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MICROANGIOPATHIES THROMBOTIQUES :
LSIONS RNALES ET EXTRARNALES
par
(www.medecine-flammarion.com)
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TABLEAU I. PRINCIPALES
D. DROZ ET COLL.
FORMES TIOLOGIQUES DES
MAT
I. Formes associes
1. MAT et infection vrotoxines
2. MAT et infection virale (VIH)
3. MAT et affection maligne
cancer mtastatique
drogues anticancreuses
4. MAT et transplantation
transplantation rnale
immunosuppresseurs
5. MAT et irradiation
6. MAT associes au lupus rythmateux dissemin et au syndrome primaire des anticorps
antiphospholipides
7. MAT associes la grossesse et au post-partum
8. MAT et hypertension artrielle maligne et sclrodermie
9. MAT associes la maladie de Castleman et au syndrome POEMS
II. Formes idiopathiques
III. Formes hrditaires et familiales
antiphospholipides (APL), la grossesse et au post-partum, lhypertension artrielle maligne et la sclrodermie, la maladie de Castleman et au syndrome
POEMS, 2) les formes idiopathiques et 3) les formes familiales (tableau I).
Lactivation des cellules endothliales des petits vaisseaux est le prlude essentiel
la formation des agrgats plaquettaires et des thromboses caractristiques des
MAT [7]. Lendothlium a deux fonctions essentielles : il constitue la principale
barrire la migration des cellules sanguines vers le secteur tissulaire et il exerce
une action anti-coagulante. En effet, lendothlium normal produit la prostacycline,
le monoxyde dazote, la thrombomoduline, la protine S et lactivateur tissulaire
du plasminogne qui prviennent lactivation plaquettaire et la formation de fibrine.
De plus, la surface endothliale est recouverte dun glycocalyx trs riche en
hparane-sulfate qui lie lanti-thrombine III, elle-mme inhibitrice de la thrombine.
Lendothlium peut tre directement activ par des anticorps spcifiques, des
toxines bactriennes comme les vrotoxines, des toxiques chimiques, des facteurs
mcaniques. Son activation indirecte rsulte de laction des cytokines, en particulier
du TNF et de lIL-1, libres par les macrophages et les cellules avoisinantes
en rponse un agent infectieux, une endotoxine bactrienne ou des complexes
immuns [7]. Lactivation endothliale entrane la production de chmokines et stimule lexpression des molcules dadhrence leucocytaire et lactivit procoagulante. En effet, lendothlium activ scrte le facteur von Willebrand (vWF),
linhibiteur de lactivateur du plasminogne et le facteur tissulaire activant la voie
extrinsque de la coagulation [7]. Toutes ces molcules contrecarrent laction anticoagulante normale. Alors que le recrutement des leucocytes et lactivit procoagulante coexistent dans la plupart des activations endothliales dorigine inflammatoire, lactivit procoagulante est nettement prpondrante dans les MAT.
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Le vWF endothlial est un multimre, stock avec la P-slectine dans les grains
de Weibel-Palade. Il est aussi prsent dans la matrice sous-endothliale. Le vWF
favorise lagrgation plaquettaire. Le vWF libr dans le plasma par la cellule
endothliale active se fixe son rcepteur plaquettaire la glycoprotine GP1bIX-V, qui son tour active lintgrine plaquettaire II3 responsable de lagrgation plaquettaire. Les forces de cisaillement qui sexercent sur lendothlium, particulirement dans les vaisseaux altrs, modulent la scrtion endothliale du
vWF [8]. Lagrgation plaquettaire est aussi amplifie par la libration du vWF
plaquettaire et la thrombine. Dans certaines formes de PTT et de SHU le plasma
contient des multimres anormaux du vWF, ayant une trs grande capacit dagrgation plaquettaire, surtout aux points o les forces de cisaillement sont importantes [9]. Le dficit congnital ou acquis de la mtalloprotase clivant
normalement le vWF et prvenant ainsi la formation des multimres agglutinants,
a t mis en vidence dans le PTT et pourrait constituer, dans certains cas, un
facteur essentiel dans lapparition de la MAT (voir le chapitre de M. Furlan dans
ce volume).
Dans ce chapitre, nous dcrirons les lsions rnales des MAT, puis les formes
particulires associes aux diffrentes conditions pathologiques. Les formes hrditaires et familiales ainsi que celles associes la maladie de Castleman et au
syndrome POEMS sont traites ailleurs dans ce volume, et nous renvoyons le
lecteur aux chapitres correspondants.
ATTEINTE
GLOMRULAIRE ET ARTRIOLAIRE
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ATTEINTE
ARTRIELLE
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FIG. 1. Microscopie lectronique. Coloration par luranyl-plomb. A) Anse capillaire glomrulaire avec un espace clair sous-endothlial contenant un matriel floconneux, peu
dense aux lectrons. Le podocyte est normal. La cellule endothliale est dtache de la
membrane basale, mais est viable . 30 000. B) Prsence dun fin liser membranode
entre le dpt clair et la cellule endothliale . 32 500. C) Dpt de fibrine dans lespace
sous-endothlial , ainsi que quelques dbris cytoplasmiques . 36 500. D) Amas de
plaquettes dans la lumire capillaire contre la cellule endothliale . 30 000.
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NCROSE
CORTICALE
tude morphomtrique
Dans le but de prciser latteinte artriolaire, nous avons mesur la surface et
le diamtre de la lumire, de la mdia et de toute la paroi vasculaire de 83 artrioles
affrentes dans les MAT, en les comparant aux artrioles de sujets normaux et de
sujets hypertendus. Les conclusions sont les suivantes : 1) il existe une hypertrophie nette des cellules musculaires lisses de lappareil juxtaglomrulaire dans
11 p. 100 des cas de MAT ; 2) les lumires vasculaires sont rduites. De plus, la
mdia est paissie en raison du gonflement cellulaire. La mdia est tire, mme
une phase prcoce. Ltirement est encore plus net dans les vaisseaux
thromboss ; 3) comme dans les reins normaux et dans ceux des patients hypertendus, il existe une corrlation positive entre la largeur de la lumire des capillaires glomrulaires et celle des artrioles affrentes, mais celle-ci est plus troite
dans les MAT.
Lhypertrophie musculaire lisse est bien connue dans lhypertension artrielle
maligne. Les MAT de notre tude sont dorigine varie et lhypertrophie de la
mdia vasculaire parait tre une altration commune toutes les formes de MAT.
Cette constance de latteinte de la cellule musculaire lisse, dj mise en vidence
par lanalyse morphologique simple, pose plusieures questions. Dans les MAT, la
cellule musculaire lisse est-elle une cible au mme titre que la cellule endothliale ? Quelles sont les consquences de latteinte musculaire sur la contractilit
du vaisseau ? Quels sont les mcanismes de ltirement de la mdia et quel est le
rle des substances vasodilatatrices comme le NO et la prostacycline, ainsi que
celui de la thrombose ?
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Lvolution des MAT associes au VIH est dfavorable avec 30 p. 100 de dcs
prcoces et 30 p. 100 dinsuffisance rnale dfinitive [22, 23]. Toutefois, la rgression de linsuffisance rnale est possible dans les formes avec atteinte glomrulaire
pure [22], mais les rechutes sont frquentes aprs larrt du traitement [23].
Latteinte histologique extra-rnale est documente dans de rares observations et
montrent la diffusion des thromboses fibrineuses ou plaquettaires aux petits vaisseaux de la rate, du pancras, du cur et de la moelle osseuse [23, 27, 28].
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identiques sont observes chez environ 1 p. 100 des transplants rnaux recevant
du FK506 [46].
Ces lsions de MAT rnale de novo sont dinterprtation difficile car elles
ressemblent celles du rejet hyperaigu retard. Labsence de ncrose des parois
vasculaires, dinfiltration cellulaire nette de linterstitium, dartrite intimale et de
thrombose des capillaires pritubulaires plaident contre lhypothse du rejet. Un
taux srique lev de Csa ou de FK506 et la constatation des autres signes de
toxicit rnale, comme la vacuolisation des cellules tubulaires, sont des arguments
prcieux pour tayer le diagnostic de MAT associe la Csa ou au FK506. Lvolution peut tre favorable aprs arrt ou rduction du mdicament et les biopsies
ultrieures montrent la disparition des thromboses [44, 46].
Plusieurs facteurs sont impliqus dans le dveloppement des lsions. La Csa
et le FK506 rduisent la synthse endothliale de la prostacycline, entranant la
vasoconstriction et lagrgation plaquettaire [47]. Curieusement, la rintroduction de la Csa ou du FK506 nentrane pas la rapparition des symptmes [44,
46]. Ceci indique que les immunosuppresseurs ne sont pas seuls responsables et
que les lsions endothliales du dbut de la greffe, dorigine immune (anticorps
anti-endothliaux, traitement dinduction par les anticorps antilymphocytaires,
anticorps anticardiolipines) ou non immune (prexistantes chez le donneur),
favorisent lapparition des thromboses. Le rle ventuel dune infection CMV
est aussi discut [48].
La glomrulopathie dallogreffe comporte des lsions identiques celles de la
MAT [49]. Elle se dveloppe dans moins de 5 p. 100 des greffons rnaux, plusieurs
mois ou annes aprs la transplantation. Les signes danmie hmolytique
microangiopathique sont discrets et latteinte rnale se caractrise par une dgradation trs progressive de la fonction, accompagne dune protinurie abondante.
Contrairement ce quon observe dans le SHU de lenfant, les lsions de la
glomrulopathie dallogreffe persistent pendant plusieurs annes, sans voluer vers
la fibrose du glomrule.
Un SHU ou un PTT peut se dvelopper chez les porteurs dun greffon hpatique,
cardiaque et pulmonaire traits par la Csa ou le FK506. Les observations de MAT
chez les patients ayant reu une allogreffe de moelle osseuse sont plus nombreuses,
mais dans ces cas, lirradiation corporelle totale et la raction du greffon contre
lhte peuvent tre aussi impliqus (voir plus loin). Enfin, on peut remarquer que
le dveloppement dune MAT au cours dun traitement par la Csa est trs exceptionnel chez les malades non transplants [50].
MAT et irradiation
Plusieurs observations de MAT avec lsions glomrulaires svres de msangiolyse ont t rapportes chez les greffs de moelle osseuse nayant pas reu de
Csa [51-53]. La symptomatologie clinique survient plusieurs mois aprs la greffe
et comporte une insuffisance rnale majeure dans la moiti des cas [53]. Lhypertension artrielle est svre, lie lintensit de latteinte vasculaire [52, 53]. Bien
que lon puisse discuter le rle ventuel de la raction du greffon contre lhte ou
de la chimiothrapie, les lsions paraissent surtout lies lirradiation. En effet,
les descriptions histologiques anciennes avaient montr des altrations rnales
identiques chez les adultes ayant reu des doses de 20 30 Gy [54]. Nous avons
observ des lsions de msangiolyse diffuse avec microanvrismes glomrulaires
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peuvent tre observs dans les cas avec anurie prolonge. Ltiologie des MAT
du post-partum est imprcise mais on a soulign le rle ventuel dune infection
bactrienne avec production de vrotoxine [76], de la prise de contraceptifs oraux
[77] ou dune prdisposition gntique en raison de lobservation de cas familiaux.
Remerciements
Nous remercions vivement Madame C. Atienza et Madame F. Baschirotto pour
leur aide technique, Madame D. Broneer et Madame G. Lavialle pour leur aide
dans la prparation du manuscrit ainsi que Madame M. Netter pour les tirages
photographiques.
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