Prescrire Manuel Pharmacovig

Petit manuel de
Pharmacovigilance
et Pharmacologie clinique
La R e vu e
H O R S - S R I E - 2 0 11
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Directeur de la publication : Philippe Mura
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uvrer, en toute indpendance, pour des
soins de qualit, dans lintrt premier des
patients () (article 1 des statuts de lAssociation
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formation (n 11 751 711 075), association
indpendante but non lucratif (loi 1901) dont le
bureau est compos de : Philippe Mura (prsident) ;
Pierre Chirac (vice-prsident) ; Antoine Grandvuillemin
(trsorier) ; Jean-Franois Audouard (secrtaire gnral).
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dintrts, en cohrence avec la Charte Non
merci... ; ils sont libres de tout intrt contraire
aux objectifs de lAssociation Mieux Prescrire
(dclaration et charte sont en libre accs sur le
site internet www.prescrire.org).
Publier des synthses ables, adaptes aux besoins, faciles utiliser,
ncessite des procdures dlaboration complexes dont les membres de la
Rdaction sont les initiateurs et les matres duvre. Ils dnissent les
objectifs, coordonnent les travaux de documentation, dcriture et
dexpertise, organisent les contrles de qualit internes et externes, et
mettent au point la mise en forme nale des textes. Chaque projet est
notamment soumis, avant publication, la critique dun nombre lev de
relecteurs.
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Jacques Juillard, Hlne Merlin, Philippe Mura, Jrme Robert, Philippe
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Agir
La Pharmacologie ne peut plus se rduire une science
nave et aseptique, indiffrente aux grandes questions qui
se posent aujourdhui aux forces qui saffrontent dans ce
monde, appauvri et boulevers.
Paul Montastruc
Physiologiste, Pharmacologue
e dsastre du benuorex (Mediator) a montr,

entre autres, en 2010-2011 une grande insufsance de culture en matire de pharmacovigilance
et de pharmacologie clinique en France. Cette insufsance a particip et continue de participer faire des
milliers de victimes.
Un renforcement de la formation initiale et de la formation continue des professionnels de sant dans ces
domaines est indispensable pour prvenir dautres dsastres, pour soigner chaque patient avec la fois prudence
et efcacit.
Une slection pragmatique. Prescrire prsente dans

ce Petit manuel une slection de textes publis ces
dernires annes pour proposer quelques repres importants, des raisonnements de base, des concepts indispensables pour mieux comprendre les domaines de la
pharmacovigilance et de la pharmacologie clinique. Cette
slection est conue dabord lusage des futurs professionnels de sant: pharmaciens, mdecins, inrmiers,
sages-femmes, chirurgiens-dentistes, etc. Elle est destine
tre utilise aussi en formation continue, notamment
pour orienter les pratiques vers plus de prudence.
Cette slection de textes extraits de Prescrire vise
aider, connatre et comprendre les effets dun mdicament pour mieux prvoir les consquences de ces
effets, et mieux mettre les patients labri des effets
indsirables.
Ce Petit manuel nest pas un trait exhaustif. Il
aborde divers groupes de mdicaments utiliss dans des
situations quotidiennes de soins, mais sans prtendre
couvrir tous les besoins des soignants. On ny trouve pas
de formules chimiques, peu de dtails des mcanismes
daction supposs. Peu de chiffres sont cits, quil sagisse
dpidmiologie ou de pharmacocintique. Ce sont surtout les concepts, les faits rvlateurs et les donnes cliniques pertinentes qui sont mis en avant.
Ses diffrentes parties peuvent trs bien tre abordes
dans un ordre diffrent de celui propos par le sommaire.
Par exemple, on peut trs bien commencer par la troisime partie et son aperu pidmiologique, historique
et humain, pour apprcier lampleur du problme et des
progrs accomplir.
Un B.-A.-BA appuy sur une base fiable. Ce Petit

manuel invite continuer sinformer sur le mdicament auprs de sources ables et prouves.
Les recherches au petit bonheur la chance dans les
bases de donnes bibliographiques courantes (Medline,
etc.) ou laide dun moteur de recherche sur internet
noffrent aucune garantie dobtenir les informations dsires synthtiques, comparatives, actualises, avec une
hirarchie des niveaux de preuves, et ables. De mme
linformation venue des rmes pharmaceutiques est
sous linuence de leur intrt conomique, souvent
diffrent de lintrt des patients et des soignants.
Pour fonder des dcisions de soins sur des donnes
ables, mieux vaut sappuyer sur des documents rdigs
par des quipes au service des soignants et de lintrt
premier des patients, charges de faire le travail de synthse, associant des documentalistes, des mthodologistes, des rdacteurs forms et entrans cette tche:
Martindale the complete drug reference, un ouvrage
de pharmacologie clinique de rfrence; le site du Centre
belge dinformation pharmacothrapeutique
(www.cbip.be), etc., et Prescrire.
Depuis 1981, Prescrire a publi des milliers de textes
sur la pharmacovigilance et les effets indsirables des
mdicaments, et des milliers de synthses des donnes
dvaluation de traitements abordant leurs effets indsirables. Ces textes sont faciles retrouver par le moteur
de recherche du site www.prescrire.org. Tous ces textes
ont suivi le long processus dlaboration rsum en
page2 de ce manuel, ret par la signature collective
Prescrire, organis pour se protger le plus possible des
inuences des rmes, comme de celles des organismes
chargs du systme de sant. Tous les membres de la
Rdaction de Prescrire signent chaque anne une dclaration personnelle dabsence de conit dintrts, en
cohrence avec la Charte Non merci ; ils sont libres
de tout intrt contraire aux objectifs de Prescrire
(dclaration et Charte sont en libre accs sur le site
www.prescrire.org).
situation exceptionnelle, mesure exceptionnelle.
Prescrire est dit par une organisation but non lucratif
dont lobjectif premier est d uvrer, en toute indpendance,
pour des soins de qualit, dans lintrt premier des patients.
Prescrire nest nanc que par ses abonns, sans publicit
ni subvention, sans actionnaire ni sponsor.
Linformation de qualit est prcieuse pour assurer
des soins de qualit, et son laboration a un cot notable,
traduit par le prix de labonnement.
Pourtant, ce Petit manuel est mis disposition en
accs libre sur le site www.prescrire.org, tant il est urgent
que les informations quil apporte soient largement diffuses et que les professionnels de sant se les approprient, pour dabord ne pas nuire.
Prescrire
PHARMACOVIGILANCE ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE - PRESCRIRE 2011 PAGE 3

Sommaire
Agir .................................................................................................. p.
Connatre les prols deffets indsirables et

les grands mcanismes daction des mdicaments
pour anticiper les dgts........................................................... p. 5
Antalgiques ...................................................................................... p. 6
Psychotropes ................................................................................... p. 7
Priorit la DCI entre soignants et patients................... p. 46

Analyser un vnement indsirable en soins de
premier recours : une dmarche collective des
soignants impliqus ..................................................................... p. 48
Exemple de situation dmler en groupe
pluriprofessionnel ......................................................................... p. 52
Quelques piges frquents du conditionnement
des mdicaments ........................................................................... p. 53
Estroprogestatifs ........................................................................... p. 9
Immunodpresseurs ..................................................................... p. 10
Mdicaments cardiovasculaires ............................................. p. 11
Mdicaments du diabte de type 2...................................... p. 14
Antibiotiques ................................................................................... p. 15
Anticancreux................................................................................. p. 16
Sympathomimtiques vasoconstricteurs .......................... p. 17
Mdicaments utiliss en urologie ......................................... p. 18
Le syndrome srotoninergique en bref .............................. p. 19
Les sympathomimtiques en bref ......................................... p. 20
Mettre en balance bnces et risques

et valuer les risques ................................................................... p. 54
valuer les risques dun traitement : prendre en
compte les donnes cliniques, la pharmacologie,
et les particularits du patient ............................................... p. 55
Savoir ne pas traiter par chimiothrapie
anticancreuse en n de vie .................................................... p. 57
Mdicaments rcents : se proccuper des effets
indsirables ...................................................................................... p. 58
Le syndrome atropinique en bref .......................................... p. 22

Le cytochrome P450 en bref .................................................... p. 23
Inhibiteurs et substrats de lisoenzyme CYP 3A4
du cytochrome P450 .................................................................... p. 24
pidmiologie et histoire sont pleines

denseignements majeurs ......................................................... p. 60
Les inducteurs enzymatiques en bref ................................. p. 25
1997-2007 : 4 enqutes nationales (en France)

incontournables ............................................................................. p. 61
Rein et mdicaments en bref................................................... p. 27
Effets indsirables mortels des soins hospitaliers ........ p. 62
Fixation de substances et formation de complexes

en bref ................................................................................................. p. 28
Thalidomide : une histoire riche de

rebondissements et denseignements ................................ p. 63
La glycoprotine P en bref ....................................................... p. 30
Mediator 150 mg. Combien de morts ? ............................ p. 64
Angors mdicamenteux en bref ............................................ p. 31
Une histoire de DES ..................................................................... p. 65
Mdicaments qui diminuent la pression artrielle Mdicaments

vasodilatateurs Mdicaments vasoconstricteurs Mdicaments tachycardisants Mdicaments qui augmentent le risque
de thromboses Mdicaments qui exposent aux dyslipidmies
Mdicaments qui augmentent la pression artrielle
Exposition in utero au DES :

des effets somatiques long terme ..................................... p. 66
Insuffisances cardiaques mdicamenteuses en bref .... p. 33
Exploiter et mettre en perspective

les informations.............................................................................. p. 71
Mdicaments qui induisent une rtention en eau et en sodium

Mdicaments qui diminuent la contractilit cardiaque Mdicaments qui altrent la fonction cardiaque
Torsades de pointes mdicamenteuses en bref ............. p. 34

Mdicaments qui allongent lintervalle QT Mdicaments
hypokalimiants Mdicaments bradycardisants
Hpatites aigus mdicamenteuses en bref .................... p. 35

Mdicaments qui abaissent le seuil de convulsion
en bref ................................................................................................. p. 37
Neuropathies mdicamenteuses en bref ........................... p. 38
Anti-histaminique H1 au cours de la grossesse :
loratadine ou pas ? ....................................................................... p. 39
Effets indsirables des mdicaments :
chez les enfants aussi .................................................................. p. 40
Une dmarche pour viter les effets indsirables
par interactions mdicamenteuses ...................................... p. 41
Comment viter les prochaines affaires Vioxx ............ p. 67
Des techniques efficaces pour augmenter le recueil

de donnes deffets indsirables ........................................... p. 72
Intrt de la notication par les patients ......................... p. 73
RCP des mdicaments : trop dincohrences et
de lacunes ......................................................................................... p. 74
Effets indsirables mal rapports dans
les essais (suite) .................................................................................. p. 74
Pour une pharmacovigilance plus ambitieuse ................ p. 75
Version imprime du Petit manuel bon de commande ............................................................................................. p. 77

Labonnement Prescrire ............................................................................ p. 78
Bulletin dabonnement .................................................................................. p. 79
7 principes pour une bonne pratique face

aux risques dinteractions mdicamenteuses ................. p. 44
PAGE 4 PHARMACOVIGILANCE ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE - PRESCRIRE 2011
Connatre les profils deffets indsirables

et les grands mcanismes daction
des mdicaments pour anticiper les dgts
haque mdicament exerce un ensemble deffets.

Certains de ces effets sont utiliss dans un but
thrapeutique mais ils dpassent parfois le niveau
prvu. Ils sont accompagns dautres effets non souhaits.
Le mdicament expose des effets indsirables.
Profil deffets indsirables du mdicament. Pour

chaque mdicament un prol deffets indsirables est
observ.
Il existe des superpositions plus ou moins vastes de
ces prols entre mdicaments dun mme groupe chimique, pharmacologique, thrapeutique, etc.
Mcanismes daction. Ces superpositions sont lies
des mcanismes daction communs sous-tendant un
effet : par exemple des effets atropiniques, des effets
sympathomimtiques, des effets cytotoxiques, etc.
Connatre ces grands mcanismes, et les principales
classes pharmacologiques, permet de prvoir les grandes
lignes des effets dun mdicament chez un patient.
Particularits du patient pour mtaboliser et liminer un mdicament. Cependant, les consquences
cliniques des effets dun mdicament diffrent largement
dune personne lautre. Certains patients sont plus
exposs que dautres tels ou tels effets indsirables, du
fait de caractristiques individuelles.
Certaines caractristiques des patients sont lies leurs
capacits mtaboliser et liminer un mdicament. La
plupart de ces caractristiques ne sont pas dcelables en
pratique courante, et concernent surtout lquipement
enzymatique: le cytochrome P450, la glycoprotine P,
etc. Certaines caractristiques sont dtectables en vue
dadapter la prescription, en particulier les altrations de
la fonction rnale, ou hpatique.
La vulnrabilit des patients est parfois lie la linsufsance dun organe ou dune fonction, qui devient
facilement dbord quand un mdicament ajoute une
difcult son fonctionnement dj prcaire : insufsance cardiaque, obstruction intestinale, confusion, etc.
voquer lhypothse de lorigine mdicamenteuse

dun trouble. Se poser trs souvent la question Et si
ctait le mdicament? est une bonne pratique qui permet
souvent dagir bon escient sur le traitement, de ladapter, an de protger au mieux le patient. Ceci passe par
une bonne connaissance de la place du mdicament
dans la liste des causes possibles du trouble en question.
Pour de trs nombreux troubles, la liste des mdicaments susceptibles dtre en cause est longue.
Associer plusieurs mdicaments expose des

interactions, largement prvisibles. Les interactions
mdicamenteuses sont trs largement prvisibles partir
du prol deffets indsirables des mdicaments, des principaux lments de leur mtabolisme, et de certaines
particularits du patient : que les interactions soient dordre pharmacocintique, ou dordre pharmacodynamique
avec des additions ou des antagonismes deffets.
Employer la dnomination commune internationale (DCI) pour savoir de quoi on parle. Prvenir les
effets indsirables passe aussi par lutilisation du vrai
nom du mdicament, la dnomination commune internationale (DCI). La DCI est construite selon des rgles
prcises par lOrganisation mondiale de la sant. Les segments-cls qui composent la DCI dun mdicament renseignent sur les effets de ce mdicament. Par exemple,
orex signale un anorexigne, comme dans le benuorex
(Mediator).
Cest le seul langage commun qui permet de nommer
les mdicaments de la mme faon partout dans le
monde et de mieux communiquer entre soignants et
avec les patients. Penser, parler et agir en DCI permet
aussi dchapper aux pressions publicitaires.
Tirer parti des erreurs et viter lvitable. Regarder

lerreur en face, en parler sans peur, lanalyser mthodiquement avec dautres soignants, sont des attitudes
constructives qui contribuent viter les rcidives. Le
caractre vitable dun effet indsirable sapprcie en
analysant sa survenue de manire approfondie.
Comprendre lerreur et la dcrire attentivement sont
les premiers moyens den dculpabiliser lapproche pour
en tirer un support denseignement, pour mieux en protger les patients et pour les informer honntement.
Porter attention au conditionnement du mdicament. Le conditionnement dun mdicament comporte
bote, acon, plaquette, dispositif doseur, notice, etc.
Le conditionnement dun mdicament est un lment
part entire de sa balance bnces-risques.
Mettre en valeur auprs du patient les principales
informations, et reprer les sources de mprise participent
au bon usage du mdicament et la prvention de ses
effets indsirables.
Prescrire

Prol deffets indsirables de mdicaments antalgiques
Profil deffets indsirables de mdicaments

antalgiques
Prol deffets indsirables
du paractamol
Le profil deffets indsirables du
paractamol est surtout constitu de:
rares troubles hmatologiques, tels
que des neutropnies et des thrombopnies;
rares ruptions cutanes et autres
ractions dhypersensibilit;
hypotensions artrielles pour le paractamol par voie intraveineuse.
La toxicit hpatique du paractamol est augmente chez certains patients, en cas daffection hpatique,
de consommation importante dalcool, de malnutrition, de jene prolong ou danorexie, de traitement
par mdicaments inducteurs enzymatiques, dingestions rptes de
surdoses, mme modres, de paractamol. Chez ces patients risque
accru de toxicit hpatique, mieux
vaut viter datteindre la dose maximale habituellement fixe 4 g par
jour chez les adultes.
La surdose de paractamol entrane
une atteinte hpatique svre et parfois une ncrose tubulaire rnale
aigu.

des AINS
Le profil deffets indsirables des
anti-inflammatoires non strodiens
(AINS) (ibuprofne, naproxne, etc.)
est surtout constitu de:
troubles digestifs frquents: inconfort gastro-intestinal ; nauses et
diarrhes en gnral bnignes; ulcres, perforations, hmorragies digestives; colites;
troubles neuropsychiques: cphales, sensations vertigineuses, irritabilits, acouphnes, dpressions,
insomnies, troubles visuels, confusions, hallucinations;
ractions dhypersensibilit: fivres, angidmes, bronchospasmes
et ruptions cutanes en particulier

avec la floctafnine ;
insuffisances rnales: les AINS diminuent la perfusion rnale chez les
patients dont la perfusion glomrulaire est dpendante de leffet vasodilatateur des prostaglandines, par
exemple en cas dinsuffisance cardiaque ou de stnose des artres rnales. Les AINS aggravent les
insuffisances rnales fonctionnelles,
par exemple en cas de dshydratation;
rares nphropathies interstitielles
et syndromes nphrotiques;
rtentions hydriques pouvant aggraver une insuffisance cardiaque,
une hypertension artrielle;
thromboses artrielles et infarctus
du myocarde: ce risque est avr
pour les coxibs (en particulier le rofcoxib, retir du march en 2004
pour cette raison) et le diclofnac ; le
naproxne est associ un risque plus
faible que celui des coxibs mais un
certain risque ne peut tre exclu.
Pour libuprofne des donnes cliniques suggrent que les fortes doses
de 2400mg par jour sont associes
une augmentation du risque
thrombotique, mais les donnes pidmiologiques avec des doses modres infrieures ou gales
1200 mg par jour sont rassurantes.
Pour les autres AINS, les donnes
sont insuffisantes et un risque ne
peut pas tre exclu;
fibrillations auriculaires ;
saignements: leffet antiagrgant
plaquettaire est irrversible pour laspirine ;
atteintes cutanes: ruptions, syndromes de Stevens-Johnson et de
Lyell, photosensibilisations notamment avec le ktoprofne en application cutane;
rares atteintes hpatiques, pancratites;
aggravations dinfections, surinfections de varicelles et de zona, fasciites ncrosantes, aggravation de
certaines infections bactriennes et

virales dont la grippe;
atteintes hmatologiques: anmies, thrombopnies, neutropnies
et agranulocytoses, osinophilies;
rares mningites aseptiques;
cystites (non infectieuses) en particulier avec lacide tiaprofnique ;
diminutions de la fertilit, rversibles, chez les femmes, et ftotoxicits;
syndromes de Reye sous aspirine ;
hyperuricmies avec laspirine.
Libuprofne et le naproxne sont les
AINS de premier choix compte tenu
de leur profil deffet indsirables notamment digestifs, cutans et cardiaques. Le piroxicam est un AINS
dont le profil deffets indsirables est
dfavorable du fait notamment
dune frquence leve deffets indsirables digestifs et cutans. Le nimsulide expose un risque
dhpatites graves injustifi.
Ladministration dun AINS vise
locale est suivie dune certaine absorption avec une grande variabilit
interindividuelle et selon les conditions au moment de lapplication.
Cela expose des effets indsirables
distance de frquence variable
selon les patients et les situations.
En deuxime partie de grossesse,
les AINS exposent le ftus un
risque de fermeture du canal artriel,
dhypertension artrielle pulmonaire
avec dtresse cardiorespiratoire et
dinsuffisance rnale. Les AINS semblent exposer des fausses couches
et des malformations (notamment
cardiaques) en dbut de grossesse.

des opiodes
opiodes comporte principalement:
troubles digestifs frquents: nauses, vomissements, constipations;
troubles neuropsychiques fr-

Prol deffets indsirables de mdicaments psychotropes
quents: somnolences, confusions,

sensations vertigineuses, troubles de
lhumeur, hallucinations;
convulsions notamment avec le
tramadol, et le dextropropoxyphne ;
troubles mictionnels;
myosis;
transpirations;
baisses de la libido et troubles de
lrection;
bradycardies, tachycardies, palpitations, hypotensions orthostatiques;
hypothermies;
urticaires et prurits lis un effet
histaminolibrateur;
syndromes de sevrage, dpendances physiques et psychologiques

dans certains cas;
augmentations de la pression intracrnienne;
allongements de lintervalle QT de
llectrocardiogramme avec la mthadone et le dextropropoxyphne, et
troubles du rythme ventriculaire;
hypoglycmiesavec le dextropropoxyphne, le tramadol;
bradycardies et troubles de la
conduction avec le dextropropoxyphne.
Les symptmes de surdose sont
une dpression respiratoire et une
hypotension, des convulsions, un

coma, une rhabdomyolyse, un
dme pulmonaire, des troubles
cardiaques avec certains opiodes,
notamment la mthadone et le dextropropoxyphne.
Le dextropropoxyphne a t retir
du march de lUnion europenne
en 2011.
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Tir de : Rev Prescrire 2011 ; 31 (338 suppl.
interactions mdicamenteuses) : 154-163.
Profils deffets indsirables de mdicaments

psychotropes
des neuroleptiques
neuroleptiques est principalement
constitu de:
effets sdatifs: particulirement
intenses pour certaines phnothiazines telles que la chlorpromazine ou
la lvompromazine ; moins marqus
pour dautres phnothiazines telles
que la fluphnazine, la perphnazine,
les butyrophnones, les benzamides;
effets extrapyramidaux: dystonies
et dyskinsies, syndromes parkinsoniens, akathisies, dyskinsies tardives; rares syndromes malins des
neuroleptiques;
atteintes musculaires, rhabdomyolyses;
hypotensions artrielles (par effet
alphabloquant): lorigine de syncopes lors dune utilisation par voie
injectable chez des patients agits;
troubles de la rgulation thermique, avec hypothermie lors dexposition au froid, et hyperthermie
en cas dexposition la chaleur;
convulsions;
symptmes atropiniques dintensit variable selon les neurolep-
tiques, dont des constipations, ilus

et perforations digestives;
hyperprolactinmies, gyncomasties et galactorrhes, troubles menstruels, une augmentations de la
frquence des cancers du sein a t
envisage :
troubles sexuels dont des priapismes;
chez les enfants: troubles de la
croissance staturopondrale, troubles pubertaires;
llectrocardiogramme et troubles du
rythme cardiaque ventriculaire
graves, dont des torsades de pointes;
myocardites, lies la clozapine notamment;
troubles thromboemboliques veineux;
ides et comportements suicidaires;
apathies, sensations vertigineuses;
prises de poids, hyperlipidmies,
hyperglycmies et diabtes, particulirement marqus pour les neuroleptiques dits atypiques tels lolanzapine,
lamisulpride, la qutiapine, etc. ;
incontinences urinaires;
troubles de la dglutition exposant
des fausses routes, des pneumonies, des pertes de poids ;
agranulocytoses, relativement
frquentes avec la clozapine, qui motivent une surveillance hmatologique particulire;
photosensibilisations et pigmentations cutanes pour certaines phnothiazines;
cataractes et hypothyrodies pour
la qutiapine.
Les intoxications aigus semblent
plus graves avec la qutiapine quavec
dautres neuroleptiques.
Des essais et des tudes pidmiologiques ont montr que la mortalit
de patients gs dments tait augmente sous neuroleptiques ; un
essai a montr une diminution de
mortalit aprs arrt du neuroleptique. Chez les personnes ges atteintes de dmence, le risque
daccidents vasculaires crbraux est
augment.
Prol deffets indsirables des IRS

Le prol deffets indsirables des
antidpresseurs inhibiteurs dits slectifs de la recapture de la srotonine (IRS) (paroxtine, etc.) est
homogne et comporte surtout :
troubles digestifs, notamment

Prols deffets indsirables de mdicaments psychotropes
des diarrhes, des nauses, des

hmorragies digestives ;
troubles neuropsychiques : troubles
du sommeil, anxits particulirement
en dbut de traitement, tremblements,
sensations vertigineuses, cphales,
anorexies, mouvements anormaux,
agitations, ides suicidaires, suicides,
hostilits et violences, ractions maniaques, convulsions, etc. ;
troubles vgtatifs rares doses
usuelles (hypo- ou hypertensions artrielles, hyperthermies, frissons,
sueurs, tachycardies). Les troubles
digestifs, neuropsychiques et vgtatifs entrent dans le cadre du syndrome srotoninergique ;
troubles sexuels ;
troubles mictionnels ;
hyponatrmies ;
saignements, notamment digestifs ;
troubles extrapyramidaux, dont
des akathisies, bruxisme ;
augmentations de la pression intraoculaire ;
syndromes de sevrage larrt du
traitement ;
des effets indsirables atropiniques
faibles, variables selon lIRS.
Des troubles cardiaques dont des
llectrocardiogramme sont observs
lors de surdose de citalopram.
Chez les enfants, le risque suicidaire li aux antidpresseurs IRS est
plus marqu que chez les adultes.
Dautre part, les IRS entranent un
retard staturopondral chez lanimal.
On ne peut exclure des perturbations endocriniennes partir
dtudes chez des animaux o lon
a observ notamment un retard du
dveloppement sexuel aussi bien
chez les mles que chez les femelles,
une diminution de la fcondit.
Pendant la grossesse, les IRS augmentent le risque de malformations
cardiaques en cas dexposition pendant le premier trimestre. Une exposition en n de grossesse, expose
le nouveau-n des hypertensions
artrielles pulmonaires persistantes,
des symptmes neurologiques lis
une accumulation de lIRS ou un
syndrome de sevrage et des hyponatrmies.

de la venlafaxine
Le prol deffets indsirables de la
venlafaxine est surtout constitu de :
effets indsirables des antidpresseurs IRS, auxquels sajoutent :
effets indsirables cardiovasculaires, en particulier augmentations
de la pression artrielle, tachycardies, allongements de lintervalle QT,
troubles du rythme.
Sa surdose a des consquences cliniques graves, mortelles parfois.

de la miansrine
et de la mirtazapine
miansrine et de la mirtazapine est
principalement constitu de :
somnolences ;
prises de poids ;
arthralgies ;
convulsions ;
rares agranulocytoses ;
brillations auriculaires ;
rares atteintes hpatiques.
La miansrine et la mirtazapine ont
peu ou pas deffet atropinique.

des benzodiazpines
et apparents
benzodiazpines est surtout constitu de:
somnolences, baisses de la capacit
la conduite de vhicules, troubles
de la concentration et de la mmoire;
confusions, ataxies et chutes, surtout chez les patients gs;
sensations vertigineuses, dysarthries, tremblements, dpressions;
dpressions respiratoires, faiblesses
musculaires avec divers symptmes
dont des troubles de la motilit oculaire, troubles urinaires;
effets paradoxaux avec dsinhibition, augmentations de lhostilit et
de lagressivit, comportements dlictueux, conduites automatiques et
amnsies;
diminutions de lefficacit thrapeutique (alias tolrance) qui sinstallent en 2 4 semaines dusage

quotidien;
dpendances et syndromes de sevrage: larrt brutal entrane insomnies, anxits, tremblements,
perceptions anormales, confusions,
convulsions. Ces syndromes sont
plus frquents avec les benzodiazpines demi-vie courte;
usages toxicomaniaques par voie
intraveineuse la recherche deffets
euphorisants.
Une surdose entrane coma, hypotension artrielle et dpression respiratoire. Les dcs sont rares en
labsence de surdose de substance
associe.

du lithium
Le prol deffets indsirables du lithium est principalement constitu
de :
troubles digestifs : nauses, diarrhes, anorexies, dysgueusies ;
troubles neurologiques et psychiques : tremblements ns des
extrmits et de la mchoire, sensations vertigineuses, faiblesses musculaires et sensations tranges,
convulsions, lthargies, ataxies,
troubles de la coordination, acouphnes, visions troubles, hyperexcitabilits musculaires, mouvements
choroathtosiques, dysarthries,
confusions ;
symptmes srotoninergiques ;
prises de poids et dmes ;
hypercalcmies, hypermagnsmies ;
hyperleucocytoses ;
aggravations de troubles cutans
tels que acn, psoriasis, ruption ;
hypothyrodies, ou plus rarement
hyperthyrodies, hyperparathyrodies ;
soifs, polyuries, polydipsies, diabtes insipides, diminution progressive de la capacit de concentrer les
urines notamment chez des patients
ayant des antcdents dintoxication
au lithium, nphropathies et insufsances rnales rares chez les patients

Prols deffets indsirables des estroprogestatifs
sans antcdents dintoxication au

lithium ;
troubles de la repolarisation, troubles de la conduction, bradycardie.
La plupart des effets indsirables
du lithium sont dose-dpendants et
sont frquents lorsque la lithmie
dpasse 1,5 mEq/l. Mais ils apparaissent parfois pour des concentrations
plasmatiques moins leves.
En cas de surdose, avec lithmie
suprieure 2 mEq/l, apparaissent :
syndromes crbelleux, hyperrexies, hyperextensions des membres, syncopes, psychoses toxiques,
convulsions, polyuries, insufsances
rnales, troubles lectrolytiques, dshydratations, insufsances circulatoires, comas et dcs.
Le lithium est tratogne. Leffet
malformatif touche essentiellement
le cur et les gros vaisseaux.

des anticholinestrasiques
anticholinestrasiques (donpzil, galantamine, rivastigmine) est principalement constitu de:
troubles digestifs: nauses, vomissements, anorexies, diarrhes, douleurs
abdominales,
ulcres
gastroduodnaux. Les vomissements
parfois graves sont majors en labsence dadaptation progressive des
doses;
troubles neurologiques: cphales, somnolences, insomnies,
confusions, et plus rarement symptmes extrapyramidaux et convulsions;
troubles psychiques: dpressions,
hallucinations, agitations, comportements agressifs;
troubles de la thermorgulation et
dshydratation par hypersudation

lis leffet cholinergique, particulirement en situation de vague de
chaleur ou de surdose;
incontinences urinaires;
troubles cardiaques: bradycardies,
malaises et syncopes, troubles de la
conduction.
Une augmentation de la mortalit
est apparue lors dessais cliniques
ayant valu la galantamine versus
placebo chez des patients gs ayant
une dmence. Les causes de dcs
ont souvent t des accidents vasculaires crbraux. Des dcs plus frquents ont aussi t observs dans
un essai au long cours ayant valu
le donpzil versus placebo.
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interactions mdicamenteuses) : 325-352
+ 281-287.
Profil deffets indsirables des estroprogestatifs

estroprogestatifs est principalement
fait de:
troubles digestifs, chloasmas et autres troubles cutans, rtentions hydriques, cphales, modifications du
poids, tensions mammaires, modifications de la libido, irrgularits
menstruelles (saignements intermenstruels, amnorrhes, mnorragies);
accidents thromboemboliques artriels et veineux, et augmentations
de facteurs de risques cardiovasculaires; hypertensions artrielles, intolrances au glucose, diabtes et
hyperlipidmies. Le risque thromboembolique est plus lev avec les
estroprogestatifs contenant un progestatif de troisime gnration tel
que le gestodne ou le dsogestrel, avec
la drospirnone, et avec les dispositifs

transdermiques contenant de la norelgestromine ;
augmentations faibles du risque de
cancers du col utrin et de cancers
du sein, contrebalances par une diminution du risque de cancers de
lovaire et de lendomtre.
La drospirnone expose des hyperkalimies.
progestatifs faiblement doss non associs est voisin de celui des estroprogestatifs. Il sen distingue par
deux points; une plus grande frquence des irrgularits menstruelles (amnorrhes, saignements
intermenstruels et mnorragies),
surtout avec les formes injectes; et
linverse, probablement de moindres risques thromboemboliques et
cardiovasculaires que les estroprogestatifs.

Certaines formes pharmaceutiques
telles que dispositif transdermique,
anneau vaginal, dispositif intra-utrin, implant sous-cutan exposent
en outre des effets indsirables locaux.
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Prols deffets indsirables de mdicaments immunodpresseurs

immunodpresseurs
des corticodes
corticodes comporte surtout:
troubles hydrolectrolytiques: hypokalimies, alcaloses mtaboliques,
rtentions hydrosodes;
insufsances cardiaques congestives, du fait de la rtention hydrosode;
hypercorticismes;
insufsances surrnaliennes;
diabtes, hyperglycmies, hypercholestrolmies;
hypertensions artrielles;
brillations auriculaires ;
myopathies, atrophies musculaires;
ostoporoses, ostoncroses aseptiques des ttes fmorales, ostoncroses de la mchoire;
troubles cutans: acns, purpuras,
ecchymoses, hypertrichoses, retards
de cicatrisation, vergetures, atrophies;
modications de la rpartition corporelle des graisses;
troubles oculaires: glaucomes
angle ouvert et cataractes (postrieures);
troubles neuropsychiques: euphories, insomnies, excitations, confusions,
manies,
dpressions,
convulsions;
immunodpressions exposant
aux infections bactriennes (dont
la tuberculose), virales, parasitaires
ou mycosiques (candidoses locales
pour les corticodes inhals par
exemple);
irrgularits menstruelles;
troubles thromboemboliques;
pancratites;
troubles de la croissance des enfants;
hypertensions intracrniennes
bnignes;
rares ractions dhypersensibilit.
La ralit dun risque accru dulcrations gastroduodnales sous corticodes a t discute; sil existe, ce
risque est faible, et le risque dhmorragie digestive haute li aux corticodes galement.
Les corticodes inhals, administrs
par voie nasale, ou appliqus sur la
peau, etc., exposent un passage
systmique moindre, mais ils ne
mettent pas labri des effets indsirables classiques des corticodes.
Des insufsances surrnaliennes ont
t rapportes avec des corticodes
inhals.
La uticasone inhale semble plus
souvent en cause que dautres corticodes inhals dans des effets indsirables locaux et des insufsances
surrnaliennes. La uticasone inhale
a t associe un surcrot de pneumopathies chez des patients atteints
de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO).

du mthotrexate
Le prol deffets indsirables du
mthotrexate faible dose est principalement constitu de:
stomatites ulcreuses, nauses et
douleurs abdominales (ulcrations
buccales et diarrhes sont des signes
de surdose), ulcrations digestives;
perforations intestinales;
atteintes hmatologiques: agranulocytoses, thrombopnies, anmies;
atteintes hpatiques aigus forte
dose ou chroniques dose plus faible
et au long cours, avec cirrhose et brose hpatique;
diminutions de la rsistance aux
infections;
insufsances rnales, ncroses tubulaires;
pneumopathies interstitielles;
atteintes cutanes: acns, ecchymoses, ulcrations, troubles de la cicatrisation;
photosensibilisations;
alopcies;
irritations oculaires;
convulsions;
et aussi : anmies mgaloblastiques, ostoporoses, diabtes, arthralgies, ncroses des tissus mous
et osseuses, anaphylaxies.
Les cytotoxiques sont cancrognes.
Le mthotrexate est tratogne.
La surdose de mthotrexate a des
consquences cliniques graves voire
mortelles. Les symptmes sont des
ulcrations buccales, des atteintes
hmatopotiques, des atteintes hpatiques, des insufsances rnales,
des troubles digestifs, cutanomuqueux et pulmonaires.
Une cause frquente de surdose
est la prise quotidienne de la dose
prvue pour une prise par semaine.
forte dose utilise en cancrologie, le mthotrexate expose aux effets
indsirables gnraux des cytotoxiques. Lacide folique antagonise la
toxicit immdiate du mthotrexate
sur la moelle osseuse et constitue
lantidote en cas de surdoses.

des anti-TNF alpha
anti-TNF alpha comporte surtout:
nauses, vomissements, douleurs
abdominales, diarrhes, fatigues,
sensations vertigineuses, cphales
et douleurs dorsales;
diminutions de la rsistance aux
infections notamment pulmonaires
et urinaires, infections opportunistes
dont la tuberculose;
atteintes hpatiques (iniximab);
atteintes hmatologiques: agranulocytoses, thrombopnies, anmies, aplasies;
aggravations de maladies dmylinisantes: sclrose en plaques, neuropathies optiques;
insufsances cardiaques;
augmentations de la frquence des
lymphomes;
troubles auto-immuns: anticorps

Prols deffets indsirables de mdicaments cardiovasculaires
antinuclaires et syndromes lupiques;

syndromes de Stevens-Johnson et
syndromes de Lyell;
psoriasis;
liniximab est administr par voie
intraveineuse et entrane des ractions aigus: vre, frissons, prurit,
urticaire, dyspne, douleurs thora-
ciques, hypotensions ou hypertensions artrielles; et ractions retardes 3 jours 12 jours aprs la

perfusion: myalgies, arthralgies, vre, ruptions cutanes; des anticorps anti-iniximab se dveloppent
parfois et sont associs une augmentation de la frquence des ractions dhypersensibilit;
ractions aux sites dinjections de
ltanercept ou de ladalimumab : rythmes, prurits, douleurs, dmes;

des ractions dhypersensibilit; des
anticorps anti-tanercept ou antiadalimumab.
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Tir de : Rev Prescrire 2011 ; 31
(338 suppl. interactions mdicamenteuses) :
308-318 + 364-379.

cardiovasculaires
Particularit des diurtiques thiazidiques: diminution de lexcrtion
urinaire du calcium.

des diurtiques
Le profil deffets indsirables communs aux diurtiques est principalement constitu de:
troubles lectrolytiques: hyponatrmie, dshydratation;
douleurs musculaires et crampes;
hypotensions artrielles;
insuffisances rnales;
troubles digestifs;
cphales, sensations vertigineuses, paresthsies;
rares ractions dhypersensibilit.
Au cours de la grossesse, les diurtiques exposent des dsquilibres
hydrolectrolytiques et une hypoperfusion placentaire avec des
consquences dltres pour lenfant natre.
Thiazidiques et diurtiques de
lanse. Les effets indsirables propres
aux diurtiques thiazidiques (hydrochlorothiazide, etc.) et aux diurtiques
de lanse (furosmide, etc.) sont principalement:
hypokalimies;
troubles mtaboliques: hyperglycmies, hyperuricmies avec crises
de goutte;
alcaloses hypochlormiques;
lithiases rnales.
Particularits des diurtiques de

lanse: augmentation de lexcrtion
urinaire du calcium, hypocalcmie
et nphrocalcinose; acouphnes et
surdit.
Diurtiques hyperkalimiants. Les
effets indsirables propres aux diurtiques hyperkalimiants sont surtout:
hyperkalimies et leurs consquences cardiaques;
gyncomasties, troubles menstruels, troubles sexuels pour la spironolactone, le canrnoate de potassium,
la canrnone et lplrnone du fait de
leur effet antiandrogne;
lithiases des voies urinaires, hyperuricmies pour le triamtrne ;
hmorragies digestives hautes
pour la spironolactone.

des IEC et des sartans
inhibiteurs de lenzyme de conversion (IEC) (ramipril, etc.) est principalement constitu de:
hypotensions artrielles;
sensations vertigineuses, fatigues,
cphales;
troubles digestifs;
hyperkalimies, hyponatrmies;
insuffisances rnales;
atteintes cutanes, photosensibilits;
angidmes;
toux;
hypoglycmies;
troubles du got;
rares neutropnies, agranulocytoses, thrombopnies et anmies;
rares stomatites, pancratites, atteintes hpatiques, crampes, paresthsies.
sartans (losartan, etc.) est peu diffrent de celui des IEC. La toux semble
moins frquente.
Un excs de cancers est apparu
dans une mta-analyse dessais cliniques ayant valu des sartans.
Un excs de mortalit cardiovasculaire est apparu dans 2 essais cliniques long terme chez des
diabtiques de type 2 traits par lolmsartan versus placebo.
Les mdicaments agissant directement sur le systme rnine-angiotensine tels que les IEC, les sartans
ou laliskirne ont des effets indsirables ftaux tablis au cours des
deux derniers trimestres de la grossesse: hypotension artrielle, anurie,
insuffisance rnale, oligoamnios,
mort ftale.


des inhibiteurs calciques
inhibiteurs calciques est principalement constitu de:
troubles lis la vasodilatation priphrique surtout pour les dihydropyridines : cphales, sensations
vertigineuses, bouffes de chaleur,
dmes des chevilles, prises de
poids, hypotensions artrielles;
troubles digestifs, reflux gastrosophagiens, constipations;
troubles de la conduction intracardiaque, blocs auriculoventriculaires,
bradycardies, insuffisances cardiaques particulirement pour le diltiazem et le vrapamil ;
angor, infarctus du myocarde et
accidents vasculaires crbraux lis
une hypotension excessive;
tachycardies pour certaines dihydropyridines; bradycardies pour le
diltiazem et le vrapamil ;
accroissements des gencives;
atteintes cutanes (dont ruptions
acniformes avec le diltiazem);
rares atteintes hpatiques;
troubles mictionnels;
gyncomasties;
rares syndromes parkinsoniens.
Le bpridil a aussi les effets indsirables des antiarythmiques de classe I.

des btabloquants
btabloquants (propranolol, etc.) est
surtout constitu de:
insuffisances cardiaques, ralentissements de la conduction, bradycardies, hypotensions artrielles;
bronchospasmes, lis au blocage
des rcepteurs B2 des muscles lisses
bronchiques, exposant les patients
asthmatiques ou atteints dun syndrome obstructif une dyspne svre voire mortelle;
extrmits froides, exacerbations
dun syndrome de Raynaud;
troubles digestifs, dont des diarrhes;
rares hypoglycmies, modifications lipidiques;
cphales, asthnies, dpressions,

sensations vertigineuses, hallucinations, confusions, troubles du sommeil y compris des cauchemars;
troubles de lrection;
rares paresthsies, neuropathies
priphriques, arthralgies, crampes,
atteintes musculaires;
rares pneumopathies, fibroses pulmonaires, pleursies;
au sevrage brutal: angors, morts
subites.
Le sotalol, du fait de proprits particulires, partage aussi les risques
dinteractions des antiarythmiques
et nest pas un mdicament de lhypertension artrielle.

des drivs nitrs
drivs nitrs (trinitrine, etc.) est surtout constitu de:
bouffes de chaleur lies la vasodilatation cutane,
sensations vertigineuses;
hypotensions artrielles, tachycardies rexes et syncopes;
cphales.
En cas de surdose apparaissent:
des vomissements, une agitation,
une vision trouble, une hypotension
artrielle, parfois svre, des syncopes, et rarement une cyanose, et
une mthmoglobinmie, des troubles respiratoires puis une bradycardie.

de livabradine
Le prol deffets indsirables de
livabradine est surtout constitu de:
troubles visuels: clairs lumineux
(phosphnes), visions troubles;
bradycardies parfois svres, troubles de la conduction, blocs auriculoventriculaires ;
troubles du rythme cardiaque,
dont des brillations auriculaires,
extrasystoles ventriculaires et supraventriculaires;
troubles digestifs: nauses, constipations, diarrhes;
cphales, sensations vertigineuses;

dyspnes;
crampes;
hyperuricmies, osinophilies,
augmentations de la cratininmie.

de lamiodarone et
de la drondarone
lamiodarone est surtout constitu de:
bradycardies, arrts sinusaux et
troubles de la conduction;
troubles du rythme ventriculaire
et rares torsades de pointes;
hypothyrodies ou hyperthyrodies;
pneumopathies interstitielles et broses pulmonaires;
dpts cornens;
photosensibilits, colorations bleugris de la peau;
insufsances cardiaques rares;
hypertensions intracrniennes bnignes, neuropathies priphriques,
paresthsies, myopathies, ataxies,
tremblements, sensations vertigineuses, cauchemars, cphales, insomnies, fatigues;
hpatites et cirrhoses;
anmies hmolytiques, aplasies
mdullaires;
nauses, vomissements, gots mtalliques;
pididymites.
drondarone semble proche de celui
de lamiodarone mais qualitativement
diffrent: plus de troubles digestifs
et probablement hpatiques mais
moins de troubles thyrodiens, de
troubles neurologiques. Il est moins
connu du fait du plus faible recul
dutilisation.

du clopidogrel, du prasugrel
et de la ticlopidine
clopidogrel et de la ticlopidine est principalement constitu de:
troubles digestifs essentiellement

type de diarrhes, troubles du

got;
ruptions cutanes dont des syndromes de Stevens-Johnson;
hmorragies;
troubles hmatologiques: agranulocytoses, aplasies mdullaires,
neutropnies, purpuras thrombopniques thrombotiques, thrombopnies;
maladies sriques;
hpatites.
prasugrel est moins bien connu que
celui du clopidogrel dont il est trs
proche.
La ticlopidine a un prol deffets indsirables moins favorable que le clopidogrel notamment en termes
hmatologiques. Il ny a pas de raison dinitier de nouveaux traitements par la ticlopidine.

du ticagrlor
Le prol deffets indsirables du ticagrlor est mal connu. Sa structure
chimique proche de ladnosine fait
prvoir des dyspnes avec des bronchospasmes, un ralentissement de la
conduction intracardiaque auriculoventriculaire, des effets vasodilatateurs.
Ce prol est principalement constitu de:
hmorragies ;
dyspnes ;
pauses cardiaques, bradycardies ;
cphales ;
hyperuricmies ;
augmentation de la cratininmie ;
hyperbilirubinmies ;
gyncomasties ;
photosensibilisations.
Des tumeurs ont t observes
chez des rats exposs au ticagrlor.

des statines
statines (simvastatine, pravastatine,
etc.) est surtout constitu de:
troubles digestifs frquents;
cphales, sensations vertigineuses, insomnies, visions troubles,
dysgueusies;
atteintes musculaires, rhabdomyolyses, tendinites;
augmentations des transaminases,
justiant un bilan hpatique avant
traitement et une surveillance pendant le traitement jusqu 1 an aprs
la dernire augmentation de dose,
rares hpatites;
ruptions cutanes;
diabtes avec la rosuvastatine ;
rares pancratites, polyneuropathies priphriques, pneumopathies
interstitielles et broses pulmonaires;
ractions dhypersensibilit.
Il existe un doute sur un surcrot

dinsufsances rnales avec la rosuvastatine.

des brates
brates (gembrozil, fnobrate, etc.)
est surtout constitu de:
troubles digestifs frquents;
cphales, sensations vertigineuses, fatigues, visions troubles, insomnies, impuissances, dysgueusies;
ruptions cutanes, prurits, photosensibilisations, alopcies;
thrombopnies, anmies, leucopnies;
hypoglycmies;
augmentations des transaminases;
lithiases biliaires;
insufsances rnales aigus et
chroniques ; le gembrozil semble peu
ou pas impliqu;
myopathies et rhabdomyolyses.
Un essai long terme a montr
une surmortalit sous clobrate, lie
plusieurs pathologies, dont des
cancers.
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+ 82-129.

Prols deffets indsirables de mdicaments du diabte de type 2

du diabte de type 2
de la metformine
metformine est surtout constitu de :
troubles digestifs trs frquents,
surtout en dbut de traitement,
dose-dpendants: nauses, vomissements, diarrhes, douleurs abdominales, gots mtalliques dans la
bouche, pertes de poids;
acidoses lactiques exceptionnelles,
mais parfois mortelles, favorise par
laccumulation de la metformine. Les
facteurs de risque sont une dshydratation, une insufsance rnale ou
une affection aigu intercurrente
susceptible daltrer la fonction rnale, une insufsance cardiaque ou
respiratoire, un infarctus du myocarde rcent, une insufsance hpatique, une alcoolisation intense
aigu, une intervention chirurgicale;
diminutions de labsorption de la
vitamine B12 (do risques danmie
macrocytaire, voire de neuropathie);
hypoglycmies exceptionnelles
quand la metformine est seule.

des sulfamides hypoglycmiants
sulfamides hypoglycmiants (glibenclamide, gliclazide, etc.) est principalement constitu de :
hypoglycmies dose-dpendantes.
Tout patient trait par un sulfamide
hypoglycmiant est expos un
risque dhypoglycmie. Les sulfamides hypoglycmiants longue
demi-vie dlimination plasmatique
exposent davantage ce risque;
prises de poids;
troubles digestifs peu frquents;
rares atteintes cutanes, hmatologiques, hpatiques;
hyponatrmies.

de lexnatide et du liraglutide
Les prols deffets indsirables de
lexnatide et du liraglutide sont surtout constitus de :
hypoglycmies notamment en association avec un sulfamide hypoglycmiant;
nauses dose-dpendantes notamment en dbut de traitement, vomissements, diarrhes, dyspepsies,
diminutions de lapptit, reux gastro-sophagiens;
nervosits, sensations vertigineuses, cphales, asthnies;
hyperhidroses;
ruptions cutanes et hypersensibilits ;
insufsances rnales ;
pertes de poids excessives qui exposent des lithiases biliaires ;
pancratites.
Des cancers du pancras ont t
rapports sous exnatide.
Des gotres, des augmentations des
concentrations plasmatiques de calcitonine et des cancers de la thyrode
ont t rapports avec le liraglutide.
Un risque cardiovasculaire suprieur celui des patients sous placebo nest pas exclu.
Prol deffets indsirables de

la sitagliptine,de la vildagliptine
et de la saxagliptine
gliptines est encore mal connu.
Les prols deffets indsirables de
la sitagliptine, de la vildagliptine et de
la saxagliptine sont principalement
constitus de :
ractions dhypersensibilit graves
dont des anaphylaxies et des syndromes de Stevens-Johnson;
cphales;
nauses et constipations;
infections, notamment urinaires
et des voies respiratoires hautes ;
dpressions;
myalgies;
dmes priphriques;
ruptions cutanes;
augmentations de la cratininmie;
pancratites;
risque modr dhypoglycmies.
Des cancers du pancras ont t
rapports sous sitagliptine. La vildagliptine expose des atteintes hpatiques et des troubles de la
conduction intracardiaque. La saxagliptine expose des atteintes hpatiques et des lymphopnies.
Un risque accru de fractures osseuses est vraisemblable sous saxagliptine.
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Prols deffets indsirables de mdicaments antibiotiques

antibiotiques
de lamoxicilline
lamoxicilline est surtout constitu de:
diarrhes, dont certaines lies des
colites pseudomembraneuses et des
candidoses, qui sont des effets indsirables communs aux antibiotiques;
ractions dhypersensibilit, notamment des urticaires et autres
ruptions cutanes, dont de rares
ruptions bulleuses, et aussi des
dmes de Quincke et des chocs
anaphylactiques;
ruptions cutanes maculopapuleuses dont le mcanisme nest pas
forcment immunoallergique, et
plus frquentes en cas de mononuclose infectieuse;
nauses, vomissements;
rares nphrites interstitielles, atteintes hmatologiques et hpatiques.
Les pnicillines forte dose allongent le temps de saignement et diminuent lagrgation plaquettaire;
trs forte dose, elles causent des
troubles neurologiques centraux,
dont des convulsions.

des macrolides
lrythromycine comporte surtout:
troubles digestifs dose-dpendants,
lis une augmentation de la motricit intestinale: nauses, vomissements, gastralgies, diarrhes;
rares colites pseudomembraneuses;
rares pancratites;
rares ruptions cutanes;
ototoxicits rversibles et dose-dpendantes;
llectrocardiogramme et troubles du
rythme cardiaque, forte dose par
voie intraveineuse;
troubles neuropsychiques;
rares atteintes hpatiques ;
stnose du pylore en cas dexposition en n de grossesse ou durant
les premiers jours de vie.
Les autres macrolides sont plutt
moins bien connus et semblent partager ce prol deffets indsirables
avec quelques particularits. La tlithromycine expose ainsi :
des allongements de lintervalle
QT aux doses usuelles par voie
orale;
des atteintes hpatiques svres;
des troubles du got et de lodorat;
des aggravations de myasthnie;
des troubles visuels lis des troubles de laccommodation;
des pertes de connaissance.

des uoroquinolones
fluoroquinolones (ciprofloxacine, etc.)
comporte surtout:
effets indsirables neuropsychiques: cphales, sensations vertigineuses, convulsions, confusions,
hallucinations, diplopies;
tendinopathies avec ruptures tendineuses;
llectrocardiogramme et torsades de
pointes, malaises, syncopes et morts
subites par fibrillation ventriculaire
particulirement avec la moxifloxacine ;
hypoglycmies et hyperglycmies;
lsions articulaires observes chez
des animaux en priode de croissance, qui ont conduit par prudence
restreindre lutilisation chez les enfants, les adolescents et pendant la
grossesse et lallaitement;
insuffisances rnales ;
cristalluries en cas durine pH
neutre ou alcalin (ciprofloxacine);
atteintes hpatiques et ractions

cutanes bulleuses pour la moxifloxacine ;
colites pseudomembraneuses.

des cyclines
cyclines est principalement constitu
de:
troubles digestifs: nauses, vomissements, diarrhes;
ulcrations sophagiennes, glossites, stomatites, dysphagies;
pigmentations de la peau, des muqueuses, des conjonctives, surtout
avec la minocycline ;
colorations des dents ou hypoplasie de lmail chez les enfants de
moins de 8ans et les ftus exposs
partir du 2e trimestre de la grossesse;
hypertensions intracrniennes;
myopies transitoires;
acouphnes, vertiges, diminutions
de laudition avec la minocycline ;
rares ractions dhypersensibilit
cutanes, angidmes, pancratites,
etc., et hypoplasies des lignes sanguines; les ractions dhypersensibilit sont particulirement graves
et frquentes sous minocycline ;
exacerbations dun lupus rythmateux prexistant;
lupus induits et pseudo-maladies
sriques associant vres, ruptions
cutanes, atteintes articulaires, avec
la minocycline ;
candidoses et colites Clostridium
difcile ;
rares aggravations dinsufsances
rnales, insufsances rnales aigus;
hpatites.
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+ 299-307 + 402-410.

Prols deffets indsirables de mdicaments anticancreux

anticancreux
des cytotoxiques en gnral
Les effets indsirables aigus frquents des cytotoxiques sont des
nauses et vomissements, parfois
trs svres. La plupart des cytotoxiques administrs par voie veineuse sont irritants au niveau du site
dadministration et produisent une
douleur locale, une irritation et une
inflammation. Lextravasation produit des ulcrations et des ncroses.
Des effets indsirables moyen
terme des cytotoxiques sont une
consquence directe de leur effet cytotoxique, qui nest pas limit aux
cellules cancreuses mais affecte
aussi dautres cellules qui se divisent
rapidement. En consquence les tissus les plus affects sont:
les tissus hmatopotiques: notamment neutropnies et agranulocytoses, thrombopnies;
la muqueuse digestive: stomatites
et mucites, diarrhes;
les cheveux: alopcies;
les gonades: azoospermies, mnopauses prcoces.
Les effets cliniques se manifestent
parfois aprs plusieurs jours ou plusieurs semaines, selon la vitesse de
renouvellement du tissu concern,
et sont parfois cumulatifs.
Leffet indsirable souvent le plus svre et dose-limitant est la dpression
de lhmatopose et ses consquences
immunitaires, avec une augmentation
du risque dinfections svres.
La destruction rapide dun grand
nombre de cellules par le traitement,
et la libration de grandes quantits
de produits de leur dgradation
conduit un syndrome de lyse tumorale associant une hyperuricmie,
des troubles hydrolectrolytiques
(hyperkalimie, hyperphosphormie, hypocalcmie) conduisant des
consquences varies, notamment
une insuffisance rnale aigu ou des
troubles du rythme ventriculaire.
Les thromboses veineuses sont

une complication du cancer luimme mais les cytotoxiques en augmentent le risque.
Les cytotoxiques freinent les processus de cicatrisation.
Ils entranent des troubles de lapptit, de la soif, un amaigrissement
et des altrations du got.
Certains ont une toxicit particulire pour un organe, par exemple:
cardiotoxicit des anthracyclines,
nphrotoxicit du cisplatine et du mthotrexate, toxicit pulmonaire de la
blomycine, effets sur la vessie du cyclophosphamide et de lifosfamide, neurotoxicit des vinca-alcalodes.
Certains ont une toxicit lie la
dose cumule: cardiotoxicit des anthracyclines, nphrotoxicit du cisplatine.
trs long terme, les patients qui
ont reu une chimiothrapie anticancreuse dveloppent parfois un
autre cancer: des cytotoxiques sont
eux-mmes cancrognes. La leucmie, particulirement la leucmie
myloblastique aigu, parfois prcde dune mylodysplasie, est le plus
frquent des cancers secondaires.
Les cytotoxiques sont mutagnes et
tratognes. Les risques pour lenfant
natre dpendent de la dose et de la
dure dexposition. Les cytotoxiques
induisent des avortements et des malformations lorsquils sont utiliss au
premier trimestre de la grossesse. Aux
deuxime et troisime trimestres de
la grossesse, les risques sont des retards de croissance intra-utrins, des
prmaturits, des morts ftales, une
mylodpression ftale, et des consquences distance mal cernes telles
que des cancers.

du paclitaxel et du doctaxel
paclitaxel comporte surtout:
effets indsirables communs aux
cytotoxiques. Latteinte hmatologique est dose-limitante;
neuropathies priphriques svres devenant parfois dose-limitantes;
ractions dhypersensibilit avec
dyspnes, angidmes, hypotensions
artrielles, prvenues par une prmdication par corticode; lhuile de ricin
polyoxythylne, excipient du paclitaxel, est en cause dans certains cas;
alopcies;
arthralgies et myalgies;
troubles digestifs, stomatites, rares
ilus paralytiques;
bradycardies, anomalies de la
conduction, hypertensions artrielles, thromboses, infarctus du
myocarde;
dystrophies des ongles;
lvations des transaminases, atteintes hpatiques;
troubles neurologiques centraux:
encphalopathies, crises convulsives,
nvrites optiques.
doctaxel est proche de celui du paclitaxel auquel sajoutent quelques particularits:
anmies frquentes et svres;
atteintes cutanes et ractions
dhypersensibilit frquentes et svres;
rtentions liquidiennes, avec
dmes, ascites, panchements pricardiques et pleuraux et prises de
poids frquentes. Une prmdication
par un corticode rduit la rtention
liquidienne et les ractions dhypersensibilit;
ototoxicits;
larmoiements lis une stnose
du canal lacrymal.

Prols deffets indsirables de mdicaments vasoconstricteurs

du uorouracil
uorouracil comporte surtout:
effets indsirables communs aux
cytotoxiques. Les effets indsirables
dose-limitants sont hmatologiques,
et digestifs: stomatites, ulcrations
et saignements digestifs, diarrhes.
Avec une perfusion lente, latteinte
hmatologique est moindre quavec
une injection en bolus, mais pas latteinte digestive;
rythrodysesthsies palmoplantaires (alias syndrome mains-pieds)
particulirement lors de perfusions
lentes;
irritations oculaires et rosions ou
ulcrations cornennes;
alopcies;
effets indsirables neurologiques
centraux, notamment ataxies crbelleuses, neuropathies optiques;
ischmies myocardiques, troubles
du rythme cardiaque;
atteintes cutanes dont photosensibilisation.
Le profil deffets indsirables de la
capcitabine est similaire celui du
fluorouracil auquel
sajoutent
quelques particularits :
les rythrodysesthsies palmoplantaires sont plus frquentes que
sous fluorouracil ;
les hyperbilirubinmies sont plus
frquentes que sous fluorouracil ;
les neutropnies graves sont moins
frquentes que sous fluorouracil.

du tamoxifne, du tormifne
et du fulvestrant
Le tamoxifne a un effet antiestrogne par comptition avec lestradiol
au niveau de ses rcepteurs, et un
effet estrognique sur lendomtre,
los et les lipides sanguins.
Le prol deffets indsirables du tamoxifne et du tormifne comporte
surtout:
symptmes de la mnopause tels
que des bouffes de chaleur;
rtentions hydrosodes;
nauses, troubles digestifs;
mtrorragies;
ruptions cutanes;
troubles neuropsychiques: sensations vertigineuses, cphales, dpressions, confusions, fatigues,
crampes;
thromboses veineuses profondes
et embolies pulmonaires, excs daccidents cardiovasculaires ischmiques;
douleurs au niveau de la tumeur;
hypercalcmies en cas de mtastases osseuses;
troubles oculaires: visions troubles, opacits cornennes, atteintes
rtiniennes et cataractes;
atteintes hpatiques;
hypertriglycridmies et rares pancratites;

cancers de lendomtre et anomalies endomtriales, kystes fonctionnels ovariens;
rares pneumopathies interstitielles.
Des allongements de lintervalle
QT sont rapports avec le tormifne.
fulvestrant ne semble pas diffrent
de celui du tamoxifne et du tormifne, mais il est moins bien connu.
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Profil deffets indsirables

de sympathomimtiques
vasoconstricteurs
sympathomimtiques vasoconstricteurs est principalement constitu de:
cphales;
rebonds de congestion larrt des
vasoconstricteurs par voie nasale;
sudations;
convulsions;
pousses hypertensives, accidents
vasculaires crbraux, infarctus du
myocarde lis leffet vasoconstricteur alpha adrnergique;
tachycardies, angors, arythmies
cardiaques lis leffet bta adrnergique, dont des fibrillations auriculaires;
troubles psychiatriques, hallucinations, anxit, agitations, tremblements, insomnies lis aux effets
stimulants centraux;
rtentions urinaires lies leffet

alpha-1 adrnergique;
hypokalimie lie leffet bta
adrnergique;
crise de glaucome par fermeture
de langle lie leffet alpha-1 adrnergique;
hyperglycmies lies leffet
alpha-2 et bta adrnergique.
Un effet tratogne est suspect
avec la pseudophdrine (laparoschisis).
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Prols deffets indsirables de mdicaments utiliss en urologie

utiliss en urologie
des inhibiteurs de la
phosphodiestrase de type 5
inhibiteurs de la phosphodiestrase
de type 5 (sildnal, tadalal, vardnal) est surtout constitu de:
cphales, bouffes de chaleur,
ushs frquents lis la vasodilatation;
troubles cardiovasculaires: palpitations, syncopes, hypertensions, hypotensions, arythmies, tachycardies,
accidents vasculaires crbraux, douleurs de poitrine, infarctus du myocarde, angors instables, en particulier
en cas dantcdents cardiovasculaires
ou chez des patients de plus 45 ans,
allongement de lintervalle QT de
llectrocardiogramme,morts subites;
troubles digestifs: bouches sches,
dyspepsies, douleurs abdominales
dose-dpendantes, vomissements,
diarrhes;
troubles de la vision: anomalies de
la vision des couleurs,dose dpendantes et rversibles en 3 4 heures:
visions en bleu ou vert; neuropathies optiques ischmiques antrieures, photophobies, pertes de
vision temporaires parfois jusqu la
ccit dnitive ; irritations oculaires, douleurs et rougeurs de lil,
augmentations de la pression oculaire, occlusions de lartre rtinienne, hmorragies rtiniennes;
pertes brutales de laudition, partielles ou totales, dune ou des
2 oreilles, souvent dnitives, parfois
accompagnes de vertiges;
insomnies, anxits, convulsions;
congestions nasales, pistaxis;
rtention hydrique;
douleurs dans les jambes ou dans
le dos, arthralgies, myalgies, paresthsies;
rections prolonges, priapismes;
rares atteintes cutanes et atteintes
hmatologiques;
photosensibilits pour le vardnal.

des alpha-1 bloquants
alpha-1 bloquants est en grande partie li leurs effets de vasodilatation
et de relaxation des fibres musculaires lisses. Il est principalement
constitu de:
troubles cardiovasculaires: hypotensions (souvent orthostatiques),
syncopes, tachycardies et palpitations ;
douleurs thoraciques, aggravations
dangor; les hypotensions et malaises
parfois svres sobservent surtout en
dbut de traitement ou lors dune
augmentation de posologie;
troubles digestifs: nauses, vomissements, diarrhes, constipations;
troubles urinaires: incontinence,
impriosit;
dyspne, dmes, rtentions hydrosodes, prise de poids surtout
chez des patients insuffisants cardiaques;
ractions dhypersensibilit: prurit, rash, angidme;
troubles neuropsychiques : fatigues, dpressions, cphales, sensations vertigineuses, acouphnes,
troubles du sommeil, hallucinations;
troubles de lrection : impuissance, jaculations rtrogrades, priapisme;
troubles visuels;
rhinites, larmoiements, congestions nasales, pistaxis;
syndromes de liris hypotonique peropratoire au cours dinterventions
chirurgicales de la cataracte; cette hypotonie gne loprateur et augmente
le risque de complications; elle a t
observe surtout avec la tamsulosine,
mais elle existe probablement une
frquence plus faible avec les autres
alpha-1 bloquants;
atteintes hpatiques avec la silodosine.
Les alphabloquants sont parfois
utiliss comme antihypertenseurs
vasodilatateurs. Un essai, dit Allhat,
comparant notamment la doxazosine

la chlortalidone a t arrt prmaturment en raison dinsuffisances
cardiaques plus frquentes dans le
groupe trait par doxazosine.

des inhibiteurs de
la 5-alpha-rductase
inhibiteurs de la 5-alpha-rductase
(dutastride, finastride) est principalement constitu de:
troubles sexuels : troubles de
lrection, troubles de ljaculation,
baisses de la libido, douleurs testiculaires, gyncomasties qui apparaissent parfois tard (aprs plus dun an
de traitement);
troubles neuropsychiques: dpressions;
ractions dhypersensibilit: prurits, rashs, dmes des lvres et du
visage;
troubles osseux long terme;
troubles lipidiques;
augmentation des cancers de la
prostate de haut grade;
cancers du sein;
rares insuffisances cardiaques.
Le dutastride et le finastride diminuent les concentrations sriques
des marqueurs du cancer de la prostate, en particulier celui du PSA
(prostate-specific antigen).
Ils sont scrts dans le liquide sminal. Mieux vaut conseiller les prservatifs lors de rapports sexuels
entre une femme enceinte ou en ge
de procrer, et un partenaire trait
par lun de ces mdicaments.
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Le syndrome srotoninergique en bref
Le syndrome srotoninergique en bref

e terme de syndrome srotoninergique est apparu dans les annes 1980, pour la premire fois
appliqu des observations cliniques
humaines, du fait de la similitude
avec des syndromes observs exprimentalement chez des animaux de
laboratoire.
Les patients avaient prsent une
agitation, des myoclonies, une hyperrexie et une sudation rapportes une interaction entre un
inhibiteur de la monoamine oxydase
(IMAO) et la clomipramine.
Ds les annes 1950

En fait, ds les annes 1950, des publications faisaient tat dobservations
similaires, souvent graves voire mortelles. Ces symptmes avaient t
rapports avec liproniazide, un IMAO
non slectif, utilis lpoque comme
antituberculeux ou comme antiangoreux, avant quon ne dcouvre son
effet antidpresseur. Dans ces observations, lIMAO avait t associ avec
un opiode, la pthidine.
Le syndrome srotoninergique
a aussi des similitudes smiologiques
avec les syndromes carcinodes lis
des tumeurs intestinales scrtant
de la srotonine.
Depuis, de trs nombreuses observations de syndrome srotoninergique ont t publies, et lintrt
pour ce syndrome sest ampli avec
la commercialisation et la large utilisation des antidpresseurs inhibiteurs dits slectifs de la recapture de
la srotonine (IRS).
Une cause mdicamenteuse

La cause du syndrome srotoninergique est mdicamenteuse. Ce
syndrome est d, le plus souvent,
lassociation de deux mdicaments
ayant chacun un effet srotoninergique. Il existe quelques cas lis un
seul mdicament, souvent dans un
contexte de surdose. Parfois, le syn-
drome srotoninergique survient

lors de lintroduction dun mdicament srotoninergique trop tt aprs
larrt dun autre mdicament srotoninergique longue demi-vie
dlimination.
La liste des mdicaments impliqus est longue. Il sagit le plus souvent de psychotropes.
Des symptmes
surtout neuropsychiques,
neurovgtatifs et musculaires
Il nexiste pas de dnition
consensuelle prcise, ni de description typique du syndrome srotoninergique, mais une srie de
symptmes diversement associs
dun patient un autre.
Plusieurs synthses des cas publis
ont t ralises. Parmi les plus intressantes, une analyse de 38 observations date de 1991. Ces
donnes ont conduit lauteur de
cette synthse proposer des critres
diagnostiques du syndrome srotoninergique: prsence dau moins 3
des symptmes suivants : confusion
ou hypomanie, agitation, myoclonies, hyperrexie, sudation, frissons, tremblements, diarrhe,
incoordination, hyperthermie ; concidant avec le dbut dun traitement
ou une augmentation rcente des
doses dun mdicament srotoninergique ; en labsence dune autre
cause expliquant lapparition de ces
symptmes ; et dans la mesure o il
ny a pas eu adjonction ou augmentation des doses dun neuroleptique.
Cette dnition a souvent t reprise depuis. Les prcautions dont
elle sentoure soulignent sa fragilit.
En particulier, il est parfois difcile
de distinguer le syndrome srotoninergique du syndrome malin des
neuroleptiques, dont la dnition
est, elle aussi, imprcise.
En 1997, une nouvelle synthse,
partir de 127 cas de syndrome srotoninergique, a rapport la frquence des symptmes observs.
Plus de la moiti des cas prsentaient

au moins un des symptmes suivants : myoclonies, hyperrexie,
confusion, hyperthermie ou sudation. Les autres symptmes les plus
frquents taient : tachycardie, rigidit musculaire, tremblements des
extrmits, agitation.
En 1998, des auteurs ont propos
une chelle pour valuer la prsence
et la svrit dun syndrome srotoninergique. Cette chelle, non valide, est base sur la cotation de
9 symptmes : agitation, dsorientation, hyperrexie, tremblements,
sensations vertigineuses, hyperthermie, sudation, diarrhe.
Une dnition franaise

pragmatique
Une dnition franaise du groupe
de travail interactions mdicamenteuses de lAgence franaise de scurit
sanitaire des produits de sant gure
dans le supplment Interactions mdicamenteuses du dictionnaire Vidal
2003 : () apparition (ventuellement
brutale, simultane ou squentielle dun
ensemble de symptmes pouvant ncessiter
lhospitalisation, voire entraner le dcs.
Ces symptmes peuvent tre dordre psychique (agitation, confusion, hypomanie,
voire coma), vgtatifs (hypotension ou hypertension, tachycardie, frissons, hyperthermie, sudation), moteurs (myoclonies,
tremblements, hyperrexie, rigidit, hyperactivit), digestifs (diarrhe) .
Une volution parfois grave

voire mortelle
La plupart des observations de syndrome srotoninergique dcrivent
quelques symptmes sans gravit,
voluant favorablement trs rapidement. Dans certains cas, des complications graves surviennent, telles
quune hyperthermie svre, des
convulsions voire le dcs.
Le traitement du syndrome srotoninergique est uniquement

Les sympathomimtiques en bref
symptomatique, en service de
soins intensifs dans les formes
graves.
Le plus souvent des psychotropes

La liste des mdicaments impliqus est longue. Il sagit le plus souvent de psychotropes.
Les inhibiteurs de la monoamine
oxydase (IMAO) sont au premier
plan du risque de syndrome srotoninergique avec des consquences
cliniques graves, quils soient non
slectifs (liproniazide, un antidpresseur; et le linzolide, un antibiotique)
ou slectifs de type A (le moclobmide,
un antidpresseur) ou slectifs de
type B (la slgiline, la rasagiline, utiliss comme antiparkinsoniens).
Le syndrome srotoninergique a
aussi t dcrit chez des patients traits par:
des antidpresseurs imipraminiques inhibiteurs de la recapture de

la srotonine et de la noradrnaline:
lamitriptyline, lamoxapine, la clomipramine, la dsipramine, la dosulpine,
limipramine ;
les antidpresseurs inhibiteurs dits
slectifs de la recapture de la srotonine: le citalopram, lescitalopram, la
uoxtine, la uvoxamine, la paroxtine,
la sertraline ;
des antidpresseurs inhibiteurs de
la recapture de la srotonine et de la
noradrnaline non imipraminiques:
le milnacipran, la venlafaxine, la duloxtine ;
dautres antidpresseurs: la miansrine, la mirtazapine, le millepertuis ;
certains opiodes: le dextromthorphane, le fentanyl, lhydromorphone,
loxycodone, la pthidine, le tramadol ;
un stabilisateur de lhumeur: le lithium ;
des antimigraineux: lalmotriptan,
lltriptan, le frovatriptan, le naratriptan, le rizatriptan, le sumatriptan, le

zolmitriptan, la dihydroergotamine ;
un anxiolytique: la buspirone ;
un anorexigne amphtaminique:
la sibutramine ;
un amphtaminique utilis dans le
sevrage tabagique : la bupropione
(alias amfbutamone);
un acide amin: le tryptophane ;
un inhibiteur de la recapture de la
noradrnaline utilis dans les hyperactivits avec dcit de lattention:
latomoxtine ;
le bleu de mthylne ;
un antidpresseur inhibiteur dit slectif de la recapture de la srotonine
utilis dans ljaculation prmature: la dapoxtine.
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es substances sympathomimtiques ont des effets similaires
ceux produits par la stimulation du
systme sympathique, alias adrnergique.
Les trois substances sympathomimtiques physiologiques sont ladrnaline, la noradrnaline, et la
dopamine. Ce sont des catcholamines. Elles agissent sur des rcepteurs dits adrnergiques dont on
distingue plusieurs types.
Des rcepteurs adrnergiques sont
prsents dans lensemble de lorganisme, y compris le systme nerveux
central.
Les hormones thyrodiennes augmentent la sensibilit des rcepteurs
aux catcholamines.
Les effets cliniques des sympathomimtiques varient selon que leur
action est directe ou indirecte, selon
les rcepteurs impliqus, selon les
organes, et selon les substances.
Leurs interactions sont complexes
analyser et prvoir.
On parle daction directe lorsque la

substance stimule directement les rcepteurs adrnergiques, et daction
indirecte lorsque la substance entrane
une libration des catcholamines des
vsicules de stockage des terminaisons
nerveuses ou une inhibition de leur
recapture prsynaptique.
Les rcepteurs du systme

sympathique
On distingue deux grands types de
rcepteurs adrnergiques : les rcepteurs alpha et bta. Eux-mmes diviss en alpha-1 postsynaptiques,
alpha-2 (prsynaptiques) et bta-1
(cardiaques), bta-2 (bronchiques,
vasculaires, utrins).
Un troisime groupe distinct de rcepteurs situs surtout dans le systme nerveux central runit les
rcepteurs la dopamine, dont plusieurs sous-types sont connus. Des
rcepteurs D1 sont situs aussi au
niveau des vaisseaux du rein, du

msentre et des coronaires.
Stimulation des rcepteurs

alpha-1. La stimulation des rcepteurs alpha-1, localiss en postsynaptique, entrane une vasoconstriction,
particulirement au niveau des vaisseaux de la peau et des muqueuses,
des organes abdominaux, et des reins.
Les consquences sont une hypertension artrielle parfois assez srieuse
pour
entraner
une
hmorragie crbrale ou un dme
pulmonaire, avec parfois une bradycardie rflexe compensatoire.
La stimulation des rcepteurs
alpha-1 induit aussi une contraction
dautres muscles lisses y compris les
sphincters urinaires avec difficults
mictionnelles voire rtention urinaire, lutrus, et induit une mydriase
au niveau oculaire avec risque de
glaucome aigu par fermeture dun
angle troit, une hypersudation et
une augmentation de la salivation.

Stimulation des rcepteurs

alpha-2. La stimulation des rcepteurs alpha-2, localiss en prsynaptique, entrane surtout une inhibition
de la libration des catcholamines,
avec hypotension artrielle et bradycardie et peut-tre une diminution de
lactivit intestinale. Elle joue un rle
pour diminuer la scrtion dinsuline.
Stimulation des rcepteurs bta-1.
La stimulation des rcepteurs bta1 induit une augmentation de la frquence et de la force de contraction
cardiaque, une acclration de la
conduction et une augmentation de
lautomaticit qui expose des troubles du rythme cardiaque, des tachycardies, des crises dangor.
Stimulation des rcepteurs bta-2.
La stimulation des rcepteurs bta2 induit une vasodilatation lorigine dune hypotension artrielle,
une bronchodilatation, une relaxation utrine, une hypokalimie, un
tremblement musculaire et une diminution de la motilit intestinale.
Elle accrot la noglucogense et la
glycognolyse et induit aussi une libration dinsuline.
Stimulation des rcepteurs D1. La
stimulation des rcepteurs D1 induit
une vasodilatation au niveau rnal,
msentrique et coronaire.
Les sympathomimtiques
physiologiques
Les effets des 3 catcholamines
physiologiques sont complexes et influencs par leur affinit pour les divers rcepteurs, par les mcanismes
de rtrocontrle et par la rpartition
des rcepteurs.
Ladrnaline, alias pinphrine, est
un agoniste puissant des rcepteurs
alpha, fortes doses, et bta, ds de
faibles doses.
La noradrnaline, alias norpinphrine, est un agoniste puissant des
rcepteurs alpha, et bta-1 dans une
moindre mesure, avec peu deffet sur
les rcepteurs bta-2, ce qui expose
des hypertensions artrielles svres.
La dopamine faible dose active

les rcepteurs D1. forte dose, elle
active les rcepteurs bta-1, puis les
rcepteurs alpha.
Les mdicaments
sympathomimtiques
Les sympathomimtiques sont des
analogues des catcholamines qui
agissent soit en stimulant directement
les rcepteurs adrnergiques (tels que
la phnylphrine) soit indirectement.
Laction indirecte est lie la libration de la noradrnaline des vsicules
de stockage des terminaisons nerveuses. En pratique, la plupart des
sympathomimtiques ont la fois des
actions directes et indirectes.
Certains sympathomimtiques
sont relativement slectifs dun rcepteur spcifique, mais ceci dpend
de la dose, et les fortes doses ont des
effets sur tous les rcepteurs.
Les catcholamines physiologiques
sont peu ou pas actives par voie orale
et ont une dure deffet trs courte;
elles pntrent peu ou pas dans le
systme nerveux central.
Des analogues ont une action prolonge et sont actifs par voie orale. La
plupart pntrent facilement dans le
systme nerveux central et ont certains effets dits stimulants centraux : anxits, peurs, agitations,
insomnies, confusions, irritabilits,
cphales, hallucinations. Des dyspnes, faiblesses, anorexies, nauses
et vomissements sont frquents aussi.
Midodrine. La midodrine est un

sympathomimtique direct avec une
activit agoniste alpha slective avec
vasoconstriction priphrique sans
effet de stimulation cardiaque direct.
Phnylphrine (alias nosynphrine), naphazoline, oxymtazoline, tuaminoheptane. La phnylphrine (alias nosynphrine), la naphazoline, loxymtazoline, et le tuaminoheptane, qui sont utiliss comme
vasoconstricteurs, sont des sympathomimtiques, qui ont surtout un
effet agoniste alpha.
phdrine, pseudophdrine.
Lphdrine et la pseudophdrine sont
des sympathomimtiques avec des
effets directs et indirects, agonistes
des rcepteurs alpha et bta, et avec
un effet stimulant du systme nerveux central.
Amphtaminiques: mthylphnidate, bupropione, sibutramine, benfluorex. Les amphtaminiques tels
que le mthylphnidate (utilis surtout
dans certains cas dhyperactivit
avec troubles de lattention), la bupropione (utilise dans le sevrage tabagique), la sibutramine, le benfluorex
(des anorexignes), sont des sympathomimtiques indirects.
Isoprnaline. Lisoprnaline est un
sympathomimtique qui agit presque exclusivement sur les rcepteurs
bta ce qui expose des tachycardies
svres.
Bta-2 stimulants. Les bta-2 stimulants sont surtout utiliss pour
leurs proprits bronchodilatatrices
dans lasthme et la bronchopneumopathie chronique obstructive. Leurs
proprits utrorelaxantes ne sont
gure efcaces sur les menaces daccouchement prmatur
Dobutamine. La dobutamine est un
sympathomimtique avec des effets
directs surtout sur les rcepteurs bta1, et dans une moindre mesure alpha
et bta-2 adrnergiques. Elle augmente la contractilit cardiaque en
cas dinsuffisance cardiaque aigu.
Clonidine, moxonidine, brimonidine. La clonidine, la brimonidine, et
la moxonidine sont des sympathomimtiques agonistes des rcepteurs
alpha-2. Cependant les effets centraux de la clonidine et de la moxonidine, avec diminution du tonus
sympathique, sont plus marqus que
leur effet priphrique sur la musculature lisse, ce qui explique leurs
effets antihypertenseurs.
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Le syndrome atropinique en bref
Le syndrome atropinique en bref

e syndrome atropinique (alias anticholinergique) est li soit une
intoxication par des plantes (telles
que la belladone) ou des produits industriels, soit des mdicaments. Les
mdicaments ayant des effets atropiniques (alias parasympatholytiques, alias antimuscariniques) sont
nombreux. Ils sont aussi appels anticholinergiques.
Les effets atropiniques se manifestent sur de nombreux organes et
fonctions.
Des effets atropiniques priphriques. Les effets atropiniques priphriques associent : mydriases,
visions troubles lies un trouble de
laccommodation, bouches sches,
nauses, constipations, difficults
uriner, diminutions de la transpiration, bradycardies transitoires suivies
de tachycardies, et parfois crises de
glaucome aigu par fermeture de
langle iridocornen.
Des effets atropiniques centraux.
Les effets atropiniques centraux associent: confusions, dsorientations,
hallucinations visuelles, agitations,
irritabilits, dlires, troubles mnsiques, agressivits.
Selon les situations, effets thrapeutiques ou indsirables. Leffet
atropinique de certains mdicaments
est exploit en thrapeutique, principalement:
latropine et la scopolamine ;
certains antiparkinsoniens atropiniques, tels le bipridne, le trihexyphnidyle, la tropatpine ;
les antispasmodiques atropiniques
utiliss dans diverses douleurs tels
le timonium, le clidinium ;
les antispasmodiques atropiniques
utiliss dans les incontinences urinaires par impriosit, tels loxybutynine, le avoxate, la solifnacine, la
toltrodine, le trospium;
des bronchodilatateurs tels lipratropium, le tiotropium ;
des antitussifs antihistaminiques
H1: lalimmazine, la chlorphnamine,
loxommazine, le pimthixne, la promthazine ;
des mydriatiques en collyre: latropine, le cyclopentolate ;
etc.
Dautres mdicaments ont aussi
des effets atropiniques non dsirs
et gnants. Ils appartiennent des
classes thrapeutiques varies. Ce
sont:
les antidpresseurs imipraminiques;
la plupart des antihistaminiques
H1 sdatifs;
un antiarythmique: le disopyramide ;
un antalgique: le nfopam ;
des antimtiques neuroleptiques
ou antihistaminiques H1;
de nombreux neuroleptiques, notamment la plupart des phnothiazines et la clozapine, la loxapine, le
pimozide (par contre lhalopridol a un

effet atropinique faible);
un mdicament de la maladie
dAlzheimer: la mmantine;
etc.
Lassociation de plusieurs mdicaments atropiniques entrane une addition des effets indsirables. Les
mdicaments atropiniques peuvent
additionner leurs effets indsirables.
Les consquences cliniques les plus
graves sont : des rtentions urinaires ; des ilus paralytiques ; des
crises de glaucome aigu angle
ferm ; des pseudodmences avec
confusion, dsorientation, troubles
de la mmoire et troubles du comportement.
Les patients risques. Les patients
gs sont plus sensibles que dautres
aux effets indsirables centraux des
atropiniques.
Les patients ayant une prdisposition la rtention urinaire telle
quune hypertrophie bnigne de la
prostate, des troubles du transit intestinal, un angle iridocornen
troit, ou un reux gastro-sophagien sont exposs un risque daggravation de leur trouble.
Prescrire
interactions mdicamenteuses) : 441.

Le cytochrome P450 en bref
Le cytochrome P450 en bref

es cytochromes sont des enzymes
prsentes dans divers tissus et qui
interviennent dans le mtabolisme
de substances endognes et exognes, notamment de nombreux
mdicaments.
Quelques isoenzymes assurent le

mtabolisme de la plupart des mdicaments. Le cytochrome P450 est
un systme complexe disoenzymes.
Une trentaine de ces isoenzymes
ont t identifies dans lespce humaine au niveau du foie et aussi au
niveau intestinal.
Quatre isoenzymes sont impliques dans le mtabolisme denviron
90% des mdicaments couramment
utiliss. Ces isoenzymes sont dsignes en gnral par les termes CYP
1A2, CYP 2C9, CYP 2D6 et CYP 3A4.
Les isoenzymes CYP2B6, 2C8 et
2C19 sont impliques dans quelques
interactions seulement.
De nombreux mdicaments inhibent ou induisent lactivit de telle
ou telle isoenzyme. Certains mdicaments sont mtaboliss par plusieurs isoenzymes.
Certains individus sont moins bien
quips que dautres en enzymes.
Ainsi lisoenzyme CYP 2D6 fait plus
ou moins dfaut chez environ 5 %
de la population gnrale. Les patients peu pourvus de cette isoenzyme mtabolisent plus lentement
certains mdicaments, qui, de ce fait,
ont chez eux plus deffets (y compris
les effets indsirables).
Des valuations de limportance relative des diffrents cytochromes dans
le mtabolisme dun mdicament
sont effectues in vitro, en particulier
pour des mdicaments rcents. Elles
permettent quelques prvisions approximatives et la formulation de
quelques mesures de prudence. Mais
la diversit humaine et la complexit
des mcanismes en jeu font que seul
un suivi de pharmacovigilance permet dapprcier limportance des
consquences cliniques des interactions mdicamenteuses impliquant
le cytochrome P450.
Pour chaque isoenzyme du cytochrome P450, connatre les principaux mdicaments mtaboliss,
inducteurs ou inhibiteurs in vitro
aide se reprer. Mais les observations in vitro ne sont pas toujours
confirmes en clinique.
Des inducteurs enzymatiques. En

prsence dun inducteur enzymatique, les mdicaments fortement
mtaboliss par les systmes enzymatiques de lorganisme, notamment
le cytochrome P450, ont un mtabolisme acclr, et leur demi-vie dlimination plasmatique diminue.
Les inducteurs enzymatiques ne
sont gnralement pas spcifiques
dune isoenzyme donne : lire la
fiche P2 Les inducteurs enzymatiques en bref.
Des inhibiteurs enzymatiques. En
prsence dun inhibiteur enzymatique, les mdicaments fortement
mtaboliss par le systme enzymatique inhib ont un mtabolisme
diminu, et leur demi-vie dlimination plasmatique augmente. Les inhibiteurs enzymatiques sont en gnral
spcifiques dune isoenzyme : par
exemple, un inhibiteur de lisoenzyme CYP 3A4 nest gnralement
pas inhibiteur dune autre isoenzyme; cependant, certains mdicaments sont inhibiteurs de plusieurs
isoenzymes du cytochrome P450.
Certains mdicaments sont inhibiteurs dune isoenzyme et nanmoins inducteurs enzymatiques,
cest le cas de certains inhibiteurs de
la protase du HIV.
Mesure prendre. Il est rarement justifi dajouter un
mdicament qui risque daugmenter la concentration plasmatique
des mdicaments dj en cours. Il
vaut mieux choisir des mdicaments
qui ne sont pas inhibiteurs du cytochrome P450.
Parfois, il est prfrable darrter le
mdicament en cours, et de le remplacer par une alternative non im-
plique dans cette interaction mdicamenteuse.

Si une association risque est
nanmoins ralise, une surveillance
est justifie.
Des mdicaments mtaboliss. Les

substances mtabolises par une isoenzyme donne sont sensibles aux
inhibiteurs et aux inducteurs de cette
isoenzyme. Les substances mtabolises par la mme isoenzyme peuvent
aussi entrer en comptition entre
elles, ce qui diminue leur limination.
En fait, on connat peu dexemples
dinteractions ayant des consquences cliniques majeures par comptition entre deux mdicaments
mtaboliss par la mme isoenzyme
CYP du cytochrome P450: lire les
fiches P1A, P1B, P1C, P1D, P1E, P1F
et P1G.
Marge dincertitude. Pour les mdicaments rcemment mis sur le
march, le dossier pharmacologique
contient gnralement des tudes in
vitro plus ou moins nombreuses rendant compte de laffinit pour les diverses isoenzymes du cytochrome
P450.
Mais le recul clinique est limit.
Pour les mdicaments plus anciens, les tudes in vitro des relations
du mdicament avec les isoenzymes
du cytochrome P450 nexistent gnralement pas. Il existe par contre
davantage de recul clinique.
Ajout la variabilit de lquipement enzymatique des individus,
tout cela laisse en gnral une large
marge dincertitude autour de lampleur clinique des interactions impliquant le cytochrome P450.
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Inhibiteurs et substrats de lisoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450
Inhibiteurs et substrats de lisoenzyme CYP 3A4

du cytochrome P450
e trs nombreux mdicaments
sont mtaboliss par lisoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450
ou en sont inhibiteurs.
Mdicaments inhibiteurs
de lisoenzyme CYP 3A4
du cytochrome P450
Les inhibiteurs de lisoenzyme CYP
3A4 du cytochrome P450 sont principalement:
des mdicaments cardiovasculaires: lamiodarone, la drondarone,
le diltiazem, le vrapamil, la ranolazine,
et un moindre degr la nifdipine ;
la plupart des macrolides sauf la
spiramycine ;
des antifongiques azols: le uconazole, litraconazole, le ktoconazole,
le miconazole, le posaconazole, le voriconazole ;
un antiparasitaire: le triclabendazole ;
des antirtroviraux: latazanavir,
le darunavir, la dlavirdine, le fosamprnavir, lindinavir, le nelnavir, le
ritonavir, le tipranavir ;
lassociation antibiotique dalfopristine + quinupristine ;
un antihistaminique H2: la cimtidine ;
des anticancreux: limatinib, le lapatinib, le nilotinib, le pazopanib ;
un antiandrogne non strodien:
le bicalutamide ;
un androgne: le danazol probablement ;
des antimtiques: laprpitant, et
son prcurseur le fosaprpitant ;
des antipileptiques: le stiripentol,
le lacosamide ;
un antiagrgant plaquettaire: le ticagrlor ;
le jus de pamplemousse;
et un moindre degr: un antidpresseur: la uoxtine ;
etc.
Mdicaments mtaboliss
par lisoenzyme CYP 3A4
du cytochrome P450
Les mdicaments mtaboliss par
lisoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont principalement:
des anticancreux: le bortzomib,
le cyclophosphamide, le doctaxel, le paclitaxel, limatinib, lerlotinib, le nilotinib, le gtinib, le lapatinib, le
sorafnib, le sunitinib, le dasatinib, le
pazopanib, lirinotcan, la vindsine, la
vinorelbine, la vincristine, la vinblastine,
la vinunine, ltoposide, lixabpilone,
le temsirolimus, la trabectdine, le tamoxifne, le tormifne, lexmestane, le
bicalutamide, etc.;
des antiarythmiques: lamiodarone,
la drondarone, le disopyramide, lhydroquinidine, la quinidine, la mexiltine, la lidocane ;
des inhibiteurs calciques: le diltiazem, la flodipine, lisradipine, la lercanidipine, la nifdipine, la nimodipine,
le vrapamil et probablement la manidipine ;
des antiangoreux : livabradine, la
ranolazine ;
un sartan: le losartan ;
des statines: latorvastatine, la simvastatine ;
un diurtique: lplrnone ;
un antihypertenseur inhibiteur de
la rnine: laliskirne ;
des vasodilatateurs: le bosentan, le
sitaxentan, le cilostazol ;
un anticoagulant: le rivaroxaban ;
des hypoglycmiants: le rpaglinide, la pioglitazone, la sitagliptine, la
saxagliptine ;
un anorexigne: la sibutramine ;
des anti-inammatoires non strodiens (AINS): ltoricoxib, le parcoxib ;
des opiodes: lalfentanil, la buprnorphine, le fentanyl, le lopramide, la
mthadone, loxycodone, le tramadol, le
dextropropoxyphne, etc.;
des mdicaments utiliss en gas-
tro-entrologie: laprpitant, le cisapride, la dompridone, et dans une certaine mesure lomprazole et les
autres inhibiteurs de la pompe protons, un agoniste des rcepteurs de
la srotonine 5-HT4 utilis dans la
constipation: le prucalopride ;
les progestatifs; lulipristal ;
des immunodpresseurs: la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, lvrolimus ;
des antipileptiques: la carbamazpine, le zonisamide ;
des antimigraineux: lergotamine, la
dihydroergotamine, lltriptan, et dans
une moindre mesure lalmotriptan ;
des mdicaments de la maladie
dAlzheimer: le donpzil, la galantamine ;
des agonistes dopaminergiques drivs de lergot de seigle: la bromocriptine, le lisuride ;
des neuroleptiques: laripiprazole,
lhalopridol, le pimozide, le sertindole,
la qutiapine ;
des benzodiazpines et apparents:
lalprazolam, le clorazpam, le diazpam, lestazolam, le urazpam, le midazolam, le triazolam, le zolpidem, la
zopiclone ;
des antidpresseurs: lamitriptyline,
limipramine ; la venlafaxine ; la mirtazapine ;
un antigoutteux: la colchicine ;
des bta-2 stimulants: le salmtrol
et lindacatrol ;
des corticodes: le budsonide, la
dexamthasone, la uticasone, la mthylprednisolone, la prednisone ;
un rtinode: lalitrtinone :
des antihistaminiques H1: la loratadine, la mizolastine, lbastine, la rupatadine ;
des inhibiteurs de la 5 alpha rductase: le dutastride et le nastride ;
des mdicaments des troubles de
lrection: le sildnal, le vardnal,
le tadalal ;
srotonine utilis dans ljaculation
prcoce: la dapoxtine ;

Les inducteurs enzymatiques en bref
des atropiniques: loxybutynine, la

toltrodine, la solifnacine ;
des alphabloquants: lalfuzosine, la
doxasosine, la silodosine, la tamsulosine ;
un calcimimtique pour le traitement de lhyperparathyrodie secondaire de linsufsance rnale : le
cinacalcet ;
des antirtroviraux: le lopinavir, latazanavir, le fosamprnavir, lindinavir, le
saquinavir, le tipranavir, lfavirenz, la
nvirapine, ltravirine, le maraviroc ; le
ritonavir (son effet inhibiteur de lisoenzyme CYP 3A4 du cytochrome

P450 est siintense que cela fait prvoir
que lassociation avec un autre inhibiteurde cette isoenzyme na gurede
consquence perceptible);
des antibiotiques: la rifabutine, la
tlithromycine ;
des antifongiques azols: litraconazole, le voriconazole, etc.;
un antagoniste de la vasopressine
hypernatrmiant: le tolvaptan ;
des antiparasitaires: lhalofantrine,

lartmther, la lumfantrine, le praziquantel, le triclabendazole, la quinine ;
etc.
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Les inducteurs enzymatiques en bref
es inducteurs enzymatiques sont

des substances qui augmentent
lactivit de trs nombreux systmes
enzymatiques de lorganisme, dont
le cytochrome P450. Ils ne sont gnralement pas spciques dune
isoenzyme.
sont des inducteurs enzymatiques,

dont le tabac et lalcool en prise
chronique, et aussi des produits industriels dont des insecticides.
Le tabac a pour particularit dtre
particulirement inducteur de lisoenzyme CYP 1A2 du cytochrome
P450.
Diminution de lefficacit
de mdicaments associs
Ampleurs variables. Lampleur des

consquences cliniques de linduction est fonction de la puissance de
linducteur, des consquences cliniques de la diminution de lactivit
du mdicament soumis leffet inducteur quand ce mdicament agit
sur une pathologie svre, et de la
marge thrapeutique de ce mdicament.
Les mdicaments mtaboliss par

ces enzymes sont sensibles leffet
inducteur. Il en rsulte un risque de
moindre efficacit thrapeutique par
acclration de leur limination.
linverse, larrt de linducteur expose une surdose, llimination du
mdicament tant ralentie.
Mesure prendre. Le point-cl
Dlais variables, lintroduction

et larrt de linducteur. Linduction enzymatique peut mettre 2
3 semaines pour se dvelopper totalement. Elle persiste pendant un
laps de temps du mme ordre quand
linducteur enzymatique est arrt.
Les consquences cliniques des interactions mdicamenteuses par induction enzymatique surviennent
parfois distance de la modification
du traitement.
Des inducteurs non mdicamenteux. De trs nombreuses substances, en dehors des mdicaments,
de la gestion des interactions

dun inducteur enzymatique
est dvaluer les consquences cliniques dune perte defficacit, pour
dcider du traitement associ.
Lassociation est acceptable si les
consquences de linteraction sont
prvisibles et matrisables: par linformation du patient, par une surveillance clinique ou biologique,
ventuellement avec dosage de la
concentration plasmatique du
mdicament associ, et par ladaptation des doses. Cette adaptation
consiste augmenter la dose du
mdicament associ lintroduction
de linducteur enzymatique, et la
diminuer son arrt.
Larrt de linducteur enzymatique
expose une surdose du mdicament associ. En cas dassociation
dj existante, il vaut mieux ne pas
interrompre sans surveillance la
prise de linducteur, mais adapter la
dose du mdicament en assurant
une surveillance clinique, parfois
prolonge. Les consquences
cliniques des interactions mdicamenteuses par induction enzymatique surviennent parfois distance
de la modification du traitement,
selon le dlai dinstallation et de rgression de linduction.
Il est prudent de ne pas associer un
mdicament sensible leffet inducteur enzymatique si les consquences cliniques dune perte
defficacit sont importantes et quil
ny a pas de moyen pratique dvaluer, prvoir et surveiller lefficacit
du mdicament. Cest par exemple
le cas des contraceptifs hormonaux.
Risque accru deffets indsirables

de certains mdicaments
Sous leffet dun inducteur enzymatique, on observe, pour certains
mdicaments, une augmentation
dun effet indsirable particulier, attribue laugmentation de la formation dun mtabolite toxique.

Inhibiteurs et substrats de lisoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450
Une augmentation du risque

dhpatotoxicit de lisoniazide. Une
augmentation dhpatotoxicit a t
observe en cas dassociation de lisoniazide avec un inducteur, notamment la rifampicine.
de la procarbazine avec un antipileptique inducteur enzymatique a t

observe. Le mcanisme voqu est
une augmentation du mtabolisme
de la procarbazine par linducteur.
Mesure prendre. Lassociation de lisoniazide avec de la

rifampicine est une association
de base pour traiter la tuberculose.
La surveillance clinique et biologique permet de mettre en vidence une atteinte hpatique
dbutante, et dajuster le traitement.
Les principaux inducteurs

enzymatiques
Une augmentation du risque deffets indsirables de certains cytotoxiques. Une majoration de la

neurotoxicit a t dcrit pour le
busulfan et lifosfamide en association
avec la phnytone, ainsi que pour
lifosfamide en association avec le
phnobarbital ou la primidone. Le mcanisme semble tre une augmentation du mtabolisme hpatique,
avec formation de mtabolites toxiques.
Une augmentation des ractions
dhypersensibilit (ruptions, hyperosinophilies) lors de lassociation
Les mdicaments inducteurs enzymatiques sont principalement:

des antipileptiques: la carbamazpine, la fosphnytone, le phnobarbital,
la phnytone, la primidone, le runamide ;
des antibactriens: la rifabutine, la
rifampicine ;
des antirtroviraux y compris
quelques-uns qui ont aussi un effet
inhibiteur de certaines isoenzymes
du cytochrome P450 : lfavirenz,
ltravirine, le lopinavir, le nelnavir,
la nvirapine, le ritonavir ;
un antidpresseur: le millepertuis ;
un vasodilatateur: le bosentan ;
Et un moindre degr:
des antipileptiques: loxcarbazpine, leslicarbazpine, le lacosamide ;
un psychostimulant: le modanil ;
un sdatif: le mprobamate;
un antifongique: la grisofulvine ;
etc.
Des antimtiques, laprpitant et
son prcurseur le fosaprpitant sont
des inducteurs modrs de lisoenzyme CYP 2C9 du cytochrome P450.
Le tabac est un inducteur enzymatique. Il induit notamment lisoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450.
Lalcool en prise chronique est inducteur enzymatique.
En cas dinammation chronique,
les taux accrus de cytokines inhibent
lexpression des enzymes lies au cytochrome P450. Certains anti-inammatoires sont susceptibles de
restaurer lactivit de ces enzymes.
Cest le cas du canakinumab et du rilonacept, des anticorps anti-interleukine 1.
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Rein et mdicaments en bref
Rein et mdicaments en bref

e rein limine beaucoup de mdicaments et beaucoup de mdicaments altrent sa fonction.
Il en rsulte de nombreuses interactions mdicamenteuses, souvent
prvisibles et vitables.
Insuffisance rnale :
facteur dexposition aux effets
indsirables
Un patient insuffisant rnal est expos une accumulation des
mdicaments limins par voie rnale, et donc une augmentation de
leurs effets indsirables dose-dpendants.
Plus la marge thrapeutique dun
mdicament (cest--dire lcart
entre les doses satisfaisantes en thrapeutique et les doses toxiques) est
troite, plus les consquences sont
importantes. Ainsi la metformine, la
digoxine, etc.
Mesure prendre. Avant de
prescrire un mdicament
limin par voie rnale,
mieux vaut valuer la fonction rnale. La cratininmie est une premire approche. Calculer la clairance
(Cl) de la cratinine (en ml/min) en
utilisant la formule de Cockcroft est
utile pour rendre lestimation moins
trompeuse :
chez lhomme : Cl = (140 - ge en
annes) x poids en kg / (0,814 x
cratininmie exprime en micromol/l ;
chez la femme : idem x 0,85.
Lorsque la cratininmie est exprime en mg/l, le dnominateur devient : 7,2 x cratininmie en mg/l.
Insuffisance rnale fonctionnelle

Les insuffisances rnales fonctionnelles ne sont pas lies une atteinte
du parenchyme rnal. Elles rgressent en gnral ds que leurs
conditions dapparition ne sont plus
runies.
Certains mdicaments exposent

une insufsance rnale fonctionnelle.
Les diurtiques, les anti-inammatoires non strodiens (AINS), les inhibiteurs de lenzyme de conversion
(IEC), les sartans et laliskirne exposent une insufsance rnale fonctionnelle par divers mcanismes.
Les diurtiques induisent une natriurse leve, do une hypovolmie et ainsi une insufsance rnale
fonctionnelle.
Les AINS, de par leur effet inhibiteur de la synthse des prostaglandines, diminuent la perfusion rnale
chez les individus dont la perfusion
glomrulaire est dpendante de leffet vasodilatateur des prostaglandines : en cas par exemple
dhypovolmie, de dshydratation,
dinsufsance cardiaque, de stnose
de lartre rnale.
Les IEC, les sartans et laliskirne
inhibent la rgulation de la perfusion
glomrulaire.
Mesure prendre. Les diurtiques, les AINS, les IEC et les
sartans risquent daltrer la
fonction rnale. Leur utilisation justifie en elle-mme, et encore plus
quand ils sont associs, une surveillance de la fonction rnale et de la
kalimie.
Insuffisance rnale organique

En cas de lsion organique du rein,
aprs larrt du mdicament, linsuffisance rnale est soit irrversible,
soit lentement rversible de faon
complte ou partielle.
De trs nombreux mdicaments
exposent une insufsance rnale
organique, dont surtout:
des anti-infectieux : les aminosides, la vancomycine, la ticoplanine,
la cfalotine, les polymyxines telles la
colistine, lamphotricine B, laciclovir,
le valaciclovir, le tnofovir, ladfovir,
le ganciclovir, le cidofovir, la pentamidine, le foscarnet ;
des cytotoxiques: le mthotrexate,

le carboplatine, le cisplatine, loxaliplatine, lifosfamide, le raltitrexed, le sorafnib, laldesleukine ;
des immunodpresseurs: la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, lvrolimus,
les
immunoglobulines
intraveineuses;
un chlateur: le dfrasirox ;
un agent osmotique: le mannitol ;
les produits de contraste iods;
un antiagrgant plaquettaire: le
ticagrlor ;
des hypolipidmiants: les brates;
etc.
Mesure prendre. Tout au
long dun traitement par un
mdicament nphrotoxique,
mieux vaut viter toute autre cause
dinsufsance rnale, en particulier
assurer une hydratation correcte du
patient et valuer rgulirement la
fonction rnale, notamment chez les
patients dj insufsants rnaux
chroniques et les patients gs.
Addition deffets indsirables

En cas de lsion prexistante du
rein, les patients sont davantage exposs une insufsance rnale induite par les mdicaments. De
mme, lassociation de plusieurs mdicaments nphrotoxiques augmente le risque datteinte rnale.
Mesure prendre. Mieux vaut
ne pas associer plusieurs mdicaments nphrotoxiques. Si

lassociation est nanmoins ralise,
mieux vaut viter toute autre cause
dinsufsance rnale, en particulier
assurer une hydratation correcte et
effectuer une surveillance rgulire
de la fonction rnale, notamment
chez les patients dj porteurs dune
insufsance rnale chronique ou les
patients gs.

Fixation de substances et formation de complexes en bref
Comptition pour llimination

tubulaire
Certains mdicaments sont limins activement par le rein, via des
transporteurs dexcrtion tubulaire
active. Ces mdicaments entrent en
comptition pour leur limination.
Par exemple, le probncide rduit
lexcrtion de lamoxicilline et du mthotrexate.
Les mdicaments limins par excrtion tubulaire rnale par lun ou
lautre des transporteurs sont surtout:
le probncide ;
des antihistaminiques H2: la cimtidine, la famotidine ;
des diurtiques de lanse tels le furosmide, le bumtanide ;
des cytotoxiques tels le mthotrexate, le pmtrexed, le topotcane ;
des antibiotiques tels des pnicillines et des cphalosporines, des sulfamides, le trimthoprime, le
mropnem, le doripnem, la nitrofu-
rantone, lacide pipmidique, des quinolones;

certains antiviraux: losltamivir,
laciclovir, le valaciclovir, le ganciclovir,
le valganciclovir, le famciclovir, ladfovir, le cidofovir, la zidovudine, la lamivudine, lemtricitabine, la didanosine,
le tnofovir, la stavudine ;
la sulfasalazine, la msalazine, lolsalazine, lacide para-aminosalicylique ;
certaines benzodiazpines tels le lorazpam et le nitrazpam ;
la mmantine, lamantadine ;
un hypoglycmiant: la sitagliptine ;
un agoniste dopaminergique: le
pramipexole ;
la dapsone ;
la diprophylline ;
lacide mycophnolique ;
etc.
ioniss, et donc non liposolubles. De

ce fait, leur rabsorption cellulaire
au niveau tubulaire est diminue, ce
qui augmente leur limination. Diminuer le pH urinaire facilite leur
rabsorption.
En pratique, peu de mdicaments
sont concerns. Ainsi, les mdicaments qui augmentent le pH urinaire tels que le bicarbonate de sodium,
certains antiacides et les inhibiteurs
de lanhydrase carbonique (actazolamide, topiramate) augmentent les
concentrations plasmatiques de la
quinidine et de lhydroquinidine. Cest
le cas aussi de laspirine et du mthotrexate, dont les surdoses massives
(intoxications) sont traites notamment par modication du pH urinaire pour favoriser lexcrtion.
Prescrire
Modication du pH urinaire

Lorsque le pH urinaire augmente,

les mdicaments acides faibles sont
Fixation de substances et formation de complexes

en bref
ertains mdicaments ont la capacit de xer dautres substances. Ceci aboutit la formation
dun complexe de molcules, dont
les proprits et les effets sont diffrents de ceux des substances introduites.
Dans certains cas, cette capacit est
utilise en thrapeutique, pour liminer ou rendre inoprante une
substance nfaste. Mais ces mdicaments sont rarement spcifiques de
la substance que lon veut liminer
et ils fixent dautres substances dont
des mdicaments pris en mme
temps.
Dans dautres cas, cette capacit
fixer des substances nest pas
souhaite, il sagit dun effet indsirable lorigine dinteractions
mdicamenteuses.
Fixation dans le tube digestif

des lipides, du potassium,
du phosphore : un effet recherch
mais non spcique
Des mdicaments non absorbs
dans le tube digestif sont utiliss en
thrapeutique du fait de leur capacit fixer certaines substances que
lon souhaite liminer. Les complexes ainsi forms sont limins
dans les selles. Ces mdicaments
sont rarement spcifiques et fixent
diverses substances.
Le svlamer, destin fixer le
phosphore, fixe aussi certains
mdicaments tels que le furosmide,
la ciclosporine, la lvothyroxine, la
ciprofloxacine, etc., ainsi que le
cholestrol et les acides biliaires. Il
diminue labsorption des vitamines
liposolubles A, D, E et K et de lacide
folique.
La colestyramine est une rsine
hypocholestrolmiante. Elle fixe les
acides biliaires et diminue labsorption des vitamines liposolubles A, D,
E et K et de lacide folique. Elle perturbe labsorption de trs nombreux
mdicaments dont la digoxine, le propranolol, des anticoagulants, des diurtiques thiazidiques, le furosmide,
la lvothyroxine, certains antipileptiques tels que lacide valproque, les
contraceptifs oraux, des antibiotiques, etc., et diminuent leur absorption digestive.
Les polystyrnes sulfonates de calcium
ou de sodium sont des rsines
changeuses de cations utilises
pour traiter lhyperkalimie. Ils fixent aussi le calcium, le magnsium, le

Fixation de substances et formation de complexes en bref
fer, la lvothyroxine, le lithium,

etc.
Le lanthane est un mtal du groupe
des terres rares qui fixe le phosphore. Des fixations dantibiotiques
telles que les cyclines ou les fluoroquinolones sont thoriquement possibles.
Le charbon activ rduit labsorption
de nombreux mdicaments dans le
tube digestif.
Mesure prendre. Mieux
vaut informer les patients et
espacer les prises de ces
mdicaments de quelques heures.
le fer des complexes peu

absorbs, diminuant leur efficacit.
Lestramustine, un anticancreux utilis dans le
cancer de la prostate, se lie
au calcium apport dans des
mdicaments ou des aliments, ce qui rduit labsorption de lestramustine.
Les antiacides utiliss
notamment dans le reflux
gastro-sophagien diminuent labsorption de trs
nombreux mdicaments.
Mesure prendre.
Mieux vaut informer les patients et
espacer les prises de ces
mdicaments de quelques
heures.
Fixations indsirables
dans le tube digestif :
diminution defficacit
de certains mdicaments
Certains mdicaments ont des proprits fixatrices non souhaites.
Dans le tube digestif ils forment des
complexes avec dautres substances.
Ces complexes ne sont pas absorbables. Les consquences sont
une diminution de leurs effets et de
celles des substances fixes.
Les quinolones et les cyclines forment des complexes avec laluminium, le magnsium, le calcium, le
fer, le zinc. Lutilisation concomitante
de mdicaments ou aliments contenant ces cations tels que les antiacides contenant de laluminium ou
du magnsium, les laxatifs base de
magnsium, les produits laitiers,
aboutit une moindre efficacit antiinfectieuse.
Les diphosphonates, leltrombopag, forment des complexes avec
les ions aluminium, calcium, fer, magnsium, peu absorbs au niveau intestinal.
Le strontium ranlate a une
biodisponibilit diminue en cas
dassociation au calcium, des produits laitiers, des antiacides contenant de laluminium ou du
magnsium. Il forme des complexes
en association avec des cyclines ou
des quinolones.
La lvodopa, la mthyldopa, lentacapone, la lvothyroxine forment avec
Mdicaments utiliss comme

chlateurs : pas trs spciques
Des xations indsirables

dans la circulation gnrale
Certains mdicaments utiliss

comme chlateurs fixent des substances toxiques tels que des mtaux
lourds. Les complexes forms sont
limins dans les urines le plus souvent. Cependant, la spcificit de ces
mdicaments est loin dtre parfaite.
La pnicillamine, la tiopronine, la trientine fixent le cuivre. La pnicillamine et la trientine sont utilises
dans la maladie de Wilson. Elles
fixent aussi dautres mtaux et des
minraux avec lesquels elles forment
des complexes solubles stables facilement limins par les reins.
La dfroxamine, la dfriprone et le
dfrasirox fixent le fer et sont utiliss
dans les surcharges en fer. La dfroxamine fixe aussi le gallium, utilis en
produit de contraste.
Le succimer fixe des mtaux lourds
tels que le plomb, le mercure,
larsenic. Il fixe aussi la thophylline.
Ldtate dicobaltique fixe les ions
cyanure et est utilis dans les intoxications au cyanure.
Certains mdicaments forment

parfois des complexes indsirables
dans la circulation gnrale.
Le foscarnet, un antiviral, utilis par
voie intraveineuse dans les infections herpes virus et les rtinites
cytomgalovirus, fixe les ions divalents
dont le calcium, et entrane parfois
des hypocalcmies.
La ceftriaxone se lie au calcium. Des
observations de dcs chez des nouveau-ns ont t associes la prcipitation de complexes de ceftriaxone
et de calcium dans les poumons et les
reins. Dans certains cas, le mdicament contenant du calcium avait t
inject par une voie dabord diffrente de la ceftriaxone et des moments diffrents.
Prescrire

La glycoprotine P en bref
La glycoprotine P en bref
es mdicaments traversent les
membranes biologiques selon
plusieurs modalits : en partie par
diffusion passive et en partie par divers processus de transport.
Dans lensemble, on connat assez
mal ces transporteurs mais on
conoit quils puissent tre impliqus
dans des interactions mdicamenteuses dordre pharmacocintique.
La glycoprotine P est le mieux
connu de ces transporteurs.
La glycoprotine P constitue une
pompe prsente dans les membranes
de certaines cellules, qui expulse
hors de la cellule toutes sortes de
substrats, dont des mdicaments.
Cette protine de transport est prsente en grande quantit dans les intestins, la barrire hmatomninge,
les voies biliaires, les tubules rnaux,
etc.
Lquipement en glycoprotine P
varie dun individu un autre.
Mdicaments substrats
de la glycoprotine P
La glycoprotine P diminue labsorption intestinale de ces mdicaments substrats, et augmente leur
limination hpatique et rnale. Elle
joue aussi un rle dans leur distribution, comme au niveau de la barrire hmatomninge o elle
soppose leur diffusion dans le cerveau.
Les mdicaments substrats de la
glycoprotine P sont surtout:
des anticancreux: la daunorubicine, la doxorubicine, ltoposide, le paclitaxel, la vinblastine, la vincristine,
lerlotinib, le nilotinib, le lapatinib, le
pazopanib, la trabectdine ;
des antirtroviraux: le saquinavir,
le maraviroc ;
des immunodpresseurs: la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, lvrolimus ;
un antigoutteux: la colchicine ;
des hypoglycmiants : la sitagliptine,
la saxagliptine ;
des mdicaments cardiovascu-
laires: la digoxine, le rivaroxaban, le

dabigatran, le ticagrlor, la ranolazine,
laliskirne ;
un alphabloquant : la silodosine ;
un antihistaminique H1: la fexofnadine ;
un antifongique: le posaconazole ;
un bta-2 stimulant: lindacatrol ;
un opiode: le lopramide.
un agoniste des rcepteurs de la srotonine 5-HT4 utilis dans la constipation: le prucalopride ;
Beaucoup de mdicaments substrats de lisoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P50 sont aussi des
substrats de la glycoprotine P.
Substrats communs la
glycoprotine P et lisoenzyme
CYP 3A4 du cytochrome P450
Beaucoup de mdicaments substrats de lisoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont aussi des
substrats de la glycoprotine P.
linverse, la digoxine est un
exemple de mdicament substrat de
la glycoprotine P qui nest pas substrat de lisoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450.
Mdicaments inhibiteurs
Lorsque lactivit de la glycoprotine P est inhibe, une augmentation des concentrations plasmatiques
des mdicaments substrats est prvisible par augmentation de labsorption intestinale ou diminution
de llimination rnale ou hpatique. Des signes de surdose surviennent alors parfois.
Les inhibiteurs de la glycoprotine
P sont principalement:
des inhibiteurs calciques: le diltiazem, le vrapamil, la nicardipine, le bpridil ;
des antiarythmiques: lamiodarone,
la drondarone, lhydroquinidine, la
quinidine, la propafnone ;
une statine: latorvastatine ;
des antiagrgants plaquettaires: le

dipyridamole, le ticagrlor ;
un antiangoreux: la ranolazine ;
des antibiotiques macrolides: la
clarithromycine, lrythromycine ;
des antifongiques azols: litraconazole, le ktoconazole ;
des inhibiteurs de la protase du
HIV: le ritonavir, le saquinavir ;
un immunodpresseur: la ciclosporine ;
un anticancreux: le lapatinib.
Mdicaments inducteurs
En prsence dun inducteur de la
glycoprotine P, les concentrations
plasmatiques dun mdicament
substrat de la glycoprotine P peuvent tre diminues, en raison dune
absorption intestinale rduite ou
dune clairance rnale ou hpatique
augmente. Il en rsulte une diminution des effets du mdicament.
Les principaux inducteurs de la
glycoprotine P sont la rifampicine,
la rifabutine (des antituberculeux),
le millepertuis, la carbamazpine (un
antipileptique), ainsi que le ritonavir
et le tipranavir (des antirtroviraux).
Glycoprotine P et cancer
La glycoprotine P est prsente
aussi en grande quantit dans certaines cellules cancreuses. De ce
fait, non seulement des mdicaments cytotoxiques pntrent moins
dans la cellule cancreuse, mais ils
augmentent en plus lexpression de
la glycoprotine P, do une rsistance au traitement de chimiothrapie. Ceci a conduit la recherche
dinhibiteurs spciques de la glycoprotine P.
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Angors mdicamenteux en bref

angor est une douleur lie un
apport insufsant en oxygne au
niveau du myocarde (autrement dit,
cest un signe dischmie myocardique). Cette insufsance dapport
est le plus souvent due une atteinte
des artres du cur: insufsance coronarienne ou spasme coronarien.
Le risque de crises est augment
par une augmentation de lactivit
cardiaque ou une diminution du
dbit vasculaire: effort physique,
anmie, hypotension artrielle, vasodilatation priphrique, etc.
Facteurs de survenue
Un mdicament entrane dautant
plus une crise dangor que dautres
facteurs dangor sont dj prsents.
Les facteurs qui provoquent des
crises dangor sont principalement:
des facteurs qui augmentent le travail cardiaque: leffort physique,
lanmie, lhyperthyrodie, les tachycardies quelle quen soit lorigine, les
hypertensions artrielles non
contrles,
des facteurs qui diminuent la vascularisation cardiaque: les hypotensions artrielles, les facteurs de
vasoconstriction.
Les facteurs qui aggravent linsuffisance coronarienne chronique sont
principalement : les facteurs de
thrombose, lhypertension artrielle,
lhyperlipidmie.
Mdicaments qui entranent

ou aggravent un angor
Les mdicaments qui exposent aux
crises dangor sont principalement:
les mdicaments qui diminuent la
pression artrielle, les vasodilatateurs, les vasoconstricteurs, et ceux
qui entranent une tachycardie et
augmentent le travail cardiaque.
Les mdicaments qui exposent
linsufsance coronarienne chronique sont principalement: les mdicaments qui augmentent le risque
de thromboses, ceux qui augmentent la cholestrolmie, ceux qui

augmentent la pression artrielle.
Lalcool thylique en prise aigu,

les poppers abaissent la pression artrielle.
Hypotension artrielle. Les mdicaments qui diminuent par euxmmes la pression artrielle,
entranent une majoration de leffet
hypotenseur des mdicaments antihypertenseurs, et exposent une
hypotension orthostatique.
Certains de ces mdicaments sont
utiliss pour le traitement de lhypertension artrielle.
Pour dautres mdicaments, lhypotension est un effet indsirable:
les alphabloquants tels le moxisylyte
ou ceux utiliss dans lhypertrophie
bnigne de la prostate: lalfuzosine,
la doxazosine, la prazosine, la silodosine, la tamsulosine, la trazosine ;
les drivs nitrs;
les antidpresseurs imipraminiques;
la rotigotine ;
le baclofne ;
la lvodopa et les agonistes dopaminergiques: lapomorphine, la bromocriptine, la cabergoline, le lisuride, le
pergolide, le pramipexole, le ropinirole ;
des IMAO B: la slgiline, la rasagiline ;
un hyperglycmiant: le diazoxide ;
les neuroleptiques de par leur effet
alphabloquant;
lrection : des inhibiteurs de la
phosphodiestrase de type 5: le sildnal, le tadalal, le vardnal ; une
prostaglandine: lalprostadil;
des drivs des prostaglandines:
liloprost, lpoprostnol, le trprostinil ;
des vasodilatateurs: le bosentan, le
sitaxentan, lambrisentan;
les strons;
les opiodes;
la nicotine ;
la brimonidine ;
le dipyridamole ;
ladnosine ;
les anesthsiques gnraux;
laldesleukine ;
un mdicament de la xrostomie
postradique: lamifostine.
Vasodilatation. Les mdicaments

vasodilatateurs sont principalement:
les inhibiteurs de la phosphodiestrase de type 5 utiliss dans les troubles de lrection tels le sildnal, le
vardnal, le tadalal, par leur effet
vasodilatateur et hypotenseur ;
les drivs nitrs: la trinitrine ;
le nicorandil ;
les prostaglandines telles liloprost,
lpoprostnol, le latanoprost, le bimatoprost, le travoprost par leur effet vasodilatateur et hypotenseur;
des antagonistes des rcepteurs de
lendothline: le bosentan, le sitaxentan, lambrisentan;
le disulrame ;
ladnosine ;
la phentolamine ;
le moxisylyte;
etc.
Vasoconstriction. Les mdicaments vasoconstricteurs sont surtout:
les triptans;
certains drivs de lergot de seigle
vasoconstricteurs: lergotamine, la dihydroergotamine ;
des agonistes dopaminergiquestels
la bromocriptine ;
les sympathomimtiques vasoconstricteurs utiliss comme dcongestionnants tels la pseudophdrine,
loxymtazoline, lphdrine, le tuaminoheptane, la naphazoline, la phnylphrine ;
un sympathomimtique alpha: la
midodrine ;
la desmopressine, la vasopressine ;
etc.
Tachycardie. Les mdicaments qui
augmentent la frquence cardiaque
et augmentent le travail du muscle
cardiaque sont principalement:
un bronchodilatateur: la thophylline ;
la cafine ;
les sympathomimtiques bta-

adrnergiques (alias bta-2 stimulants) quils soient de courte

dure daction tels le salbutamol et la
terbutaline, ou daction prolonge,
tels le salmtrol, le formotrol, lindacatrol, ainsi que le bambutrol ;
les sympathomimtiques vasoconstricteurs utiliss comme dcongestionnants tels la pseudophdrine,
loxymtazoline, lphdrine, le tuaminoheptane, la naphazoline ;
ladrnaline ;
les atropiniques;
des vasodilatateurs: le buomdil,
le cilostazol ;
un hyperglycmiant: le diazoxide ;
le dipyridamole ;
les hormones thyrodiennes: la lvothyroxine ;
un antifongique: la caspofungine ;
des immunodpresseurs: le tacrolimus, le sirolimus, le basiliximab, le
daclizumab, les immunoglobulines antilymphocytes ;
des anticancreux: le rituximab, le
paclitaxel, le doctaxel, le bvacizumab,
le bortzomib, limatinib ; la clofarabine ;
latomoxtine ;
un psychostimulant: le modanil ;
un sdatif: le mprobamate ;
les amphtaminiques tels la bupropione (alias amfbutamone);
la venlafaxine, les antidpresseurs
imipraminiques;
le fenspiride ;
le glatiramre ;
la buspirone ;
la varnicline ;
un mdicament de la thrombocytmie: lanagrlide ;
etc.
Thromboses. Les mdicaments qui

augmentent le risque de thromboses
sont principalement:
les contraceptifs hormonaux et
lhormonothrapie substitutive de
la mnopause; le danazol ; certains
antiestrognes tels le raloxifne, le bazdoxifne, le lasofoxifne, le tamoxifne,
le tormifne et le fulvestrant ; les inhibiteurs de laromatase: lexmestane,
le ltrozole et lanastrozole ; le dithylstilbestrol ;

les cytotoxiques, le thalidomide, le
lnalidomide ;
les potines;
les neuroleptiques;
le strontium ;
des immunodpresseurs: le sirolimus, lvrolimus ;
la desmopressine ;
les anti-inammatoires non strodiens (AINS) de type coxibs et certains AINS classiques, mais laspirine
a un effet antiagrgant plaquettaire;
leltrombopag ;
les immunoglobulines intraveineuses;
etc.
Dyslipidmies. Les mdicaments

qui exposent aux dyslipidmies sont
surtout:
les andrognes; certains antiestrognes tels le tamoxifne, le tormifne,
le fulvestrant ; les contraceptifs estroprogestatifs; les traitements hormonaux substitutifs de la mnopause;
les agonistes de la gonadorline ;
des rtinodes: lisotrtinone, lalitrtinone ;
des anticancreux: le bexarotne, le
mitotane, la capcitabine, le temsirolimus ;
linterfron alfa ;
des immunodpresseurs tels la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus,
lvrolimus, les corticodes, le tocilizumab ;
des antirtroviraux: les inhibiteurs
nuclosidiques ou nuclotidiques de
la transcriptase inverse du HIV, les
inhibiteurs de la protase du HIV;
des neuroleptiques, notamment
certains neuroleptiques dits atypiques tels lolanzapine ;
des hypoglycmiants: la pioglitazone, la rosiglitazone ;
etc.
tranent une rtention hydrosode

qui est lorigine de laugmentation
de la pression artrielle. Dautre part,
les AINS antagonisent les prostaglandines qui ont des effets vasodilatateurs;
des psychotropes: la venlafaxine, le
milnacipran, la duloxtine, des amphtaminiques tels la sibutramine, la bupropione (alias amfbutamone), le
mthylphnidate, la buspirone, les antidpresseurs inhibiteurs de la monoamine
oxydase
(IMAO),
latomoxtine ;
les potines;
la lvothyroxine ;
les antiandrognes non strodiens: le utamide, le bicalutamide, le
nilutamide ;
des immunodpresseurs: la ciclosporine, le tacrolimus, lvrolimus, les
corticodes, le lunomide ;
la nicotine ;
des anticancreux: le sorafnib, le
sunitinib, le bvacizumab, le pazopanib,
etc.
ainsi que les mdicaments vasoconstricteurs.
Sy ajoutent:
le sevrage de btabloquant;
des antiviraux: le maraviroc, le darunavir ; losltamivir ;
des anticancreux: le rituximab, le
paclitaxel, le doctaxel, le bvacizumab,
le pmtrexed, le bortzomib, limatinib ;
des hypoglycmiants: la rosiglitazone, la pioglitazone.
Prescrire
Hypertension artrielle. Les mdicaments qui augmentent la pression artrielle, selon divers
mcanismes, sont principalement:
les anti-inammatoires non strodiens (AINS) y compris les coxibs et
laspirine forte dose, les corticodes,
le ttracosactide. Ces mdicaments en-

Insufsances cardiaques mdicamenteuses en bref
Insuffisances cardiaques mdicamenteuses en bref

insufsance cardiaque est une
incapacit du cur assurer un
dbit sanguin en adquation avec les
besoins mtaboliques.
Facteurs de risque
plus une insuffisance cardiaque que
dautres facteurs dinsuffisance cardiaque sont dj prsents. La surveillance de la fonction cardiaque est
alors dautant plus importante.
Linsuffisance cardiaque est souvent lie une atteinte du muscle
cardiaque dont la cause la plus frquente est un infarctus du myocarde
ou une ischmie chronique par insuffisance coronarienne. Les autres
causes datteinte du muscle cardiaque sont : les myocardites infectieuses, ou des toxiques tels que
lalcool ou des mdicaments.
Linsuffisance cardiaque est parfois
lie un excs de travail impos au
muscle cardiaque dont la cause la
plus frquente est lhypertension artrielle. Les autres causes sont les
valvulopathies cardiaques, une anmie svre, une hyperthyrodie, une
rtention hydrosode, une vasoconstriction ou une tachycardie,
quelle quen soit lorigine.

ou aggravent une insuffisance
cardiaque
Lassociation de plusieurs mdicaments qui entranent ou aggravent
une insuffisance cardiaque majore
ce risque. Ces mdicaments sont
ceux qui diminuent la contractilit
ou altrent le muscle cardiaque quel
que soit le mcanisme, mais aussi
ceux qui augmentent le travail cardiaque, du fait :
dune rtention hydrosode ;
dune tachycardie ;
ou dune hypertension artrielle.
Rtention hydrosode. Certains

mdicaments induisent une rtention en eau et en sodium. Cest le cas
notamment:
des anti-inammatoires non strodiens (AINS), dont laspirine ;
des corticodes, du ttracosactide ;
des hypoglycmiants du groupe
des glitazones: la rosiglitazone et la
pioglitazone ;
des antiandrognes non strodiens: le utamide, le bicalutamide, le
nilutamide ;
dun anticancreux: lestramustine ;
dun mdicament de la thrombocytmie: lanagrlide ;
dun vasodilatateur : le minoxidil ;
les inhibiteurs de la phosphodiestrase de type 5 : sildnal, tadalal,
vardnal ;
etc.
Dautre part, certains mdicaments
contiennent des quantits de sodium
dont il faut tenir compte dans le rgime hyposod, notamment les
formes effervescentes. Par exemple,
un comprim dEfferalgan 500 mg
( base de paractamol) contient
412 mg de sodium, un sachet de
Spagulax poudre effervescente (
base dispaghul) contient 120 mg de
sodium.
Diminution de la contractilit du
muscle cardiaque.Les mdicaments
inotropes ngatifs qui augmentent
le risque dinsufsance cardiaque
des antiarythmiques: la cibenzoline,
le disopyramide, la propafnone, la
mexiltine, lhydroquinidine, la quinidine, le canide ;
le bpridil ;
les anesthsiques locaux;
les btabloquants;
des inhibiteurs calciques: le diltiazem, le vrapamil ;
etc.
Leur arrt est en gnral suivi
dune disparition rapide de leffet
inotrope ngatif et dune restauration de la contractilit myocardique.
Larrt de ces mdicaments est
suivi dune suppression rapide de
leffet inotrope ngatif et dune restitution de la contractilit myocardique.
Altration de la fonction cardiaque. Certains mdicaments altrent la fonction cardiaque par divers
mcanismes, notamment:
les interfrons;
lamiodarone, la drondarone ;
des anticancreux: les anthracyclines dont la mitoxantrone, le cyclophosphamide, lifosfamide, le paclitaxel,
la gemcitabine, le uorouracil, la capcitabine, le trastuzumab, le lapatinib,
le rituximab, le bvacizumab, limatinib, le dasatinib, le nilotinib, le sorafnib ;
les hormones thyrodiennes;
un neuroleptique: la clozapine ;
un antipileptique: la prgabaline ;
un mdicament de la maladie
dAlzheimer: la mmantine ;
un antiparkinsonien et antiviral
proche de la mmantine : lamantadine ;
linterleukine 2;
un antifongique: litraconazole ;
les immunodpresseurs anti-TNF
alpha :ltanercept, liniximab, ladalimumab, le golimumab, le certolizumab ;
etc.
Larrt de ces mdicaments est
suivi en gnral dune restauration
lente, parfois incomplte, de la fonction cardiaque.
Tachycardie, hypertension artrielle : lire Angors mdicamenteux
en bref.
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Torsades de pointes mdicamenteuses en bref
Torsades de pointes mdicamenteuses en bref

n appelle torsades de pointes un
type particulier de tachycardie
ventriculaire, potentiellement mortelle, correspondant un trac lectrocardiographique caractristique,
et associe un allongement de lintervalle QT de llectrocardiogramme.
Les torsades de pointes sont souvent fugaces, mais elles peuvent persister suffisamment longtemps pour
entraner une lipothymie ou une
syncope. Elles voluent parfois vers
une fibrillation ventriculaire mortelle.
Les torsades de pointes surviennent dans le contexte dun allongement de lintervalle QT, qui peut tre
congnital ou acquis. Les mdicaments sont une cause frquente dallongement acquis de lintervalle QT.
Certains troubles lectrolytiques,
en particulier lhypokalimie (quelle
quen soit lorigine), et la bradycardie (quelle quen soit la cause) sont
des facteurs de survenue.
Mdicaments qui allongent

lintervalle QT
Les mdicaments qui allongent
lintervalle QT et exposent aux torsades de pointes sont principalement:
des antiarythmiques de diverses
classes; classe I: la cibenzoline, le disopyramide, le canide, lhydroquinidine, la quinidine ; classe III :
lamiodarone, la drondarone, le doftilide, libutilide, le sotalol ; le bpridil ;
et aussi: ladnosine ;
un antiangoreux: la ranolazine ;
des vasodilatateurs: le cilostazol, la
ktansrine ;
les neuroleptiques y compris la
dompridone, le cisapride, le dropridol,
le sertindole ;
des uoroquinolones, particulirement la moxioxacine ;
des macrolides y compris la spiramycine, notamment par voie intraveineuse;
lassociation antibiotique dalfopris-
tine + quinupristine, la clindamycine

peut-tre;
des inhibiteurs de la protase du
HIV: latazanavir, le darunavir, le saquinavir, le lopinavir;
des antihistaminiques H1, notamment la mizolastine et lbastine, et
peut-tre la rupatadine ;
des antipaludiques: lhalofantrine,
la moquine, la quinine, lartmther
+ lumfantrine ;
des antiparasitaires: la pentamidine,
le triclabendazole ;
des antifongiques: le uconazole, le
posaconazole, le voriconazole ;
des atropiniques utiliss: dans lincontinence urinaire tels le trospium,
la toltrodine, la solifnacine ; ou dans
les bradycardies des nourrissons: le
diphmanil;
lrection: le sildnal, le tadalal, le
vardnal ;
un chlateur du phosphore: le lanthane ;
des opiodes, en particulier la mthadone ;
un antipileptique: le runamide ;
des antidpresseurs: la venlafaxine,
le citalopram, des antidpresseurs
imipraminiques;
un stabilisateur de lhumeur: le lithium;
latomoxtine ;
les bta-2 stimulants: quils soient
de courte dure daction tels le salbutamol et la terbutaline, ou daction
prolonge tels le salmtrol, le formotrol, lindacatrol ; ainsi que le bambutrol et la ritodrine ;
un antitussif daction centrale: la
pentoxyvrine;
des antimtiques: londanstron,
le dolastron, le granistron, le palonostron, le tropistron ;
des anticancreux: le sunitinib, le
sorafnib, le dasatinib, le nilotinib, le
lapatinib, le pazopanib, le trioxyde darsenic, la vinunine, le tormifne ;
un stimulant respiratoire utilis
chez le nouveau-n: le doxapram ;
des produits de contraste pour

limagerie par rsonance magntique tels le gadobutrol ;
un agoniste des rcepteurs de la srotonine 5-HT4 autoris dans la
constipation: le prucalopride ;
etc.
Mdicaments hypokalimiants
Lhypokalimie expose aux troubles du rythme ventriculaire, dont
les torsades de pointes.
Les mdicaments hypokalimiants
des mdicaments qui augmentent
les pertes urinaires de potassium:
les diurtiques hypokalimiants
tels les diurtiques de lanse, les thiazidiques, lactazolamide ;
lamphotricine B intraveineuse;
certains antibiotiques tels les aminosides;
des mdicaments qui augmentent
les pertes digestives de potassium:
les laxatifs, notamment les laxatifs
stimulants, les cytotoxiques mtisants;
des mdicaments qui font entrer le
potassium dans les cellules:
des immunodpresseurs: le sirolimus, le temsirolimus, le lunomide;
les corticodes, le ttracosactide ;
les bta-2 stimulants quils soient
de courte dure daction, tels le salbutamol et la terbutaline, ou daction
prolonge, tels le salmtrol, le formotrol, lindacatrol, ainsi que le bambutrol et la ritodrine ;
un bronchodilatateur: la thophylline ;
la cafine ;
linsuline ;
etc.
La rglisse aussi est hypokalimiante.
Mdicaments bradycardisants
Une bradycardie est un facteur
dallongement de lintervalle QT, qui
expose aux torsades de pointes.

Hpatites aigus mdicamenteuses en bref
Les mdicaments bradycardisants

des antiarythmiques de diverses
classes ; classe I: la cibenzoline, le disopyramide, le canide, la lidocane,
la mexiltine, la propafnone, lhydroquinidine, la quinidine ; classe III:
lamiodarone, la drondarone, le doftilide, libutilide, le sotalol ; et aussi
ladnosine ;
la digoxine ;
les btabloquants;
des antiangoreux: livabradine, la
ranolazine ;
des inhibiteurs calciques bradycardisants: le diltiazem, le vrapamil, le
bpridil;
des antihypertenseurs: la clonidine,
la moxonidine, la mthyldopa, la guanfacine, la rilmnidine, la rserpine ;
un antiglaucomateux: la brimonidine, un alpha-2 stimulant proche de
la clonidine ;
un antipaludique: la moquine ;
des opiodes: la mthadone, le fentanyl ;

les anticholinestrasiques utiliss
dans la maladie dAlzheimer tels le
donpzil, la galantamine, la rivastigmine, ou utiliss dans la myasthnie
tels lambnonium, la nostigmine, la
pyridostigmine ;
des cholinergiques: lactylcholine,
la pilocarpine ;
un antipileptique : la fosphnytone ;
un driv de lergot de seigle: la
dihydroergotoxine ;
des mdicaments utiliss en cancrologie: le thalidomide, laprpitant ;
un immunodpresseur: le ngolimod ;
etc.
rechercher si le patient prend dj

un mdicament qui expose un
risque de torsades de pointes, mesurer la frquence cardiaque la recherche dune bradycardie, raliser
un lectrocardiogramme pour mesurer la longueur de lintervalle QT,
ventuellement mesurer la kalimie.
La surveillance du rythme cardiaque, de lintervalle QT et de la kalimie est justie, mme si le
rythme optimal nen est pas tabli.
Le patient inform de ce risque
peut viter dajouter dautres facteurs de risques, notamment en
vitant certains mdicaments largement accessibles, par exemple les
laxatifs stimulants, et en prvenant
les autres prescripteurs et son pharmacien.
Mesure prendre. Avant de
Prescrire
prescrire un mdicament qui

expose un risque dallongement de lintervalle QT, il vaut
mieux rechercher les facteurs de
risque de torsades de pointes dj
prsents : rechercher par linterrogatoire les causes dhypokalimie,


e trs nombreux mdicaments
causent chez tels ou tels patients
des atteintes hpatiques, souvent
qualies, par commodit de langage, dhpatites.
Des symptmes non spciques

Les symptmes cliniques norientent pas toujours vers une atteinte
hpatique. Souvent prdominent
des signes non spcifiques tels que
de la fatigue, des douleurs abdominales, ou des nauses, et une fivre.
Un ictre est parfois prsent, ventuellement accompagn dune anorexie, dun amaigrissement. Dans les
formes dorigine allergique, sont
aussi prsentes parfois : arthralgies,
ruptions cutanes, ou atteintes
dautres organes.
Les atteintes hpatiques dorigine

mdicamenteuse sont aussi parfois
asymptomatiques, rvles par un
dosage des transaminases systmatique ou fortuit.
Les formes fulminantes correspondent une destruction du foie, do
une insuffisance hpatique marque : encphalopathie hpatique,
hmorragies, dfaillances multiviscrales et dcs.
Certaines formes voluent vers
une atteinte chronique.
Facteurs de survenue. Pour certains mdicaments, le risque datteinte hpatique est dautant plus
lev que dautres facteurs datteinte
hpatique sont dj prsents. La surveillance hpatique est alors dautant plus importante.
voquer le rle du mdicament.

Les lments impliquant un mdicament sont :
labsence dautre tiologie, notamment virale ou alcoolique, labsence
de lithiase biliaire, etc. ;
une analyse des mdicaments pris
par le patient, notamment si un mdicament connu pour tre hpatotoxique a t rcemment ajout au
traitement .
La biologie nest pas spcifique, des
aspects de cytolyses, de cholestases
ou mixtes sont observs.
Mcanismes. Deux mcanismes
principaux sont voqus :
une toxicit directe du mdicament ou dun de ses mtabolites sur
les cellules hpatiques : la dose de
mdicament prise intervient ainsi
que les conditions de son limi-

nation qui exposent son accumulation. Un inducteur enzymatique peut aussi augmenter la
quantit dun mtabolite toxique ;
un mcanisme immunoallergique :
la dose nintervient pas, des symptmes vocateurs de ractions dhypersensibilit sont parfois associs :
fivre, ruption cutane, arthralgies,
hyperosinophilies, atteintes dautres
organes notamment le rein, etc. Une
rintroduction du mdicament expose des consquences graves ;
un mcanisme auto-immun est
voqu dans de rares cas.
Mdicaments qui entranent ou

aggravent une atteinte hpatique
De trs nombreux mdicaments
sont susceptibles de lser le foie. Et
en pratique, devant une atteinte hpatique dont une cause nest pas
mise en vidence, tous les mdicaments dont la chronologie de prise
rend plausible leur rle sont suspects, y compris des substances dites
naturelles ou rputes bnignes en
gnral.
On peut citer principalement :
des mdicaments utiliss dans le
traitement des cancers : le paclitaxel,
la gemcitabine, loxaliplatine, le raltitrexed, le pmtrexed, le tegafur + uracil,
le gfitinib, lerlotinib, le lapatinib, le
sorafnib, le tamoxifne, le tormifne ;
les antiandrognes non strodiens :
le flutamide, le bicalutamide, le nilutamide ; la cyprotrone ; lestramustine ;
les strons ;
des mdicaments vise cardiovasculaire : lamiodarone, les inhibiteurs calciques, le nicorandil, la
quinidine, lhydroquinidine, le disopyramide, le flcanide, la propafnone, la
mxiltine, la mthyldopa, les antivitamine K notamment la fluindione,
le rivaroxaban, le dabigatran, la ticlopidine, le clopidogrel, le prasugrel, les
statines, lztimibe, lacide nicotinique,
le bosentan ;
des antibiotiques : les cyclines,
lamoxicilline + acide clavulanique, des
cphalosporines, les macrolides, le
linzolide, la moxifloxacine, la nitrofurantone, les aminosides, lassociation
sulfamthoxazole + trimthoprime alias

cotrimoxazole, lisoniazide, le pyrazinamide, la rifampicine ;
des antifongiques : la terbinafine, le
ktoconazole ;
les antirtroviraux ;
un antiacnique : lisotrtinone ;
des hypoglycmiants : les sulfamides hypoglycmiants, lacarbose,
les glitazones, le rpaglinide ;
un antithyrodien, le propylthiouracil ;
des antalgiques : le paractamol en
cas de surdose (latteinte est mortelle
au-del de seuils, variables selon les
situations), des AINS (en particulier
le nimsulide), le nfopam ;
des immunodpresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, lazathioprine, le
sirolimus, lvrolimus, le mthotrexate,
des anti-TNF alpha, le lflunomide, le
rituximab ;
des antipileptiques : la carbamazpine, lacide valproque, la phnytone,
la fosphnytone, le phnobarbital, la
primidone, la lamotrigine, le topiramate,
le zonisamide, la gabapentine, la prgabaline, le lvtiractam, le felbamate,
la vigabatrine ;
des antiparkinsoniens : lentacapone, la tolcapone ;
un mdicament de lasthme : le
montlukast ;
des antidpresseurs : la miansrine,
la mirtazapine, la tianeptine, la duloxtine, lagomlatine ;
des mdicaments utiliss en rhumatologie ou en gastro-entrologie :
la sulfasalazine, la msalazine, la pnicillamine, les sels dor, le strontium ;
des mdicaments de la goutte : lallopurinol, le fbuxostat, le probncide ;
des plantes : la germandre petitchne, le kava, la chlidoine.
rcemment mis sur le march et encore mal connus. Quand les troubles
hpatiques sont proccupants par
leur intensit ou lvolution, mieux
vaut arrter les mdicaments les plus
suspects, et envisager, si besoin, un
remplacement par un traitement
mieux adapt.
Lhistorique dtaill de lvolution
de latteinte hpatique et des prises
mdicamenteuses est prcieux pour
valuer limputabilit au mdicament. Le patient a tout intrt tre
inform car la rintroduction dun
mdicament qui a t lorigine
dune hpatite expose une atteinte
grave, voire mortelle.
En prvention dune premire atteinte, le plus souvent imprvisible,
quelques prcautions semblent
utiles : tre particulirement attentif
aux principaux mdicaments hpatotoxiques et aux associations mdicamenteuses qui majorent ce risque,
viter les mdicaments nouvellement
commercialiss avec peu de recul,
tre particulirement attentif aux patients ayant une atteinte hpatique
en cours ou dans leurs antcdents.
Prescrire
Mesure prendre. Face une

atteinte hpatique, une origine
mdicamenteuse fait toujours
partie des causes voquer. Linterrogation du patient doit faire le tour
de lensemble de ses traitements y
compris lautomdication, la phytothrapie, les complments alimentaires, etc. Les mdicaments les plus
suspects sont ceux qui ont t introduits rcemment, ceux dont lhpatotoxicit est connue ou ceux

Mdicaments qui abaissent le seuil de convulsion en bref
Mdicaments qui abaissent le seuil de convulsion

en bref
ne crise convulsive est une
consquence dune dcharge
hypersynchrone anormale et excessive partant dun groupe neuronal
du systme nerveux central.
plus de crises convulsives que dautres facteurs de convulsion sont dj
prsents.
Tout individu bien portant peut
convulser dans certaines circonstances. Environ 5 % de la population
souffre au moins une fois dune crise
convulsive au cours de sa vie. La susceptibilit individuelle est variable.
Le seuil de convulsion dpend de
facteurs endognes (notamment gntiques et lis lge, avec une sensibilit plus importante au cours de
la petite enfance et de la vieillesse)
et de facteurs exognes, tels que la
fivre, ou de nombreux mdicaments. Laddition de facteurs qui
abaissent ce seuil peut aboutir une
crise convulsive.
Les patients pileptiques ont un
seuil de convulsion bas. Dautres
crises convulsives sont lies des lsions crbrales dorigines tumorales, vasculaires, traumatiques ou
autres ; au syndrome de sevrage alcoolique ; lclampsie et la prclampsie, la fivre ; des troubles
mtaboliques tels que les hyponatrmies ; des porphyries ; des
substances telles que les amphtamines et la cocane.

ou aggravent
des crises convulsives
Lassociation dun mdicament qui
abaisse le seuil de convulsion avec
dautres mdicaments qui abaissent
ce seuil majore ce risque.
Les mdicaments qui diminuent le
seuil de convulsion sont principalement des psychotropes:

les neuroleptiques;
les antihistaminiques sdatifs tels
la dexchlorphniramine ;
les antidpresseurs imipraminiques
et inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO); les antidpresseurs
inhibiteurs dits slectifs de la recapture de la srotonine; les antidpresseurs inhibiteurs de la recapture
de la srotonine et de la noradrnaline: la venlafaxine, le milnacipran, la
duloxtine ; et aussi: la miansrine, la
mirtazapine ;
les sympathomimtiques; le mthylphnidate ;
les opiodes, tout particulirement le dextropropoxyphne et le tramadol ;
des mdicaments de la maladie
dAlzheimer: les anticholinestrasiques (le donpzil, la galantamine, la
rivastigmine) et la mmantine ;
les atropiniques;
le baclofne ;
des aides au sevrage tabagique: la
bupropione (alias amfbutamone), la
varnicline, la nicotine en surdose;
des antimigraineux: les triptans,
des drivs de lergot de seigle tels
lergotamine, etc;
certains antipileptiques aggravent
ou induisent parfois des crises
convulsives;
latomoxtine.
Il en est de mme pour le sevrage
brutal de benzodiazpine.
Dautres mdicaments qui ne sont
pas des psychotropes mais ont des
effets indsirables neurologiques
centraux sont aussi impliqus:
des antipaludiques: la moquine,
la chloroquine, lhydroxychloroquine ;
des antibiotiques: les quinolones,
les btalactamines fortes doses, les

carbapnmes;
un antirtroviral: lfavirenz ;
les interfrons;
des bronchodilatateurs: la thophylline et laminophylline;
certains anticancreux tels le busulfan, la carmustine, le chlorambucil,
la chlormthine, le cisplatine, la dacarbazine, lhydroxycarbamide (alias hydroxyure), lifosfamide, le mthotrexate,
le paclitaxel, la procarbazine, la vinblastine, la vincristine, la vindsine ;
des antimtiques: les strons;
des immunodpresseurs tels la ciclosporine et le tacrolimus ;
les anesthsiques locaux;
des vasodilatateurs: le buomdil,
le naftidrofuryl ;
les inhibiteurs de la phosphodiestrase de type 5 : sildnal, tadalal,
vardnal ;
un antiarythmique: le canide ;
des antihypertenseurs: laliskirne,
la moxonidine, la clonidine ;
des anti-inammatoires non strodiens (AINS) tels lindomtacine ;
les corticodes;
lacide pamidronique ;
des drivs terpniques: camphre,
eucalyptol, menthol, niaouli en particulier chez les jeunes enfants;
des produits de contraste tels le gadopenttate de mglumine.
Lalcool thylique abaisse le seuil
de convulsion, de mme que son sevrage brutal.
valuer soigneusement les bnces attendus de ces mdicaments, informer et surveiller les
patients exposs ces mdicaments,
dautant plus que dautres facteurs
de convulsions sont prsents ou que
ces mdicaments sont associs.
Prescrire

Neuropathies mdicamenteuses en bref
Neuropathies mdicamenteuses en bref

es neuropathies sont des atteintes
des nerfs priphriques, de localisations, de causes et de mcanismes
divers. Il sagit le plus souvent de polyneuropathies.
Consquences cliniques :
paresthsies, douleurs,
pertes de fonction, etc.
telles que linfection par le HIV, la

maladie de Lyme ; des carences en
vitamine B12 ; la consommation
excessive dalcool ; une carence en
cuivre ; des syndromes paranoplasiques ; la maladie de Guillain Barr,
etc.
Les causes toxiques sont domines
par des pesticides, des herbicides,
larsenic, et des solvants.
la vitamine B6 (alias pyridoxine)

fortes doses;
lalmitrine ;
un antabuse: le disulrame ;
un mdicament de la maladie de
Gaucher: le miglustat ;
les crmes adhsives dentaires
contenant du zinc;
etc.
Les symptmes des neuropathies

sont souvent dabord des paresthsies, gnralement symtriques et
distales au niveau des pieds. Elles
prcdent des troubles sensitifs et
moteurs objectifs. La progression est
ascendante avec des pertes sensitives
profondes et cutanes et une faiblesse musculaire. Lintensit des
douleurs est variable, souvent svre. Des troubles de la marche,
voire une impossibilit de se tenir
debout ou de maintenir des objets
dans la main, apparaissent avec laggravation. La rapidit dvolution est
variable selon la cause.
Des atteintes du systme nerveux
autonome se manifestent gnralement par des troubles qui correspondent des pertes de fonction : des
hypotensions posturales avec parfois
pertes de connaissance, hypothermies, atonies vsicales, atonies intestinales, troubles des scrtions
salivaires ou lacrymales, visions
troubles, troubles de lrection ; plus
rarement par une exagration des
fonctions : diarrhes, crises hypertensives, etc.
plus une neuropathie priphrique
que dautres facteurs de neuropathie
priphrique sont dj prsents. La
surveillance neurologique est alors
dautant plus importante.
Les neuropathies priphriques
sont souvent associes des troubles
du mtabolisme tels que le diabte,
linsuffisance rnale ; des infections
Mdicaments qui entranent ou

aggravent une neuropathie
priphrique
Les mdicaments qui entranent
parfois des neuropathies priphriques sont principalement:
des anticancreux: le thalidomide,
le lnalidomide, le bortzomib, le cisplatine, loxaliplatine, le doctaxel, le
paclitaxel, lixabpilone, la vinorelbine,
la vindsine, la vincristine, la tasonermine, la cladribine, la nlarabine, la capcitabine, le sorafnib, le bvacizumab,
le trioxyde darsenic ;
des anti-infectieux: la dapsone, la
nitrofurantone, le mtronidazole, la
pentamidine, le linzolide, lisoniazide,
lthambutol, le sulfamthoxazole + trimthoprime (alias cotrimoxazole), la
chloroquine, litraconazole, la grisofulvine, la telbivudine;
des antirtroviraux: les inhibiteurs
nuclosidiques ou nuclotidiques de
la transcriptase inverse du HIV notamment la stavudine, des inhibiteurs
de la protase du HIV, ltravirine,
lenfuvirtide ;
linterfron alfa (pgyl ou non);
des mdicaments vise cardiovasculaire: le canide, lamiodarone,
les statines;
des mdicaments utiliss en rhumatologie: le lunomide, les sels
dor, la sulfasalazine, la msalazine, lolsalazine, lhydroxychloroquine ; des antigoutteux: la colchicine, lallopurinol ;
des immunodpresseurs: la ciclosporine, le tacrolimus ;
un hypoglycmiant: la metformine,
car elle induit une carence en vitamine B12;
surveiller les patients exposs

ces mdicaments, dautant
plus que dautres facteurs de neuropathie priphrique sont prsents ou
que ces mdicaments sont associs
entre eux.
En cas de neuropathie, interroger
minutieusement le patient sur toutes
ses prises mdicamenteuses est utile.
Prescrire

Anti-histaminique H1 au cours de la grossesse: loratadine ou pas?
Anti-histaminique H1 au cours
de la grossesse: loratadine ou pas?
e bon usage des mdicaments au
cours de la grossesse fait partie
des proccupations constantes de
Prescrire et du Centre de rfrence
sur les agents tratognes (CRAT)
(www.lecrat.org).
Or dans le cas de lutilisation de la
loratadine (Clarityne ou autre), un
antihistaminique H1, au cours de la
grossesse, les positions du CRAT et
de Prescrire sont en effet un peu diffrentes partir des mmes donnes.
Quel
poids
accorder
aux
donneset la significativit statistique ? Quelles priorits choisir du
point de vue des patientes? Voil qui
mrite attention.
Hypospadias? Incertitudes
statistiques
La loratadine nest pas tratogne
chez les animaux sur lesquels elle a
t tudie.
En 2002, partir dun registre sudois, une tude de cohorte a montr
un surcrot de risque dhypospadias,
une anomalie du pnis, chez des
nouveau-ns exposs in utero la
loratadine (1).
Fin 2008, une mta-analyse a t
publie, rassemblant 3 tudes castmoins et 7 tudes de cohorte. Ce
travail a port sur au total 2 696
nouveau-ns de sexe masculin exposs la loratadine pendant le premier trimestre de la grossesse, et prs
de 500000 tmoins (2). 1,4% des
nouveau-ns exposs la loratadine
avaient un hypospadias, versus
0,9% des tmoins. La diffrence est
en dfaveur de la loratadine, mais elle
nest pas statistiquement significative. La mthodologie de cette mtaanalyse est de bonne qualit (3).
On peut retenir de lensemble des
donnes que fin 2009 il nest pas
prouv que lexposition in utero la
loratadine augmente la frquence de
lhypospadias. Cependant lhypothse dune frquence accrue nest
pas exclue pour autant. Dans la

mta-analyse,
lintervalle
de
confiance 95 % autour du rapport
de cotes (le rapport de cotes est une
estimation du risque relatif) va denviron 0,70 2,40.
Cette situation dincertitude est
trs frquente en matire deffets de
lexposition aux mdicaments in
utero. Il est donc particulirement
important dexaminer ce quon attend du mdicament et qui justifierait de prendre un risque mme rare
de malformation ou dautre squelle
pour lenfant natre.
dire quaucun effet malformatif nest

tabli. Si la priorit est de soulager
les troubles maternels, en particulier
sils sont trs gnants, tout en vitant
un effet sdatif, il est raisonnable
dutiliser la loratadine pour la mme
raison.
Mais si la priorit est de minimiser
le risque de malformation, il est prfrable de dconseiller la loratadine
durant le premier trimestre de grossesse. Cette position est dautant plus
acceptable que lefficacit de la loratadine est de toute faon modeste, et
le trouble en gnral bnin.
Quel service attendu

dun mdicament pendant
la grossesse?
Choisir des mdicaments valus

avec succs au cours
de la grossesse
La rhinite allergique est source

dinconfort, et en gnral perturbe
peu la vie quotidienne (4). Lefficacit des antihistaminiques H1 sur ce
trouble est symptomatique et modeste(a). Il en est de mme dans
lurticaire (5).
Pendant la grossesse, la rhinite allergique ne semble pas particulirement prjudiciable ni la mre (tout
au moins pas plus quen dehors de
la grossesse) ni au dveloppement
de lenfant natre.
En somme, la question est celle de
lemploi dun mdicament peu efficace sur un trouble bnin, mais qui
augmente peut-tre la frquence
dune malformation en cas dexposition in utero.
Les donnes concernant les mdicaments chez les femmes enceintes

sont peu nombreuses. La prudence
est de choisir les mdicaments les
mieux connus, quand les donnes
sont favorables.
Les antihistaminiques H1 rcents
ont t globalement peu tudis du
point de vue de leurs effets sur lenfant natre. Parmi les antihistaminiques plus anciens, la doxylamine
(Donormyl ou autre) est le mieux
tudi pendant la grossesse, les donnes sont abondantes et, au total,
montrent quune augmentation de
la frquence des malformations due
la doxylamine est trs peu probable
(6). La doxylamine est plus sdative
que la loratadine (et elle est le plus
souvent utilise pour cette proprit): au cours du premier trimestre de grossesse, cette diffrence est
mettre en balance avec la diffrence en termes dincertitude autour
dun effet malformatif.
Quelle priorit?
En pratique, le choix dpend de la
priorit retenue au terme dune
consultation et de la rflexion
conduite avec la femme concerne.
Par exemple, si la priorit est de
rassurer aprs une exposition la loratadine en dbut de grossesse, il est
tout fait logique de rassurer et de
a- Par exemple, dans les essais comparatifs du dossier

dvaluation clinique initiale de la desloratadine, un score
des symptmes de rhinite allergique tait de 16,1 en
moyenne au dbut des essais. Il a diminu de 4,5points
avec 5mg par jour de desloratadine versus 3,4points avec
un placebo (rf.5).

Effets indsirables des mdicaments : chez les enfants aussi
En n de grossesse:
les enjeux sont diffrents
Par rapport au premier trimestre,
les consquences des mdicaments
pour lenfant natre sont souvent
mieux tudies et mieux connues
sur la fin de grossesse, et dduites
des effets pharmacologiques.
En ce qui concerne les antihistaminiques H1, utiliser la loratadine,
moins sdative que la doxylamine, fait
prvoir moins deffets indsirables
sur lenfant natre (4). Au cours du
2e trimestre de grossesse, la loratadine
parat sans inconvnient particulier.
Dans la pratique: viter la loratadine au premier trimestre. Pendant

les 3 premiers mois de la grossesse,
lembryon en priode de morphogense est sensible des perturbations,
notamment venues des mdica-
ments, aboutissant des malformations. Il est trs difficile de cerner

troitement le retentissement dun
mdicament sur lembryogense.
En pratique, le principe classique
dabord ne pas nuire reste de mise.
Pour une femme en dbut de grossesse, il convient de mettre en balance le service probable du
mdicament, et lincertitude de son
effet sur la constitution de lenfant
natre.
Quant le trouble maternel est
bnin, et que le traitement na
quune efficacit symptomatique
modeste, il semble raisonnable de
faire passer le risque minimum
danomalies durables pour lenfant
natre avant la mdicamentation
routinire.
Extraits de la veille documentaire Prescrire.
1- Prescrire Rdaction Loratadine, desloratadine et

grossesse Rev Prescrire 2003 ; 23 (237) : 189.
2- Schwarz EB et coll. Risk of hypospadias in offspring of women using loratadine during pregnancy.
A systematic review and meta-analysis Drug Safety
2008 ; 31 (9) : 775-788.
3- Database of Abstracts of Reviews of Effects Risk
of hypospadias in offspring of women using loratadine during pregnancy: a systematic review and
meta-analysis Site www.crd.york.ac.uk consult le
3 aot 2009: 3 pages.
4- Prescrire Rdaction Rhinite allergique saisonnire. Des traitements defficacit modeste Rev Prescrire 2007; 27 (288) : 752-757 + 28 (296): II de
couverture.
5- Prescrire Rdaction desloratadine-Aerius. Me
too, juste un mtabolite actif de la loratadine Rev
Prescrire 2002 ; 22 (228) : 335-336 + (229): II de
couverture + (230) II de couverture + 24 (250): II
de couverture.
6- Prescrire Rdaction Nauses et vomissements
de la grossesse Rev Prescrire 2001 ; 21 (223) : 838846.
Prescrire
Tir de : Rev Prescrire 2010 ; 30 (315) : 75-76.
Effets indsirables des mdicaments:

chez les enfants aussi
Une tude prospective a montr
que chez les enfants aussi, les effets
indsirables des mdicaments sont
une cause frquente dhospitalisation.
ne tude prospective allemande

a mis en vidence des effets indsirables de mdicaments chez
12% des enfants hospitaliss (1).
Dans cette tude, un effet indsirable
dun mdicament tait la cause de
lhospitalisation pour 1,8% des enfants.
Une mta-analyse de 17 tudes
prospectives des effets indsirables
des mdicaments chez les enfants

publie en 2001, et deux tudes
prospectives franaises datant de
1998 et 2005 ont montr une incidence denviron 2 % des admissions
denfants pour effet indsirable mdicamenteux. Ces chiffres ne sont
pas diffrents de ceux observs chez
des adultes.
Les informations dcisives pour
lidentification des effets indsirables
dans ltude allemande ont t apportes par les infirmires dans 31 %
des cas, les mdecins dans 21 % des
cas, les dossiers des enfants dans
30 % des cas, et par lenfant luimme dans 6 % des cas ou sa famille

dans 12 % des cas.
Prescrire
Tir de : Rev Prescrire 2006 ; 26 (270) : 193.
1- Haffner S et coll. Detecting adverse drug reactions

on paediatric wards Drug Saf 2005 ; 28 (5) : 453464.

Une dmarche pour viter les effets indsirables par interactions mdicamenteuses
Une dmarche pour viter les effets indsirables

par interactions mdicamenteuses
On parle dinteraction mdicamenteuse lorsque ladministration simultane de deux mdicaments, ou
plus, conduit potentialiser ou opposer les effets dsirs ou indsirables
dau moins un de ces mdicaments.
Certaines interactions mdicamenteuses ont des consquences cliniques graves. Dautres nont que des
effets anodins.
En vue dadopter des attitudes pratiques simples qui minimisent le risque
dinteractions dltres, quelques donnes de base mritent dtre connues.
Nous nabordons pas ici, ni dans le
reste du Guide, les associations qui
renforcent leffet positif global. Cet effet
peut tre renforc par une interaction
dordre pharmacocintique. Cest par
exemple ce qui est recherch lorsque
lon associe de faibles doses de ritonavir un autre inhibiteur de la protase du HIV. Le ritonavir inhibe
le mtabolisme et augmente la
biodisponibilit de la substance associe, do un effet antirtroviral accru.
Leffet thrapeutique peut aussi tre
renforc par une interaction dordre
pharmacodynamique. Cest ce qui se
passe quand on associe inhibiteur de
la transcriptase inverse du HIV et inhibiteur de la protase du HIV, le traitement visant inhiber deux enzymes
diffrentes du virus.
Deux mcanismes dinteraction

Les interactions mdicamenteuses
relvent de deux mcanismes: les
interactions dordre pharmacodynamique et les interactions dordre
pharmacocintique.
Interaction pharmacodynamique:
effets divergents ou additions deffets convergents. Les interactions
dordre pharmacodynamique sont
plus ou moins communes aux sub-
stances dun mme groupe

thrapeutique. Elles concernent des
mdicaments ayant des proprits
pharmacodynamiques ou des effets
indsirables communs, complmentaires ou antagonistes vis--vis dun
mme systme physiologique.
Ces interactions sont relativement
prvisibles en fonction des connaissances des principaux effets des
mdicaments. Il sagit par exemple:
de laddition deffets indsirables
atropiniques ;
de laddition deffets bradycardisants communs de nombreux
mdicaments (antiarythmiques,
btabloquants, digitaliques, inhibiteurs de la cholinestrase, etc.), majorant la possibilit de torsades de
pointes quand il existe un autre facteur de risque, notamment une hypokalimie;
de laugmentation du risque hmorragique en cas de prise conjointe
de plusieurs mdicaments qui ont
des actions diffrentes mais additives
sur la coagulation;
de laddition des effets indsirables
musculaires des statines et des fibrates;
de lantagonisme daction des antihypertenseurs et des anti-inflammatoires non strodiens (AINS) sur
la pression artrielle; etc.
Interaction pharmacocintique:
perturbation du devenir de certains
mdicaments. Les diverses tapes du
devenir dun mdicament dans lorganisme dun patient dpendent des
capacits dabsorption, de distribution, de mtabolisme (hpatique et
autre), dlimination rnale, etc., du
patient.
Ces capacits sont trs variables
dun individu lautre, notamment
selon lquipement enzymatique et
selon lge. Certains patients sont
ainsi plus exposs que dautres selon
leur situation de dpart.
Les interactions dordre pharmacocintique dpendent des carac-
tristiques physicochimiques propres

chaque substance mdicamenteuse. On ne peut les gnraliser
dune substance une autre lintrieur dun mme groupe pharmacothrapeutique.
Elles peuvent survenir toutes les
tapes du devenir du mdicament
dans lorganisme.
Absorption perturbe. Les interactions dordre pharma-cocintique

concernant labsorption peuvent
conduire une modification de la
biodisponibilit dun mdicament,
soit par modification de la vitesse
dabsorption, soit par modification
de la quantit totale absorbe.
Distribution perturbe. Une substance mdicamenteuse circule dans
le sang sous deux formes: une forme
lie aux protines plasmatiques, inactive, et une forme libre, dissoute
dans le plasma, seule active. Par comptition, certains mdicaments peuvent dplacer dautres mdicaments
de leur liaison aux protines plasmatiques, augmentant ainsi la quantit
de leur forme libre, et donc leur activit. Mais dautres phnomnes
(augmentation du mtabolisme ou
de llimination) compensent souvent leffet du dplacement de la liaison protique, qui dautre part est
attnu en cas de grand volume de
distribution.
En pratique, les mdicaments pour
lesquels une modification de la liaison aux protines plasmatiques entrane un effet clinique tangible sont
trs peu nombreux.
Mtabolisme perturb: inducteurs
et inhibiteurs enzymatiques. Des interactions dordre pharmacocintique peuvent intervenir entre
mdicaments mtaboliss par les
mmes systmes enzymatiques. En
cas de comptition mtabolique
entre deux mdicaments, il existe
un risque daccumulation de

lun des deux ou des deux

mdicaments, avec apparition de
signes de surdose.
Certains mdicaments ou certaines
substances sont inhibiteurs enzymatiques. Ils freinent le mtabolisme dautres mdicaments, ce qui
entrane une accumulation de ces
mdicaments, et augmente le risque
deffets indsirables lis la dose.
Les inhibiteurs enzymatiques sont
souvent spcifiques dune ou
plusieurs enzymes ou isoenzymes,
dont ils diminuent lactivit.
Certains mdicaments sont inducteurs enzymatiques. Ils acclrent le mtabolisme dautres
mdicaments, et diminuent de ce fait
leurs effets.
Le plus souvent, les inducteurs enzymatiques ne sont pas spcifiques
dune isoenzyme, mais ils activent
de trs nombreux systmes enzymatiques.
Transports cellulaires perturbs.

La glycoprotine P est de plus en plus
souvent implique dans le mcanisme dinteractions mdicamenteuses. Cette glycoprotine joue
un rle de pompe, situe dans les
membranes cellulaires, qui expulse
certains mdicaments vers lextrieur de la cellule. Les pompes
de ce type sont encore relativement
mal connues.
Ce mcanisme explique probablement certaines des interactions dordre pharmacocintique observes,
pour lesquelles aucun mcanisme
na t mis en vidence jusque-l.
Rduction de llimination rnale.
Des interactions dordre pharmacocintique peuvent intervenir lors
des deux tapes de llimination rnale: la filtration glomrulaire, et
surtout lexcrtion tubulaire active.
Connatre les mdicaments

risques deffets indsirables
par interactions
De nombreuses interactions potentielles sont dcrites partir
dtudes in vitro, mais seules
quelques-unes dentre elles comportent des consquences cliniques tangibles, indsirables, tablies par des
observations de patients. Retenir par
cur des listes alphabtiques
dinteractions mdicamenteuses,
mme rduites aux interactions
mdicamenteuses cliniquement significatives et classes selon le niveau
de risque, est quasi impossible sans
risque derreur, en particulier en situation de soins.
Il vaut mieux avoir lesprit alert
dans les circonstances risques accrus deffets indsirables par interactions: face une situation clinique
risques; lors de la prescription ou
de la dispensation de mdicaments
risques.
Des groupes pharmacothrapeutiques risques deffets indsirables

par interactions. Dans certains
groupes pharmacothrapeutiques,
la plupart des substances exposent
des effets indsirables par interactions.
Ce sont notamment : les antiarythmiques, les anticoagulants, les
antipileptiques, les antirtroviraux,
les antidpresseurs, les sulfamides
hypoglycmiants, les btabloquants,
les digitaliques, les sympathomimtiques, les drivs vasoconstricteurs
de lergot de seigle, les triptans, les
anti-inflammatoires non strodiens
(AINS), les hypolipidmiants, les antifongiques azols, les immunodpresseurs, etc.
Les risques spcifiques de certains
mdicaments isols. lintrieur
dun groupe thrapeutique nappartenant pas la liste des groupes
risques, certaines substances peuvent exposer un risque particulier
deffets indsirables par interactions.
Le mdicament risques, quon
serait susceptible de prescrire, peut
souvent tre remplac par un autre
mdicament, quivalent mais avec
un risque moindre dinteractions.
Par exemple, pour les macrolides, le
risque dinteractions est moindre
avec la spiramycine.
En pratique de dispensation, le
pharmacien nest pas lorigine du
choix de la substance dlivrer. Il a

par contre intrt dvelopper sa
propre formation professionnelle et
sa vigilance, ainsi que celles de toute
son quipe, pour reprer les risques
importants dans le but dalerter le(s)
prescripteur(s)(a).
Connatre les situations risques

Au-del des mdicaments
risques qui caractrisent des situations cliniques exposant des effets
indsirables par interactions mdicamenteuses (pilepsie, migraine, tuberculose, etc.), il existe des
circonstances de prescription ou de
dispensation au cours desquelles les
risques augmentent.
Polymdicamentation. La polymdicamentation est la situation

risques la plus vidente: le risque
dinteractions augmente de manire
rapide avec le nombre de substances
consommes.
Pour le mdecin, la lutte contre la
polymdicamentation passe par la
hirarchisation des objectifs thrapeutiques (en sachant quil est parfois illusoire, voire dangereux, de chercher
tout traiter en mme temps), puis
par une rvaluation rgulire de la
balance bnfices-risques de la poursuite de chaque mdicament de lordonnance.
Lorsque
lobjectif
thrapeutique est atteint, et quil peut
tre maintenu sans laide du (ou des)
mdicament(s), il est inutile dexposer
plus longtemps le patient aux effets
indsirables, incluant les risques dinteractions.
lofficine, la lutte contre la
polymdicamentation passe par linformation des patients en matire
dautomdication, par un usage bien
pens des mdicaments dits de conseil, et par la vrification de lensemble des ordonnances en cours,
manant de diffrents prescripteurs
pour un mme patient.
Patients gs. Les polypathologies
frquentes chez les patients gs motivent souvent la prescription conjointe de plusieurs mdicaments. Les

principales tapes du devenir des

mdicaments dans lorganisme peuvent tre modifies en raison du
vieillissement. Les patients gs
prsentent ainsi souvent une insuffisance rnale patente ou latente,
valuer, surveiller rgulirement,
et prendre en compte.
La sensibilit aux effets indsirables des mdicaments augmente
souvent avec lge (notamment les
effets indsirables neuropsychiques).
La moins grande souplesse des mcanismes physiologiques de compensation rend en outre plus graves
les consquences dun effet indsirable considr comme bnin chez
des adultes jeunes: par exemple,
chez les patients gs, une
simplehypotension orthostatique
peut entraner une chute, elle-mme
lorigine dune fracture.
Insuffisance rnale, insuffisance

hpatique. Toutes les affections susceptibles de modifier les paramtres
pharmacocintiques des mdicaments administrs augmentent les
risques deffets indsirables lis des
interactions mdicamenteuses.
Cest le cas de linsuffisance rnale
et de linsuffisance hpatique.
Gare aux aides la dcision

Lintrt bien pens des patients
est que la prescription et la dispensation des mdicaments risques
deffets indsirables par interactions,
ou plus gnralement la prescription
et la dispensation des mdicaments
dans des situations risques, soient
peu frquentes, et quelles saccompagnent en tous cas dune grande
vigilance collective.
dus ne sont pas obligatoirement les

meilleurs.
Aucune procdure de validation
avant diffusion de ces instruments
nest obligatoire. Lutilisateur est rduit explorer, tester et choisir
loutil qui lui convient le mieux; et
le tester rgulirement pour ne pas
tre pris en dfaut en labsence de
mise jour.
Linterrogatoire thrapeutique est

indispensable. viter les effets indsirables par interactions mdicamenteuses doit tre lune des
proccupations quand on constitue
son propre rpertoire de mdicaments, rgulirement mis jour.
En limitant volontairement ses
prescriptions quelques dizaines de
mdicaments couvrant lensemble
des pathologies rencontres dans
lexercice quotidien, il est possible
de bien connatre ceux que lon prescrit, ainsi que leurs risques dinteractions ventuels.
Le problme devient plus compliqu ds que les patients sont suivis
simultanment par plusieurs
mdecins. Il lest aussi pour les pharmaciens dofficine qui doivent connatre lensemble des mdicaments
quils sont susceptibles dtre
amens dlivrer ou conseiller.
Linterrogatoire thrapeutique, par
les prescripteurs et par les pharmaciens, est indispensable pour connatre lensemble des mdicaments
que les patients consomment sur
prescription mdicale, sur conseil
pharmaceutique ou en automdication. Cet interrogatoire permet aussi
de reprer les situations cliniques,
les mdicaments et les groupes pharmacologiques risques.
Lerreur la plus vidente est bien

sr de prescrire ou dispenser sans
le savoir, et sans surveillance, deux
mdicaments risque dinteraction
majeure.
Mais parfois, le dsquilibre brutal
dun traitement polymdicamenteux bien quilibr, la suite du retrait dun mdicament, sous le
prtexte quil est retrouv dans une
liste de mdicaments risque dinteractions, peut tre tout aussi nfaste.
La prvention des effets indsirables par interactions ne se rsume
pas non plus ne prescrire et ne dispenser que des mdicaments sans
risque dinteraction connue, mais
dont lefficacit nest pas correctement dmontre. La prvention des
consquences cliniques ngatives
des interactions ne se rduit pas
des comportements du type tout ou
rien traduisibles par une machine
informatique.
Quelquefois, finalement assez
rarement, il faut absolument viter
une association dont les dangers dpassent largement les bnfices
prvisibles.
Beaucoup plus souvent, le risque
nest pas majeur, mais comme le
jeu nen vaut pas la chandelle, il vaut
mieux viter lassociation.
Quelquefois, lassociation est justifiable, condition de la mettre en
uvre sous une surveillance rapproche.
Cest pour cela que la gestion des
risques des interactions mdicamenteuses relve beaucoup plus des
neurones des professionnels de
sant, et de ceux des patients concerns qui doivent tre associs au
processus, que des puces des ordinateurs.
Prescrire
Se mfier des livres et des bases

de donnes non jour et inexactes.
Les livres concernant les interactions
mdicamenteuses et rdigs en
franais sont rares. Les bases de donnes informatises fournies sous
forme de logiciels ou accessibles par
internet sont plus nombreuses. Dans
ces domaines, le moins mauvais ctoie le pire. Et les outils les plus ven-
Rchir avant dagir

Avant dajouter un nime mdicament une ordonnance, mieux vaut
mettre en balance, avec le patient,
les risques encourus et les bnfices
prvisibles, ainsi que les autres solutions possibles. Et dans ce cadre,
penser interactions est une ncessit.

a- Dans le cas de mdicaments impliqus dans de nombreuses interactions, un moyen simple et utile, en plus ou
la place des dispositifs informatiques, consiste les reprer
par une technique de rangement adapte (du type pastille
de couleur sur le rayon par exemple).

7 principes pour une bonne pratique face aux risques dinteractions mdicamenteuses
7 principes pour une bonne pratique

face aux risques dinteractions mdicamenteuses
Principe n 1
Les consquences cliniques dune
interaction mdicamenteuse sont en
rapport avec les effets cliniques des
mdicaments impliqus
interaction mdicamenteuse sont en
rapport avec les effets dsirs
(thrapeutiques) ou indsirables
dun des deux mdicaments concerns, ou des deux. Et cela dans
tous les cas : que le mcanisme soit
dordre pharmacodynamique (addition deffets ou antagonisme deffets), ou quil soit dordre
pharmacocintique (augmentation
ou diminution de la prsence du
mdicament dans lorganisme).
Lexcs des effets thrapeutiques

ou des effets indsirables est la
consquence la plus frquente et la
plus proccupante. Limportance des
consquences cliniques lies lintroduction dun mdicament aux
cts dun mdicament dj install,
est fonction de nombreux facteurs:
lampleur de linteraction prvisible,
les consquences cliniques dune
augmentation des effets de ces
mdicaments, la nature de leurs effets indsirables dose-dpendants,
diverses caractristiques du patient
(ge, pathologies associes, etc.).
Le mcanisme est soit une addition
deffets (interaction dordre pharmacodynamique); soit une augmentation de la prsence dun des
mdicaments (interaction dordre
pharmacocintique).
Voici quelques exemples. Leffet
hypoglycmiant de certains mdicaments sajoute celui des sulfamides
utiliss en traitement des patients diabtiques, par interaction dordre
pharmacodynamique. Lrythromycine diminue llimination du
disopyramide, par interaction dordre
pharmacocintique, do une tendance la surdose en disopyramide.
Les effets indsirables rnaux sadditionnent lors de lassociation dun

anti-inflammatoire non strodien
(AINS) avec un diurtique ou un inhibiteur de lenzyme de conversion
(IEC).

perte defficacit sont tout autant
envisager. Les effets indsirables
dune association peuvent tre la
consquence dune perte dactivit
de lun ou lautre des mdicaments.
Limportance des consquences cliniques est l encore fonction de nombreux facteurs : lampleur de
linteraction prvisible, les consquences cliniques de la perte de
lactivit du mdicament concern,
la gravit de la pathologie initialement traite, diverses caractristiques du patient (ge, pathologies
associes, etc.).
La rsurgence des symptmes initiaux qui ont motiv la prise dun
mdicament doit ainsi faire
rechercher lintroduction rcente
dun mdicament susceptible de
diminuer lefficacit du traitement
en cours.
Le mcanisme est soit un antagonisme deffets (interaction dordre
pharmacodynamique) ; soit une
diminution de la prsence du
mdicament (interaction dordre
pharmacocintique).
Voici quelques exemples. Un
mdicament inducteur enzymatique
diminue leffet de nombreux
mdicaments par interaction dordre
pharmacocintique, par exemple un
contraceptif hormonal. Un anti-inflammatoire non strodien (AINS)
diminue leffet dun antihypertenseur, quel quil soit, en raison
dune interaction dordre pharmacodynamique (antagonisme deffet).
Principe n 2
interaction se manifestent non seulement lors de lajout dun mdicament, mais aussi lors de son arrt
Quand on arrte un mdicament
qui tait lorigine dune interaction
dordre pharmacocintique, mais
avec lequel on avait su trouver un
quilibre, il faut sattendre devoir
trouver un nouvel quilibre pour le
mdicament restant: diminution de
la dose, si on a arrt un inducteur
enzymatique ; augmentation de la
dose, si on a arrt un inhibiteur enzymatique.
Exemple : lorsquun traitement
anticoagulant par antivitamine K est
en cours et quilibr de faon satisfaisante, larrt dun inducteur enzymatique associ entrane une
diminution du mtabolisme de lantivitamine K, son accumulation, une
surdose et un risque hmorragique
augment.
Principe n 3
Pour prvenir les consquences
nfastes des interactions, mieux
vaut viter les associations risques
Quand un traitement install est
satisfaisant, il est rarement justifi
de le dsquilibrer en introduisant
un mdicament risques dinteractions. Un mdicament risques dinteractions peut le plus souvent tre
remplac par un autre mdicament
moindres risques dinteractions, et
ayant une activit thrapeutique
proche.
Choisir une alternative revient
alors faire un compromis entre les
mdicaments les mieux valus dans
une classe et les risques dinteractions.
Voici quelques exemples. La ranitidine nest pas moins value que la

7 principes pour une bonne pratique face aux risques dinteractions mdicamenteuses
cimtidine, et elle expose moins de

risques dinteractions dordre pharmacocintique. Le dossier dvaluation de la spiramycine est moins
toff que celui de lrythromycine,
mais la spiramycine expose beaucoup moins dinteractions dordre
pharmacocintique que lrythromycine.
Principe n 4
Certaines associations risques
dinteractions sont acceptables,
condition de pouvoir organiser la
gestion des consquences cliniques
Une association risques est envisageable deux conditions.
Il faut tout dabord sassurer que
lassociation est vraiment pertinente
sur le plan thrapeutique, car il nest
pas justifi dexposer un patient
des risques dinteractions mdicamenteuses si les mdicaments utiliss nont pas de bnfice tangible.
En outre, les consquences
doivent tre matrisables : symptmes avant-coureurs de perte defficacit ou dapparition dun effet
indsirable reconnaissables par le patient inform, ou par le soignant;
et/ou surveillance possible, surveillance clinique ou biologique, en particulier dosage de la concentration
plasmatique du mdicament concern.
Si le traitement ajout est un
traitement au long cours, il est alors
possible dadapter les doses du traitement dj install ou du traitement
ajout, de faon obtenir un nouvel
quilibre.
Voici quelques exemples. Laugmentation de leffet anticoagulant
des antivitamine K est reprable par
la surveillance de lINR. Laugmentation de leffet sdatif dune benzodiazpine peut tre gre si le patient
est prvenu.
Dans les cas o un effet indsirable
grave peut survenir inopinment, et
quaucune surveillance clinique ou
autre ne permet de lanticiper, il est
prfrable de ne pas associer un
mdicament risques dinteraction.
Exemple : lassociation dun

mdicament inducteur enzymatique
une contraception hormonale expose une inefficacit contraceptive
sans moyen de surveillance pouvant
alerter avant la survenue dune
grossesse; dans ce cas, il vaut mieux
choisir une contraception insensible
linteraction, ou ajouter une contraception complmentaire pendant
la priode de linteraction, ou utiliser
un autre traitement non inducteur
enzymatique.
Principe n 5
Certains patients sont plus
risques que dautres
Le contexte du patient influence
la prise en charge des consquences
cliniques lies une interaction
mdicamenteuse: les pathologies associes, les capacits du patient et de
son entourage prendre en charge
un ventuel effet indsirable, etc.
Voici quelques exemples.
Lapparition dune somnolence est
acceptable dans la mesure o le patient est inform du risque, et quil
peut surseoir des activits ncessitant une bonne vigilance pendant la
priode dadaptation du traitement
(conduite automobile, conduite de
machines, plonge sous-marine,
etc.).
Le risque dhypoglycmie peut
tre gr par un patient diabtique
de type 1 qui a lhabitude de surveiller ses glycmies et de ragir aux
symptmes dalerte; il ne peut gure
tre gr efficacement par un patient
qui ne ressent pas les symptmes,
na pas lhabitude de surveiller sa
glycmie, etc.
dpend du mcanisme de linteraction et des substances en cause.

Les interactions dordre pharmacocintique par ralentissement de
llimination au niveau rnal surviennent, en gnral, en quelques
jours.
La cintique de la mise en place
dune interaction est par contre de
lordre de quelques semaines dans
le cas dun inducteur enzymatique.
La dure de la priode risques
dpend aussi de la demi-vie dlimination plasmatique du mdicament
concern, le dlai de stabilisation des
concentrations plasmatiques dun
mdicament nouvellement pris
tant de lordre de 5 demi-vies.
Exemple : lamiodarone a une
demi-vie dlimination plasmatique
de plusieurs semaines ; il faudra
donc plusieurs mois pour stabiliser
lINR chez un patient trait par antivitamine K, chez lequel on introduit ou on arrte lamiodarone.
Principe n 7
Les patients doivent tre informs
Les patients qui prennent au long
cours des mdicaments risques
dinteractions doivent tre prvenus
et avertis prcisment de ces risques.
Leur vigilance est alors la premire
garantie de prvention: y compris
vis--vis des prescriptions par un
prescripteur nouveau (urgence, etc.)
et de lautomdication. En cas dassociation justifie mais risques dinteractions, les patients sont aussi en
premire ligne pour surveiller les
signes dalerte et aider ajuster les
doses.
Prescrire
Principe n 6
nest pas uniforme
dtermine limportance de la surveillance du patient.

Priorit la DCI entre soignants et patients

La dnomination commune internationale (DCI) est promue depuis longtemps par la revue
Prescrire comme un outil au service du bon usage du mdicament. Employe comme langage
commun par les patients et les
soignants, elle libre des pressions commerciales et redonne
chacun son rle: le prescripteur
peut se concentrer sur la prise en
charge des patients, le pharmacien sur ladaptation et le suivi des
traitements mdicamenteux, et le
patient sur lutilisation bien comprise de mdicaments quil
connat mieux.
Le vrai nom du mdicament

La dnomination commune internationale (DCI), cest tout simplement le vrai nom du mdicament:
le nom de la substance quil contient,
et dont on attend un effet curatif ou
prventif(1).
Parler en DCI, cest direamoxicilline, au lieu de Clamoxyl ou Hiconcil, qui sont des noms commerciaux
de cet antibiotique. Connatre la
DCI, cest tout simplement savoir
quArestal, Diaretyl, Dysentec,
Dyspagon, Ercestop, Imodium,
Imossel, Indiaral, Nabutil, Pracel
contiennent tous la mme substance
commercialise comme antidiarrhique: le lopramide.
Adopter la DCI pour parler des
mdicaments, cest refuser dutiliser
un mdicament sans savoir ce quil
contient, refuser de se fier simplement un nom commercial et un
slogan publicitaire. Adopter la DCI
comme un langage indpendant,
partag entre patients et soignants,
cest choisir la clart, pour un usage
pertinent de mdicaments bien slectionns.
LAssemble mondiale de la sant
de 1950 a donn pour mission
lOrganisation mondiale de la sant
(OMS) de mettre en place un programme des DCI ds 1953. Lobjectif
tait de mettre au point, pour

chaque substance employe comme
mdicament, une dnomination
spcifique, reconnaissable et prononable dans tous les pays du
monde, et qui vite autant que possible les confusions. Il sagissait de
donner aux patients et aux soignants
du monde entier un langage commun, qui leur permette de sy retrouver malgr les multiples noms
commerciaux.
Les DCI sont labores par lOMS
selon un code prcis, et incorporent
souvent des segments-cl permettant de reconnatre les substances
dun mme groupe pharmacologique ou chimique: le suffixe olol
est par exemple commun aux btabloquants (atnolol, propranolol, etc.)
employs en cardiologie, ou le suffixe azpam aux benzodiazpines
(diazpam, ttrazpam, etc.) employes comme anxiolytiques ou autres.
Un outil prcieux
pour les patients comme
pour les soignants
Les DCI sont utiles pour ceux qui
prescrivent, dispensent ou conseillent les mdicaments, et aussi pour
ceux qui les prennent.
Des professionnels plus disponibles. Au lieu dencombrer leur mmoire avec de multiples noms
commerciaux, les mdecins et les
pharmaciens peuvent retenir un
nombre restreint de DCI, et consacrer leur temps au bon usage des
substances mdicamenteuses et
mieux soccuper des patients. On
compte en 2005 en France plus de
8000 noms commerciaux de mdicaments, pour seulement 1 700 DCI.
Au lieu de se contenter de la lecture de documents publicitaires utilisant les noms commerciaux,
mdecins et pharmaciens peuvent,
en connaissant bien les DCI, recourir
aux sources dinformation indpen-
dantes des firmes et rdiges en DCI.

Ces sources comparent les mdicaments entre eux et permettent de
choisir avec discernement parmi les
plus efficaces et ceux qui provoquent
le moins deffets indsirables.
Des patients clairvoyants. Quand

un mme mdicament tel que le tramadol, certes efficace contre la douleur, mais exposant de nombreux
effets indsirables (neurologiques,
digestifs, phnomne de dpendance, etc.), est aujourdhui vendu
en France sous des noms commerciaux aussi varis que Biodalgic,
Contramal, Monocrixo, Takadol,
Topalgic, Trasdal, Zamudol, Zumalgic (voire Ixprim, Zaldiar, en
association), il est urgent que les patients connaissent sa DCI. En la reconnaissant sur les botes, ils
peuvent viter de stocker dans larmoire pharmacie trop de mdicaments similaires, et surtout de
prendre plusieurs fois la mme chose
sans le savoir.
Quand des firmes font la promotion directe auprs du public du
mme anti-allergique sous des noms
aussi divers quHumex rhinite allergique, ou Reactine, ou Zyrtecset,
il est bon que les patients sachent reconnatre que se cache derrire ces
trois noms de la ctirizine, dont lefficacit est modeste.
Le march du mdicament est devenu trs encombr et concurrentiel. Les stratgies commerciales des
firmes pharmaceutiques sont diverses et complexes, et des points de
repre tels que la DCI sont plus que
jamais ncessaires pour viter toutes
sortes dincidents : erreurs dadministration par confusion de noms,
surdosage par prises concomitantes
de la mme substance sous diffrents
noms, interactions mdicamenteuses par ignorance de la substance
contenue dans un mdicament.
Bien se comprendre dun pays
lautre. Lemploi de la DCI facilite la
vie des personnes qui voyagent et

doivent se procurer un mdicament

ltranger: les rpertoires donnant
des quivalences de noms commerciaux entre pays ne sont jamais
exhaustifs tant donn lvolution
trs rapide des marchs. titre
dexemple, lantalgique tramadol,
disponible sous une dizaine de noms
commerciaux en France, lest sous
une centaine de noms commerciaux
diffrents dans le monde.
Et quand un professionnel de
sant passe du temps chercher quel
peut bien tre le mdicament que lui
demande un patient de passage, il a
dautant moins de temps pour soccuper de ce patient et des troubles
quil prsente.
Opter pour la DCI, cest tre libre

de choisir pour mieux soigner et
mieux se soigner
Les dfenseurs des noms commerciaux, alias noms de marque ou
noms de fantaisie, avancent priodiquement une srie darguments
visant dmontrer que lusage de la
DCI est impossible.
Selon eux, la DCI serait beaucoup

trop complexe pour que les mdecins, les pharmaciens, et surtout les
patients, la retiennent. En fait, les
DCI ne sont, globalement, ni plus
longues, ni plus complexes que les
noms commerciaux, et surtout il est
plus facile de retenir et dutiliser un
seul mot comme paractamol plutt
que 17 noms commerciaux aussi divers et peu informatifs que Dolitabs,
Expandox ou Geluprane.
Selon les dfenseurs des noms
commerciaux, les professionnels de
sant apprendraient la pharmacologie et la thrapeutique luniversit
en noms commerciaux et pas en
DCI. Si tel est encore le cas, il faut
que ces pratiques cessent: les enseignants doivent enseigner les proprits des substances mdicamenteuses
en utilisant les DCI, sans se proccuper des noms commerciaux.
La cration des DCI est apparue
comme une ncessit internationale
il y a plus dun demi-sicle.
En 2005, le march du mdicament est de plus en plus foisonnant
et volutif au gr des restructurations industrielles. La publicit di-
recte auprs du public sintensifie,

visant faire augmenter sans cesse
la consommation dsordonne de
mdicaments, mme inutiles. Lutilisation de la DCI ne relve plus seulement du bon sens: il est urgent
dacqurir des repres solides pour
rester libre de ses choix.
La DCI bien comprise est un
moyen privilgi de dialogue entre
patients et professionnels de sant,
au niveau national et international.
Cest un des moyens permettant
chacun dy voir plus clair, dutiliser
les mdicaments avec discernement,
dviter confusions et accidents, et
de diminuer le gaspillage. Le moment nest pas venu doublier la DCI,
mais bien de la promouvoir avec
nergie.
Prescrire
1- Prescrire Rdaction Dossier - Penser et prescrire

en DCI. Une bonne pratique professionnelle Rev
Prescrire 2000; 20 (209): 606-623.

Analyser un vnement indsirable : une dmarche collective
Analyser un vnement indsirable en soins

de premier recours : une dmarche collective
des soignants impliqus
Au-del du reprage individuel
des effets indsirables des soins,
leur analyse approfondie, en vue
de dterminer notamment ce qui
tait vitable, ncessite parfois la
collaboration de lensemble des
soignants impliqus.
Lanalyse collective pluriprofessionnelle des vnements indsirables des soins vise
amliorer la scurit des patients ;
elle est un prolongement de laptitude rflexive individuelle.
Une revue de mortalit et de
morbidit (RMM) est une mthode dapprentissage collectif

par lerreur, visant lamlioration
des pratiques professionnelles et
la qualit des soins.
Cette mthode est surtout pratique en tablissements de
soins, mais elle est applicable par
tous les soignants, y compris en
soins de premier recours, selon
des modalits de travail laborer
par le groupe de travail concern.
Lanalyse collective des vnements indsirables permet damliorer la communication, le travail
dquipe et la culture de scurit
des soignants. Les problmes de
fond dtects peuvent intresser
lensemble des soignants.
a survenue dun vnement indsirable jug a posteriori vitable

place le soignant impliqu dans un
processus de rexion dont les enjeux ont t prsents dans un numro prcdent (1). En bref, reprer
toute situation de soins o lon aurait pu mieux faire, transmettre le
message, modier ses comportements, relvent de laptitude rexive
du
soignant.
Cette
comptence individuelle est lun des

piliers de la gestion des risques dans
le systme de sant et un d pos
tout soignant (1).
Au-del du reprage et du signalement individuel des effets indsirables des soins, leur analyse
approfondie, en vue de dterminer
ce qui tait vitable, ncessite parfois la collaboration de lensemble
des soignants qui y ont t impliqus (a).
De laptitude rexive
individuelle laptitude rexive
collective
Quelle que soit la gravit avre
ou potentielle dun vnement indsirable, lorsque des questions se
posent sur lensemble de la prise en
charge du patient, le soignant qui repre cet vnement ne peut pas rpondre seul, ne serait-ce quen
raison de limportance du biais dit
de rtrospection (b)(1). Apparat
ainsi la ncessit dune analyse collective par les soignants impliqus
dans la prise en charge dun patient.
la dmarche individuelle succde une dmarche collective de rexion pour la prvention des effets
indsirables des soins. Cette dmarche collective doit bannir tout
ce qui sapparente la recherche et
la stigmatisation dun coupable
(souvent le dernier maillon de la
chane) (2,3). Il sagit de faire face
collectivement lvnement indsirable ou lerreur, dacqurir une
capacit rexive collective, de surmonter collectivement les freins culturels lapprentissage par lerreur,
la sienne ou celle des autres, pour
viter que les erreurs se rptent.
Une mthode est ncessaire pour
guider la dmarche et la rexion
collectives. Quest-ce que lanalyse
collective dvnements indsira-
bles? La mthode de la revue de

mortalit et de morbidit (RMM)
est promue en France depuis
quelques annes par la Haute autorit de sant (HAS). Quest-ce
quune revue de mortalit et de
morbidit ? Quels en sont les objectifs et les principes? Quels sont les
soignants concerns? Quels en sont
les prots pour les patients?
Voici les principaux lments de
rponse recenss par notre recherche documentaire.
Une mthode dorigine

hospitalire
Cest dans les annes 1910, en milieu hospitalier, que sest dveloppe
la notion de rsultats des soins et de
recherche des causes lorsque les rsultats ntaient pas satisfaisants,
linitiative de chirurgiens tatsuniens. Le recensement et lanalyse
systmatiques des cas graves et des
dcs ont t dnomms morbidity
and mortality conference, traduit
en franais par revue de mortalit
et de morbidit(4).
En France, la revue de mortalit
et de morbidit est fortement promue depuis quelques annes par la
HAS(5,6). Elle est obligatoire dans
certains secteurs (anesthsie-ranimation, chirurgie, et cancrologie)
pour la certication des tablissements hospitaliers (7). La HAS a
dit en 2010 un fascicule visant
la promouvoir dans le cadre des
soins de premier recours (c)(8).
Rechercher et analyser a posteriori en quipe les causes dvnements indsirables. Lanalyse

collective, systmique, du processus
de prise en charge des patients, aprs
la survenue dvnements indsirables ayant provoqu ou non un
dommage aux patients, est une m-

thode dapprentissage par lerreur

(3,4,912).
Elle a pour but de dtecter dventuels dysfonctionnements, den analyser les causes ou les facteurs qui
interviennent, pour tenter de les corriger et en viter la rptition. Cette
analyse collective vise faire la part
entre ce qui relve de la situation clinique du patient et ce qui relve de
dysfonctionnements vitables lis
des facteurs humains, lorganisation, aux modalits de communication, aux procdures de soins, aux
quipements, lenvironnement
(5,10,12,13).
Des mthodes telles que la Revue
des erreurs lies aux mdicaments
et aux dispositifs associs (Remed)
y sont apparentes(14).
Impliquer tous les soignants

concerns. Runissant lorigine les
mdecins dun service hospitalier,
les revues de mortalit et de morbidit portaient sur la pertinence des
dcisions et stratgies mdicales.
Des revues de mortalit et de morbidit ont t ensuite conduites avec
dautres soignants, toutes professions confondues, impliqus dans la
prise en charge des patients, permettant ainsi de travailler sur les autres
lments de prise en charge dun patient, les interfaces, et la communication. Parfois aussi avec des
spcialistes dautres disciplines, extrieurs au service ou dautres professionnels (ingnieurs, techniciens,
administratifs), lorsque sont apparus
des problmes dquipements ou de
type administratif par exemple.
La collaboration pluriprofessionnelle au cours de la revue de mortalit et de morbidit sest avre
essentielle pour une analyse approfondie des cas, oriente vers lanalyse du systme, et non vers la
recherche de responsables. Ainsi
lensemble des dimensions de la
prise en charge, organisationnelle et
mdicale, a peu peu t pris en
considration (3,1016).
La revue de mortalit et de morbidit: une mthode peu codifie.
Faute de standard tabli, les moda-
lits de ralisation des revues de

mortalit et de morbidit ont vari
selon les groupes qui ont communiqu sur leur travail.
Par exemple, les cas prsentant un
problme ont t reprs : parfois
sur la proposition dun soignant, mdecin, pharmacien, inrmier, etc.;
parfois partir du choix de thmes
pralablement dnis; parfois en
fonction soit dindicateurs particuliers ou dvnements sentinelles,
soit du reprage direct par le soignant, soit de listes de patients ayant
souffert de complications inattendues, soit de la slection dans les dossiers patients (lorsque le systme
dinformation le permet)(5,913,
16,17,18).
Selon les tudes, tous les cas reprs ont t tudis, ou seulement
ceux slectionns par tirage au sort
ou sur des critres dnis, notamment dordre pdagogique, avant ou
pendant la sance de travail, en lien
avec le nombre de cas que le groupe
souhaitait tudier par sance. Ce
nombre tait li limportance de
lanalyse effectue, et notamment
au niveau dapprofondissement de
la recherche des dysfonctionnements et de leurs causes (5,913,
16,17,18).
Les modalits de slection, dnies
selon les objectifs et les moyens, ont
ainsi t nombreuses, et il en a t
de mme pour chacune des autres
tapes des revues de mortalit et de
morbidit qui ont t publies
(5,913,16,17,18).
Lorganisation des soins de premier

recours (hormis ceux assurs par des
centres ou des tablissements de
sant) prsente des diffrences fondamentales avec lexercice en tablissement de soins: les soignants de
premier recours sont gnralement
indpendants les uns des autres
Des tapes de travail respecter.

Sur la base des diffrentes expriences publies, des tapes de travail
ont t dnies pour tirer collectivement les leons des vnements
indsirables et des erreurs. Aprs sa
constitution, un groupe de travail
doit dnir sa charte et ses rgles de
fonctionnement, notamment la politique de condentialit. Il doit dnir ensuite les modalits de
reprage, de slection, de prparation et de prsentation des cas tudier (5).
Le groupe de travail a ensuite reconstituer pour chaque cas les faits
a- Le signalement individuel conduit tudier les facteurs

contributifs dune erreur, et lanalyse systmique est alors
limite un moment donn dune prise en charge, concernant plus particulirement un soignant. Il savre parfois
que des tapes de la prise en charge du patient en amont
ou en aval de cette erreur ncessitent une analyse impliquant
les autres acteurs de cette prise en charge.
b- Le biais dit de rtrospection est un cueil ne pas ngliger : lanalyse rtrospective dun vnement suppose de se
placer au plus prs des conditions qui taient celles du soignant au moment des faits. La connaissance du rsultat
constitue un biais majeur : les observateurs dvnements
passs ont tendance surestimer la capacit humaine
prvoir et anticiper. Et lorsquils sont eux-mmes impliqus dans ces vnements, ils ont tendance surestimer ce
quils auraient pu rellement prvoir (rf. 1).
c- Lquipe Prescrire a contribu cette laboration, notamment en soutenant limportance de runir tous les soignants
impliqus dans lanalyse dun cas, qui est une condition
de la mthode, y compris en soins de premier recours.
permettant la description chronologique dtaille de la prise en charge

du patient; puis reprer les dysfonctionnements ou problmes et en
analyser les facteurs intervenants ou
les causes, mais relever galement
les points positifs de la prise en
charge. Le groupe a dnir si possible des actions damlioration, la
planication, la diffusion, la mise en
uvre et le suivi de ces actions. Des
outils sont disponibles pour guider
lanalyse systmique (5,10,11,12,
14,15).
Des obstacles pratiques surmonter. Les principaux obstacles surmonter pour mettre en place une
revue de mortalit et de morbidit
sont le manque de temps et de
moyens, les difcults dorganisation, notamment danimation des
sances, le manque de connaissance
sur la mthode, et sur la mise en
place des mesures correctives
(10,12,16).
Analyser les vnements

indsirables en soins de premier
recours

sur les plans gographique et organisationnel; lorganisation des soins

et les soignants impliqus varient avec
chaque patient pris en charge.
La mise en uvre danalyses collectives des vnements indsirables,
sous forme dune revue de mortalit
et de morbidit, en soins de premier
recours est rcente et peu documente. Quelques expriences sen rapprochent.
Exprience en soins de premier recours pilote par un service hospitalier au Canada. Un centre de
mdecine gnrale rattach un hpital universitaire de Montral a cr
un comit de revue de mortalit et
de morbidit, regroupant des mdecins gnralistes et des enseignants
en mdecine gnrale. Dautres disciplines mdicales taient reprsentes, mais aucun soignant dune
autre profession. Le groupe a notamment travaill sur les causes dhospitalisations vitables (19).
Des expriences danalyse dvnements indsirables entre pairs. En
France, des mdecins gnralistes
organiss en groupes danalyse de
pratique entre pairs ont effectu des
revues dvnements indsirables,
soit aprs reprage par les membres
du groupe de cas morbides inattendus ou de situations viter, soit
sur un thme dni a priori
(17,20,21).
Un groupe de mdecins gnralistes Metz, auquel se sont associs
un pharmacien et un mdecin hospitalier, a fonctionn pendant quatre
ans la satisfaction des participants.
Des membres du groupe ont soumis
tour de rle la rexion commune des cas quils avaient slectionns. Par exemple: un diagnostic
tardif dulcre gastrique, une thrombose fmorale survenue aprs une
cascade de dfauts de prise en charge
dune patiente dmente, une surdose de uindione chez une patiente
dont le traitement anticoagulant aurait d tre interrompu depuis plus
dun an (20,21).
Deux groupes de mdecins gnralistes du dpartement de la Loire
ont effectu une revue de cas cliniques sur un thme dni : la crise
suicidaire (17).
Ces tudes ont montr lintrt de
travailler ensemble, de dtecter les
cas analyser, de partager des expriences sur les vnements indsirables et de proposer des actions
damlioration dans le cadre des
soins de premier recours. Cependant, en labsence des autres soignants impliqus autour du patient,
lanalyse systmique des cas savre
partielle. Elle est davantage centre
sur la problmatique du soignant qui
expose le cas que sur lensemble de
la prise en charge du patient et ses
dysfonctionnements, et ne correspond donc pas lobjectif danalyse
systmique des vnements indsirables. En revanche, cette approche
peut tre une mthode de slection
de cas quil serait utile de proposer
lanalyse collective par tous les soignants impliqus.
Des modalits de collaboration

pluriprofessionnelle dvelopper.
En gnral, les mdecins ressentent
spontanment la ncessit dun travail collectif autour des vnements
indsirables (22). Au-del de cette
volont de mdecins de travailler ensemble, la participation des autres
soignants impliqus dans la prise en
charge du cas repr apparat logique ds que lon sintresse aux
enseignements tirer des vnements indsirables (15,23,24). Par
exemple, dans le dpartement du
Lot, malgr les difcults dorganisation, des soignants de professions
diffrentes ont form un groupe de
travail qui fonctionne la satisfaction des participants. Lanalyse
dvnements indsirables fait partie
de leurs mthodes damlioration de
pratiques (25).
Lanalyse des vnements indsirables en vue de leur prvention
sintgre dans le dveloppement
dinitiatives diverses et de nouvelles
modalits de travail en soins de
premier recours, orientes vers lapproche collective et pluriprofessionnelle de la prise en charge des
patients (26,27,28).
Une dmarche danalyse

dans lintrt des patients
Les mthodes danalyse collective
des vnements indsirables, sous la
forme de revue de mortalit et de
morbidit, ont t peu values en
termes defcacit sur les rsultats
des soins (12,13,16,20).
Une valuation spcifique difficile.

Lvaluation de lefcacit spcique
dune revue de mortalit et de morbidit sur les rsultats des soins est
difcile isoler dune politique plus
gnrale de gestion des risques lis
aux soins. Les revues de mortalit et
de morbidit sont souvent lun des
moyens mis en uvre pour lamlioration des pratiques professionnelles (2,7). Un exemple concret est
fourni par la politique doptimisation
de la scurit anesthsique en
France, depuis notamment lapplication du dcret du 5 dcembre
1994, qui a t suivi par une diminution signicative des vnements
indsirables en anesthsie(29,30).
En obsttrique, des rsultats favorables dans une tude. Des progrs
dans la prvention des morts prinatales ont t attribus la mise
en uvre dune revue de mortalit
et de morbidit en obsttrique
lchelon du dpartement de la
Seine-Saint-Denis. Le programme
prinatalit a consist en la mise en
place partir de 1989, sur plusieurs
annes, dune analyse systmatique
des pratiques professionnelles partir de lanalyse des causes de morts
ftales. Lanalyse, pluriprofessionnelle, visait dtecter les causes vitables. Des mesures correctives ont
abouti une rduction de moiti des
morts prinatales non lies une
malformation congnitale entre
1986 et 1993 (31,32).
Dans une autre tude, des revues
de mortalit et de morbidit ont t
conduites dans un rseau de soins
prinatals lchelon dune rgion
comportant cinq dpartements (33).
Une prise en charge inadapte a t
constate dans 13% des dcs prinatals, sans variation signicative

sur les trois annes de ltude: notamment des dfauts de dpistage et

de prise en charge maternoftale en
cas de retard de croissance intra-utrin. Malgr les mesures correctives
proposes, les mmes erreurs ont
persist(33).
Les problmes les plus souvent
rapports taient associs plutt au
non-respect des protocoles, pourtant
valids par toutes les quipes du rseau. Labsence damlioration des
pratiques a t attribue la rsistance au changement, notamment
la difcult de modier les pratiques lchelon dun rseau. Elle
a conduit la dnition de nouvelles
mesures correctives ciblant le dpistage et la prise en charge des retards
de croissance intra-utrine, ainsi que
des mesures dincitation une meilleure participation aux revues de
mortalit et de morbidit, telles que
lindemnisation, la prise en charge
des frais de dplacement des participants libraux et la prise en compte
des revues de mortalit et de morbidit dans lvaluation des pratiques
professionnelles (33).
Identifier et prvenir les erreurs

dans une unit dendoscopie gastrointestinale. Une tude ralise dans
un centre hospitalier franais a valu limpact dune revue de mortalit
et de morbidit cible sur les complications dendoscopies gastro-intestinales survenues sur une priode
de deux ans. Sept mesures correctives ont t mises en place. Le taux
de complications des gastrostomies
endoscopiques percutanes rsultant
dune erreur est pass de 4,7%
1,5 % entre la premire et la
deuxime anne (diffrence statistiquement non signicative). La mthode de cette tude ne permet
cependant pas de conrmer la relation de cause effet (34).
les rsoudre. Lefcacit de la communication et du travail dquipe est

ainsi renforce (10,11,35).
Satisfaction des soignants et amlioration de leur culture de scurit. Les participants des revues
de mortalit et de morbidit ont t
le plus souvent satisfaits de la mthode et ont estim quelle tait efcace pour lamlioration de la
scurit des soins (10,11, 12,16). En
incitant les professionnels travailler
de manire systmatique sur les vnements indsirables, lanalyse collective systmique dvnements
indsirables contribue amliorer le
climat dapprentissage permanent
partir des erreurs observes, cest-dire la culture de scurit des soignants (1,2,3,11 32).
En conclusion
condition dappliquer une dmarche mthodique et dimpliquer
tous les soignants concerns, lanalyse collective des vnements indsirables est une dmarche de
prvention des erreurs lies aux
soins, complmentaire des retours
dexpriences, issus notamment des
systmes de recueil dvnements
indsirables (36,37).
loccasion dune analyse collective dvnements indsirables, des
problmes de fond intressant tous
les soignants peuvent tre dtects.
Les quipes effectuant ce travail
danalyse approfondie devraient tre
encourages publier leurs rsultats.
Pour le dveloppement dune telle
dmarche en soins de premier recours, sa prise en compte dans le
cadre du dveloppement professionnel continu est une incitation bienvenue (8).
Prescrire
Amlioration de la communication
et du travail dquipe. Des problmes de communication sont souvent en cause dans la survenue des
vnements indsirables (35). Lanalyse collective contribue mettre en
vidence ces problmes et chercher
Recherche documentaire
et mthode dlaboration
Notre recherche documentaire a repos sur
le suivi viter lvitable mis en uvre au sein
du Centre de documentation Prescrire. Nous
avons par ailleurs interrog les bases de donnes ABES, BDSP, Cairn info, Cismef, Embase
(1996-week 47 2010), Medline (1950-September week 3, 2010), Pascal (1984-October 2010)
pour la dernire fois le 22 novembre 2010.
Les procdures dlaboration de cette synthse ont suivi les mthodes habituelles de
Prescrire : slection et analyse des documents par un rdacteur, avec vrification de
la slection et de lanalyse par un autre ; rdaction de la premire version avec contribution de plusieurs rdacteurs ; relecture
externe par plusieurs spcialistes et non spcialistes ; prise en compte des commentaires
des relecteurs et analyse dventuels documents avec vrification : contrles de qualit
multiples, dont un nouveau contrle rfrences en main.
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34- Denis B et coll. Two years of mortality and
morbidity conferences in a hospital gastrointestinal
endoscopy unit Gastroenterol Clin Biol 2003 ; 27
(12): 1100-1104.
35- Leonard M et coll. The human factor: the critical importance of effective teamwork and communication in providing safe care Qual Saf Health Care
2004 ; 13 (Suppl 1) : i85-i90.
36- Prescrire Rdaction Sortir du silence Rev Prescrire 2007 ; 27 (288) : 721.
37- Prescrire Rdaction viter lvitable : Programme de prvention des erreurs lies aux soins
Rev Prescrire 2008 ; 28 (293 Lettre aux Abonns) : II.
Exemple de situation dmler

en groupe pluriprofessionnel
n mdecin sest rendu au domicile de lune de ses patientes, lui
a prescrit du Modopar (lvodopa +
bensrazide) pour traiter des tremblements (1). Au vu du traitement en
cours et des symptmes dcrits lofcine, le pharmacien a suspect une
surdose de lithium :
carbonate de lithium ; lvothyroxine
sodique ; olanzapine ; amlodipine/valsartan ; trospium ; actylleucine ; trimtazidine ; divalproate de sodium ;
tropatpine ; budsonide + fumarate de
formotrol ; bromazpam ; salbutamol ;
montlukast sodique ; paractamol (la
patiente est galement suivie par un
autre gnraliste, un rhumatologue
et un psychiatre).
Le mdecin contact a suivi la proposition du pharmacien de doser la
lithmie. La patiente a t par la
suite hospitalise. Le traitement de
sortie ne comportait plus de sels de
lithium.
Environ deux semaines plus tard,
la patiente a t hospitalise de nouveau, pendant 15 jours en psychiatrie pour dpression. la sortie, le
traitement ne comportait plus dantihypertenseur. Le carbonate de lithium avait t rintroduit, plus
faible dose. Les doses de lvothyroxine
et dolanzapine avaient aussi t diminues. La patiente avait toujours
des tremblements et des vertiges.
Le pharmacien a nalement eu
conrmation que la premire hospitalisation de la patiente tait bien
conscutive une surdose de lithium,
la dose de Tralithe LP 400 mg
ayant t augmente 1 comprim
matin et soir sans dosage de la lithmie pendant 3mois.
Environ un mois et demi aprs la
dtection de la surdose de lithium, la
patiente recevait 1/2 comprim le
matin et 1 comprim le soir de Tralithe 250 mg. La lithmie tait
contrle tous les 15 jours. La pression artrielle tait stable sans antihypertenseur.
Les questions qui se posent. Le cas

est complexe et suscite de nombreuses questions auxquelles le
pharmacien na pas pu rpondre
seul.
Ces questions relvent dun travail
en groupe pluriprofessionnel: plusieurs mdecins hospitaliers ou de
soins de premier recours ont pris en
charge la patiente. Chaque mdecin
tait-il inform des prescriptions des
autres? Le mdecin en visite domicile avait-il sa disposition toutes
les informations sur le traitement en
cours de la patiente? Pourquoi le
suivi rgulier de la lithmie na t-il
pas t effectu, notamment suite
laugmentation des doses ? Les mdicaments du traitement en cours
dispenss par la pharmacie et enregistrs dans lhistorique mdicamenteux taient-ils encore tous
dactualit? Pourquoi plusieurs mdicaments atropiniques taient-ils
associs ? Tous les mdicaments
prescrits sont-ils indispensables, notamment ceux qui exposent des
tremblements? La patiente a-t-elle
compris lensemble de son traitement ? Est-elle en mesure de le
prendre seule, ou a-t-elle laide ncessaire ? Quelles actions les soignants pourraient-ils mettre en place
pour viter une telle situation?
Ce cas rsum nest quun exemple, parmi beaucoup dautres, de
lintrt dun travail pluriprofessionnel pour rpondre aux questions qui
sont poses par les soins de premier
recours.
Prescrire
Extrait de la veille documentaire Prescrire.
1- Programme viter lvitable Signalement

n ee090128152 - observation dtaille 2 septembre
2009 : 1 page.

Quelques piges frquents du conditionnement des mdicaments
Quelques piges frquents du conditionnement

des mdicaments
u l des annes, lAtelier conditionnement Prescrire a examin
mthodiquement plusieurs milliers
de conditionnements de mdicaments. Sans dresser une liste
exhaustive des erreurs repres,
voici quelques piges qui mritent
dtre connus pour tre djous.
Sur la bote:
mentions omises ou inadaptes
Labsence de certaines mentions
claires expose aux erreurs de destinataire: les mentions des tranches
dge des personnes auxquelles le
mdicament est destin (nourrissons, enfants), ou des personnes devant viter le mdicament (femmes
enceintes ou en ge de procrer, par
exemple) (18).
Lincohrence entre des plans de
prise suggrs par la prsence sur la
bote de 3 cases (matin, midi, soir)
et la posologie mentionne dans la
notice est source derreurs de prise,
voire source de surdoses. Par exemple, les botes de certains somnifres
censs tre pris uniquement avant
lendormissement comportent les
cases matin, midi, soir (9).
Dispositifs dadministration:
gare aux dfauts de conception
et aux mprises
Dans les conditionnements de mdicaments buvables, labsence de dispositif doseur ou la prsence de
dispositifs mal conus sont sources
derreurs de doses, aux consquences parfois graves.
Les contenants de petit volume en
matire plastique (ampoules, dosettes et autres unidoses) sont largement utiliss dans le domaine des
mdicaments, mais aussi des produits dhygine corporelle, des cosmtiques, voire des produits
dentretien mnager. Certains se res-
semblent sy mprendre. Des erreurs de voies dadministration, des

confusions de produits ont t signales (10,11). Par exemple une similitude entre des unidoses de
chlorhexidine destines lantisepsie
de la peau et des unidoses contenant
un produit pour lentretien des lentilles de contact a eu des consquences graves sur la vision dun
patient ayant fait tremper ses lentilles dans la chlorhexidine (10).
Des conditionnements souvrant
trop facilement exposent des ingestions accidentelles par des enfants. Par exemple, plusieurs sirops
aromatiss, utiliss comme antitussifs, sont vendus en flacons dpourvus de bouchon-scurit (6).
Notices:
des manques dinformation
Les notices rassemblent beaucoup
dinformations, parfois mal hirarchises. Les tests de lisibilit rglements en 2004 dans lUnion
europenne ont fait progresser leur
contenu. Elles restent souvent trop
peu informatives (en particulier
pour lautomdication). Ces notices
ne protgent pas assez les patients
contre les interactions mdicamenteuses, les contre-indications, les effets indsirables et les erreurs de
prparation (16).
Les piges des gammes ombrelles
qui relve du procd commercial.

Les mentions de la composition
relle sont mises en retrait, et moins
visibles (12).
Ces gammes exposent des mprises entre mdicaments, entre divers dosages (16,12).
Prescrire
Extrait de la veille documentaire Prescrire.
1- Prescrire Rdaction Conditionnement des spcialits pharmaceutiques: encore trop de conditionnements risque, mais plusieurs initiatives positives
Rev Prescrire 2007; 27 (280): 150 (version complte
sur le site www.prescrire.org: 11pages).
2- Prescrire Rdaction Lanne 2007 du conditionnement des spcialits pharmaceutiques: du mieux,
mais encore beaucoup de dangers Rev Prescrire
2008; 28 (292): 141-144.
3- Prescrire Rdaction Lanne 2008 du conditionnement des spcialits pharmaceutiques : trop
dinertie Rev Prescrire 2009; 29 (304): 144-145.
4- Prescrire Rdaction Mdicament en libre accs:
liste allonge avec des spcialits carter Rev Prescrire 2009; 29 (306): 257.
5- Prescrire Rdaction Le conditionnement des spcialits pharmaceutiquesen 2009 : quelques avances Rev Prescrire 2010; 30 (316): 143-145.
6- Prescrire Rdaction Bilan 2010 des conditionnements: savoir reconnatre les piges pour viter
les erreurs Rev Prescrire 2011; 31 (328): 142-145.
7- Prescrire Rdaction Administration des mdicaments aux enfants: erreurs frquentes Rev Prescrire
2009; 29 (313): 834.
8- Prescrire Rdaction Le risque de confusion avec
le pictogramme enfants de la firme Ivax est-il
inexistant? Rev Prescrire 2006; 26 (274): 556 (version complte sur le site www.prescrire.org :
3 pages).
9- Prescrire Rdaction Plans de prise sur les botes:
trop souvent source de confusion Rev Prescrire 2007;
27 (280): 100.
10- Prescrire Rdaction Gare aux confusions entre
ampoules plastiques et autres dosettes Rev Prescrire
2007; 27 (284): 432.
11- Prescrire Rdaction Convulsions aprs confusion entre dosettes Rev Prescrire 2010; 30 (326):
905.
12- Prescrire Rdaction Gammes ombrelles :
confusion et accident vasculaire crbral Rev Prescrire
2007; 27 (290): 911.
Certaines gammes de mdicaments, dites gammes ombrelles,

comportent des noms commerciaux
quasi identiques, en vue de les faire
mmoriser, alors que ces mdicaments sont composs de substances
diffrentes ou en quantits diffrentes. Leurs tiquetages (botes,
plaquettes, flacons) se ressemblent
beaucoup, domins par un graphisme commun, souvent imposant,

Mettre en balance bnfices et risques

et valuer les risques
Le jeu en vaut-il la chandelle? , Les effets indsirables

du traitement sont-ils acceptables vu son efcacit? :
ces questions mritent toujours dtre poses. Pour y
rpondre de faon adapte chaque situation, il faut
dans chaque situation peser le pour et le contre, en
faisant la balance des bnces attendus et des risques
plus ou moins prvisibles. En sachant que les donnes
dvaluation de lefcacit sont en gnral beaucoup
plus fournies que les donnes dvaluation des risques
auxquels le mdicament expose.
Un faisceau de donnes parcellaires. Lvaluation

des risques auxquels un mdicament expose un patient
est fonde sur des donnes souvent trs parcellaires
(issues des tudes chez lAnimal, des essais comparatifs,
des tudes pidmiologiques et de la pharmacovigilance),
sur des arguments de pharmacologie clinique et sur la
prise en compte des particularits propres chaque
patient.
Ces donnes sont dabord issues de lvaluation clinique ralise avant lautorisation de mise sur le march.
Mais lors de cette valuation, force est de reconnatre
que, le plus souvent, on ne connat pas encore bien les

risques lis aux mdicaments. Ce nest quune fois le
mdicament autoris et commercialis que le prol deffets indsirables du mdicament va se prciser lentement: indirectement, par les retombes de la poursuite
de lvaluation de lefcacit, et directement, par la pharmacovigilance, dont les moyens humains et nanciers
sont trs largement infrieurs aux moyens mis en uvre
pour valuer lefcacit.
Dgts par surestimation de lefficacit et mconnaissance de lampleur des risques. Trop souvent,
par mconnaissance de lampleur relle des risques et
surestimation de lefcacit, les patients sont exposs
des effets indsirables disproportionns, injustis, parfois
graves, voire mortels.
Sinformer, informer les patients et les faire participer
lvaluation de la balance bnces-risques dun traitement dans un contexte qui leur est propre contribue
les impliquer dans les dcisions qui les concernent.

Prescrire
valuer les risques dun traitement
valuer les risques dun traitement:

prendre en compte les donnes cliniques,
la pharmacologie, et les particularits du patient
Lvaluation des risques dun
traitementchez un patient est fonde sur les donnes disponibles
de lvaluation de ce traitement,
sur des arguments de pharmacologie et sur la prise en compte des
particularits propres chaque
patient.
La connaissance des effets indsirables dun traitement (donnes issues des essais, des
tudes, et de la pharmacovigilance) contribue lvaluation des
risques pour les patients exposs.
Les essais cliniques sont peu
adapts ltude des effets indsirables. Mieux vaut colliger dautres donnes (y compris de
pharmacologie ou de physiologie)
pour constituer un faisceau darguments suffisamment solide
pour grer lincertitude.
Face un patient, il est ncessaire de tenir compte de ses particularits, et denvisager quelles
constituent, elles aussi, des facteurs de risque deffets indsirables du traitement.
Informer les patients aussi bien
sur les risques potentiels dun
traitement que sur ses bnfices
escompts, cest leur donner les
moyens de participer lvaluation de la balance bnficesrisques du traitement, dans un
contexte qui leur est propre.
st-ce que le traitement quon me

propose comporte des risques?
Ces risques sont-ils frquents? Sontils graves? Le traitement quon me
propose est-il susceptible de compromettre leffet dautres traitements
que je poursuis?
Rpondre ces questions lmentaires, que formulent plus ou moins

explicitement les patients, est une
des tches des professionnels de
sant.
Comment valuer les risques dun
traitement ? Les lments de rponse sont tirer des donnes de
lvaluation de ce traitement, telles
que publies notamment par Prescrire, mais aussi du principe de prcaution et dune rexion axe sur
les particularits propres chaque
patient.
Le texte ci-dessous ne sappuie pas
sur une recherche documentaire habituelle Prescrire, mais sur la rexion de la Rdaction en termes
dvaluation des risques dun traitement et sur quelques rfrences Prescrire importantes. Ce texte a pour
seul objectif de conduire le lecteur
construire sa propre dmarche pour
valuer le risque dans le cadre de la
balance bnces-risques dun traitement (a). Sa porte dpasse le
cadre des traitements mdicamenteux.
Colliger les donnes sur les effets

indsirables dun traitement et
grer lincertitude
La connaissance des effets indsirables dun traitement (formations
initiale et continue) contribue grandement lvaluation des risques
pour les patients exposs.
La construction de cette connaissance ne repose quen partie sur les
donnes dessais cliniques. Dautres
sources dinformations sont souvent
plus utiles.
Les essais cliniques sont peu adapts ltude des effets indsirables.
Au cours des essais cliniques, ce sont
gnralement les effets indsirables
frquents des traitements qui sont
mis en vidence. Les effets indsirables rares, qui peuvent tre graves,
sont trs rarement reprs (1).
Cependant, lanalyse des effets indsirables bnins mais frquents, observs dans les essais cliniques,
permet de prvoir la possibilit dune
pyramide dont la base est faite des
nombreux effets indsirables bnins,
et le sommet dun petit nombre deffets indsirables graves. Par exemple,
lobservation dans des essais cliniques de troubles cutans bnins
fait craindre la survenue deffets indsirables cutans graves, dont des
syndromes de Lyell. Autre exemple,
des augmentations des transaminases font craindre la survenue de
quelques hpatites fulminantes.
Lanalyse clinique dvnements
graves survenant chez un petit nombre de patients au cours des essais
cliniques laisse penser que leur nombre peut devenir problmatique
lchelle de la population gnrale.
Par ailleurs, les patients inclus dans
les essais cliniques sont slectionns
et ne sont pas reprsentatifs des patients rencontrs en situation de
soins. Les personnes ayant des particularits telles quun ge avanc,
une insufsance rnale, une polypathologie, une grossesse en cours,
sont rarement incluses dans les essais
cliniques, ce qui prive de donnes
sur les effets indsirables dans ces situations risques.
Cest nanmoins sur la base dessais cliniques que les risques de cancers du sein lis lhormonothrapie
substitutive de la mnopause ou les
risques cardiovasculaires des coxibs
ont t mis en vidence (2,3). Encore faut-il que les donnes issues
des essais cliniques soient soigneusement examines: les risques cardiovasculaires des coxibs ont
a- Sur les concepts dvaluation des bnces dun traitement, lire la rf. 14.

valuer les risques dun traitement
longtemps t ignors alors que

les donnes taient probantes (4).
Les auto- et htro-agressivits lies
aux antidpresseurs inhibiteurs dits
slectifs de la srotonine sont longtemps passes inaperues en raison
notamment du vocabulaire de codage des effets indsirables. Par
exemple, les pisodes de violence ou
agressivit ont t dcrits comme
hostilit et leur gravit navait pas
t prise en compte (5).
Quelques observations troublantes suffisent souvent alerter.

Les tudes observationnelles sont sujettes de nombreux biais. Mais elles
ont un intrt indicatif car elles soulvent des suspicions lorsquun signal apparat (b).
Les observations faites par des professionnels de sant ou par des patients, sous forme de publications
dobservations dtailles ou de notications spontanes auprs des organismes de pharmacovigilance dans
le monde, constituent des informations dun poids important. La
grande majorit des nouveaux effets
indsirables mis en vidence aprs
commercialisation le sont sur la base
de la notication spontane des professionnels de sant, et de plus en
plus des patients eux-mmes.
Ainsi, ce sont quelques observations nes de quelques cliniciens qui
ont alert sur les effets indsirables
extrapyramidaux de la trimtazidine ;
les ostoncroses des mchoires ou
les fractures atypiques lies aux diphosphonates ; les ulcrations cutanes lies au nicorandil ; les atrophies
des membres lies lexposition in
utero au thalidomide (610).
Ce sont des observations de professionnels de sant qui ont alert
sur les hypertensions artrielles pulmonaires des anorexignes amphtaminiques. La ralisation dtudes
pidmiologiques pour conrmer ce
risque na eu dautre avantage que
de ralentir la dcision de retirer ces
mdicaments du march.
Grer lincertitude en sappuyant
sur un faisceau darguments. Globalement, les effets indsirables des
traitements sont moins bien tudis

que les bnces. Il existe beaucoup
dincertitude et il manque des donnes sur les effets indsirables des
traitements, particulirement pour
les traitements les plus rcents (la
minimisation des risques passe aussi
par lutilisation de mdicaments anciens, mieux connus). Mais, en
termes deffets indsirables, des faisceaux darguments, mme lorsquils
sont chacun de faible niveau de
preuves, sont souvent sufsants
pour tre pris en compte, an de ne
pas nuire.
Pour les mdicaments, tenir

compte aussi dlments de
pharmacologie et de physiologie
Pour valuer les risques dun mdicament, et particulirement ceux
dun mdicament rcent, il est utile
de considrer les effets indsirables
connus dautres mdicaments de la
mme classe pharmacothrapeutique ou ayant des parents chimiques. Ainsi, les dpendances et
toxicomanies la tianeptine pouvaient tre prvues du fait de la parent de la tianeptine avec
lamineptine, connue pour exposer
ces effets indsirables (11). Les hypertensions artrielles pulmonaires
et les valvulopathies lies au benuorex pouvaient tre prvues du fait de
sa parent avec la fenuramine (12).
La connaissance des effets pharmacodynamiques dun mdicament
permet de dduire une srie deffets
indsirables de mmes mcanismes :
par exemple, des effets atropiniques,
amphtaminiques ou des effets srotoninergiques. Ainsi, la connaissance des effets des anti-inammatoires et des cyclo-oxygnases
laissait prvoir les effets indsirables
des coxibs (3). La connaissance des
effets pharmacologiques de la zopiclone et du zolpidem, proches de ceux
des benzodiazpines, laissait prvoir
des abus et dpendances(13).
Certains mcanismes tels que les
hypersensibilits laissent prvoir des
caractristiques deffets indsirables
tels que la possibilit datteintes de
multiples organes, ou la progression

rapide des troubles.
Connatre quelques donnes sur

le devenir des mdicaments dans
lorganisme. Quelques lments du
mtabolisme dun mdicament sont
prendre en compte pour en valuer les risques. Notamment, llimination ou non par le rein, une
mtabolisation par les systmes enzymatiques saturables, lintervention
de mcanismes de transport exposant des comptitions, les perturbations de labsorption digestive.
Ces donnes laissent prvoir, par
exemple, des accumulations en cas
dinsufsance rnale ou hpatique,
ou des interactions mdicamenteuses dordre pharmacocintique.
Ainsi llimination rnale des hparines de bas poids molculaire
laisse prvoir des hmorragies chez
les patients insufsants rnaux ou
gs.
Profil deffets indsirables : un
outil de base. partir de faisceaux
darguments, en considrant leur niveau de preuves et la cohrence des
diverses donnes, on peut dessiner
un prol deffets indsirables dun
mdicament qui correspond une
liste de ses effets indsirables, hirarchise selon des critres de frquence et de gravit.
Le prol deffets indsirables dun
mdicament permet davoir une vue
synthtique de lensemble des effets
indsirables connus, facilement mmorisables et classs. Cest un outil
de base pour valuer les risques auxquels les patients sont exposs. Le
guide Prescrire viter les effets indsirables par interactions mdicamenteuses. Comprendre et dcider
est notamment construit sur ces
bases de rexion.
Prendre en compte
les caractristiques des patients:
indispensable
Pour valuer les risques dun traitement, les professionnels de sant
disposent surtout de donnes parses

Savoir ne pas traiter
issues de grands groupes de patients,

et exprimes en moyenne.
Face un patient particulier, il faut
tenir compte le plus possible de ses
caractristiques propres. Tel patient
est en effet sur tel ou tel point vraisemblablement diffrent de la
moyenne des patients inclus dans
les tudes ou les essais.
Quelles sont les caractristiques de
ce patient qui constituent des facteurs de risque dun effet indsirable
particulier ?
Par exemple, le patient a-t-il des
troubles cardiaques prexistants qui
prdisposent certains effets indsirables de certains mdicaments ? Le
patient a-t-il une dfaillance des
organes qui assurent llimination
des mdicaments (rein et foie particulirement), lexposant alors un
risque accru daccumulation, et
daugmentation des effets indsirables dose-dpendants de certains mdicaments(cas des personnes ges
notamment) ? Le patient a-t-il un
traitement en cours, lexposant des
interactions pharmacodynamiques
par addition deffets ? Le patient at-il des particularits physiques ou
psychologiques lexposant des effets indsirables de telle intervention
chirurgicale, ou de telle intervention
psychothrapique?
Cest leur donner les moyens

dtre acteur dune dcision thrapeutique mieux partage et mieux
adapte.
Synthse labore collectivement
par la Rdaction,
sans aucun conit dintrts
Prescrire
b- Un signal, au sens de: vnement ou dpassement dun

seuil x, convenu comme devant attirer lattention lors
dune surveillance.
Extraits de la recherche documentaire Prescrire.
1- Prescrire Rdaction Effets indsirables mal rapports dans les essais Rev Prescrire 2001 ; 21 (218):
439.
2- Prescrire Rdaction Traitement hormonal substitutif de la mnopause et cancer: attention au sein
Rev Prescrire 2003 ; 23 (235) : 28.
3- Prescrire Rdaction Effets indsirables cardiovasculaires des coxibs Rev Prescrire 2002 ; 22 (231):
596-597.
4- Prescrire Rdaction Ragir la mainmise des
rmes sur les donnes cliniques Rev Prescrire 2009;
29 (303) : 57.
Savoir ne pas traiter

par chimiothrapie
anticancreuse en fin de vie
Dans une tude britannique,
environ un quart des chimiothrapies cytotoxiques sans but curatif
ont contribu au dcs.
En conclusion
ct de lvaluation des bnces dun traitement, lvaluation
de ses risques est lautre lment indispensable pour fonder au mieux
une dcision thrapeutique. La
connaissance des effets indsirables
des mdicaments est trs parcellaire
au moment de leur mise sur le march. Les donnes se compltent lentement au fur et mesure du recul
dutilisation.
Informer les patients aussi bien sur
les risques potentiels dun traitement
que sur ses bnces esprs, cest
leur donner les moyens de participer
activement lvaluation de la balance bnces-risques du traitement dans un contexte qui leur est
propre.
5- Prescrire Rdaction Antidpresseurs IRS et violence Rev Prescrire 2008 ; 28 (296) : 431-432.
6- Prescrire Rdaction Syndrome parkinsonien
rversible li la trimtazidine Rev Prescrire 2005 ;
25 (257): 26.
7- Prescrire Rdaction Ostoncroses de la mchoire
sous disphosphonate Rev Prescrire 2004 ; 24 (256) :
833.
8- Prescrire Rdaction Diphosphonates: fractures
atypiques? Rev Prescrire 2008 ; 28 (299) : 671 +
(301): II de couverture.
9- Prescrire Rdaction Nicorandil: ulcrations cornennes aussi? Rev Prescrire 2008 ; 28 (301) : 835.
10- Prescrire Rdaction Le thalidomide, trente ans
aprs Rev Prescrire 1991 ; 11 (108) : 303-304.
11- Prescrire Rdaction Toxicomanie la tianeptine Rev Prescrire 2000 ; 20 (211) : 756.
12- Prescrire Rdaction Les amphtaminiques
cachs: du sevrage tabagique au diabte Rev Prescrire 2003 ; 23 (243) : 677-679.
13- Prescrire Rdaction Dpendance aux hypnotiques : zolpidem et zopiclone aussi Rev Prescrire
2000 ; 20 (210) : 675-676.
14- Prescrire Rdaction valuer les bnces dun
traitement: dabord les critres cliniques utiles aux
patients Rev Prescrire 2008 ; 28 (291): 69-70.
ne tude britannique originale

a exploit, aprs un recueil prospectif, les donnes cliniques et biologiques denviron 600 patients
dcds au cours des 30 jours suivant une chimiothrapie anticancreuse cytotoxique (1).
La trs large majorit des patients
avaient t traits sans but curatif.
Pour environ un quart des patients
ayant reu une chimiothrapie sans
but curatif, celle-ci est apparue avoir
caus ou acclr le dcs.
40 % des patients dcds dans les
30 jours aprs la chimiothrapie
avaient subi un effet indsirable
grave du traitement cytotoxique, entranant parfois une hospitalisation :
infection, trouble de la coagulation,
trouble digestif, insuffisance rnale.
Prs dun quart des patients taient

en mauvais tat gnral au moment
de commencer la chimiothrapie.
Seuls 16 % des dcs ont fait lobjet dune discussion au cours dune
runion de morbimortalit avec
lquipe mdicale.
En pratique, savoir ne pas traiter
par chimiothrapie cytotoxique est
parfois la meilleure solution pour les
patients. Pour prparer la dcision,
si possible partage, dutiliser ou non
des cytotoxiques en fin de vie,
lquipe soignante a intrt pratiquer un examen mthodique et lucide des causes des dcs des patients
ainsi traits.
Prescrire

1- Mort D et coll. For better, for worse? A review
of the care of patients who died within 30 days of

receiving systemic anti-cancer therapy National
confidential enquiry into patient outcome and death
(NCEPOD) 2008: 149 pages.

Mdicaments rcents : se proccuper des effets indsirables
Mdicaments rcents :
se proccuper des effets indsirables
Certains effets indsirables
graves dun mdicament ne se rvlent quaprs la commercialisation.
10 % des nouveaux mdicaments mis sur le march aux
tats-Unis dAmrique au cours
des 25 dernires annes ont fait
lobjet de retrait du march ou de
mises en garde majeures la suite
deffets indsirables graves parfois mortels. On manque de donnes pour valuer le nombre de
patients touchs.
Il nest pas justifi de faire courir un risque aux patients lorsquil
existe dj des alternatives thrapeutiques ou quand le trouble
trait est bnin.
La prvention passe par laugmentation des exigences dans la
qualit des essais cliniques et
dans lanalyse du dossier dvaluation en vue dobtenir lAMM, par
lemploi bon escient et la surveillance attentive des mdicaments
rcemment commercialiss, par
lencouragement la notification
des effets indsirables, par la
transparence et la qualit de linformation en pharmacovigilance.
uand une autorisation de mise

sur le march (AMM) a t octroye un mdicament, on sattend
ce que la balance bnces-risques
soit franchement favorable. Mais en
ralit, des effets indsirables graves
dun mdicament ne se rvlent parfois quaprs une large commercialisation.
Mises en garde majeures

et retraits du march
Des auteurs amricains ont analys
les 548 nouveaux principes actifs
ayant reu une AMM aux tats-Unis

dAmrique entre 1975 et 1999 (1).
Ils ont rpertori les retraits du march pour raison de pharmacovigilance et ils ont recherch dans
lquivalent amricain du dictionnaire Vidal, le Physicians Desk Reference, les nouvelles mises en garde.
Ils nont retenu que les mises en
garde majeures, celles qui sont inscrites en gras et encadres afin dtre
trs visibles.
Entre 1975 et 2000, 45 de ces nouveaux mdicaments ont fait lobjet
dune ou plusieurs mises en garde
majeures (8,2%). 16 ont t retirs
du march (2,9%). Pour 5 dentre
eux, le retrait a t prcd dune
mise en garde majeure : la terfnadine
(ex-Teldane), lastmizole (ex-Hismanal) et le cisapride (Prepulsid)
du fait des troubles du rythme cardiaque type de torsades de pointes
lorigine de plusieurs dizaines de
dcs (a) ; lencanide (un antiarythmique non commercialis en
France) du fait dune surmortalit
chez des patients ayant des arythmies ventriculaires asymptomatiques (b) ; et la troglitazone (un
antidiabtique oral non commercialis en France) du fait dinsuffisances
hpatiques mortelles ou ayant
conduit une transplantation
(c)(29).
Les nouvelles mises en garde ont
concern le plus souvent un risque
cardiovasculaire (17 cas, 21 %), hpatique (15 cas, 19 %), hmatologique (13 cas, 16 %), et un risque
pendant la grossesse (9 cas, 11 %).
Certains mdicaments ont fait lobjet
de plusieurs mises en garde majeures.
Les mailles trop larges du filet des

essais cliniques. Pour les mdicaments qui ne sont pas un vritable
progrs thrapeutique, il nest pas
justifi daccepter des risques lis
la mconnaissance des effets indsirables au moment de la commercia-
lisation (10). La plupart des 16 mdicaments retirs du march appartiennent des classes dj bien
pourvues. On peut citer ainsi 4 antiinflammatoires non strodiens,
2 fluoroquinolones, 2 antihistaminiques H1.
La moiti des nouvelles mises en
garde sont intervenues dans les
7 premires annes de commercialisation. La moiti des retraits du
march sont survenus dans les 2 premires annes de commercialisation.
Certains de ces mdicaments avaient
reu une AMM malgr lidentification deffets indsirables graves dans
les essais cliniques (d).
En France ou en Europe, nous
avons quelques exemples rcents de
mdicaments retirs du march peu
aprs la commercialisation ou dont
la commercialisation a avort. La tolcapone (ex-Tasmar), un antiparkinsonien, a t retire du march
2 mois aprs sa commercialisation
du fait dhpatites parfois mortelles.
Le mibfradil (ex-Posicor), un inhibiteur calcique qui avait en France
une AMM dans le traitement de
lhypertension artrielle et langor,
na pas t commercialis du fait
dinteractions mdicamenteuses
graves, observes aux tats-Unis
dAmrique. Le lvactylmthadol (exOrlaam) na pas t lanc en France
du fait de troubles graves du rythme
cardiaque (1115).
Risque mortel : lampleur

des dgts reste mal connue
La sous-notification des effets indsirables par les professionnels de
sant retarde lalerte sur de nouveaux effets indsirables. Les auteurs
ont estim que moins de 10% des
effets indsirables sont notifis auprs du systme de pharmacovigilance amricain (1).
La sous-notification en France, trs
importante aussi, est difficile va-

Mdicaments rcents : se proccuper des effets indsirables
luer. Ainsi, une tude multicentrique franaise conduite entre 1994

et 1996 a recueilli 659 ractions priopratoires dallure anaphylactique
par an, soit 13 fois plus que le nombre de cas notifis au systme de
pharmacovigilance pendant cette
priode (50 cas par an) (16). De
mme, un recueil systmatique des
atteintes hpatiques lies un mdicament en Bourgogne entre 1997
et 2000 a montr une incidence annuelle 30 fois suprieure celle des
notifications auprs du systme franais de pharmacovigilance (17).
La prescription de mdicaments
rcents est souvent massive, largement influence par la promotion
des firmes. Ainsi aux tats-Unis
dAmrique, selon les auteurs de
ltude dcrite plus haut, 20 millions
de patients ont pris au moins un des
5 mdicaments retirs du march
entre septembre 1997 et septembre
1998(1). En France, malgr la faible
valuation clinique de la crivastatine
(ex-Cholstat,
ex-Staltor),
500 000 patients environ ont t
traits par cette statine, ensuite retire du march pour raison de rhabdomyolyses mortelles (18,19).
et la qualit de linformation en
pharmacovigilance restent trs importantes.
Lvaluation des effets indsirables
et les dcisions qui en dcoulent ne
doivent pas se limiter des demimesures (20). Du point de vue des
patients, lorsquun mdicament entrane des effets indsirables graves
alors quil existe des alternatives
moins risques ou que le trouble
trait est bnin, il ny a aucune justification se contenter de lajout
dune mise en garde sur le rsum
des caractristiques du produit.
Conclusion pratique :
se proccuper en permanence
des effets indsirables
Le risque de voir reconnus des effets indsirables graves aprs la commercialisation dun mdicament est
dautant plus grand que lvaluation
conduisant lAMM est insuffisante
et la mise sur le march htive. Et
ces effets indsirables sont dautant
plus inacceptables que le progrs
thrapeutique apport par le mdicament nouveau est mince.
Ltude amricaine met en vidence la ncessit daugmenter le niveau dexigences dans la qualit des
essais cliniques et dans lanalyse du
dossier dvaluation en vue dobtenir lAMM. Et comme il faut sattendre ce que des effets indsirables
rares, inattendus ou retards surviennent malgr tout, les notifications par les professionnels de sant
Prescrire
a- En France, le cisapride na toujours pas t retir du

march mais ses indications ont t trs restreintes durant
lt 2000. Il existe pourtant plusieurs alternatives ayant
une meilleure balance bnces-risques (rf. 4,5,6).
b- Lencanide comme le canide (Flcane), a t associ
une augmentation de la mortalit et des arrts cardiaques
non mortels dans un essai clinique en double aveugle versus
placebo (essai CAST) en post-infarctus du myocarde
(rf. 21,22).
c- La troglitazone est voisine de la rosiglitazone (Avandia)
et de la pioglitazone (Actos) que nous prsenterons dans
un prochain numro.
d- Lalostron a t commercialis aux tats-Unis dAmrique dans lindication clon spasmodique malgr le
risque de colite ischmique ; la grpaoxacine a t autorise
et lance sur le march malgr le risque cardiaque li
lallongement de lintervalle QT (rf. 1).
1- Lasser KE et coll Timing of new black box warnings and withdrawals for prescription medications
JAMA 2002 ; 287 (17) : 2215-2220.
2- Prescrire Rdaction Torsades de pointes induites
par la terfnadine Rev Prescrire 1997 ; 17 (174) :
427-428.
3- Prescrire Rdaction Arrt de commercialisation
de lastmizole Rev Prescrire 1999 ; 19 (198) : 591.
4- Prescrire Rdaction Troubles du rythme cardiaque graves sous cisapride Rev Prescrire 2000 ; 20
(208) : 519-521.
5- Prescrire Rdaction Cisapride et troubles cardiaques, suite Rev Prescrire 2000 ; 20 (209) : 599.
6- Courrier propos du cisapride - Une demimesure inexplicable et dangereuse Rev Prescrire
2000 ; 20 (212) : 873.
7- Call to ban troglitazone in US SCRIP 1998 ;
(2357) : 22.
8- Graham DJ et coll. Liver enzyme monitoring in
patients treated with troglitazone JAMA 2001 ; 286
(7) : 831-833.
9- Committee on Safety of Medicines Troglitazone
(Romozin) withdrawn - serious hepatic reactions
Current Problems in Pharmacovigilance dcembre 1997.
Site internet http://www.mca.gov.uk consult le 23
mai 2002 (sortie papier disponible : 2 pages).
10- ISDB Ce que sont les vritables progrs thrapeutiques dans le domaine du mdicament. Texte
intgral dans la Rev Prescrire 2002 ; 22 (225) : 140145.
11- Prescrire Rdaction Hpatites fulminantes sous
tolcapone Rev Prescrire 1998 ; 18 (189) : 767.
12- Prescrire Rdaction tolcapone - Retrait de Tasmar 2 mois aprs sa commercialisation Rev Prescrire
1999 ; 19 (191) : 17.
13- Prescrire Rdaction mibfradil - commercialisation

avorte en France Rev Prescrire 1998 ; 18 (188) : 659.
14- Prescrire Rdaction lvactylmthadol
(Orlaam) plus de risques quavec la mthadone
Rev Prescrire 2001; 21 (213) : 11-14.
15- Prescrire Rdaction Orlaam : commercialisation repousse en attendant une rvaluation Rev
Prescrire 2001 ; 21 (214) : 117.
16- Prescrire Rdaction Un exemple de sous notication : les accidents anaphylactiques priopratoires Rev Prescrire 2001 ; 21 (222) : 759.
17- Sgro C et coll. Incidence of drug-induced hepatobiliary injuries : a French population-based study
6e congrs annuel de la socit franaise de pharmacologie / 23e journes de pharmacovigilance
Rennes avril 2002 : page 6 (abstract O27).
18- Prescrire Rdaction Rhabdomyolyse et crivastatine - suite Rev Prescrire 2001 ; 21 (220) : 595.
19- Agence franaise de scurit sanitaire des produits de sant Rapport sur les conditions de retrait
du march des spcialits contenant de la crivastatine (Staltor & Cholstat) le 08 aot 2001 et obligations de pharmacovigilance dcembre 2001. Site
internet http://afssaps.sante.fr consult le 2 juin
2002 (sortie papier disponible : 22 pages).
20- Prescrire Rdaction Demi-mesures en pharmacovigilance : au bnce de qui ? Rev Prescrire
2001 ; 21 (216) : 301-302.
21- Ventricular tachycardia. In : Martindale The
Complete Drug Reference 33rd ed The Pharmaceutical Press, London 2002: 795.
22- Prescrire Rdaction Lessai CAST en bref Rev
Prescrire 1994 ; 14 (144) : 554.

pidmiologie et histoire sont pleines

denseignements majeurs
ampleur des dgts causs par les effets indsirables des mdicaments, et plus gnralement des
soins, est globalement peu tudie, en France
comme ailleurs. Elle motive pourtant trs fortement
agir sans tarder.
La pharmacovigilance, la surveillance des effets indsirables du mdicament, doit tre en permanence

ouverte linattendu, et des effets long, voire trs
long, terme.
Environ 20 000 morts en France par an. Quand
La priorit trop souvent donne aux intrts conomiques, avant la protection des patients. Laffaire
lattention est enn porte mthodiquement sur le problme, les rsultats sont convergents, au-del des carts
observs selon les tudes et des marges dincertitude statistiques: les effets indsirables des mdicaments font
un grand nombre de victimes. Ils motivent environ 5%
des hospitalisations et les plus graves touchent environ
5 % des patients hospitaliss.
La mortalit lie aux effets indsirables des mdicaments est particulirement peu tudie, mais les
quelques donnes publies conduisent estimer que,
trs approximativement, les effets indsirables des mdicaments sont vraisemblablement la cause denviron
20000 morts par an en France. Or, daprs les tudes
disponibles, environ la moiti de ces effets indsirables
sont vitables.
du benuorex (Mediator) a rvl aux yeux de tous de

graves dfaillances dans lencadrement du march du
mdicament soumis de fortes pressions exerces par
les rmes pharmaceutiques : une pharmacosomnolence quasi gnrale, le dnuement de linformation
publique, lattitude irresponsable consistant demander
la dmonstration dun lien de causalit avec le mdicament au lieu de faire bncier le doute la sant des
patients.
Lensemble a retard dau moins une quinzaine dannes en France le retrait du march de ce driv amphtaminique source de valvulopathies cardiaques et
dhypertensions artrielles pulmonaires. Au prix de centaines ou milliers de morts prvisibles, annonces mais
non vites.
Certains effets indsirables se manifestant plusieurs dizaines dannes aprs lexposition. Des
Le pari dangereux de linnovation rve mais non

prouve. Le rofcoxib (Vioxx), un anti-inammatoire
leons sont tirer de quelques grandes affaires qui ont

marqu lhistoire de la pharmacovigilance, dsastres
humains et sanitaires garder longtemps en mmoire
pour tenter dviter quils ne se reproduisent et pour
jauger les mesures prises ou annonces ici et l.
Le thalidomide mis sur le march en 1956 comme hypnotique et utilis chez les femmes enceintes a t lorigine denviron 5 000 10 000 naissances denfants
souffrant de phocomlie. Ce dsastre a conduit la cration la n des annes 1960 des premiers organismes
ofciels chargs de la pharmacovigilance, au RoyaumeUni notamment.
Le dithylstilbestrol (alias DES; Distilbne) est un estrogne de synthse qui a t utilis en prvention des
avortements spontans jusqu la n des annes 1970,
alors que son inefcacit tait connue ds les
annes 1950. On dcouvre encore au 21e sicle des
consquences graves long terme sur les enfants exposs
pendant la grossesse, se manifestant parfois plusieurs
dizaines dannes aprs lexposition: malformations
la naissance, troubles de la fertilit, cancers du vagin,
cancers du sein lge adulte, etc.
non strodien (AINS), a t autoris sans preuve dune

meilleure efcacit que les nombreux autres AINS dj
sur le march. Le dossier prsent par la rme pour
obtenir lautorisation de mise sur le march (AMM)
mettait en avant un avantage en termes deffets indsirables digestifs, mais avec un faible niveau de preuves,
alors que les effets indsirables extradigestifs restaient
mal connus.
Des controverses quant au niveau de preuves des donnes montrant lexcs de risque cardiovasculaire li au
rofcoxib ont t entretenues quelques annes. Pendant
ce temps-l, le mdicament a t largement promu et
prescrit. Des dizaines de milliers daccidents cardiovasculaires, fatals ou non, imputables au rofcoxib, ont t
recenss rien quaux tats-Unis dAmrique.
Si les autorits avaient exig des preuves solides de
progrs thrapeutique, elles nauraient pas autoris la
mise sur le march du rofcoxib. Les patients auraient
tout simplement continu utiliser les AINS dj autoriss, moins dangereux.

Prescrire
1997-2007 : 4 enqutes nationales (en France) incontournables
1997-2007: 4enqutes nationales

(en France) incontournables
n France, depuis la n des annes
1990, la frquence des effets indsirables survenant dans des tablissements de sant ou lorigine
dune hospitalisation est estime par
les quelques rsultats des enqutes
nationales qui ont t publis.
Cette frquence a peu volu, et il
reste ncessaire den tirer srieusement les consquences.
1997 : une enqute nationale probante. En France, une enqute nationale, mene par les Centres
rgionaux de pharmacovigilance,
dans les hpitaux franais, avait inclus 2132 patients hospitaliss en
chirurgie (y compris en gyncoobsttrique), en long sjour ou en
mdecine (1).
10 % des patients lhpital, un
jour donn, prsentaient au moins
un effet indsirable (1). Plus de 1%
des effets indsirables recenss
taient la cause probable dun dcs
(1). 1,1 % des hospitalisations
taient motives par leffet indsirable mdicamenteux.
1998 : une tude prospective. En
1998, une enqute prospective incluant plus de 3 000 hospitalisations
dans plusieurs services mdicaux
dtablissements publics franais
avait mis en vidence quenviron
3 % des patients taient hospitaliss
pour un effet indsirable mdicamenteux.
Les antiarythmiques et les mdicaments stimulants cardiaques
(substances non prcises) taient
les plus frquemment lorigine
dune hospitalisation. 13 % des patients hospitaliss pour effet indsirable mdicamenteux ltaient pour
une hmorragie lie leur traitement anticoagulant. 9 % des patients hospitaliss cause dun effet
indsirable avaient des saignements
digestifs provoqus par les AINS (2).
4 % des patients hospitaliss

cause dun effet indsirable sont
morts cause de leffet indsirable
mdicamenteux, soit 0,12 % des patients hospitaliss (2).
2004 : tude Eneis. Une enqute

nationale sur les vnements indsirables graves lis aux soins, alias
tude Eneis, a t ralise prospectivement en 2004 sur 8 754 patients
hospitaliss en court sjour dtablissements de soins publics ou privs,
de mdecine et de chirurgie(3,4).
3 % 5 % des patients avaient t
hospitaliss pour effets indsirables
des soins. 1,6 % des hospitalisations
avaient t motives par un effet indsirable mdicamenteux grave.
Un tiers des effets indsirables mdicamenteux graves taient dus un
anticoagulant, souvent un antivitamine K, rsultant derreurs de suivi
ou dadministration dans 30 % des
cas.
Les personnes ges taient apparues les plus vulnrables (3,4).
Des erreurs lies au mdicament
ont t constates dans la moiti des
effets indsirables causes dhospitalisation, et dans un tiers des effets
indsirables survenus au cours dune
hospitalisation.
2007 : tude EMIR. Une enqute
nationale a t mene en France en
2007, par les 31 centres rgionaux
de pharmacovigilance franais, dans
des services de 63 centres hospitaliers et centres hospitalo-universitaires (tude EMIR). 2692patients
ont t suivis.
3,6% des hospitalisations ont paru
dues un effet indsirable mdicamenteux.
Au 7 avril 2009, seuls des rsultats
parcellaires sont publis (5,6).
1 fois sur 2, leffet indsirable a t
considr vitable ou potentiellement vitable.
30 % des effets indsirables ont t

imputs une interaction mdicamenteuse.
Les hmorragies et les chutes ont
souvent t lorigine dhospitalisations.
Les antivitamine K, les anticancreux et les diurtiques ont paru les
classes de mdicaments le plus souvent lorigine dhospitalisations.
En France, depuis 1997, plusieurs
enqutes ralises dans des tablissements de sant, ont mis en vidence quenviron 3 % des patients
hospitaliss ltaient pour un effet
indsirable mdicamenteux, souvent une hmorragie lie au traitement anticoagulant.
En pratique, en 10 ans, en France,
lincidence des patients hospitaliss
pour effets indsirables mdicamenteux na pas chang, alors quune
grande partie de ces effets indsirables semblent vitables. Le systme
de soins na pas volu dans ce domaine et les leons nont pas t tires des prcdents constats.
Prescrire
1- Prescrire Rdaction Effets indsirables mdicamenteux : les rsultats diants dune enqute nationale dans les hpitaux publics franais Rev Prescrire
1998 ; 18 (184) : 373-375.
2- Pouyanne P et coll. Admissions to hospital caused
by adverse drug reactions: cross sectional incidence
study BMJ 2000; 320 : 1036.
3- Prescrire Rdaction Ltude pidmiologique
franaise Eneis approche la part de lvitable lhpital et en soins ambulatoires Rev Prescrire 2005 ;
25 (267 Suppl.): 896-901.
4- Prescrire Rdaction 2005: les effets indsirables
graves des soins mdicamenteux recenss par ltude
Eneis Rev Prescrire 2005 ; 25 (267 Suppl.): 909910.
5- Afssaps Les matines avec la Presse - Hospitalisations dues aux effets indsirables des mdicaments : rsultats dune tude nationale - Point sur
la nouvelle campagne dinformation sur les traitements anticoagulants antivitamine K 25 septembre
2008 : 3 pages.
6- Afssaps Compte rendu de la runion de la Commission nationale de pharmacovigilance du 25 mars
2008 - Etude EMIR (effets indsirables des mdicaments : incidence et risque) sur les hospitalisations
lies un effet indsirable mdicamenteux 20 mai
2008. Site www.afssaps.sante.fr consult le 19 septembre 2008 : 21 pages.

Effets indsirables mortels des soins hospitaliers
Effets indsirables mortels des soins hospitaliers

Une tude de la frquence et de
la gravit des effets indsirables
des soins lhpital a t ralise
partir dun chantillon de lassurance maladie fdrale tatsunienne Medicare. 1 patient sur 7
(13,5 %) a souffert dun effet indsirable grave. Aux tats-Unis
dAmrique, la mortalit a t estime 15000dcs par mois.
e ministre tatsunien de la sant

a rendu publics n 2010 des rsultats dune tude sur la frquence
et la gravit des effets indsirables
des soins lhpital, et en particulier
des mdicaments(1). Plusieurs de
ces rsultats sont prendre en
compte pour la pratique en France
et ailleurs.
Une tude tatsunienne. Ltude

a t ralise partir des donnes de
lassurance maladie fdrale tatsunienne Medicare, qui couvre les personnes ges de 65 ans ou plus, les
personnes invalides inaptes au travail,
et les patients insufsants rnaux(2).
Un chantillon de 780 bnciaires a t dsign de faon tre
reprsentatif de lensemble des bnciaires sortis dhospitalisation en
octobre 2008.
13,5 % des patients ont souffert
dun effet indsirable. 1 patient sur
7 (13,5 %) a souffert dau moins un
effet indsirable grave, cest--dire
principalement un effet indsirable
ayant entran une prolongation
dhospitalisation, des squelles, un
risque vital, ou le dcs.
Les principales causes ont t :
des effets indsirables mdicamenteux (31 %), dont les consquences
ont t une hmorragie (12 %), une
confusion ou un trouble mental
(7 %), une hypoglycmie (6%), une
insufsance rnale aigu (4%), une
hypotension artrielle svre (4%),
un trouble respiratoire (4%), une
raction allergique svre (3 %),
etc. ;
des effets indsirables lis aux soins

(28 %), dont les consquences ont
t une surcharge volmique
(10 %), une fausse route (8 %), une
thrombose veineuse profonde ou
une embolie pulmonaire (5 %), une
aggravation dune affection prexistante (5 %), un ulcre cutan d
la pression, une chute avec blessure
(1 %), etc.;
des interventions chirurgicales ou
autres procdures (26 %), dont les
consquences ont t une hmorragie (5 %), une hypotension svre
(4 %), une complication respiratoire
(4 %), un pneumothorax (3 %), un
ilus (3%), une rtention urinaire
(3 %), un syndrome coronarien aigu
(2%), etc.;
des infections (15 %).
1,5 % des patients hospitaliss

sont morts des suites dun effet indsirable. Pour 12 patients dcds,
leffet indsirable a contribu au
dcs, soit 1,5 % des patients hospitaliss. Extrapol lensemble des
assurs Medicare, ceci correspond
15000dcs par mois.
7 des 12 dcs taient lis un mdicament (erreur de mdicament ou
erreur de dose) ou la prise en
charge inadquate dun effet indsirable connu. La cause la plus frquente de dcs li un mdicament
a t une hmorragie sous anticoagulant, soit 5 dcs. Un dcs a t
caus par une hypoglycmie sous insuline, un autre par une dtresse respiratoire due une sdation.
Les causes des 5 dcs estims
dorigine non mdicamenteuse ont
t 2septicmies, 2fausses routes
(entranant 1 pneumopathie et
1arrt cardiaque), et 1pneumonie
sous respirateur.
Le plus souvent (9 cas), ces cascades ont t la consquence dune

intervention chirurgicale ou autre
procdure. Par exemple, un patient
a saign aprs retrait accidentel du
cathter de dialyse rnale avec choc
cardiocirculatoire. Il a t intub en
unit de soins intensifs. lextubation, il a fait une fausse route.
Et en France ? Les quelques donnes disponibles sur la situation franaise sont cohrentes avec les
rsultats de cette tude tatsunienne, mais on manque de donnes
aussi claires sur la mortalit(3). La
France tant environ 5fois moins
peuple que les tats-Unis dAmrique, on peut considrer, trs
approximativement, quenviron
20000patients gs ou invalides dcdent deffets indsirables des mdicaments chaque anne en France
lhpital(4).
Il reste valuer lucidement ce dsastre en France. Et y ragir avec dtermination.
Prescrire
1- Department of Health and Human Services Ofce of Inspector General (Levinson DR) Adverse
events in hospitals : national incidence among
Medicare beneciaries novembre 2010. Site
http://oig.hhs.gov consult le 8 fvrier 2011 :
81pages.
2- Medicare.gov. The ofcial US government site
for Medicare - what is the difference between
Medicare and Medicaid 26 aot 2008. Site questions.medicare.gov consult le 14 fvrier 2011 :
1page.
3- Prescrire Rdaction Hospitalisations pour effets
indsirables mdicamenteux en France Rev Prescrire
2009 ; 29 (308) : 434-435.
4- diplomatie.gouv.fr/fr/pays-zones-geo_833/index.
html. Site insee.fr consult le 1er fvrier 2010 :
2pages.
27 % des patients ont souffert

deffets indsirables en cascade.
Dans ltude, chaque cascade deffets
indsirables a t comptabilise
comme un seul effet. 27% des patients ont souffert dune telle cascade.
6cascades ont contribu au dcs.

Thalidomide
Thalidomide : une histoire riche

de rebondissements et denseignements
Lhistoire du thalidomide illustre
de manire caricaturale le caractre

relatif du rapport bnfices-risques
dun mdicament.
La mise sur le march comme
hypnotique dun mdicament tratogne et neurotoxique est un
accident abominable qui eut pour
consquence dans de nombreux
pays la mise en place de nouvelles
rgles du jeu pour lenregistrement des mdicaments.
Lutilisation de ce mme mdicament dans de rares situations
au cours desquelles aucun autre
traitement nest efficace est acceptable pour autant que les rgles de prescription et de
dlivrance et les modalits de surveillance qui ont t dfinies
soient respectes avec une rigueur absolue.
e thalidomide a t synthtis en
1953 par la rme Ciba qui a rapidement abandonn son dveloppement faute de mettre en vidence
de proprits pharmacologiques
utiles (1). Une rme allemande a repris la fabrication et, partir de 1956,
le thalidomide a t commercialis en
Allemagne puis dans 46pays, dont
la plupart des pays europens (mais
pas aux tats-Unis dAmrique ni en
France) (a).
Indications hasardeuses. La premire indication du thalidomide mentionne par une autorisation de mise
sur le march (AMM) a t le traitement de lpilepsie (1). Lexprience clinique a rapidement montr
quil ntait pas efficace comme antipileptique, mais quil avait des
proprits sdatives. Le thalidomide
a ds lors t utilis sur une large
chelle, notamment pour les nauses-vomissements de la grossesse.
Il tait considr comme peu suscep-
tible davoir des effets nfastes, sur

la base dtudes de toxicologie animale chez le Rat montrant une trs
faible toxicit aigu (2).
Tratogense inattendue. Lattention sur les effets indsirables du thalidomide a dabord t attire par des
cas dhypothyrodie dcrits en 1958,
puis de neuropathies en 1960(3).
En 1961, deux mdecins, lun australien, lautre allemand, ont donn
lalerte sur un lien possible entre
laugmentation de lincidence de
malformations des membres chez les
nouveau-ns (phocomlie) et la
consommation de thalidomide durant
la grossesse. Ce lien a ensuite t
confirm par des tudes pidmiologiques.
5000 10000 nouveau-ns ont
prsent une phocomlie, une malformation jusqualors trs rare. Ds
lors, le mdicament a t rapidement
retir du march dans le monde entier, et des tudes pidmiologiques
ultrieures ont confirm la responsabilit du thalidomide dans la survenue de phocomlies (3).
Pharmacovigilance organise.
Laffaire du thalidomide a fait grand
bruit lpoque, et a eu des consquences importantes. Elle a conduit
au renforcement des exigences
dtudes de tratogense avant loctroi dune AMM un nouveau mdicament. Dautre part, elle a attir
lattention du monde mdical et des
autorits sanitaires de divers pays sur
les risques potentiels lis aux mdicaments et a conduit la cration,
la fin des annes 1960, des premiers
organismes officiels chargs de la
pharmacovigilance, au RoyaumeUni notamment.
Effets sur limmunit. Lhistoire du
thalidomide aurait pu sarrter l si lattention navait t nouveau attire
sur lui en 1964, par la dcouverte fortuite de ses effets dans lrythme
noueux lpreux (4,5). Des tudes animales ont alors mis en vidence des
proprits anti-inflammatoires et immunomodulatrices, en particulier par
le biais dune inhibition de la synthse
du TNF-alpha (4,5,6). Cest ainsi qu
partir de 1986, le thalidomide a t distribu en France par la Pharmacie
Centrale des hpitaux (7). En 1997,
le thalidomide sest vu octroyer une
autorisation temporaire dutilisation
(ATU) de type cohorte pour des indications en rapport avec ces proprits :
ractions lpreuses de type 2, aphtoses
svres; maladie de Jessner-Kanoff;
lupus rythmateux; ractions chroniques du greffon contre lhte(8).
Dans les annes 1990, une nouvelle
proprit pharmacologique du thalidomide a t mise en videncechez
lanimal: leffet anti-angiognique,
cest--dire une inhibition de la prolifration anormale des vaisseaux (5,6).
Prescrire
Tir de : Rev Prescrire 2003 ; 23 (240) : 417
et 1991 ; 11 (108) : 303-304.
a- Une demande dAMM avait t dpose aux tats-Unis,

mais elle avait t bloque par un expert de la Food and
Drug Administration (FDA) intrigu par les tudes chez le
lapin qui montraient des atteintes neurologiques chez les
animaux adultes et des malformations chez les ftus. Cet
expert avait obtenu que des tudes complmentaires soient
effectues avant prise de dcision par les autorits sanitaires
(rf. 1).
1- Thalidomide has 37-year history JAMA 1990 ;

263 (11): 1474.
2- Tseng S et coll. Rediscovering thalidomide: a
review of its mechanism of action, side effects and
potential uses J Am Acad Dermatol 1996:35 : 969979.
3- DArcy PF et coll. Thalidomide revisited Adv
Drug React Toxicol Rev 1994; 13 (2): 65-76.
4- Thalidomide. In: Martindale The Complete
Drug Reference 33rd ed., The Pharmaceutical Press,
London 2002: 1670-1671.
5- Laphal Dossier hospitalier Thalidomide Laphal
janvier 2002: 23 pages.
6- Meierhofer C et coll. Theorical basis for the activity of thalidomide BioDrugs 2001; 15 (10): 681703.
7- Prescrire Rdaction Thalidomide sous ATU Rev
Prescrire 1997; 17 (172): 264.
8- Prescrire Rdaction thalidomide-Thalidomide
Laphal. Pour certaines indications bien cibles Rev
Prescrire 1998; 18 (182): 183-188 + (183): 320.

Mediator
Mediator 150mg.Combien de morts ?

Louvrage intitul Mediator
150 mg. Combien de morts ? a
largement contribu informer le
public sur laffaire Mediator et les
dysfonctionnements du systme
de rgulation du mdicament dont
cette affaire tmoigne. Pour les patients, les soignants, les autorits
sanitaires et les firmes, la prise de
conscience favorise par cet ouvrage a t telle que dsormais,
rien ne sera plus comme avant.
Mme si les rformes du systme
savraient insuffisantes.
et ouvrage rapporte lhistoire

dun mdicament dangereux, et
tmoigne de la lutte dun mdecin
pour la sant des patients (1).
Observation clinique et attention

pharmacovigilante. Lauteure, pneumologue, a dj t sensibilise, lors
de son internat en 1990, aux cas
dhypertension artrielle pulmonaire
chez des jeunes adultes, symptme
peu frquent, lis la prise de dexfenuramine (ex-Isomride), mdicament retir de ce fait du march
en 1999.
Des annes plus tard, au Centre
hospitalier universitaire (CHU) de
Brest o elle exerce, cette pneumologue sest tonne de la concidence
entre la prise de benuorex, commercialis depuis 1976 sous le nom de
Mediator, et la survenue de cas
dhypertension artrielle pulmonaire, de valvulopathies cardiaques
graves et de remplacements prothtiques valvulaires. Avec en mmoire
les mises en garde lues dans Prescrire,
rappelant rgulirement que le benuorex est un driv de la fenuramine, et quil sagit dun anorexigne
amphtaminique. Cest un change
avec Prescrire qui lui a fourni plus
dinformations sur la nature chimique exacte du mdicament, les informations sur le sujet tant rares
voire inexistantes ailleurs.
Analyse deffets indsirables et

tudes cas-tmoins. Ce mdecin est
pugnace, et surtout elle ne veut plus
voir des patientes, parfois jeunes, opres des valves cardiaques, et mourir
de la prise de benuorex, comme elle
le comprend progressivement. Commercialis depuis plus de trente ans
comme adjuvant au traitement du diabte , Mediator est sans efcacit
prouve dans cette indication, mais
largement prescrit, y compris hors autorisation de mise sur le march, pour
tenter de faire perdre du poids.
Aprs avoir recens et analys
toutes les observations de valvulopathies du CHU de Brest, elle a ralis une tude cas-tmoins, et a
alert lAgence franaise de scurit
sanitaire des produits de sant (Afssaps) (2). Ni la rme commercialisant Mediator, ni lAfssaps,
pourtant cense protger les patients
et leur sant, ne se sont empresses
pour prendre en compte les effets indsirables graves observs chez des
patients sous benuorex. Les sances
de la Commission de pharmacovigilance ou autres comits techniques
de lAfssaps, dcrites dans louvrage,
ne sont pas lhonneurde lAgence :
aucune prsentation des participants, encore moins des ventuels
conits dintrts. On ne sait pas qui
est qui, personnel de la rme ou
non. Et le soignant qui vient exposer
ses dcouvertes troublantes nest pas
franchement bien trait. Lauteure
crit qu() avec lAfssaps, on ngocie plus quon ne discute .
gnant, lchelle de sa propre clientle (b).

Un ouvrage qui rete, avec simplicit, le monde du mdicament
dans tous ses prolongements et dysfonctionnements. Il est conseiller
tous, donc aussi aux patients, qui
doivent une re chandelle de tels
soignants.
Prescrire
a- Selon le site internet des editions-dialogues.fr: Le laboratoire Servier a attrait en justice les ditions dialogues,
diteur du livre, et demand que soit retire de la couverture
cette mention : Combien de morts? [ NDLR: sous-titre
initial de louvrage], au motif quelle risquerait de lui
causer un prjudice grave. () le juge a fait droit cette
demande. Il crit notamment :la dfenderesse (les ditions
dialogues) en effet minimise limpact de lintitul de son
ouvrage en soulevant le fait que la diffusion du produit est
aujourdhui suspendue, et que le dommage serait en consquence peu important. Or cet argument peut tre retourn.
Sil advenait nalement quaprs analyse la suspension
soit leve, et la diffusion des produits base de benuorex
rtablie, le dnigrement provoqu par la mention litigieuse
se rvlerait alors grandement source de discrdit tant pour
le produit que pour le fabricant du produit. (rf.5).
[NDLR : la suite des procdures de justice a permis de rtablir le sous-titre intial].
b- Les essais cliniques sont peu adapts ltude des effets
indsirables, et ne sufsent pas mettre en vidence des
effets indsirables rares, potentiellement graves (rf. 6).
1- Frachon I Mediator 150 mg: sous-titre censur

editions-dialogues.fr, Brest 2010 : 148 pages, 15,90.
2- Prescrire Rdaction Benuorex: de plus en plus
de valvulopathies noties Rev Prescrire 2009; 29
(314): 912.
3- Prescrire Rdaction Benuorex: AMM retires
en Europe, enn! Rev Prescrire 2010; 30 (323):
663.
4- Laporte JR Pour une pharmacovigilance plus
ambitieuse Rev Prescrire 2010; 30 (319): 391-393.
5- Kermarec C Irne Frachon: Mediator 150 mg.
Site internet editions-dialogues.fr consult le 8 juillet
2010.
6- Prescrire Rdaction valuer les risques dun traitement: prendre en compte les donnes cliniques,
la pharmacologie, et les particularits des patients
Rev Prescrire 2009; 29 (312): 778-780.
Un grand service rendu aux patients. David contre Goliath peuttre, rapport de forces ingal sans
doute(a), mais au nal, cest le soignant soucieux de comprendre et de
protger les patients qui a gagn, en
contribuant au retrait dun mdicament trop dangereux (3).
Cet ouvrage montre bien lintrt
de lobservation et de la curiosit clinique pour dceler des effets indsirables rares: une incitation la
pharmacovigilance pour chaque soi-

Une histoire de DES
Une histoire de DES

Le 28 janvier 2010, lannonce
des Palmars Prescrire 2009 a t
prcde par une confrencedbat. Une intervention a port sur
le cas du dithylstilbestrol, alias
DES (Distilbne), qui mrite une
trs grande attention de la part de
tous ceux qui mettent lamlioration de la qualit des soins en
priorit de leur exercice professionnel.
ace au doute, le discernement a t

mon plus prcieux secours!
(Cest la premire fois que jexpose
publiquement mon histoire lie au
Distilbne, mais si cela peut servir,
jai plaisir vous la partager)
Jai 48 ans, je suis ne en 1961.
Jai appris 27 ans, en 1988, il y
a 21 ans, que javais un utrus en T
aprs 2 ans de Procration Mdicalement Assiste, et par la suite mon
exposition ftale au Distilbne.
Je suis marie depuis 26ans.
Jai fait 6 fausses couches de grossesses spontanes.
Autant de tentatives dinsmination
artificielle, de FIV, et de traitements
en tout genre, sans plus de succs.
Mon corps sest gonfl dhormones
et de doutes quant leurs effets
indsirables futurs.
Nest-ce pas un paradoxe que de
se faire soigner par des hormones,
quand lune dentre elles est cause
de votre problme?
Dans ces moments-l, il vaut
mieux se mettre des illres pour
ne pas saffoler!
Jai vcu mes dbuts de grossesses
dans la terreur, comptant chaque jour
qui passe comme un bagnard qui attend la fin de son interminable peine.
Avec un autre type de dlivrance
que celle espre au bout du chemin.
Et aussi un nouveau chagrin.
Jai connu une grossesse extrautrine qui ma fait violence la fois
physiquement et psychiquement:
a commenait faire trop!
Pourquoi vouloir donner la vie
quand ceci pouvait tre si dangereux!
quoi bon sacharner?

Autant faire son deuil et passer
autre chose!
Celle-ci fut suivie un an plus tard
dune grossesse gmellaire, qui se
prsentait, ds son annonce,
problmatique au vu de la taille de
mon utrus rest infantile.
La fausse couche aspire, moi interdite devant tant de cruaut inutile, mon utrus fragilis sest clos
par une synchie, qui sest vu perce
3 mois plus tard par hystroscope,
sans anesthsie.
Jai d traverser autant de paradoxes que de questions thiques: comment accepter de faire une FIV quand
vous apprenez quil pourrait y avoir
modification du gnome et transmission la troisime gnration?
Pourquoi faire rencontrer un tel
destin un de ses enfants quand le
sien dj demande tant de courage?
Je redoute daller chez un gyncologue car chaque fois, cela me fait
mal.
Tout finit par devenir agressif :
leurs gestes comme leurs paroles et
je ne suis pas douillette.
Pinces, piqres, prises de sang, biopsies pour les stigmates dune
adnose lie au DES, explorations
en tout genre dans lutrus :
hystrographies, clioscopies, hystroscopies, chographies, bilans,
hospitalisations, et jen passe
Et mme si jai perdu le combat, je
dois encore y retourner : 21 ans
dexprience du DES mont enseign
que jtais ne avec une pe de Damocls au-dessus de la tte.
Et ce sans doute pour le restant de
mes jours, car lhorizon se profilent
dautres inquitudes: celles que tous
ces traitements hormonaux pourraient encore dclencher, sans parler
du risque dadnocarcinome cellules claires qui remonte dans les
courbes autour de la mnopause, ou
encore du cancer du sein
Je ne vous ai rsum que le volet
mdical de mon histoire et je ferai
impasse sur les consquences que
cela eut dans ma relation ma mre
et dans la gestion de sa culpabilit,

dans ma relation mon mari, mon
couple, ma famille, mes amis,
la socit
Impasse sur les diffrents deuils
que jai eus traverser: celui de mon
dsir denfant et celui des enfants
rels spontanment avorts, jusqu
celui de la grand-maternit dans une
prise de conscience beaucoup plus
rcente
Impasse encore sur dautres
preuves incidentes comme faire
face lprouv de la rivalit fraternelle ou encore transformer son rapport la succession matrielle et
symbolique par cette rupture dans
la chane des gnrations
Sans parler de toutes les culpabilits intestines, les jaurais su, jaurais pu, jaurais d serins dans
mon corps programm pour la survie de lespce pourtant condamn
dans ce combat strile.
Jai appris au cours du temps que
jtais porteuse dun handicap qui
ne se voit pas, ni reconnu, ni homologu.
Je suis porteuse dun syndrome
qui ne se gurit pas.
Voil en quelques mots 26 ans
dun vcu dclin pourtant dans son
quotidien.
Le Distilbne ma coupe de la
maternit biologique alors que
toutes mes cellules rclamaient cette
exprience de porter la vie en moi.
Le Distilbne ma exclue de cette
initiation dans le devenir femme.
Une femme sans enfant ne restet-elle pas au fond une fille?
Aujourdhui, tout droit de reproduction interdit, il ne me reste plus
qu transmettre cette exprience de
vie toute relative, car je ne suis pas
plus quune autre, un cas plus exemplaire du DES.
Des histoires bien plus douloureuses et plus cruelles sont arrives tant
dautres, comme avoir un cancer au
sortir de la pubert, ou donner naissance un handicap vie par son
accouchement prmatur; des histoires graves quand le cancer

Exposition in utero au DES
arrache la vie une jeune

femme, ou quand la mort rencontre
la naissance dun enfant si longtemps, si ardemment attendu
Cela fait 15 ans que jai rejoint lassociation.
Dabord pour dcouvrir quelle
ralit javais faire face, mais aussi
pour essayer de comprendre ce que
je pouvais faire de cela.
Jai partag des tas dhistoires la
fois proches et lointaines, le plus souvent malheureuses, cest le lot des
associations.
Jai entendu des chapelets de traumatismes rptitifs, cumulatifs, de
catastrophes, de rejets, de rpudiations et dabandons,
Et comment pour ceux qui les entendent, sy reconnatre sans sidentifier pour continuer vaillamment la
route, ce chemin fait dpreuves,
dpines et de rocailles qui vous blessent chaque pas.
La contamination par langoisse
rde.
Cest normal, nous touchons
lutrus!
Toutes ces expriences de vie ont
rveill en moi de la colre, de la
rvolte, de la peur, du dni, de

limpuissance, du dsespoir, de la
tristesse, de lincomprhension, des
questions, des espoirs, des dsillusions
Jai ressenti le besoin de rejoindre
une association: pour minformer,
car lexprience du Distilbne ma
marque au plus profond de ma
chair, du sceau du doute; pour maccompagner par exemple dans mes
dcisions face aux choix de diffrentes techniques thrapeutiques que je
me voyais proposes : ainsi lhystroplastie dagrandissement, technique
non value lpoque, mais qui
mtait si facilement propose
Et jai ressenti le besoin de rejoindre une association : pour
lintrt de la prvention: car ma
conviction est quun homme averti
en vaut deux!
Pour cela, jai un immense besoin
que des recherches effectives et impartiales soient menes honntement.
Cest le moins que lon nous doit !
Sinon qui se fier?
Comment pourrais-je faire confiance aux seuls laboratoires pharma-
Exposition in utero au DES: des effets somatiques

long terme
e dithylstilbestrol (alias DES) est
un estrogne de synthse. Il a t
largement utilis en prvention
davortements spontans, malgr
labsence defcacit dmontre (a).
Il est encore parfois utilis en traitement palliatif de certains cancers de
la prostate (16).
Depuis 1971, il est apparu que
lexposition in utero au DES a des
consquences long terme, ne se
manifestant parfois qu lge adulte.
Chez les femmes... Chez les

femmes jeunes, cette exposition in
utero accrot fortement la frquence
de divers troubles gyncologiques et
obsttricaux, souvent graves tels
que: cancers du vagin (adnocarci-
nomes cellules claires), adnoses

vaginales, anomalies morphologiques utrines (hypoplasies cervicales, utrus en T, hypoplasies
utrines), fcondits rduites, grossesses extra-utrines, avortements
spontans, accouchements prmaturs, etc.
Une augmentation du risque de
cancers du sein un ge plus avanc
a t signale.
... et chez les hommes aussi. Chez

les hommes, lexposition in utero au
DES augmente la frquence de troubles urognitaux tels que: kystes
pididymaires, hypotrophies testiculaires, cryptorchidies, hypospadias, anomalies sminales (sans
ceutiques pour conduire leurs recherches?

Ne voit-on pas souvent chacun
midi notre porte?
Je vous ai tmoign un peu de
mon histoire dans le seul intrt de
dfendre une thique de la responsabilit.
Car comment et qui rpondre
lorsquon est juge et partie?
Que pourrait-on attendre de tels
soliloques?
Je suis profondment indigne
comme citoyenne quun tel projet
de rforme puisse oser mme tre
pens; de quoi vous donner la chair
de poule
Pour conclure sur ces derniers propos qui nengagent que moi-mme:
Quau moins notre mauvaise
exprience collective du DES vcue
dans notre quotidien puisse servir
aux autres et aux gnrations futures et nous invite au discernement.
Merci de mavoir coute.
Constance de Champris
Prescrire
retentissement sur la fertilit ou sur

la fonction sexuelle) (1,2,5).
Prescrire
a- Dans les annes 1970, une ranalyse dun essai comparatif des annes 1950 a mme montr un effet inverse
celui attendu.
1- Prescrire Rdaction Exposition au D.E.S (Distilbne) in uteroRev Prescrire 1991; 11 (109) : 359360.
2- Diethylstilbestrol. In : Reprotox Micromedex
Healthcare Series. Site internet www.
thomsonhc.com consult le 7 juillet 2010:5 pages.
3- Diethylstilbestrol. In : Shepards Micromedex
Healthcare Series. Site internet www.
thomsonhc.com consult le 7 juillet 2010:4 pages.
4- Diethylstilbestrol. In : Teris Micromedex
Healthcare Series. Site internet www.thomsonhc.
com consult le 7 juillet 2010 :5 pages.
5- Diethylstilbestrol. In : Martindale The complete
drug reference The Pharmaceutical Press, London.
Site www.medicinescomplete.com consult le
10 dcembre 2010 : 10 pages.
6- De Champris C Une histoire de DES Rev Prescrire
2010 ; 30 (318) : 312-313.

Vioxx
Comment viter les prochaines affaires Vioxx

Le retrait du rofcoxib (exVioxx), en septembre 2004, est
une affaire grave. Les patients victimes deffets indsirables graves
voire mortels du rofcoxib se
comptent vraisemblablement par
dizaines de milliers dans le
monde, si ce nest plus. Comment
viter une nouvelle affaire de ce
type? Les pouvoirs publics bien
sr, mais aussi les soignants, les
patients et les journalistes peuvent agir efficacement. Ctait le
thme de la confrence de presse
de la crmonie des Palmars de
la revue Prescrire, qui sest tenue
le 20 janvier 2005 dans les locaux
de la revue. En voici les points
principaux.
e retrait du rofcoxib (ex-Vioxx)

en septembre 2004 est le rsultat
prvisible dune srie de travers du
systme actuel dvaluation des mdicaments, de rgulation du march
des mdicaments et dinformation
sur les mdicaments.
Bien comprendre ce qui sest pass

Lautorisation de mise sur le march (AMM) a t accorde en mai
1999 aux tats-Unis dAmrique (1),
puis en novembre 1999 en France
(2), principalement pour le soulagement symptomatique de larthrose.
La firme vise un vaste march: une
partie importante de la population
des pays riches est touche par larthrose; le rofcoxib na aucune action
curative, mais vise seulement soulager de faon passagre; au total,
les patients concerns sont la fois
nombreux et conduits une prise
prolonge.
Le contexte est la promotion intense dun nouveau mdicament
prtendument rvolutionnaire par
son innocuit digestive (3). Le prix
demand aux patients lofficine,
en ville, est trs lev, savoir, environ 10FF par jour au lieu denvi-
ron 2FF pour 1200mg dibuprofne ;

mais lhpital, pour bnficier de
laura des prescriptions hospitalires,
le prix propos est de 1 centime de
franc par jour (4).
Pas de relle preuve de progrs

thrapeutique. Le dossier met en
avant un avantage digestif (2). Mais
le niveau de preuves est faible, car
les comparaisons ne sont pas pertinentes: pas de comparaison au paractamol, lantalgique de base; pas
de comparaison versus ibuprofne
raison de 1200 - 1600mgpar jour;
pas de comparaison versus association AINS+protecteur gastrique
(2,5).
Les effets indsirables extradigestifs sont encore mal connus, mais le
rsum des caractristiques (RCP)
amricain bas sur ce dossier fait dj
tat dune incidence de lhypertension artrielle plus leve sous rofcoxib que sous les AINS classiques
auxquels il a t compar (6).
Essai Vigor : excs dinfarctus. En
mai 2000, les premiers rsultats de
lessai dit Vigor, dans la polyarthrite rhumatode,sont prsents
un congrs britannique (5). Un surcrot daccidents cardiaques apparat.
En fvrier 2001, une analyse dtaille de lessai Vigor et des donnes
cardiovasculaires est effectue par la
FDA partir des donnes transmises
par la firme (7). Les rsultats globaux
de lessai Vigor ne sont pas en faveur
du rofcoxib. Un avantage en termes
deffets indsirables digestifs graves
apparat, mais il est annul par un
excs daccidents cardiovasculaires
graves.
Controverses et temps perdu. La
firme avance alors lhypothse dun
effet cardiovasculaire favorable du
naproxne ; mais aucune des donnes
dont la FDA dispose ne soutient cette
hypothse(7).
LAMM dans la polyarthrite rhumatode est nanmoins accorde,
aux tats-Unis dAmrique (1), puis
en France (8). Largument affich en

faveur du rofcoxib, par exemple par
la Commission de la transparence en
France, est quun surcrot deffets indsirables cardiovasculaires nest pas
tabli formellement, notamment du
fait que ces effets indsirables
ntaient pas un critre principal de
jugement de lessai Vigor (9). Les rsultats globaux, en particulier la
mortalit, sont tout simplement ngligs, voire carts.
La controverse continue, les
agences dclarent travailler lanalyse des donnes.
Pendant ce temps-l, les ventes
continuent. En France, lassurance
maladie rembourse en 2002 environ
116 millions deuros pour Vioxx, et
125 millions en 2003 (10,11).
En France, une tude dite postAMM, ltude dite Cadeus, centre
sur la description des utilisateurs
dAINS et en particulier de coxibs,
dbute en septembre 2003, et les rsultats sont annoncs pour mars
2005 (a)(12).
Grand cart entre constats et dcisions. En avril 2004, lAgence europenne du mdicament annonce
avoir revu lensemble des donnes
concernant les coxibs, et dclare que,
au plan digestif, les donnes disponibles nont pas montr davantage gastro-intestinal significatif et constant pour
les inhibiteurs de la COX-2 par rapport
aux AINS conventionnels () . Au
plan cardiovasculaire, lAgence
constate que les inhibiteurs de la
COX-2 () nont aucun effet antiplaquettaire des doses thrapeutiques. En
ce qui concerne le risque cardio-vasculaire, on peut estimer que les inhibiteurs
de la COX-2 pourraient prsenter un
lger dsavantage de scurit par rapport
aux AINS conventionnels (13,14).
a- Dbut 2005, le site internet des promoteurs de ltude

Cadeus ne comporte pas le protocole de ltude, ni son
nancement. La liste afche des partenaires ne comporte pas les rmes MSD et Pzer, qui sont pourtant nommes dans lavis dontologique du Conseil national de
lOrdre des mdecins au sujet de ltude, avis disponible
sur le site des promoteurs de ltude.

Vioxx
Autrement dit, lAgence constate

labsence davantage thrapeutique,
et la vraisemblance dun dsavantage; mais les AMM des coxibs ne
sont pas retires. Les RCP sont seulement modifis dans le sens dun
renforcement des mises en garde.
LAgence franaise se place dans le
sillage de lAgence europenne, sans
apporter dlments plus prcis. La
Commission de la transparence en
France considre ainsi que lapport
du rofcoxib en termes deffets indsirables digestifs est en fait minime ,
mais rappelle quelle estime toujours
que le niveau de preuves des rsultats cardiovasculaires dfavorables
de lessai Vigor est faible (15).
Les pouvoirs publics ne rvisent
pas la baisse le prix du rofcoxib (16).
Un autre essai accablant. En septembre 2004, la firme annonce le

retrait, au motif de rsultats prliminaires, dun essaien prvention des
complications des polypes coliques.
Les rsultats sont consternants en
effet, avec par rapport au placebo un
surcrot denviron 7,5 accidents cardiovasculaires graves pour 1000patients traits un an; ce qui est du
mme ordre de grandeur que le
nombre daccidents cardiovasculaires vits par le traitement
mdicamenteux de lhypertension
artrielle (17,18).
Une estimation amricaine fait tat
denviron 30000 infarctus et morts
subites imputables aux tats-Unis au
rofcoxib, sans compter les accidents
crbraux(18).
LAgence franaise ne publie aucune estimation de lincidence des
dgts cardiovasculaires du rofcoxib
en France.
Dbut janvier 2005, on ne dispose
toujours pas de rsultat publi en dtail de lessai lorigine du retrait.
Pour viter une nouvelle affaire

Vioxx, des pouvoirs publics
soucieux de sant publique
doivent changer de perspectives
Comment viter une nouvelle affaire de ce type? Les pouvoirs publics,
les soignants, les patients et les journalistes peuvent agir efficacement.
Le camp des firmes nest pas celui

des patients ni de la sant publique.
Si lon se place du point de vue des
patients, comme lont fait la revue Prescrire et de nombreux bulletins indpendants des firmes pharmaceutiques
dans le monde, la question tait entendue ds 2000 : dans le cas dune
affection bnigne, pour laquelle on
dispose dj de divers traitements, il
ny avait pas de raison de prendre des
risques cardiovasculaires en labsence
de progrs tabli par ailleurs.
Si les pouvoirs publics avaient appliqu ce principe lmentaire, les
dgts du rofcoxib dans la population
nauraient tout simplement pas eu
lieu.
Exiger des preuves de progrs thrapeutique. Labsence dexigence de
preuve de progrs thrapeutique
pour accorder les AMM est une ralit ancienne, intgre de fait dans
les pays riches(Europe, tats-Unis
dAmrique, Japon).
Depuis des lustres, les exigences
rglementaires sont limites la dmonstration dune balance bnfices-risques acceptable, sans preuve
dun quelconque progrs thrapeutique. Sur cette base, un ensemble
de recommandations ont t mises
en place sous lgide de lInternational conference on harmonisation
(ICH). Cette instance runit reprsentants des agences et reprsentants des firmes. Lobjectif affich est
de simplifier, uniformiser et surtout
acclrer la constitution des dossiers
de demande dAMM; autrement dit,
il nest pas prioritaire damliorer la
qualit de lvaluation... En fait, les
premiers bnficiaires et principaux
acteurs ne sont pas les pouvoirs publics, ni la sant publique, mais les
firmes. Et cest logiquement, de ce
point vue, que le secrtariat de lICH
est assur par lAssociation mondiale
des firmes pharmaceutiques (International Federation of Pharmaceutical Manufacturers & Associations
(Ifpma))(19,20).
Les Agences trop proches des

firmes. De fait, les principaux interlocuteurs des agences sont les firmes,
qui sollicitent les AMM et les variations de celles-ci. Les principaux financeurs des Agences sont aussi les
firmes, au-del de la moiti des ressources des agences, via les redevances lies aux demandes dAMM
et autres (21). Beaucoup dexperts
sollicits par les agences se laissent
galement solliciter par des firmes
(22,23). Et lAgence europenne dpend, trs logiquement dans cette
perspective, de la Direction gnrale
Entreprises de la Commission, et
non de la Direction Sant et consommation.
Faire voluer cette situation est
sans doute difficile. Raison de plus
pour sy attaquer sans tarder.
Accs libre aux donnes cliniques.
Mais sans attendre la moindre volution rglementaire, des agences
rellement soucieuses de sant publique ont ds aujourdhui toute latitude de jouer la carte de la
transparence.
Les Agences peuvent parfaitement
mettre disposition de la collectivit
les donnes cliniques dont elles disposent. Certes la recherche clinique
est aujourdhui finance essentiellement par les firmes pharmaceutiques, mais les donnes cliniques
issues de cette recherche nappartiennent pas plus aux firmes quaux
patients qui acceptent de participer
aux essais, et, au-del, la collectivit
qui finance les soins, et qui finalement rentabilise les investissements
des firmes. Il ny a aucun obstacle
moral ni juridique la mise disposition par les agences de lensemble
des donnes des essais cliniques prsentes par les firmes lappui des
demandes dAMM, et des donnes
de pharmacovigilance recueillies ensuite. La FDA amricaine met dj
disposition une partie des donnes
pour bon nombre de mdicaments
aprs AMM. Rien nempche rellement les autres agences den faire au
moins autant. Mieux, la nouvelle rglementation europenne les y encourage.

Vioxx
Appliquer la nouvelle rglementation europenne. Ainsi, pour

lAgence franaise, partir du 30 octobre 2005, date limite de transposition de la Directive 2004/27/CE,
celle-ci devra tre applique, et notamment son article 126 ter qui stipule : En outre, les tats membres
veillent ce que lautorit comptente rende
accessibles au public son rglement interne
et celui de ses comits, lordre du jour de
ses runions, les comptes rendus de ses runions, assortis des dcisions prises, des dtails des votes et des explications de vote, y
compris les opinions minoritaires (24).
Pour lAgence europenne, depuis
le 20novembre 2004, le rglement
(CE) 726/2004 doit sappliquer, et
notamment son article 73, qui renvoie au rglement europen gnral
sur laccs aux documents en stipulant: (...) LAgence constitue un registre () afin de rendre disponibles tous
les documents accessibles au public
conformment au prsent rglement. (...)
Les dcisions prises par lAgence en application de larticle 8 du rglement (CE)
n 1049/2001 peuvent donner lieu lintroduction dune plainte auprs du Mdiateur ou faire lobjet dun recours
devant la Cour de justice (24).
Si les agences ne se sentent pas de
taille tre plus exigeantes vis--vis
des firmes, ni mme faire les synthses pertinentes des donnes, elles
peuvent au moins laisser les quipes
indpendantes des firmes travailler
partir de ces donnes.
Aprs mise sur le march: pharmacovigilance active, valorise et
transparente. Les pouvoirs publics
peuvent facilement dvelopper la
surveillance des effets indsirables
des mdicaments pour mieux en
cerner la balance bnfices-risques.
Pour ce qui est de la France, des
pouvoirs publics rellement soucieux de sant publique ont tout intrt financer le dveloppement
des centres rgionaux de pharmacovigilance, valoriser et publier largement leurs travaux, encourager
et motiver la notification des professionnels au-del de la simple obligation rglementaire, organiser le
recueil et le traitement intelligent
des notifications directes par les patients, valoriser les travaux effectus partir des donnes rgionales
de lassurance maladie, financer et
valoriser des tudes pidmiologiques.
Ainsi, en 2003, le rapport annuel
dactivit de lAgence franaise fait
tat de subventions ces centres pour
3,5millions deuros(22) ; comparer
aux 125 millions dpenss cette
mme anne par lassurance maladie
pour rembourser les assurs sociaux
ayant achet du rofcoxib (11).
Ce mme rapport 2003 fait tat
de: 322rapports priodiques de surveillance des effets indsirables dun
mdicament (PSUR) transmis
lagence franaise, dont aucun na
t rendu public; 45 dossiers prsents en Comit technique, dont
aucun na t rendu public; 19 dossiers prsents en Commission nationale, dont seules quelques bribes
concernant le vaccin hpatite B ont
t prsentes au public(22,25).
Les pouvoirs publics ont l aussi
de vastes possibilits de quitter rapidement et facilement le camp de
ceux qui ont des choses cacher.
fet indsirable grave (26). En France,

durant la dernire dcennie, on a
ainsi connu le lent recul de lAtrium
(fbarbamate + difbarbamate + phnobarbital), du Prepulsid (cisapride), du
Teldane (terfnadine), etc.

Vioxx, les professionnels
de sant rellement soucieux
de soins de qualitdoivent
exercer en toute indpendance
Dire fermement Non, merci....

Les soignants ont galement intrt
dire Non, merci... au financement de la formation professionnelle
initiale et permanente par les firmes,
et refuser lomniprsence des
firmes autour deux lhpital et au
cabinet. Ils ont intrt, comme beaucoup le font dj, sorganiser pour
assurer cette formation en toute libert (2730).
Les firmes pharmaceutiques sont

videmment mal places pour diffuser une information objective sur
les mdicaments dont elles tirent
leurs revenus.
Laffaire Vioxx montre quel
point actuellement les agences du
mdicament sont davantage sensibles au point de vue des firmes,
quelles ctoient longueur de
temps, que du point de vue des patients ou de la sant publique. Les
dcisions de restriction demploi motives par les effets indsirables des
mdicaments sont des demi-mesures
retardes de plusieurs annes, pendant lesquelles des soignants restent
exposs au risque de mauvaise prescription, et les patients au risque def-
LAMM protge les firmes et les

agences, pas les prescripteurs. En se
contentant de suivre les firmes pharmaceutiques qui les flattent, en se
reposant sur les AMM trop facilement accordes, en ngligeant la
lenteur des agences ragir aux
alertes de pharmacovigilance, les soignants risquent fort de ne pas proposer le meilleur choix aux patients.
Ils sexposent alors devoir faire
face, seuls, aux revendications lgitimes de patients victimes des effets
indsirables de mdicaments prescrits mal propos.
Pour viter cela, les soignants ont
intrt mettre en priorit lintrt
des patients, sans compromis avec
les firmes, exiger des preuves de
progrs thrapeutiques pour intgrer
des nouveauts dans leur liste de
mdicaments, et sinformer auprs
de sources indpendantes pour
tayer leurs dcisions.

Vioxx, les patients doivent avoir
lesprit critique et agir
collectivement
Les patients ont intrt savoir
quen ltat actuel des rgles du jeu,
la grande majorit des nouveaux mdicaments napportent pas de progrs
thrapeutique, et parfois sont mme
des rgressions thrapeutiques. Ils ont
intrt savoir que les nouveaux

Vioxx
mdicaments exposent davantage dinconnu que les anciens, dont

certains, trs bien valus, restent
pendant trs longtemps des rfrences
non dpasses (31).
Ils ont intrt savoir que la promotion des mdicaments utilise les
mmes recettes publicitaires que dautres marchandises, avec mise en avant
de leaders dopinion sous linfluence
des firmes, et utilisation de mdias
galement sous influence (3235).
Ils ont intrt savoir que les
agences du mdicament sont trs
lentes ragir aux alertes de pharmacovigilance, et sont capables de
laisser pendant des annes sur le
march des mdicaments dont la balance bnfices-risques nest pas favorable.
Et pour contrer tout cela, ils ont
intrt prfrer les professionnels
de sant qui choisissent une formation professionnelle indpendante
des firmes pharmaceutiques; et se
regrouper pour exiger plus efficacement la transparence des agences, le
financement dune recherche clinique pertinente, etc.
Pour aider les patients, les journalistes soucieux de ne pas apparatre
complices de dsinformation ont intrt contre-balancer soigneusement les affirmations des firmes;
mettre la nouveaut en perspective
avec les connaissances dj acquises
dans le domaine ; clairer les
conflits dintrts ; signaler les
zones dombre; tre exigeants auprs des agences du mdicament ;
recouper leurs informations avec
celles de sources indpendantes des
firmes ; etc. (34,36,37,38).
Conclusion: chacun peut agir

Au total, aprs laffaire crivastatine,
laffaire Vioxx montre les limites des
rgles du jeu actuelles de lAMM: le
manque dexigence des pouvoirs publics laisse la recherche clinique sessouffler dans des domaines non
prioritaires du point de vue de la
sant publique, et laisse les patients
exposs aux dgts de nouveaux
mdicaments dont la balance bnfices-risques est encore mal cerne,

mme dans des domaines o on dispose dj de nombreux mdicaments acceptables.
Laffaire Vioxx montre une fois de
plus le dcalage entretenu par les
pouvoirs publics entre la ralit des
donnes et la lenteur de raction des
agences du mdicament en matire
de pharmacovigilance. Dcalage qui
se mesure en annes.
Laffaire Vioxx montre les dgts
auxquels conduisent les pouvoirs
publics quand ils entretiennent la
dconnexion entre le prix du mdicament et la ralit du progrs thrapeutique apport.
Cest pourquoi une prvention efficace des affaires du type Vioxx
passe bien plus par un changement
des critres dAMM, que par le dveloppement des tudes aprs mise
sur le march.
Dans limmdiat, les agences du
mdicament rellement soucieuses
de sant publique gagneraient beaucoup quitter le camp des firmes et
du secret, pour choisir celui des patients et de la transparence. Elles gagneraient en crdibilit et en
efficacit de sant publique, alors
que leur opacit gnre la suspicion.
Prescrire
1- US Food and Drug Administration - Center for

Drug Evaluation and Research Vioxx (rofecoxib).
Site internet http://www.fda.gov consult le 9 janvier
2005 : 1 page.
2- Commission de la transparence Avis de la commission - Vioxx 30 aot 2000: 8 pages.
3- Duperrin A avec le syndicat des rhumatologues
Arthrose - Enfin un anti-inflammatoire qui pargne
lestomac Notre temps aot 2000: 40.
4- Prescrire Rdaction Vioxx un centime le comprim! Rev Prescrire 2001; 21 (215): 193.
5- Prescrire Rdaction rofcoxib-Vioxx. Un antalgique AINS dcevant Rev Prescrire 2000; 20 (208):
483-488.
6- Vioxx. In: Physicians Desk Reference Medical
Economics, Montvale 2000 : 1912-1915.
7- US Food and Drug Administration Memorandum
- Consultation NDA 21-042, S-007. Review of cardiovascular safety database 1er fvrier 2001 : 37pages.
8- Prescrire Rdaction rofcoxib-Vioxx et polyarthrite rhumatode. Nouvelle indication: pas mieux
quun autre AINS Rev Prescrire 2003; 23 (235): 1113.
9- Commission de la transparence Avis de la commission - Vioxx 3 avril 2002: 5 pages.
10- Caisse nationale dassurance maladie des travailleurs salaris Les mdicaments rembourss par le
rgime gnral dassurance maladie au cours des

annes 2001 et 2002 Juillet 2003 : 114 pages.
11- Caisse nationale dassurance maladie des travailleurs salaris Mdicaments remboursables : une tude
de lassurance maladie pour comprendre les principales volutions de lanne 2003: 16pages.
12- Site internet http://www.etude-cadeus.com
13- The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products Committee for Proprietary Medicinal
Products (CPMP) opinion following an article 31 referral for all medicinal products containing celecoxib,
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Scientific conclusions. Site internet :
http://www.emea.eu.int consult le 1er juillet 2004
(sortie papier disponible : 7 pages).
14- Prescrire Rdaction Coxibs: pas mieux que les
autres AINS Rev Prescrire 2004; 24 (253): 589.
15- Commission de la transparence Avis de la commission - Vioxx 16 juin 2004: 23 pages.
16- Prescrire Rdaction Coxibs: remboursez! Rev
Prescrire 2004; 24 (253): 579.
17- Prescrire Rdaction Rofcoxib: arrt de commercialisation (suite) Rev Prescrire 2004 ; 24 (256):
835.
18- Graham DJ Risk of acute myocardial infarction
and sudden cardiac death in patients treated with
COX-2 selective and non-selective NSAIDs 30 septembre 2004. Site internet http://www.fda.gov
consult le 03 novembre 2004 (sortie papier disponible : 22 pages).
19- Site http://www.ich.org consult le 12 janvier
2005.
20- Site http://www.ifpma.org consult le 12 janvier
2005.
21- Prescrire Rdaction Redresser le cap de la politique
du mdicament (suite) Rev Prescrire 2002; 22 (230):
540-547.
22- Agence franaise de scurit sanitaire des produits
de sant Rapport annuel 2003 140 pages.
23- Agence franaise de scurit sanitaire des produits
de sant Les dclarations dintrts des membres des
conseils, commissions et groupe de travail 2003: 141
pages.
24- Prescrire Rdaction Innovation en panne et prises
de risques Rev Prescrire 2005; 25 (258): 139-148.
25- Vaccins contre lhpatite B : rsum des dbats
de la Commission Nationale de pharmacovigilance
du 21 septembre 2004: 4 pages.
26- Prescrire Rdaction Demi-mesures en pharmacovigilance: au bnfice de qui? Rev Prescrire 2001;
21 (216): 301-302.
27- Marien G De lapprentissage du mdecin au
conditionnement du prescripteur Rev Prescrire 2005;
25 (257): 71.
28- Becel B Vioxx Rev Prescrire 2001; 21 (215):
232.
29- Prescrire Rdaction No free lunch Rev Prescrire
2003; 23 (239): 388.
30- Prescrire Rdaction Non merci... aux partenariats
infantilisants avec les firmes pharmaceutiques et
leur solidarit sens unique Rev Prescrire 2004; 24
(248): III de couverture.
31- Prescrire Rdaction Hypertension artrielle de
ladulte Rev Prescrire 2004; 24 (253): 601-611 +
2005; 25 (257): II de couverture.
32- Prescrire Rdaction Non merci! Rev Prescrire
2003; 23 (244): III de couverture.
33- Prescrire Rdaction Attention linformation des
patients par les firmes pharmaceutiques! Rev Prescrire
2004; 24 (246): III de couverture.
34- Prescrire Rdaction Au moins cest clair Rev Prescrire 2004; 24 (256): III de couverture.
35- Prescrire RdactionNon merci au rabattage
en salle dattente et en officine Rev Prescrire 2005; 25
(258): III de couverture.
36- Prescrire Rdaction Trop de scoops mdicaux
sans valeur Rev Prescrire 2004; 24 (248): 223.
37- Prescrire Rdaction Gare aux scoops sur les
innovations mdicales Rev Prescrire 2004; 24 (256):
857-858.
38- Prescrire Rdaction Sibutramine: une dpche
symptomatique Rev Prescrire 2005; 25 (257):76.

Exploiter et mettre en perspective

les informations
es grands services rendus par des mdicaments

prouvs, et utiliss bon escient, justient largement de mobiliser beaucoup plus de moyens
quaujourdhui pour connatre et faire connatre les effets
indsirables des mdicaments.
Les affaires DES, benuorex (Mediator), rofcoxib
(Vioxx), etc., permettent de dessiner, en miroir, les qualits attendues dun systme de rgulation du mdicament efcace au service des patients.
Mais sans attendre les progrs ncessaires dans ce
domaine, chacun peut contribuer son niveau aux progrs de la pharmacovigilance et de la connaissance des
effets des mdicaments.
Notication des effets indsirables effectue
par les soignants mais aussi les patients. La notication des suspicions deffets indsirables des mdicaments par les soignants auprs ces centres rgionaux
de pharmacovigilance est la base dune pharmacovigilance efcace.
Pour en savoir plus et plus vite sur ces effets indsirables, il faut aussi encourager la notication par les
patients: les informations apportes sont complmentaires de celles des observations des professionnels de
sant.
Il faut aussi exploiter les bases de donnes cliniques (

lhpital et en ville) et de donnes de lassurance maladie
pour faire merger des signaux difciles ou impossibles
percevoir lchelon individuel, que lon soit patient
ou soignant.
Pense critique face aux comptes rendus des
essais, et aux autorisations de mise sur le march.
Les publications de comptes rendus dessais cliniques de
mdicaments sont souvent incompltes en matire deffets indsirables, y compris dans les priodiques mdicaux
rputs.
Dici ce que les responsables de ces priodiques
obtiennent de meilleurs textes publier, et face la
masse des essais dj publis, il faut lire entre les lignes
et surtout ne pas prendre pour argent comptant les
quelques informations disponibles.
De mme, dici ce que les agences du mdicament
assurent pleinement leur mission de protection sanitaire,
les rsums des caractristiques des mdicaments (RCP)
lis lautorisation de mise sur le march (AMM) doivent
tre lus la loupe et avec esprit critique pour en tirer le
maximum dinformations et pour protger au mieux
les patients.
Prescrire

Augmenter le recueil des donnes
Des techniques efficaces pour augmenter le recueil

de donnes deffets indsirables
Plusieurs expriences probantes en France pour lamlioration du recueil des effets
indsirables en pharmacovigilance et de la connaissance des
mdicaments.
es effets indsirables des mdicaments altrent la qualit de vie des

patients, multiplient ou prolongent
les sjours lhpital, et augmentent
la mortalit (1). La surveillance des
effets indsirables des mdicaments
aprs autorisation de mise sur le march et commercialisation, repose
beaucoup sur la notication spontane par les professionnels de sant.
La sous-notication est en gnral
trs importante (1).
4 initiatives visant augmenter le
recueil de donnes deffets indsirables menes par 2 centres rgionaux
de pharmacovigilance ont t prsentes aux Journes de pharmacovigilance : reprer systmatiquement
tous les effets indsirables des patients
consultant aux urgences; utiliser le
programme de mdicalisation des
systmes dinformation (PMSI); mobiliser un assistant de recherche clinique (ARC) (25).
15 % des patients dun service

durgences. Le Centre rgional de
pharmacovigilance (CRPV) de Toulouse a tudi tous les dossiers mdicaux de patients admis dans un
service durgences du 1er novembre
2008 au 30 avril 2009 (2). 103 patients sur 653 (15,8 %) ont subi
183 effets indsirables, impliquant
179 mdicaments. Leffet indsirable
tait prsent avant lhospitalisation
dans 88 % des cas (2).
Les troubles dorigine mdicamenteuse les plus frquents avant hospitalisation ont t des confusions,
des dsorientations (7%), des hypotensions artrielles (7 %), des
chutes (6%), des nauses, des vomissements (5,5%).
Les mdicaments les plus souvent

impliqus ont t des antibiotiques
(11 %), des antidpresseurs (10 %),
des antalgiques (10 %), des inhibiteurs de lenzyme de conversion
(9,3%). Dans 14% des dossiers, une
surdose a t mise en vidence, le
plus souvent avec des antivitamine
K; dans 17 % des dossiers une interaction mdicamenteuse a t
lorigine de leffet indsirable.
Une quarantaine de morts en un

an dans un autre service durgences.
Le Centre rgional de pharmacovigilance de Rouen a sensibilis les
mdecins urgentistes la pharmacovigilance. Ensuite, lquipe de
pharmacovigilance a recueilli les notifications deffets indsirables identifis par les soignants des urgences
du Centre hospitalo-universitaire
(CHU) du 1er juillet 2008 au 30 juin
2009 (3).
174 cas deffets indsirables graves
ont t reprs, chez 77 femmes et
97 hommes gs de 21 ans 92 ans.
Dans 87 % des cas, il sagissait dhmorragies (59 intracrniennes,
44 digestives; 17 hmatomes profonds ; 13 saignements priphriques, avec anmie dans 6 cas).
44 patients sont morts, avec une
relation possible ou probable avec
leffet indsirable (3).
35 % de cas en plus grce lexploitation du PMSI. Le PMSI a t utilis pour identifier des effets
indsirables chez des enfants en 2008
au CHU de Toulouse (4). 135 codes
de la classification internationale des
maladies relatifs des effets indsirables mdicamenteux ont t slectionns, en excluant les codes fivre
et agranulocytose aprs traitement
par chimiothrapie sans admission
en soins intensifs. Les donnes ont t
compares celles de la base nationale de pharmacovigilance.
Le PMSI a permis didentifier
13 autres dossiers denfants ayant
subi un effet indsirable (dont 85 %

deffets graves) en plus des 38 dossiers
existant dans la base de pharmacovigilance pour la mme population et
la mme priode: soit 35 % de dossiers supplmentaires (4).
Deux fois plus de notifications

grce un assistant de recherche clinique. Un assistant de recherche clinique (ARC) a t recrut pour
solliciter la notification des effets indsirables, dabord dans des hpitaux gnraux dans 2 dpartements
de Midi-Pyrnes, puis dans 3 autres
dpartements de Midi-Pyrnes (5).
Le taux de notifications spontanes
de base et aprs intervention de lassistant rapport au nombre de lits
dhospitalisation a t compar entre
2 priodes (1 an avant le dbut de
ltude et de 2006 fin 2009).
Au total, lassistant de recherche
clinique a recueilli 688 notifications
dont 2 dcs. Le nombre brut des signalements a t multipli par 2, de
faon statistiquement significative,
entre 2007 et 2008. Laugmentation
a persist aprs la fin de ltude (5).
En pratique: une pharmacovigilance active pour une meilleure
connaissance des effets indsirables.
Ces 4 initiatives montrent que diverses techniques simples augmentent efficacement le recueil de
donnes et la connaissance des effets
indsirables des mdicaments. De
quoi amliorer la qualit des soins.
Et cela sans financement par les
firmes pharmaceutiques.
Prescrire
1- Prescrire Rdaction couter les patients enrichit

la pharmacovigilance Rev Prescrire 2008 ; 28 (297) :
506-507.
2- Castel M et coll. Incidence of adverse drug reactions in a post emergency department of an university hospital 31es journes de pharmacovigilance,
Bordeaux : 23-25 mars 2010. Fundamental Clin Pharmacol 2010 ; 24 (suppl. 1) : 73 (abstract 351) : version
complte 1 page.

Notication par les patients
3- Gaillon G et coll. One year surveillance of drugs

adverse effects in the adult emergency department
(ed) of an university hospital 31es journes de pharmacovigilance, Bordeaux : 23-25 mars 2010. Fundamental Clin Pharmacol 2010 ; 24 (suppl. 1) : 77
(abstract 368).
4- Ramjaun Z et coll. Use of the hospital medical
information system database (PMSI) to identify
adverse drug reactions in a pediatric university hospital 31es journes de pharmacovigilance, Bordeaux: 23-25 mars 2010. Fundamental Clin Pharmacol
2010 ; 24 (suppl. 1) : 78 (abstract 375) : version
complte 1 page.
5- Gony M et coll. How to improve reporting of
adverse drug reactions from hospitals : the results of
the pilot study of the French PharmacoMIP over a
three-year period 31es journes de pharmacovigilance, Bordeaux : 23-25 mars 2010. Fundamental
Clin Pharmacol 2010 ; 24 (suppl. 1) : 81 (abstract
391): version complte 1 page.
Intrt de la notification par les patients

Deux tudes ont montr quen
France aussi la notification des effets indsirables par les patients
apporte des donnes complmentaires celles des professionnels
de sant.
n Europe, en 2010, seulement

quelques pays prvoient la possibilit pour les patients de notier
directement les effets indsirables,
alors que plusieurs tudes menes
aux Pays-Bas et au Royaume-Uni
ont montr une complmentarit de
la notication par les patients et les
professionnels de sant (1,2,3).
Des effets indsirables non recenss par les mdecins. Le Centre rgional de pharmacovigilance (CRPV)
de Toulouse a compar des dclarations de patients aux dossiers mdicaux (4). Ltude a t mene chez
100 patients, dont 79 % de femmes,
gs en moyenne de 55 ans, ayant
consult en mdecine interne entre
le 1er fvrier 2009 et le 30 juillet
2009. Un questionnaire complt
par le patient a t compar au dossier mdical.
75 % des patients ont signal au
moins un effet indsirable. 38% des
effets indsirables avaient t nots
dans le dossier mdical. Selon les
mdecins du service, dans 2 % des
cas ces effets indsirables auraient
d tre signals aux centres rgionaux de pharmacovigilance.
Les effets indsirables rapports
par les patients et les mdecins ont
t diffrents. Les mdecins ont
tendu rapporter davantage les effets indsirables graves (4).
Un interrogatoire dirig pour aider

les patients signaler les effets indsirables. Le service de pharmacologie de Toulouse a men une tude
chez des malades traits pour une
maladie de Parkinson. 98 patients
dont 60 hommes, de 67 ans dge
moyen, ont t recruts dans les services de neurologie des centres hospitalo-universitaires de Toulouse et
de Bordeaux (5). Chaque malade a
dabord t invit dcrire les effets
indsirables quil a ressentis. Puis un
interrogatoire dirig a utilis une
liste prdfinie deffets indsirables
connus des mdicaments antiparkinsoniens.
64 % des effets indsirables identifis par linterrogatoire dirig
navaient pas t rapports spontanment lors de lentretien libre. Les
patients atteints rcemment de la
maladie de Parkinson ont davantage
rapport spontanment des effets
indsirables, de faon statistiquement significative, que les patients
atteints depuis longtemps. La svrit de leffet indsirable na
pas entran davantage de dclarations spontanes (5).
Ces tudes confirment aussi que

des moyens simples permettent de
mieux recueillir le point de vue des
patients.
Prescrire
1- Prescrire Rdaction couter les patients enrichit

la pharmacovigilance Rev Prescrire 2008 ; 28 (297):
506-507.
2- Prescrire Rdaction couter les patients Rev
Prescrire 2008; 28 (298) : 578.
3- Prescrire Rdaction Effets indsirables: la notification directe par les patients est utile Rev Prescrire
2004 ; 24 (253) : 621-622.
4- Debordeaux F et coll. Characteristics of adverse
drug reactions reported by patients : which differences with doctors reports 31es journes de pharmacovigilance, Bordeaux : 23-25 mars 2010.
Fundamental Clin Pharmacol 2010 ; 24 (suppl 1) : 90
(abstract 433).
5- Perez-Lloret S et coll. Do Parkinsons disease
patients disclose adverse drug reactions spontaneously 31es journes de pharmacovigilance, Bordeaux : 23-25 mars 2010. Fundamental Clin Pharmacol
2010 ; 24 (suppl. 1) : 5 (abstract 24) : version complte 12 pages.
En pratique. Ces tudes montrent la complmentarit de la

notification par les patients et les
mdecins.
Dune part, une faible partie
seulement des effets indsirables
signals par les patients sont pris
en compte par les mdecins ;
dautre part, les mdecins tendent rapporter davantage les
effets graves et identifient des effets indsirables que les patients
ne signalent pas spontanment.

Sources lacunaires
RCP des mdicaments :

trop dincohrences et de lacunes
es Centres rgionaux de pharmacovigilance de Limoges et de
Marseille ont prsent en 2007 des
analyses fouilles de rsums des caractristiques (RCP) de mdicaments
version dictionnaire Vidal (1,2).
Les insuffisants rnaux maltraits.

Lquipe de Limoges a analys les
RCP de mdicaments pour lesquels
une adaptation posologique est prconise chez les patients insufsants
rnaux. De nombreuses incohrences entre RCP ont t releves,
notamment pour le valaciclovir
(Zelitrex) et laciclovir (Zovirax ou
autre), les aminosides, les btabloquants, les inhibiteurs de lenzyme
de conversion, etc. Pour certains, les
ajustements sont proposs en fonction de la clairance rnale de la cratinine, et pour dautres en fonction
de la concentration plasmatique en
cratinine. Selon les cas, les patients
sont exposs un surdosage ou
une inefcacit (1).
Effets indsirables omis. Lquipe
de Marseille a recens 228 mdicaments qui navaient, selon les RCP
version dictionnaire Vidal, aucun
effet indsirable. Il sagit de mdicaments topiques, de collyres, de veinotoniques, de vitamines, de
mdicaments de phytothrapie, etc.
Lquipe de Marseille a dnombr,
dans la base franaise de donnes de
pharmacovigilance, 354 notications deffets indsirables pour lesquelles le seul mdicament concern
tait un de ces 228mdicaments(2).
Service rendu dfaillant. Ces travaux conrment ce que chacun
constate au l des numros de la
revue Prescrire, ainsi que le bilan
2003 du travail dinfovigilance du
Centre national hospitalier dinformation sur le mdicament(3).
Les insufsances des agences du
mdicament en matire de RCP sont
chroniques. Elles dprcient en per-
manence le service rendu par les

compilations de RCP comme le dictionnaire Vidal.
Pour une pratique quotidienne able, les professionnels de sant ont
grand intrt ne pas sen tenir au
dictionnaire Vidal et aux RCP, et
utiliser des sources dinformation indpendantes et comparatives sur les
mdicaments, telles que le Rpertoire comment des mdicaments du
Centre belge dinformation pharmacothrapeutique, le British National
Formulary, le Formulaire MRS, etc.
(4,5,6).
1- Laroche ML et coll. Heterogeneity of the information for drug adjustement in renal impairment
according to the French drug compendium specications 28es journes de pharmacovigilance, Toulouse : 11-13 avril 2007. Fundamental Clin Pharmacol
2007 ; 21 (suppl 1) : 59 (abstract 291) : 1 page.
2- Rodor F et coll. Does drugs without adverse
effects really exist ? 28es journes de pharmacovigilance, Toulouse : 11-13 avril 2007. Fundamental
Clin Pharmacol 2007 ; 21 (suppl 1) : 68 (abstract
337) : 1 page.
3- Prescrire Rdaction Rsums des caractristiques
des mdicaments : gare aux incohrences ! Rev
Prescrire 2004 ; 24 (246): 65.
4- Prescrire Rdaction Centre belge dinformation
pharmacothrapeutique (CBIP) Rev Prescrire 2003 ;
23 (245 suppl.) : 923.
5- Prescrire Rdaction Electronic British National
Formulary Rev Prescrire 2003; 23 (245 suppl.) : 922.
6- Prescrire Rdaction Formulaire MRS 2007 Rev
Prescrire 2007; 27 (287): 709-710.
Prescrire
Effets indsirables mal rapports

dans les essais (suite)
ne quipe franaise a recens les
essais cliniques comparatifs randomiss ayant valu des traitements
mdicamenteux ou non dans la polyarthrite rhumatode ou larthrose
de la hanche ou du genou, et publis
entre janvier 1999 et janvier 2005,
partir de la base de donnes bibliographiques Medline et du registre des
essais cliniques Cochrane (1).
193 publications ont t analyses,
dont 61,7 % concernaient des traitements mdicamenteux et 38,3 %
des traitements non mdicamenteux. 55 publications, soit 28,5 %
des comptes rendus, ne rapportaient
pas les effets indsirables : 13,5 %
des essais cliniques de mdicaments,
versus 52,7% des essais cliniques
dautres traitements (p < 0,001).
La mthode de recueil des effets
indsirables na pas t rapporte
dans 51,3% des comptes rendus, les
arrts de traitements lis un vnement indsirable nont pas t

rapports dans 32,6 % des comptes
rendus, la gravit dans 57 %.
En rhumatologie comme ailleurs,
lvaluation de la balance bnficesrisques est fausse quand les auteurs
de comptes rendus des essais cliniques favorisent lexpos de bnfices statistiquement significatifs, et
tronquent lexpos du recueil et de
lanalyse des effets indsirables (2).
Les patients et les soignants mritent pourtant mieux.
Prescrire
1- Ethgen M et coll. Reporting of harm in randomized, controlled trials of nonpharmacologic treatment for rheumatic disease Ann Intern Med 2005 ;
143 (1) : 20-25.
2- Prescrire Rdaction Effets indsirables mal rapports dans les essais Rev Prescrire 2001; 21 (218) :
439.

Pour une pharmacovigilance plus ambitieuse

Le 28 janvier 2010, lannonce
des Palmars Prescrire 2009 a t
prcde par une confrencedbat. Voici une version condense de lintervention de JoanRamon Laporte, pharmacologue.
ous les mdicaments, en tant que

substances trangres pour lorganisme, peuvent tre lorigine
deffets indsirables, non souhaits.
Selon le mdicament utilis, les effets indsirables peuvent tre des
symptmes plus ou moins gnants
(troubles du got, perte de cheveux,
somnolence, etc.), ou de nouvelles
maladies (accident cardiovasculaire,
diabte, cancer, etc.).
Les effets indsirables des mdicaments sont la cause de 5 10 % des
hospitalisations et de 5 10 % des
consultations en mdecine de ville
(14).Globalement, dans les pays industrialiss, ils seraient la 4e cause
de dcs(a)(5).
Do limportance de la pharmacovigilance en termes de protection
de la sant publique.
Connaissance versus ignorance :

un d ncessitant une relle
volont politique
En pratique, la connaissance sur
les effets indsirables des mdicaments se heurte encore de nombreux obstacles (6).
On peut notamment citer :
la sous-notification des effets indsirables par les professionnels de
sant et les patients (7,8) ;
lopacit des fabricants concernant
les effets indsirables des produits
quils commercialisent, voire la dissimulation de ces donnes, par
crainte que ces informations gnent
la promotion des mdicaments et
fassent diminuer leurs ventes (b) ;
la lenteur des prises de dcisions
des autorits de sant, et leur opacit
concernant les donnes de pharmacovigilance quelles dtiennent (c).
Par ailleurs, depuis une quinzaine

dannes, il y a une forte tendance
des autorisations de mise sur le
march (AMM) de plus en plus prcoces. Ces AMM prcoces sont souvent bases sur une valuation
moins approfondie des mdicaments avant commercialisation, ce
qui peut tre la cause de plus de dcouvertes deffets indsirables inattendus une fois que le mdicament
est utilis par lensemble de la population (9).
La connaissance et la prvention
des effets indsirables des mdicaments passent par le renforcement
de lorganisation existante, mais
aussi par le dveloppement dune
pharmacovigilance plus proactive.
Pourtant, en discussion au Parlement europen ds le 1er trimestre
2010, les rcentes propositions de la
Commission europenne sur lorganisation de la pharmacovigilance en
Europe, risquent daggraver encore
la situation (10,11).
Notications spontanes :
piliers de la pharmacovigilance
Ds la naissance de la pharmacovigilance, dans les annes 1960, la
mthode de dtection des effets indsirables des mdicaments qui a t
privilgie a t la notification spontane (d).
Les notifications spontanes permettent de dceler de nombreux effets indsirables. En effet, une petite
srie de cas correctement documente suffit souvent alerter et justifier des dcisions rapides de
protection des populations (12).
La principale limite des notifications spontanes est la sous-notification, puisquelles reposent sur la
motivation de lobservateur (mdecin, autre professionnel de sant, patient). Les notifications spontanes
ne fournissent pas non plus linformation quant au nombre de personnes traites avec le mdicament,
ni quant au pourcentage des per-
sonnes traites qui subissent leffet

indsirable tudi.
En outre, les vnements rares et
nouveaux attirent plus lattention
des professionnels et font donc lobjet de notification prfrentielle. Par
consquent, depuis 40 ans, les retraits du march de mdicaments
ont t le plus souvent motivs par
la dcouverte deffets indsirables
correspondant des maladies peu
frquentes.
Pour une pharmacovigilance

plus proactive
Lanalyse des faits marquants de
pharmacovigilance de 2004 2009
montre que lanalyse des notifications spontanes est une stratgie de
vigilance ncessaire, mais insuffisante. Cela oblige repenser les stratgies de la pharmacovigilance (13).
En effet, cest grce des tudes
de suivi de personnes traites
(tudes observationnelles) et aux
analyses des rsultats de plusieurs
essais cliniques (mta-analyses) que
le rle des mdicaments dans la gense de plusieurs maladies ou vnements dltres frquents a t
dcouvert, et que leur incidence a
pu tre value.
Ces tudes ont par exemple permis
de dcouvrir les mfaits des thrapeutiques utilisant les substances
suivantes:
traitement hormonal substitutif
(THS) (14 16) ;
anti-inflammatoires non strodiens (AINS) (17,18) ;
antidpresseurs inhibiteurs dits
slectifs de la recapture de la srotonine (IRS)(19,20) ;
neuroleptiques utiliss chez des
sujets gs ou dments (21) ;
potines haute dose (22) ;
anticholinergiques inhals (23) ;
ztimibe, mdicament pour le cholestrol (24) ;
antipileptiques pour des indications pour lesquelles ils ne sont pas
autoriss (25) ;

nouveaux mdicaments utiliss

pour le traitement du diabte (glitazones) (26) ;
bisphosphonates (27);
omprazole et autres inhibiteurs de
la pompe de protons (29) ;
et plusieurs tudes ont confirm
que chaque anne les AINS, les anticoagulants et les antiagrgants plaquettaires sont lorigine dans
lUnion europenne de dizaines de
milliers de cas dhmorragies gastrointestinales, et que 2 5 % des patients qui en sont victimes en
meurent (31).
En termes de sant publique, ces
pathologies sont si frquentes
quelles suscitent peu de curiosit
quant leur cause, et ne font paradoxalement gnralement pas lobjet de notification spontane !
Le mandat de protection de la
sant publique des agences du mdicament doit les obliger largir
leurs activits, et mettre en place
des stratgies complmentaires la
notification spontane.
Recommandations pratiques
pour une pharmacovigilance
plus ambitieuse
La premire recommandation effectuer pour mieux protger les patients des effets indsirables des
mdicaments est dexiger quun
nouveau mdicament apporte un
progrs thrapeutique pour quil
puisse obtenir lautorisation dtre
commercialis. Cest--dire que les
autorits devraient exiger que le
nouveau mdicament soit plus efficace ou moins dangereux que le traitement de rfrence (32). Cette
exigence dun progrs thrapeutique
est aussi un moyen efficace de rorienter la recherche vers les maladies ngliges(33).
La plupart des effets indsirables
dcouverts entre 2004 et 2009 grce
aux tudes observationnelles et
lanalyse des essais cliniques sont des
effets dits de type A :
lis laction et leffet pharmacologique attendus du mdicament;
dincidence et de gravit dpen-
dantes de la dose et des caractristiques du patient qui reoit le mdicament.

La prvention de ces effets passe
dabord par une prescription plus rationnelle des mdicaments, do
limportance dune information thrapeutique et dune formation continue indpendantes et de qualit
pour les professionnels de sant et
les patients.
La rationalit de lusage des mdicaments dpend aussi des priorits
et de lorganisation du systme de
sant et de la rgulation du march
pharmaceutique.
Les effets indsirables sont subis
par les patients : ils ont lieu dans la
socit et sont gnralement dtects par les professionnels de sant,
et confirms ou non par les Centres
de pharmacovigilance de proximit
qui les analysent en tenant compte
des circonstances cliniques et des
connaissances pharmacologiques. La
pharmacovigilance sinscrit ainsi au
cur du systme de sant. Les
agences nationales ont la responsabilit indniable de dvelopper les
activits de vigilance dans leurs pays.
Ces activits doivent notamment inclure:
lamlioration de la formation initiale et continue des soignants et
lamlioration du retour dinformation des autorits sanitaires aux dclarants ;
le dveloppement de lexpertise
indpendante en pharmacovigilance ;
le suivi de lusage des mdicaments en termes quantitatifs et qualitatifs;
la collaboration avec des centres
universitaires ;
un processus de dcision plus
transparent et plus ractif.
Ces activits doivent tre menes
en toute indpendance vis--vis des
firmes pharmaceutiques afin den
assurer la crdibilit. La transparence
des donnes sur les effets indsirables des mdicaments et du processus de dcision est une obligation
thique vis--vis des patients et
indispensable pour restaurer la
confiance des citoyens.
Au niveau communautaire, le rseau European Network of Centres

for Pharmacoepidemiology and
Pharmacovigilance (ENCePP), en
cours de constitution et comprenant
plus de 90 centres de pharmacovigilance, a un rle important jouer
pour :
dvelopper les stratgies pidmiologiques complmentaires la notification spontane ;
pour crer un observatoire europen de lutilisation des mdicaments;
et pour construire un systme
de pharmacovigilance rsolument
orient patients. Proactivit, indpendance, mise en place de stratgies mutuellement complmentaires
de pharmacovigilance, coopration
et transparence totale devront en
tre les fondements.
Joan-Ramon Laporte,
Directeur de lInstitut Catalan de
Pharmacologie
Sans aucun conit dintrts
a- Aprs linfarctus, laccident vasculaire crbral et le

cancer, avant le diabte, la maladie pulmonaire obstructive
chronique et les accidents de la route.
b- Les procs qui ont lieu aux tats-Unis dAmrique permettent davoir accs aux notes internes des rmes.
Elles montrent que, trs souvent, les rmes ont connaissance
des effets indsirables de leurs mdicaments, mais tentent
de les dissimuler le plus longtemps possible (rf.34 36).
c- Par exemple, lAgence Europenne du Mdicament
(EMA) sera, en 2010, nance plus de 80 % par les
redevances des rmes pharmaceutiques (pourcentage en
constante augmentation), ce qui la met en position de prestataire de service pour les rmes (rf. 37).
d- De nombreux tats membres ont mis en place des Centres
rgionaux de pharmacovigilance (Espagne, France, Italie,
Pays-Bas, Pologne, Portugal, Royaume-Uni) ou disposent
dun Centre national de pharmacovigilance, souvent au
sein de lAgence du mdicament (Belgique, Croatie, Estonie,
Grce, Luxembourg, etc.). Les patients peuvent aussi notier
les effets indsirables directement aux autorits au Danemark, en Italie, aux Pays-Bas, au Royaume-Uni, en Sude,
etc. (et, hors Europe, en Australie, au Canada, en Nouvelle-Zlande, etc.) (rf. 38).
Rfrences.
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temps partiel et praticiens adjoints contractuels ; infirmiers ; sages-femmes ; conjoints dabonns ; retraits. Sur justificatif, merci.
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Une slection pragmatique. Prescrire prsente dans

Un B.-A.-BA appuy sur une base fiable. Ce Petit

PHARMACOVIGILANCE ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE - PRESCRIRE 2011 PAGE 3

Connatre les prols deffets indsirables et

Priorit la DCI entre soignants et patients................... p. 46

Mettre en balance bnces et risques

Le syndrome atropinique en bref .......................................... p. 22

pidmiologie et histoire sont pleines

Les inducteurs enzymatiques en bref ................................. p. 25

1997-2007 : 4 enqutes nationales (en France)

Rein et mdicaments en bref................................................... p. 27

Effets indsirables mortels des soins hospitaliers ........ p. 62

Fixation de substances et formation de complexes

Thalidomide : une histoire riche de

La glycoprotine P en bref ....................................................... p. 30

Mediator 150 mg. Combien de morts ? ............................ p. 64

Angors mdicamenteux en bref ............................................ p. 31

Une histoire de DES ..................................................................... p. 65

Mdicaments qui diminuent la pression artrielle Mdicaments

Exposition in utero au DES :

Insuffisances cardiaques mdicamenteuses en bref .... p. 33

Exploiter et mettre en perspective

Mdicaments qui induisent une rtention en eau et en sodium

Torsades de pointes mdicamenteuses en bref ............. p. 34

Hpatites aigus mdicamenteuses en bref .................... p. 35

Comment viter les prochaines affaires Vioxx ............ p. 67

Des techniques efficaces pour augmenter le recueil

Version imprime du Petit manuel bon de commande ............................................................................................. p. 77

7 principes pour une bonne pratique face

Connatre les profils deffets indsirables

haque mdicament exerce un ensemble deffets.

Profil deffets indsirables du mdicament. Pour

voquer lhypothse de lorigine mdicamenteuse

Associer plusieurs mdicaments expose des

Tirer parti des erreurs et viter lvitable. Regarder

PHARMACOVIGILANCE ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE - PRESCRIRE 2011 PAGE 5

Prol deffets indsirables de mdicaments antalgiques

Profil deffets indsirables de mdicaments

Prol deffets indsirables

et ruptions cutanes en particulier

certaines infections bactriennes et

Prol deffets indsirables

PAGE 6 PHARMACOVIGILANCE ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE - PRESCRIRE 2011

Prol deffets indsirables de mdicaments psychotropes

quents: somnolences, confusions,

syndromes de sevrage, dpendances physiques et psychologiques

hypotension, des convulsions, un

Profils deffets indsirables de mdicaments

tiques, dont des constipations, ilus

Prol deffets indsirables des IRS

PHARMACOVIGILANCE ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE - PRESCRIRE 2011 PAGE 7

Prols deffets indsirables de mdicaments psychotropes

des diarrhes, des nauses, des

Prol deffets indsirables

Prol deffets indsirables

Prol deffets indsirables

diminutions de lefficacit thrapeutique (alias tolrance) qui sinstallent en 2 4 semaines dusage