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DE HERENCIA
NO TRADICIONAL
Dra. Mara Boidi
Departamento de Gentica
Facultad de Medicina
BIBLIOGRAFIA
HERENCIA NO TRADICIONAL
HERENCIA MITOCONDRIAL
MUTACIONES DINAMICAS
-REGIONES NO CODIFICANTES
IMPRINTING GENOMICO
DISOMIA
UNIPARENTAL
MOSAICISMO -GONADAL
-SOMATICO
Teora
endosimbitica
Procariota ancestral
que se incorpora
dentro de un
eucariota.
ADN nuclear
rgano subcelular
ADN mit
Funciones
oxidacin del piruvato,
ciclo de Krebs,
metabolismo de aa, ac. grasos y esteroides,
GENERACIN DE ATP
Genoma mitocondrial
Molcula circular de doble hebra.
16.569 pb
22 tRNA
Genoma extranuclear (citoplasmtico)
No hay recombinacin
7 subunidades (Complejo I)
complejo II
coenzima Q
citocromo C
Caractersticas de la patologa
mitocondrial
Herencia materna
Heteroplasmia
Efecto umbral
Segregacin mittica
Encefalomiopatas
(alta dependencia del
metabolismo
oxidativo)
Un
El
Segregacin mittica:
Durante la replicacin, las mitocondrias se segregan al azar
hacia las clulas hijas, lo que desva la proporcin de DNA m
mutante y normal entre lneas de clulas.
HETEROPLASMIA
HOMOPLASMIA
Severidad
Naturaleza mutacin
enfermedad
Grado heteroplasmia
mitocondrial
Requerimiento energtico
Capacidad de compensacin
DNAmit polimrfico
Disociacin genotipo / fenotipo
mutaciones / fenotipo
mutacin / fenotipo
Factores epigenticos
"Leber's
LHON
Hereditary
Optic
Neuropathy
( neuropata ptica
hereditaria de Leber)
Se caracteriza por: prdida
indolora, aguda o subaguda, de
la visin. Normalmente ocurre
entre los 12 y 30 aos de edad.
mujeres 8-32%
varones 3%.
MELAS
M itochondrial
E ncephalophaty
L actic
A cidosis
S troke like episodes
En 1990 se describi la mutacin A3243G, localizada en el gen ARNtLeu(UUR)
del ADN mitocondrial. (mutacin puntual)
Es un sndrome mitocondrial multisistmico, de gran variabilidad sintomtica y
la aparicin de las manifestaciones clnicas puede ocurrir a cualquier edad.
MELAS
TRANSTRONO PROGRESIVO
HERENCIA MATERNA
INICIO: variable (5.15 a)
MUTACION
80%: A G en ARNt, posicin 3243
Migraa
Vmitos
Demencia
Ataxia
Retinitis pigmentaria
Cardiomiopata
Epilepsia
Sordera
proximal
Talla baja
Miopata
MERRF
Myoclonic
Epilepsy and
RaggedRed
Fibers.
MERRF
1o 2 dcada de la vida
Desarrollo temprano
normal
Mioclnias
Epilepsia generalizada
Ataxia progresiva
Espasticidad
Nistagmos
Intolerancia al ejercicio
Miopata ligera.
Disartria
Atrofia ptica
RC/Baja estatura
Sordera
Demencia
Biopsias : Ragged-red fibers que
son mitocondrias cristalizadas en el
sarcolema
Cardiopatas con WPW
Sndrome de Pearson
(Reorganizacin, mutaciones, duplicaciones ADN mit )
Afecta a la hematopoyesis y funcin pancretica exocrina.
Caractersticas clnicas:
Anemia Sideroblstica.
Vacuolizacin precursores mdula sea
Acidemia lctica persistente por defecto en la fosforilacion oxidativa.
Anemia sideroblstica, refractaria al tratamiento
Pancitopenia .
Diabetes tipo I.
IRC.
Sindrome de Fanconi.
Anemia macroctica,
trombocitopenia y
neutropenia.
HERENCIA NO TRADICIONAL
HERENCIA MITOCONDRIAL
MUTACIONES DINAMICAS
-REGIONES NO CODIFICANTES
IMPRINTING GENOMICO
DISOMIA
UNIPARENTAL
MOSAICISMO -GONADAL
-SOMATICO
MUTACIONES DINAMICAS
MUTACIONES DINAMICAS
Sndrome X frgil ( Lig. X D)
Xq27.3 CGG 5-45
Distrofia miotnica (H A D)
19q13.3 CTG 5-27
Ataxia de Fiedreich (H A R )
REPETICION DE
TRIPLETAS EN
REGIONES NO
CODIFICANTES
(H A D ) ENF. POR
POLIGLUTAMINAS
Sndrome X-Frgil
Xq 27.3
afectado
(CGG)50< n <200
(CGG) 5 < n < 50
Islas CpG
5
premutado
normal
(CGG)n ATG
Cromosoma X
NLS cc
KH1 KH2
NES cc
RGG
Xq 27.3
Sndrome de X frgil
Fenotipo fsico
Macrocefalia
/ Dolicocefalia
Facies
alargada
Frente
alta
Puente
Mandbula
Orejas
prominente
grandes antevertidas
Macroorquidismo
Escoliosis
Hiperextensibilidad
articular
Fenotipo Fsico
Macrocefalia
/ Dolicocefalia
Fenotipo conductual
Ret. Mental / Dif. de aprendizaje
Facies
alargada
Dficit atencional
Frente
alta
Hiperactividad
Lenguaje incomprensible
Puente
Mandbula
Orejas
prominente
grandes antevertidas
Macroorquidismo
Timidez extrema
Escoliosis
Hiperextensibilidad
articular
localizado en
Cr 19q13.3.
inhibicin de la miognesis .
(CTG)n >1000, forma congnita
80< (CTG)n <1000, forma clsica
35< (CTG)n <50 (premutacin)
5< (CTG)n <35 normal
Cromosoma 19
5
Gen DMPK
(CTG)n
3 UTR
Sntomas clnicos
Leve
Cataratas
Nmero de repetidos
36-100
Clsico
100-1000
Congnito
>1000
FENMENO DE ANTICIPACIN
Se presenta mas temprano en la descendencia.
A mayor nmero de repeticiones menor es la edad de
aparicin de los primeros sntomas.
ENFERMEDAD DE HUNTINGTON
Cr 4p16.3
HERENCIA NO TRADICIONAL
HERENCIA MITOCONDRIAL
MUTACIONES DINAMICAS
-REGIONES NO CODIFICANTES
IMPRINTING GENOMICO
DISOMIA
UNIPARENTAL
MOSAICISMO -GONADAL
-SOMATICO
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
Se transcribe: sintesis
proteina.
clusters
principales
enestn
el genoma
humano:
Muchos Dos
genes
que sufren
imprinting
ubicados
en clusters de
Cluster
ANGELMAN/PRADER-WILLI
Cr 15q11-13)
determinadas
regiones
cromosmicas y regulados( coordinadamente
(dominios Cluster
y centros
de imprinting).
H19/Igf2
(Cr 11p15)
SNDROME DE
PRADER - WILLI
Caractersticas clnicas:
Hipotona central.
Problemas de la alimentacin y/o
falla de crecimiento durante la
infancia.
Ganancia rpida de peso entre los
6 meses y el ao.
Hiperfagia.
Rasgos faciales caractersticos:
Dimetro bitemporal angosto,
hendiduras palpebrales
almendradas, comisura bucal
hacia abajo.
Hipogonadismo
Infertilidad.
Retraso del desarrollo/RM
SNDROME DE ANGELMAN
Epilepsia.
Dificultades del
aprendizaje.
Marcha inestable o
atxica.
Estado de nimo
alegre.
HERENCIA NO TRADICIONAL
HERENCIA MITOCONDRIAL
MUTACIONES DINAMICAS
-REGIONES NO CODIFICANTES
IMPRINTING GENOMICO
DISOMIA
UNIPARENTAL
MOSAICISMO -GONADAL
-SOMATICO
DISOMIA UNIPARENTAL
ORIGENES DE LA DISOMIA UNIPARENTAL
La disoma uniparental (DUP) se define como la presencia de un par
cromosmico derivado de uno de los progenitores, pudiendo ser una
heterodisoma (2 cromosomas diferentes) o una isodisoma (2 cromosomas
idnticos). Esto resulta en un disbalance en la expresin de genes sujetos a
imprinting
DISOMIA UNIPARENTAL
DISOMA UNIPARENTAL
SINDROME BECKWITH-WIEDEMANN
Cr 11p14-p15.5
RN GEG
Hipoglicemias RN
Hemihipertrofia
Macroglosia
Onfalocele
Identaciones en lbulos
Tumores
Retraso desarrollo
Epilepsia secundaria
HERENCIA NO TRADICIONAL
HERENCIA MITOCONDRIAL
MUTACIONES DINAMICAS
-REGIONES NO CODIFICANTES
IMPRINTING GENOMICO
DISOMIA
UNIPARENTAL
MOSAICISMO -GONADAL
-SOMATICO
MOSAICISMO
Presencia en un mismo individuo de dos lneas celulares
genticamente diferentes, derivan de un mismo cigoto.
SOMATICO: NF segmentaria,
Hipomelanosis Ito
Cncer
GONADAL: Se puede observar
reiterado en la descendencia
(padres portadores asintomticos)
MOSAICISMO
Evento mutacional
espontneo en una clula
Cromosmico
Gnico
Puede ocurrir en cualquier
punto de la vida de un
individuo
Mientras mas precozmente
ocurra la alteracin despus
de la fertilizacin mas clulas
van a estar afectadas
Hipomelanosis Ito
LINEAS DE BLASCHKO
MOSAICISMO GONADAL
Sindrome RETT gen MECP2
Periodo prenatal y perinatal aparentemente normal.
PC normal al nacimiento.
Desarrollo aparentemente normal durante los primeros 6
meses de vida.
Desaceleracin del crecimiento del PC en cualquier
momento entre los 3 y 48 meses.
Prdida de las habilidades manuales adquiridas