CURSO DE ACTUALIZACION EN

ENDOCRINOLOGIA
AO 2009

SINDROME DE CUSHING
Dra. Viviana E. Flores

Definicin
El Sindrome de Cushing (SC) es una entidad
clnica producida por la exposicin
prolongada del organismo a cantidades
suprafisiolgicas de glucocorticoides (GC).
La causa ms frecuente es la iatrognica

SINDROME DE CUSHING
ENDOGENO
CUSHING
ECTOPICO

ENFERMEDAD DE
CUSHING

Se debe a un tumor
en la glndula
pituitaria
Asociado a
produccin de ACTH

Surge de la
produccin autnoma
de ACTH o CRH a
partir de
enfermedades
tumorales
extrahipofisiarias.

Carcinomas bronquiales
feocromocitomas
Tumores de timo,
pncreas , ovario

SC
SUPRARRENAL

Causado por un
tumor suprarrenal o
por hiperplasia
nodular suprarrenal.
Asociado con niveles
de ACTH suprimidos.

Clasificacin del SC endgeno

ACTH dependientes (70-75%):
Pituitario

Microadenoma 85-90 %
Macroadenoma 6-15 %

Sind. de secrecin Ectpica de ACTH (secretor de

ACTH/CRH/ambos)
-Tumor de clulas pequeas de pulmn
-Carcinoide bronquial - Tmico
-Feocromocitoma -Carcinoma medular de tiroides
-Tumores de los islotes pancreticos
-Leucemias, Linfomas - Melanoma Tumores de ovario

Clasificacin de SC endgeno
ACTH independientes (25-30%):
Tumores adrenales
Hiperplasia adrenal macronodular
Displasia adrenal nodular primaria pigmentada
Complejo de Carney
Receptores ilcitos adrenales a pptidos varios (LH, HCG,
etc)

Incidencia
Es desconocida, por demoras en el diagnstico, aumento en
el nmero de casos subclnicos, mayores dificultades en la
toma de decisiones.
Pituitarios 2 a 5 casos/ milln/ao.
Adrenales 1 a 3 casos/milln/ao.
Ectpicos 1 caso/milln/ao.
En individuos con sindrome metablico fue reportado en 3 5 %.
Es ms frecuente en adultos y en mujeres, 3-8: 1.

Clnica del Sindrome de Cushing

Obesidad: centrpeta, con mayor acumulacin en peritoneo,
mediastino y TCS de cara, cuello y abdomen. facies de luna
llena, giba dorsal, almohadillas supraclaviculares.
Piel: atrofia cutnea, eritema facial central, equimosis,
telangiectasias, estras rojo vinosas mayor a 1 cm (abdomen,
raz de m. sup e inf, mamas y flancos). Acn, dermatitis
perioral, acantosis nigricans.
Tejido muscular: debilidad proximal, atrofia muscular.

Clinica del Sindrome de Cushing

Metabolismo: Intolerancia HC (30- 60 %), Diabetes
(20- 50%). Aumento de la gluconeognesis y la glucogenlisis
Dislipemia
Cardiovascular: HTA (por efecto propio de los GC y por
una accin mineralocorticoide), mayor incidencia de
insuficiencia cardaca congestiva.
El riesgo cardiovascular resulta de mltiples factores:
insulinoresistencia, diabetes, HTA, dislipemia. Es
causa de mortalidad en el Cushing.

Clnica del Sindrome de Cushing

Oseo: Osteopenia, osteoporosis, disminucin en la
absorcin intestinal de calcio y reabsorcin tubular,
hiperparatiroidismo 2rio.
Hematolgicas: anemia, leucocitosis, eosinopenia,
hipercoagulabilidad y alteracin de la fibrinlisis y
riesgo tromboemblico.

Inmunolgicas: mayor predisposicin a candidiasis

mucocutnea, tia versicolor y otras infecciones
oportunistas.

Clnica del sindrome de Cushing

SNC y psicolgico: dficit cognitivo, alt. del sueo y
la memoria. Depresin (50-80 %), psicosis,
irritabilidad, paranoia, tendencia suicida.

Endcrinas: hipogonadismo hipogonadotrfico

(inhibe LHRH), alteraciones del ciclo, disminucin de
la libido, disfuncin sexual. Supresin del eje
tiroideo. Hiperandrogenismo con acn e hirsutismo.
Ocular:
glaucoma,
posteriores.

cataratas

subcapsulares

Signos clnicos de baja especificidad

Obesidad faciotroncular
HTA
Osteoporosis
Diabetes

Signos clnicos de alta especificidad

Atrofia cutnea
Relleno del hueco supraclavicular
Adaptado de Bruno y col

Cuadros clnicos que pueden cursar con

hipercortisolismo
Sindrome de Cushing iatrognico
Pseudocushing
Cuadro clnico que puede semejar un verdadero SC
endgeno con alteraciones en el laboratorio, que
cuando se trata la enfermedad primaria desaparece.

Pseudocushing
Alcoholismo
Obesidad
Depresin
Anorexia y bulimia nerviosa
Enfermedad crtica
Stress
Gestacin
Anticonceptivos orales

Hiperactivacin del
eje Hipotlamo-Hipfiso - Adrenal

Aumento de CBG

En qu pacientes deberamos
descartar un Sindrome de Cushing?
Obesidad
Sindrome metablico
Sindrome de Ovario Poliqustico
Cambios neuropsiquitricos recientes
Osteoporosis
Incidentaloma adrenal
Adaptado de Bruno y col

Diagnstico de SC

Diagnstico de deteccin

Diagnstico etiolgico

Diagnstico de deteccin
Descartar Hipercortisolismo
1- Cortisol libre urinario 24 hs (CLU)

2- Test de Nugent
3- Test de Liddle 2 mg.
4- Ritmo circadiano de cortisol

Diagnstico de deteccin
1- CLU (RIA). Refleja la secrecin integrada de
cortisol

VN: 80 120 ug/24 hs

Sensibilidad 95- 100 %
Falsos + (3.3 %)
Falsos - (5.6%)

Especificidad 98 %

Realizar 2 a 3 muestras. (11 % de pacientes con CLU normal

en 1 de cada 4 recolecciones).

Diagnstico de deteccin
2- Test de Nugent (1mg dexametasona)
Evala la conservacin del feed- back negativo normal
del eje H-H-A a los GC.
Valor de corte: < 1.8 ug/dl
Cuanto ms bajo es el valor de corte > sensibilidad y
< especificidad
Falsos + (Pseudocushing) Falsos (SC cclico)

Diagnstico de deteccin
3- Test de Liddle 2 mg
0.5 mg de dexametasona cada 6 hs por 48 hs y
luego cortisol basal a las 6 hs de la ltima ingesta
VN: < 1.8 ug/dl

Sensibilidad 98 %

Especificidad 97-100 %

Diagnstico de deteccin
4- Prdida del ritmo circadiano
A- CLU de 22-23 hs

B- Cortisol plasmtico 23 hs
C- Cortisol salival 23 hs

Diagnstico de deteccin
4- Prdida del ritmo circadiano
A- CLU

en orina 22-23 hs ( ng/mg de creatinina )

VN: < 30 ng/mg de creatinina

Ayuno previo de 3 hs

Vaciar la vejiga a las 22 hs

Recolectar el vol total de orina a las 23 hs

Diagnstico de deteccin
4- Prdida del ritmo circadiano
B- Cortisol plasmtico 23 hs.
Se debe realizar con el paciente previamente internado 48
hs para evitar el stress de la hospitalizacin

Valor de corte superior a 7.5 ug/dl tiene una

especificidad del 96 % en el Dx de SC.

Diagnstico de deteccin
4- Perdida del ritmo circadiano
C- Cortisol en saliva 23 hs
Alta correlacin con el cortisol libre
En el Cushing se sensibiliza el mtodo (con ms de 20 ug/ 100 ml de
plasma se satura la CBG y aumenta la fraccin libre).

VN: < 3 nmol/ L

SC > 6 nmol/ L S: 96- 100 % E: 100 %

Diagnstico de deteccin
Recoleccin Cortisol salival 23 hs:

Tubo de polipropileno o vidrio.

2 hs de ayuno
Evitar alcohol, infusiones, enjuague bucal previo con
agua, y cepillado dental por 2 hs previas.
Puede permanecer congelado por 9 meses
Estable a temperatura ambiente por una semana
La contaminacin de la muestra con sangre puede dar
falsos +.

Diagnstico etiolgico
1- Determinacin de ACTH basal
2- Pruebas funcionales:
Prueba de inhibicin con dexametasona 8 mg.
3- Cateterismo del seno petroso inferior
4- Imgenes

Diagnstico etiolgico
1- Determinacin basal de ACTH
Es degradada por proteasas plasmticas. Colocar la muestra
en un tubo de Edta y enviar rpido al lab para centrifugado y
refrigerado.

ACTH Independiente. < a 10 pg/ml

ACTH Dependiente: > 20 pg/ml

Diagnstico etiolgico
2- Pruebas funcionales
Prueba de inhibicin con Dex 8 mg:
- Cortisol basal 8 hs (da 0)
- Dexametasona 8 mg a las 23 hs (da 0)
- Cortisol basal 8 hs (da 1)

No inhibe: Ectpico
Adrenal

Inhibicin > 80 %: EC

Diagnstico etiolgico
Prueba de Inhibicin con Dex 8 mg

An en pacientes con EC puede no suprimir por:

Trastorno en la absorcin de la dexametasona.
Incremento en su clearence metablico.
Falta de cumplimiento en la toma de la medicacin.

Diagnstico etiolgico
3- Cateterismo de seno petroso inferior
Para el Dx diferencial del SC ACTH dependiente.
Si la imagen es dudosa, pequea o no evidente.
Se basa en el drenaje anterohipofisario homolateral a
cada seno petroso inferior.
Tumor corticotropo la secrecin de ACTH est
aumentada en dicho seno respecto de la concentracin
perifrica.

Diagnstico etiolgico
4- Imgenes
RM hipofisaria con/sin gadolinio localiza un tumor
hipofisario con una sensibilidad de 50- 60 %.
La incidencia de incidentalomas hipofisarios es del
10 % (la mayora menores a 5 mm).

Diagnstico etiolgico
4- Imgenes
TAC de torax con/sin contraste multislice con
reconstruccin torcica, con cortes seriados finos
(para descartar lesiones de 3 mm si es posible).
Octreoscan con octreotide marcado para identificar
tumor ACTH dependiente con R de somatostatina.

Otros

estudios:

catecolaminas,
indolactico.

dosaje
de
serotonina, gastrina,

calcitonina,
Ac 5 Hx

SC ACTH Dependiente
Conducta teraputica
Enfermedad de Cushing:
De eleccin ciruga TSE.
Tratamiento mdico: Preparacin prequirrgica, disminuir
el cortisol cuando hay contraindicacin quirrgica y asociada
a la radioterapia.
- Nivel de accin: Hipotlamo hipofisario
Suprarrenal (ketoconazol)
Receptor de GC
Radioterapia
Adrenalectoma bilateral

SC ACTH Dependiente

Conducta teraputica
Enfermedad de Cushing

Tratamiento mdico: Ketoconazol

- Inhibe varias enzimas de la esteroideognesis:

20-22 desmolasa, 11 beta hidroxilasa y 17 alfa

hidroxilasa.
- Dosis: 400 a 1200 mg/da
- Efectos colaterales: hepatotoxicidad, nuseas,
vmitos, prurito, cefalea, ginecomastia y
disminucin de la libido.

SC ACTH Dependiente

Conducta teraputica
Sindrome de Cushing ectpico
El tratamiento est orientado al tumor primario,
paliativo o curativo segn el caso, bloqueo
farmacolgico para disminuir la secrecin de
cortisol o adrenalectoma bilateral.

SC ACTH Independiente
Adenoma adrenal
Representa entre el 10 y 20 % de todos los Cushing.
Es ms frecuente en mujeres que en hombres.
La edad ms frecuente de presentacin es entre los
30 y 50 aos.
Origen monoclonal, asientan en la corteza.
Generalmente secretan cortisol.
Comienzo insidioso

SC ACTH Independiente
Adenoma adrenal
ACTH suprimida, con aumento de cortisol y disminucin de
SDHEA y no suprime con dexametasona 8 mg.

En la TC es unilateral, homogneo, contornos netos, no

invade la grasa retroperitoneal, sin calcificaciones. Tiene un
tamao entre 1.5 y 3 cm. Tie escasamente con los
contrastes y es hipodenso por el contenido graso.
En RM es hipointenso con anillo perifrico hipointenso por el
contenido graso.

SC ACTH Independiente
Adenoma adrenal
El tratamiento de eleccin es la adrenalectoma
unilateral.
Porcentaje de curacin es cercano al 100 %.

Luego de la ciruga tratamiento sustitutivo con

glucocorticoides por va oral hasta que se recupere
el eje corticotrpo.

SC ACTH Independiente
Carcinoma adrenal
Muy infrecuente, con gran potencial maligno y con
una pronstico muy pobre.
Es ms frecuente en mujeres y en la quinta dcada
de la vida.

Causa el 5 % de todos los Cushing

Generalmente unilateral, mayor a 6 cm al momento
de la presentacin, con compresin e invasin a
estructuras vecinas. Solamente el 15 % tiene menos
de 6 cm.

SC ACTH Independiente
Carcinoma adrenal
La presentacin tpica incluye dolor abdominal, masa
palpable y prdida de peso.
El SC es tpico y de rpida evolucin por el
crecimiento tumoral.
La virilizacin es un signo caracterstico.
La HTA y la hipokalemia son ms comunes que en el
adenoma.

SC ACTH Independiente
Carcinoma adrenal
TAC, RMN: es heterogneo por depsitos nodulillares de
calcio y necrosis tumoral. Tie con los contrastes
endovenosos. En RM hay aumento de la seal tisular y
ausencia de anillo hipodenso de seguridad.
Tratamiento quirrgico, ndices de remisin bajos.
Posterior a la cx: tratamiento adrenoltico con mitotane
como terapia adyuvante.

SC ACTH Independiente
Carcinoma adrenal
Tratamiento adrenoltico: Mitotane
Se indica en pacientes con carcinoma adrenal no resecable y
en casos de recurrencia y enfermedad metastsica no
pasibles de cx.
Bloquea la enzima 11 beta hidroxilasa, lo que inhibe la
biosntesis de glucocorticoides y mineralocorticoides.
Su eficacia a largo plazo es subptima.
Si es altamente efectivo para disminuir el hipercortisolismo
en el 80 % de los casos.
Efectos colaterales: diarrea, nuseas, vmitos, somnolencia,
ataxia, aumento de transaminasas, leucopenia,
ginecomastia, rash cutneo.

SC ACTH Independiente
Displasia adrenal nodular primaria pigmentada o
hiperplasia micronodular

Posible causa autoinmune.

Pequeos ndulos suprarrenales pigmentados.
Por lo general los sntomas aparecen durante el 2do decenio
de la vida.
Puede ser espordica, familiar.
Tto: adrenalectoma bilateral.

SC ACTH Independiente

Complejo de Carney
Autosmica dominante, con tumores multicntricos
(mixomas cardacos, lesiones cutneas pigmentadas, PPNAD,
fibroadenomas de mamas, tumores testiculares, adenomas
hipofisarios secretores de GH y lesiones nerviosas
perifricas).

SC ACTH Independiente

Hiperplasia suprarrenal macronodular

Se vincula con niveles elevados de ACTH en forma crnica,
con formacin de ndulos que pueden autonomizarse.
Tto: adrenalectoma bilateral.

Sospecha de Sindrome de Cushing. Algoritmo DX

CLU 24 HS- Nugent Cortisol nocturno (plasma- saliva)
Normales

Patolgico

Dudoso

Se descarta

Repetir estudio-Descartar
Pseudocushing
SINDROME DE CUSHING

ACTH disminuda o ND

ACTH N o aumentada

ACTH INDEPENDIENTE

ACTH DEPENDIENTE

DEX 8 mg (-)

DEX 8 mg

ADRENAL
TAC/RM abdomen

INH (+)
ENFERMEDAD

INH (- )
ECTOPICO

DE CUSHING
Ciruga

Localizacin
RM hipfisis
Cx TSE