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2, N2 105
ARTIGO DE REVISO
Trombognese - Trombofilia
Thrombogenesis - Thrombophilia
Fernando L.V. Duque1, N.A. Mello1
Resumo
Abstract
105
Tabela 1 - Condies que favorecem a instalao da trombose (fatores de risco, condies no congnitas)
Adenocarcinoma
Anemia
Anestesia geral prolongada
Anticoagulante lpico
Anticorpo antifosfolipdico
Bacteremia
Cncer
Cirurgia (pelve, bacia, extensa)
Colagenose
Corticosterides
Enterite crnica
Estrognios exgenos
Gravidez*
Hemodiluio
Hemoglobinria paroxstica noturna
Hemlise intravascular
Hepatopatias
Hiperhomocisteinemia
Hiperlipidemias
Hiperviscosidade
Homocistenria
Hormonioterapia estrognica
Idade
Imobilizao geral e/ou de membros inferiores
Infarto do miocrdio recente
Infeces
Insuficincia cardaca
Leucose
Lpus
Mieloma mltiplo
Nefropatias
Obesidade
Paraproteinemias
Policitemia Vera
Poliglobulia
Puerprio
Queimaduras
Sedentarismo
Tabaco
Trauma
Trombose prvia
Uso de anticoncepcional
Vasculite de Behcet
Veias varicosas
* Com restrio de crescimento intra-uterino; deslocamento de placenta;
histria de tromboembolismo; pr-eclampsia; trombose ps-parto; perdas fetais repetidas.
Tabela 3 -
Profilaxia a ser adotada de acordo com o nmero de pontos nos pacientes que vo enfrentar
outros fatores de risco (cirurgia, repouso no
leito, certas medicaes, etc.)
Risco baixo (1 ponto)
Movimentao ativa dos membros
Deambulao precoce
Uso de meias elsticas
Exerccios respiratrios
Hidratao ampla
Evitar posio sentada
Evitar leito de Fauwler
O interesse suscitado pela possibilidade de identificao dos indivduos portadores do estado de hipercoagulabilidade, isto , com propenso congnita trombose, atravs de testes laboratoriais, deu nfase pesquisa desses distrbios sangneos e intensificou uma tendncia ao emprego do termo trombofilia to somente
referindo-se presena desses distrbios sangneos
genticos.
O conhecimento dos fatores de hipercoagulabilidade est permitindo a feitura de melhor prognstico da
doena tromboemblica venosa e arterial e a compreenso do fenmeno da trombose dita idioptica, da origem da trombose venosa espontnea, das flebites de
repetio, das flebites migratrias, das suscetibilidades
individuais medicao hormonal, da transfuso de
sangue, dos anovulatrios, ou, de forma mais geral, da
predisposio trombognica aos chamados fatores de
risco trombtico extrnsecos.
indiscutvel que o progresso advindo da identificao dos fatores tromboflicos sangneos congnitos
constitui um grande passo no estudo do fenmeno
tromboemblico. Entretanto, necessrio utilizar com
eqidade as novas conquistas, sem ignorar a importncia dos fatores de risco extrnsecos, capazes de gerar a
doena tromboemblica independente de condies
sangneas anmalas genticas previas ou, pelo menos,
at agora conhecidas.
A constatao desse substrato tromboflico individual, congnito compromete, em parte, as investigaes at agora realizadas sobre a incidncia de doenas
tromboemblicas, arteriais e venosas em situaes fisiolgicas tais como gestao, menopausa, obesidade,
sedentarismo, e outras. Como os fenmenos tromboemblicos incidem em propores diversas em organismos congenitamente diferentes frente aos mesmos
embates fisiolgicos e/ou patolgicos, as pesquisas epidemiolgicas sobre as correlaes clnicas freqentes
menopausa/infarto, hipertenso arterial/AVC, dislipidemias/tromboescleroses, reposio hormonal/angiocardiopatias e outras tero que ser precedidas pela
anlise tromboflica dos indivduos participantes da
investigao.
A par destes avanos, interessante considerar
outras vertentes etiopatognicas do fenmeno trombtico que continuam um tanto negligenciadas e que
ainda no alcanaram destaque na prtica clnico-laboratorial:
a viscosidade do sangue conhecida e estudada h
varias dcadas. Todavia, raramente oposta trade
determinando resistncia deste fator protena C ativada (esta descoberta foi feita na Universidade de Leiden,
origem do nome deste fator alterado). Em 1998, Williamson et al.60 descreveram outra mutao do gene do
fator V dentro do quadro da resistncia proteina C
ativada (fator V de Cambridge). Poort et al.61, do
grupo de Bertina, identificaram, em 1996, as alteraes
genticas do cromossomo 20.210, da protrombina e
assim por diante.
A maneira desses fatores e/ou anomalias mutacionais agirem na formao do trombo ainda motivo de
dvidas e necessita de mais pesquisas. Nas ltimas
dcadas, foram descritos vrios pretendentes a ocuparem as funes de facilitadores da trombose ou, de
outra forma, a serem os erros inatos da hemostasia que
dariam origem hipercoagulabilidade ou trombofilia
congnita. A cada ms, surgem novas descobertas e, por
esta dinmica acelerada de descobertas, qualquer enumerao ou listagem de substncias tromboflicas corre
risco de nascer ultrapassada. No momento, trabalha-se,
em termos clnicos, com os fatores pr-trombticos que
sero resumidamente descritos em seguida e que ocorreram com a freqncia assinalada na Tabela 4.
De maneira geral, sabe-se que a trombose arterial
predominantemente derivada da ativao das plaquetas, dos depsitos de lipdios e da proliferao celular na
placa ateromatosa. A trombose venosa essencialmente
dependente dos fatores hemostticos que estamos estudando.
Tabela 4 -
30 - 60
20 - 50
10 - 15
5 - 15
4 - 10
3-6
5 - 15
1-2
1
1
<1
<1
<1
<1
Fibrinognio (fator I)
O fibrinognio uma glicoprotena sintetizada no
fgado que circula no plasma sob a forma inativa na
concentrao de 160 a 415 mg/dl. ativado (para fator
Ia = fibrina) pela trombina ao ser cindido em fragmentos (fibrinopeptdios). Esses fragmentos so monmeros formados por domnios (d) que, ao ligarem-se,
formam redes densas (polmeros de fibrina) que aprisionam hemcias, leuccitos, plaquetas e fatores de coagulao (XIII, IIa), constituindo o cogulo hemosttico/trombo. De incio, esse polmero reversvel, mas,
sob a ao do fator XIII (presente no cogulo, que
ativado pelo fator IIa = trombina), torna-se estvel ao
fim de dois ou trs dias.
Alguns estudos indicam que a hiperfibrinogenemia
est associada doena tromboemblica62. O aumento
da taxa sangnea do fibrinognio acelera a formao
dos cogulos/trombos, aumenta a agregao das plaquetas e acarreta hipercolesterolemia. Em sentido oposto, os cidos graxos livres aumentam a sntese do
fibrinognio em meios de cultura63. Durante a gravidez, constata-se aumento das taxas sangneas do fibrinognio, dos fatores VII, VIII, IX, X e XII, reduo da
protena S, aumento da resistncia adquirida ao da
protena C ativada, hiperativao das plaquetas e aumento do PAI-1 e PAI-2. As taxas sangneas elevadas
de fibrinognio e de fator de von Willebrand so fatores
de risco para a doena isqumica cardaca (independentes e genticos), especialmente nos filhos de pais com
hiperfibrinogenemia64. Algumas formas de disfibrinogenemia so condies hereditrias nas quais as molculas de fibrinognio so sintetizadas erroneamente e
manifestam-se clinicamente pela trombose arterial e/ou
venosa em 5% dos casos.
A incluso da dosagem do fibrinognio no algoritmo da pesquisa da trombofilia intrnseca assunto
passvel de controvrsias.
Protena C
Durante o fenmeno hemosttico, a ao catalisadora da trombina sobre o fibrinognio (gerando fibrina) limitada por vrios mecanismos reguladores,
inclusive pelo acoplamento da trombina trombomodulina endotelial. Ao lado dessa inativao direta, o
complexo trombomodulina/trombina ativa a protena
C plasmtica que, normalmente, atua inibindo os fatores V e VIII ativados, reduzindo, assim, a atividade da
cascata da coagulao e, conseqentemente, restringin-
da fibrina d origem a segmentos proticos denominados produtos de degradao da fibrina (PDF). Esses
fragmentos tm atividades metablicas diferentes (X, Y,
D e E).
Defeitos ou deficincias do plasminognio so
encontrados em cerca de 2% ou 3% dos casos de
trombose venosa em jovens sem outra causa aparente97. Entretanto, a relao entre a deficincia e a
trombose ainda no est bem estabelecida98.
Ativadores
O mais importante ativador do plasminognio o
t-PA (Tecidual Plasminogen Activator), que uma enzima liberada pelas clulas endoteliais, especialmente as
das pr-vnulas e das vnulas dos rgos muito vascularizados (fgado, pulmo, tero, pncreas, tireide e
prstata). O mecanismo de ao do t-PA por clivagem
proteoltica, que transforma o plasminognio em plasmina.
A uroquinase (u-PA) outro ativador fisiolgico do
plasminognio, encontrada nas vias urinrias.
Vrios estmulos podem aumentar a secreo de
t-PA, acentuando a atividade fibrinoltica do sangue
(cogulo, exerccio fsico, febre, noradrenalina, cido
nicotnico).
Inibidores
As antiplasminas so substncias plasmticas que
limitam a gerao de plasmina e, portanto, reduzem sua
atividade proteoltica sobre o complexo trombina-fibrina do cogulo.
A principal antiplasmina denominada Inibidor
do Ativador do Plasminognio 1 (PAI-1). Age no
complexo precursor da plasmina, modulando a atividade do t-PA e produzido pelos hepatcitos, pelas
plaquetas e, especialmente, pelas clulas endoteliais.
Quando a taxa de PAI-1 alta, a atividade fibrinoltica
fica diminuda, o que aumenta o risco de trombose
venosa e arterial. O PAI-1 um fator de risco independente para a arteriopatia coronria e cerebral, assim
como para a trombose venosa e para a osteonecrose99.
Um segundo inibidor o Inibidor do Ativador do
Plasminognio 2 (PAI-2), encontrado originalmente
na placenta e cuja ao ainda no est bem estabelecida98. O polimorfismo [4G/5G] no gene do PAI-1
aumenta a atividade do PAI-1 e fator de risco independente para complicaes na gravidez100.
Referncias
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Correspondncia:
Dr. Fernando Luiz Vieira Duque
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Tel.: (21) 2246.5431
Futuras publicaes
Em breve ser publicado no J Vasc BR um simpsio sobre Responsabilidade Civil
sob a coordenao do Prof. Jorge R.R. Timi.
Outro tema de grande importncia, O Ensino da Especialidade no Brasil,
ser tambm abordado nesta publicao,
atravs de um simpsio coordenado pelo Prof. Emil Burihan.