IMUNOLOGIE

Curs 1
Antigenul

Definiţia clasică:
Antigenul reprezintă orice substanţă de origine exogenă care din momentul pătrunderii sale
în organism pe de-o parte induce sinteza de anticorpi şi pe de altă parte interacţionează
specific cu aceştia.

Figura 1
Se susţin patru idei fundamentale:
1. antigenele sunt numai de origine exogenă
2. orice contact antigen anticorp se soldează cu răspuns imun, răspuns imun ce are
următoarele caracteristici: este obligatoriu, constant ca intensitate şi mărime
3. întotdeauna este vorba despre un răspuns imun umoral
4. anticorpul ce se formează ar avea întotdeauna efect protector pentru organism, ar
contribui la neutralizarea, îndepărtarea şi distrugerea antigenului.
Critici:
1. Se iau în considerare numai antigenele exogene, nu şi cele endogene:
- antigenele exogene sunt reprezentate de cele bacteriene, parazitare,
alergenii(polenuri, praful de casă, alimente, medicamente), substanţe chimice de origine
industrială
- antigenele endogene sunt autoantigenele: orice organism normal elaborează în mod
continuu şi cantităţi mari de autoantigene, dar care, în condiţii normale sunt sechestrate de
anumite bariere morfofuncţionale ce împiedică contactul acestora cu sistemul imunitar. În
condiţii de patologie , ca urmare deteriorării acestor bariere, se realizează recunoaşterea lor
de către sistemul imun şi elaborarea unor răspunsuri imune autoreactive faţă de propriile
structuri antigenice, acest fenomen stând la baza bolilor autoimune.
- antigenele tumorale sau neoantigenele . orice organism normal produce celule
tumorale sau canceroase într-o cotă redusă ce sunt recunoscute de sistemul imun în funcţie de
antigenul , neoantigenul exprimat pe suprafaţa lor şi se produce astfel o distrugere continuă
sau o supraveghere imunologică
- antigenele virale: marea majoritate a virusurilor îşi includ propriul genom în genomul
gazdă, iar antigenele sunt secretate ca structuri proprii ale organismului

2. Orice contact antigen se soldează obligatoriu cu un răspuns imun, dar avem excepţii:
- nu este obligatoriu pentru că există anumite antigene care singure nu sunt capabile
să declanşeze un răspuns imun(haptenele)

1
 - există o anumită categorie de antigene ce au ca proprietate fundamentală inhibarea
activă a răspunsului imun aşteptat şi se numesc tolerogene, ele activează limfocitele T
supresor (LyTs)
3. Răspunsul imun nu este constant ca intensitate: are un grad foarte mare de variabilitate
ce depinde de natura antigenului(Ag), cale a de pătrundere în organism, gradul de
maturaţie a organului receptor: de exemplu în cazul unor organisme adulte: răspunsuri
imune intense , în cazul unor organisme de tip embriofetal se observă diminuarea
intensităţii răspunsului imun(R.I.); depinde de condiţionarea genetică: intensitatea
depinde de haplotip: Ir – genele răspunsului imun, genele MHC(HLA)
4. Răspunsul imun nu se face exclusiv prin anticorpi(Ac), neglijează răspunsul imun
celular(RIC) ce are funcţii deosebite: eliminarea şi distrugerea celulelor somatice
infectate cu microorganisme cu habitat sau dezvoltare intracelulară, supravegherea şi
apărarea antitumorală, anticanceroasă, respingerea sau rejecţia grefelor de organe
5. Ac nu au întotdeauna un efect de protecţie. Funcţia Ac este de recunoaştere şi nu de
distrugere. Distrugerea e obţinută în urma activării sistemului complement sau a unor
celule cu potenţial citotoxic. Ac au efect distructiv doar uneori şi anume doar Ac
citotoxici.

Definiţia actuală :
Antigenul este orice substanţă de origine exogenă sau endogenă, capabilă să
declanşeze un RI ce constă în două aspecte: - stimularea şi proliferarea limfocitelor antigen
specifice - sinteza unor molecule de recunoaştere
antigenică (anticorpi şi / sau receptori membranari) ce au capacitatea de a se combina specific
in vitro sau în vivo cu Ag inductor
Limfocitele antigen specifice sunt : limfocitele B (Ly B) ce participă la răspunsul imun
umoral(RIU), limfocitele T citotoxice (Ly Tc) ce participă în răspunsul imun celular,
limfocitele T supresor (Ly Ts) tolerogene cu rol în toleranţa imunologică.
Anticorpii au două funcţii, aceea de structură de recunoaştere antigenică şi faptul că au
în structura lor anumite componente antigenice numite idiotopi, de unde paradoxul antigen =
anticorp.
S-au descris o categorie aparte de antigene numite superantigene ce au alte
caracteristice de declanşare a răspunsului imun .
Definiţia stabileşte de fapt anumite criterii de definire a antigenului, şi anume: o
substanţă este antigen dacă declanşează răspunsul imun, dacă reacţionează specific cu
produsele rezultate în urma elicitării răspunsului imun.

Proprietăţile antigenului:

1. Declanşarea răspunsului imun:

Este un proces complex ce presupune 3 etape:

A. Selecţia – de către antigen, dintr-un repertoriu de limfocite, a acelora care sunt antigen
specifice, adică cele care exprimă pe membrana lor receptori capabili să se combine cu
antigenul şi să-l recunoască.
Antigenul pătrunde în organism, ajunge în organele limfoide: ganglioni, splină, etc;
unde întâlneşte miliarde de tipuri distincte de limfocite.
Pentru următoarea figură se iau în considerare trei tipuri de limfocite B cu aceleaşi
dimensiuni, acelaşi raport citoplasmă / nucleu, dar diferite din punct de vedere al receptorilor

2
membranari de recunoaştere antigeni

Figura 2.
Aceste limfocite sunt reprezentantele unor familii / populaţii celulare denumite clone
limfocitare.
Toate limfocitele aparţinând aceleaşi clone exprimă pe suprafaţa lor acelaşi tip unic de
receptori de recunoaştere antigenică, deci se poate face asocierea: o clonă – un antigen. Astfel
prima etapă în declanşarea RI se numeşte Selecţia clonală. Limfocitele sunt în faza G0 a
ciclului mitotic.

B. Activarea metabolică a limfocitelor antigen specifice:

Se produc modificări morfologice şi limfocitele se transformă în limfoblaşti, ele trec
de fapt din faza G0 în interfază, această etapă numindu-se Activarea clonală .

C. Expansiunea clonală
Limfocitele ajung în faza M a ciclului şi prin diviziuni repetate se produce creşterea
numărului de limfocite per clonă activată.
Limfocitele se transformă în plasmocite ce vor secreta anticorpi antigen specifici,
aceştia au un situs combinativ pentru antigen ce cel al receptorilor de pe membrana
limfocitului B.
Declanşarea RI defineşte termenul de Imunogenitate.

2. Specificitatea

Este proprietatea antigenului de a reacţiona specific numai cu receptorii specifici, fie ei

solubili sau membranari, a căror producţie a fost stimulată de antigen (???).
Nu toate antigenele se caracterizează prin ambele proprietăţi, şi se împart în :
A. Imunogenele: antigene complete
Acestea se pot împărţi în:
a) antigene timo-independente – categorie minoritară, declanşează de regulă RIU pentru
că au capacitatea de activare directă a Ly B, nefiind necesară prezenţa Ly T
b) antigene timo-dependente – pot declanşa fie RIU fie RIC numai ca urmare a unei
cooperări celulare la care este necesară prezenţa Ly Th . ele pot fi proteine
B. Haptenele antigene incomplete
Sunt substanţe cu greutate moleculară mică sau foarte mică, structură simplă, ele sunt
capabile să interacţioneze cu receptorii antigenici, dacă există, dar ele singure nu pot declanşa
RI decât dacă sunt cuplate natural sau artificial cu macromolecule imunogene ce se numesc
purtător = carrier
Exemplu:

3
Dinitrofenol = DNP, BSA = serum albumina bovină

DNP nu induce Ac anti DNP

DNP + BSA induce Ac anti DNP

Deci haptenele au doar specificitate, nu şi imunogenitate.

Figura 3

Imunogenitatea este capacitatea de a satisface o condiţie necesară şi anume

concentrarea într-o arie restrânsă a membranei celulare a tuturor cuplurilor antigen anticorp,
se mai numeşte şi cross-linkare interreceptorială.
Astfel, imunogenele realizează cross-linkarea, deci declanşează RI, pe când haptenele
nu pot declanşa RI tocmai datorită imposibilităţii de cross-linkaj.

Figura 4

În cazul haptenelor, avem stimuli cu intensitate mică, ce se exercită la mare distanţă

unul de altul, dar nu se pot însuma şi genera un stimul activator, de aici paradoxul:
recunoaşterea nu înseamnă şi declanşarea RI.
Teoretic s-ar putea declanşa dacă toate cuplurile s-ar concentra într-o arie, iar stimulii
s-ar putea însuma. Haptenele singure nu se pot concentra într-o arie.

4
 Imunogenele

Ele pot realiza cross-linkarea interreceptorială, concentrarea receptorilor într-o

anumită arie. Cross-linkarea se realizează diferit în funcţie de tipul de antigen.
a) Antigenele timo-independente
Au o structură de bază: carrier, cuplată cu numeroşi determinanţi antigenici, cu
aceeaşi structură şi repetitivi, denumiţi haptene.

Figura 5
Stimulii, fiind situaţi aproape se însumează, componenta responsabilă de cross-linkare
fiind carrierul, deşi nu este recunoscută de limfocite.
b) Antigenele timo-independente
Au două componente: o parte carrier de natură peptidică cu greutate moleculară mică şi
structură mai simplă decât precedenta , şi o singură haptenă.
Figura 6
Acestea determină RI numai ca urmare a unei cooperări celulare între LyTh şi Ly B,
astfel Ly B recunoaşte partea haptenică, Ly T recunoaşte partea carrier, rezultând
concentrarea, cross-linkarea dată de Ly Th .

Concluzii :

- nu toate antigenele sunt imunogene

- cei doi termeni de antigenitate şi imunogenitate nu sunt sinonime
- toate antigenele complete sunt constituite din cele două părţi distincte: carrier şi haptena,
cu funcţii diferite, ansamblul celor două este responsabil de imunogenitate, partea
haptenică este responsabilă de specificitate
- in vivo partea haptenică realizează o dublă specificitate: de răspuns imun şi de reacţie
imună

5
 Figura 7

Haptena se numeşte determinant antigenic, subcomponent al structurii antigenice care

din punct de vedere funcţional se împart în:
1) determinanţi antigenici liniari, secvenţiali – peptidici, cu 8-15 aminoacizi dispuşi
în serie unii după alţii.
Sunt recunoscuţi numai de Ly T, sunt structuri amfipatice, secvenţe peptidice interiorizate în
structura antigenului nativ ce pot fi eliberate numai în urma prelucrării de APC(Antigen
Presenting Cells).
2) determinanţi antigenici conformaţionali - 8-15 aminoacizi ce pot proveni din
regiuni diferite ale lanţului peptidic / lanţurilor peptidice , ei fiind aduşi în apropriere ca
urmare a unor legături disulfurice sau necovalente inter / intracatenare . Sunt recunoscuţi
numai de Ly B sau produşii acestora : anticorpii. Sunt constituiţi numai din aminoacizi
hidrofili, sunt dispuşi la suprafaţa moleculei de antigen nativ, în porţiunile de maximă
flexiblilitate / mobilitate.
Împărţirea ar fi de fapt în antigeni predominant secvenţiali şi antigeni predominant
conformaţionali. Cea care contează foarte mult este conformaţia moleculară.

Importanţa conformaţiei moleculare în determinanţii antigenici secvenţiali

Este pentru prezentarea antigenului şi recunoaşterea antigenului.

Exemplu:
Figura 8
Un fragment din mioglobină liniar, 132-146, cu structură amfipatică, este recunoscut
numai de Ly T, prin TCR(T cell receptor), doar dacă sunt prezentaţi Ag de APC(de exemplu

6
macrofagele) . APC au numai legături cu aminoacizii hidrofobi prin MHC , Ly T au legături
numai cu aminoacizii hidrofili prin TCR.
În timpul formării legăturilor, antigenul capătă o conformaţie helicoidală în care
aminoacizii hidrofobi trec către MHC, iar aminoacizii hidrofili trec către TCR.

Importanţa conformaţiei moleculare în determinanţii antigenici conformaţionali

Este pentru recunoaşterea antigenului, nefiind necesară prezentarea antigenului.

Exemplu: antigenul HEL (Hen Egg Lyzozime)

Figura 9
HEL are în structura sa o ansă internă ce este porţiunea cea mai imunogenă.
Prin fragmentarea HEL anticorpii dau reacţie cu ansa internă, dacă se rup legăturile ce ţin
ansa internă, deci ansa este derulată, reacţia este compromisă.
Anticorpii recunosc determinanţii antigenici conformaţionali după principiul
conformaţional „cheie în broască”

Soarta antigenelor în organism

Antigenele timo-independente pătrund în ţesuturi, antrenate în circulaţia limfatic,

ajung în ariile burso-dependente unde declanşează RIU din Ly B.
Antigenele timo-dependente pătrund în ţesuturi, preluate de APC, ajung în ariile timo-
dependente ale ţesuturilor limfoide unde fie cooperează cu Ly B şi rezultă RIU, sau cu Ly Tc
şi rezultă RIC.