Universidad de Santiago de Chile

Escuela de Medicina
Medicina
Fisiopatologa

CASO CLNICO: FIBROSIS QUSTICA

Alumna: Camila Daz Quinteros.
Docentes: Dr. Morgado. Dr. Rocco

1.- Qu estructura(s) estn afectadas en la fibrosis qustica?

Los rganos que son ms afectados por la enfermedad son el pulmn, el pncreas y las
glndulas sudorparas. Adems se afecta el sistema gastrointestinal y el hgado. Esto
afecta principalmente glndulas exocrinas originando secreciones anmalas y espesas.
Adems afecta el aparato reproductor masculino.
2.- Qu manifestaciones presenta la fibrosis qustica en las distintas estructuras?
La fibrosis qustica es un trastorno del transporte de iones en las clulas epiteliales, que
afecta a la secrecin de lquido en las glndulas exocrinas y el revestimiento epitelial de
los aparatos respiratorio, digestivo y reproductor. Afecta a un tipo especial de tejidos
denominados "epitelios secretores", alterando el intercambio hidrosalino entre la sangre y
el exterior. Este proceso de intercambio, en la fibrosis qustica, se ve fuertemente
disminuido, producindose secreciones del tipo moco que bloquean el transporte de
enzimas digestivas desde el pncreas al intestino. Como consecuencia de ello se originan
quistes o cicatrices en el pncreas. Este moco facilita enormemente la infeccin
bacteriana del pulmn, y produce un sudor con una mayor concentracin de sal.

Universidad de Santiago de Chile

Escuela de Medicina
Medicina
Fisiopatologa
Alteraciones
Alteraciones pancreticas
pancreticas
Son las ms caractersticas en pacientes con esta enfermedad. En los casos
ms leves puede existir exclusivamente una acumulacin de moco en los
conductos pequeos con cierta dilatacin de las glndulas exocrinas. En los
casos ms graves, los conductos estn taponados por completo y esto
produce atrofia del componente exocrino glandular y fibrosis progresiva.
Puede producirse una atrofia de la parte exocrina del pncreas, de forma que
slo persisten los islotes en un estroma fibro-adiposo. Esto altera la absorcin
de las grasas y la consiguiente avitaminosis A puede contribuir a la
metaplasia escamosa del epitelio de revestimiento de los conductos del
pncreas, que ya estn lesionados por el moco denso. Pueden encontrarse
tapones de moco denso viscoso en el intestino delgado de los lactantes
Afectacin
heptica
obstruyendo
el intestino (leo meconial)
Afectacin
heptica
los canalculos biliares estn tapados por material mucinoso, que se asocia a
proliferacin de conductillos e inflamacin portal. Con el tiempo se desarrolla
una cirrosis biliar focal, que al final puede afectar a todo el hgado y provocar
una nodularidad heptica difusa en un porcentaje pequeo de los pacientes.
Pulmn
Pulmn
Se deben a las secreciones mucosas viscosas de las glndulas submucosas
del aparato respiratoio, que determinan obstruccin secundaria con infeccin
de las vas areas. Los bronquiolos suelen aparecer distendidos por moco
denso, asociado a una notable hiperplasia e hipertrofia de las clulas
secretoras de moco. Las infecciones superpuestas pueden ocasionar una
bronquitis crnica grave con bronquiectasias. En muchos casos, se desarrollan
abscesos pulmonares.
Glndulas
Glndulas salivales
salivales
Cambios similares a los descritos en el pncreas, dilatacin progresiva de los
conductos, metaplasia escamosa del epitelio de revestimiento y atrofia
glandular seguida de fibrosis.
Aparato
Aparato reproductor
reproductor masculino
masculino
Se describe azoospermia e infertilidad en casi todos los varones que alcanzan
la edad adulta; es frecuente encontrar una ausencia bilateral congnita de los
conductos deferentes en estos casos. En algunos varones esta ausencia
bilateral de los conductos deferentes es la nica caracterstica sugerente de
una mutacin asociada de CFTR.

3.- Qu alteracin molecular ocurre en la fibrosis qustica?

La enfermedad se produce por mutaciones en el gen que codifica para la protena
reguladora de conductancia de transmembrana de la FQ (CFTR), ubicado en el brazo
largo del cromosoma 7. La mutacin ms frecuente es la delecin de tres nucletidos que
tiene como resultado la prdida de una fenilalanina en la posicin 508 (DF508). El defecto
de la protena CFTR provoca un trastorno del transporte de cloro (Cl) y sodio (Na) por las
clulas de los epitelios. La modificacin de la funcin del canal de cloro lleva a la
deshidratacin de las secreciones de las glndulas exocrinas de las vas respiratorias,

Universidad de Santiago de Chile

Escuela de Medicina
Medicina
Fisiopatologa
pncreas, intestino, vasos deferentes, y a la eliminacin de sudor con altas
concentraciones de cloro y sodio. (sudor salado)
4.- Aunque la fibrosis qustica se clasifica como patologa monognica de herencia
autosmica recesiva, presenta variantes. Explique cmo se generan.
Una patologa monogentica, tambin llamado trastorno mendeliano, es causada por un
defecto en un gen particular. Que sea recesiva hace alusin a que necesito ambos alelos
mutados para que la enfermedad se haga presente y no basta solo un alelo.
El gen de la fibrosis qustica: espectro de mutaciones y correlacin genotipo-fenotipo.
Se han identificado ms de 1.300 mutaciones relacionadas con la enfermedad. Las
distintas mutaciones se pueden agrupar en seis clases en funcin de sus efectos sobre
la protena CFTR:
Clase
protena.
Clase I:
I: sntesis
sntesis defectuosa
defectuosa de
de la
la protena.
Estas mutaciones se asocian a una ausencia completa de protena CFTR en la superficie
apical de las clulas epiteliales.
Clase
Clase II:
II: plegamiento,
plegamiento, procesamiento
procesamiento y
y circulacin
circulacin
anormales
de la
la protena.
anormales de
protena.
Estas mutaciones determinan una alteracin del procesamiento de la protena desde el
retculo endoplsmico al aparato de Golgi; la protena no se pliega del todo ni se
glucosila y se degrada antes de alcanzar la superficie celular. Las mutaciones de clase II
se asocian a una falta completa de la protena CFTR en la superficie apical de las clulas
epiteliales.
Clase
Clase III:
III: regulacin
regulacin defectuosa.
defectuosa.
Las mutaciones de esta clase impiden la activacin de CFTR porque impiden la unin y
la hidrlisis del ATP, un requisito esencial para el transporte de iones. Por tanto, se
encuentra una cantidad normal de CFTR en la superficie apical, pero no es funcional.
Clase
Clase IV:
IV: reduccin
reduccin de
de la
la conductancia.
conductancia.
Estas mutaciones se producen de forma caracterstica en el dominio transmembrana de
CFTR, que forma el poro inico para el transporte de cloruro. Se encuentra una cantidad
de CFTR normal en la membrana apical, pero con una funcin reducida .
Clase
Clase V:
V: reduccin
reduccin de
de la
la abundancia.
abundancia.
Estas mutaciones afectan a los sitios de separacin de intrones en el promotor de CFTR,
de forma que se reduce la cantidad de protena normal.
Clase
de la
Clase VI:
VI: alteraciones
alteraciones de
la regulacin
regulacin de
de canales
canales inicos
inicos
separados.
separados.
CFTR participa en la regulacin de mltiples canales inicos celulares distintos. Las
mutaciones de esta clase afectan al papel regulador de CFTR. En algunos casos, una
mutacin determinada altera la conductancia de CFTR y tambin la regulacin de otros
canales inicos.

Universidad de Santiago de Chile

Escuela de Medicina
Medicina
Fisiopatologa
5.- Cmo se denomina a un gen que tiene variadas manifestaciones patolgicas (o
normales)? Cmo se denomina a una enfermedad gentica que presenta
variantes?
Un solo gen puede tener muchas variantes, y en tal caso se lo puede denominar
multiallico o ms formalmente polimrfico.
Una enfermedad gentica que presenta variantes se le llama heterogeneidad allica.
6.- Si un varn normal tiene hijos con una afectada de fibrosis qustica se dice que
los hijos son portadores obligados. Explique la razn.
Se sabe que el gen se hereda de forma autosmica y no en los cromosomas sexuales. Se
encuentra en el cromosoma 7.
Un hombre normal, no es portador, su gen CFTR en el cromosoma 7 est normal. Lo
llamaremos homocigoto dominante para el gen CFTR. Para que la mujer presente la
enfermedad, ambos alelos de este gen estn mutados, producto que es una enfermedad
de herencia recesiva. La denominaremos homocigota recesiva para el gen CFTR.
La descendencia de esta pareja solo tendra hijos portadores del gen mutado de CFTR,
Debido a que es de herencia recesiva y se necesita que ambos alelos estn daados para
causar la enfermedad, ninguno de sus hijos tendr fibrosis qustica, producto que reciben
un gen mutado de la madre, y el gen normal del padre.
7.- Si una pareja de portadores de variantes del gen CFTR tienen hijos, y estos
estn afectados, Cmo se denominan?
Una pareja de portadores (un alelo afectado y uno
normal: heterocigotos sanos) en cada embarazo tiene un
riesgo de tener hijos afectados de 25%, hijos portadores
50% e hijos sanos de 25%.Estos hijos afectados o
enfermos representan a un cuarto de la descendencia y
sern homocigotos recesivos.

de

8.- Explique las manifestaciones de la alteracin del gen CFRT en las distintas
estructuras de la pregunta 2).
Las funciones de CFTR son especficas en cada tejido, de forma que la influencia de una
mutacin de CFTR tambin lo es. La principal funcin de CFTR en los conductos de las
glndulas sudorparas es reabsorber los iones cloruro luminales y aumentar la

Universidad de Santiago de Chile

Escuela de Medicina
Medicina
Fisiopatologa
reabsorcin de sodio a travs del ENaC. Por lo tanto, en los conductos sudorparos una
prdida de la funcin de CFTR reduce la reabsorcin de cloruro sdico y da lugar a un
sudor hipertnico. Sin embargo, en los epitelios intestinal y respiratorio, el CFTR es uno
de los sistemas ms importantes para la secrecin luminal activa de cloruro. En estos
lugares, las mutaciones de CFTR determinan una prdida o reduccin de la secrecin de
cloruro hacia la luz. La absorcin luminal activa de sodio tambin aumenta y estos dos
cambios inicos aumentan la reabsorcin pasiva de aguda desde la luz, lo que reduce la
cantidad de agua en la capa de lquido superficial que reviste a las clulas mucosas. Por
tanto, a diferencia de lo que sucede en los conductos sudorparos, no existirn diferencias
entre las concentraciones de sal en la superficie de lquido que recubre las clulas de las
mucosas respiratoria e intestinal entre los individuos normales y los enfermos con fibrosis
qustica. En los pulmones esta deshidratacin determina una accin mucociliar defectuosa
y la acumulacin de secreciones viscosas hiperconcentradas, que obstruyen las vas
areas y predisponen al paciente a sufrir infecciones pulmonares de repeticin.
9.- Cul es la principal causa de muerte en el afectado de fibrosis qustica?
Con el tiempo, la enfermedad pulmonar empeora al punto en que la persona queda
incapacitada. Actualmente, el perodo de vida promedio de las personas que padecen
esta enfermedad y que viven hasta la adultez es de aproximadamente 37 aos. La muerte
casi siempre es ocasionada por complicaciones pulmonares y cardiacas.
10.- Qu mecanismos explican la proliferacin de patgenos en la va area?
Esto es producto que los mecanismo de defensas estn alterados. Existe una alteracin
cualitativa del mucus.
Los microorganismos que se propagan en estos pacientes, prosperan en el moco
anmalo acumulado en las vas respiratorias ms estrechas.
11.- Qu ventajas presentan las bacterias en la lucha armada por la
sobrevivencia?
La principal ventaja sera su capacidad de variabilidad. Estas adaptaciones que realizan
cuando llegan a un medio son las que le benefician para poder sobrevivir. Las bacterias
son capaces de adaptarse y prosperar en su husped. Desarrollan una serie de
mecanismos ventajosos y sus propios productos contribuyen a esta adaptacin.
Desarrollan resistencia a la presin antibitica, poseen variabilidad metablica y la
capacidad de evadir la respuesta inmune del husped. La generacin de un medio
deshidratado en la fibrosis qustica, por ejemplo, es responsable de la seleccin de
bacterias capaces de adaptarse a este medio y eludir la respuesta inmune. Se habla de
flexibilidad
gentica,
habiendo
una
tremenda
heterogenicidad.

12.- Qu se entiende por quorum sensing (percepcin de quorum)?

Universidad de Santiago de Chile

Escuela de Medicina
Medicina
Fisiopatologa
Es el mecanismo bacteriano de comunicacin intercelular que controla la expresin
gnica en funcin de la densidad celular. Permite controlar procesos especficos, tales
como formacin de biopelculas, expresin de factores de virulencia, produccin de
metabolitos secundarios y mecanismos de resistencia al estrs. Est basado en pequeas
molculas generadoras de seal llamadas autoinductores (Acil hemoserina lactona), que
pueden regular el ambiente bacteriano acorde a la densidad de la poblacin.
13.- Qu se entiende por biopelcula (biofilm) y que ventajas otorga al agente
agresor el establecer esta estructura?
El moco glutinoso estimula el desarrollo de microambientes bacterianos creando una
especie de biofilms o pelculas. Un biofilm es una comunidad microbiana de clulas
adheridas a una superficie en la que las clulas se mantienen unidas gracias a una matriz
extracelular. Pueden ser una simple monocapa de bacterias sobre una superficie a un
tapete microbiano tan complejo que podramos considerarlos autnticas "ciudades
microbianas". Esto le otorga al agente patgeno proteccin contra el sistema inmune y un
microambiente adecuado para vivir. Adems si evita que los antibiticos penetren, ser
difcil el tratamiento.
14.- Qu medidas de terapia gentica se han implementado para aliviar los
problemas de la falla del CFRT?
La terapia gnica representa un futuro prometedor en la lucha contra la enfermedad. Con
la terapia gnica se pretende implantar una copia normal del gen CFTR en las clulas
afectadas. Debido a la incapacidad de los retrovirus para alcanzar clulas que no
se dividen, se han realizado anlisis clnicos para insertar genes en adenovirus. Se
espera que los adenovirus inserten el gen normal, induciendo una funcin pertinente de
los canales de cloro en estas clulas.
Para que no se manifiesten las afecciones pulmonares caractersticas de esta
enfermedad, solo se requiere la expresin de menos de un 10% de los valores normales
de protena CFTR. Un inconveniente de los adenovirus es que no se integran en el ADN
de la clula husped. Por lo tanto, finalmente se pierden, originando una expresin del
gen transitoria y la necesidad de reintroduccin del vector. Por lo tanto sera un
tratamiento no a largo plazo.

15.- Una variedad de bacterias pueden censar las hormonas que se liberan en el
stress del ser humano. Comente las consecuencias tanto para el agente agresor
como para el husped.
Las hormonas producidas ante el estrs pueden afectar la competencia del sistema
inmune. Adems pueden actuar directamente sobre las bacterias incrementando su
crecimiento y virulencia. Las bacterias son capaces de detectar nuestro stress (a travs

Universidad de Santiago de Chile

Escuela de Medicina
Medicina
Fisiopatologa
de las hormonas) y tomar esto como una seal que les indica que se encuentran en un
husped estresado y con el sistema inmunolgico disminuido en funcin.
Esta sealizacin puede iniciar procesos de proliferacin bacteriana, generando
sintomatologa infecciosa en el husped. El uso de estas hormonas como medicamento
puede, entonces, tender a producir o generar mayor propensin a cuadros infecciosos.