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BETALACTMICOS
Poseen el anillo betalactmico, que es un anillo cuadrangular, que da nacimiento y tipifica a
esta gran superfamilia de antibiticos
MECANISMO DE ACCIN
I.
PENICILINAS
* Penicilina G Benzatnica
b) Penicilinas cido-Resistentes (Uso oral)
Fenoximetilpenicilina (Penicilina V)
Fenoxietilpenicilina (Feneticilina)
B) PENICILINAS RESISTENTES A LA PENICILINASA (2da. Generacin)
Meticilina
Nafcilina
Isoxasolil Penicilinas: - Cloxacilina
- Diclocxacilina
- Oxacilina
- Flucoxacilina
C) PENICILINAS DE ESPECTRO AMPLIADO
a) AMINOPENICLINAS (3ra. Generacin)
Ampicilina
Amoxicilina
b)
PENICILINAS ANTIPSEUDOMONAS
(4ta.Generacin)
Carbenicilina
Indanilcarbenicilina
Ticarcilina
Temocilina
CARBOXIPENICILINAS
3) REACCIONES ADVERSAS
- Hipersensibilidad
Prurito Urticaria
Fiebre Anemia Hemoltica Shock Anafilctico
Nuseas Vmitos
- Colitis Pseudomembranosa
II. CEFALOSPORINAS
1) ESTRUCTURA QUMICA
Deriva del Acido 7-aminocerfalosporina (7-ACA ncleo CEFEM), contiene:
- Un anillo beta-lactmico
- Un anillo de Dihidrotiazina (Hexagonal)
- Una cadena lateral
2) CLASIFICACIN
De acuerdo a su actividad antibacteriana:
A) 1ra. GENERACIN.- La mayora acta sobre los cocos Gram (+): Cefradoxil,
Cefalexina, Cefazolina, Cefalotina, Cefapirina, Cefradina
B) 2da. GENERACIN.- Son mucho ms activas contra grmenes anaerbicos :
Cefaclor, Cefamandol, Ceforinada, Cefoxima, Cefuroxima, Cefoxitina
C) 3ra. GENERACIN.- Su actividad es mucho mayor contra bacilos Gram (-) y
con actividad menor contra los Gram (+), pero no tanto como la 1ra. generacin.
Tenemos:
Cefotaxima, Ceftriaxona, Cefixima, Ceftenamet. Tambin son activas contra
Pseudomonas: Ceftazidima y Cefoperazona
D) 4ta. GENERACIN.- Con actividad contra Gram (+) y Gram (-): Cefpirome,
Cefepima
B) MONOBACTMICOS:
- AZTREONAM.- Es el nico beta-lactmico que tiene cadena abierta y su nico
anillo
es el beta-lactmico. No es nefrotxico ni ototxico.
Los antibiticos que interfieren en las sntesis de protenas son muy variados y abundantes,
y la mayora de ellos funcionan interfiriendo con el ribosoma, sobre todo los que se unen a
protenas ribosmicas y/o algunos de los ARN ribosmicos. Nosotros vamos a detenernos
principalmente en aquellos antibiticos que afectan a la elongacin de la cadena naciente
del polipptido. Obviamente, los ms tiles son aquellos que tienen efectos selectivos frente
a los ribosomas 70S procariticos, pero no sobre 80S eucariticos. Dentro de ellos, y
siguiendo el orden natural del funcionamiento de la elongacin de la cadena polipeptdica,
podemos agruparlos segn la fase concreta de la elongacin sobre la que actan:
1. Inhibicin del reconocimiento de un aminoacil-ARN(aa-ARNt) hacia el sitio A del
ribosoma ;
2. Introduccin de errores en la lectura de los ARNm;
3. Inhibicin de la reaccin de formacin del enlace peptdico;
4. Inhibicin de la tras locacin del peptidil ARNt (pp-ARNt) desde el sitio A al sitio
P.
5. Bloqueo de los factores de elongacin.
INHIBIDORES DE LA FASE INIICIAL DE LA ELONGACIN (del reconocimiento
y entrada del aa-ARNt al sitio a del ribosoma)
TETRACICLINAS:
Son antibiticos de muy amplio espectro (frente a Gram positivas, Gram-negativas,
Rickettsias y Clamidias, e incluso Micoplasmas), producidos por distintas especies de
Streptomyces. Actan como bacteriostticos, siempre y cuando las bacterias estn en
crecimiento activo. Como se puede ver por su espectro, son tiles incluso contra bacterias
que viven como parsitos intracelulares (como las Rickettsias), debido a que su carcter
hidrofbico facilita su difusin a travs de membranas.
Mecanismo de accin:
Son introducidas en la clula por un sistema de transporte activo formando un complejo con
iones Mg2+. Dentro de la clula, el complejo Tetraciclina-Mg2+ se une a residuos fosfatos de
la subunidad 30S, bloquean la unin de los ARNt-aminocido al sitio aminoacil del
ribosoma e impiden el alargamiento de la cadena peptdica en formacin. Adems
interfieren en la formacin del complejo de iniciacin 30S.
Provocan que la unin del aa-ARNt al sitio A de ribosoma sea inestable y est
distorsionada, con lo cual se evita la elongacin de la cadena. In vitro actan tanto frente a
ribosomas 70S como frente a los 80S. Entonces, por qu in vivo slo inhiben a las
bacterias? La explicacin est en el hecho de que las bacterias transportan complejos
tetraciclina- Mg de forma suicida, cosa que no ocurre en eucariotas. Al llegar la
tetraciclina a la subunidad 30S, se une a las protenas S4 y S18 del ribosoma 70S intacto,
ejerciendo el efecto que hemos descrito en el prrafo anterior.
En general, las Tetraciclinas se absorben bien en el tracto gastrointestinal aunque en forma
incompleta. El porcentaje de absorcin depende del tipo de Tetraciclina, siendo mnimo con
la Clortetraciclina (30%) y mximo con la Minociclina (100%). La Tetraciclina alcanza una
concentracin plasmtica mxima de 2-2.5 g/ml (dosis oral 250 mg). Estos
antimicrobianos se distribuyen muy bien por todo el organismo, penetrando en LCR y otros
lquidos como lgrimas y saliva. Son concentrados en el hgado, y se excretan
principalmente por la orina y por la bilis.
Las tetraciclinas actan sobre cocos Gram positivos y Gram negativos, enterobacterias y se
utilizan para el tratamiento de infecciones producidas por Brucella, Mycoplasma, Rickettsia
y Chlamydia.
Efectos secundarios
Las tetraciclinas naturales se absorben mal por el intestino, y pueden destruir la flora
autctona, favoreciendo infecciones secundarias. Las semisintticas evitan este problema .
Se depositan en tejidos clasificados, ocasionando daos a huesos y dientes, y tiendo los
dientes de amarillo en los nios.
R e s i s t e n c i a a l a s Tet r a c i c l i n a s
Existen al menos dos mecanismos de resistencia a las Tetraciclinas. El mecanismo ms
importante se debe a la disminucin en la acumulacin celular de la droga. Esto se produce
por una alteracin en el sistema de transporte que limita la captacin de Tetraciclina o a una
va de eliminacin por bombeo del antimicrobiano, dependiente de energa, hacia el
exterior de la clula. La alteracin en el sistema de transporte es producida por protenas
inducibles que estn codificadas en plsmidos y transposones. El otro mecanismo se
evidencia por una disminucin de la afinidad del ribosoma por el complejo TetraciclinaMg2+ a causa de mutaciones en el cromosoma.
INDUCTORES DE ERRORES EN LA LECTURA DEL ARNm
AMINOGLUCSIDOS:
Es un grupo amplio y variado de antibiticos producidos por diversas especies de
Streptomyces todos tienen en comn rasgos qumicos:
Por otro lado, en algunos individuos pueden ocasionar reacciones adversas como: parlisis
neuromuscular, ototoxicidad (pueden llegar a provocar sorderas) y nefrotoxicidad. Su
margen de dosis teraputica es estrecho, por lo que su uso debe limitarse frente a
infecciones ocasionadas por bacterias resistentes a otros antibiticos.
Mecanismo de accin:
Tiene efectos pleiotrpicos (mltiples), que se influyen entre s. El mecanismo lo podemos
desglosar en varias fases:
1. La entrada de estos antimicrobianos a la clula procariontes es dependiente de
energa oxgeno-dependiente, por lo que las bacterias anaerobias estrictas son
naturalmente resistentes mientras que las anaerobias facultativas son mucho ms
resistentes cuando crecen en anaerobiosis. Este mecanismo de entrada puede ser
bloqueado o inhibido por cationes bivalentes como Ca2+ y Mg2+..
2. Estas molculas se unen a los polisomas, es decir, los polirribosomas que estn
traduciendo el ARNm (p. ej., la estreptomicina se une al ARNr 16S de la
subunidad 30S). all provocan errores en la lectura del ARNm, al distorsionar la
estructura del ribosoma. Concretamente, el efecto aqu es que los codones del
ARNm se emparejan con ARNt cargados errneos, en los que slo 2 de las 3
bases del anticodn corresponden correctamente con las del codn.
3. Por lo tanto, la bacteria comienza a sintetizar protenas defectuosas; algunas de
ellas son protenas de membrana, que al incorporarse a la bicapa lipdica,
introducen imperfecciones en su funcionamiento y su estructura se van
formando cada vez ms canales correspondientes a defectos de esa
membrana;
4. A travs de los nuevos canales e imperfeccin de la membrana, entran cada
vez ms molculas del antibitico, con lo cual todo el proceso se acelera y
retroalimenta positivamente, de modo autocataltico.
El efecto final es bactericida:
Se detiene finalmente la sntesis de protenas.
Se producen daos irreversibles a las membranas.
Cada aminoglucsido se une a una zona distinta de la subunidad 30S de ribosoma, por lo
que no suelen darse reacciones cruzadas de resistencia entre distintos antibiticos de este
grupo.
La mayora de los aminoglucsidos se une a varios sitios a la vez, dentro de la subunidad
30S, por lo que la aparicin espontnea de mutaciones de resistencia a ellos suele ser baja.
Una excepcin a esto es el caso de la estreptomicina.
Son mal absorbidos por va oral, y sus concentraciones en lquidos y tejidos corporales son
bajas y penetran poco en el lquido cefalorraqudeo. Slo se encuentran altas
concentraciones de estos antimicrobianos en la corteza renal, y endolinfa y perilinfa del
odo interno. Son rpidamente excretados por el rin y alcanzan una importante
Mecanismo de accin: Se une a varios lugares de la subunidad 50S, entre los cuales el ms
importante es la protena L16, que forma parte del centro peptidil-transferasa, cerca del
sitio del ribosoma donde encaja el extremo aminoacil del ARNt, en el sitio A. el
cloranfenicol ha sido muy til en el estudio de los ribosomas, ya que estabiliza los
polisomas rpidamente.
El Cloranfenicol se administra generalmente por va oral como droga activa o como
prodroga que se activa por la accin de lipasas pancreticas. Alcanza concentraciones
plasmticas mximas de 10-13 g/ml (dosis oral 1 g). Se distribuye muy bien en todos los
lquidos corporales includo el LCR, en donde la concentracin que se alcanza es del 60%
respecto a la plasmtica. Este antimicrobiano se elimina principalmente por va heptica. Se
utiliza en el tratamiento de meningitis peditricas, de fiebre tifoidea e infecciones por
anaerobios como Bacteroides.
El Cloranfenicol presenta importante efectos adversos a nivel de la mdula sea,
generalmente pancitopenia (disminucin del nmero de elementos celulares en la sangre),
que produce leucopenia, trombocitopenia y anemia. Otros efectos ms comunes son
nuseas, vmitos y diarrea.
Resistencia al cloranfenicol
LINCOMICINA Y CLINDAMICINA
La lincomicina est producida por Streptomyces lincolniensis, y la clindamicina es un
derivado clorado del anterior, mucho ms eficaz y con mejor absorcin intestinal. Son tiles
para tratar infecciones donde no pueda aplicarse penicilina, y contra anaerobios como
Bacteroides.
Mecanismo de accin: Se une a la subunidad 50S del ribosoma procaritico, bloqueando
la formacin del enlace peptdico. Parece que esto lo logra interfiriendo con la colocacin
adecuada del aa-ARNt en el sitio A, y del pp-ARNt en el sitio P. Hace que se desorganicen
los polisomas, disocindose en sus subunidades 30S y 50S.
La Clindamicina es un derivado clorado de la Lincomicina, y se administra por va oral.
Este antimicrobiano alcanza concentraciones plasmticas de 2-3 g/ml (dosis oral 150 mg)
y se distribuye por muchos tejidos y lquidos del organismo pero no alcanza
concentraciones teraputicas en LCR.
1,5
Claritromicina
> 8,5
Azitromicina
> 40
La azitromicina tiene, adems, una alta penetracin en los tejidos, y una vida media hstica
de 2-4 das.
Los nuevos macrlidos constituyen las drogas de eleccin en el tratamiento de las
neumonas extrahospitalarias por las caractersticas anteriores, adems, su magnfica
penetracin al tejido y secreciones pulmonares, y la sensibilidad de los grmenes que con
mayor frecuencia originan estos procesos.
Azitromicina
Aprobada por la Food Drugs Alimentation (FDA) en noviembre de 1990. Tiene 15 tomos
en su estructura y se clasifica como un azalides. Alcanza la mayor concentracin
intracelular de todos los macrlidos. Es ms activa contra el H. influenzae, M. catharralis
y Mycoplasma hominis. Muy eficaz en las enfermedades de trasmisin sexual provocada
por N. gonorrhoeae, H. ducrey, Chlamydia trachomatis y Ureaplasma urealyticum. Tiene
buena actividad contra Bacteroides spp. y anaerobios grampositivos spp., las
mycobacterias atpicas son muy sensibles, no as Mycobacterium tuberculosis. Es utilizada
en la prevencin de la criptosporidiasis del inmunodeprimido.
Claritromicina
Hepatotoxicidad
Ototoxicidad
Interacciones medicamentosas
Flebitis
Superinfeccin
Alergias: fiebre, exantema, eosinofilia, dolor articular
Resistencia microbiana
La resistencia de los grmenes frente a los macrlidos se produce por diferentes
mecanismos. Algunos bacilos gramnegativos son resistentes por incapacidad del
medicamento para penetrar en los sitios receptores. En otras oportunidades, en grmenes
sensibles como algunos grampositivos, la resistencia se produce por mutacin o
determinantes cromosmicos y otras veces es mediada por plsmidos por va de
desmetilacin de adenina en los ribosomas 23 RNA de los microorganismos (presencia de
rRNA METILASA). Pueden generarse tambin enzimas que inactivan a los macrlidos
(esterasas, fosfotransferasas).
INHIBIDORES DE LOS FACTORES DE ELONGACIN
Tiostreptn:
Es un antibitico policclico muy grande, producido por ciertas especies de Streptomyces.
Se une a la subunidad 50S, concretamente a la protena L11 y a una zona concreta del
ARNr 23S, impidiendo la unin de los factores de elongacin EFTu y EFG.
cido fusdico
Es un derivado esteroideo producido por hongos del gnero Fusarium, usado contra
estafilococos resistentes a -lactmicos. Se une al factor de elongacin EFG, inhibiendo la
liberacin del complejo EFG-GDP, por lo que el pp-ARNt queda fijado en el sitio P, lo cual
impide que se pueda unir el complejo ternario EFTu-GTP-ARNt.
Kirromicina y pulvomicina
Se unen al factor EFTu. La Kirromicina bloquea la liberacin del complejo binario EFTuGDP; la pulvomicina bloquea la adicin de aa-ARNt al EFTu para formar el complejo
ternario.