UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE NICARAGUA

FACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS

CARRERA DE FARMACIA
DEPARTAMENTO DE FARMACIA INDUSTRIAL

UNIDAD I: GENERALIDADES DE LA QUIMICA MEDICINAL

AUTOR: MSc. GLORIA MARIA HERRERA

Len, Marzo 2015.

Concepto de Qumica Medicinal:

Es una rama de las Ciencias Farmacuticas, que estudia los factores moleculares relacionados con el
modo de accin de los frmacos, incluyendo una compresin con la relacin de la estructura qumica
con su actividad biolgica, adems de las propiedades que gobiernan su absorcin, distribucin,
metabolismo, eliminacin, es decir el sistema ADME y la toxicidad de estas molculas.
Objetivo principal de la Qumica Medicinal:
Es el diseo y descubrimiento de nuevos compuestos qumicos que puedan ser utilizados como
drogas. Drogas en este caso puede considerarse sinnimo de medicamento. En otras palabras tiene
como objetivo el estudio qumico de los frmacos, tratando de elucidar la relacin existente entre su
estructura, sus propiedades qumicas y su respuesta biolgica, con el fin ltimo de proporcionar los
conocimientos necesarios para la creacin de nuevos frmacos.
Es decir, que el objetico de la qumica medicinal es de investigar cmo funcionan los frmacos, como
se disean, cmo se planean estructuralmente y cmo se hacen estos frmacos
Relacin de la Qumica medicinal con otras Ramas.
Dado que la mayor parte de los frmacos son de naturaleza orgnica, la Qumica Medicinal se
fundamenta principalmente en el conocimiento de la Qumica Orgnica, si bien requiere un fuerte
enfoque biolgico concretado en una slida base de Bioqumica. Por otra parte, la Qumica Medicinal
se nutre tambin de otras materias, como son la Farmacognosia, que estudia los productos naturales
como fuentes de nuevos principios activos, la Farmacologa, que permite establecer modelos
experimentales para la evaluacin de nuevos compuestos activos, y la Farmacologa Molecular, que
trata de explicar los efectos biolgicos a escala molecular, interpretando los fenmenos relacionados
con la asociacin entre un frmaco y las biomolculas que desencadenan su accin, todo ello desde el
punto de vista de las propiedades estructurales y fisicoqumicas. Finalmente otras fuentes de
informacin para la Qumica Medicinal son la Microbiologa, tanto en lo referente a la accin de los
frmacos que combaten a los microorganismos como el descubrimiento de nuevos compuestos de
origen fermentativo, y la Toxicologa, en lo referente al estudio de las transformaciones metablicas de
los frmacos y al estudio de sus efectos farmacolgicos.
QUMICA ORGNICA
La Qumica Orgnica o Qumica del carbono es la rama de la qumica que estudia una clase numerosa
de molculas que contienen carbono formando enlaces covalentes carbono-carbono o carbono hidrgeno, tambin conocidos como compuestos orgnicos.
BIOQUMICA
La Bioqumica es una ciencia que estudia la composicin qumica de los seres vivos, especialmente las
protenas, carbohidratos, lpidos y cidos nucleicos, adems de otras pequeas molculas presentes en
las clulas y las reacciones qumicas que sufren estos compuestos (metabolismo) que les permiten
obtener energa (catabolismo) y generar biomolculas propias (anabolismo). La bioqumica se basa en
el concepto de que todo ser vivo contiene carbono y en general las molculas biolgicas estn
compuestas principalmente de carbono, hidrgeno, oxgeno, nitrgeno, fsforo y azufre. Es la ciencia
que estudia la base qumica de la vida: las molculas que componen las clulas y los tejidos, que

catalizan las reacciones qumicas del metabolismo celular como la digestin, la fotosntesis y la
inmunidad, entre otras muchas cosas.
Podemos entender la bioqumica como una disciplina cientfica integradora que aborda el estudio de las
biomolculas y biosistemas. Integra de esta forma las leyes qumico-fsicas y la evolucin biolgica
que afectan a los biosistemas y a sus componentes. Lo hace desde un punto de vista molecular y trata
de entender y aplicar su conocimiento a amplios sectores de la Medicina (terapia gnica y
Biomedicina), la agroalimentacin, la farmacologa.
La bioqumica constituye un pilar fundamental de la biotecnologa, y se ha consolidado como una
disciplina esencial para abordar los grandes problemas y enfermedades actuales y del futuro, tales
como el cambio climtico, la escasez de recursos agroalimentarios ante el aumento de poblacin
mundial, el agotamiento de las reservas de combustible fsil, la aparicin de nuevas formas de alergias,
el aumento de cnceres, las enfermedades genticas, la obesidad.
La bioqumica es una ciencia experimental y por ello recurrir al uso de numerosas tcnicas
instrumentales propias y de otros campos, pero la base de su desarrollo parte del hecho de que lo que
ocurre in vivo a nivel subcelular se mantiene o conserva tras el fraccionamiento subcelular, y a partir de
ah, podemos estudiarlo y extraer conclusiones.
QUMICA COMPUTACIONAL
La qumica computacional es una rama de la qumica que utiliza computadores para ayudar a resolver
problemas qumicos. Utiliza los resultados de la qumica terica, incorporados en algn software para
calcular las estructuras y las propiedades de molculas y cuerpos slidos. Mientras sus resultados
normalmente complementan la informacin obtenida en experimentos qumicos, pueden, en algunos
casos, predecir fenmenos qumicos no observados a la fecha. La qumica computacional es
ampliamente utilizada en el diseo de nuevos medicamentos y materiales.
Ejemplos de propiedades y estructuras (la posicin esperada de tomos constituyentes) pueden ser la
energa absoluta y relativa, distribucin de carga electrnica, dipolo elctrico y momentos multipolares
superiores, frecuencias vibratorias, reactividad u otras cantidades espectrales y secciones eficaces para
la colisin con otras partculas.
Los mtodos empleados cubren situaciones estticas y dinmicas. En todos los casos, el tiempo de
clculo aumenta rpidamente a medida que el tamao del sistema estudiado crece. Este sistema puede
ser una simple molcula, un grupo de stas o un cuerpo slido. Estos mtodos, por lo tanto, se basan en
teoras que van desde la alta precisin, pero apropiados para pequeos sistemas, a las buenas
aproximaciones, pero apropiadas para grandes sistemas. Los mtodos ms precisos son llamados
mtodos ab initio, los cuales estn basados totalmente en la teora de los primeros principios.
Los menos precisos son llamados empricos o semi-empricos, debido a que son obtenidos de
resultados experimentales, a menudo de tomos o molculas relacionadas, se usan en conjunto a la
teora.
FARMACOLOGA
La farmacologa (del griego, pharmacon (), frmaco, y logos (), ciencia) es la ciencia
que estudia el origen, las acciones y las propiedades que las sustancias qumicas ejercen sobre los
organismos vivos. En un sentido ms estricto se considera la farmacologa como el estudio de los
frmacos, sea que sas tengan efectos beneficiosos o bien txicos. La farmacologa tiene aplicaciones

clnicas cuando las sustancias son utilizadas en el diagnstico, prevencin, tratamiento y alivio de
sntomas de una enfermedad.
Tambin se puede hablar de farmacologa como el estudio unificado de las propiedades de las
sustancias qumicas y de los organismos vivientes y de todos los aspectos de sus interacciones,
orientado hacia el tratamiento, diagnstico y prevencin de las enfermedades.
FARMACOGNOSIA
La palabra farmacognosia proviene del griego y est formada por (frmaco, medicamento)
y (conocimiento). Fue utilizada por primera vez por Seydler en 1815 en Analecta
Pharmacognostica. La farmacognosia es la ciencia que se ocupa del estudio de las drogas y las
substancias medicamentosas de origen natural: vegetal, microbiano (hongos, bacterias) y animal.
Estudia tanto substancias con propiedades teraputicas como substancias txicas, excipientes u otras
substancias de inters farmacutico, las cuales tengan un uso bsicamente tecnolgico y no teraputico.
Se considera una rama de la farmacologa.
BIOLOGA MOLECULAR
La Biologa Molecular es la disciplina cientfica que tiene como objetivo el estudio de los procesos que
se desarrollan en los seres vivos desde un punto de vista molecular. Dentro del Proyecto Genoma
Humano puede encontrarse la siguiente definicin sobre la Biologa Molecular: El estudio de la
estructura, funcin y composicin de las molculas biolgicamente importantes. Esta rea est
relacionada con otros campos de la Biologa y la Qumica, particularmente Gentica y Bioqumica. La
biologa molecular concierne principalmente al entendimiento de las interacciones de los diferentes
sistemas de la clula, lo que incluye muchsimas relaciones, entre ellas las del ADN con el ARN, la
sntesis de protenas, el metabolismo, y el cmo todas esas interacciones son reguladas para conseguir
un correcto funcionamiento de la clula.
Al estudiar el comportamiento biolgico de las molculas que componen las clulas vivas, la Biologa
molecular roza otras ciencias que abordan temas similares: as, p. ej., juntamente con la Gentica se
interesa por la estructura y funcionamiento de los genes y por la regulacin (induccin y represin) de
la sntesis intracelular de enzimas (v.) y de otras protenas. Con la Citologa, se ocupa de la estructura
de los corpsculos subcelulares (ncleo, nuclolo, mitocondrias, ribosomas, lisosomas, etc.) y sus
funciones dentro de la clula. Con la Bioqumica estudia la composicin y cintica de las enzimas,
interesndose por los tipos de catlisis enzimtica, activaciones, inhibiciones competitivas o alostricas,
etc. Tambin colabora con la Filogentica al estudiar la composicin detallada de determinadas
molculas en las distintas especies de seres vivos, aportando valiosos datos para el conocimiento de la
evolucin.
Sin embargo, difiere de todas estas ciencias enumeradas tanto en los objetivos concretos como en los
mtodos utilizados para lograrlos. As como la Bioqumica investiga detalladamente los ciclos
metablicos y la integracin y desintegracin de las molculas que componen los seres vivos, la
Biologa molecular pretende fijarse con preferencia en el comportamiento biolgico de las
macromolculas (ADN, ARN, enzimas, hormonas, etc.) dentro de la clula y explicar las funciones
biolgicas del ser vivo por estas propiedades a nivel molecular.
ESTADSTICA
La estadstica es una ciencia que estudia la recoleccin, anlisis e interpretacin de datos, ya sea para
ayudar en la toma de decisiones o para explicar condiciones regulares o irregulares de algn fenmeno
o estudio aplicado, de ocurrencia en forma aleatoria o condicional. Sin embargo estadstica es ms que

eso, en otras palabras es el vehculo que permite llevar a cabo el proceso relacionado con la
investigacin cientfica.
Es transversal a una amplia variedad de disciplinas, desde la fsica hasta las ciencias sociales, desde las
ciencias de la salud hasta el control de calidad. Se usa para la toma de decisiones en reas de negocios
o instituciones gubernamentales.
QUMICA FSICA
La Fisicoqumica (tambin llamada Qumica Fsica) es una rama de la qumica que estudia la materia
empleando conceptos fsicos y qumicos.
Segn el renombrado qumico estadounidense Gilbert Lewis, la fisicoqumica es cualquier cosa
interesante, con lo cual probablemente se refera al hecho de que muchos fenmenos de la naturaleza
con respecto a la materia son de principal inters en la fsicoqumica.
La fisicoqumica representa una rama donde ocurre un cambio de diversas ciencias, como la qumica,
la fsica, termodinmica, electroqumica y la mecnica cuntica donde funciones matemtica pueden
representar interpretaciones a nivel molecular y atmico estructural. Cambios en la temperatura,
presin, volumen, calor y trabajo en los sistemas, slido, lquido y/o gaseoso se encuentran tambin
relacionados a estas interpretaciones de interacciones moleculares.
El qumico estadounidense del siglo XIX Willard Gibbs es tambin considerado el padre fundador de la
fisicoqumica, donde en su publicacin de 1876 llamada On the Equilibrium of Heterogeneous
Substances (Estudio sobre el equilibrio de sustancias heterogneas) acu trminos como energa
libre, potencial qumico, y regla de las fases, que aos ms tarde seran de principal inters de estudio
en esta disciplina.
La fisicoqumica moderna tiene firmes bases en la fsica pura. reas de estudio muy importantes en
ella incluyen a la termoqumica (termodinmica qumica), cintica y dinmica qumica, qumica
cuntica, mecnica estadstica, electroqumica, magnetoqumica, energtica, qumica del estado lquido
y de superficies, y espectroscopa. La fisicoqumica forma parte fundamental en el estudio de la ciencia
de materiales.
El diseo de una nueva droga requiere de tres etapas claves:
1. El descubrimiento: consiste en la identificacin de nuevos principios activos, generalmente
llamados cabezas de series. Estos compuestos pueden proceder tanto de la qumica orgnica de
sntesis, como de fuentes naturales o de procesos biotecnolgicos.
2. La optimizacin: Consiste fundamentalmente en la modificacin qumica del compuesto cabeza de
serie con objeto de aumentar su potencia o su selectividad, o bien disminuir su toxicidad

3. El desarrollo: Consiste en una optimizacin de los procesos que permitan la obtencin del frmaco
en grandes cantidades, as como la optimizacin de sus propiedades farmacocinticas o galnicas
Descubrimiento y Diseo de Drogas, un poco de historia
En la antigedad se ha usado un gran nmero de productos naturales para uso medicinal. De fuentes:
Animal, vegetal y mineral.

La Informacin disponible existe a partir del siglo XV con el advenimiento de la prensa escrita: donde
se dan los primeros escritos que hoy se conocen como farmacopeas.
En los Siglos XVI, XVII y XVIII se mejoraron las comunicaciones y se comenzaron a publicar los
efectos txicos de algunas preparaciones
En el Siglo XIX: se da la extraccin de sustancias puras de plantas. Aqu se da el Aislamiento de la
morfina, la cocana, entre otras. A finales de este siglo las relaciones qumicas que van a tener en las
clulas son decisivas para determinar las relaciones entre la estructura qumica y la actividad biolgica
de los frmacos. Paul Ehrlich planteo el concepto de receptor, que es una de las piedras angulares del
pensamiento cientfico para el desarrollo de frmacos.
En el Siglo XX: se empieza con la bsqueda sistematizada de compuestos menos txicos y la
introduccin de sustancias sintticas como drogas. Es en este siglo que los frmacos son considerados el
descubrimiento ms importante.
Los primeros productos sintticos eran anlogos de otros aislados en la naturaleza denominados:
Cabezas de Serie Compuestos Lder. Por lo tanto podemos decir que el arsenal teraputico del
que actualmente dispone la humanidad se ha desarrollado a partir de un pequeo nmero de prototipos a
partir de las sustancias anteriormente escritas.
Conceptos Bsicos en Qumica Medicinal:
Frmaco:
1. Cualquier agente qumico o biolgico que acta sobre los seres vivos.
2. Tambin lo podemos definir como cualquier Compuesto qumico bien definido, puro, natural
o sinttico, dotado de una actividad biolgica, que puede ser aprovechable o no por sus efectos
teraputicos y que tambin puede actuar como txico.
3. Desde el punto de vita ms restringido, un frmaco se puede definir como toda sustancia
qumica pura con actividad biolgica; cualquiera que sea su origen, utilizada para el
tratamiento, prevencin o diagnstico de una enfermedad, o para evitar la aparicin de un
proceso fisiolgico no deseado.
Droga: Sinnimo de frmaco, Materia prima de origen natural (animal o vegetal) dotada de actividad
biolgica que puede contener uno o varios principios activos y que no han sufrido manipulacin
qumica, salvo la necesaria para su conservacin.
Medicamento (producto farmacutico): Es el principio activo y sus asociaciones, destinadas a ser
utilizadas en personas o animales, que tengan propiedades para prevenir, diagnosticar, tratar, aliviar o
curar enfermedades o para modificar funciones fisiolgicas. Es decir cualquier producto aplicado con
fines teraputicas que contenga en su composicin el frmaco ms los ingredientes que se utilizan
para la formulacin.

Forma Farmacutica: Forma o estado fsico en el cual se presentan un producto para facilitar su
fraccionamiento, dosificacin, administracin o empleo.
Principio Activo: Sustancia o mezcla de sustancias dotadas de efecto farmacolgico especfico, o
bien, que sin poseer actividad farmacolgica, al ser administrada al organismo, la adquieren.
Cabeza de Serie Compuesto Lder: es una molcula prototipo que tiene la actividad biolgica y
farmacolgica deseada, pero puede tener tambin asociadas otras caractersticas indeseadas como,
toxicidad, otras actividades biolgicas, insolubilidad o problemas metablicos.
Anlogo: Es el frmaco derivado del prototipo con una estructura qumica similar y que tiene actividad
in vitro e in vivo.
Profrmaco: Es aquella sustancia inactiva que en el organismo va a liberar un anlogo (la forma
activa), y no manifiesta actividad in vitro.
Porcin Farmacofrica: Son los grupos qumicos o la porcin de la estructura qumica del
medicamento, as como su estereoisomera que le brindan la actividad. Siendo por lo tanto
indispensable para que se manifieste su accin.
Excipiente: Cualquier materia prima utilizada en la elaboracin de un producto, excluyendo los
principios activos.
Materia Prima: Toda sustancia activa o inactiva que interviene directamente en la fabricacin de un
producto.
Especialidad Farmacutica: Producto farmacutico registrado que se presenta en un envase uniforme
y caracterstico, condicionado para su uso y designado con nombre genrico o de marca comercial.
Potencia: Actividad teraputica de un producto farmacutico para producir un efecto dado. Segn la
concentracin de los principios activos que constituyen la formulacin, se expresa como p/p, p/v, u.d/v
o en unidades referidas a un estndar internacional.
Biodisponibilidad: Viene a ser la fraccin del frmaco inalterado que llega a la circulacin sistmica,
luego de su administracin. Si la va utilizada del frmaco es igual a la unidad. Por lo tanto podemos
definir Biodisponibilidad como: El estudio de la medicin de la cantidad de un frmaco que alcanza la
circulacin general y de la velocidad en que ocurre. Puede ser modificado por factores fisiolgicos,
patolgicos o por la forma farmacutica utilizada.
Farmacocintica: Estudia el movimiento o cintica de los medicamentos en los procesos de absorcin,
distribucin, biotransformacin o metabolismo y excrecin de los frmacos en el hombre y los
animales, utilizando modelos matemticos que logra interpretar el proceso ocurrido en cada una de sus
fases.
Receptor: Fraccin estructural de un biopolmero (enzima, cido nucleico, canal inico, etc.) cuya
interaccin con una molcula endgena o exgena se traduce en una respuesta biolgica, generalmente
a consecuencia de una sucesin de fenmenos bioqumicos.

La mayor parte de los receptores se localizan en las membranas celulares, aunque otros son
intracelulares o nucleares. En muchos casos las enzimas son receptores de frmacos.
Clasificacin de los Frmacos:
Se han seguido diversos criterios de clasificacin:
1. Meramente Tradicional, este criterio agrupa los frmacos en
a. Estructuralmente Inespecficos
b. Estructuralmente especficos
Estructuralmente inespecficos: grupo minoritario que incluye frmacos cuya actividad no presenta una
relacin conocida con su estructura.
La accin se explica por la capacidad para modificar las
medio biolgico, con frecuencia una membrana.

propiedades

fisicoqumicas

de

un

Por lo tanto, compuestos de estructuras muy diferentes ejercen una misma accin.

Estructuralmente especficos: frmacos en los que una mnima variacin

estructural
puede
inducir cambios notables en su actividad biolgica, dando lugar a un compuesto inactivo o con
una actividad biolgica diferente, a veces inesperada

Me

HO

O
Morfina

Me

Me
H

OH

H3CO

O
Codena

OH

H3CO

O
Tebana

OCH3

2. La clasificacin tradicional de tipo farmacolgico, empleada en los textos clsicos de

farmacologa y de Qumica Medicinal se organiza de acuerdo con:
a. La accin teraputica de los frmacos sobre rganos (SNC, glndula tiroidea, etc).
b. Sndromes patolgicos (anticonvulsivantes, antihistminicos, etc).
c. Efectos idnticos (anestsicos locales, antihipertensores, etc).
Esta clasificacin se estructura en subgrupos basados en la similitud estructural de sus componentes.
Por ejemplo:

Antibiticos b-lactmicos
R

NH H

R2
S

O
N
O

CH3
CH3

H
N

H
S

Tetraciclinas
R1 R2 R3 R4 N(CH3)2
H
H
OH
H
N 5
R
OH
OH O
OH O
O

COOH

Penicilinas

R
COOH

Cefalosporinas

Antibiticos aminoglicosdicos

R2

H2N
O
HO

NH2
O R1

3. La Qumica Medicinal clasifica los frmacos en cuatro grandes grupos

a. Agentes que actan sobre el SNC
(1) Frmacos Psicotrpicos: afectan el estado de nimo y el funcionamiento de la mente:
antidepresivos, ansiolticos, antipsicticos y psicomimticos.
(2) Frmacos Neurolgicos: Los anticonvulsivantes (epilepsia) los hipnticos y sedantes
(trastornos del sueo), los analgsicos y los frmacos antiparkinsonianos.
b. Agentes Quimioterpicos:
Se utilizan en la defensa frente a microorganismos y parsitos (antiparasitarios,
antimicrobianos, antivricos, antifngicos, etc.) alterando su ciclo vital por interaccin con
sus procesos bioqumicos, aprovechando las diferencias entre estos y los de los organismos
superiores a los que infectan. Tambin se consideran los anticancergenos.

c. Agentes Farmacodinmicos:
Frmacos que modulan las funciones fisiolgicas (enzimas, hormonas, neurotransmisores,
etc.), cuya alteracin puede corregirse mediante el empleo de sustancias externas (agentes
xenobiticos), que mimeticen o antagonicen la accin dichas biomolculas, o que modulen
su biosntesis, liberacin, almacenamiento o metabolismo.
A este grupo pertenecen los antiarrtmicos, vasodilatadores, antihipertensivos,
antitrombticos, etc. Tambin los antialrgicos y los frmacos que actan en el Tracto
Gastrointestinal, sistema Urinario, Sistema Genitourinario.
d. Agentes que actan sobre enfermedades metablicas y sobre funciones endocrinas.
Comprende una serie de frmacos que no se pueden incluir alguna de las categoras
anteriores, (antiinflamatorios. Antiartrticos, antidiabticos, agentes hipolipmicos y
anorxicos, y la mayora de las hormonas peptdicas y esterodicas)
A medida que se van conociendo los tipos de receptores sobre los que actan la mayora de los
frmacos, se utiliza una clasificacin de los frmacos que atiende al tipo de receptor sobre el que acta
( adrenrgicos, bloqueantes, antagonista de H2, etc.)
Desarrollo de frmacos y su influencia sobre la estructura de la industria Farmacutica:
El primer desarrollo racional de una droga sinttica fue realizado por Paul Ehrlich y Sacachiro
Hata, que produjo la Arsphenamine en 1910 combinando sntesis con ensayos biolgicos
confiables y procedimientos de evaluacin de la droga. Para comparar la efectividad de diferentes
compuestos estableci el ndice Quimioteraputico (I.Q):
I.Q = Dosis mnima curativa
Dosis mxima tolerada
Ehrlich buscaba un agente antimicrobiano seguro para tratar la sfilis, tratada en la poca con
Atoxyl, extremadamente txico. Juntamente con Hata testearon ms de 600 productos arsenicales
estructuralmente relacionados y as descubrieron la Arsphenamine (SALVARSAN), efectiva en
humanos para tratar la enfermedad pero muy txica. Sin embargo utilizada hasta mediados de los
aos 40 hasta el advenimiento de la penicilina.
OH
H3C

As

ONa
ATOXIL
HClH 2 N
HO

NH 2 ClH
As

As

ARSPHENAMINE (SALVARSAN)

OH

La aproximacin de Ehrlich es an hoy una de las tcnicas que se usan como base para el
descubrimiento de nuevas drogas. Sin embargo su ndice Quimioteraputico ha sido actualizado para
tener en cuenta la variabilidad de individuos tratados y ahora se denomina ndice Teraputico (I.T)
I.T.: Dosis letal para matar el 50% de los animales testeados (LD50)
Dosis que produce una respuesta teraputica efectiva en el 50% de la muestra testeada (LD50).
DESCUBRIMIENTO DE DROGAS
Hay dos ejemplos de drogas que fueron descubiertas sin lder previo y vale la pena detenernos en ellas:
Penicilinas y Librium
PENICILINAS:
En 1928 A. Fleming observ que el crecimiento de un hongo verdoso alrededor de un cultivo de
Staphilococus aureus impeda el desarrollo de la bacteria. Esto condujo al descubrimiento de la
penicilina que era producida por el hongo. Este fue un hecho que ocurri porque una combinacin de
eventos inigualable se dio simultneamente.
A pesar de que Fleming sugiri que la penicilina podra ser til como antisptico tpico, su
descubrimiento no tuvo trascendencia hasta 20 aos ms tarde. Esto se debe a dos razones:
1. El surgimiento de las sulfonamidas como agentes antibacterianos.
2. La declaracin de la Segunda Guerra mundial
La estructura correcta de la penicilina fue elucidada en 1943 en Oxford por Sir Robert Robinson y Karl
Folkers (Merck).
R

HN H

CH3

O
N

CH3

O
COOH
Penicilina V: R= PhOCH3
Penicilina G: R= CH2Ph

Ambas se utilizan an hoy en el tratamiento de infecciones bacterianas.

LIBRIUM
El primer tranquilizante benzodiacepnico: LIBRIUM [7-cloro-2-(metilamino)-5-fenil-3H-1,4benzodeiacepina 4-oxido], fue descubierto completamente al azar. Leo Sternbach en Roche deba
sintetizar una serie de drogas tranquilizantes. Deba preparar series de benheptoxdiazinas. Pero
observ que cuando R1 era CH2NR2 y R2 era C6H5 la estructura obtenida era una. Ninguno de estos
los compuestos que se testearon de esta serie tenan actividades biolgicas interesantes.

Abandon el programa en 1955. En 1957 durante la limpieza de algunos productos del

laboratorio correspondientes a ese proyecto, en un ltimo intento se envi a testear el compuesto
que se crey era quinazolina-3-oxido.
Este dio un muy buen resultado de actividad en el screening de tranquilizantes.
Investigaciones posteriores revelaron que el compuesto no era la quinazolina 3-oxido, sino que era la
benzodiacepina-3-oxido (LIBRIUM) , presumiblemente producida
por una reaccin inesperada
del correspondiente clorometil quinazoline 3-oxido, con metilamina de acuerdo a lo que se observa
en el esquema 2.
N

NHCH 3

O
X

N+

Cl

N
Y

O-

N+
OY

Benheptoxdiazinas

Quinazolina-3-Oxido

Librium

Esquema 2
NH
..

CH 2Cl

CH3NH2

N+
Cl

O-

NHCH 3
CH 2Cl
N+

Cl

O-

Metilamina

Clorometil quinazoline-3-Oxido

CH3NH2
N
N

CH 2NHCH 3
N

Cl

NHCH 3

..

C
..

Cl

Cl

OH

OR

NHCH 3

N+

Cl

O-

LIBRIUM

Con la aparicin de nuevas enfermedades se necesita la fabricacin de nuevos frmacos eficaces para
combatirlas, tambin se necesita fabricar nuevos frmacos porque las personas toman medicamentos
sin prescripcin mdica, lo que conlleva a que el virus o bacterias acaben siendo inmunes a ese
medicamento.
Desde que se descubre un nuevo frmaco hasta que llega al mercado pueden pasar entre diez o veinte
aos, ya que su elaboracin es muy costosa (solo comercializa un frmaco por cada diez mil tras la
experimentacin).
Los frmacos deben pasar dos fases para corroborar su validez:
Etapa preclnica: Esta etapa se basa en la investigacin y desarrollo. Se llama etapa preclnica al
conjunto de estudios de laboratorio. Primero se extraen molculas de fuentes naturales para despus
sintetizarlas; despus se produce una cantidad suficiente del compuesto, para estudiar las propiedades
fsico-qumicas, su estabilidad, solubilidad, (para averiguar si tiene actividad farmacolgica), despus
se realizan estudios en tubos de ensayo (in Vitro) para averiguar si es una sustancia txica.
Etapa clnica: Una vez estudiado en tubos de ensayo y en animales, el medicamento puede estar listo
para ser evaluado en humanos (o no). La investigacin clnica requiere autorizacin previa por la
autoridad sanitaria nacional. Las etapas de la investigacin clnica de frmacos se conocen con el
nombre de fases I, II y III.
Fase I: La investigacin en la fase I representa la primera ocasin en que un nuevo frmaco es probado
en humanos, se suele reclutar voluntarios sanos para esta fase. Sin embargo, para enfermedades graves
en las que los tratamientos suelen tener importantes efectos adversos (ej. cncer, SIDA), no se
considera tico someter a individuos sanos a los riesgos inherentes a tratamientos agresivos y txicos.
Teniendo en cuenta, adems, que hay muchos pacientes que han agotado sus opciones teraputicas, en
estas patologas suele llevarse a cabo los estudios de fase I en pacientes. La fase I representa la primera
ocasin en que seres humanos son expuestos al nuevo frmaco.
Los objetivos de la fase I son:
1. Identificar una dosis segura, para realizar ulteriores estudios. En pacientes con cncer, es
importante identificar la dosis mxima tolerada.
2. Describir la toxicidad en humanos, e identificar la toxicidad limitante.
3. Describir la farmacocintica de la nueva droga en humanos.
Fase II: La fase dos se lleva acabo para obtener una estimacin de la actividad clnica de una droga, y
de su toxicidad. La actividad se expresa como el porcentaje de los pacientes tratados que alcanza un
cierto nivel de respuesta, sin implicar ningn tipo de comparacin. (La comparacin entre un
tratamiento nuevo y el estndar es el objetivo de la fase III). La toxicidad se analiza en trminos
descriptivos. Por lo tanto, los objetivos de una fase II son: evaluar actividad y toxicidad del frmaco, en
un ensayo clnico no controlado.

Fase III: Una vez obtenido un resultado positivo en una fase II, podra considerarse que el nuevo
frmaco est listo para desafiar al tratamiento estndar. Si la respuesta es afirmativa, se disea un
ensayo clnico comparativo.
En ella, se desea comparar eficacia y seguridad (o toxicidad, segn como desee mirarla) del nuevo
frmaco contra el estndar. Note que eficacia, en este contexto, tiene una connotacin eminentemente
comparativa, no absoluta.
Una vez que el frmaco ha pasado ambos procesos puede ser fabricado por otras empresas y ser
comercializado bajo el nombre de frmaco genrico.

El proceso de descubrimiento y desarrollo de frmacos

ENFERMEDAD
Genmica
-Identificacin de Dianas

Transcriptmica

- Desarrollo de Ensayos Screening

HTS

Coleccin de compuestos de Sntesis o Naturales

Hits

Diseo en Slice

- Evaluacin Biolgica
Leads

- Qumica Mdica (optimizacin de leads)

- Evaluacin Biolgica y Farmacologa

ADME / TOX
in vitro

Candidatos
a Frmacos

- Estudios de seguridad preclnicos

Frmaco
Experimental

Biomarcadores

Toxicogenmica

Protemica /
Metabolmica

- Ensayos clnicos
FARMACO

- Registro
Farmacogentica

"Las ciencias micas nos ofrecen nuevas posibilidades en la identificacin y

desarrollo de nuevos agentes farmacolgicos"

Tipos de Frmacos: Innovadores y Genricos:

Medicamentos Genricos:
Es una especialidad farmacutica que tiene el mismo principio activo, la misma dosis, la misma forma
farmacutica y las mismas caractersticas farmacocinticas, farmacodinmicas y farmacotcnicas que
un medicamento que es utilizado como referencia legal.
El perfil de eficacia y seguridad de una especialidad farmacutica genrica est suficientemente
asegurado por su continuado uso clnico y por la aprobacin oportuna de la Autoridad Sanitaria.
El medicamento genrico debe demostrar bioequivalencia teraputica con el medicamento original que
le sirve de referencia, por lo tanto ambos son intercambiables ya que poseen la misma eficacia
teraputica.
El medicamento genrico no posee derechos de patente, ya que se comercializa libremente al caducar la
patente del medicamento innovador.
Generalmente, los medicamentos genricos contienen un solo principio activo o una asociacin
reconocida universalmente como ventajosa y se los denomina por la Denominacin Comn
Internacional (DCI) o por el nombre genrico oficial aceptado, asociado al nombre del laboratorio
productor.
Muchas veces se confunde la expresin medicamento genrico con la de nombre genrico. Por
ello, la OMS recomienda actualmente que, en lugar de medicamento genrico, sea llamado como
medicamento de fuentes mltiples.
Biodisponibilidad:
La biodisponibilidad se define como la cantidad y la velocidad a la que el principio activo se absorbe a
partir de una forma farmacutica y llega al lugar de accin (biofase). Teniendo en cuenta que la
sustancia est en equilibrio entre el sitio de accin y la circulacin general, se asume que los
parmetros medidos en sangre del medicamento son representativos de la biodisponibilidad del mismo.
Por ello, se acepta como definicin operativa que la biodisponibilidad es la propiedad de una forma
farmacutica que determina cunto y cmo llega la droga contenida en ella hasta la circulacin
sistmica. Se evala mediante parmetros farmacocinticos tales como:
rea bajo la curva concentracin tiempo (ABC AUC, por sus siglas en ingls).
Concentracin mxima alcanzada (Cmx).
Tiempo en alcanzar la concentracin mxima (Tmx)
Los conceptos de bioequivalencia y equivalencia teraputica entre diferentes formulaciones de un
mismo principio activo se basan en la consideracin de que, si las concentraciones plasmticas
observadas tras su administracin son similares, tambin lo sern los efectos que produzcan.

Bioequivalencia:
Es la comparacin entre la biodisponibilidad de una especialidad medicinal en estudio y la
biodisponibilidad de la especialidad medicinal tomada como referencia. Se acepta que el producto en
estudio es bioequivalente con el de referencia, cuando sus valores (especialmente ABC)
(concentraciones plasmticas en funcin del tiempo) se encuentran dentro del intervalo de confianza
del 90% (80%- 125%)
Equivalencia Teraputica:
Un asunto que ha sido soslayado en prcticamente toda la argumentacin sobre la que se sostiene la
equivalencia de los genricos en relacin con los frmacos originales es hasta qu punto la similitud de
las concentraciones plasmticas puede ser utilizada como parmetro para asegurar un comportamiento
igual de ambos tipos de frmacos en lo que se refiere a su eficacia y seguridad.
Medicamentos Bioequivalentes:
Se considera que dos medicamentos son bioequivalentes si:
1. Son equivalentes farmacuticos: contienen la misma cantidad del mismo principio activo en la
misma forma de dosificacin.
2. Poseen igual biodisponibilidad: no exhiben diferencias significativas en la cantidad y velocidad
de absorcin de un mismo principio activo, cuando se administran en la misma dosis, bajo
condiciones experimentales similares.
As, en trminos de eficacia y seguridad, los efectos sern esencialmente los mismos (equivalencia
teraputica) y una de las especialidades farmacuticas puede sustituir a la otra en el tratamiento de una
enfermedad o sntoma en un paciente concreto
Medicamento Innovador (ORIGINAL):
Producto o especialidad medicinal que contiene una nueva molcula, no comercializada hasta ese
momento y que ha pasado por todas las fases del desarrollo de un nuevo producto y/o un nuevo
principio activo (fases preclnicas y fases clnicas I, II y III).
El frmaco innovador, en ocasiones tambin denominado original, obtiene la patente de producto
mediante un proceso de investigacin que incluye sntesis qumica, desarrollo preclnico, galnico y
clnico. La patente de un frmaco se solicita tempranamente durante su desarrollo. sta facilita la
exclusividad de fabricacin y comercializacin de la sustancia durante al menos 20 aos. Dentro de la
etapa de desarrollo clnico, se procede al estudio de sus caractersticas farmacocinticas, su
biodisponibilidad y la bioequivalencia entre distintas formulaciones, sus propiedades
farmacodinmicas, su eficacia teraputica y su seguridad. Tras su comercializacin se sumarn nuevos
datos sobre su efectividad y efectos indeseables.

DISEO DE DROGAS Y ESTEREOQUMICA

Es bien conocido que la forma de una molcula es uno de los factores ms importantes que afectan
la actividad de una droga y debe tenerse muy en cuenta en el diseo de anlogos.
Algunos rasgos estructurales imponen un grado considerable de rigidez en una estructura mientras
otros la hacen ms flexible.
Otras estructuras dan estereoismeros que pueden exhibir diferentes grados de potencia, tipos de
actividades y efectos colaterales no deseados. Analizaremos en detalle las siguientes caractersticas de
las molculas que queremos modificar:

Grupos estructuralmente rgidos

Cambios de tamao y forma
Introduccin de nuevos sustituyentes
Cambio de sustituyentes ya existentes en un compuesto lder

GRUPOS ESTRUCTURALMENTE RGIDOS

Los grupos que son estructuralmente rgidos son: los grupos insaturados de todo tipo y los
anillos saturados.
Los primeros incluyen: steres y amidas as como sistemas alifticos conjugados y sistemas
aromticos y heteroaromticos cclicos.
La unin de esas estructuras rgidas a los sitios blanco pueden dar mucha informacin sobre la
forma de ese sitio as como de la naturaleza de la interaccin entre el sitio y el ligando.
Los sistemas rgidos se pueden utilizar tambin para determinar la conformacin asumida por el
ligando cuando se une a ese blanco y muchas veces para fijar la misma

H3C

CH3

CH
N

C
CH

CH3

N
C

CH3

H3C

Selegiline
Inhibidor de la MAO

O
C

N(C 2H 5)

CH3

N
H3C

NH 2

Procana
Anestsico Local

CH3
H

Acetilcolina

CH3

RELACIN ESTRUCTURA-ACTIVIDAD (SAR)

Las diferencias
de actividad relacionadas a la estructura se denominan RELACIONES
ESTRUCTURA-ACTIVIDAD (SAR)
Un estudio serio de las relaciones estructura-actividad de un compuesto lder y sus anlogos
puede usarse para determinar las partes de la estructura del compuesto lder que son responsables de
sus propiedades biolgicas llamadas: FARMACFORO y tambin de sus efectos adversos.
Esta informacin es utilizada para desarrollar nuevas drogas que tengan
Mejor actividad (optimizacin de su SAR)
Diferente actividad de drogas existentes
Menos efectos secundarios indeseados
Mejores formas de administracin a los pacientes
Las SAR son usualmente determinadas efectuando pequeos cambios en la estructura de un
compuesto LIDER, asegurndose de mantener su actividad. Se sintetizan un gran nmero de
anlogos y se prueban sus actividades.
Entre los cambios ms frecuentes tenemos:
Cambio de forma y tamao
Cambio de la naturaleza y grado de sustitucin del compuesto lder. Issteros.
Cambio de forma y tamao
El tamao y forma de las molculas puede modificarse de las siguientes maneras:
1. Cambiando el nmero de grupos metilenos de cadenas y anillos
2. Aumentando o disminuyendo el grado de insaturacin
3. Introduciendo o removiendo un anillo
1. Cambio del nmero de grupos metilenos de cadenas y anillos:

Esta modificacin implica un aumento de la lipofilicidad del compuesto. Se cree que el aumento de la
actividad por aumento del nmero de metilenos es atribuido al aumento de la solubilidad en lpidos del
anlogo, lo que le da una mejor penetracin a travs de las membranas.

Por el contrario, una disminucin de la actividad con el aumento en el nmero de grupos metilenos es
atribuida una disminucin de la solubilidad en agua de los anlogos. Esta reduccin de la solubilidad en
agua puede resultar en una pobre distribucin de los mismos en medio acuosos as como la posibilidad de
que queden atrapados en la porcin lipdica de las membranas. Tambin el aumentar el nmero de
metilenos se observa la formacin de micelas. Las micelas forman grandes agregados que debido a su
tamao no pueden unirse a sitios activos ni receptores.
La introduccin de ramificaciones, de anillos de diferentes tamaos, la sustitucin de cadenas por anillos
y viceversa, tambin tiene efectos en la potencia y actividad. Por ejemplo el reemplazo del tomo de
azufre en el antipsictico CHLORPROMAZINE, por un puente CH2-CH2- produce el antidepresivo
CLOMIPRAMINE
S

Cl
N

CH 2CH 2CH 2N(CH 3) 2

CHLORPROMACINE

CH 2CH 2CH 2N(CH 3) 2

CLOMIPRAMINE

2. Aumento o disminucin del grado de insaturacin

La remocin de doble enlaces aumenta la flexibilidad de las molculas, lo que puede facilitar la
capacidad de un anlogo de adaptarse a sitios activos y unirse a receptores.

La introduccin de dobles enlaces aumenta la rigidez de una molcula . Si adems se observa

isomera geomtrica los ismeros E y Z pueden tener diferentes actividades como ya hemos
visto en la tabla 2.

El reemplazo del tomo de S de las drogas antipsicticas del tipo PHENOTHIAZINE por un puente -----HC-------- CH---------- da el antidepresivo dibenzacepnico PROTRIPTYLINE.
S

H 3CHN(H 2C) 3

Phenothiazine Drugs

PROTRYPTYLINE

El anlogo de CORTISOL, la PREDNISONA es 30 veces ms activo

HOH 2C
HO

HOH 2C

O
HO

OH

O
OH

O
Cortisol

Prednisona

3. Introduccin o remocin de anillos:

La introduccin de un sistema cclico cambia la forma e incrementa el tamao total del anlogo con
efectos impredecibles: El aumento de tamao puede ser til para reforzar la unin de la droga a su
blanco de accin.

EJEMPLOS:
Introduccin de anillos grandes
El ciclopentil anlogo de 3-(3,4-dimethyloxyphenyl)-butyrolactam ROLIPRAM hacia la cAMP
fosfodiesterasa tiene una actividad inhibitoria aumentada debido a que el grupo ciclopentilo rellena un
bolsillo hidrofbico en el sitio activo de esta enzima
H3OC
H3OC
O

H3OC
NH

3-(-3,4-dimethoxyphenyl)-butyrolactam
Antidepresivo

O
NH

ROLIPRAM, Antidepresivo 10 veces ms potente

Incorporacin de un sistema alicclico pequeo para reemplazar a un doble enlace carbono-carbono

NH 2

NH 2

1-amino-2-phenyletheno

TRANYLCYPROMINE
Antidepresivo ms estable

Incorporacin de heterociclos
S

Cl

CH 2 CH 2CH 2N(CH 3 )2

H2CH 2 CH 2 C

CHLORPROMACINE
Antipsictico

Cl
N

CH 2

PROCHLORPERACINE
Actividad antiemtica, con reducida
actividas neurolptica

Incorporacin de anillos aromticos de 6 miembros

H

H
CH 2

NHCO

S
N

CH 2

CH3

CH3
CH3

OH

OH

O
Benzylpenicilina
No resistente a la b-Lactamasa

2-phenylbencylpenicilina
No resistente a la b-Lactamasa

OCHN

S
N

CH3
CH3

OH
O
Diphenyl penicilina
Resistente a la b-Lactamasa

CAMBIO DE LA NATURALEZA Y GRADO DE SUSTITUCIN

a) Grupos metilo
b) Halgenos
c) Hidroxilos

S
N

CH3

NHCO

d) Grupos bsicos
e) Acidos carboxlicos y Sulfonas
f) Tioles, Sulfuros y otros grupos con Azufre
GRUPOS METILO
La introduccin de grupos metilo generalmente aumenta la lipofilicidad y reduce su solubilidad en
agua. Puede mejorar la facilidad de absorcin de un anlogo a una membrana biolgica, pero har
ms difcil que su paso desde sta al medio acuoso intracelular.
Cambio del coeficiente de particin (P) de algunos compuestos cuando se agrega un grupo metilo a su
estructura. A mayor P mayor lipofilicidad.
Benceno y Tolueno se midieron en octanol/agua, los dos restantes en aceite de oliva/agua.
ESTRUCTURA

COMPUESTO

Benceno
Acetamida

CH 3CONH 2
NH 2CONH 2

Urea

COMPUESTO

ESTRUCTURA

P
490

135

Tolueno

83

Propionamida

CH 3CH 2CONH 2

360

15

N-metilurea

CH 3NHCONH 2

44

CH3

La incorporacin de un grupo metilo puede tener tres efectos generales:

1. Aumentar la tasa de metabolizacin debido a la oxidacin del grupo metilo (se elimina ms
rpido y esto favorece el proceso de detoxificacin)

Oxidacin
C4H9NHCONHSO

Tolbutamida
Antidiabtico

CH3

C4H9NHCONHSO2

COOH

Metablito menos txico

2. Producir demetilaciones cuando los grupos metilos estn unidos a tomos de nitrgeno y
azufre cargados positivamente, aunque los grupos metilo unidos a otros heterotomos
pueden tambn demetilarse. Estas transferencias de metilos estn asociadas a efectos
txicos, sobre todo carcinognicos
3. Los grupos metilos pueden reducir la tasa de metabolizacin de un compuesto enmascarando
un grupo metablicamente activo, dando as una tasa de metabolizacin ms baja del
compuesto deseado en los casos en que sea necesario.

Ejemplo:
O
SH

NH
HS

NH

CH3

C
N

S
Metabolito activo de Naban

NABAN (Agroqumico)

HS

SH

H3C
O
Derivado N-metabolito inactivo

Tambin puede reducir los efectos colaterales indeseables.

Ejemplo:
H3C
HO

NHCOCH 3

HO

NHCOCH 3
H3C

PARACETAMOL
Analgsico, hepatotxico

o-o-dimetil-anlogo
Hepatotxicidad reducida

HALOGENOS
La incorporacin de Halgenos en el lder resulta en anlogos ms lipoflico y menos solubles en agua.
Se usan para aumentar la permeabilidad de las membranas. Sin embargo tienen una indeseable
tendencia a acumularse en los tejidos adiposos.
Halgenos aromticos son menos reactivos que los alifticos.
El enlace C-F aliftico es el ms fuerte y el menos reactivo, los otros halgenos se unen con
menos fuerza pero su reactividad aumenta al bajar en la tabla peridica
Los cambios en la potencia causados por la introduccin de halgenos o grupos que contienen
halgenos dependen de la posicin de la sustitucin. Por ejemplo, el antihipertensivo CLONIDINE
que es o,o-diclorosustitudo es ms potente que el p,m-dicloroanlogo. Se cree que el Cloro
demasiado voluminoso, impone en la posicin orto, restricciones estructurales que lo hacen ms
activo

GRUPOS HIDROXILO
La introduccin de grupos hidroxilo produce anlogos con aumentada solubilidad en agua y baja
lipofilicidad. Tambin provee de un nuevo centro capaz de formar enlaces puente hidrgeno que
pueden ser muy importantes en la unin a sitios activos
Por ejemplo, el derivado o-hidroxilado de MINAPRINE se une ms efectivamente al receptor
muscarnico que muchos de sus anlogos no hidroxilados
La introduccin de grupos hidroxilo tambin provee de un centro que en el caso de los fenoles puede
actuar como bactericida mientras que los alcoholes tienen propiedades narcticas
Sin embargo la presencia de grupos hidroxilo abre nuevas vas metablicas que pueden colaborar en la
detoxificacin de las drogas administradas.
ACIDOS CARBOXILICOS Y SULFONICOS
Con Anlogos con solubilidad en agua aumentada y baja lipofilicidad, la introduccin de cidos
carboxlicos a pequeas molculas activas puede cambiarles mucho la actividad

Los cidos sulfnicos no tienen en general efecto en la actividad biolgica pero aumentan la
velocidad de excrecin de las drogas

TIOLES, SULFUROS Y OTROS DERIVADOS DEL AZUFRE

En general los tioles y sulfuros no se utilizan en los estudios de SAR de lderes, porque son
rpidamente metabolizados por oxidacin.
Sin embargo los tioles se introducen cuando se necesitan agentes quelantes.

UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE NICARAGUA

FACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS
CARRERA DE FARMACIA
DEPARTAMENTO DE FARMACIA INDUSTRIAL

UNIDAD II: FARMACOS QUE ACTUAN SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

AUTOR: MSc. GLORIA MARIA HERRERA

Len, Marzo 2015.

FARMACOS QUE AFECTAN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

El sistema nervioso es una red compleja de estructuras especializadas (encfalo, mdula espinal y
nervios) que tienen como misin controlar y regular el funcionamiento de los diversos rganos y
sistemas, coordinando su interrelacin y la relacin del organismo con el medio externo. El sistema

nervioso est organizado para detectar cambios en el medio interno y externo, evaluar esta
informacin y responder a travs de ocasionar cambios en msculos o glndulas.
El SNC (encfalo y mdula espinal) recibe, integra y correlaciona distintos tipos de informacin
sensorial. Adems el SNC es tambin la fuente de nuestros pensamientos, emociones y recuerdos.
Tras integrar la informacin, a travs de funciones motoras que viajan por nervios del SNP ejecuta una
respuesta adecuada.
Organizacin del sistema nervioso:
Sistema nervioso central: encfalo (cerebro, cerebelo y bulbo raqudeo) y mdula espinal
Sistema nervioso perifrico: nervios craneales, nervios raqudeos, ganglios, receptores sensoriales.
El sistema nervioso perifrico se subdivide en:
Sistema nervioso somtico: neuronas sensoriales de los sentidos especiales y somticos y neuronas
motoras que conducen impulsos a los msculos esquelticos (voluntarios).
Sistema nervioso autnomo: neuronas sensoriales autnomas (vsceras) y neuronas motoras que
conducen impulsos a msculo liso, miocardio, glndulas y tejido adiposo (involuntarios). Dos partes:
simptica y parasimptico.
Sistema nervioso entrico: controla el tubo digestivo, involuntario.
Algunas estructuras del Sistema Nervioso Central:
Mdula espinal: a lo largo de la columna vertebral, recibe informacin sensorial y contiene
neuronas motoras. De ella parten 31 pares de nervios espinales.
Bulbo raqudeo: regula funciones autnomas (latidos corazn, respiracin, digestin,
circulacin...)
Cerebelo: coordina los movimientos, postura y equilibrio.
Tlamo: procesa y distribuye la informacin sensorial y motora
Hipotlamo: regula el sistema nervioso autnomo y la secrecin hormonal (glndula
pituitaria), hbitos, ritmos circadianos, temperatura
Hipocampo: memoria a largo plazo
Crtex o corteza cerebral: la capa externa de unos 2mm de profundidad (ocupa un rea de
unos 1.5 m2): procesa las percepciones, emociones y memoria.
Incluye reas sensoriales, motoras y de asociacin.
Entre las reas motoras est el crtex visual, el auditivo y el somatosensorial.
Los frmacos que afectan el Sistema Nervioso Central pueden deprimir o estimular sus funciones.
Tales frmacos se dividen usualmente en tres grandes clases:

1. Depresores no selectivos del SNC: anestsicos generales, hipnticos y sedantes, narcticos

analgsicos, analgsicos antipirticos y antirreumticos.
2. Modificantes selectivos del SNC: anticonvulsivos, antitusivos, agentes psicoterpicos,
bloqueantes intraneurales centrales.
3. Estimulantes del SNC.
En esta Unidad vamos a estudiar a los depresores no selectivos del Sistema Nervioso Central,
especialmente al grupo de los Hipnticos y Sedantes.
Los Hipnticos y Sedantes son depresores no selectivos o generales del SNC; se emplean para reducir
la inquietud y la tensin emocional y para provocar el sueo o el reposo.
Los hipnticos y sedantes se consumen amplia y progresivamente en todo el mundo. Los sedantes por
ejemplo, resultan apropiados en una o ms de las situaciones siguientes: tensin emocional, tensin
crnica, hipertensin, potenciacin de los analgsicos, control de las convulsiones, auxiliares de la
anestesia, narcoanlisis. Por otra parte, los hipnticos se prescriben para superar el insomnio de
varios tipos; en muchos casos el insomnio procede de problemas no resueltos.
La diferencia entre las acciones hipntica y sedante depende de la dosis: las dosis altas producen
efecto hipntico, mientras que una dosis pequea slo produce efectos sedantes. A dosis elevadas
algunos de estos frmacos se emplean para producir anestesia quirrgica como anestsicos basales.
Las reacciones adversas ms comunes son la somnolencia, el letargo y el ahogo. La sobredosis da
lugar a coma e incluso a la muerte producida por depresin de los centros vitales medulares del
cerebro. El uso prolongado, incluso a dosis teraputicas, puede producir dependencia psquica y fsica.
La interrupcin repentina de la medicacin provoca a veces un sndrome de abstinencia caracterizado
por convulsiones y delirio; puede producir coma y la muerte.
DROGAS DEPRESIVAS: HIPNOTICOS y SEDANTES
La sedacin es un estado de decremento en la actividad espontnea psicofsica del sujeto; los
frmacos que la producen se designan como sedantes. Hipnticos son los frmacos que producen
sueo bastante parecido al fisiolgico. Los hipnticos y sedantes son las dosis a las que se
administran: se definen como depresores generales del SNC no selectivos; en efecto, luego de pasar
por la sedacin e hipnosis las dosis ms altas producen anestesia general y las dosis txicas llevan a
coma y muerte por Insuficiencia cardioventilatoria. Las dos aplicaciones clnicas que tienen este grupo
de frmacos ms las condiciones sociales del hombre actual, Inmerso en una atmsfera de
inseguridad, angustia y necesidad, han hecho de los hipnticos y sedantes las sustancias de mayor uso
en todo el mundo.
El hecho de tener accin sedante hace que en ms de una oportunidad se confunda un hipntico con
un tranquilizante, desde luego que tienen acciones comunes pero hay otras que justamente
establecen la diferencia entre estos dos grupos frmaco-dinmicos. Los tranquilizantes cuando
inducen sueo producen un despertar fcil que contrasta con el despertar dificultoso, de embriaguez,

que producen los hipnticos, los primeros producen efectos neurovegetativos de los que carecen los
segundos, los tranquilizantes sedantes no producen anestesia general y se usan en los trastornos
psicticos.
A los depresores no selectivos, los podemos clasificar de la siguiente manera:
ANALGSICOS:
Son usados para aliviar el dolor mas menos intenso y pueden ser:
Narcticos: se administran para el dolor profundo. Tambin accin sedante, relajante y tranquilizante
(derivados del opio)
No Narcticos: Su accin es analgsica, antiinflamatoria y antipirtica (cido acetilsaliclico)
NESTSICOS
Producen una relajacin muscular suave, induciendo al sueo. Su accin puede ser general o local.
HIPNTICOS
Inducen al sueo lo mas empleados son los barbitricos (sedantes del SNC) Su uso abusivo puede
conducir a un cuadro de farmacodependencia.
SEDANTES
Tranquilizan y relajan al paciente sin producir sueo, aliviando el estado de ansiedad y tensin
ANTIEPILPTICOS O ANTICONVULSIVOS
Atenan o anulan las convulsiones sin producir depresin general del SNC
CLASIFICACION DE LOS FARMACOS HIPNTICOS Y SEDANTES.
Arbitrariamente los sedantes e hipnticos pueden ser clasificados de la siguiente manera:
1. Barbitricos
2. Benzodiacepinas
3. Compuestos Halogenados
4. Compuestos heterocclicos
5. Antihistamnicos
6. Otros compuestos sedativos e hipnticos.
HISTORIA DE LOS BARBITURICOS:
El origen de los barbitricos se remonta el ao 1864, cuando el joven investigador Adolfo Von Baeyer
(29 aos), sintetiz el cido barbitrico por condensacin del cido malnico con urea, desde luego su
nuevo compuesto no tenia nombre, mas como el da que lo descubri fue el de Santa Brbara uni
ste con urea y result "barbitrico".

El cido barbitrico por s mismo no es farmacolgicamente activo, pero los qumicos

inmediatamente comenzaron a construir una gran variedad de derivados para usos potenciales como
droga. No se le encontr ninguna sustancia de valor mdico, sin embargo, en 1903, dos qumicos
alemanes que trabajaban en Bayer, Emil Fischer y Joseph von Mering, descubrieron que el barbital era
muy efectivo para hacer que los perros se durmiesen. En ese momento se comercializ el barbital por
Bayer bajo el nombre comercial Veronal. Se dice que Von Mering propuso este nombre porque el sitio
ms pacifico que conoca era la ciudad italiana de Verona.
Tanto Fischer como Mering, murieron siendo adictos a su creacin, y se cree que por sobredosis de
los mismos, ya que a diferencia de otras drogas, el uso continuado de estas no aumenta la cantidad
que tolera el cuerpo y resulta letal.
Los barbitricos se disuelven con facilidad en la grasa del organismo. Entonces estn preparados para
traspasar la barrera hematoenceflica y alcanzar el cerebro. Una vez en el cerebro, los barbitricos
actan impidiendo el flujo de iones de sodio entre las neuronas, a la vez que favorecen el flujo de
iones de cloruro. Ambas acciones concluyen en un obstculo definitivo para los potenciales de accin.
Los barbitricos son frmacos que se prescriben para tratar el insomnio nervioso severo, algunas
formas de epilepsia, ciertos cuadros convulsivos y determinados desrdenes psicolgicos, sin
embargo, se requiere receta mdica para su venta. Son drogas legales, de prescripcin controlada con
accin medicamentosa y con efectos adictivos a largo plazo (un ao). Su consumo produce tolerancia
y al dejar el consumo se presenta Sndrome de Supresin abstinencia.
RELACION ESTRUCTURA - ACTIVIDAD
Todos los barbitricos son derivados del acido barbitrico
El cido barbitrico es un compuesto orgnico basado en la estructura de la pirimidina. Fue
descubierto por el qumico alemn Adolf von Baeyer en 1864 por combinacin de la urea y el cido
malnico en una reaccin de condensacin.

1.

n de C - lipofilicidad
Ramificacin, insaturacin,
substituitucin de anillos
aromticos ciclicos por
alifticos aumenta la
atividad y reduce su accin
Halogenos en R1 e R2 =
con grupos alquilos
aumenta la potencia

R3

R1
R2

6
5
4

N
1

Grupos alqu
reduce su a
Grupos alqu
inactiva la m
cido)

R4
S

reduce

Accin larga grupos fenil/saturados

Accin corta cadena larga en posici

Accin intermedia cadenas menore

ramificadas en posicin 5

Accin ultra-corta S en posicin 2 y

larga en posicin 5

2.

Derivados del cido Barbitrico.

2,4,6-trioxihexahidropiridina. (sin
actividad depresora del SNC)

Baja lipofilia que no favorece su

paso por la BHE y asu relativa y
elevada acidez (pKa 4.1)
O

CH3
2

HN

CH3

TIOBARBITURICOS, ms
liposolubles que los Oxibarbitricos

El grupo carbonilo en el C2 toma carcter

cido a raz de la tautomerizacin del
lactamo (ceto) -lactimo (enol), favorecida
por su localizacin entre los 2 tomos de
N2 amino electronegativo.

NH

La forma lactimo se ve favorecida

en solucin alcalina y de ellas
resultan sales

Accin rpida y breve, tiles como

anestsicos por va IV

En derivados 5,5-disustituidos no es posible la

tautomerizacin con estructura de trilactima,
acidez menor (pKa: 7.8)

La presencia de grupos alquilos o arilos en C5 le

confiere actividades sedantes-Hipnticos y en
ocaciones otras actividades

3.
Necesario para su actividad

Al menos un tomo de N2 sin sustituir

TIOBARBITURICOS, ms
liposolubles que los Oxibarbitricos

O
En C5 los radicales no deben de ser
inferiores a 4 y no ms de 10 para
resultados terapeticos ptimos

NH

ptimo 8 Carbonos

HN

CH3

CH3

Accin rpida y breve, tiles como

anestsicos por va IV.

Cadenas alqulicas ramificadas

(con o sin insaturaciones), efecto
corto o ultracorto

Los sustituyentes producen compuestos

ms vulnerables a la oxidacin del
tejido, por lo que son de accin corta

Cadenas lineales o cicloalquilicas

con ramificacin escasa o nula
efecto intermedio

Slo uno de los sustituyentes en C5

puede ser una cadena cerrada

R1 R2 fenilo: efecto prolongado

(anticonvulsivos)

4.
En general cambios estructurales que
aumentan la liposolubilidad: disminuye la
duracin de la accin, la latencia, aceleran
la degradacin metablica, aumenta la
unin a la albumina y frecuentemente
aumenta la potencia hipntica.

Los isomeros de cadena ramificada exhiben

mayor actividad y menor duracin
O
Los estereoismeros tienen ms o
menos la misma potencia

HN
1

O
R
Cadenas cortas en C5 se oponen a
la oxidacin y por lo tanto son de
accin prolongada. Largas cadenas
se oxidan facilmente y por lo tanto
son de accin corta.

NH
4

O
Un halogeno en la fraccin 5-alquilo,
aumenta la actividad

La inclusin de grupos polares (OH, CO, COOH,

NH2, RNH y SO3H) en la fraccin 5-alquil reduce
considerablemente la potencia

5.
La sustitucin del tomo de Hidrgeno en los
tomos de N1 y N3 con un grupo alquilo
aumenta la vulnerabilidad a la oxidacin de los
tejidos

La metilacin de uno de los Hidrognos

imidas mejora el inicio y reduce la
duracin de su accin. Ejm. la transicin
5,5-disustituidos a 1,5,5-trisustituidos en
el cido Barbitrico

O
2

HN
1

O
R

NH
3

La inclusin de ms tomos de
azufre (ejm. 2,4-ditio; 2,4,6-tritio)
disminuye la actividad

La inclusin del grupo Inimo (s) en los cidos

Barbitricos, suprime la actividad. Ejm.
2-imino, 2,4-diimino y 2,4,6-triimino

O
Por su naturaleza cida, los derivados del cido
Barbitrico pueden formar sales. Generalmente
se emplean las sales sdicas, solubles en agua,
lo que permite la administracin de inyectables

Los Barbitricos los podemos clasificar segn la duracin del efecto:

a.
b.
c.
d.

Barbitricos de accin prolongada

Barbitricos de accin intermedia
Barbitricos de accin corta
Barbitricos de accin ultracorta

Barbitricos de accin prolongada:

Se inicia entre los 30 y 60 minutos, Dura de 4 a 12 Hrs. Tiene una t1/2 bastante larga. Su uso principal
entre los de accin prolongada como antiepilpticos y anticonvulsivantes. Ejemplo de ellos es el
Veronal, observemos la siguiente estructura: si reemplazamos con grupos metilos el C5 se vuelve
inactivo; si alargamos a 5,5-dietil tenemos al Veronal. pKa: 0.8

O
2

HN
1

NH

VERONAL

O
R

R
H
N

H3C

FENOBARBITAL

CH3
CH3

HN

pKa= 7.4

CH3

Coeficiente de particin: 1

Propiedad anticonvulsivante

CH3
O

H3C

MEFOBARBITAL

NH

Grupo -CH3 en N1 le da liposolubilidad y poder

de penetracin en el SNC, le confiere efecto
rpido y hace un metabolismo lento. pKa = 7,7

Barbitricos de accin intermedia:

Su efecto inicia de los 15 a 30 minutos despus de su ingesta. Tiene una duracin de 2 a 8 horas. Estos
tipos de frmacos son importantes porque se usan en el insomnio de despertar precoz.
O
2

HN
1

NH
3

O
R

AMOBARBITAL
pKa = 8

H3C
CH3

Hidrgeno protegido por 2 -CH3

(impedimento estrico)

Barbitricos de accin corta: Dentro de este grupo encontramos:

Pentobarbital: Su efecto inicia entre los 15 a 30 minutos despus de haber sido ingerido, este efecto
dura aproximadamente entre 2 a 4 horas. Se utiliza para conciliar el sueo, el grupo metilo del
Pentobarbital favorece a su rpido metabolismo. La reaccin de hidroxilacin que se produce en el
metabolismo del Pentobarbital es ms rpida.
Secobarbital: En estos frmacos los centros ms reactivos son los Omegas 1 (1)
O

HN

NH

O
H3C

NH

HN

SECOBARBITAL

O
R

Hidrgeno menos impedido

CH3

v1
H3C

Barbitricos de accin corta: Dentro de este grupo de frmacos encontramos al Tiopental y al

Tiamilal.
El Tiopental es un frmaco hidrosoluble. Su accin inicia en minutos y dura aproximadamente 1 hora.
Tiene un potente efecto hipntico. Provocando un nivel profundo de alteracin de la conciencia, pero
con escaso o nulo efecto analgsico. Estos tipos de frmacos se utilizan como preanestsicos.
S
S
2

HN
2

HN
1

TIOPENTAL
O

O
H3C

CH3

H3C
CH3

NH

TIAMILAL

NH

Dentro del organismo origina al

PENTOBARBITAL

O
CH2
Potencia ms o menos semejante al
TIOPENTAL

CH3

Otro frmaco de Barbitrico ultracorta tenemos al Metohexital, este frmaco es tres veces ms
potente, pero con efecto similar que al Tiopental, en relacin al comienzo y duracin de su accin.
Genera leve dolor en la zona de inyeccin.

CH3

H3C

CH2
O

O
HN

METOHEXITAL

N
CH3
O

Metabolismo de los Barbitricos:

Los procesos metablicos tienen lugar mayoritariamente en el hgado y dan lugar, por lo general, a
metabolitos activos e inactivos. Observemos la siguiente estructura:
Hidroxilacin
Aromrica

O
CH3

acin
Oxid

CH3

v1
OH

HN
S

N
CH3

Oxid

aci

nv
COOH

N-desalquilacin

Disulfuracin
BENZODIACEPINAS:
Las benzodiacepinas son sustancias que se utilizan para el tratamiento de los trastornos de la
ansiedad.
Las Benzodiacepinas en dosis bajas tienen un efecto sedante, pero en dosis ms altas, inducen el
sueo e incluso puede llevar al coma. El efecto sedante de las Benzodiacepinas perjudica las
habilidades motoras, atencin, memoria, juicio, y si es grave, puede llevar a confusin y falta de
coordinacin. El riesgo de accidentes aumenta, incluido un aumento de los accidentes de trfico. El
consumo de alcohol potencia los efectos de las Benzodiacepinas.
Las Benzodiacepinas tambin son utilizadas contra la ansiedad, relajantes musculares, y los efectos
anticonvulsivantes, la amnesia, la depresin y la depresin respiratoria. La tolerancia a las
Benzodiacepinas a menudo se desarrolla, pero se da con menos frecuencia que con los barbitricos.
La retirada de las Benzodiacepinas puede causar rebote de los sntomas originales. Un
empeoramiento transitorio de estos sntomas pueden producirse especialmente si las
Benzodiacepinas se utilizan en dosis altas y por un largo tiempo.
En 2001, el Flunitrazepam se ha sometido a las mismas restricciones que la prescripcin como
estupefacientes en varios pases debido a su constante abuso por los drogadictos. Los efectos

adversos de las benzodiacepinas incluyen mareos, vrtigo, dolor de cabeza, cambios en la libido,
ataxia, temblor y retencin urinaria o incontinencia.
Los efectos sedativos e hipnticos de las Benzodiacepinas son acentuadas por otras drogas que acta
sobre los receptores del cido gamma-aminobutrico (GABA), especialmente los Barbitricos y el
alcohol. Sin embargo, hay menos interacciones con otros medicamentos debido a que las
Benzodiacepinas no inducen a la produccin de enzimas microsomales hepticas.
Las ventajas de las benzodiacepinas sobre los antiguos frmacos hipnticos y especialmente sobre los
Barbitricos son los siguientes: mayor seguridad en caso de sobredosis, menos tendencia a la
tolerancia y la dependencia, el potencial de menos reacciones adversas, una mayor relacin entre la
sedacin a ansiolisis, y menos interacciones medicamentosas.
Son medicamentos psicotrpicos que actan sobre el Sistema Nervioso Central. Aunque estas
sustancias en clnica ejercen efectos cualitativamente semejantes, las diferencias cuantitativas
importantes en sus espectros farmacodinmicos y sus propiedades farmacocinticas han dado por
resultado diversos patrones de aplicacin teraputica, como efectos sedantes e hipnticos,
ansiolticos, anticonvulsivos, amnsicos y miorrelajantes (relajantes musculares). Son usados en
medicina para la terapia de la ansiedad, insomnio y otros estados afectivos, as como las epilepsias,
abstinencia alcohlica y espasmos musculares. Son tambin usados en ciertos procedimientos
invasivos como la endoscopa o dental es cuando el paciente presenta ansiedad, o para inducir
sedacin y anestesia. Se usan benzodiacepinas para tratar los estados de pnico causados en las
intoxicaciones por alucingenos. Datos recientes proporcionan pruebas de que las subunidades
especficas del receptor GABAA son la causa de propiedades farmacolgicas especficas de las
benzodiacepinas.
Estructura qumica de las Benzodiacepinas
En el sentido ms riguroso, el trmino BZD se refiere a la estructura molecular compuesta de un anillo
de benceno (A) acoplado a un anillo de diacepina (B). Puesto que todas la BZD importantes contienen
tambin un anillo sustituyente 5-arilo (C), el trmino benzodiacepina se utiliza en general para
referirse al ncleo completo de tres anillos.
R

N
R
R

N
R

Las Benzodiacepinas ms utilizadas se pueden dividir en tres subgrupos:

1. 1,4-Benzodiacepinas: Contienen tomos de nitrgeno en las posiciones 1 y 4 del anillo
diazepnico. A este grupo pertenecen las Benzodiacepinas ms importantes desde el punto de
vista teraputico, e incluyen a diazepam, clordiazepxido y lorazepam.
2. 1,5-Benzodiacepinas: Contienen tomos de nitrgeno en las posiciones 1 y 5 de anillo
diazepnico. Ej. Clobazam
3. Benzodiacepinas tricclicas: Se componen a menudo del ncleo 1,4 benzodiacepina con un
anillo adicional acoplado en las posiciones 1 y 2. Algunos de este grupo son el Alprazolam,
Triazolam y Midazolam. Se han realizado numerosos intentos para correlacionar con exactitud
la actividad farmacolgica con la estructura qumica de las Benzodiacepinas, obtenindose un
xito limitado. El estudio de las relaciones estructura-actividad de las Benzodiacepinas sigue
siendo objetivo de investigacin. Sin embargo la Ciclopirrolona, Zopiclona, no relacionada
qumicamente, ha mostrado ser til como sedativo-hipntico con un perfil tipo
benzodiacepnico. Del mismo modo, las Triazolopiridazinas han mostrado su utilidad como
ansiolticos en el hombre. Estos frmacos "no Benzodiacepinas" actan tambin a travs del
receptor benzodiacepnico.
9

N
1

2
3

7
6

N4
N

N
N
N

1,5-Benzodiacepinas

1,4-Benzodiacepinas

Si las Benzodiacepinas ejercen su accin mediante la interaccin con receptores en el SNC, el

determinante principal de la ocupacin de esos receptores es la concentracin absoluta del frmaco
en el plasma sistmico. La tasa de absorcin es sumamente importante tras la administracin oral de
las Benzodiacepinas para determinar el inicio de los efectos farmacolgicos.
Los cambios cronolgicos de la ocupacin de los receptores, dependern de las variaciones en las
concentraciones cerebrales totales, las cuales dependen del patrn farmacocintico de distribucin,
eliminacin y aclaramiento sistmicos.
Las Benzodiacepinas pueden dividirse en tres grupos en base a su perfil metablico.

1. Grupo I: Aquellas que son biotransformadas en el hgado por reacciones oxidativas

(Ndesmetilacin, hidroxilacin), generando frecuentemente metabolitos activos que antes de
su excrecin tambin sern metabolizados. Un ejemplo es el clordiazepxido, que origina
varios metabolitos activos importantes desde el punto de vista clnico.
2. Grupo II: Benzodiacepinas conjugadas, no tienen metabolitos activos por lo que la actividad
reside en el compuesto original. Algunos de ellos son Lorazepam, Oxazepam.
3. Grupo III: Aquellas que experimentan un fuerte efecto de primer paso antes de acceder a la
circulacin sistmica y su velocidad metablica est muy unida al flujo sanguneo heptico.
Pueden tener metabolitos de vida media corta pero activos. Ejemplos son Triazolam,
Midazolam.

RELACION ESTRUCTURA - ACTIVIDAD DE LAS BENZODIACEPINAS

La mayora de las BZD derivan de un mismo ncleo, la 1-4 benzodiacepina; a partir de la cual y
mediante sustituciones se han sintetizado los distintos derivados que existen en la actualidad. Desde
el punto de vista fsico-qumico, son sustancias liposolubles que cristalizan con facilidad, tienen
carcter bsico y se alteran con la luz.
1.

2.
Lipofilia (Actividad)
R

Imprescindible para la actividad

OH: Metabolito activo: Formacin de Profrmacos

Atrayentes de
electrnes

3.

COOH: Formacin de sales

Sustituibles por otros cilos (clicloalquilos,

piridina, etc.) Halogenacin en 2 2/6
aumenta la actividad

NH CH
3

Cl
Clordizepoxido
Cabeza de Serie

N
1

8
7

1,4-Benzodiacepina
Con tomos de Nitrgeno en posiciones
1 y 4 del anillo diacepnico = Diacepam,
Clordiacepoxido y Lorazepam

N
4

Benzodiacepinas Trciclicas
Se componen a menudo del ncleo
1,4-Benzodiacepina, con un anillo
adicional acoplado a las posiciones
1 y 2 = Alprazolam, Triazolam y
Midazolam

R '

C
1,5-Benzodiacepina
Con tomos de Nitrgeno en las posiciones
1 y 5 del anillo dizepnico

4.
Mayor actividad con CH3 en posicin 1, disminuye con
sustituyentes mayores; con t-butilo es inactivo

R
Aumenta con atryentes de
electrones: -Cl, -NO2, -CF3

Imprescindible para la acividad (-C=O)

N
1

B
5

COOH: Formacin de sales

OH: Metabolito activo, formacin de

profrmacos

R '
Disminuye con electrodonadores
(-CH3, OCH3

Sustituible por otros ciclos (cicloalcanos,

piridina, etc)
Halogenacin 2' 2'/6' aumenta la
actividad

Disminuye con sustituyentes en C4

5.
H3C
Grupo electronegativo en posicin
7, esencial para la actividad tpica:
NO2 , Cl, etc

Cl
Actividad biolgica con halgenos
(F, Cl) en posicin 2', pero
considerablemente si estos grupos
se introducen en posicin 4'.

O2N

6. Grupos hidroxilos en posicin 3 favorecen metabolizacin: oxazepam, lorazepam.

Sustituyentes de > tamao que OH o CH3 en posicin 3 prdida de la actividad.

N
Cl

7. Los sustituyentes en la posicin 1 pueden ser de varios tipos: metilo aumenta escasamente la
actividad biolgica, grupos de mayor tamao tienden a disminuirla.
Grupo metil-amino y N-xido no son necesarios para la actividad ptima: diazepam,
clorodiazepoxido

8. CAMBIOS ISOSTERICOS

Anillo benzodiazepnico puede sufrir modificaciones isostricas sin perder la actividad.

Anillo A puede ser sustituido por un tiofeno, pirazol, piridina o tienilo (BROTIZOLAM).

9. Anillo C puede ser reemplazado por un anillo 2-piridilo (BROMAZEPAM) o un ciclohexenil.

(TETRAZEPAM)

10. Los nitrgenos del anillo B pueden ir en posicin 1,4; 1,5 o 2,6, sin cambiar la actividad del
compuesto. Ej: Clobazam y Diazepam

11. FUSIN CON OTROS ANILLOS:

No conduce a cambios en la actividad biolgica pero s en algunos casos en la potencia del
compuesto:
Fusin 1,2 Nitrgeno-Carbono:
IMIDAZO-BZD: MIDAZOLAM, LOPRAZOLAM
ANILLO IMIDAZLICO
Basicidad permite la preparacin de sales con HCl, solubles en agua Ej clorhidratos. Confiere
estabilidad a la molcula frente a hidrlisis: protege funcin lactmica de posicin 1-2
MIDAZOLAM LABIL AL METABOLISMO POR 1CH 3

2. Fusin 1,2 Nitrgeno-Carbono:

s-triazolo-BZD: Estazolam, Alprazolam, Triasolam.
AUMENTA POTENCIA
Anillos fusionados en la posicin 1,2 de anillo diazepnico actan unindose al receptor
benzodiazepnico

3. Fusin 4,5 Carbono-nitrgeno: PRODROGAS t de latencia

F Oxacino derivados: Ketazolam)
F Oxazolo derivados : Oxazolam, Cloxazolam)

CLASIFICACION DE LAS BENZODIACEPINAS POR SU DURACION

Duracin de la accin Tipo de Benzodiacepina
Corta
Bentazepan, brotizolam, midazolam, triazolam
Intermedia
Alprazolam, bromazepam, flunitrazepam, ketazolam, loprazepam,
lorazepam, lormetazepam, oxazepam, temazepam
Larga
Clobazam, clorazepato, clordiazepxido, diazepam, flurazepam,
halazepam, nitrazepam, prazepam, quazepam
ESTIMULANTES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
Estas sustancias, tambin llamadas psicoestimulantes, psicotnicos, psicoanalepticos o energizantes
psquicos, son drogas que tienen varios efectos benficos, pero muestran un gran potencial de abuso.
Se ha clasificado a los estimulantes del SNC en menores y mayores.
Los estimulantes menores son la teobromina, la teofilina y la cafena, todas se agrupan, por su
estructura qumica, como metilxantinas.
Como estimulantes mayores se consideran la estricnina, las anfetaminas y derivados
(metilfenidato,remolina), y la cocana.
METILXANTINAS: Los efectos estimulantes de las metilxantinas provienen de su interaccin con
receptores de la adenosina, molcula activa de la membrana celular y componente esencial del
combustible principal de la clula: el adenosin trifosfato (ATP). Cuando la clula requiere efectuar
algn trabajo, se activa una enzima que convierte el ATP en ADP (adenosin difosfato). La liberacin del
fosforo del ATP, produce gran cantidad de energa. Esta reaccin ocurre intracelularmente donde

tambin actan las metilxantinas. Estas sustancias inhiben la destruccin del AMPc (adenosin
monofosfato ciclico), por bloqueo de la fosfodiesterasa, prolongando la accin de este AMPc u no de
los principales segundos mensajeros de todas las clulas del cuerpo.
ANFETAMINAS: Existen tres tipos de anfetaminas de uso clnico: la dextroanfetamina, el sulfato de
anfetamina y la metanfetamina. Las anfetaminas son potentes agonistas catecolaminergicos: actan
directamente en los receptores membranales de la adrenalina, noradrenalina y serotonina, e inhiben
su recaptura por las terminales nerviosas, lo que produce un efecto prolongado a nivel de los
receptores.
Estos efectos ocurren tanto en el SNC como en la periferia. Los efectos centrales de las anfetaminas se
observan en la corteza cerebral, el tallo cerebral y la formacin reticular. Al actuar en estas
estructuras hay una activacin de los mecanismos del despertar, aumento de la concentracin
mental, mayor actividad motora, disminucin de la sensacin de fatiga, elevacin del estado de
nimo, inhibicin del sueo y del hambre.
COCAINA: La cocana ha sido utilizada como estimulante desde hace cientos de aos (500 d.C. en
Per). El mecanismo de accin de la cocana implica tambin a las catecolaminas, en particular a la
dopamina. Esta droga aumenta la eficacia sinptica de la dopamina inhibiendo su recaptura por
sistemas transportadores dependientes del calcio.
Los sujetos que se autoadministran cocana reportan euforia, aumento de la energa mental y fsica,
desaparicin de la fatiga, mayor alertamiento, anorexia, y elevacin del estado de nimo. Estos
efectos se sustituyen despus por sus inversos.

UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE NICARAGUA

FACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS
CARRERA DE FARMACIA
DEPARTAMENTO DE FARMACIA INDUSTRIAL

ANALGSICOS, ANTIINFLAMATORIOS Y ANTIPIRETICOS

MSc. Gloria Mara Herrera

Marzo 2015

INTRODUCCION
Los analgsicos son depresores selectivos del sistema Nervioso Central que se utilizan para suprimir el
dolor sin alterar la conciencia. Actan elevando el umbral del dolor. El termino analgesia viene de la
palabra griega que significa sin dolor.
En base a su potencia analgsica y a sus diferencias en la produccin de dependencia y tolerancia, los
Analgsicos se han clasificado hasta hace poco en narcticos (o fuertes) y no narcticos (o dbiles). En
la actualidad esta clasificacin es anticuada.
Los agentes antipirticos y antirreumticos son frmacos que se utilizan para el tratamiento de
enfermedades del tejido conectivo, tales como la artritis reumatoide, la fiebre reumtica, la osteoartritis,
la artritis psoritica, el reumatismo palindrmico, el sndrome de Reiter, el lupus eritematoso y la
espondilitis anquilosante.
Los factores etiolgicos en la mayora de estas enfermedades crnicas inflamatorias todava se
desconocen. Sin embargo se sabe de algunos intermediarios de la inflamacin, tales como la histamina,
la serotonina, las cininas, los despolimerizadores de cido hialurnico, la acetilcolina, la epinefrina, las
prostaglandinas, los complejos antgeno anticuerpo y las enzimas lisosomticos. A pesar de esto los
factores que causan esta condicin permanecen an sin conocerse.
Algunos agentes antipirticos y antirreumticos se utilizan tambin contra la gota, enfermedad causada
por el exceso de cido rico que aparece en el cuerpo en forma de agujas irritantes puntiagudas y que
se manifiesta tambin por ataques de artritis gotosa aguda, consistentes en una dolorosa inflamacin de
las articulaciones.

Patofisiologa de la Inflamacin, la fiebre y el dolor:

Inflamacin:
Los eventos nocivos como los estmulos qumicos o fsicos o infecciosos como microorganismos o
parsitos resultan en la inflamacin del tejido conectivo de los vasos sanguneos en el sitio del evento.
Los sntomas que se observan en la inflamacin son: eritemas, edemas, incremento de la temperatura,
deterioro de las funciones y dolor.
Estos sntomas son el resultado del dao tisular y dao en la perfusin de los capilares terminales que
ocasiona escape de plasma a los espacios extracelulares por el incremento de la permeabilidad capilar
ms la estimulacin de los receptores del dolor. Estas reacciones dependen de la liberacin de
mediadores como histamina, serotonina, prostaglandinas y quininas. Despus de la reaccin inicial, la
inflamacin se reduce a medida que los compuestos txicos son transportados por la sangre o cuando
termina el evento nocivo.

Debido al escape de plasma, a menudo es acompaado por emigracin de clulas sanguneas, como
granulocitos y monicitos, hacia el espacio extracelular, tambin ocurre una proliferacin de macrfagos
y fibroblastos. Estos eventos usualmente sirven para combatir la agresin y para mantener la
homeostasis, pero algunas veces, la inflamacin causa enfermedad como en el caso de la artritis
reumatoide.
Patoge nesis y sntomas de la inflamacio n
Agresin Tisular

Dao Tisular
Emigracin Linfocitaria
Liberacin de Mediadores
Disfuncin Vascular local

Enrojecimiento

Estimulo receptores - Dolor

Exudacin

Sudoracin

Proliferacin Celular

Disfuncin

Dolor

Hipotermia

Patofisiologa del Dolor:

El dolor es percibido en toda la piel de las mucosas, tejidos y rganos, sin embargo el cerebro y otros
rganos no tienen receptores del dolor. El dolor se presenta cuando un estmulo ya sea fsico, trmico,
qumico o elctrico, excede un cierto umbral del dolor que resulta en la liberacin de mediadores del
dolor del tejido afectado.
El dolor puede ser somtico o visceral depende de donde ocurra. El somtico se genera en piel,
msculos, articulaciones, huesos o tejido conectivo. El dolor visceral ocurre en el abdomen por ejemplo
cuando se presentan clicos biliares, lceras, apendicitis.
El tejido liberado o cualquier irritacin provocan la liberacin de compuestos endgenos o factores de
dolor que estimulan receptores. Algunos son de baja potencia como los ines hidrgenos. El dolor
usualmente se acompaa de un pH por debajo de 6 y el dolor se intensifica cuando se incrementa la
concentracin de ines. Un efecto similar ocurre con los ines de potasio que escapan del espacio
intracelular despus del dao y causan dolor cuando alcanza una concentracin de 20 mmol/L en el
espacio intersticial.

Tambin actan como neurotransmisores, tal es el caso de la histamina en concentraciones

relativamente altas (arriba de 10-8g/L) es una fuerte sustancia inductora del dolor. La acetilcolina en
concentraciones altas, es en s misma un factor inductor del dolor. La serotonina es la sustancia del
dolor ms efectiva de los neurotransmisores.
Un grupo de mediadores importantes son las quininas, particularmente las bradiquininas que son de las
ms fuertes. Las prostaglandinas sensibilizan los receptores y estas estn involucradas en el dolor
crnico.
Mediadores que pueden causar dolor despus del dao tisular
Evento Nocivo
Dao en tejido
Liberacin de:
+

H (pH < 6)

Formacin de Quininas
(Bradiquininas)

K (< 20 mmol/L)
Acetilcolina
Serotonina
Histamina

Prostaglandinas

Estmulo receptor
Dolor Inicial
Dolor Crnico

Termoregulacin y Fiebre:
El objetivo de la temoregulacin es mantener la temperatura corporal constante alrededor de los 37C
sin importar la temperatura del ambiente. El control comienza en el hipotlamo anterior que acta
como centro regulatorio; los impulsos que se reciben de los termoreceptores de la piel se traducen en
seales regulatorias cuando se requiere un ajuste. Cuando hay mucho calor por un esfuerzo fsico, la
sangre circula hacia la piel y la transpiracin se incrementa. Y en el caso de existir mucho frio, la
vasoconstriccin perifrica disminuye la disipacin del calor y la produccin de calor se incrementa.
La fiebre acompaa a casi todas las infecciones debido a los componentes de los microorganismos
patgenos, como las bacterias gram positivas, las gram negativas y los virus. Las sustancias
involucradas son los pirgenos exgenos que estimulan a los fagocitos para que produzcan pirgenos
endgenos como la Interleucina 1 (IL-1). Esta interleucina causa la produccin de prostaglandinas
que alteran el metabolismo de las clulas regulatorias por la va del mecanismo del mensajero
secundario AMP cclico (cAMP). El resultado es que se incrementa el punto de temoregulacin a una
temperatura ms alta.

Inmediatamente despus de reajustar el nuevo punto, los 37 C de temperatura corporal resulta ser fro,
y la respuesta es la vasoconstriccin cutnea, se presentan escalofros y una sensacin subjetiva de fro.
La fiebre disminuye con el reajuste al punto normal en el centro regulatorio.

Reaccin en cadena de la termorregulacin

Pirgeno Exgeno
Fagocitos
Interleucina - 1

Centro Regulatorio
Prostaglandina
AMPc
Produccin de Calor

Liberacin de Calor
Fiebre

Analgsicos Opioides:
Los analgsicos opioides constituyen un grupo de frmacos que se caracterizan por poseer afinidad
selectiva por los receptores opioides. Como consecuencia de la activacin de estos receptores causan
analgesia de elevada intensidad, producida principalmente sobre el SNC, as como otros efectos
subjetivos que tienden a favorecer la instauracin de una conducta de autoadministracin denominada
farmacodependencia. Su representante principal es la morfina, alcaloide pentaciclco existente en el
opio, jugo extrado de la adormidera Papaver somniferum.
La estructura de la morfina es rgida, en forma de T; puede ser considerada un derivado del fenantreno
o un derivado de la 4-fenilpiperidina. En el propio opio coexisten:
a) otros derivados fenantrnicos: la codena (metilmorfina), de menor actividad analgesica, y la
tebana (dimetilmorfina), que carece de propiedades analgsicas y
b) derivados bencilisoquinolnicos, entre los que destacan la papaverina y la noscapina.
En un intento de reducir sus propiedades ms perniciosas, se han realizado modificaciones de la
estructura morfnica que han originado numerosas familias de opioides.
La clasificacin basada en la estructura fundamental del esqueleto cclico es til para caracterizar
qumicamente el compuesto, pero carece de relevancia clnica ya que, dentro de una misma familia,

aparecen compuestos que cubren todo el espectro de acciones opioides: agonistas puros, agonistas
/antagonistas mixtos, agonistas parciales y antagonistas puros.
Se suele utilizar de forma indistinta los trminos opiceo y opioide. Sin embargo, en sentido estricto
opiceo se refiere especficamente a los productos obtenidos del jugo de la adormidera del opio y, por
extensin, a los productos qumicamente derivados de la morfina, mientras que opioide abarca al
conjunto de cualquier sustancia endgena o exgena que, por tener afinidad hacia el receptor
especfico, interacta con el de manera estreo especfica y desplazable por el frmaco antagonista
naloxona.

CLASIFICACIN:
I. Derivados Fenantrnicos (grupo de la
morfina)
II. Derivados Bencilisoquinolnicos
III. Grupo de la Mepiridina
IV. Grupo de la Metadona
V. Grupo de los Agonistas Antagonistas
VI. Antagonistas de los opioides
VII. Agonistas

Morfina, Codena, Tebana, Herona, Diacetilmorfina

(derivado sinttico de la morfina
Papaverina, Noscapina
Meperidina, (Demerol), Fentanilo, Difenoxilato,
Loperamida
Metadona, Dextropropoxifeno, Dextrometorfano
Pentazocina, Nalbufina, Butorfanol, Buprenorfina,
Tramadol, Levalorfan
Nalorfina, Naloxona, Naltrexona
Morfina, codena, metadona, oxicodona, Meperidina,
Fentanil, sufentanil, alfentanil

Mecanismo de accin de los opioides

Los opioides se unen tanto a receptores del SNC como a otros tejidos. Solo la forma levorotatoria posee
actividad. La presencia de la forma ionizada es necesaria para la interaccin entre el ligando aninico y
el receptor.
La unin de un opioide endgeno u exgeno promueve la inhibicin del segundo mensajero, alterando
el transporte de calcio en la membrana celular, impidiendo de esta manera la liberacin del
neurotransmisor en el espacio presinptico.

Efectos farmacolgicos de los opioides

La morfina es la droga patrn del grupo de los analgsicos opioides. Actan sobre todos los receptores
de los opioides. Entre los efectos que producen los frmacos opioides se destacan:
Analgesia
Somnolencia
Cambios del estado de animo
Depresin respiratoria
Nauseas
Vmitos
Miosis
Disminucin de la motilidad del tubo digestivo

Principales caractersticas que diferencian los analgsicos opioides de los aines

Accin
Lugar de accin analgsica
Eficacia
Analgesia
Indicaciones
Otras acciones

Opioides
Preferentemente central
Intensa
Sin efecto lmite
Dolor intenso, visceral
Produce dependencia y tolerancia

AINEs
Perifrica
Moderada
Efecto techo analgsico
Dolor leve o moderado
Antiinflamatoria, antitrmica, y
antiagregante plaquetario

Principales estructuras de los analgsicos opioides

N CH2 CH CH2

N CH3

CH3CH3
C C CH3

HO

HO

HO

OH

O
(-) Morfina

HO

O
Naloxona

HO CH
3
OCH 3

O
Buprenorfina

CH3
CH2 CH C
CH3

H3C

CH3

O
COOC 2H5

C 2H 5

CH2

CH3

CH2 CH N
CH3

OH
N

CH3
HO

Meperidina

OH 3C

Pentazocina

CH3
CH3

Metadona

CH3

Tramadol

Qumica de los analgsicos opioides

El prototipo de los analgsicos opioides es la Morfina, principal alcaloide obtenido de la amapola del
opio (Papaver somniferum). La Morfina se aisl como alcaloide puro por un farmacutico alemn en
1803. El ismero Levorotatorio de la morfina es el que presenta actividad, el ismero dextrorotatorio es
inactivo.
16

H3C

10
1
2

11
A
3

9 15
D
9

O
(+) Morfina

OH

HO

8
7

12 13
E
4

HO

N CH3

15 17

14

6
5

O
(-) Morfina

OH

a. La estructura de la morfina es un pentaciclco rgido, en contra de un anillo de benceno (A); dos

b.
c.
d.
e.
f.

anillos de ciclohexano parcialmente insaturados (B y C); un anillo piperidina (D) y un anillo

dihidrofurano . Los anillos A, B y C forman el sistema de anillos del Fenntreno. Este sistema
de anillos tiene poca flexibilidad conformacional. El anillo A y el grupo OH en la posicin 3 le
confiere la caracterstica estructural importante para la actividad analgsica, la eliminacin de
este grupo OH reduce la actividad analgsica por 10 veces.
Posee dos grupos funcionales OH; un OH fenlico en el C3 (pKa 9.9) y un OH allico en el C6
Un enlace ter entre el C 4 y el C 5
Una insaturacin entre el C7 y C8
Una funcin bsica de una amina terciaria en la posicin 17
Posee 5 centros quirales (C5, C6, C9, C13 y C 14), exhibiendo la morfina un alto grado de estreo
selectividad en la accin analgsica. Solamente la (-) Morfina es activa.

La morfina as como la mayora de los analgsicos opioides, son funcionalmente compuestos bsicos
tanto farmacuticamente como fisiolgicamente debido a la presencia de la amina terciaria. Por lo
tanto, la morfina existe como un catin a pH fisiolgico, y forma fcilmente sales con cidos
apropiados (productos comerciales como el sulfato o clorhidrato).
16
10
1
2

11
A
3

HO

N CH3

15 17

14

Enlace insaturado allico

7

12 13
E
4

Grupo Hidroxilo, Fenlico

Nitrogeno, Amina terciaria

9 15
D

6
5

OH

(-) Morfina

Grupo Hidroxilo, alcohlico

Puente eter

Relacin estructura - actividad de la Morfina

OH
Saturacin

Aumenta
la potencia

Oxidacin
Eterificacin

Aumento de
la potencia

Grupo
Voluminoso
Desmetilacin

Antagonista

OH
Disminuye
la potencia

Eterificacin

Disminuye
la potencia

En relacin a la Morfina
16
10
1
2

11
A
3

9 15
D
9

HO

14

12 13
E
4

N CH3

15 17

Naltrexona
Naloxona

Compuesto
Herona
Codena
Buprenmorfina

3 y/o 6
3,6 - Ac
3 - MeO
6 - MeO
-

R
Ciclopropeno

7-8
-

Ciclopropeno
Eteno

Saturado
Saturado

OH

LipoliaPotenciaEuforia
Anidad y potencia Analgesia
Agonista Antagonista, leve actividad
y antagoniza a la Morfina
14 OH, t, Biodisp, I.V.
14 OH, t, Biodisp, I.V.
antagonista total

Sntesis de obtencin de la Morfina

Sntesis del Clorhidrato de Metadona
Sntesis del Clorhidrato de Nalorfina
Sntesis del Citrato de Fentanilo
Sntesis del Clorhidrato de Dextrometorfano

Analgsicos y antipirticos (AINEs)

Historia de los Antiinflamatorios no esteroideos
Desde hace mucho tiempo se ha conocido la capacidad curativa que tienen las cortezas de rboles como
el de sauce por diferentes culturas. Tal es el caso Del reverendo Edmund Stone, que a mediados del
siglo XVIII en Inglaterra, sealaba buenos resultados al usar esta corteza para curar fiebres. El efecto
teraputico era debido a un glucsido que sala de la corteza llamado salicina, de la cual se logr la
purificacin en 1829 por Leroux, quien demostr que tambin existan efectos antipirticos.
La hidrlisis de la salicina genera glucosa y alcohol saliclico, que puede transformarse en cido
saliclico in vivo o por manipulacin qumica. El salicilato de sodio se us contra la fiebre reumtica, y
para 1875 se us como antipirtico observndose tambin efectos uricosricos y actividad contra la
gota.
Posteriormente la preparacin del cido acetilsaliclico fue continuada por Hoffman, quin trabajaba
para la compaa Bayer, y Dresser lo comenz a utilizar para el ao 1899 bajo el nombre Aspirina, que
hace referencia a la especie vegetal Spiraea, de la que inicialmente se prepar este cido.
Son los compuestos sintticos los que an se usan por ser menos costosos que los compuestos
naturales, al igual que muchos otros que se descubrieron en el siglo pasado y que comparten los
mismos efectos o casi todos. Entre ellos tenemos a los derivados del p-aminofeol (Acetaminofn) o a la
Indometacina.

Existe un gran nmero de agentes antiinflamatorios que poseen actividad analgsica, los cuales
podemos clasificar como analgsicos dbiles y fuertes. Estos ltimos tambin son denominados como
narcticos u opiceos (vistos anteriormente). Los dbiles tambin presentan propiedades antipirticas y
antirreumticas.
Dentro de los analgsicos dbiles o no narcticos encontramos al Diclofenaco, que tiene propiedades
teraputicas mencionadas de antiinflamatorio, antipirtico y antirreumtico. Este frmaco se encuentra
en el grupo denominado antiinflamatoiros no esteroidales o AINEs.

Acido Araquidnico
El cido araquidnico es un cido graso poliinsaturado de 20 tomos de Carbono que procede de la
hidrlisis de fosfolpidos estructurales de la membrana celular en un proceso catalizado por la
fosfolipasa A2. Aunque el cido araquidnico suele proceder de la dieta, en el organismo, tambin
puede biosintetizarse a partir del cido linoleico, un cido graso insaturado de 18 carbonos. Desde un
punto de vista biosinttico, el cido araquidnico se encuentra en el origen de dos rutas enzimticas
independientes: la ruta de la ciclooxigenasa, conduce a la biosntesis de Prostaglandinas (PGs),
tromboxanos (TXs) y prostaciclina (PGI2) y la ruta de la lipooxigenasa, que da lugar a los leucotrienos
(LTs).

Los antiinflamatorios no esteroideos (abreviado AINEs) son un grupo variado y qumicamente

heterogneo de frmacos principalmente antiinflamatorios, analgsicos y antipirticos, por lo que
reducen los sntomas de la inflamacin, el dolor y la fiebre respectivamente. Todos ejercen sus efectos
por accin de la inhibicin de la enzima ciclooxigenasa. Los antiinflamatorios naturales, segregados
por el propio organismo, son los derivados de los corticoides, sustancias de origen esteroideo de
potente accin antiinflamatoria, pero que cursan con importantes efectos secundarios. En oposicin a
los corticoides, el trmino "no esteroideo" se aplica a los AINE para recalcar su estructura qumica no
esteroidea y la menor cantidad de efectos secundarios. Como analgsicos se caracterizan por no
pertenecer a la clase de los narcticos y actuar bloqueando la sntesis de prostaglandinas.
Los antiinflamatorios no esteroideos disponibles en el mercado inhiben la actividad tanto de la
ciclooxigenasa-1 (COX-1) como a la ciclooxigenasa-2 (COX-2) y, por lo tanto, la sntesis de
prostaglandinas y tromboxanos. Se piensa que es la inhibicin de la COX-2 la que en parte conlleva a

la accin antiinflamatoria, analgsica y antipirtica de los AINEs, sin embargo, aquellos que
simultneamente inhiben a la COX-1 tienen la capacidad de causar hemorragias digestivas (lcera
ppticas), en especial la aspirina.[1] Por lo tanto, se enfatizan las ventajas de inhibidores selectivos para
la COX-2.
El AINE prototipo es la aspirina y le acompaan una gran variedad de cidos orgnicos, incluyendo
derivados del cido proplico (como el ibuprofeno y naproxen), derivados del cido actico (como la
indometacina) y cidos enlicos (como el piroxicam), todos competidores con el cido araquidnico
por el sitio activo de la ciclooxigenasa.
El Paracetamol se incluye entre los AINEs, a pesar de su poca accin antiinflamatoria.

Papel de las isoenzimas ciclooxigenasa (COX) en las inflamaciones

Se han identificado dos isoenzimas de la COX: COX-1 y COX-2. La COX-1 es una enzima
constitutiva, est presente en una amplia variedad de tipos de clulas e influye en las funciones de
"mantenimiento" de las prostaglandinas. Esta actividad es particularmente importante en el tracto
gastrointestinal, los riones, y el sistema circulatorio. La COX-2, por otra parte, es una enzima
inducible, se encuentra en solo unos pocos tipos de clulas, especialmente macrfagos y otros
leucocitos, fibroblastos, y clulas endoteliales, incluidos los del sistema vascular. La COX-2 est
implicada en aquellos aspectos del proceso inflamatorio que estn mediadas por prostaglandinas

Qumica de los AINEs:

Los frmacos antiinflamatorios no esteroidales (AINEs) son un grupo de molculas de estructura
qumica variable, aunque casi todos son cidos orgnicos, excepto por un profrmaco cetona que se
metaboliza en el frmaco activo Nabumetona, y que tiene como efecto primario inhibir la sntesis de
prostaglandinas (PG) y tromboxanos, las cuales son mediadoras de la produccin de fiebre, dolor e
inflamacin, a travs de la enzima ciclooxigenasa.
La diversidad qumica genera que exista una variedad amplia de caractersticas farmacocinticas, pero
una caracterstica qumica que poseen todos es que son cidos orgnicos.
La mayora de estos frmacos se absorben bien y no hay cambios en la biodisponibilidad con
alimentos. La eliminacin ocurre por va renal, pero tambin pasa por una excrecin biliar y
reabsorcin (circulacin enteroheptica). Muchos se encuentran en los lquidos sinoviales despus de
dosis repetidas incluso aquellos cuya vida media es corta, permanecen ms de lo que su misma vida
media indica y los que tienen una vida media ms prolongada desaparecen en los lquidos sinoviales en
proporcin a las mismas vidas medias.

Estructura
En general, los AINE estructuralmente consisten en un resto acido (cido carboxlico, enoles) unido a
un anillo aromatico plano. Algunos analgsicos tambin contienen una unin polar, que une el resto del
plano a un grupo lipfilo adicional. Esto se puede representar de la siguiente manera:
COOH

X
Estructura general de los AINEs

Los AINE se caracterizan por las siguientes propiedades qumicas / farmacolgicas:

1. Todos son cidos orgnicos relativamente fuertes con un pKa en el intervalo de 3,0-5,0. La
mayora, pero no todos, son cidos carboxlicos. Por lo tanto, formas de sal pueden ser
generadas por tratamiento con base y todos estos compuestos son ampliamente ionizados a pH
fisiolgico. El grupo acido es esencial para la actividad inhibidora de COX.
2. Los AINE difieren en su lipofilia basndose en el carcter lipfilo de sus grupos arilo y restos
lipfilos adicionales y sustituyentes.
3. El grupo acido en estos compuestos sirve como un grupo de unin mayor (unin inica) con las
protenas del plasma. Por lo tanto todos los AINE son muy limitados por las protenas del
plasma (interaccin con otros medicamentos).
4. El grupo cido tambin sirve como un sitio importante para el metabolismo por conjugacin.
As, una va principal de aclaramiento de muchos AINE es la glucuronidacin (e inactivacin),
seguido de la eliminacin renal.
En funcin a la estructura qumica bsica sobre la que se desarrolla cada frmaco, estos pueden ser
clasificados:
Salicilatos
cido acetil
saliclico
Clonixiniato de
lisina
Benorilato
Diflunisal
Etersalato
Salsalato o
c. saliclico
O

Derivados
Indolactico
Acemetacina
Glucametacina
Indometacina
Proglumetacina
Oxametacina
Sulindac
Tolmetin
Difenpiramida

Derivados
ariloacticos
Aceclofenaco
Diclofenaco
Etodolaco
Fentiazaco
Ketorolaco
Bifexamaco
Lonazolaco
Alclofenaco
Zomepiraco
O

OH
H3C

Oxicanes:
Droxicam
Meloxicam
Piroxicam
Tenoxicam
Oxaprocina

CH3

NH

OH
S
H2O

Diclofenac

N
N

Cl

Cl

Indometacina

CH3

NH

OH

CH3

Pirazolonas:
Fenilbutazona
Oxifenbutazona
Clofezona
Metamizol (Dipirona)
Feprazona
Nifenazona
Suxibuzona
Aminofenazona
H 3C(H 2 C) 3

Aspirina

cidos enlicos

CH3
OH2

Piroxicam

Fenilbutazona

Derivados Arilpropionicos
Butibufeno
Ketoprofeno
Fenoprofeno
Dexketoprofeno
Fenbufeno
Indoprofeno
Flurbiprofeno
Naproxeno
Benoxaprofeno Oxaprozina
Suprofeno
Tiaprofeno
Ibuprofeno
Dexibuprofeno
Ibuproxam
Fenoprofeno
Flunoxaprofeno
Alminoprofeno

Fenamatos
cido
Meclofenmico
cido
Mefenmico
cido
Flufenmico
cido
Tolfenmico
cido Niflumico
Etofenamato
O

CH3
H3C

OH
CH3

NH

HN

NO 2

Naproxeno

Ac. Mefenmico

Nimesulida

Clasificacin de los AINEs por su grado de acidez

Grupo Farmacolgico
ACIDOS

Enlicos

Actico

NO ACIDOS

Frmaco prototipo

Saliclico

CH3

OH

Ibuprofeno

H3C

Otros
Coxibes:
Celecoxib
Rofecoxib
Parecoxib
Valdecoxib
Etoricoxib
-aminofenol:
Paracetamol
(acetaminofn)

OH

CH3
O

Varios:
Nambumetona
Diacerena
Nimesulida
Orgotena
Feprazona
Tenidap
Glucosaminoglicano
polisulfato

cido acetilsaliclico
Pirazolonas

Metamizol

Pirazolidindionas

Fenilbutazona

Oxicams

Piroxicam y meloxicam

Indolactico

Indometacina

Pirrolactico

Ketorolaco

Fenilactico

Diclofenaco

Piranoindolactico

Etodolaco

Propinico

Naproxeno

Antranlico

cido mefenmico

Nicotnico

Clonixina

Sulfoanilidas

Nimesulida

Alcalonas

Nabumetona

-aminofenoles

Paracetamol

OH

Acetaminofn

Relacin estructura actividad y Sntesis.

SINTESIS DE LA ASPIRINA:
COOH

COOH

(CH

3 CO) 2 O

-CH

OH

A s p irin a

SINTESIS SALSALATE:

COOH

OH

OH

OCOCH

A n h id rid o a c tic o

A c id o S a lic lic o

COOH

3 COOH

HOOC

SOCl

OH

O
O

C lo r u ro d e t io n ilo

-H

A c id o S a lic lic o
2 m o le s

2O

S a ls a l a te

SINTESIS SALICILATO DE SODIO:

COOH

2
OH
A cido S alicilic o

COONa
Na 2 CO

2
OH

S alicilato de S odio

H 2O

CO

REA de los Acidos Arilpropinico

Metilo en posicin alfa aumenta la actividad del AINE

CH3

CH3

*
H3C

OH

OH

H3C

CH3

Tiene centro asimtrico generendo dos

estereoismeros R y S, siendo el S el
ms potente

Actividad casi esclusiva dada

por el ENANTIOMERO (S)

El grupo metoxi incrementa su

actividad antiinflamatoria y el
tiempo de vida media

SINTESIS DEL NAPROXENO

O
C

CH 3

(CH 3 CO) 2 O
Acilacin

H 3 CO

(i) Reaccin Kindler W ilgerodt

H 3 CO

(ii) E sterificacin

2-Acetil-6-m etoxi-naftaleno
6-Meto xinaftaleno

(iii) Alquilacin
(iv ) Hidrolisis
CH 3
CHCOOH

H 3 CO
(+-)-Naproxeno

Sintesis del Ibuprofeno

COOEt
CH3

CH 2 COOH
EtOH

CH3

EtO; EtOH
H3C

EtO , EtOH

CH3
H3C

COOEt

COOEt

H3C

COOEt
CH3

Ibufenac

Metil

CH 3

COO3Et2

H2SO4

H3C

CH 2 COOEt

COOH
CH3

H3 O+ / D

CH3

- CO2
H3C

Ibuprofeno

Metabolitos de la indometacina

cido Indolactico
O

HO

OH

OH

CH3

HO
OH

CH3

CH3

O
O

N
H

Cl
Cl

O-Dealquilacin : Activo

O-Dealquilacin + Hidrlisis
acilo en 1: Inactivo

O
H3C

OH

CH3
N
H

Hidrlisis acilo en 1: Inactivo

DERIVADOS DEL ACIDO ACETICO

INDOLACETICO: SINTESIS DE LA INDOMETACINA
N H

NaNO
H

N.Cl
Na 2 SO

/HCl

NHNH

0 - 5

CO

H
p - a n is id i n a

S u lf it o d e S o d io
(R e d u c c i n )

CO

CO
p - m e t o x i- f e n il- h id r a c in a

p - m e t o x i - f e n i l- c lo r u r o d e d i a z o n o

NH
N H

NH

CO

C
CH

C H

CO

A E x a m in a

COOCH

-NH

C H

C H

C H

S in t e s is I n d o l- F is h e r

A H id r a z o n a

COOH

H
N

C i c la c i n

M e t il le v u li n a t o

R e o rg a n iza r

H
H

CH

( i) H i d r o l is is
3

( ii) E s t e r i f ic a c i n p a r a e l e s t e r t - b u t il
( i ii) A c ic l a c i n c o n c lo r u r o d e b e n z o ilo

3 CO

CH

COOH

p - c lo r u r o s d e r iv a d o s

( i v ) D e s b u t i la c i n

CO
N

CO

Cl
C H

CH

In d o m e ta c in a

COOH

REA de los cidos Arilactico

Cl

Diclofenac

O
NH
OH
Cl

Es ms potente que la indometacina en su actividad AINE, analgsica y antipirtica.

Se une fuertemente a protenas plasmticas (99%).

Otros ejemplos
O
O

OH

cidos arilceticos

N
O HO

Ketorolac

Oxaprocin

Sintesis del Diclofenac Sdico

O
H
Cl

COCOCl

ClCOCOCl

N
Cl

Et3N, CH2Cl2

Cl

Cl

AlCl3

1, 2 - dicloroetano

Cl

Cl

CH 2COO Na

1) NH2NH2/KOH
Etilenglicol / D
2) H3O+

O
NaOH

N
Cl

Cl

H2O / D

Diclofenac Sdico

N
Cl

Cl

REA de los Fenamatos (Derivados del cido antranlico)

2
3

COOH
1

Anillo Antranlico

Escencial para la actividad, su reemplazo por

O, SO2, S, etc, disminuyen la actividad

NH

5
6

N-Arilo
5

La sustitucin por CF3 en C3 aumenta la actividad

REA de los Fenamatos (Derivados del cido antranlico)

Un Cl en 2 es ms potente
que un Cl en 3.
La sustitucin por CF3 en
C3 aumenta la actividad

O
3

Los sustituyentes en 2 y 3
son activos

En los derivados disustitudos,

cuando la naturaleza de los
sustituyentes es la misma, la
disustitucin 2, 3- es la ms
efectiva

NH

OH
1

La sustitucin en el anillo
antranlico disminuye la actividad

El grupo NH del cido antranlico

es esencial para la actividad ya
que su reemplazo por: O, CH2, S,
SO2, N-CH3 o N-COCH3 reduce
significativamente la actividad.

REA de los Fenamatos (Derivados del cido antranlico

HO

O
NH2

R en orto y meta aumenta la

potencia

O
F3 C

OH

2
3
4

NH
1

NH por O, S CH2 derivados de menor

potencia

3
4

R en posiciones 2 y
6 aumenta potencia

Acido Mefenmico

Acido Flufenmico ms
potente

Anillo aromtico del antranlico por

piridina aumenta la potencia
O
OH
Cl

OH

CH3
H3C

NH

Antranlico

NH

Cl
H 3C

HO

H
N
Cl

N
Clonixina

Acido Meclofenmico
Mayor accin antiinflamatoria del
grupo por los cloros adyecentes

SINTESIS DEL ACIDO MEFENMICO

COOK
COOH

Cl

Condensacin

H2N
CH3

H3C
o-cloro-acido benzoico

NH

K2 CO 3
H3C

-HCl

CH3

Sal potsica del cido mefenmico

2,3-Xyledina

COOH

HCl

NH

H3C

CH3

Acido Mefenmico

REA de compuestos enlicos: Pirazolonas

Pirazolin 5 - ona

NH

N
H

O
CH3
N

N
SO 3Na

N
H3C

O
H

H3C

Dipirona

CH3

CH3

H3C
CH3

CH3
CH3

Aminopirina

Antipirina

Generan Nitrosaminas cancergenas: anemia aplsica (con tratamientos prolongados

REA de los Compuestos Enlicos: Pirazolonas

H
4

Disminuyendo o eliminando la
acidez por remosin del protn en
la posicin 4, elimina la actividad
antiinflamatoria. Si se reemplaza el
H del carbono 4 por un metilo se
elimina la actividad

R
O
La funcin carbonilica en
posicisin 3 aumenta la acidez
de los tomos de hidrgeno en
la posicin 4.

NH
N
H

NH
N
H

La presencia de un solo grupo alquilo

en la posicin 4 aumenta la
actividad.

REA de los Compuestos Enlicos: Pirazolonas

Un grupo n-butilo en la posicin 4 es el que mas

actividad presenta, pero los grupos alilo y propilo
tambin la aumentan.

CH3

H3 C(H 2 C) 3

La introduccin de grupos polares en

esos grupos alquilo, dan resultados
variados:

HO

el g 7-hidroxi-n-butil derivado (metabolito de

fenil butazona) tiene una gran actividad
uricosrica pero poco efecto antiinflamatorio. H3C

Fenilbutazona

O
el g-ceto derivado (Kebuzone). Posee una
significativa actividad antiinflamatoria.
H3C
S

La sustitucin con 2-feniltioetilo produce efectos interesantes la

oxidacin a sulfxido lo transforma en uricosrico
Ph

REA de los Compuestos Enlicos: Pirazolonas

El anillo puede ser: pirazol, pirrol o isoxazol, pero los anlogos carbocclicos como
pentano o ciclopenteno carecen de actividad.

H 3C(H 2 C) 3

H3 C(H 2C) 3

CH3
N

CH3
N
N
OH

Fenilbutazona

Oxifenbutazona

Los derivados ms activos son aquellos en los que ambos N del anillo estn
sustitudos por grupos fenilos. No es necesario que estn ambos de fenilos
para la actividad antiinflamatoria, el derivado monofenilo es activo

REA de los Compuestos Enlicos: Pirazolonas

La sustitucin en para de uno de los fenilos o de

ambos no afecta completamente la actividad
antiinflamatoria.

CH3

H3C(H 2C) 3

N
N
OH

La sustitucin en para por un hidroxilo

(Oxifenilbutazona) da buena actividad
antiinflamatoria

Oxifenbutazona
Otros derivados como el Cl, NO2, CH3 tambin
poseen actividad

SINTESIS DIPIRONA

SO 3Na

NH2

N
N

H3C

NHCH 2SO 2Na

CH2OH; SO2Na

CH3

N
N

(CH3)2SO4

CH3

CH3

CH3

Dimetilsulfato

Bisulfito de Sodio y
Formaldehido

Dipirona

Melubrin

REA de los Oxicanes

Necesario para la actividad

El anillo Bencenico puede ser reemplaado por

anillos equivalentes. Administracin dosis nica
aumenta T1/2

O
NH

S
NH

N
S
Piroxicam

H2O

Tenoxicam

CH3

OH2

H2O
Optimiza la potencia

Aumenta hidrofilicidad,
aumentando absorcin GI

CH3
OH2
Resto en amida, da mejor estabilidad,
aumenta acidez y aumenta potencia.
Heterociclo>Arilo>Alquilo

REA de los Oxicanes

Surge la bsqueda de inhibidores selectivos de
la COX - 2
O

N
CH3
NH

Meloxicam

Alta selectividad a COX - 2

N
S
H2O

CH3

El 5-metil derivado del 2-tiazolilo es

responsable de la selectividas a COX - 2

OH2

Cambiando la posicin del metilo

se pierde la selectividad

AINEs no cidos: Aminofenol

Paracetamol (Aminofenol)

NH2

O
O
HN

CH3

HN

Analgsico
Antipirtico (Inhibe PG a nivel del centro
termorregulador.
CH3
No es antiinflamatorio

NH2
O
OH

HO
La anilina y p-aminofenol
son demaciado toxicos
para su uso en teraputica

CH3

Paracetamol

Fenacetina
(Carcinognica.
Retirada del Mercado)

AINEs no cidos: Aminofenol

Paracetamol (Aminofenol)

NH2
O
O
HN

CH3

HN

CH3

NH2

Grupo acetilo, es el sitio de la

accin farmacolgica

O
OH

HO
La anilina y p-aminofenol
son demaciado toxicos
para su uso en teraputica

Analgsico
Antipirtico (Inhibe PG a nivel del centro
termorregulador.
No es antiinflamatorio

CH3
Fenacetina
(Carcinognica.
Retirada del Mercado)

Importante para la solubilidad

Paracetamol

REA de los Aminofenoles

Profrmacos del acetaminofeno

CH3

NH

CH3

CH3
NH

N
H3C

CH3
O

Propacetamol
O

Esterificacin del Paracetamol con el

cido carboxilico de la dietilglicina esto
le confiere mayor solubilidad en agua,
se utiliza por va intravenosa.
La accin antianalgsica es ms rpida
que la del paracetamol

Benorilato

El carrier es una molcula

farmacolgicamente activa.
Por hidrlisis a nivel intestinal
origina AAS y paracetamol

Sintesis del Paracetamol

OH

OH

OH
(CH 3CO) 2O
Reduccin

Anhidrido actico

+CH 3COOH
NO 2

NH2

p-Nitrofenol

p-aminofenol

Acido actico glacial

NHCOCH 3
Paracetamol

REA de los aines no cidos: Sulfoanilida

NO 2

NIMESULIDA
(Arilsulfonamida)

Metilsulfonamidas resultaron suficientemente

cidas para mostar propiedades AINE,
analgsica y febrfuga

O
CH3
H2O

Objetivo: Suplantar carboxilo de cidos

arilceticos por su bioisostero sulfonamida

NH

OH2

Menor efecto ulcerogenico

Nimesulida tiene alta selectividad a COX-2.

1. El cambio de O por S aumenta la selectividad a COX-2

2. R debe ser aromtico o aromtico heterocclico.
3. En posicin 4 es necesario un atractor de electrones.

UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE NICARAGUA

FACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS
CARRERA DE FARMACIA
DEPARTAMENTO DE FARMACIA INDUSTRIAL
COMPONENTE QUIMICA MEDICINAL

Ncleo Aromtico

Unin

Cadena
Hidrocarbonada

Amina
R

CO O

(CH 2)n

Ester

R1
R

CO NH

(CH 2)n

Amida

R1

UNIDAD: ANESTSICOS GENERALES Y ANESTSICOS LOCALES

REALIZADO POR: MSc. GLORIA MARIA HERRERA

Marzo 2015

Los Anestsicos son sustancias que interfieren con la percepcin de las sensaciones.
Se divide este grupo en: anestsicos generales (que bloquean todo tipo de
sensaciones) y anestsicos locales (que actan solamente en el sitio de
administracin).
La anestesia crea un estado confortable, reversible, de inmovilidad, y estabilidad
fisiolgica en el paciente antes, durante y una vez finalizado el procedimiento
quirrgico.
La anestesia general puede definirse de varias maneras, entre otras:
Es un estado reversible de depresin del sistema nervioso central, donde hay
prdida de la conciencia (hipnosis), de la sensibilidad (analgesia), de la
actividad refleja (proteccin neurovegetativa) y de la motilidad (relajacin
muscular), situacin que obtenemos con el uso de los anestsicos generales,
cuando actan sobre los diferentes rganos y sistemas del organismo,
especialmente sobre el sistema nervioso central.
Forma de anestesia en la que el paciente est inconsciente y no reacciona a
estmulos dolorosos
Induccin farmacolgica de la ausencia de percepcin de todas las
sensaciones
Entonces, la anestesia general implica un estado de inconsciencia reversible en el
cual el paciente ni percibe (ni recordar despus) efectos nocivos de la ciruga.
La anestesia general puede obtenerse con la administracin de varios frmacos con
efectos diferentes o con un nico frmaco con acciones a distintos niveles que
(produccin de efectos mltiples).
En la primera de las definiciones mostradas, se implican las funciones que debe
cumplir un anestsico general, todas basadas en la depresin del Sistema Nervioso.
Esta depresin se produce de manera secuencial, determinando fases o etapas de la
anestesia, ms o menos observables segn el agente usado (con los de uso actual
esta secuencia es casi imposible de percibir, por lo rpidamente que se produce):
1. Estadio I o Etapa de Analgesia: Accin espino-talmica; se pierde la
sensacin del dolor
2. Estadio II o Etapa de Excitacin: Hay delirio y posible conducta agresiva;
aumento de la presin arterial
3. Estadio III o Etapa de Anestesia Quirrgica: Respiracin regular, relajacin
muscular, cese de los movimientos oculares.
4. Estadio IV o Etapa de Depresin Medular: Depresin de los centros
vasomotores y respiratorios.

HISTORIA:
Puede parecer increble, pero la historia de la anestesia tiene algo menos de 150
anos de antigedad. Hasta antes de 1846, las operaciones quirrgicas se reducan a
casos de emergencia, como amputaciones, drenaje de abscesos o extraccin de
piedras de la vescula biliar. No solamente eran altamente dolorosas, sino que
frecuentemente se inducan infecciones fatales (tampoco existan la antisepsia y los
antibiticos). Hasta ese tiempo, el hombre combata el dolor con la ingestin de
elevadas dosis de alcohol, hachs u opio, e incluso se utiliz en la antigedad la
estrangulacin o la concusin cerebral (golpes en la cabeza) para inducir
inconsciencia y as efectuar las operaciones. Sin embargo, la tcnica ms frecuente
para impedir que el paciente reaccionara durante la ciruga era la intervencin de
cuatro hombres fuertes que sujetaban por la fuerza.
Es interesante observar que desde el siglo XVIII los qumicos haban sintetizado
sustancias con propiedades analgsicas como el xido nitroso, como Priestley en
1776. Pero el miedo a ser acusados y quemados en la hoguera por brujera no
permiti que se usaran en esa poca.
El descubrimiento de la anestesia general es de origen americano y sucedi en el
"lejano" oeste norteamericano. Horacio Wells, un dentista observador, noto que en
una feria un voluntario inhalo xido nitroso sin mostrar ningn tipo de reaccin
dolorosa al golpearse una pierna con una silla, en medio de su crisis hilarante, a
pesar de que la herida incluso haba sangrado. Al da siguiente, Wells le pidi a un
colega que le extrajera un diente estando bajo el efecto del "gas hilarante". La
operacin transcurri en la ausencia absoluta de dolor y sin ninguna complicacin.
Sin embargo, y despus de haber realizado varios experimentos exitosos, Wells no
pudo demostrar lo mismo en una sala de operaciones entre cirujanos, pues el
paciente despert en medio de la ciruga emitiendo terribles alaridos.
Correspondi a William Morton, otro dentista de Boston, realizar exitosamente esta
demostracin al ao siguiente (1846). Morton sabia del trabajo de Wells y estaba
atento a la informacin qumica sobre gases de posible uso anestsico.
Hacia 1800, Faraday haba descrito efectos similares a los del xido nitroso con la
administracin de ter dietlico. Morton utilizo el ter para su demostracin y parte
de su xito se debi al empleo de un dispositivo ideado por el mismo, que permita la
administracin del gas en una forma ms controlada que la usada por Wells. Haba
nacido la anestesia general.
A partir de ese momento, se descubrieron otros gases con propiedades anestsicas,
como el ciclopropano, el cloroformo, el enflurano, el isoflurano, el Halotano, etc.

El empleo de otras sustancias que producen relajacin muscular permiti utilizar

concentraciones ms bajas de estos agentes, disminuyendo as el peligro de
depresin neurolgica irreversible. Tal es el caso del curare, sustancia vegetal
empleada desde hace siglos por los indios del Brasil, en la punta de sus flechas. El
curare bloquea la transmisin neuromuscular (induce parlisis) y si esto sucede en
ausencia de asistencia respiratoria, sobreviene la muerte por asfixia.
CLASIFICACION DE LOS ANESTESICOS GENERALES
Los anestsicos generales pueden clasificarse en base a lo siguiente:
1. Por su solubilidad:
a. Solubles: Coeficiente de reparto alto > 6 5. Son de induccin y
recuperacin lenta
b. Insolubles: Coeficiente de reparto bajo < 6 5. Son de induccin y
recuperacin rpida
2. Por su estado fsico
VOLATILES

NO VOLATILES

Va Inhalatoria

Va Intravenosa

Gases

xido Nitroso
Xenn
Ciclopropano

Lquidos Voltiles

teres
Simples: ter dietlico
Halogenados:
Isoflurano
Enflurano
Sevoflurano
Metoxifluranos

Hidrocarburos
Halogenados:
Simples: Cloroformo
Halogenados: Halotano

Barbitricos
Benzodiacepinas
Opioides
Propofol
Etomidato
Ketamina

Anestesia General Inhalatoria:

Las sustancias que se absorben por va pulmonar son los gases y los lquidos
voltiles en estado gaseoso; el mecanismo de absorcin es por difusin pasiva simple
a favor de un gradiente de concentracin o presin parcial, siguiendo las leyes
generales de los gases.

Potencia Anestsica:
El trmino potencia tiene tres posibles interpretaciones cuando se aplica a los
anestsicos inhalatorios:
1. La rapidez del comienzo de accin del frmaco; aqu, potencia es sinnimo de
coeficiente de distribucin o solubilidad o solubilidad sangre/gas.
2. La profundidad de la anestesia lograda con el frmaco en relacin con
narcosis o relajacin muscular.
3. La concentracin del frmaco requerida para abolir la respuesta a un estmulo
quirrgico estndar.
Sintesis del Haloetano
H

H C

Cl

BROMACION

Br

H C

Cl

Haloetano

2-cloro-1,1,1-trifluoroetano

Sintesis del Fluroexeno

Catalisis Bsica

F3C

CH2 OH

2,2,2-trifluoroetanol

a baja presin

F 3C

CH2

CH

Fluroexeno

+ C2H2 (acetileno)

Sintesis del Ciclopropano

CH2
Cl.CH 2CH 2CH 2Cl + Zn

H2C

CH2

Mtodo I. Del Alcohol

C2 H5 OH + H 2 SO 4
Etanol

C2H 5HSO 4

C2 H5 OH

C2H 5HSO 4
Acido Etil sulfrico
(C 2 H5) 2O

+ H2 SO 4

Eter

Mtodo II. Del Etileno

H2C

CH2

H2SO4

Etileno

C 2H5HSO 4

+ C2H 5OH

H2 O

C2H5HSO 4
Acido Etil sulfrico
(C 2H5)2O + H2SO4

CH2

Sintesis del Oxido Nitroso

NH 4NO 3

200C

N 2O
Oxido
Nitroso

Nitrato de
amonio

+ 2H2O

Sintesis de Hidrocloruro de Ketamina

CH3

O
CH3

Br

Base

+
o-clorobenzonitrilo

OCH 3

Fuerte
Bromociclopentano

Cl

Compuesto Epoxi

Cl
OH

Metilamina

HCl
Cl

Reordenamiento

Hidrocloruro de ketamina

CH 2NH 2

. HCl
NHCH 3

NCH 3

Una Imina

Mecanismo de accin de los anestsicos generales

Los anestsicos disminuyen el nivel de actividad de las clulas neuronales
interfiriendo con la entrada de sodio, necesario para la generacin del potencial de
accin. Esta disminucin de la conductancia al sodio se debera a interacciones
moleculares de los anestsicos con la matriz lipdica de la membrana que
modificaran las caractersticas fisicoqumicas de la misma. Estos cambios podran
alterar la funcin de protenas canales reduciendo la conductancia al sodio.
ANESTSICOS LOCALES:
Los anestsicos locales (AL) son frmacos que, aplicados en concentracin suficiente
en su lugar de accin, impiden la conduccin de impulsos elctricos por las
membranas del nervio y el musculo de forma transitoria y predecible, originando la
perdida de sensibilidad en una zona del cuerpo: es un bloqueo en la conduccin
nerviosa de forma ESPECFICA, TEMPORAL y REVERSIBLE sin afectar la
conciencia.
Son frmacos que, aplicados en concentracin suficiente en su lugar de accin,
impiden la conduccin de impulsos elctricos por las membranas del nervio y el
musculo de forma transitoria y predecible, originando la perdida de sensibilidad en

una zona del cuerpo. Pasado su efecto, la recuperacin de la funcin nerviosa es

completa.
Se utilizan con la finalidad de suprimir los impulsos nociceptivos, (el proceso
neuronal mediante el que se codifican y procesan los estmulos nocivos a travs de
los nociceptores o receptores del dolor que pueden detectar cambios trmicos,
mecnicos o qumicos por encima del umbral del sistema, sea en los receptores
sensitivos, a lo largo de un nervio o tronco nervioso o en los ganglios.
Historia:
A partir del da 11 de Diciembre de 1844 el xido nitroso fue administrado al Dr.
Horace Wells, dejndolo inconsciente y apto para ser extrado su tercer molar sin
dolor alguno. El mundo haba cambiado para siempre, aunque para todos los
procedimientos quirrgicos incluyendo la ciruga dental la norma era aplicar
anestesia general. La historia del descubrimiento de la anestesia xido ntrico,
cloroformo-ter y su desarrollo es bien conocido. En 1880 una segunda revolucin
para mitigar el dolor produce la introduccin de la anestesia local. 400-700 A.C. los
antiguos indios peruanos que masticaban coca con alcalinos, conocan el
adormecimiento en lengua y labios, que en quechua significa kunka sukunka
(faringe adormecida). Prueba del conocimiento general del kunka sukunka, lo
tenemos en la sabrosa ancdota del dolor de muelas del jesuita y cronista espaol
Bernab Cobo. La supresin del dolor era un desafo constante, siendo conocida la
utilizacin de vegetales con propiedades anestsicas. El uso de cannabis, la
masticacin de coca, el alcohol y derivados del opio para citar algunos ejemplos.
Tambin se recurra a mtodos fsicos con o sin xito.
Las primeras descripciones de la cocana aparecieron en Europa en 1532 por Pedro
Cieza de Len. l descubri a los indios peruanos, los cuales masticaban hojas de
coca que provean una sensacin de desinhibicin que les facilitaba trabajar por
largas horas en las alturas de los Andes. Tres siglos despus, Albert Niemann,
extrajo y purific la cocana de hojas, notando que entumece los nervios de la
lengua, privndolo de sensibilidad y gusto. Otros investigadores, incluyendo a
Sigmund Freud, tambin exploraron las propiedades anestsicas de la cocana. En
1884, mientras estudiaba los efectos psicolgicos de la cocana, Freud fue llamado
desde Viena por su prometida, quien le solicit que fuera con ella a Pars. En su
ausencia, un oftalmlogo austraco llamado Carl Koller, complet sus estudios que
demostraban el efecto tpico de la anestesia de cocana en los ojos de los conejos y
los perros. Mientras el Dr. Freud se destacaba en otra rea, el Dr. Koller se hizo
conocido como el Padre de la anestesia local.
La cocana era reconocida como la droga mgica produciendo propiedades
previamente conocidas por la medicina. Luego fue aplicada tpicamente a las
membranas mucosas hasta que William Halsted, un cirujano americano de la

Universidad de John Hopkins, en Baltimore, us la cocana para administrar el

primer bloqueador del nervio (bloqueador del nervio alveolar inferior).
La cocana permiti a los cirujanos operar con los pacientes conscientes,
aumentando su seguridad y permitiendo al cirujano trabajar ms deliberadamente.
Previamente, los cirujanos que podan operar ms rpido limitando la exposicin de
sus pacientes a los gases anestsicos, eran considerados los mejores. Utilizando la
cocana como anestesia, Halsted era capaz de dedicar ms tiempo a la cuidadosa
diseccin anatmica, convirtindose en un renombrado profesor de ciruga en los
Estados Unidos. Sin embargo, como todas las drogas mgicas, el esplendor de la
cocana se debilit.
Aparecieron reportes como nuseas, vmitos y problemas cardacos severos
(incluyendo la muerte) as como problemas de adiccin a la cocana. Alfred Einhorn,
un investigador alemn, describi muchas reacciones adversas asociadas a la
cocana mientras se investigaban qumicos con propiedades anestsicas similares a
la misma pero sin sus efectos de alteracin. El primer producto de esta
investigacin, procana, fue introducido en la medicina y en la odontologa en 1904.
La procana, con su propietario llamado Novocana (Sterling Winthrop), remplaz
rpidamente la cocana como la anestesia local preferida y fue reconocida por casi
cuarenta aos como el estndar de oro, la droga contra la cual todas las
anestesias locales eran comparadas. La procana ha profundizado las propiedades
de vasodilatacin que dramticamente decrecieron la duracin y profundizacin de
la anestesia pulpar.
En el siglo XIX con las experiencias de Muller y Von Frey se inicia la investigacin
moderna y se comienza a hablar de neurotrasmisores selectivos y rea cerebral
especfica. El hallazgo entonces de los nuevos preparados para suprimir el dolor han
servido al hombre no slo para evitar el sufrimiento sino adems para su desarrollo
intelectual y renovada esperanza de superacin.
Caractersticas de los Anestsicos Locales
Potencia anestsica: Determinada principalmente por la lipofilia de la molcula, ya
que para ejercer su accin farmacolgica, los anestsicos locales deben atravesar la
membrana nerviosa constituida en un 90% por lpidos. Existe una correlacin entre
el coeficiente de liposolubilidad de los distintos anestsicos locales y su potencia
anestsica.
Duracin de accin: Est relacionada primariamente con la capacidad de unin a
las protenas de la molcula de anestsico local. En la prctica clnica, otro factor

que contribuye notablemente a la duracin de accin de un anestsico local es su

capacidad vasodilatadora.
Latencia: El inicio de accin de los anestsicos locales est condicionado por el pKa
(es el pH al que una sustancia tiene la mitad de sus molculas ionizadas y la otra
mitad sin ionizar. Es una situacin estable que nos da informacin sobre la
capacidad del frmaco para atravesar de forma pasiva las membranas) de cada
frmaco. El porcentaje de un determinado anestsico local presente en forma bsica,
no ionizada, cuando se inyecta en un tejido a pH 7,4 es inversamente proporcional
al pKa de ese anestsico local. Por lo tanto, frmacos con bajo pKa tendrn un inicio
de accin rpido y frmacos con mayor pKa lo tendrn ms retardado.
Propiedades deseables de los Anestsicos Locales:
No debe ser irritante en los tejidos en donde se aplican, ni producir
alteraciones permanentes en la estructura del nervio.
Su toxicidad sistmica debe ser baja.
Debe ser efectivo no importando si se aplica dentro del tejido o
superficialmente en la membrana mucosa.
El tiempo de inicio de la anestesia debe ser lo ms corto posible
La duracin de la accin debe ser suficiente para efectuar el procedimiento,
pero el periodo de recuperacin no debe ser muy prolongado.
Estructura qumica de los anestsicos locales:
Todos los anestsicos lo locales responden a una estructura qumica superponible,
que se puede dividir en cuatro subunidades
Ncleo Aromtico

Unin

Cadena
Hidrocarbonada

Amina
1

R
CO O

(CH 2)n

Ester

R1
R

CO NH

Amida

(CH 2 )n

N
R1

Subunidad 1: ncleo aromtico o fraccin no polar: Es el principal responsable de la

liposolubilidad de la molcula. Est formada por un anillo bencnico o paraaminobenceno. La adicin de ms grupos a este nivel aumentara la liposolubilidad.

Tambin es en gran medida responsable der la difusin y la fijacin del anestsico

(propiedades anestsicas).
Subunidad 2: unin ster o amida: Es el tipo de unin del ncleo aromatico con la
cadena hidrocarbonada y determinara el tipo de degradacin que sufrir la
molcula: los amino-esteres son metabolizados por las pseudocolinesterasas
plasmticas y los amino-amidas a nivel heptico, siendo estas ltimas sustancias
ms estables en condiciones fisicoqumicas mas difciles, pudiendo por ello
mezclarse con cidos o bases fuertes y soportar mejor los cambios de luz y
temperatura (duracin de la accin, metabolismo, toxicidad).
Subunidad 3: cadena hidrocarbonada: Generalmente es un alcohol con dos tomos
de carbono. Influye en la liposolubilidad de la molcula que aumenta con el tamao
de la cadena, en la duracin de la accin y en la toxicidad.
Subunidad 4: grupo amina o grupo polar: Es la que determina la hidrosolubilidad
de la molcula y por tanto su difusin sangunea debido a su unin a protenas
plasmticas, as tambin es el grupo encargado de la ionizacin de la molcula; lo
forma una amina terciaria o cuaternaria. Segn los sustituyentes del tomo de
nitrgeno variara el carcter hidrosoluble de la molcula. La supresin de este polo
limita el empleo del frmaco a aplicaciones tpicas.
ANESTESICOS LOCALES

Naturales
Cocana

Estructura
Qumica

Va de
Administracin

Origen

Sintticos
Procana
Lidocana

Tpicos

Parenterales

Mixtos

Benzocana

Mepivacana
Prilocana

Sintticos

Amidas

Otros
grupos

Lidocana
Mepivacana
Duracin
del efecto

Accin y
Potencia Corta
Accin y Potencia
Intermedia

Fenacana
Promocana

Accin y
potencia
Prolongada

Procana
Clorprocana
Lidocana
Mepivacana
Prilocana

Parenterales

Tetracana
Bupivacana

steres
Amnicos
del cido
Benzoico

Cocana
Hexilcana

steres
del cido
m-amino
benzoico

Ortocana
Clormecana

steres

steres
del cido
p-amino
benzoico

Benzocana
Procana

Los principales anestsicos locales utilizados, se pueden encontrar en los siguientes

grupos:
steres
amnicos del
acido benzoico
Cocaina,
Hexilcaina,
Piperocaina,
Aminobenzoato
de etilo,
Meprilcaina,
Amilocaina,
Ciclometicaina
y
Propanocaina

Esteres del cido

m-amino
benzoico
Metabutoxicaina,
proximetacaina
(proparacaina),
ortocaina y
clormecaina

Esteres del
cido p-amino
benzoico
Benzocaina,
procaina
butetamina,
propacina,
cloroprocaina,
risocaina,
propoxicaina,
dimetocaina
butamben
butacaina,
isobutamben,
oxibuprocaina
tetracaina

Amidas

Otros grupos

Lidocaina
mepivacaina,
etidocaina,
articaina
bupivacaina,
prilocaina,
dibucaina
ropivacaina,
trimecaina,
butanilicaina,
clibucaina,
tolicaina,
trimecaina,

Fenacaina,
promocaina
bucricaina,
cloruro
de
etilo,
dimetisoquina,
diperodon,
ketocaina,
mirtecaina,
octacaina,
diclonina

Relacin entre las Propiedades fsico Qumicas y su relacin EstructuraActividad

1. Los anestsicos locales son molculas pequeas, con un PM comprendido
entre los 220 y 329 Dalton. Al aumentar el PM de la molcula, se aumenta la
potencia anestsica intrnseca hasta que se alcanza un mximo, a partir del
cual un posterior aumento del PM reduce la potencia anestsica.
2. Aumentando el tamao de las sustituciones alquilo a nivel del ncleo
aromatico, de la cadena intermedia o del grupo amina, se incrementa la
lipofilia y con ello aumenta la potencia y la duracin de accin.
3. La liposolubilidad de los anestsicos locales es una propiedad de la cadena
hidrocarbonada y el grupo aromatico; esta se expresa mediante el coeficiente
de particin entre una fase acuosa y una fase solvente no ionizada (octanol).
Un coeficiente de particin elevado implica una mayor liposolubilidad,
significando que la concentracin del frmaco dentro de la membrana celular
ser mayor. La liposolubilidad es el principal determinante de la potencia
anestsica
4. La modificacin de la molcula tambin induce cambios en la capacidad de
unirse a las protenas plasmticas, lo que determina en parte la potencia y
duracin de accin.
5. Los anestsicos locales son bases dbiles, escasamente solubles e inestables
en agua, por lo que deben combinarse con un cido fuerte (HCl) para obtener
una sal estable y soluble en agua a pH de 4 7. Aquellas preparaciones
comerciales que contienen adrenalina tienen un pH ms acido a causa de la

presencia del agente antioxidante bisulfito de sodio, que se aade para

conservar la adrenalina. Tambin los anestsicos locales tipo ster son
rpidamente hidrolizados en medio alcalino por lo que sus preparaciones
tienen un pH menor.
6. La hidrosolubilidad est directamente relacionada con el grado de ionizacin e
inversamente relacionada con la liposolubilidad.
7. La quiralidad de las molculas que contienen carbonos asimtricos permite la
existencia de imgenes en espejo o estereoismeros. Estos se identifican por la
va en la que rotan la luz polarizada y son R o L, o dextro o levo
respectivamente. La bupivacana, ropivacana, etidocana, mepivacana y
prilocana tienen tales carbonos y son producidos como mezclas racmicas, en
las cuales existe igual proporcin de ismeros dextro y Levorotatorio. Las
caractersticas fsico-qumicas de los estereoismeros y las propiedades
farmacocinticas son similares; la diferencia es farmacodinmica, teniendo
relacin con su comportamiento en los sitios activos. La toxicidad es menor
para los ismeros Levorotatorio. La bupivacaina se presenta comercialmente,
adems de la mezcla racmicas, como el ismero levgiro (levobupivacana) y
la ropivacana solo se presenta en la forma levgira.
8. El metabolismo de los anestsicos locales depende de su estructura. Los
esteres son metabolizados de forma rpida por colinesterasas tisulares y
plasmticas; tienen metabolitos biolgicamente inactivos, dentro de los cuales
se encuentra el cido para-aminobenzoco (PABA), relacionado con reacciones
alrgicas. Debido a que las concentraciones caen rpidamente en relacin con
el rpido metabolismo, la probabilidad de toxicidad es menor que con las
amidas. La cocana representa la excepcin del grupo debido a que presenta
metabolismo heptico. Para las amidas, el metabolismo es heptico e implica
reacciones en el sistema microsomal de fase I y II. La tasa de metabolismo
depende del flujo sanguneo heptico y difiere entre los agentes. Para la
prilocana y la etidocana es rpido; para la lidocana y la mepivacana,
intermedio; y para la bupivacaina y la ropivacana, lento
Mecanismo de Accin de los Anestsicos Locales:
Durante un potencial de accin los canales de sodio se abren brevemente y permiten
la entrada de una pequea cantidad de iones sodio al interior de la clula, lo cual
despolariza la membrana plasmtica. Una corriente ms lenta se desarrolla hacia
afuera, permitiendo el flujo de iones potasio al exterior de la membrana celular y
esto re polariza la membrana y restaura la neutralidad elctrica.
Posteriormente en el periodo de reposo las enzimas se encargan de restaurar la
composicin inica, facilitando la salida del sodio y la entrada del potasio.

Los anestsicos locales alteran el potencial de accin con una intensidad que
depende de las concentraciones en el sitio del efecto. Ellos impiden que el estmulo
alcance el umbral suficiente para desencadenar su potencial de accin.
Desde el punto de vista electro fisiolgico esto sucede porque el anestsico local se
une al canal de sodio alterando el flujo de esos iones en el paso de la membrana
celular y en consecuencia deprimiendo la primera fase del potencial de accin,
reduce amplitud y velocidad de conduccin sin cambiar el umbral.
El canal de sodio es una glicoprotena grande, compuesta por 4 dominios que se
repiten y cada uno de ellos contiene una secuencia de 6 a 8 aminocidos.
Probablemente ellos forman una estructura -helicoidal que atraviesa la membrana
nerviosa. El sitio al cual se une el anestsico local es la subunidad muy cerca del
poro por donde se conducen los iones de sodio.
El bloqueo sobre el receptor se revierte cuando la membrana se hiperpolariza;
probablemente la membrana se hiperpolariza porque se reduce la inactivacin del
canal de sodio y entran algunas cargas positivas al interior de la clula o porque se
aumenta la concentracin de calcio extracelular y eso fija cargas negativas en el lado
externo de la membrana.
La velocidad con la cual el anestsico local se une al receptor y el tiempo que dura
su enlace es diferente para cada medicamento.
La Lidocana se une y se desune muy rpidamente a su sitio de enlace. La
Bupivacana tambin se une rpidamente pero permanece unida al receptor por
mucho ms tiempo, porque se requiere de un nivel de hiperpolarizacin mayor para
deshacer el enlace que el observado con la ropivacana y lidocana.
La afinidad del receptor por anestsico local determina su potencia, y el tiempo que
dura su unin determina la duracin del efecto. Estas dos caractersticas dependen
de varios factores:
1. El pH extracelular e intracelular: En general, la acidez intracelular
incrementa la afinidad y la duracin.
2. El pKa del anestsico local: En general, las formas protonadas establecen
una unin ms estables que las formas neutras.
3. La hidrosolubilidad, hidrofobocidad y la liposolubilidad de los anestsicos
son conceptos distintos del anestsico local. En general los anestsicos ms
hidrofbicos y ms liposolubles son ms potentes y establecen uniones ms
firmes no solo con el receptor sino tambin con los lpidos de la membrana,
con las enzimas de la membrana y con las protenas del tejido donde han sido
inyectados.

4. El Peso Molecular del anestsico local: El PM de los anestsicos locales que

se usan en la prctica clnica vara entre 220 Daltons (Prilocana) y 329
Daltons (Ropivacana). Se acepta que a mayor peso molecular, mayor duracin
del enlace y en consecuencia mayor duracin clnico, al menos invitro.
Cocana
Produce anestesia y vasoconstriccin secundaria a la inhibicin de la recaptacin de
catecolaminas. Por esto tambin tiene propiedades euforizantes. Se puede utilizar
solamente en preparados para producir anestesia tpica en las vas areas
superiores, produciendo analgesia y por la vasoconstriccin, reduce el sangrado. El
desvo de su uso por su alto potencial adictivo hizo que se dejara de lado como
Anestsico Local. A pesar de esto, es necesario aclarar que su eficacia como
anestsico es excelente.
Sntesis de la Cocana
CH3
OH

1) 2 NaNH2
HC

CH

1) H2/Pd

2) HCHO

2) CrO3/H

3) 2EtOH/H
4) CH3NH 2

HO

EtONa/EtOH
CH3
O
N

O
H2 /Pd

OEt

EtONa

OEt
H3C

OEt

CH3

O
CH3

O
OH

OEt

OEt

2) NaBH4

CH3
O
OEt

1) H3O

CH3

CH3
N

N
CH 3 OH/H

O
CH3
N

OCH 3

PhCOCl

O
OCH 3

K 2CO 3
OH
OH

Cocaina O
O

Procana
Fue droga patrn de los Anestsicos Locales, cayendo en desuso por su baja
potencia, comienzo de accin lento y duracin corta.
La Procana puede ser sintetizada por cualquiera de los siguientes tres mtodos:

METODO I: A partir del 2-cloro-etil-p-aminobenzoato

H2N

COCH 2CH 2 Cl

H N(C 2H5 )2

D / Baja presin

H2N

COCH 2 CH 2N(C 2 H5)2

-HCl

Dietil amina

2-Cloro-etil-p-aminobenzoato

Procana Base

-HCl

H2N

COCH 2CH 2N(C 2H5 )2 . HCl

O
Hidrocloruro de Procana

METODO II: A partir del cido p-aminobenzoco

H2N

COH
O

+ HOCH 2CH 2N(C 2H5)2

-H2O

H2N

H2N

COCH 2CH 2 N(C 2H 5) 2

O

2-hidroxi-trietil-amina

Acido p-aminobenzoico

-HCl

D / H2SO4

Procana Base

COCH 2CH 2N(C 2H5) 2 . HCl

O
Hidrocloruro de Procana

O 2N

METODO III: A partir del Clorohidrin etileno

HOCH 2CH 2Cl

Clorohidrin
etileno

O2 N

Condensacin
HN(C 2H5)2
Dietilamina

-HCl

COCH 2CH 2N(C 2H5)2

O

C Cl
O

Cloruro-p-nitrobenzoil

HOCH 2CH 2N(C 2H5)2

-HCl

etanol-dietilamina

Sn, HCl

H2N

COCH 2CH 2N(C 2H5)2 . HCl

O
Hidrocloruro de Procana

dietil-aminoetil-p-nitrobenzoato

Tetracana
Es mucho ms potente y de accin ms prolongada que la procana, as como
tambin es ms txica. Se usa para anestesia raqudea cuando se necesita bloqueo
prolongado, sin embargo la aparicin de la Bupivacana hizo que caiga en desuso.
Sntesis del Clorhidrato de Tetracana:

COOC 2H5

H2N

COOH

Acido p-aminobenzoico

Br(CH 2) 3CH 3

Na2CO3

+ HOCH2 CH 2 N(CH3 )2
2-(dimetilamino)-etanol

EtOH / Reflujo

-C2 H5 OH / D;C2 H5 ONa

Bromuro-n-butilo

NH(CH 2) 3CH 3

etil-p-butil-amino-benzoato

H3C(H 2C) 3HN

CO(CH 2) 2N(CH 3 )2

-HCl

H3C(CH 2) 3HN

CO(CH 2)2N(CH 3) 2 . HCl

O

O
Tetracana base

Clorhidrato de Tetracana

Clorprocana
Tiene un comienzo de accin rpido, con duracin corta as como una toxicidad
aguda reducida por su rpida metabolizacin.
Sntesis Clorprocana
NHCOCH 3

NH2

NH2

COOH

CN

1) A c2O

1) Cl2/A lCl3

2) HNO 3/H 2 SO4

2) OH /H

Cl

Cl

Cl

H3 O

1) NaNO2 /HCl

2) KCN

NO 2

NO 2

NO 2

NO 2

Fe/HCl
COOH
Cl

CH3

O
N

O
H2N

Cl

CH3

SOCl 2

Cl
H2N

Cl

piridina
CH3

Cloroprocana

HO

NH2

CH3

O
HN

CH3

CH3

Benzocana
Se la utiliza como anestsico tpico en dermatologa, o en pastillas para el dolor de
garganta.
Sntesis de Benzocana
O
(CH 3) 2 CHCOCl
AlCl3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

HNO 3

Zn(Hg)

1) KMnO4 /OH calor

H2 SO 4

HCl

COOH

2) H3O

NO 2

NO 2
Fe/HCl

O
H3C

O
H3C

Benzocana

OH
HO

NH2

piridina
NH2

Lidocana
Es la droga patrn de los Anestsicos Locales. Se puede utilizar por va parenteral o
local, como gel. Es el nico que se utiliza como antiarrtmico y por va intravenosa.
Es la droga patrn dentro del grupo de frmacos que tienen cintica de eliminacin
flujo dependiente, sin embargo, su duracin de accin va a depender de la
concentracin utilizada, del sitio de inyeccin, la vascularizacin y la presencia o no
de vasoconstrictores.
Sntesis de la Lidocana
NH2

NHCOCH 3

NHCOCH 3
4) H2SO 4

3) Ac2O

1) HNO 3/H2 SO 4
2) Fe/HCl

2 CH 3Br

SO 3 H

FeBr 3
CH3
CH3

CH3
NH2

H3 O

N
O

CH3

HO 3S

CH3

CH3

CH3
Lidocana

EtO

N
O

NHCOCH 3

EtO

CH3

CH3

Br
O

CH3

HN

CH3
CH3

Bupivacana
Es un agente capaz de producir anestesia por perodos prolongados, as como
producir un bloqueo ms selectivo sobre fibras sensitivas que motoras. Por estas
propiedades es muy utilizado para el trabajo de parto y para analgesia
postoperatoria prolongada por medio de catteres.
Sntesis de Bupivacana
CH2 CH CHO
3
H

1) NH3, KCN
H
O

EtONa

2) H3 O

H 2/Pd

HO

HO

O
Br

Cl
CH3

CH3

SOCl 2

O
NH

O
CH3

CH3

N
H

HO

CH3

CH3

piridina
CH3

CH3
NH2

Bupivacana
CH3

H3 O

HO 3S

NH2
1) Ac2O
NHCOCH 3
2) H2 SO 4
3) 2 CH3 Cl/AlCl 3
CH3

Etidocana
Tiene un comienzo de accin rpido, similar a la Lidocana, pero una duracin ms
prolongada, como la Bupivacana. A diferencia de esta ltima, produce un bloqueo
motor ms importante, por lo que se utiliza en procesos que requieren relajacin del
msculo esqueltico y no tanto en trabajo de parto o para analgesia postoperatoria.
Sntesis de la Etidocana
NH2
OEt

CH3

CH3

CH3
CH3

HN
CH3

CH3

1) LiAlH4
2)

CH3

OEt

CH3

NaBH 4
HO

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3
HO
CH3

CH3
NH

CH3

H3O

CH3

NC

Etidocana

CH3

N
CH3

NHCOCH 3
NH2

Br

CH3
CH3

CH3

CH 3

KCN

CH 3

CH3

N
O

CH 3

N
O

PBr 3

1) 2CH3Cl/AlCl 3
2) H3 O

CH3

1) HNO 3 /H 2 SO 4
2) Fe/HCl

SO 3H

3) Ac2O
4) H2SO 4

Prilocana
Tiene una duracin de accin similar a la Lidocana. Su principal diferencia radica
en que produce poca vasodilatacin y puede ser utilizado sin vasoconstrictores. Esto
tambin la hace til para la anestesia regional intravenosa. Su reaccin adversa ms
importante se da por la metabolizacin de su estructura hasta la produccin de
metahemoglobina.
Sntesis de la Prilocana
Mtodo I
CH3

1) Ac2 O
NH2 2) H SO
2
4

CH3
H3O +

NHCOCH 3

NH2
CH3

3) CH3 Cl/AlCl 3

HO 3 S
Br

CH3 HCN
CHO

NH3

CH3
NC

H 3O

NH2

CH3
NH

H3C

HO

HO

NH

NH2
O

CH3

CH3

NH
Prilocana

CH3

CH3

Mtodo II
CH3

CH3

Br O
NH2

Br

H3C CH C

+ CH3CH2CH2NH2
Propilamina

Condensacin

NH C

- HBr

CHCH 3

-HBr

Br

2-bromo-propionil-bromuro

2-bromo-o-propiono-toluidina

o-toluidina

CH3

CH3
NH C

-HCl

NH C

CHCH 3

CHCH 3

NHCH 2CH 2CH 3 . HCl

NHCH 2CH 2CH 3

Clorhidrato de Prilocana

Prilocana base

Ropivacana
Se desarroll buscando una droga similar a la Bupivacana pero con menos
cardiotoxicidad. Es levemente menos potente, pero a la vez respeta an ms a las
fibras motoras.
Sntesis de la Ropivacana
CHO

H2C

H3C
O

O
EtO

EtONa

EtO

H3 O

NH 4 Cl

OHC

NC

KCN

N
H

HO

N
H

O
O

Zn(Hg)
HCl

HO
CH 3CH 2 CH 2 Br

EtO
CH3

N
O

NH

N
O

CH3

CH3

EtO
O

CH3
CH3

EtOH
N
H

CH3
NH2

Ropivacana
CH3

H 3O

NHCOCH 3

HO 3 S

1) A c2 O
2) H2SO 4
3) 2 CH3 Cl/AlCl 3

CH3

N
H

NH2