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E. Frauca
S. Hepatologa y Trasplante Heptico
H. U. Infantil La Paz. Madrid
Formacin de la bilis
Colesterol
Aa biliares
primarios
+
CANALICULO
ACIDOS BILIARES
Vena porta
FOSFOLIPIDOS
Receptor nuclear
farnesoide FXR
taurina,glicina
COLESTEROL
NTCP
BESEP
Bilirrubina Conj.
Na , Cl, K , Bicarb,
Proteinas ,
Drogas
sensor aa biliares
regula
sntesis , secrecin , reabsocin ,
recaptacin hepatocito
OATP
MDR3
Protege hepatocito de
exceso sales biliares
CFTR
Circulacin
entero-heptica
ASBT
Intestino
95%
reabsorcin ilen
5%
eliminacin fecal deoxiclico/litoclico
Colestasis - Definicin
Efecto
txico
Alteraci
n en
Alteracin
en flujo
flujo biliar
biliar
(m
ltiples causas)
(mltiples
causas)
Retencin
Retencinde
desustancias
sustancias
no
noeliminadas
eliminadasen
enbilis
bilis
cidos biliares
en hepatocito
Mecanismos
Mecanismosde
deaumento
aumentode
de
produccin
producciny/o
y/opaso
pasoaacirculacin
circulacin
BiliT/D
en sangre
Ictericia,
Ictericia, coluria,
coluria, hipocolia-acolia
hipocolia-acolia y/o
y/o prurit
pruritoo
Incidencia 1/ 5000 rn
Proceso diagnstico
Orientado segn edad / sntomas
Colestasis
Fallo heptico
Alt. neurolgica
Visceromegalia
Inespecfica
HVB
ABE
HVC
RN Lactante : inmadurez
Conjugacin aa. Biliares
Secrecin
Recaptacin por hepatocitos
2
H.I.La Paz
HVA
Alagille/CIFP
Def.alfa1AT
HAI EW
NiP, F.viral/
Hiper
FQ metablico amoniemia
Neonatal
alfa
1AT Otras metab
Nio
5,6%
Otras
hepatitis
8,7%
Prematur. 10%
AVBEH
34,7%
Idioptica
13%
Alfa-1AT
17,4%
HN idiop
AVBEH 41%
30,7%
AVBEH
otras hepatitis
HN idiop.
Alagille
alfa-1-AT
Quiste col.
Essen 2009-2013
Causas de Colestasis
Patologa Neonatal Importante
Colestasis Secundarias
Inmadurez Heptica
+
Noxa
(hipoxia, infeccin NPT..)
-Prematuridad
-RNPT (< 34 semanas) y RN bajo peso (<2 Kg)
reduccin pool de sales biliares por
disminucin de la sntesis y circulacin
enteroheptica
- + factor (es) coadyuvante (s) : infeccin, sepsis,
NP, ayuno, hipoxia
- Colestasis : < 1000 grs : 50%; > 1500 grs : 7%
-Infecciones
- Bacterianas : Gram (-)
biliar
endotoxinas
red flujo
-Asfixia perinatal
- PAEG : 8,5%; BPEG : 33%
- Causa multifactorial : hipoxia heptica + inmadurez
-Alteraciones hormonales:
-Panhipopituitarismo
-Fracaso Intestinal
AVBEH
Dficit -1-antitripsina
S. Alagille
Colestasis Intrahepticas Familiares
Errores innatos sntesis cidos biliares
2
3
Hemocromatosis Neonatal
(Enfermedad Aloinmune del Hgado Fetal)
IgG materna
+ Complemento
Depsito hierro
Ag ?
pncreas
hgado
gg salivares
corazn
tiroides
C5b9+
Fallo
Fallo Heptico
Heptico sobre
sobre Enf.
Enf. Crnica
Crnica (cirrosis)
(cirrosis)
Hepato-esplenomegalia
Hepato-esplenomegalia
Hipertensin
Hipertensin portal
portal
Ascitis
Ascitis
Sangrado
Sangrado
Insuficiencia
Insuficiencia heptica
heptica
Hemocromatosis Neonatal
( Enfermedad Aloinmune del Hgado Fetal)
Kings Coll 19
Chicago 16
HLP 12
PRN<2,7 kg
73%
81%
30%
INR>2
84%
100%
100%
Hipoalb.
89%
AST/ALT<2000
58%
60%
100%
GGT <50
Aumento BT/BD
100%
100% (3-38 mg/dl)
Alfa-feto>80.000
Ferritina>600
70%
100%
94%
93%
100%
IST>80%
100%
40%
Hemocromatosis Neonatal
( Enfermedad Aloinmune del Hgado Fetal)
Diagnstico : Fallo heptico neonatal + 2
Antecedente hermanos (= madre) afectos
Hemocromatosis Neonatal
( Enfermedad Aloinmune del Hgado Fetal)
Tratamiento
Exanguinotransfusin
( 2 volemias)
Gammaglobulina (1 gr/kg)
Soporte fallo heptico
Trasplante Heptico
Antioxidantes
N-acetil-cisteina (100 mg/kg/da perf.)
Vitamina E (alfa-tocoferol) 20-30
u/kg/da
Supervivencia 75%
(n
(n 16
16 ;; Whitington)
Whitington)
Profilaxis : Madre
Incidencia:
+ quiste
Conducto
heptico
Va biliar
extraheptica
Etiopatogenia
Desconocida
Gentico
Infeccin
Fenotipo HLA
Rotavirus
Genes lateralidad
CFC1
Reovirus
CMV
Fenotipo AVBEH
Inmunolgico
Prenatal
Reactividad aberrante
Desarrollo
anormal via bilar
Autoinmunidad
Alteracin
vascular
Otros
Incompetencia inmune
neonatal
Alteracin bilis
FORMAS CLNICAS
FORMA EMBIONARIA
FORMA PERINATAL
10-30%
70-90%
Inicio de colestasis
Desde el nacimiento
Ictericia
Prevalencia
Si (10-20%)
Poliesplenia/asplenia
Porta preduodenal
Ausencia de cava retroheptica.
Situs inversus cardiaco
Situs inversus intestinal
No
Ausentes
Presentes
Defecto morfognesis
Agresin epitelio
biliar inflamacin
Analtica: signos de
colestasis
Hiperbilirrubinemia de
predominio BD
Rara vez la bilirrubina
total es>12mg/dl
Aumento de GGT y FA
GGT generalmente>
300 UI/L
Elevacin moderada de
transaminasa con
inversin.
No signos de insuficiencia
heptica en fases inciales.
Si INR anormal valorar
dficit de vitamina k
AVBEH - Diagnstico
NO excrecin
intestinal 24 h
Ictericia
Acolia
Fenobarbital 3 dias
previos.
Hepatomegalia
Alta Sensibilidad
Baja especificidad
BEG
No anteced. RN
Sospecha clnica
Ecografa
Hipoplasia
vescula/va biliar
Malformaciones
Gammagrafa
AVBEH - Diagnstico
Colangiografiaintraoperatoria
Biopsia heptica
1- Proliferacin ductal
2- Trombos biliares (40%)
3- Edema de espacios porta
4- Fibrosis periportal
5- Infiltrado inflamatorio
portal
6- Transformacin
gigantocelular (25-45%)
7- Hematopoyesis
extramedular
Sens. 99%
Especif. 92%
AVBEH - Diagnstico
Momento de consulta
6 semanas - 4 meses
> 4 meses
Laboratorio completo
despistaje otras etiologas
(alfa-1-AT,FQ, hormonas)
Ecografia
Gammagrafa HIDA?
Biopsia
Estudio Preoperatorio
Laparotoma
Diagnstica
Laparotoma
Diagnstica
Biopsia
Trasplante
Kasai
AVBEH -Tratamiento
HEPATO-PORT-ENTERO
ANASTOMOSIS DE KASAI
30 %
20 %
50 %
Pronstico
Factores no modificables
Factores modificables
Asociacin de
malformaciones
esplnicas.
Forma anatmica
completa de atresia
Dimetro de dos ductos
biliares en porta hepatis
menos de 150 micras.
Grado de fibrosis
Edad en el momento de
Qx:
Flujo se restablece en un
80% en nios con ciruga en
primeros 60 das vs. 20% a
los 90 das.
No ventajas antes de 30 das
AVBEH-Diagnostico precoz
Protocolo de deteccin
de colestasis
Yellow Alert Iniciado en
Gran Bretaa en 1993
Exploracin de todo recin
nacido a los 15 das de vida
Determinacin de bilirrubina
fraccionada si:
Si ictericia.
Si se visualizan heces hipocolicas o
aclica
IMPORTANCIA
1- Consecuencias de la
colestasis
2- Influye en el pronstico
del paciente
Estudios retrospectivos: mejora del drenaje y una mayor supervivencia del hgado
nativo.
Ensayo (Kings College) Journal of Hepatology 2013:
Soporte nutricional
Vitaminas liposolubles
Probabilidad Supervivencia
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
Bueno
Bajo
No
10
aos
15
20
Colestasis intrahepticas
S. Alagille
Colestasis intrahepticas familiares progresivas
(CIFP)
Errores innatos en la sntesis de cidos biliares.
SNDROME DE ALAGILLE
MUTACIN GEN
> 400
JAG 1
95%
Cromosoma 20 (20p12)
Herencia AD
30-50%
NOTCH 2 < 1%
Cromosoma 1 (p13-p11)
Penetrancia : 96%
Gran variabilidad clnica ( sanos
No existe relacin genotipo fenotipo
gran afectacin)
variabilidad intrafamiliar
FACIES
PECULIAR
96%
Colestasis
crnica
CARDIACAS
90%
SNDROME
ALAGILLE
vasculopata primaria?
SEAS
Vrtebras 80%
Otras
Renales
Vasculopatias (ACV)
Retraso motor 16%
Insuf. Pancretica
OCULARES
Embriotoxon
post 80%
-Forma de presentacin
(1) Colestasis Neonatal 70-80 %
-Ictericia mantenida , hipo-acolia, coluria
-Prurito intenso ( al 3-5 mes ) desproporcin frente cifra BT
-Malabsorcin grasa severa y de vitaminas liposolubles , Xantomas , retraso crecimiento
-Laboratorio :
-aa. biliares x 100 V.N
-FA y GGT x 3-20 V.N
-Colesterol (total, LDL, HDL, lipoproyeina X) 500-1500 mg/dl
-Transaminasas x 3-10 VN
-Vitaminas liposolubles muy bajas
(2) No colestasis neonatal 20-30% : Hepatomegalia, prurito, retraso crecimiento , alt funcin
heptica.
- Evolucin: 50%
colestasis grave
Pronstico SA
supervivencia depende de la hepatopata
influyen caractersticas inicio (edad/clnica)
1,0
inicio tardo
n=6
0,9
0,8
probabilidad
HI La Paz
n=48
0,7
0,6
0,5
inicio precoz
(ictericia <3m)
n=42
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
0
10
15
20
25
T sup (aos)
30
35
- otras lesiones
- Leve fibrosis perisinusoide
-Clulas gigantes
-Colestasis intra hepatocitaria
AVBEH
Vescula pequea
30%
100%
Acolia
60%
100%
Colangiografa
No opacificacin va
extraheptica
10-20 %
( hipoplasia )
100%
(parcial/completa)
60% < 6 m
pueden
Proliferacin ductal
pueden
Biopsia
pobreza ductos
clulas gigantes
Hepatopata
Ictericia +
Prurito
Hiperlipemia
>GGT
Secuelas graves
de colestasis
Escasez
Escasezductos
ductosinterlobulares
interlobulares
no especfica
3 criterios mayores
Facies
Facies
Cardiopata
Cardiopata
Embriotoxon
Embriotoxon
Vrtebras
Vrtebras
Alt.
Alt.Renal
Renal
Alt.
Alt.Psquica
Psquica
Voz
Vozaguda
aguda
definen
S. Alagille Diagnstico
Estudio gentico
Diagnstico de pacientes (sujetos ndices o familiares) que no
cumplen todos los criterios clnicos necesarios
Estudio de los potenciales donantes vivos para trasplante heptico del
paciente afecto
Consejo gentico (mutacin heredada vs de novo)
Difcil
variabilidad clnica
Diagnstico prenatal
Diagnstico de familiar de
caso ndice
Colestasis Crnica
- debut temprano
- prurito severo
- mal pronstico
cirrosis TH (<10 a)
Incidencia
1 /100.000 r.n.
Normal
Alta
22%
60%
18%
30-35%
CIFP tipo
1
Defecto
FIC1
CIFP tipo
2
Defecto
BSEP
Otros
CIFP tipo 3
ATPasa
memb.
canalicular
Bomba sales
biliares
Gen ATP8B1
Crom 18
Gen ABCB11
Crom 2
sangre
Defecto
MDR3
Transportador
fosfolpidos
bilis
Gen ABCB4
Crom 7
Otros
CIFP1
CIFP2
CIFP3
Gen (estudio)
ATP8B1
ABCB11
ABCB4
Cromosoma
18q21-22
2q24
7q21
Protena
FIC1 (ATPasaP)
BSEP (ABCprot)
MDR3 (ABCprot)
Funcin
Protena traslocadora de
aminofosfolpidos
Translocadora de fosfolpidos
Localizacin
Mb canalicular hepatocito
Mb canalicular hepatocito
Clnica
Evolucin
Cirrosis 1 dcada
HTP precoz
Manifestaciones
extrahepticas
No
No
Analtica
GGT normaL
GGT normal
GGT elevada
Bilis
cidos biliares
cidos biliares
Histologa
Colestasis canalicular,
ductopenia
Proliferacin ductal
Inmunohistoqumica
No expresin de BSEP
Tratamiento
Tx heptico
No complicaciones postx
Derivacin biliar externa
variante M
variante Z
Acmulo Apoptosis
Regeneracin
+ genes modificadores
Lesin Pulmonar
Lesin heptica
Pi ZZ : 10-15%
Pi SZ ?
Incidencia: 1/2000 RN
10-20% tienen enfermedad heptica
Clnica: 50% hepatopata debuta como colestasis en
primeros meses de vida con hipocolia o acolia, sin
coagulopata
Antecedente de bajo peso al nacer
Incremento en inflamacin.
Indetectable alelos N (null)
Normal
< 50-80 mgr/dl
Kit comercializado
Improbable
PCR alelos S / Z
Isoelectroenfoque
Secuenciacin SERPINA 1
signos
1,0
Supervivencia
0,8
0,7
p=0.0001
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
0
10
Edad (aos)
15
20
25
30
Autosmico Recesivas
1-2 % casos enf. hepatica en
lactantes
CYP7A1colesterol
7-alfa hidrolasa
7-alfa-hidroxicolesterol
27-hidroxicolesterol
Deficit sintesis
disminucin aa.
biliares + acmulo metab.intermedios
txicos
Consecuencias
7-alfa-hidroxi-5Beta-colesten-3-ona
7alfa,12alfa-hidroxi-4-colesten-3-ona
Hepticas
CYP7B1 oxisterol
7alfa-hidroxilasa
7alfa,12alfa-dihidroxi-5beta-colesten-3-ona
- Metabolitos intermedios
hepatotoxicidad
- Disminucin aa biliares
reduccin flujo biliar
colestasis
Intestinales
- Alteracion absorcion grasas y
vitaminas liposolubles
Acido Quenodesoxiclico
Acido Clico
Oxysterol 7-
-hidrolasa
(CYP7B1)
Clnica
Colestasis , insufic.
hepat. precoz
Colestasis cirrosis
insuf. hep. precoz
GGT
Normal
Alta
Normal
Prurito
No
No
No
Biopsia
Colestasis, cel
Colestasis,
Colestasis
gigantes , fibrosis
cel. gigantes
Fibrosis precoz
Orina (espectometra masas) FAB-MS ; LC-MS
Diagnstico
Confirmacin
Secuenciacin gen
HSD37 (crom 16)
AKR1D
CYP7B1
Tratamiento
A. Clico
A. Clico
Trasplante Heptico
Tratamiento Colestasis
Enfermedad de base
Sndrome colestsico
Tratamiento nutricional
Vitaminas liposolubles
Inductores flujo biliar
Tratamiento prurito.
Disfuncin heptica
HT Portal
Reduccin Coc Resp
< Reservas glucgeno
Fuente Energa
Oxidacin
lpidos
Fallo crecimiento
Esteatorrea
Malnutricin
Dficit Vitaminas
raquitismo
coagulopata
alt. neurolgica
Aumento gasto
energtico 40%
Aumento rgano-especif
Enf. Heptica
Malnutricin
Estado catablico
infecciones
prurito
Anorexia
Lactante < 6m
hidrolizado + MCT + DMT
-Grasas
-30-50% de aporte calrico.
-30-70 % MCT (absorcin directa)
-PUFA (a. Grasos poli-insaturdos) 10% aporte calrico.
-AG esenciales = frmulas lactante sano (colestasis
malabsorcin AGL)
-Proteinas
Lactante > 6m
Generaid Plus
prot 2,4 gr/100ml
32 % aa ramificados
MCT 32%
bajo aporte Na
osm 390
460 kcal / 100gr
Vitamina E
Vitamina A
Hidrofbica
Vitamina D3
Dosis
Dosis
Vitamina K
Vitaminas
hidrosolubles
Dosis :
Oral : semanal :<10kg : 5 mg; >10kg: 10 mg
alt. coagulacin 5-10 mg iv x 3 das
Minerales
2 x necesidades recomendadas
(alteracin metabolismo heptico)
Tratamiento Prurito
No tratamiento ptimo
causa prurito?: sales biliares + sobre-estimulo receptores opiceos
Suelen precisar combinacin distintos frmacos
xito (parcial)
Inductores del flujo biliar:
Fenobarbital 3-5mg/kg /da cada 8 horas va oral
Ac. Ursodesoxiclico 10-20 mg/Kg/da cada 8-12
horas va oral
Resinas de intercambio inico:
Resincolestiramina 0,25-0,5 g/kg/da en 2-3 dosis
va oral . Mal sabor , malabsorcin.
Rifampicina (5-10 mg/kg/da): inductor heptico,
toxicidad heptica
Naltrexona (0,25-0,5 mgr/kg/da) antagonista opiode /
abstinencia
Ondansetron (5-10 mgr/kg/da) antagonista
serotoninrgico
Antihistamnicos : sedacin . Asociacin otro frmaco.
Derivacin biliar parcial externa (vescula asa piel) /
exclusin ileon terminal
MARS (Dilisis albmina)
Trasplante heptico.
Colestasis - Diagnstico
Deteccin precoz cuadro colesttico
Ictericia > 2 semanas
bilirrubina directa
Ingreso hospitalario.
Prioridad diagnstica enfermedades con tratamiento causal.
Problemas
Atresia
biliar
Sindrome
(Alagille)
Hepatitis
Neonatal
Colestasis
Intrahep
Intraheptica
familiar
Lactante sano
Coagulacin
Ph / amonio / glucemia
Cultivos / TORCH
Alfa-1-AT
HH tiroideas / TSH
RNPT/Sepsis/Hipoxia /NPT/NEC
Insuficiencia
heptica
APP < 60% tras vit.K
ACOLIA
Descartar
Colestasis
Secundaria.
No insuficiencia heptica
Hemocromatosis
NO ACOLIA
GGT?
Alta
Normal
S.Alagille
FIC1 , BSEP
Alfa-1-AT
(prurito)
MDR3
Sint. Aa biliar
Alt. hormona
(No prurito)
AVBEH
Galactosemia
Tirosinemia
Hepatitis grave TORCH,
Mitocondrial