Artigo de Reviso

TALASSEMIA: UMA REVISO BIBLIOGRFICA

Andreza Negreli Santos
Resumo:
A hemoglobina uma metaloprotena presente no sangue, e a responsvel
pelo suprimento de oxignio aos tecidos, sendo, portanto, um componente essencial
para o bom funcionamento e sobrevivncia das clulas. Podem ocorrer diversas
alteraes genticas em sua estrutura, que pode se manifestar por doenas, e que
variam de incidncia de acordo com a raa. Na populao brasileira h uma grande
mistura de raas, o que pode levar a uma diversidade de alteraes na estrutura da
hemoglobina e conseqentemente, a diferentes patologias, tornando o diagnstico
bastante diverso. Uma destas doenas a talassemia, que classificada em vrios
tipos, de acordo com a cadeia acometida e sua sintomatologia, sendo primeiramente
dividida em dois tipos: alfa talassemia e beta talassemia. Ambas so tambm
divididas. As alfa talassemias so classificadas em portador silencioso, carter alfa
talassmico, doena da HbH e hidropisia fetal; e as beta talassemias so classificadas
em talassemia menor, intermediaria e maior. Os sinais e sintomas podem ser bastante
variados, e dependem do tipo de doena e gravidade. Eles podem ser: anemia, com
cansao,

palidez,

desnimo,

fadiga,

fraqueza;

ictercia,

esplenomegalia,

hepatomegalia e cardiomegalia, ou ainda aparecer com sinais e sintomas de infeco,

que a causa mais comum de morte em crianas com talassemia. Nos dias atuais
ainda no h como evitar a transmisso da talassemia dos pais para os filhos, o que
pode ser feito aconselhamento gentico para os pais que so portadores de trao
talassmico, mas mesmo assim ainda h possibilidade de ocorrncia. Esto sendo
estudados medicamentos para o tratamento, bem como tcnicas genticas de
insero de genes que produzam a cadeia beta suprindo sua deficincia, mas ainda
no so conclusivos.

Palavras-chave: Talassemia. Diagnstico. Tratamento.

_________________________
Farmacutica-Bioqumica. Especialista em Anlises Clnicas (CFF). Farmacutica do
Hospital So Julio/MS. Email: andrezanegreli@hotmail.com

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Introduo
Segundo Backes et. al., (2005), estudos desempenhados na populao
brasileira relatam que, no Brasil, existem aproximadamente 10 milhes de
indivduos heterozigotos para os genes da Hb S, da Hb C e da talassemia beta.
E mesmo que, mais de 700 hemoglobinas diferentes tenham sido
apresentadas,

apenas

forma

homozigtica

para

HbS

apresenta

esclarecimento clnico mais evidente; assim, as formas heterozigticas HbAS e

HbSC tambm representam um problema de sade pblica.
Talassemias um grupo heterogneo de doenas hereditrias,
caracterizadas por anemia hemoltica e hipocromia nas hemcias. Existem
vrios tipos de talassemia j que as mutaes ocorrem em diferentes tipos de
cadeias polipeptdicas, cada uma delas com manifestaes clnicas e
bioqumicas prprias (OLIVEIRA et. al., 2006).
Nas talassemias h alterao quantitativa na produo das cadeias
polipeptdicas da hemoglobina levando a um desequilbrio, que classificado
de acordo com a cadeia afetada. Se a produo de cadeias est diminuda
chamada de Talassemia Alfa e o desequilbrio acarretado na sobra de
cadeias . Por outro lado, se a produo de cadeias que est diminuda
estamos diante de uma Talassemias Beta com sobra na produo de cadeias
(LISOT & SILLA, 2004).
Existem outros tipos mais raros de Talassemia nos quais h
acometimento na produo de mais de uma cadeia polipeptdicas de
hemoglobina, como o caso de Talassemia.
O desequilbrio na sntese de cadeias globnicas o responsvel pelas
manifestaes clnicas das talassemias as quais ocorrem geralmente por
deleo do gen, perda de uma seco do gen e erros de transcrio.
Intolerncia terapia quelante considerada a principal causa de morte
em pacientes com acmulo de ferro, especialmente em pacientes com
talassemia maior. Uma clara procura por regimes quelantes menos agressivos
e por quelantes orais vem sendo desenvolvida nas ltimas dcadas (FABRON
& TRICTA, 2003).

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quelao

do

ferro

com

deferroxamina

(DFO)

melhorou

dramaticamente o prognstico de pacientes com talassemia. A DFO reduz os

estoques de ferro, bem como a morbidade e mortalidade destes pacientes.
No entanto, a necessidade de infuses parenterais prolongadas
estimulou a buscar por novos quelantes. Deferiprone (DP) o nico quelante
oral em uso clnico e j avaliado em estudos clnicos. A terapia combinada com
DP e DFO surgiu como alternativa para pacientes talassmicos. Ela tem o
potencial de minimizar os efeitos adversos, aumentar a adeso e a eficcia, e,
talvez, atingir compartimentos distintos de ferro no organismo (PAULA et. al.,
2003).
A experincia mundial com o DP completa 13 anos. Estima-se que mais
de 6000 pacientes estejam atualmente em uso desta droga em mais de
quarenta paises, sendo que alguns destes pacientes esto em uso dirio h
mais de dez anos. Em pases com grande nmero de talassmicos, em que as
dificuldades para a disponibilizao da DFO so proporcionalmente elevadas, o
DP j o principal quelante em uso. Vrios estudos clnicos demonstraram a
eficcia do DP como quelante de ferro e descreveram seu perfil de segurana
(PAULA et. al., 2003).

Hemoglobinopatia
Segundo LIMA et. al., (2006), as hemoglobinopatias so denominadas
como sendo um grupo de doenas hereditrias resultantes de distrbios na
sntese das cadeias polipeptdicas da hemoglobina, seja qualitativo ou
quantitativo (BEZERRA et. al., 1991; LISOT & SILLA, 2004), as quais so
classificadas em trs grupos: 1) hemoglobinas anormais ou variantes
estruturais da hemoglobina, resultantes de alteraes estruturais em uma das
cadeias das globinas, sem afetar a sua taxa de sntese; 2) talassemias,
decorrentes da reduo ou ausncia na sntese de uma ou mais cadeias de
globina, acarretando um desequilbrio nas quantidades relativas das cadeias
polipeptdicas; 3) persistncia hereditria da hemoglobina fetal (PHHF), onde a
sntese de cadeias gama continua na vida adulta (LIMA et. al., 2006).

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As hemoglobinopatias tm sido muito estudadas no Brasil quanto

distribuio e prevalncia em diferentes regies e grupos tnicos, valendo-se,
para esse propsito, das mais variadas populaes e tcnicas analticas e
freqentemente das de bancos de sangue (LISOT & SILLA, 2004).

Talassemia
O termo thalassa de origem grega e significa mar (OLIVEIRA, 2003;
LIMA, 2001). A doena foi primeiramente descoberta em pessoas de origem da
regio do mar mediterrneo (sul da Itlia e Grcia) (OLIVEIRA, 2003; GOMES
et. al., 2007), no entanto devido imigrao pode ser encontrada em outras
regies (OLIVEIRA, 2003). Sua incidncia de cerca de 5% da populao
geral, podendo atingir a 15-20% em certas regies (LIMA, 2001).
As talassemias compreendem grupo heterogneo e numeroso de
afeces hereditrias da hemoglobina e podem ser consideradas como as mais
comuns dentre as alteraes, resultante de mutaes genticas que limitam,
em graus variveis, a sntese de uma das cadeias polipeptdicas da globina
(LIMA, 2001; OLIVEIRA, 2003; MELO REIS et. al., 2006; OLIVEIRA et. al.,
2006), em conseqncia de produo deficiente de cido ribonucleico,
responsvel pela sntese das referidas cadeias (LIMA, 2001).
Nas talassemias ocorre a reduo da sntese de uma ou mais cadeias
de globina, desequilibrando as quantidades relativas destas. A mutao reduz
o nvel de sntese da cadeia e , e esta reduo produz uma distoro da
proporo de cadeia. A cadeia, que produzida na taxa normal, est em
excesso dada a ausncia de uma cadeia complementar com a qual possa
formar um tetrmero. As cadeias normais em excesso precipitam-se na clula,
lesando a membrana e provocando destruio prematura da hemcia.
(TORRES et al 2005), dificultando o processo de eritropoese e causando
hemoglobinizao deficiente dos eritroblastos (OLIVEIRA et. al., 2006).
A limitao da sntese pode ocorrer nas cadeias alfa HbA2, da HbF ou
da Hb Gower 2, nas cadeias beta da HbA e nas cadeias delta da HbA2, dando
origem, respectivamente, s talassemias beta so mais frequentes que as alfa.

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Podem se apresentar sob as formas homozigtica ou heterozigtica,

dependendo da limitao total ou parcial da sntese de uma das cadeias da
globina (LIMA, 2001). O Quadro 1 mostra a classificao clnica e gentica das
talassemia segundo ROBBINS et. al., (2000).

Alfa Talassemia
Alteraes nestes genes ocasionam uma sntese deficiente de cadeias
globnicas alfa, provocando um excesso relativo das outras cadeias, em
especial da cadeia beta, modificando assim a composio da molcula de
hemoglobina e alterando a fisiologia e morfologia do eritrcito (OLIVEIRA et.
al., 2006).
As talassemias alfa se devem principalmente por defeitos herdados na
expresso dos genes que codificam as globinas atingindo de um a quatro
destes genes, embora, defeitos de sntese tambm podem ocorrer de forma
adquirida (WAGNER et. al., 2005).
importante destacar que as talassemias do tipo alfa podem ter duas
causas: hereditria e adquirida. Evidentemente as formas hereditrias so as
mais comuns e atingem, pelo menos, 4% da populao brasileira. As formas
adquiridas so geralmente secundrias a um processo patolgico primrio
(BONINI DOMINGOS, 1990/1993; WEATHERALL et. al., 1997; TOM ALVES
et. al., 2000).

Beta Talassemia
As sndromes de beta talassemia podem ser classificadas em duas
categorias: 1 -talassemia, associada a uma ausncia total de cadeias de globina no estado homozigoto; e 2 +-talassemia, caracterizada por sntese
reduzida

(porm

detectvel)

de

-globina

no

estado

homozigoto.

determinao da seqncia dos genes clonados de -globina obtidos de

pacientes com talassemia revelou aproximadamente 100 mutaes diferentes
responsveis pelo -talassemia ou +-talassemia. A maioria resulta de
mutaes puntiformes. Em contraste com a -talassemia as delees gnicas

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so incomuns na -talasemia (ROBBINS et. al., 2000).

Talassemia Menor
Os

portadores

de

talassemia

beta

menor

(heterozigtica)

so

geralmente assintomticos e o diagnstico pode ser feito casualmente. A

concentrao da hemoglobina varia e 10 a 1 g/dL e o nmero de glbulos
vermelhos

discretamente

elevado

caracterizando

uma

policitemia

hipocrmica. (OLIVEIRA, 2003).

Mesmo assim importante saber se a pessoa portadora da doena.
Por se tratar de uma deficincia gentica ela pode ser transmitida aos filhos e
gerar um portador de talassemia maior, caso o cnjuge tambm seja portador
do trao talassmico (ABRASTA, 2008).

Talassemia Maior
Talassemia beta Maior a forma homozigtica tambm conhecida como
anemia de Cooley, anemia eritroblstica, anemia mediternea (OLIVEIRA,
2003; LIMA, 2001) pode ser dividida em + (deficincia acentuada da produo
de cadeias ) e (ausncia de produo de cadeias ). A patogenia consiste
na formao de tetrmeros instveis de cadeias que precipitam (OLIVEIRA,
2003). caracterizada clinicamente por grave anemia hemoltica, microctica e
hipocrmica, ictercia, hepatoesplenomegalia progressiva e alteraes sseas
generalizadas; essas alteraes decorrem da intensa hiperplasia eritride na
medula ssea, em resposta ao processo hemoltico.

Toxicidade Molecular Na Talassemia

Os eritrcitos talassmicos se caracterizam notadamente pelo acmulo
de globinas alfa e beta despareadas que, por sua vez, induzem a formao de
produtos oxidativos provenientes das reaes entre eltrons livres liberados
das globinas despareadas e do oxignio molecular (O2) no utilizado devido ao
baixo contedo intra-eritrocitrio da hemoglobina corpuscular mdia. As
reaes entre eltrons livres e oxignio molecular disponveis causam a

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gerao de radicais livres por meio de reaes redox que formam as espcies
ativadas de oxignio: on superxido (O2), perxido de hidrognio (H2O2) e
radical hidroxila (HO). Essa toxicidade molecular da hemoglobina, tomando a
talassemia beta como exemplo, pode ser representado esquematicamente pela
(Figura 5) (NAOUM, 2006).

Anemia Ferropriva e Talassemia

A deficincia de ferro a causa mais freqente de anemia em todo o
mundo, constituindo-se em grave problema de sade pblica em nosso meio.
Por outro lado, em muitas partes do mundo, a freqncia de beta-talassemia
como causa de anemia microctica menor apenas do que a freqncia de
anemia ferropriva. (MELO et. al., 2002).
Uma grande quantidade de ferro ligada firmemente na protena
transportadora, transferrina. Em condies de excesso de ferro, tal como grave
talassemia, a transferrina torna-se saturada, e o ferro livre encontrado no
plasma. Este ferro prejudicial j que fornece o material para a produo de
radicais hidroxil e acumulo adicional em vrios rgos, como corao,
glndulas endcrinas, fgado, resultando em significativos danos nestes rgos
(YAISH, 2008).

Diagnstico
A talassemia, como todas as outras formas de anemia, tem o nvel de
hemoglobina mais baixo que o normal, portando, para o diagnstico de
talassemia, necessrio a realizao de exames de laboratrio mais
completos (ABRASTA, 2008), como eritrograma; morfologia eritrocitria;
reticulocitose; eletroforese de hemoglobina e outros exames como a dosagem
de ferro, ferritina, capacidade de ligao do ferro, hemoglobina fetal,
hemoglobina instvel, biologia molecular e etc.

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Tratamento
Transfuso de glbulos vermelhos, para correo da anemia e suprimento
de oxignio, permitindo a pessoa ter uma vida normal; permite o descanso para
a medula com isso os ossos se desenvolvem normalmente e a face tem
aparncia normal, reduo do aumento no tamanho do bao evita a
esplenomegalia. A esplenectomia, que a remoo cirrgica do bao, torna-se
necessria quando este est muito ativo e comea a destruir glbulos
vermelhos e as transfuses se tornam cada vez menos eficazes.
Tratamento com deferoxamina, onde cada ml de glbulos vermelhos
transfundido transporta um mg de ferro para o corpo. Este ferro no pode ser
retirado do sangue porque faz parte da hemoglobina, que seu corpo necessita.
Por sua prpria natureza, o corpo s pode se livrar de uma pequena
quantidade de ferro, portanto, se a pessoa faz transfuses regularmente, o
ferro gradualmente se acumula no corpo (ABRASTA, 2008).

Tratamento Com Quelante De Ferro

Transfuses regulares de concentrado de hemcias associadas ao uso
de quelantes de ferro aumentaram dramaticamente a sobrevida de pacientes
com talassemia maior. O uso da deferroxamina (DFO), introduzida no incio da
dcada de 60, foi aceito como tratamento quelante padro em pacientes
cronicamente transfundidos com sobrecarga de ferro, mais de uma dcada
depois foi introduzida em pases com condies de arcar com os custos
relativamente elevados desta forma de terapia. O DFO administrado por via
subcutnea a droga padro a ser utilizada como quelante em pacientes
talassmicos submetidos a transfuses regulares. Dentre os vrios quelantes
orais em estudo, o mais utilizado para uso clnico o deferiprone (DP) (PAULA
et. al., 2003).

Talassemia No Tratada
O quadro anmico piora, com reduo do crescimento da criana e o
bao vai se tornando maior com acentuado aumento do abdmen. A medula

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ssea aumenta dentro dos ossos, tentando repor mais a srie vermelha. Seus
esforos, porm, so inteis. Os glbulos vermelhos produzidos no contm
suficientemente hemoglobina e simplesmente morrem antes mesmo de sarem
da medula ssea. No entanto, os esforos da medula para aumentar a
produo tornam os ossos fracos e alteram sua forma.
medida que o tempo passa o bao cuja funo normal destruir
glbulos vermelhos senis em circulao, comeam a fagocitar tambm os
glbulos vermelhos jovens, e posteriormente os glbulos brancos e as
plaquetas. Por fim, a atividade exagerada do bao torna a doena da criana
ainda mais grave (ABRASTA, 2008).
Referncias Bibliogrficas
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melhoria
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tratamento
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