Sntesis orgnica

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Capitulo 5.
Estereoqumica.

5.1.

Selectividad
5.1.1. Reacciones estereoespecficas.
5.1.2. Reacciones estereoselectivas.
5.1.3. Control en las reacciones estereoselectivas.

Como se observo en el capitulo 2, la reaccin entre benzaldehdo con el

ion CN- generara un solo producto: la cianidrihina del benzalaldehido, sin
embargo esto no es del todo cierto, debido fundamentalmente a que el carbonilo
presenta dos caras que pueden ser atacadas por el ion CN, por lo tanto es de
esperarse que se formen dos productos y no uno como inicialmente lo habamos
presupuestado.
O

HO
H

OH

CN

+ CN

CN
+

(R)

(S)

Como ambas caras del carbonilo presentan la misma probabilidad de

ataque por parte del ion nitrilo, se espera que se obtenga un par de
estereoismeros donde un 50% del total producido ser para el ismero R y el
otro 50% para el ismero S, generando lo que se conoce como una mezcla
racmica (representada por el signo ), incapaz de desviar el plano de luz
polarizada, es decir, sin actividad ptica.
Los estereoismeros son compuestos que presentan la misma secuencia
de tomos, pero con orientacin espacial diferente, por ejemplo dos molculas que
se diferencian por la configuracin del doble enlace Z/E.
Como el ismero R es la imagen especular del ismero S se dice que son
un par de enantiomros, los cuales son muy difciles de resolver (separar), ya
que generalmente presentan iguales propiedades fsicas y qumicas (puntos de
ebullicin, solubilidad, puntos de fusin, densidad etc.) mas no biolgicas. Una vez
separados el par de enantiomros, cada uno de ellos desviara el plano de luz
polarizado en sentidos contrarios (nunca al mismo lado). Se le asigna al
enantimero que rota la luz polarizada a la derecha (rotacin positiva) como el (+)enantimero (o el enantimero dextrorotatorio) y el enantimero que rota la luz
polarizada a la izquierda (rotacin negativa) como el (-)-enantimero (o
levorotatorio).
La direccin de rotacin de la luz polarizada no depende si la configuracin
es R o S, por lo tanto un compuesto de configuracin R puede rotar a la derecha

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mientras que otro compuesto con igual configuracin lo puede hacer hacia la
izquierda, por supuesto, su enantimero lo har en sentido contrario.
Este tipo de descripcin fue muy empleada antes de la aparicin de la
cristalografa de rayosx debido a que los qumicos aun no conocan la actual
configuracin de las molculas y solo podan distinguir el par de enantiomros por
su signo de rotacin especfica.
Ahora tomemos como ejemplo la reaccin del ion nitrilo con la (R)-2fenilpropanal.

Como en el anterior ejemplo, se obtienen un par de estereoismeros, pero

en este caso, ambos compuestos no son la imagen especular del otro, por lo que
se conocen como diasteroismeros o diasteromros (estereoismeros que no
son enantiomros), los cuales presentan propiedades fsicas, qumicas y
biolgicas generalmente diferentes, por lo que son relativamente ms fciles de
separar, usualmente por cromatografa. Para determinar si un par de compuestos
son enantiomros o diasteromeros se suele asignar las respectivas
configuraciones, en donde los enantiomros presentan configuraciones opuestas
mientras que para un par de diasteromeros solo basta con un carbono (o mas)
tengan la misma configuracin, por ejemplo, el compuesto cuya configuracin es
(2R,3R,6R) su enantimero ser el compuesto que tenga la configuracin
(2S,3S,6S) y ser diasteromro de los compuestos cuyas configuraciones sean,
por ejemplo la (2S,3R,6R) o la (2R,3S,6R) o (2R,3S,6S) y as sucesivamente.
Si bien el carbonilo presenta dos caras igualmente atacables, la realidad es
que frecuentemente no se obtiene una mezcla 50:50, debido a la configuracin del
carbono quiral que contiene al fenilo (o metilo) el cual ejerce una enorme influencia
para el ataque del ion nitrilo. Es de esperarse que el ion prefiera atacar el
carbonilo por la cara menos impedida, generando mayoritariamente el
diasteromro (2S,3R)-2-hidroxi-3-fenilbutanonitrilo.
Configuracin absoluta y relativa.
La rxn del (R)-2-fenilpropanal con el CN- genera un par de diasteromros,
como lo vimos en el ejemplo anterior, Ahora supongamos que el qumico necesita
solo uno de ellos, el activo por lo que efecta una cromatografa de columna en
donde logra separarlos. El compuesto (2R, 3R)-2-hidroxi-3-fenilbutanonitrilo se
representa de la siguiente manera:

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Este dibujo muestra la estereoqumica relativa de la molcula con

respecto a cualquiera de sus diasteromros (2S, 3R) al (2R, 3S) y la
informacin que ofrece solo nos dice cmo los centros estereognicos dentro de
una molcula se relacionan entre s. Sin embargo si se compara con respecto a su
enantimero (2S, 3S), estaremos hablando de estereoqumica absoluta, ya que
por cada diasteromero solo existe un enantimero.
Determinar a simple vista cual diasteromero se obtendr de manera
mayoritaria resulta difcil, por lo que se emplea el mtodo de Felkin-anh que se
aplica a carbonilos quirales, en este caso se efecta una proyeccin de Newman,
en donde el carbonilo se coloca de frente al observador y el carbono adyacente a
ste se dibuja como un circulo, en donde el grupo mas voluminoso (el fenilo en
este caso) se coloca perpendicular a el carbonilo, y los otros grupos (H y CH3
como lo indica la figura, eso si, teniendo mucho cuidado en respetar la
configuracin del carbono quiral.

Una vez establecida la proyeccin de Newman se gira el carbono adyacente

al carbonilo 60o y se dibuja la molcula resultante y se repite el procedimiento
hasta obtener los seis confrmeros posibles.

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Se puede observar a partir de los 6 confrmeros que solo dos de ellos

(encerrados en cuadros azules) representan el estado de menor energa, dado
que contienen el grupo ms voluminoso (fenilo) lo mas alejado posible del
carbonilo (perpendicular), y por lo tanto sern los que participaran de la reaccin
qumica.
Cuando un nuclefilo ataca un carbonilo, lo hace en un ngulo de 107o
conocido como Brgui-Dunitz y fue determinado mediante clculos
computacionales.

De las cuatro posibles rutas de ataque (todas a 107o), la ms favorable es

la que se seala con la flecha roja, debido a que el nuclefilo (CN-) pasa cerca del
tomo ms pequeo (H) a diferencia de las otras tres rutas en donde este pasa a
30o cerca del fenilo o del metilo. Una vez determinado el camino seguido por el
nuclefilo, se dibuja el compuesto resultante y se organiza la estructura de manera
tal, que la cadena mas larga de tomos de carbono quede en el plano y los otros
grupos entren o salgan del mismo segn su configuracin.

Intente predecir el producto principal cuando un hidruro (H-) reacciona con

la (S)-2-fenilpentan-3-ona o con la (R)-3-hidroxi-4,4-dimetilpentan-2-ona.
Una reaccin estereoselectiva es aquella que conduce a la formacin
preferente de un estereoismero. Las reacciones de olefinacin de Wittig (capitulo
8) son un ejemplo de reacciones estereoselectivas:

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Otro ejemplo de reacciones estereoselectivas lo constituyen las reacciones

de Diels-Alder. El ismero endo es el mayoritario en condiciones de control
cintico:

La estereoselectividad de este proceso se explica mediante los dos estados

de transicin, de diferente energa, que se generan cuando el dieno y el dienfilo
se aproximan en planos paralelos. El estado de transicin endo es
energticamente favorable debido a una estabilizacin adicional por la formacin
de una interaccin orbitlica secundaria.

Por el contrario, el estado de transicin exo no puede establecer la

interaccin orbitlica secundaria y su energa es mayor que la del estado de
transicin endo. En condiciones de control cintico la reaccin forma
mayoritariamente el producto endo.

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Queda claro en la reaccin de Diels-Alder, que el mecanismo de una

reaccin estereoselectiva tiene al menos dos vas alternativas aunque una de ellas
est claramente favorecida.
Otro ejemplo de reacciones estereoselectivas lo constituye la adicin de
bromuro de vinilmagnesio al (R)-lactaldehdo O-bencilado. La reaccin
proporciona una mezcla, en relacin 85:15, de los dos posibles diastereoismeros.
Como en este caso la reaccin selecciona diastereoismeros el proceso es
diastereoselectivo.

La formacin preferente del diastereoismero sin se explica mediante el

modelo de Felkin-Anh, pero en trminos generales es claro que el Grignard
atacara al aldehdo por la cara menos impedida, generando mayoritariamente el
compuesto sin.
Ahora quiero mostrarles la representacin tridimensional de la molcula:

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Esta imagen nos muestra que realmente quien est ejerciendo el

impedimento estrico es el CH3 y no el o-bencilo como se observa en la estructura
bidimensional, por lo tanto el ataque del Grignard se dar por la cara interna del
aldehdo, generando el producto de adicin sin:

Con esto quiero sealar que en muchas ocasiones, sobre todo cuando se
habla de estereoisomeria, la representacin de las molculas en dos planos puede
llevar a resultados, que en principio no corresponden a la lgica.
Es posible favorecer la estereoqumica del producto con una apropiada
seleccin del reactivo, como en el siguiente ejemplo, en donde se da una reaccin
estereoselectiva sobre la siguiente cetona cclica, que como sabemos tiene dos
caras susceptibles de ataque nucleoflico (H-) y en principio es de esperarse
mezclas racemicas:

El hidruro proveniente del burohidruro de sodio atacara por la cara axial

favoreciendo la formacin del alcohol ecuatorial, termodinmicamente ms
estable, a diferencia del ataque ecuatorial que presenta el tri-terc-butoxi hidruro de
litio y aluminio, simplemente por impedimento estrico

Al contrario de una reaccin estereoselectiva, la reaccin

estereoespecfica es aquella en la que la estereoqumica del reactivo de partida
determina la estereoqumica del producto y esto se da porque el mecanismo no

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ofrece alternativas y por lo tanto se forma nicamente un solo estereoismero. El

ejemplo tpico de una reaccin estereoespecfica es la que transcurre mediante un
mecanismo SN2. La reaccin slo puede ocurrir mediante el ataque dorsal del
nuclefilo al grupo saliente y siempre se produce inversin de la configuracin del
carbono atacado.
El mecanismo SN2 impide la formacin de estereoismeros. Por ejemplo, la
reaccin del tosilato de (2R,3S)-2-fenilheptan-2-ol con azida sdica proporciona
nicamente el (2R,3R)-2-fenil-4-azidoheptano. En esta reaccin nunca se forma el
otro diastereoismero, el (2R,3S)-2-fenil-4-azidoheptano, porque el mecanismo
SN2 lo impide.

En la siguiente eliminacin, la estereoqumica del reactivo determina la

estereoqumica del producto:

Recuerde que para que se genere el alqueno, los grupos a ser eliminados
deben estar en posicin anti-periplanar, por lo que en el primer ejemplo, uno de los
carbonos que formaran el doble enlace, debe girar 120 permitiendo la formacin
del alqueno Z.
La Bromacin de un doble enlace tambin es estereoespecfica:

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Br

Me

Me

Br

H
Me
Me

Br2
H

Me

Me

Br

Br

dibromo anti

Br
Me

Me

Me

Br

Me

Me
Me

Br2
H

Br

dibromo sin

Br

Veamos algunos ejemplos prcticos, en donde se aplican reacciones

estereoespecficas:

I
O

I2
O

OH-

E
HO

anti

Los epxidos son importantsimos intermedios en sntesis orgnica y

pueden ser formados a travs de reacciones estereoespecficas, en donde el

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alqueno cis genera epxidos cis sin, y el alqueno trans produce epxidos trans
anti:

Hay que sealar que una reaccin estereoespecfica no tiene por qu ser
enantioselectiva. Por ejemplo, la reaccin de epoxidacin del trans-2-buteno
genera una mezcla de dos compuestos en cantidades exactamente iguales: el
(2R,3R)-2,3-epoxibutano y el (2S,3S)-2,3-epoxibutano. Como estos dos
compuestos son enantiomricos y se forman en cantidades iguales la mezcla de
reaccin es una mezcla racmica y carece de actividad ptica.

La formacin de los dos epxidos enantiomricos se explica por el ataque

del percido a las dos caras del doble enlace:
O

Ar
O

H
H
CH3

H3C

H3C

CH3
H

(2R,3R)-2,3-epoxibutano
H

H3C
+

CH3
O

(2S,3S)-2,3-epoxibutano

O
O
O

Ar

Al contrario que en una reaccin estereoselectiva, como la reaccin de

Diels-Alder que se acaba de comentar o la del lactaldehdo O-bencilado, la
reaccin de epoxidacin anterior tiene lugar a travs de dos estados de transicin
que tienen exactamente la misma energa. La reaccin no los puede diferenciar y
por tanto se forman cantidades iguales de cada uno de los enantimeros.

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La
reaccin
de
epoxidacin
del
trans-2-buteno
con
cido
m-cloroperoxibenzoico
no
puede
seleccionar
enantimeros
(no
es
enantioselectiva), pero sin embargo si es estereoespecfica porque no hay una
va de reaccin alternativa que lleve a la formacin del otro diastereoismero: el
(2R,3S)-2,3-epoxibutano.
Un ejemplo de reaccin enantioselectiva lo constituye la epoxidacin de
alcoholes allicos mediante la reaccin con hidroperxido de t-butilo (t-BuOOH) en
presencia de Ti(iPrO)4 y de un diester quiral, que puede ser el (R,R)-tartrato de
dietilo (o su enantimero el (S,S)-tartrato de dietilo). Esta clase de reacciones de
epoxidacin fueron descritas por primera vez por el qumico norteamericano K. B.
Sharpless en el ao 1981. El impacto de esta reaccin en la sntesis orgnica ha
sido tan notable que K. B. Sharpless ha sido galardonado con el premio Nbel de
Qumica del ao 2001.
La epoxidacin asimtrica de Sharpless es una de las reacciones orgnicas
ms importantes de los ltimos 30 aos. Esta reaccin presenta generalmente una
enantioselectividad de mas del 95 % de exceso enantiomrico (95 % ee). Esta
poderosa reaccin puede ser aplicada a la mayora de los alcoholes vinlicos.
La epoxidacin del (E)-2,3-difenil-2-propen-1-ol con el mtodo de
Sharpless, empleando como fuente de quiralidad el (R,R)-tartrato de dietilo,
proporciona una mezcla constituida por un 2% del (2R,3R)-2,3-difeniloxiran-2-

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ilmetanol (compuesto I) y de un 98% de su enantimero, el (2S,3S)-2,3difeniloxiran-2-ilmetanol (compuesto II).

H
Ph

CH2OH
Ph

O
H

Ph

Ph
2%

CH2OH

H
CH2OH

Ph

Ph
O
98%

a = terc-BuOOH, Ti(i-PrO)4, CH2Cl2, (R,R)-tartrato de dietilo

La reaccin anterior origina una mezcla de dos epxidos enantiomricos

pero en proporciones claramente desiguales y por tanto, la mezcla de reaccin no
es una mezcla racmica sino una mezcla que tendr actividad ptica.
Hay que tener presente que la epoxidacin de trans-2-buteno (compuesto
pticamente inactivo) se efecta con cido m-cloroperoxibenzoico (compuesto
pticamente inactivo). Como no hay una fuente de quiralidad la mezcla de
reaccin carece, globalmente, de actividad ptica, puesto que se genera una
mezcla racmica.
Por el contrario, la epoxidacin del (E)-2,3-difenil-2-propen-1-ol se efecta
con t-butilhidroperxido (pticamente inactivo), con tetraisopropxido de titanio
(pticamente inactivo) pero en presencia del (R,R)-tartrato de dietilo, que es un
compuesto pticamente activo. Este compuesto constituye una fuente de
quiralidad que es capaz de trasmitir su asimetra al producto de reaccin.

El mecanismo de este tipo de epoxidaciones en bastante complejo, pero se

puede indicar que en el estado de transicin participa el (R,R)-tartrato de dietilo.
De este modo, las dos caras del doble enlace quedan diferenciadas.

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El estado de transicin propuesto tiene la fuente de oxigeno (TBHP) y el

sustrato coordinado a un centro de titanio; el ligando del tartrato crea un ambiente
quiral, exponiendo una cara del doble enlace a la oxidacin.

Los estados de transicin en el ataque a una cara y a otra no son

enantiomricos sino diastereoisomricos y tienen por tanto diferentes energas. El
proceso se lleva a cabo a baja temperatura de modo que el estado de transicin
que implica un menor consumo energtico es el que resulta seleccionado por la
reaccin. La siguiente figura predice la orientacin del epxido a formarse:

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