DESENVOLVIMENTO HUMANO

1 PRIMEIRA SEMANA

1.1 Clivagem
O zigoto, durante o seu transporte pela tuba
uterina em direo ao tero, sofre a clivagem, que
consiste em mitoses sucessivas, sem aumento de
volume (Figuras 5.1 e 5.2A-E). Nos mamferos,
comparando-se com outros animais, a clivagem um
processo lento, levando praticamente um dia para cada
diviso mittica: tem-se um embrio de duas clulas
no primeiro dia aps a fertilizao, de quatro clulas
no segundo dia, de seis a 12 clulas no terceiro, de 16
clulas no quarto e de 32 clulas no quinto dia (Figura
5.1).
Os blastmeros de mamferos no se dividem
todos ao mesmo tempo, sendo frequente o nmero
mpar de clulas no embrio.
O embrio at o estgio de oito clulas apresenta
desenvolvimento regulado, isto , mesmo que alguma
clula seja perdida, o embrio progride normalmente,
porque as demais contm as informaes necessrias
para formar todas as estruturas. Entretanto, a partir
desse estgio, h uma expresso gentica diferenciada,
e as clulas, conforme a sua posio, tero destinos
diferentes. Assim, se alguma clula for perdida, o
desenvolvimento no ser normal. Ento, aps o
estgio de oito clulas, o desenvolvimento em
mosaico.
Devido quantidade limitada de ribossomos e RNA
armazenados durante a oognese, o embrio precisa de
seus prprios produtos gnicos logo no incio da
clivagem. Se a transcrio de RNAm fosse inibida no
zigoto de camundongo, o desenvolvimento seria
interrompido no estgio de duas clulas, enquanto, em
embries de anfbios, um tratamento similar somente o
perturbaria no fim da clivagem.

Captulo 5

No h uma transio brusca entre a dependncia

das substncias armazenadas e o incio da transcrio do
genoma embrionrio. Por exemplo, isoformas da glicuronidase e 2-microglobulina, que so transcritos
do material gentico de origem paterna, aparecem muito
cedo no embrio, enquanto os RNAm para actina e
histona acumulados na oognese ainda esto sendo
usados.

No estgio de oito clulas, formam-se junes

gap, que permitem a comunicao entre as clulas,
junes de adeso, que as unem e, entre os
blastmeros externos, junes de ocluso, tornando-os
polarizados. A superfcie apical das clulas fica
voltada para o exterior, e a basal, para o interior. Criase, em consequncia, uma polaridade interno-externa,
j que os blastmeros da superfcie e aqueles internos
recebem estmulos diferentes e originaro linhagens
celulares distintas.
O embrio de 16 clulas parecido com uma
amora e designado mrula (do latim morus, amora)
(Figuras 5.1 e 5.2C). Com a aderncia promovida
pelas junes de adeso, os blastmeros externos no
so mais identificados individualmente quando vistos
da superfcie: um processo denominado compactao
(Figura 5.2D).
No embrio com 32 clulas, os blastmeros
secretam fluido para os espaos dentro do embrio. O
lquido concentra-se em uma cavidade, a blastocele, e
o embrio chamado de blastocisto (Figuras 5.1 e
5.2E).
A formao da blastocele depende da existncia das
junes comunicantes e de ocluso. Se o estabelecimento
das junes gap for inibido, no haver blastocele. O
acmulo de lquido deve-se ao transporte passivo de
gua que acompanha o transporte de Na+ pelos canais de
Na+ e pelas protenas transportadoras de Na+/glicose e de
Na+/H+ da superfcie apical e pelas Na+/K+-ATPases
83

situadas na superfcie basolateral dos blastmeros

externos. As junes de ocluso impedem o retorno do
fluido.

O blastocisto consiste em uma camada superficial,

o trofoblasto (ou trofoectoderma), e em um pequeno
grupo interno de clulas, o embrioblasto (ou massa
celular interna) (Figura 5.2E). A massa celular interna
separada da blastocele por processos celulares que
se estendem do trofoblasto. O trofoblasto deriva parte
da placenta (throfe, em grego, significa nutrio), e o
embrioblasto origina o embrio propriamente dito e
alguns anexos embrionrios.
O destino diferencial em embrioblasto ou trofoblasto
depende da posio da clula na mrula: os blastmeros
externos diferenciam-se no trofoblasto, enquanto os
blastmeros internos formam a massa celular interna. Se
uma clula interna for retirada e transplantada para a
superfcie de outro embrio, tornar-se- trofoblasto, e
algumas clulas externas, quando implantadas no interior
do embrio, podem compor a massa celular interna. As
mudanas no fentipo das clulas internas e externas so
acompanhadas por diferenas moleculares: o fator de
transcrio Cdx-2 essencial para a diferenciao em
trofoblasto, e as molculas oct-4, nanog e Sox-2 so
expressas na massa celular interna.

Como os produtos da transcrio so importantes

para o desenvolvimento, os embries haploides
geralmente morrem durante a clivagem ou logo aps a
implantao. Entretanto o controle do incio do
desenvolvimento envolve mais do que a presena de um
conjunto diploide de cromossomos. O material gentico
de origem materna possui qualidade diferente daquele
paterno. Essas informaes so impressas nas clulas
germinativas pelo ambiente diverso das gnadas.
Metilao do DNA um dos principais meios de
imprinting.
O imprinting paterno desliga alguns genes
responsveis pelo desenvolvimento do embrio
propriamente dito, e o imprinting materno suprime a
expresso de genes implicados na formao de estruturas
extraembrionrias, como a placenta.
Em experimentos com ocitos de camundongos

recm-fertilizados, foi observado que, quando o

proncleo masculino era substitudo por um feminino,
resultando em um zigoto com dois proncleos femininos,
era gerado um embrio normal, com placenta e saco
vitelino rudimentares, enquanto, quando o proncleo
feminino era trocado por um masculino, tendo-se um
zigoto com dois proncleos masculinos, era produzido
um embrio atrofiado, com placenta e saco vitelino
normais.
Um exemplo de imprinting paterno no ser humano
a mola hidatiforme que se caracteriza pela proliferao
excessiva de tecidos trofoblsticos e ausncia (mola
completa) ou subdesenvolvimento do embrio (mola
parcial). As vilosidades corinicas no so
vascularizadas e exibem um aspecto intumescido, por
isso a denominao hidatiforme (do grego hydatos, gota
dgua).
A mola hidatiforme completa ocorre devido
entrada de dois espermatozoides em um ocito que
perdeu o seu ncleo ou duplicao do proncleo
masculino no ocito sem ncleo. Na mola parcial, o
ocito inseminado por dois espermatozoides ou por um
espermatozoide diploide, mas como o ncleo do ocito
permanece, o embrio triploide.
Molas completas geralmente terminam em aborto no
incio da gestao, enquanto, nas molas parciais, o aborto
ocorre no segundo trimestre. Restos de tecido
trofoblstico da mola parcial, aps o aborto ou a
curetagem, podem gerar um tumor benigno, em uma
condio conhecida como doena trofoblstica
persistente. Restos da mola completa formam um tumor
maligno, invasivo: o coriocarcinoma.
Tanto na mola hidatiforme como no coriocarcinoma,
h secreo de altos nveis de hCG (gonadotrofina
corinica humana).

2 SEGUNDA SEMANA

2.1 Implantao
A primeira etapa da implantao o hatching
(ecloso), que consiste na sada do blastocisto pela
ruptura da zona pelcida por proteases ricas em
cistena, liberadas dos microvilos do trofoblasto
84

(Figuras 5.1 e 5.2F). As etapas seguintes so:

aposio, adeso e invaso.
O blastocisto encosta no epitlio uterino pelo polo
embrionrio (aquele com o embrioblasto). A partir
dessa regio do trofoblasto, pela fuso de clulas,
surge uma massa celular multinucleada, o
sinciciotrofoblasto (Figuras 5.1 e 5.3). As clulas mais
internas que permanecem uninucleadas constituem o
citotrofoblasto. A aposio e a adeso so promovidas
pela interdigitao dos microvilos do trofoblasto e do
epitlio uterino, pela formao de complexos
juncionais entre eles e por interaes envolvendo
receptores do trofoblasto, como os receptores para o
fator inibidor da leucemia (LIF), citocina presente na
superfcie endometrial, e as integrinas que se ligam
aos componentes da matriz extracelular do
endomtrio. As clulas epiteliais sofrem apoptose. O
dano do tecido uterino estimula a sntese de
prostaglandinas, que aumentam a permeabilidade
vascular e, em consequncia, h edema do estroma,
recrutamento de leuccitos e produo de citocinas.
Na invaso, o sinciciotrofoblasto penetra o
endomtrio com suas projees e enzimas que

degradam a matriz extracelular. Em roedores, foi

observado que o trofoblasto produz espcies reativas
de oxignio, como perxido de hidrognio (H2O2) e
radicais livres de oxignio. Essas substncias
inviabilizam as clulas endometriais ao redor, as quais
podem ser fagocitadas pelo sinciciotrofoblasto.
O trofoblasto humano extremamente invasivo:
atravessa o endomtrio, atingindo glndulas e vasos
sanguneos, e alcana o tero interno do miomtrio. O
sangue materno extravasa para dentro de lacunas do
sinciciotrofoblasto. O endomtrio est na fase
secretora, e o embrio capta as substncias produzidas
pelas glndulas, como o glicognio. A fagocitose de
clulas endometriais e de eritrcitos tambm contribui
para a sua nutrio.
O sinciciotrofoblasto e o citotrofoblasto secretam
hCG, que, alm de manter a atividade do corpo lteo,
contribui para o sucesso da implantao e da
diferenciao do trofoblasto. No fim da segunda semana,
os nveis desse hormnio so suficientes para o teste de
gravidez ser positivo.

E. Leite e T. Montanari
Figura 5.1 - Representao do transporte do embrio pela tuba uterina e da sua implantao no tero.
85

F
E
Figura 5.2 - Ocito (A), embrio de duas clulas (B), mrula (C), mrula compactada (D), blastocisto (E) e blastocisto
sofrendo hatching (F), obtidos pela lavagem com salina (flushing) dos cornos uterinos de camundonga e fotografados ao
microscpio de luz. No blastocisto, so indicados o trofoblasto (T) e o embrioblasto (E).
E

Durante a invaso, o trofoblasto produz proteinases,

como a gelatinase B (ou metaloproteinase-9 da matriz),
que degradam a matriz extracelular. Ele ainda modifica a
expresso de integrinas para favorecer a adeso.
Inicialmente sintetizada a integrina 64, receptor para
a laminina da lmina basal do epitlio uterino. Depois
expressa integrina 51, receptor para a fibronectina do
tecido conjuntivo, e posteriormente integrina 11,
receptor para a laminina e para o colgeno do tipo IV da
lmina basal dos vasos sanguneos.

Figura 5.3 - Fotomicrografia do tero de camundonga,

onde so observados, na luz, um embrio em clivagem (trs
ncleos so vistos) e o sinciciotrofoblasto (S) de outro
embrio implantando no endomtrio.

Na pr-eclmpsia, as clulas trofoblsticas tm suas

propriedades invasivas alteradas: no produzem
gelatinase B, mantm a expresso de 51 e no
expressam a integrina 11. A invaso superficial,
resultando em uma pobre perfuso sangunea da placenta
e, consequentemente, retardo do crescimento intrauterino
e mortalidade perinatal.
A pr-eclmpsia afeta 7 a 10% das gestaes, sendo
mais comum na primeira gravidez. No final do segundo
trimestre ou no terceiro trimestre, a gestante apresenta
presso sangunea aumentada, disfuno renal e edema,
sintomas que servem de alerta dessa condio.
86

Com a implantao, o endomtrio sofre a reao

decidual. Os fibroblastos diferenciam-se nas clulas
deciduais. Tornam-se poliploides, com grande
capacidade de sntese e acumulam glicognio e
lipdios (a serem consumidos pelo embrio).
Adquirem uma forma polidrica, estabelecem
comunicao atravs de junes gap e, pelo
surgimento de junes de adeso, as clulas deciduais
ficam justapostas, circundando o embrio.
A reao decidual restringe a invaso do trofoblasto
e cria uma barreira inicial passagem de
macromolculas, inclusive IgG, e de clulas, como
micro-organismos, macrfagos e vrios tipos de
linfcitos, protegendo o embrio de infeces e contra a
rejeio pelo organismo materno.
O trofoblasto tambm tem um papel nessa proteo
imunolgica, porque suas clulas praticamente no so
antignicas. Expressam antgenos do complexo de
histocompatibilidade (major histocompatibility complex MHC) da classe I e no os da classe II, que so
geralmente utilizados pelas clulas de defesa para
distinguir antgenos self de nonself. No expressam
molculas MHC da classe Ia comuns em outros tipos
celulares, como HLA (antgenos dos leuccitos
humanos)-A, B e C, mas sim uma molcula da classe Ib,
especfica do trofoblasto: HLA-G, que, ao se ligar aos
linfcitos T killer (ou citotxicos), tem um efeito
inibitrio e impede a destruio das clulas fetais.
H ainda anticorpos maternos que revestem os
antgenos MHC de origem paterna, evitando a resposta
imune celular. A resposta imunolgica tambm
suprimida pelas interleucinas secretadas pelo trofoblasto
e pelos leuccitos que infiltram o estroma endometrial e
por vrios hormnios, como a progesterona, o estrgeno,
a prolactina e o lactognio placentrio humano.

O epitlio do endomtrio est reconstitudo no 12

dia, cobrindo totalmente o embrio. Ento o embrio
humano no se desenvolve na luz do tero, mas sim
dentro da sua parede.

gestante, porque a separao prematura da placenta causa

hemorragia e morte do feto por falta de oxigenao.
Quando a implantao se d fora do tero, como na
tuba uterina ou na cavidade abdominal, tem-se uma
gravidez ectpica. A gravidez tubria o tipo mais
comum de gravidez ectpica. Ela pode ser decorrente da
obstruo da tuba por processos inflamatrios, como, por
exemplo, aqueles causados pela gonorreia e pela bactria
clamdia (Chlamydia sp.), responsveis pela Doena
Inflamatria Plvica (DIP), ou ainda por aderncias
devido endometriose ou cirurgia anterior. At a
oitava semana de gestao, em virtude do crescimento do
embrio, a tuba rompe-se, o que provoca hemorragia e
pode ser fatal.
O local mais frequente de implantao na gravidez
abdominal a bolsa retouterina (ou bolsa de Douglas),
uma prega de peritnio entre o reto e o tero. O
desenvolvimento pode chegar a termo. H casos em que
o feto no retirado se calcifica, formando o litopdio (do
grego lithos pedra, paidion criana).
A implantao nos rgos abdominais e no
mesentrio causa sangramento intraperitoneal, sendo alto
o risco de morte materna.

Mtodos de controle da natalidade interceptivos

- Plula de emergncia (ou do dia seguinte): altas doses
de estrgeno so tomadas at 72h aps a relao sexual.
O desequilbrio nos nveis hormonais leva descamao
do endomtrio, assim o embrio no tem mais onde se
implantar;
- DIU (dispositivo intrauterino): um dispositivo de
plstico que inserido pelo mdico no tero, podendo
durar trs a cinco anos. Como um agente estranho, irrita
a mucosa do tero, impedindo a implantao. H
modelos que possuem um fio de cobre. A liberao desse
on faz com que a cauda dos espermatozoides enrole-se,
prejudicando o seu movimento e evitando a concepo.
O DIU que libera progesterona age suprimindo a
ovulao e espessando o muco cervical.

2.2 Placentao
Geralmente a implantao acontece na parede
posterior do tero. No entanto, se for muito prximo ao
canal cervical (placenta prvia), exige repouso da
87

Durante a gravidez, o endomtrio designado

como decdua (deciduus, uma queda), porque a
camada do tero que ir descamar no parto. Conforme
a sua localizao, a decdua pode ser subdividida em:
decdua basal, que est entre o embrio e o
miomtrio; decdua capsular, que est entre o embrio
e a luz do tero, e decdua parietal, que o restante da
decdua (Figura 5.4).
Na segunda semana, as projees do
sinciciotrofoblasto so invadidas pelo citotrofoblasto,
formando as vilosidades primrias. Depois, na terceira
semana, elas so penetradas pelo mesoderma
extraembrionrio, um tecido rico em matriz
extracelular, originado do embrio. Tm-se as
vilosidades secundrias. Ainda na terceira semana,
surgem vasos sanguneos nesse mesoderma, inclusive
nas vilosidades, que so ento as vilosidades
tercirias. Essas vilosidades so denominadas
corinicas, porque pertencem ao crion, que se refere
ao conjunto sinciciotrofoblasto, citotrofoblasto e
mesoderma extraembrionrio.
Os genes contendo homeobox Msx2 e Dlx4
(distalles-4) so expressos na interface trofoblastomesoderma extraembrionrio dos vilos em formao.
Gem-1 expresso nos pontos de ramificao dos vilos.
Enquanto esse fator de transcrio promove a sada do
ciclo celular, as clulas citotrofoblsticas vizinhas
regio dessa expresso continuam a proliferar, resultando
novos vilos.

Nos vilos mais distais, sob a influncia da baixa

tenso de oxignio, o citotrofoblasto ultrapassa o
sinciciotrofoblasto, contactando as clulas deciduais e
formando uma camada contnua que circunda o
crion. Os vilos revestidos pelo sinciciotrofoblasto e
que no alcanam as clulas deciduais so
denominados vilos flutuantes, enquanto os vilos com
citotrofoblasto externamente e que fazem contato com
as clulas deciduais so os vilos de ancoragem. A
superfcie dos vilos e a face interna da camada
citotrofoblstica, que so banhadas pelo sangue
materno, so revestidas pelo sinciciotroblasto.

A partir do segundo ms, as vilosidades corinicas

em contato com a decdua capsular regridem,
enquanto aquelas associadas decdua basal
aumentam. A regio do crion sem vilosidades o
crion liso, e aquela com vilosidades, o crion viloso
(ou frondoso) (Figura 5.4).
Clulas do citotrofoblasto migram dos vilos de
ancoragem, invadem as artrias espiraladas e secretam
matriz extracelular nas suas paredes, dilatando-as de
modo que o sangue extravasa com presso muito menor
do que a presso arterial. O desenvolvimento
embrionrio inicial adaptado para essa baixa tenso de
oxignio (3%). Entretanto as artrias espiraladas na
regio do futuro crion liso no so seladas pelo
citotrofoblasto como aquelas do futuro crion viloso.
Isso leva a um aumento local na concentrao de
oxignio, e esse stress oxidativo provoca a degenerao
do sinciciotrofoblasto que cobre os vilos e a regresso da
rede capilar no seu interior.

Com o crescimento do embrio, a decdua

capsular faz salincia na cavidade uterina e funde-se
com a decdua parietal, obliterando a luz do tero. A
decdua capsular degenera e desaparece (Figura 5.4).
A placenta constituda pela decdua basal e pelo
crion viloso, portanto, tem um componente materno
e outro fetal (Figura 5.4). A sua forma discoide
(Figura 5.5) determinada pela rea circular do crion
viloso. O termo placenta vem do grego plakous, que
significa bolo achatado. A partir do quarto ms, o
crion viloso divide-se em 10 a 38 reas de grupos de
vilosidades, chamadas cotildones. Os sulcos entre
eles so produzidos pelo tecido da decdua basal
interposto, os septos placentrios (Figura 5.5). No
trmino da gestao, a placenta mede cerca de 20cm
de dimetro e 3cm de espessura e pesa 500g.
Cerca de 30min aps o nascimento, a placenta
expulsa. A sua integridade deve ser conferida pelo
profissional de sade. A reteno no tero de parte dos
cotildones causa infeco e hemorragia.

88

Figura 5.4 - Corte sagital do tero gravdico de quatro e nove semanas e de cinco meses: DB decdua basal; DC decdua
capsular; DP decdua parietal; SC saco corinico; SA saco amnitico; SV saco vitelino; CV crion viloso; CL
crion liso. Baseado em Moore, K. L. Embriologia bsica. 2.ed. Rio de Janeiro: Interamericana, 1984. p.79.

Figura 5.5 - Fotografias de placenta humana a termo. Na vista pela face que estava em contato com a decdua basal,
possvel observar os cotildones, correspondentes aos grupos de vilosidades corinicas. Na vista oposta, observa-se o
revestimento pela membrana amnitica (inclusive no cordo umbilical) devido expanso do saco amnitico. As duas
artrias umbilicais (que transportam sangue do feto para a placenta) e a veia umbilical (que leva sangue da placenta para o
feto) foram coradas artificialmente (cortesia de Nvia Lothhammer).

A barreira placentria representada pelos

tecidos das vilosidades corinicas que separam o
sangue materno do fetal. At o quinto ms, so o
sinciciotrofoblasto, o citotrofoblasto, o mesoderma
extraembrionrio e o endotlio dos vasos sanguneos

fetais. Aps esse perodo, fragmentos do

sinciciotrofoblasto so perdidos, o citotrofoblasto
degenera e o mesoderma extraembrionrio diminui. A
barreira placentria resume-se ao sinciciotrofoblasto e
ao endotlio, facilitando as trocas entre a me e o filho
89

em crescimento. Geralmente o sangue materno e o

fetal no se misturam: embora o sangue materno
extravase para os espaos intervilosos, o sangue fetal,
conduzido por duas artrias e uma veia pelo cordo
umbilical (Figura 5.5), fica dentro dos vasos no
crion. Para favorecer a passagem de substncias e
gases, os capilares das vilosidades so do tipo
fenestrado.
A grande superfcie placentria (5m2 na 28
semana e quase 11m2 a termo), promovida pelas
vilosidades corinicas e pelas microvilosidades do
sinciciotrofoblasto,
facilita
o
transporte
de
substncias. Gases, gua, hormnios esteroides e ureia
so transportados por difuso simples, e a glicose
transferida por difuso facilitada. A maioria das
vitaminas, os aminocidos e os lipdios internalizada
por transporte ativo. Oxignio e nutrientes so
encaminhados da me para o embrio/feto, enquanto
gs carbnico e ureia difundem-se no sentido inverso.
O gs carbnico trocado por oxignio nos pulmes
da me, e a ureia excretada nos rins.
Drogas, como lcool e cocana; gases txicos, como
o monxido de carbono e o dixido de carbono; vrus,
como o vrus da rubola e o citomegalovrus; a bactria
Treponema pallidum da sfilis, e o protozorio
Toxoplasma gondii atravessam a placenta e prejudicam o
desenvolvimento.
O lcool afeta a formao da face e do sistema
nervoso, o crescimento e o ganho de peso. A cocana
provoca aborto espontneo, malformaes do sistema
nervoso, retardo no crescimento, parto prematuro e
distrbios comportamentais, como dficit de ateno.
O vrus da rubola pode causar surdez (pela leso do
rgo de Corti, estrutura responsvel pela audio,
presente no ducto coclear), catarata e glaucoma
congnitos e defeitos cardacos. A infeco pelo
citomegalovrus no primeiro trimestre provoca
frequentemente aborto espontneo e, no perodo fetal
mais avanado, pode resultar em retardo no crescimento
intrauterino,
cegueira,
distrbios
de
audio,
neurolgicos e neurocomportamentais. O T. pallidum
causa surdez congnita, defeitos na face e no palato,
hidrocefalia, anormalidades nos dentes e nos ossos e
retardo mental. Quando a me no tratada, ocorrem
natimortos em cerca de um quarto dos casos. A infeco

pelo T. gondii pode afetar o desenvolvimento do crebro

e dos olhos e levar morte fetal.

Anticorpos maternos, principalmente IgG, so

transportados para o feto por endocitose, o que protege o
recm-nascido de algumas doenas comuns na infncia,
como a varola, a difteria e o sarampo.

A placenta produz hormnios, como hCG, a

progesterona, o estrgeno e a somatomamotrofina
corinica (ou lactognio placentrio humano). A
sntese de estrgeno, entretanto, envolve enzimas
presentes tambm nas adrenais e no fgado do feto.
A hCG, alm de sustentar o corpo lteo gravdico,
estimula a secreo das clulas de Leydig no feto do
sexo masculino de testosterona, o qual promove a
diferenciao da genitlia externa masculina e a
descida dos testculos para o escroto. A progesterona
mantm a decdua, inibindo a contratilidade do
miomtrio e desenvolve as glndulas mamrias para a
lactao. O estrgeno aumenta o tero e a genitlia
externa da me, estimula o crescimento dos ductos
mamrios e relaxa os ligamentos plvicos, o que
facilita o parto. A somatomamotrofina corinica, que
tem uma estrutura similar ao hormnio de
crescimento, influencia o crescimento, a lactao e o
metabolismo da glicose e dos lipdios da me. A me
utiliza a gordura para obter energia, e a glicose fica
disponvel para o filho.
Na maioria dos mamferos eutrios (placentrios
verdadeiros), a implantao limita-se adeso do
embrio ao epitlio uterino, com desenvolvimento na
luz uterina, mas h aqueles, como os humanos, em
que o embrio penetra no endomtrio e o
desenvolvimento ocorre dentro da parede do tero. No
primeiro caso, na ocasio do parto, as vilosidades
corinicas desprendem-se das pregas da mucosa
uterina, sem danific-la e h um parto sem
hemorragia. Essa placenta dita indecdua. No
segundo caso, h perda de sangue no parto, j que a
mucosa uterina se rompe com a sada do feto e de suas
membranas. Essa placenta denominada decdua. Os
diferentes tipos de placenta so descritos e
exemplificados no Quadro 5.1.
90

Quadro 5.1 - Tipos de placenta:

Placentas indecduas:
- Epiteliocorial, difusa:

- Sinepiteliocorial,
cotiledonria:

constituda pelo crion, com vilosidades rudimentares, e pelo alantoide,

bastante vascularizado; o contato entre as vilosidades corinicas e o
endomtrio superficial, no danificando o epitlio uterino; as
vilosidades esto distribudas por toda a superfcie (por isso, difusa); a
alimentao do embrio feita pelas secrees das glndulas
endometriais.
h a fuso das clulas epiteliais uterinas e das clulas trofoblsticas,
resultando em uma delgada camada epitelial de origem materna e fetal;
essas regies de contato esto distantes umas das outras, e as vilosidades
corinicas formam grupos chamados de cotildones.

gua, porca,
paquidermes e
cetceos.

o trofoblasto destri o epitlio e o conjuntivo uterino e faz contato com o

endotlio dos capilares maternos, que conserva sua integridade; as
vilosidades esto dispostas em uma faixa, circunscrevendo o crion, e o
alantoide, com seus vasos sanguneos, penetra nas vilosidades.
o sinciciotrofoblasto erode o epitlio, o conjuntivo e o endotlio dos
vasos do endomtrio, e o sangue materno extravasa para as lacunas do
sinciciotrofoblasto; o alantoide pouco desenvolvido e fica incorporado
ao cordo umbilical, onde se diferencia em vasos que interligam a
circulao fetal com a placentria; as vilosidades corinicas persistem
em uma regio em forma de disco, que ser o componente fetal da
placenta.

carnvoros (gata,
cadela).

ruminantes
(vaca, ovelha).

Placentas decduas:
- Endoteliocorial, zonria:

- Hemocorial, discoidal:

2.3 Formao do embrio didrmico, do saco

amnitico, do saco vitelino e do alantoide
No stimo dia de desenvolvimento, por
delaminao do embrioblasto, forma-se uma fina
camada celular voltada para a blastocele: o
hipoblasto. No dia seguinte, entre as clulas do
embrioblasto, acumula-se fluido e cria-se a cavidade
amnitica. Sob ela, as clulas do embrioblasto
arranjam-se em uma camada de clulas colunares: o
epiblasto. Ento o embrio, na segunda semana,
didrmico, ou seja, composto por duas camadas: o
epiblasto e o hipoblasto (Figura 5.6). Entre o epiblasto
e o hipoblasto, uma lmina basal se forma.
Estudos em embries de camundongo tm mostrado
que, j no estgio de 64 clulas, algumas clulas
expressam o fator nanog, enquanto outras expressam

primatas,
roedores,
insetvoros e
quirpteros.

Gata 6. Elas esto inicialmente misturadas na massa

celular interna, mas as clulas Gata 6 que no esto na
superfcie sofrem apoptose. As clulas expressando
nanog representam os precursores do epiblasto, e aquelas
expressando Gata 6 tornam-se o hipoblasto.

O teto da cavidade amnitica originado de

clulas do epiblasto. O mnio (membrana amnitica
ou ectoderma extraembrionrio) ser o revestimento
interno do saco amnitico. As clulas do hipoblasto
migram e revestem a blastocele, originando a
membrana
de
Heuser
(ou
endoderma
extraembrionrio), que formar o saco vitelino (Figura
5.6).
To logo o saco vitelino se estabelece, matriz
extracelular depositada entre a membrana de Heuser
e o citotrofoblasto: o retculo extraembrionrio
(Figura 5.6). Ele permite a migrao de clulas
91

provenientes do epiblasto, que se organizam em duas

camadas: o mesoderma extraembrionrio somtico,
vizinho ao citotrofoblasto e ao mnio, e o mesoderma
extraembrionrio esplncnico, que est adjacente
membrana de Heuser. O retculo extraembrionrio
entre as duas camadas substitudo por fluido, tendose o celoma extraembrionrio (Figura 5.7).
O sinciciotrofoblasto, o citotrofoblasto e o
mesoderma extraembrionrio somtico compem o
crion. O saco corinico (ou gestacional) consiste no
crion e no celoma extraembrionrio (Figura 5.7).
A regio do mesoderma extraembrionrio
somtico acima do mnio que liga o embrio ao
citotrofoblasto o pednculo do embrio e ser o
cordo umbilical (Figura 5.7).
O saco vitelino estreitado por uma nova
migrao de clulas do hipoblasto, resultando no saco
vitelino definitivo (Figura 5.7). O embrio humano
no tem vitelo, e o aparecimento do saco vitelino
uma recapitulao evolutiva.
O saco amnitico formado pela membrana
amnitica (ou ectoderma extraembrionrio) e pelo
mesoderma extraembrionrio somtico (Figura 5.7).
O lquido amnitico derivado inicialmente do
soro do sangue materno. Mais tarde h contribuio
do transudato do cordo umbilical, da pele (ainda no
queratinizada), do trato respiratrio e do sistema
digestrio. O fluido deglutido pelo feto e absorvido
pelo trato gastrointestinal, atingindo a corrente
sangunea. A gua ingerida pode deixar a circulao
fetal atravs da placenta ou ser excretada pelos rins do
feto, retornando ao lquido amnitico. O lquido
amnitico , portanto, urina hipotnica: 98 a 99% de
gua e 1 a 2% de solutos, como protenas, enzimas,
carboidratos, lipdios, hormnios, vitaminas e
eletrlitos.
Com a expanso pelo acmulo de lquido, o saco
amnitico ocupar toda a cavidade corinica, e o
mnio encosta no mesoderma extraembrionrio do
crion, resultando na membrana amniocorinica
(Figura 5.5).
O lquido amnitico protege o feto do
dessecamento, de choques mecnicos e de infeces,

permite a sua movimentao e evita a aderncia da

pele. Ainda ajuda a controlar a temperatura corporal,
mantendo-a relativamente constante.
O lquido amnitico tambm absorvido pelos
pulmes e, durante o parto, eliminado pela boca e
pelo nariz atravs da presso exercida sobre o trax.
O volume do lquido amnitico alcana, no fim da
gravidez, cerca de 1L. Um volume muito pequeno de
lquido amnitico (abaixo de 500mL) constitui o
oligoidrmnio e pode ser decorrente de insuficincia
placentria, da ruptura da membrana amniocorinica, da
compresso do cordo umbilical, da obstruo do trato
urinrio ou da ausncia dos rins do feto. Pela presso
contra a parede uterina, devido pouca quantidade de
lquido amnitico, o feto pode apresentar hipoplasia
pulmonar, defeitos na face e nos membros (sndrome de
Potter). O excesso de lquido amnitico (acima de 2L)
chamado hidrmnio e est associado gravidez mltipla,
anencefalia ou a anomalias obstrutivas do trato
digestrio.

O saco vitelino formado pela membrana de

Heuser (o endoderma extraembrionrio originado pelo
hipoblasto) e pelo mesoderma extraembrionrio
esplncnico (Figura 5.7). A presena de vasos
sanguneos no mesoderma extraembrionrio sustenta
troficamente esse anexo embrionrio.
Nas aves e nos rpteis, o saco vitelino armazena
vitelo, que usado para a nutrio do embrio em
desenvolvimento. Nos mamferos, a presena da
placenta dispensou a necessidade do vitelo, e o saco
vitelino no tem mais funo de assegurar a nutrio.
No entanto, antes da circulao placentria ser
estabelecida, nutrientes, como cido flico e vitaminas
A, B12 e E, so concentrados no saco vitelino e
absorvidos por endocitose. Ainda nele proliferam dois
tipos celulares importantes: as clulas sanguneas e as
clulas germinativas primordiais.
Na quarta semana, com o dobramento do disco
embrionrio em um tubo, parte do saco vitelino fica
incorporada como intestino primitivo. O restante fica
junto ao pednculo do embrio e envolvido pela
membrana amnitica na sua expanso, o que resulta
no cordo umbilical (Figuras 5.5 e 5.8).
92

Figura 5.6 - Na segunda semana, o embrio constitudo pelo epiblasto (E) e hipoblasto (H). As clulas do hipoblasto
migram e revestem a blastocele (B), originando o endoderma extraembrionrio do saco vitelino (SV). As clulas do
epiblasto originam o ectoderma extraembrionrio do saco amnitico (SA). Entre o endoderma extraembrionrio e o
citotrofoblasto (CT), depositado o retculo extraembrionrio (RE). ST sinciciotrofoblasto.

Figura 5.7 - Clulas oriundas do epiblasto migram sobre o retculo extraembrionrio e originam o mesoderma
extraembrionrio somtico (MS), adjacente ao citotrofoblasto e ao saco amnitico, e o mesoderma extraembrionrio
esplncnico (ME), adjacente ao saco vitelino. O retculo extraembrionrio, entre as duas camadas, substitudo por fluido,
gerando o celoma extraembrionrio (ou cavidade corinica). Sinciciotrofoblasto, citotrofoblasto e mesoderma
extraembrionrio somtico constituem o crion. O crion e o celoma extraembrionrio compem o saco corinico (ou
gestacional). Uma nova migrao de clulas do hipoblasto forma o saco vitelino definitivo.
93

Figura 5.8 - Corte histolgico de cordo umbilical,

mostrando o revestimento epitelial proveniente do mnio e
o tecido mucoso, derivado do mesoderma extraembrionrio
somtico.

Figura 5.9 - Sonograma de saco gestacional com 30,1mm,

contendo embrio com oito semanas gestacionais, medindo
16,7mm de comprimento cabea-ndega. * - luz uterina.
Cortesia de Tamara Montanari.

Como a data da concepo pode no ser conhecida

pela gestante, os obstetras utilizam o primeiro dia do
ltimo perodo menstrual (UPM) para estimar o tempo
de gravidez: a idade gestacional. A data de nascimento
cerca de 280 dias (40 semanas) aps o incio da UPM.
Uma regra para calcular a data provvel do parto (DPP)
a de subtrair trs meses a partir do primeiro dia do UPM
e acrescentar um ano e sete dias.
A avaliao pela ultrassonografia do tamanho do
saco gestacional e do embrio ou do feto
(frequentemente o comprimento do topo da cabea
ndega) (Figuras 5.9 e 5.10) permite fazer uma previso
confivel da data provvel do parto.
So utilizadas ainda como medidas: o maior
comprimento nos embries na terceira ou no incio da
quarta semana, que so retos; a circunferncia da cabea
e do abdmen nos embries com mais de seis semanas, e
ainda, aps a oitava semana, o comprimento do p, do
fmur e do topo da cabea ao calcanhar.
O sistema Carnegie de estagiamento de embries,
baseado no comprimento e nas caractersticas externas,
usado internacionalmente para estimar a idade de
embries recuperados aps o aborto espontneo.

Figura 5.10 - Sonograma de feto com 13 semanas

gestacionais, medindo 7,25cm de comprimento cabeandega (crown-rump lenght - CRL). Cortesia de Neila
Batista e Landerson Luciano dos Santos.

Por volta do 16 dia, o alantoide (do grego allas,

salsicha) nasce como uma evaginao ventral do
intestino posterior revestida por endoderma e por
mesoderma extraembrionrio esplncnico.
Nos rpteis, aves e em alguns mamferos, um
importante rgo respiratrio e depsito de excreo
urinria. No ser humano, vestigial. Ficar embutido
no cordo umbilical, e, no seu mesoderma, so
gerados os vasos umbilicais que ligam os vasos fetais
94

queles da placenta. Mais tarde no desenvolvimento, a

parte proximal do alantoide (raco) ser contnua com
a bexiga em formao. Aps o nascimento, ela se
transformar em um denso cordo fibroso, o
ligamento umbilical mdio, que ligar a bexiga
regio umbilical.

relacionada com a ovulao de vrios ocitos provocada

pela administrao exgena de gonadotrofinas ou
medicamentos, como o clomifeno no tratamento para
engravidar. Como evidente pela sua formao, cada
embrio tem seu saco amnitico, seu saco corinico e,
consequentemente, sua placenta. Se os embries se
implantarem muito prximos, os sacos corinicos e as
placentas podem ser fusionados.

Os gmeos monozigticos (ou idnticos) so

oriundos do mesmo zigoto, sendo formados pela
separao dos blastmeros do embrio de dois a trs
dias, pela diviso do embrioblasto na primeira semana ou
pela diviso do disco embrionrio na segunda semana.
A primeira situao a mais rara. Cada embrio
originado pela separao dos blastmeros tem seu saco
amnitico, seu saco corinico e sua placenta. Se os dois
embries se implantarem prximos, as placentas podem
estar fusionadas, e alguns vasos podem estabelecer
comunicaes. Se houver uma grande anastomose
arteriovenosa, ocorrem distrbios circulatrios que
beneficiaro um dos gmeos em detrimento do outro,
levando a diferenas de tamanho e at a morte de um
deles. O gmeo do qual o sangue desviado
geralmente malformado e denominado monstro
acardaco.
Cada embrio proveniente da diviso do
embrioblasto tem seu saco amnitico, mas os dois esto
cercados pelo mesmo saco corinico e, portanto, h uma
nica placenta.
No caso daqueles produzidos pela diviso do disco
embrionrio, h um saco amnitico comum e, pelo
mesmo motivo que o anterior, um saco corinico e uma
placenta. Se a diviso do disco embrionrio for parcial,
tm-se gmeos xifpagos (ou siameses) (Figuras 5.11 e
5.12). Eles podem estar unidos somente pela pele e/ou
pelo tecido subcutneo. Entretanto rgos e parte do
esqueleto podem ser compartilhados. Inverso da
simetria dos rgos de um dos gmeos comum. H
uma variedade de gmeos xifpagos, onde um deles
bem menor, consistindo geralmente de torso e membros
e est preso regio oral, ao mediastino ou pelve do
outro irmo: so referidos como gmeo parasita e gmeo
hospedeiro.
Os gmeos dizigticos (ou fraternos) so de zigotos
diferentes. a situao de gemelidade mais frequente:
2/3 do total. H uma tendncia para gmeos dizigticos,
e no para monozigticos, em famlias e com o aumento
da idade materna. A sua ocorrncia tambm est

Figura 5.11 - Fetos de gmeos xifpagos, cujo esqueleto

foi corado pela Alizarina vermelha (Fotografia pertencente
ao acervo do Departamento de Cincias Morfolgicas,
UFRGS).

95

Como detalhado ao descrever a gastrulao em

aves (Captulo 4 Desenvolvimento comparado),
inicialmente as clulas do epiblasto formam um
espessamento em cunha, na regio posterior do
embrio. Nessa regio, membros das famlias TGF- e
Wnt foram identificados como agentes indutores. O
espessamento passa para a forma linear por extenso
convergente no sentido caudoceflico (Figura 5.13).
A concentrao de clulas do epiblasto estabelece
uma linha mediana e caudal, a linha primitiva. Na sua
extremidade cranial, h um maior acmulo de clulas,
o n primitivo (ou n de Hensen) (Figura 5.13).
As clulas do n primitivo expressam molculas
importantes na organizao do eixo embrionrio, como
Foxa-2, goosecoid, cordina (de chord, medula em
ingls), noguina (de noggin, referncia cabea em
ingls coloquial), nodal e cido retinoico.

Com o aparecimento da linha primitiva, so

identificados o eixo anteroposterior (craniocaudal) e o
eixo direito-esquerdo do embrio.

Figura 5.12 - Gato natimorto com uma cabea e dois

troncos.
3 TERCEIRA SEMANA

3.1 Gastrulao, formao da linha primitiva e do

embrio tridrmico
O principal evento da terceira semana a
gastrulao, um processo que envolve movimentos
celulares que estabelecem as trs camadas
germinativas no embrio. Apesar do ovo dos
mamferos placentrios no ter vitelo, a gastrulao
semelhante de rpteis e aves por uma conservao
evolutiva. O embrio desenvolve-se como um disco e
mais tarde dobra-se e fecha-se em um corpo
cilndrico.

O hipoblasto determina a origem e o direcionamento

da linha primitiva. Em embries de aves, a rotao do
hipoblasto em 90 em relao orientao do epiblasto
faz com que a linha primitiva surja 90 da posio
normal.
Estudos com embries de camundongo mostraram
que a determinao do eixo anteroposterior depende do
endoderma visceral (assim denominado o hipoblasto
em camundongo). Na futura regio anterior, h a
ativao de Dickkopf 1 (Dkk 1), que antagoniza a ao
de Wnt, e h a expresso de lefty-1 e Cerberus-1 (Cer-1),
inibidores da nodal. Por outro lado, na futura parte
posterior, sinais Wnt de fontes extraembrionrias
induzem a expresso de nodal, levando formao da
linha primitiva.

No n primitivo, h 200 a 300 clulas monociliadas,

e o batimento dos clios resulta em uma corrente de
fluido para esquerda, que tem por consequncia a
expresso de duas molculas sinalizadoras da famlia
96

TGF-, nodal e lefty-1, nesse lado do embrio. Uma

sequncia de interaes moleculares desencadeadas pela
nodal resulta na ativao do gene Pitx2 no lado esquerdo.
O fator de transcrio Pitx-2 promove a formao de
estruturas assimtricas, como, por exemplo, corao,
fgado, pulmes, estmago e bao. Lefty-1 produzido
por um curto perodo e posiciona-se ao longo do lado
esquerdo da linha primitiva, evitando a difuso das
molculas que determinam o sinistrismo para o lado
direito.
A assimetria esquerda-direita invertida em cerca de
1/10.000 indivduos. Essa condio denominada situs
inversus e pode ser decorrente da mutao de genes
envolvidos no estabelecimento da assimetria ou na
motilidade dos clios. Pessoas com sndrome de
Kartagener podem apresentar situs inversus.

As clulas do epiblasto apresentam caractersticas

de clulas epiteliais: so justapostas graas s
molculas de adeso celular E-caderinas, sintetizam
citoqueratina e possuem lmina basal e polaridade
(superfcies apical e basal definidas). Aquelas clulas
na linha primitiva se alongam, perdem sua lmina
basal, deixam de expressar as E-caderinas,
desprendendo-se das suas vizinhas, adquirem uma
morfologia em garrafa, j que a parte apical se estreita
pelo deslizamento dos filamentos de actina, e migram
(ingresso). Depois de deixar a linha primitiva,
tornam-se estreladas devido aos pseudpodos e so
denominadas
clulas
mesenquimais.
Essa
transformao est correlacionada com a expresso do
fator de transcrio snail. A migrao possibilitada
pelas substncias da matriz extracelular, como a
fibronectina e o cido hialurnico.

endoderma estabelecem o mesoderma. O epiblasto

agora chamado de ectoderma. Assim, na terceira
semana, o embrio um disco tridrmico, isto , com
trs camadas germinativas: o ectoderma, o mesoderma
e o endoderma (Figuras 5.14 e 5.15). Todas essas
camadas se originaram do epiblasto.
O endoderma adjacente ao epiblasto necessrio
para a diferenciao do mesoderma. Experimentos com
embries de anfbios mostraram que, quando o
ectoderma isolado, ele permanece como tal, possuindo
citoqueratina nas suas clulas, mas, quando aposto ao
endoderma, diferencia-se em mesoderma, como indicado
pela expresso de -actina, caracterstica de clulas
musculares. Membros da famlia do TGF-, como TGF2, ativina e Vg1, induzem as clulas do epiblasto a
formar o mesoderma.

LP

O movimento de clulas atravs da linha primitiva

produz um sulco, o sulco primitivo, e a sada de
clulas do n primitivo forma a fosseta primitiva
(Figura 5.13).
As primeiras clulas a migrarem originam o
mesoderma
extraembrionrio.
Outras
clulas
substituem as clulas do hipoblasto que revestiram a
blastocele e constituem o endoderma (algumas clulas
hipoblsticas originais so incorporadas ao
endoderma). As clulas da linha primitiva que se
espalham lateral e cranialmente entre o epiblasto e o

Figura 5.13 - Vista dorsal de embrio de codorna com 16h

de incubao, onde so indicados a linha primitiva (LP), o
sulco primitivo (S), o n primitivo (N) e a fosseta primitiva
(
). AP rea pelcida; AO rea opaca (cortesia de
Casimiro Garca Fernndez).
97

Quando as clulas migratrias se fixam, elas

tornam a expressar as molculas de adeso celular. H
tipos diferentes dessas molculas. Elas so
responsveis pela unio das clulas de um mesmo
tecido e pelo arranjo e pela separao daquelas de
diferentes tecidos. Por exemplo, quando clulas do
ectoderma e do mesoderma so misturadas em uma
suspenso, elas se renem em um agregado com as
clulas ectodrmicas na periferia e as clulas
mesodrmicas no centro.
H duas regies onde o ectoderma se mantm
aderido ao endoderma: a membrana bucofarngea e a
membrana cloacal. Como no h mesoderma
interposto, a falta de irrigao sangunea levar
degenerao dessas membranas, resultando na boca e
no nus, respectivamente.
No fim da terceira semana, a linha primitiva
comea a regredir caudalmente at desaparecer.
Restos da linha primitiva podem gerar grandes
tumores,
denominados
teratomas,
na
regio
sacrococcgea. Eles contm misturas de tecidos, como
cartilagem, msculo, adiposo, epitlio glandular e at
mesmo cabelo e dente. So encontrados tambm
teratomas nas gnadas e no mediastino, mas esses so
provenientes das clulas germinativas.
Os teratomas sacrococcgenos so os tumores mais
comuns em recm-nascidos, ocorrendo um caso a cada
35.000 nascimentos, com incidncia maior no sexo
feminino. A maioria dos tumores benigna e removida
cirurgicamente.

3.2 Notocorda e neurulao

Clulas do n primitivo migram ao nvel do
mesoderma, em sentido cranial e formam uma massa
compacta de clulas mesodrmicas, a placa precordal,
e um basto oco, o processo notocordal, que logo se
consolida na notocorda (Figuras 5.14 e 5.15).
A presena da notocorda reuniu vrias espcies
em um mesmo filo, o Chordata. Ela serve como eixo
de sustentao no embrio e, em alguns cordados

inferiores, tambm no adulto. Nos vertebrados

superiores, o seu principal papel o de induzir o
desenvolvimento do sistema nervoso no ectoderma.
Em 1924, Hilde Mangold e Hans Spemann, atravs
de experimentos envolvendo enxertos entre embries dos
anfbios Triturus cristatus (doador no pigmentado) e
Triturus taeniatus (hospedeiro pigmentado), constataram
que a diferenciao do ectoderma neural era promovida
pelo lbio dorsal do blastporo, cujas clulas formavam
o mesoderma dorsal, mais precisamente a notocorda.
Desde ento intensa a investigao para descobrir quais
so os mecanismos e as substncias responsveis pela
induo do sistema nervoso.
Estudos recentes em embries de Xenopus laevis
mostraram que
clulas ectodrmicas
isoladas
diferenciam-se em clulas neurais, concluindo-se que a
capacidade do ectoderma se transformar em ectoderma
neural suprimida por sinais transmitidos pelas clulas
vizinhas. Os mediadores desse sinal supressor so as
protenas morfogenticas sseas (bone morphogenetic
protein - BMP) da superfamlia do TGF-. A expresso
de uma verso truncada do receptor de BMP nas clulas
ectodrmicas evitou a sua sinalizao e houve o destino
neural.
As protenas folistatina, noguina e cordina,
secretadas pela notocorda, ligam-se BMP-4 do
ectoderma dorsal, evitando sua ligao ao receptor e,
consequentemente, inibindo sua atividade. Portanto, a
sinalizao BMP promove a diferenciao do ectoderma
em epiderme, e o seu bloqueio leva formao de tecido
neural.
Isso condizente com a evidncia filogentica de
que o sistema nervoso nos metazorios teve origem em
plexos subepidrmicos. O sistema nervoso como um
cordo dorsal (ou ventral) decorre da supresso da
diferenciao neural no resto do ectoderma.
Investigaes mostram que a induo neural um
evento bastante precoce. De acordo com um modelo
estabelecido em camundongos, no incio da formao da
linha primitiva, o precursor do n primitivo secreta Cer1, que inibe a BMP. Na ausncia da atividade dessa
protena, o epiblasto anterior ser tecido neural. Nos
estgios subsequentes da gastrulao, a determinao do
destino anterior do tecido neural induzido promovida
pelos sinais do endoderma visceral anterior e,
posteriormente, da placa precordal e da notocorda. Esses
sinais so Cer-1 e noguina, que inibem a BMP-4, e lefty98

1, que inibe a nodal. A determinao posterior do tecido

neural ocorre pela ao da nodal concentrada na
extremidade posterior do embrio.

As clulas do ectoderma suprajacente placa

precordal e notocorda tornam-se mais altas, mantm
a expresso das molculas de adeso celular neurais
(N-CAM), no sintetizam mais E-caderinas
(antigamente denominadas L-CAM) e sintetizam Ncaderinas. Essa regio a placa neural. O restante do
ectoderma continua a produzir E-caderinas, mas no
N-CAM.
A placa neural sofre um alongamento e um
estreitamento por extenso convergente e dobra-se por
invaginao. A elevao das bordas laterais (pregas
neurais) ao longo do seu eixo longitudinal e mediano
(sulco neural) decorre da mudana na forma das
clulas de colunar para a piramidal, com a constrio
do pice pelo deslizamento dos filamentos de actina.
Como as clulas esto unidas por junes de adeso, a
placa curva-se (Figuras 5.14 a 5.19). O alongamento
do embrio fora as extremidades da placa neural no
sentido longitudinal, o que impulsiona o seu
dobramento.
As pregas neurais encontram-se e fundem-se no
tubo neural, que se separa da lmina ectodrmica,
graas expresso diferencial das molculas de
adeso celular. O ectoderma de revestimento refeito
sobre o tubo neural, internalizando-o. A neurulao (o
dobramento da placa neural em tubo neural) ocorre do
meio para as extremidades, como se houvesse dois
zperes fechando em sentidos opostos. Entretanto, na
regio cranial, h geralmente dois stios adicionais de
fechamento.
As
extremidades,
denominadas
neurporos, so obliteradas por ltimo. O neurporo
anterior fecha-se no 25 dia, e o posterior, no 27 dia
(Figuras 5.16 e 5.19).
O no fechamento do neurporo anterior leva
anencefalia (ou craniosquise). Ocorre em 0,1% das
gestaes. O desenvolvimento do crebro anterior
interrompido, e a abboda craniana no se forma (Figura
5.20). A poro do encfalo que controla a respirao e
os batimentos cardacos formada, o que permite a

sobrevivncia at o final do perodo fetal ou alguns dias

aps o parto. Como h a formao do tronco enceflico,
o termo meroanencefalia mais apropriado do que
anencefalia.
A falha no dobramento da placa neural em tubo
neural na regio da medula espinhal a mielosquise (ou
raquisquise). Ela afeta a induo dos arcos vertebrais, de
maneira que so hipoplsicos e no se fundem.

EN

EC
N

Figura 5.14 - Corte transversal de embrio de galinha com

40h, onde so indicados os folhetos embrionrios:
ectoderma (EC), mesoderma (M) e endoderma (EN). Notar
o ectoderma espessado da placa neural, cuja diferenciao
foi induzida pela notocorda (N).

C
EC
M
N

EN

Figura 5.15 - Corte transversal de embrio do quelnio

Phrinops hilari, conhecido como cgado-de-barbelas,
apresentando os trs folhetos embrionrios: ectoderma
(EC), mesoderma (M) e endoderma (EN); a notocorda (N),
e o dobramento da placa neural em tubo neural. C
ectoderma extraembrionrio do crion (ou serosa),
membrana extraembrionria presente nos rpteis e nas aves.

99

18 dias

20 dias

22 dias

23 dias

E. Leite e T. Montanari
Figura 5.16 - Representao da neurulao: fechamento da placa neural em tubo neural. As extremidades ainda abertas so
os neurporos anterior e posterior. Baseado em Carlson, B. M. Human Embryology and Developmental Biology. 5.ed.
Philadelphia: Elsevier Saunders, 2014. p.93.

Figura 5.17 - Embrio de codorna com 22h de incubao.

So observadas a placa neural (P) iniciando o dobramento
(
) e a linha primitiva (L), com o sulco primitivo no
interior e o n primitivo e a fosseta primitiva na
extremidade cranial (cortesia de Nvia Lothhammer).

Figura 5.18 - Embrio de codorna com 25h de incubao,

mostrando o fechamento da placa neural em tubo neural, o
surgimento de somitos e a regresso da linha primitiva
(cortesia de Casimiro Garca Fernndez).
100

N
Figura 5.19 - Embrio de galinha in toto sofrendo a
neurulao. Os neurporos so indicados (N).

Estudos epidemiolgicos constataram uma alta

correlao entre a deficincia em cido flico e a
incidncia de anencefalia e outros defeitos no
fechamento do tubo neural.
O cido flico uma vitamina hidrossolvel do
complexo B, necessrio para a sntese de cidos
nucleicos e protenas. encontrado em vegetais,
principalmente aqueles com folhas verdes escuras, frutas
e cereais. Entretanto recomendada a suplementao
para mulheres em idade reprodutiva, por isso a sua
adio a alimentos, como a farinha de trigo e seus
derivados. Pode ser tambm administrada em
comprimidos, um ms antes da concepo at o primeiro
trimestre de gestao.

A neurulao descrita a neurulao primria.

Caudal ao neurporo posterior, ocorre a neurulao
secundria. Sob o ectoderma do broto da cauda, h a
condensao de clulas mesenquimais em um basto
(cordo medular) e depois h a cavitao no seu
interior, resultando um canal central contnuo ao tubo
neural. Em humanos, por causa do pequeno
desenvolvimento do broto da cauda, a neurulao
secundria no acentuada.
O tubo neural originar o sistema nervoso central:
o encfalo e a medula espinhal.

Figura 5.20 - Natimorto com anencefalia (cortesia de Nvia

Lothhammer).

A alfa-fetoprotena uma glicoprotena sintetizada

pelo fgado fetal, pelo saco vitelino e pelo intestino. Est
presente em alta concentrao no soro, mas em pequena
quantidade no lquido amnitico. Em fetos com defeitos
no fechamento do tubo neural ou da parede abdominal,
grande quantidade dessa substncia escapa da circulao
para o lquido amnitico, de modo que a sua dosagem no
lquido amnitico ou no soro materno pode ser utilizada
para o diagnstico pr-natal.

Das pregas neurais, no momento em que elas se

fundem, saem clulas que formam as cristas neurais.
Essas clulas migram para vrios pontos do corpo,
originando estruturas diferentes, como os gnglios e
os nervos raquidianos do sistema nervoso perifrico;
as meninges do sistema nervoso central; os msculos
e os ossos da cabea; a medula da adrenal, e os
melancitos.
Os nveis intermedirios de BMP-4 e BMP-7 na
borda da placa neural ativam genes que codificam vrios
fatores de transcrio, incluindo Msx-1, Msx-2, Dlx-5,
Pax-3, Pax-7 e Gbx-2, que transformam as clulas ali
localizadas na futura crista neural.
Assim como na transformao de clulas da linha
primitiva em clulas mesenquimais, o fator de
transcrio snail est envolvido na diferenciao das
clulas da crista neural. Nas clulas precursoras, so
101

expressos snail-1 e snail-2, que mudam a expresso de

caderinas do tipo I (por exemplo, N-caderina e Ecaderina), que so fortemente adesivas, para caderinas do
tipo II, que so menos adesivas. As clulas da crista
neural destacam-se da placa neural na regio cranial e do
tubo neural no tronco. Na cabea, as clulas da crista
neural penetram a lmina basal subjacente placa neural
atravs de enzimas que degradam os seus componentes.
No tronco, a lmina basal da parte dorsal do tubo neural
no formada antes da emigrao das clulas da crista
neural.
A placa precordal uma fonte de sinais importantes
para a sobrevivncia das clulas da crista neural que
migram na regio cranial.
A migrao das clulas da crista neural geralmente
acontece ao longo da lmina basal do ectoderma ou do
tubo neural, proporcionada pelas glicoprotenas de
adeso integrinas e pelos componentes da matriz
extracelular fibronectina, laminina e colgeno do tipo IV.
Sulfato de condroitina no um bom substrato e inibe a
sua migrao. Durante a migrao, N-CAM, E-caderina
e N-caderina no so mais expressas, mas, aps
completar a migrao e a diferenciao (por exemplo,
em gnglios espinais), voltam a ser expressas.
As clulas migram em grupos, fazendo contato umas
com as outras atravs de filopdios. Entre as molculasguia mais importantes, esto os pares ligante/receptor
Robo/Slit, Neuropilin/Semaphorin e Efrina/Eph. Durante
a migrao, as clulas da crista neural estendem
protruses que testam o ambiente e que atuam como
mecanismo propulsivo. Se uma influncia inibitria
encontrada, as protruses colapsam atravs de sinais
derivados da via de polaridade celular planar.
H uma correlao entre a poca de migrao e o
potencial de desenvolvimento. As primeiras clulas a
migrar tm o potencial para se diferenciar em vrios
tipos celulares, enquanto aquelas que migram mais tarde
resultam em derivados dorsais, como gnglios espinais, e
clulas que deixam o tubo neural por ltimo formam
somente melancitos.

A notocorda tambm um agente indutor da

coluna vertebral a partir do mesoderma vizinho. Ela
desaparece durante o perodo fetal, mas persiste entre
as vrtebras como ncleo pulposo dos discos
intervertebrais. Mais tarde, na infncia, esse ncleo
pulposo substitudo.

3.3 Diferenciao do mesoderma

O mesoderma diferencia-se em: paraxial (ao lado
do eixo do embrio, ou seja, do tubo neural e da
notocorda), intermedirio e lateral (Figura 5.21).
O mesoderma paraxial parece uma faixa
homognea de clulas, mas o exame de
eletromicrografias de varredura com tcnicas
estereoscpicas 3-D revelou uma srie de pares
regulares de segmentos, os somitmeros. Quando 20
somitmeros esto estabelecidos, o aumento da
adeso entre as clulas do oitavo par em diante gera
blocos denominados somitos (Figuras 5.18, 5.19 e
5.22). Em embries humanos, os somitos so
formados do 20 ao 30 dia de gestao, cerca de trs
por dia.
Ao contrrio dos somitmeros, que s foram
identificados em 1979, os somitos so conhecidos desde
o sculo XVI.

Por possurem propriedades celulares e

moleculares diferentes do restante do mesoderma
paraxial, os sete primeiros pares de somitmeros no
se segmentam e derivaro os msculos da face e da
mastigao.
Os somitos regionalizam-se em: esclertomo
(ventral) e dermomitomo (dorsal) (Figura 5.23).
As clulas do esclertomo diferenciam-se pela
induo da notocorda e da parede ventral do tubo
neural. Elas perdem as molculas de adeso celular Ncaderinas e a lmina basal. Secretam proteoglicanas
com sulfato de condroitina e outros componentes da
matriz cartilaginosa. Migram e envolvem a notocorda
e o tubo neural para constituir as vrtebras, as
costelas, o esterno e a base do crnio, o osso occipital.
O dermomitomo separa-se em duas camadas: a
dorsal o dermtomo, responsvel pela derme do
dorso do corpo, e a ventral o mitomo, cujas clulas
originam a musculatura do dorso do tronco e dos
membros.
102

Acompanhando o crescimento do embrio, o

mesoderma paraxial alonga-se caudalmente, sendo que a
proliferao das clulas mesenquimais estimulada pelo
FGF-8. A segmentao ocorre no sentido anteroposterior
e est relacionada com a regresso da linha primitiva.
Novos pares de somitmeros surgem prximo ao n
primitivo medida que ele regride. Uma vez completada
a regresso do n primitivo, nenhum outro somitmero
se forma. Em dada posio, as clulas mesenquimais so
expostas a uma concentrao equilibrada de FGF-8 e de
cido retinoico que faz com que elas formem os somitos.
O futuro somito expressa o fator de transcrio Mesp-2.
Permanece uma distncia constante entre o ltimo par de
somitos gerados e o ltimo par de somitmeros: por um
perodo, o nmero de somitmeros caudais ao ltimo
somito de 10 ou 11.
A via Notch estimula a expresso de lunatic fringe,
que se torna concentrado na futura borda anterior do
somito, e c-hairy, na futura borda posterior. As clulas
na borda posterior do somito expressam efrina B, mas as
clulas na borda anterior expressam o receptor para
efrina EphA. Ento as clulas dos dois somitos
adjacentes no se misturam, e uma fissura abre-se entre
os dois somitos. A ao de Wnt-6 do ectoderma
suprajacente estimula a expresso do fator de transcrio
paraxis no somito recm-criado. A sua atividade e a
supresso de snail resultam na transformao das clulas
mesenquimais em um fentipo epitelioide.
Shh e noguina, provenientes da notocorda e da
parede ventral do tubo neural, estimulam a expresso de
Pax-1 e Pax-9 na metade ventral do somito
(esclertomo). Isso provoca intensa atividade mittica, a
perda de N-caderina, a desintegrao da lmina basal e o
retorno das clulas morfologia mesenquimal. Essas
clulas migram, envolvendo a notocorda e secretam
sulfato de condroitina e outros componentes da matriz
cartilaginosa.
Sob a influncia de produtos secretados dos genes
Wnt presentes na parede dorsal do tubo neural e no
ectoderma superficial, a metade dorsal do somito
transforma-se no dermomitomo e expressa Pax-3, Pax-7
e paraxis. Clulas mesenquimais surgem da regio
ventral do dermomitomo, formando uma camada
separada, o mitomo, enquanto a camada dorsal o
dermtomo.

mitomo expressem molculas reguladoras da

miognese, como MyoD, Myf-5, Mef-2 e desmina. Essas
clulas derivaro a musculatura do dorso.
Antes mesmo do mitomo se destacar, sob a
influncia de BMP-4 produzido pelo mesoderma lateral
somtico, a expresso de fatores miognicos na regio
ventrolateral do dermomitomo suprimida, e essas
clulas continuam a expressar Pax-3. Elas tambm
produzem o receptor c-met. O fator de crescimento
scatter factor, secretado nos brotos dos membros, liga-se
ao receptor c-met. Isso estimula a migrao de 30 a 100
dessas clulas por somito para os brotos dos membros.
Enquanto migram, as clulas expressam N-caderina e
continuam a expressar Pax-3.
Sinais FGF do mitomo em desenvolvimento
induzem clulas localizadas na borda lateral do
esclertomo a produzir o fator de transcrio scleraxis.
Essas clulas formam uma estreita camada denominada
syndetome e so os precursores dos tendes que
conectam os msculos do dorso ao esqueleto.
Quase todos os componentes dos somitos so
capazes de dar surgimento a vasos sanguneos que
nutrem as estruturas provenientes do mesoderma
paraxial.
As caractersticas dos derivados do mesoderma
paraxial so especificadas pelo padro de expresso do
gene Hox (os produtos proteicos dos genes homeobox
ligam-se ao DNA e formam fatores de transcrio que
regulam a expresso gnica), primeiro no epiblasto e
depois no prprio mesoderma.

No mesoderma intermedirio, so encontrados os

tbulos nefrognicos, precursores do sistema urinrio
e do sistema reprodutor (Figura 5.23).
O mesoderma intermedirio parece surgir induzido
pela BMP do ectoderma e pela ativina e outros sinais do
mesoderma paraxial. A resposta a esses sinais a
expresso de Pax-2.
A extenso cranial e caudal do mesoderma
intermedirio definida pela expresso de membros do
Hox-4 cranialmente e Hox-11 caudalmente.

Alm da sinalizao Wnt, shh proveniente da

notocorda torna as clulas do mitomo comprometidas
com a linhagem miognica. A inibio da BMP-4 pela
noguina faz com que as clulas da regio dorsomedial do
103

O mesoderma lateral delamina-se em somtico

(ou parietal) e esplncnico (ou visceral) (Figuras 5.21
e 5.23).
O mesoderma lateral somtico adjacente ao
ectoderma e contnuo com o mesoderma
extraembrionrio somtico (Figuras 5.21). Originar o
tecido conjuntivo (inclusive os tipos especiais, como
cartilagem, osso e sangue) dos membros e das paredes
laterais e ventral do corpo.
O mesoderma lateral esplncnico vizinho ao
endoderma e continua-se com o mesoderma
extraembrionrio esplncnico (Figuras 5.21). Derivar
o conjuntivo e os msculos do sistema cardiovascular,
do sistema respiratrio e do sistema digestrio.

LS
LE

Figura 5.21 - Corte transversal de embrio de galinha no

estgio tridrmico, onde h a diferenciao do mesoderma
em paraxial (P), intermedirio (I) e lateral (L). Note a
delaminao do mesoderma lateral em somtico (S) e
esplncnico (E).

O mesoderma lateral induzido pela BMP-4 do

ectoderma suprajacente, depois ele prprio passa a
produzir BMP-4. O mesoderma lateral esplncnico
especificado pelo fator de transcrio Foxf-1.

Semelhante ao que ocorre no mesoderma

extraembrionrio, vasos sanguneos formam-se no
mesoderma do embrio a partir de agrupamentos
angiognicos, cujas clulas centrais se tornam as
clulas sanguneas primitivas, e as clulas perifricas,
o endotlio. Os agrupamentos confluem e so
canalizados por fendas intercelulares.
O espao entre o mesoderma lateral somtico e o
esplncnico o celoma, que, neste momento,
contnuo com o celoma extraembrionrio (Figura
5.21). Com o posterior fechamento do embrio em
disco para uma forma tubular, o celoma
intraembrionrio dar as futuras cavidades corporais:
a cavidade pericrdica, a cavidade pleural e a cavidade
peritoneal.
4 QUARTA A OITAVA SEMANAS

4.1 Dobramento do embrio

Figura 5.22 - Corte longitudinal de parte do embrio de

galinha, onde possvel identificar os somitos ao lado do
tubo neural.

Na quarta semana, o embrio dobra-se nos planos

longitudinal e transversal, tornando-se curvado e
tubular, com o ectoderma revestindo a superfcie
externa, e o endoderma, a interna. O dobramento no
plano longitudinal do corpo faz com que a poro
mais cranial do tubo neural projete-se para frente e
para baixo, ultrapassando a membrana bucofarngea e
a rea cardiognica. Assim, o encfalo ser a estrutura
mais cranial do embrio, e as reas que originaro a
boca e o corao so trazidas ventralmente, passando
a ocupar a posio que possuem no adulto.
104

Com o dobramento, parte do saco vitelino fica

includa na poro anterior do embrio e origina o
intestino anterior, e parte do saco vitelino fica retida
na poro caudal, constituindo o intestino posterior.
Entretanto o intestino mdio fica ainda aberto,
fazendo contato com o resto do saco vitelino.
O dobramento do embrio acompanhado pela
expanso do saco amnitico, que passa a envolver
todo o embrio, como um balo. A expanso do saco
amnitico contribui para que as extremidades dos
folhetos embrionrios fusionem-se na linha mdia, o
que encerra mais uma parte do saco vitelino,
formando o intestino mdio. O restante do saco
vitelino atrofia e incorporado ao pednculo do
embrio, o qual ser o cordo umbilical.
4.2 Organognese
Entre a quarta e a oitava semanas, a maioria dos
rgos se estabelece.

Cabea e pescoo:
Na quarta semana, a faringe primitiva delimitada
pelo aparelho branquial (ou farngeo), o conjunto dos
arcos branquiais, sulcos (ou fendas) branquiais (entre
os arcos externamente) e bolsas farngeas (entre os
arcos, internamente) (Figuras 5.24 a 5.26).
Figura 5.23 - Embrio de galinha, onde os somitos
diferenciaram-se em dermomitomo (DM) e esclertomo
(E). Tbulos nefrognicos so reconhecidos no mesoderma
intermedirio (MI). O mesoderma lateral somtico (MS)
origina o tecido conjuntivo dos membros. Vasos sanguneos
so observados no mesoderma lateral esplncnico (ME).
Acima do ectoderma (EC), visualiza-se o saco amnitico,
constitudo por duas camadas: o mnio (ou ectoderma
extraembrionrio) e o mesoderma extraembrionrio
somtico. Subjacente ao tubo neural, h a notocorda (N).
So ainda indicados o endoderma (EN) e a aorta dorsal
(AD).

Nos peixes e nas larvas de anfbios, h seis pares

de arcos branquiais, que do origem s guelras ou
brnquias (do grego branchia, que significa guelra),
envolvidas nas trocas gasosas entre o sangue e a gua.
No embrio de aves e de mamferos, h cinco
pares de arcos branquiais (o quinto par dos
vertebrados primitivos no se forma). No humano, o
sexto par maldefinido morfologicamente. Os sulcos
e as bolsas sucedem-se aos arcos, mas no ocorrem
aps o sexto par de arcos branquiais (Figuras 5.24 e
5.25). Ao invs de um sistema de guelras, o aparelho
branquial origina as estruturas da cabea e do
pescoo.
105

Os arcos branquiais so revestidos externamente

pelo ectoderma e internamente pelo endoderma e
possuem um centro de mesnquima, que derivado
do mesoderma paraxial e das cristas neurais. Cada

arco contm um eixo cartilaginoso, um componente

muscular, um nervo associado e uma artria,
denominada arco artico (Figuras 5.24 e 5.26).

Figura 5.24 - Esquema do aparelho branquial. Em mamferos, h cinco pares de arcos branquiais, sendo o quinto ausente e
o sexto rudimentar. Eles so revestidos externamente pelo ectoderma e internamente pelo endoderma e so preenchidos pelo
mesnquima, onde h um componente cartilaginoso e outro muscular, uma artria e um nervo. Entre os arcos, h
externamente os sulcos branquiais (
) e internamente as bolsas farngeas (
).

A padronizao do aparelho branquial

determinada pelo endoderma farngeo, pelo ectoderma
cranial e pelas cristas neurais que constituem o
mesnquima dos arcos branquiais.
Os sinais do endoderma farngeo padronizam os
arcos branquiais antes mesmo das cristas neurais
entrarem. A expresso de Tbx-1 no endoderma farngeo
inicial influencia a sinalizao de FGF-8. Na ausncia
deste, as bolsas farngeas no se estabelecem
normalmente, levando a malformaes. O FGF-8
determina o ectoderma dos arcos, os quais, por sua vez,
emitem sinais que influenciam a diferenciao das
clulas da crista neural em seus derivados.
A padronizao do endoderma farngeo baseada na
exposio ao cido retinoico: a formao do primeiro par
de bolsas farngeas no requer cido retinoico, mas a
formao do segundo par precisa de alguma exposio e

a do terceiro e do quarto par, de muita exposio. Sob a

influncia de diferentes concentraes de cido retinoico,
combinaes dos genes Hox determinam a identidade
craniocaudal dos arcos branquiais.
As clulas da crista neural que ocupam o
mesnquima do primeiro par de arcos branquiais so
provenientes de uma regio do tubo neural anterior
expresso dos genes Hox e tambm no os expressam. A
ausncia de Hox associada presena de Otx-2 a base
molecular para o desenvolvimento desse par de arcos
branquiais. Hoxb-2, Hoxb-3 e Hoxb-4 so expressos em
uma sequncia regular no tubo neural e no mesnquima
derivado das cristas neurais do segundo, terceiro e quarto
pares de arcos branquiais. Somente depois dos arcos
branquiais serem preenchidos com a crista neural, o
ectoderma dos arcos expressa um padro similar dos
produtos dos genes Hoxb.

106

O primeiro par de arcos branquiais (tambm

denominado arcos mandibulares), graas migrao
das clulas da crista neural, forma os processos
mandibulares e, da sua poro dorsal, crescendo em
sentido cranial, os processos maxilares (Figura 5.25).

cartilagem estabelecido no mesnquima do cndilo

mandibular, no quinto ms. Nas extremidades dorsais
da cartilagem de Meckel (portanto, por ossificao
endocondral), forma-se o ossculo da orelha mdia
martelo. A poro intermediria da cartilagem de
Meckel regride, e seu pericndrio resulta nos
ligamentos anterior do martelo e esfenomandibular.

Figura 5.25 - Embrio de codorna (72h de incubao):

notar os arcos branquiais (numerados) e os sulcos
branquiais entre eles. O primeiro par de arcos branquiais
forma os processos mandibulares e, da sua poro dorsal,
em sentido cranial, os processos maxilares (
) (cortesia
de Nvia Lothhammer).

A cartilagem do processo mandibular (cartilagem

de Meckel) o molde da mandbula at ocorrer a sua
ossificao do mesnquima ao redor (ossificao
intramembranosa). O posterior crescimento da
mandbula, que ocorre at os 10 anos, em virtude da
ossificao endocondral a partir de um centro de

Figura 5.26 - Corte de embrio de galinha, onde visvel o

aparelho branquial (A arco branquial) nas paredes laterais
da faringe (F). O arco artico apontado.
107

A maxila, os ossos zigomticos da face e a parte

escamosa dos ossos temporais desenvolvem-se do
mesnquima dos processos maxilares. O esfenoide
(um pequeno osso localizado na parede orbital) e a
bigorna ossificam-se das extremidades dorsais da sua
cartilagem.
A padronizao dorsoventral de cada arco branquial
envolve os genes Dlx e a endotelina (End-1). Dlx-1 e
Dlx-2 so expressos dorsalmente; Dlx-5 e Dlx-6 em
posio intermediria, e Dlx-3 e Dlx-7 (Dlx-4), mais
ventralmente. A End-1 secretada pelo ectoderma dos
arcos e combina-se com o seu receptor Ednr nas clulas
da crista neural em migrao.
No primeiro par de arcos branquiais, a End-1
expressa na extremidade ventral, onde reprime a
expresso local de genes como Dlx-1 e Dlx-2, envolvidos
na formao da maxila, e promove a expresso de Dlx-5
e Dlx-6 e de Hand-2 e Goosecoid, que determinam a
mandbula. Em nvel dorsoventral intermedirio dentro
do primeiro par de arcos branquiais, a End-1 estimula a
expresso de Barx-1, levando ao estabelecimento da
articulao temporomandibular. Na parte dorsal, a sua
influncia reduzida, e os genes Dlx-1 e Dlx-2 ativos
conduzem formao da maxila e dos ossos da orelha
mdia.

O outro ossculo da orelha mdia, o estribo, e o

processo estiloide do osso temporal ossificam-se das
extremidades dorsais da cartilagem do segundo par de
arcos branquiais. Da poro ventral dessa cartilagem,
formam-se o corno menor e a parte superior do osso
hiide. Por isso, esses arcos so tambm denominados
arcos hiideos. A cartilagem entre o processo estiloide
e o osso hioide regride, e o pericndrio forma o
ligamento estilo-hiideo.
O corno maior e a parte inferior do osso hioide so
da cartilagem do terceiro par de arcos.
Do quarto e sexto pares de arcos, originam-se as
cartilagens da laringe: a epiglote e as cartilagens
tireoide, aritenoides, cricoide, cuneiforme e
corniculata.
A epiglote derivada da eminncia hipobranquial,
uma regio resultante da proliferao do mesnquima

do terceiro e do quarto pares de arcos branquiais. A

poro originada do quarto par de arcos branquiais
responsvel pela epiglote, enquanto aquela do terceiro
par resulta na parte farngea da lngua.
As demais cartilagens da laringe surgem dos
moldes cartilaginosos dos arcos branquiais. Diferente
da cartilagem dos arcos anteriores, que se
desenvolvem da crista neural, esses moldes so
formados a partir do mesoderma lateral esplncnico.
Esse folheto deriva ainda o endotlio e o msculo liso.
O componente muscular dos arcos branquiais
proveniente dos sete pares de somitmeros e dos
primeiros somitos. O tecido muscular do primeiro par
de arcos branquiais origina, entre outros, os msculos
da mastigao e o tensor do tmpano; o do segundo
par, os msculos da expresso facial; o do terceiro
par, o estilofarngeo, e os do quarto e sexto arcos, os
msculos da faringe e os da laringe (Quadro 5.2).
Os nervos que esto nos arcos branquiais provm
do encfalo e inervam a pele, a mucosa e os msculos
derivados dos arcos. So eles: o V nervo craniano
(trigmeo) no primeiro par de arcos; o VII nervo
craniano (nervo facial) no segundo arco; o IX nervo
craniano (nervo glossofarngeo) no terceiro arco, e o
X nervo craniano (nervo vago) nos demais arcos.
Cada arco branquial contm uma artria, o arco
artico, que se estende da aorta ventral para a aorta
dorsal. Seus derivados so citados no Quadro 5.2.
O primeiro par de sulcos branquiais invagina-se,
formando os meatos acsticos externos. Os demais
sulcos so obliterados pelo crescimento do segundo
par de arcos branquiais sobre eles (um homlogo
filogentico do oprculo dos peixes). Assim, o
pescoo adquire um aspecto liso e revestido por
epiderme proveniente apenas do segundo par de arcos.
O aumento do segundo par de arcos branquiais sobre
os sulcos causado pela presena de um centro de
sinalizao no ectoderma, que produz shh, FGF-8 e
BMP-7, os quais estimulam a proliferao celular no
mesnquima subjacente. Esse centro no existe em
outros arcos.

108

O espao temporrio criado entre as fendas

branquiais pela sobreposio do segundo par de arcos
chamado seio cervical. A sua persistncia um evento
raro. Devido ao acmulo de lquido e fragmentos
celulares, cistos podem ser produzidos. Pelo lento
aumento no seu volume, os cistos cervicais geralmente
so percebidos aps o final da infncia. Pode ocorrer
tambm a abertura do seio cervical na superfcie do
pescoo (fstula cervical externa) ou na faringe (fstula
cervical interna), com liberao de muco.

O primeiro par de bolsas farngeas aprofunda-se e

origina as tubas auditivas e as cavidades timpnicas.
A membrana timpnica derivada da camada de
endoderma da bolsa farngea e de ectoderma do sulco
branquial, com o mesnquima interposto.
O endoderma do segundo par de bolsas farngeas
deriva o epitlio das tonsilas palatinas, enquanto o
mesoderma diferencia-se no tecido linfoide.
A parte dorsal das terceiras bolsas farngeas
origina as glndulas paratireoides inferiores, e a parte
ventral, o timo, sendo que, neste ltimo, as clulas
reticulares epiteliais surgem do endoderma, e o tecido
linfoide e a cpsula formam-se do mesnquima. As
paratireoides e o timo migram. As paratireoides

inferiores passam a se situar dorsalmente tireoide, e

o timo, no mediastino anterior do trax, atrs da parte
superior do esterno. Durante o desenvolvimento fetal,
linfcitos imaturos migram da medula ssea para o
timo, onde sofrem maturao nos linfcitos T.
O endoderma do terceiro par de bolsas farngeas
diferencia-se na paratireoide ou no timo por influncia
do shh e da BMP-4, respectivamente. As clulas da
paratireoide expressam o fator de transcrio Gcm-2
(Glial cells missing), enquanto as do timo, Foxn-1.

A parte dorsal do quarto par de bolsas farngeas

deriva as glndulas paratireoides superiores, e a parte
ventral, as clulas parafoliculares (ou clulas C) da
glndula tireoide, que produzem calcitonina. Essas
clulas se diferenciam da crista neural. As glndulas
paratireoides superiores localizam-se na parte dorsal
da tireoide, em posio superior s paratireoides
inferiores.
Um resumo dos derivados do aparelho branquial
apresentado no Quadro 5.2.

Quadro 5.2 - Derivados do aparelho branquial.

1 par de arcos branquiais
(arcos mandibulares)

processos maxilares e mandibulares; maxila, mandbula, ossos zigomticos, poro

escamosa dos ossos temporais, esfenoide, bigorna e martelo; ligamento anterior do
martelo, ligamento esfenomandibular; msculos da mastigao (temporal,
masseter, pterigideos medial e lateral), milo-hiideo, ventre anterior do digstrico,
tensor do vu palatino, tensor do tmpano; V nervo craniano (trigmeo); artrias
maxilares, artrias cartidas externas

2 par de arcos branquiais

(arcos hiideos)

estribo, processo estiloide dos ossos temporais, corno menor e parte superior do
osso hioide; ligamento estilo-hiideo; msculos da expresso facial (bucinador,
auricular, frontal, platisma, orbicular dos lbios e orbicular dos olhos), occipital,
estilo-hiideo, ventre posterior do digstrico, estapdio (msculo do estribo); VII
nervo craniano (facial); artrias estapdicas

3 par de arcos branquiais

corno maior e parte inferior do osso hioide; msculo estilofarngeo; IX nervo

craniano (glossofarngeo); artrias cartidas comuns, artrias cartidas internas

4 e 6 pares de arcos branquiais

cartilagens da laringe; ligamentos da laringe; msculo cricotireideo, elevador do

vu do palato, constritores da faringe, msculos intrnsecos da laringe, msculos
109

estriados do esfago; X nervo craniano (vago); arco da aorta, poro proximal da

artria subclvia direita e das artrias pulmonares, ducto arterioso
1 par de sulcos branquiais

meatos acsticos externos

2 a 6 pares de sulcos branquiais

so obliterados: pescoo liso

1 par de bolsas farngeas

tubas auditivas e cavidades timpnicas

2 par de bolsas farngeas

tonsilas palatinas

3 par de bolsas farngeas

glndulas paratireoides inferiores e timo

4 par de bolsas farngeas

glndulas paratireoides superiores e clulas C da glndula tireoide

A face inicia sua formao na quarta semana e a

completa na 10 semana. Desenvolve-se a partir do
processo frontonasal, dos processos maxilares e dos
processos mandibulares (Figura 5.27). O processo
frontonasal originado do mesoderma ventral
poro cranial do tubo neural e possuem clulas
mesenquimais derivadas da crista neural do crebro
anterior e do crebro mdio. Os processos maxilares e
mandibulares derivam do primeiro arco, sendo que os
processos maxilares contm clulas da crista neural do
crebro anterior e mdio, e os processos
mandibulares, clulas da crista neural do crebro
mdio e posterior.
O crescimento do processo frontonasal e dos
processos maxilares e mandibulares decorre da
sinalizao de FGF-8 e de shh do ectoderma apical, que,
atravs da mediao do gene Msx-1, estimula a
proliferao no mesnquima.
A sinalizao Wnt tambm promove a proliferao.
Animais com uma face mais alongada, como as aves, tm
uma zona sensvel ao Wnt no processo frontonasal, e
animais com uma face achatada e larga, como os
humanos, possuem regies responsivas ao Wnt nos
processos maxilares e mandibulares.
Fatores de crescimento, como BMP, produzidos no
ectoderma ou no mesnquima, tambm influenciam o
desenvolvimento dos processos da face. Experimentos
em aves mostraram que a expresso aumentada de BMP4 no mesnquima do primeiro arco resulta na formao
de um bico mais macio.

No ectoderma acima dos processos maxilares,

surgem espessamentos, os placoides do cristalino, que
se diferenciaro no cristalino dos olhos (Figuras 5.25
e 5.27).
Em cada lado do processo frontonasal, h um
espessamento do ectoderma, os placoides nasais. Essa
regio do ectoderma corresponde borda anterolateral
da placa neural antes do seu fechamento. Os placoides
nasais logo sofrem uma depresso, que resultaro nas
fossas nasais, e o ectoderma derivar o epitlio
olfatrio. Em torno deles, o mesoderma eleva-se em
forma de ferradura, resultando nos processos nasais
medianos e laterais (Figuras 5.27 e 5.28). Os
processos nasais medianos possuem clulas da crista
neural do crebro anterior, e os processos nasais
laterais, clulas da crista neural do crebro mdio.
O processo frontonasal resultado de um mecanismo
de sinalizao que inicia com o cido retinoico em uma
regio do ectoderma defronte ao crebro anterior e
continua com o shh produzido pela regio ventral do
crebro anterior. A ao de shh, pela mediao das clulas
da crista neural, determina as zonas ectodrmicas
frontonasais nas extremidades dos processos nasais
medianos. Nessas zonas, as clulas da regio dorsal
expressam FGF-8, enquanto as clulas da regio ventral
expressam shh. Esses sinais promovem a proliferao das
clulas da crista neural no mesnquima do processo
frontonasal. Nas aves, as duas zonas ectodrmicas
frontonasais fusionam-se em um nico centro de
sinalizao.
A formao dos placoides nasais depende da
expresso de Pax-6 e da produo de FGF-8, estimulada
pelo cido retinoico no crebro anterior. Depois a fonte de
110

cido retinoico passa a ser o epitlio da prpria fossa

nasal. Os processos nasais desenvolvem-se como
resultado da sinalizao de FGF-8 das fossas nasais, que
estimula a proliferao de clulas mesenquimais.
A produo de cido retinoico pelo crebro anterior
diminui, reduzindo a proliferao celular no mesnquima
do processo frontonasal e, por conseguinte, o seu
tamanho.

Entre os processos maxilares e os processos nasais

laterais, h inicialmente uma fenda, o sulco
nasolacrimal. Um espessamento ectodrmico em
forma de basto desenvolve-se no assoalho do sulco
nasolacrimal e aprofunda-se no mesnquima. Esse
cordo epitelial se canaliza no ducto nasolacrimal, e a
sua extremidade cranial se expande no saco lacrimal.
O ducto nasolacrimal estende-se do canto medial do
olho at a cavidade nasal e serve de dreno para o
lquido lacrimal, por isso a coriza no choro.
Na quarta semana, os processos mandibulares
fusionam-se. Entre a sexta e a oitava semanas, os
processos maxilares aumentam em tamanho e crescem
para o plano mediano, aproximando os placoides do
cristalino e os processos nasais medianos. Os
processos maxilares fusionam-se com os processos
mandibulares e com os processos nasais laterais e
medianos (Figura 5.27).
Os processos mandibulares so responsveis pela
mandbula, pela parte inferior das bochechas, pelo
lbio inferior e pelo queixo. Os processos maxilares
formam a maxila, os ossos zigomticos, a poro
escamosa dos ossos temporais, as regies superiores
das bochechas e o lbio superior (Figura 5.27).
O processo frontonasal origina a testa e parte do
dorso (a raiz) do nariz. Os processos nasais laterais
formam as asas do nariz. A fuso dos processos nasais
medianos resulta no restante do dorso e na ponta do
nariz e no septo nasal (Figuras 5.27 e 5.28). A unio
dos processos nasais medianos forma ainda o
segmento intermaxilar, composto de trs partes:
componente labial, que forma o filtro do lbio;
componente maxilar, que est associado com os
quatro dentes incisivos, e componente anterior do
palato (Figuras 5.27 e 5.29).

Com a fuso entre os processos maxilares e os

processos nasolaterais ao longo da linha do sulco
nasolacrimal, h a continuidade entre a poro
superior das bochechas e as asas do nariz.
O lcool teratognico. No h dose mnima segura
para o seu consumo durante a gestao, e deve ser
evitado inclusive pelas mulheres em idade reprodutiva,
sujeitas a uma gravidez no planejada. A incidncia da
sndrome do lcool fetal de 1 a 5%. Essa sndrome
envolve uma srie de distrbios do desenvolvimento,
especialmente da face e do sistema nervoso.
A face pode exibir defeitos sutis, como olhos com
fissuras palpebrais curtas, pregas epicnticas, raiz nasal
baixa, hipotelorismo ou hipertelorismo (aproximao ou
afastamento demasiado dos olhos, respectivamente),
ausncia do filtro do lbio, lbio superior fino e baixa
implantao das orelhas. Entretanto a criana pode
apresentar um conjunto de defeitos graves da face,
denominado holoprosencefalia, que pode incluir ciclopia
(fuso dos olhos pela ausncia do septo nasal), presena
de uma probscide, ao invs do nariz, ou cebocefalia
(somente uma narina).
A holoprosencefalia pode ser decorrente da morte de
clulas na borda neural anterior ou de um distrbio na
capacidade da placa precordal e do endoderma visceral
anterior/hipoblasto secretar shh e outros fatores
necessrios para a induo da regio ventral do crebro
anterior (prosencfalo). Na sua ausncia, o campo ptico
no se divide ou se divide parcialmente, e as estruturas
da regio ventral do prosencfalo no se desenvolvem.
Isso se reflete em uma reduo da crista neural rostral,
importante para formao da face. Distrbios nos nveis
de BMP tambm podem influenciar a formao inicial
do prosencfalo e levar holoprosencefalia.
O etanol e os seus metablitos interferem na
proliferao e na migrao dos neurnios e das clulas
gliais, o que pode resultar em retardo na maturao
psicomotora, desenvolvimento intelectual diminudo,
alteraes no tamanho e na forma do corpo caloso,
hipoplasia do cerebelo e at mesmo microcefalia.
O consumo durante o perodo fetal pode afetar o
crescimento e o ganho de peso, at mesmo ps-natal.

111

Figura 5.27 - Representao da formao da face.

Figura 5.28 - Embrio de galinha com 72h, onde se

visualizam as proeminncias nasais lateral (L) e mediana
(M) em torno do placoide nasal.

Figura 5.29 - A aproximao dos processos nasais

medianos pode ser observada nesse feto (cortesia de Nvia
Lothhammer).
112

Quando o processo maxilar no se funde com o

processo nasal mediano, tem-se a fenda labial (ou lbio
leporino). Fatores genticos e ambientais (herana
multifatorial) so responsveis por essa anomalia. Esses
fatores interferem na migrao das clulas da crista
neural para o processo maxilar, tornando-o hipoplsico.
A incidncia de um caso a cada 1.000 nascimentos,
sendo mais frequente no sexo masculino.

indicada no adulto por um sulco em forma de V, o

sulco terminal.
O epitlio da lngua diferencia-se do endoderma, e
o tecido conjuntivo, do mesnquima dos arcos
branquiais. A maior parte da musculatura da lngua
deriva dos mioblastos que migram dos somitmeros.

Uma situao mais severa (e rara) a no fuso do

processo maxilar com o processo nasolateral, gerando a
fenda facial oblqua, uma fissura que se estende ao lado
do nariz, com persistncia do sulco nasolacrimal.

As papilas linguais circunvaladas e foliadas

aparecem ao final da oitava semana. Mais tarde,
surgem as papilas fungiformes e, da 10 11 semana,
as papilas filiformes. Da 11 13 semana,
desenvolvem-se os corpsculos gustativos.

A no fuso dos processos nasais medianos resulta

em uma fenda labial mediana e no nariz bfido, em que o
septo nasal est dividido e as duas narinas esto
completamente separadas. Uma variao no grau de
fuso desses processos provoca um sulco na ponta do
nariz. Da mesma maneira, quando se trata dos processos
mandibulares, tem-se a covinha no queixo.

Ao final do sexto ms, as vias reflexas entre os

corpsculos gustativos e os msculos faciais j esto
estabelecidas como pode ser constatado pela expresso
facial do feto a uma substncia amarga colocada no
lquido amnitico.

At a sexta semana, no h separao entre lbios

e gengiva. O ectoderma interpe-se entre o
mesoderma, resultando na lmina labiogengival, que
degenera na sua maior parte e separa os lbios e a
gengiva, com exceo da regio do freio.
A lngua comea a se formar no final da quarta
semana. A parte oral (2/3 anteriores) da lngua
desenvolve-se de duas proeminncias distais e de uma
proeminncia mediana (tubrculo mpar). Essas
proeminncias resultam da proliferao do
mesnquima do primeiro par de arcos branquiais. A
parte farngea (tero posterior) da lngua desenvolvese de duas estruturas: a cpula e a eminncia
hipobranquial. A cpula resulta da proliferao de
mesnquima do segundo par de arcos branquiais, e a
eminncia hipobranquial, do terceiro e do quarto pares
de arcos branquiais.
As proeminncias distais da lngua aumentam
rapidamente em tamanho, unem-se e crescem mais do
que a proeminncia mediana da lngua. Os planos de
fuso das proeminncias distais da lngua so
marcados na face superior da lngua pelo sulco
mediano e, na superfcie inferior, pelo septo mediano.
A linha de fuso das partes oral e farngea da lngua

A tireoide forma-se a partir de um divertculo do

endoderma do assoalho da faringe primitiva, entre o
primeiro e o segundo pares de bolsas farngeas. Esse
divertculo migra caudalmente do vrtice do V lingual
at seu local definitivo no pescoo, em frente da
traqueia. Est conectado inicialmente com a lngua
pelo ducto tireoglossal, mas essa ligao desaparece
em torno da stima semana. A sua abertura persiste no
pice do sulco terminal como o forame cego da lngua
adulta.
O desenvolvimento da tireoide envolve a induo de
um segmento do endoderma pelo mesoderma, e as
clulas endodrmicas passam a expressar quatro fatores
de transcrio: Hhex, Nkx2-1, Pax-8 e Foxe-1.

O primrdio da tireoide consiste em uma massa

compacta de clulas endodrmicas. Com a invaso do
mesnquima vascular, h a organizao em uma rede
de cordes epiteliais e, posteriormente, em pequenos
grupos celulares. Finalmente so formadas vesculas
com uma camada de clulas: os folculos tireoidianos,
os quais secretam hormnios a partir da 11 semana.
113

O palato proveniente do mesoderma das

proeminncias nasais medianas e das proeminncias
maxilares. O segmento intermaxilar, resultante da
unio das proeminncias nasais medianas, contribui
para o processo palatino mediano, que ser
responsvel pela parte anterior do palato, em forma de
cunha. A parte posterior do palato, que a sua maior
poro, derivada dos processos palatinos laterais,
que surgem do mesoderma das proeminncias
maxilares na sexta semana. Eles crescem inicialmente
para baixo, em ambos os lados da lngua, mas, na
stima semana, ascendem e projetam-se na horizontal
(como uma prateleira) para uma posio superior
lngua. Os processos palatinos laterais crescem um em
direo ao outro e fusionam-se na 10 semana,
separando as cavidades nasal e oral. A fuso
indicada pela rafe mediana. O septo nasal cresce
inferiormente e funde-se com o palato.
O mesnquima do processo palatino secreta FGF-10, o
qual se liga a um receptor no ectoderma, estimulando a
liberao de shh. Este provoca a produo de BMP-2 no
mesnquima. BMP-2 e Msx-1, que interage com BMP-4,
estimulam a proliferao das clulas mesenquimais dos
processos palatinos e consequentemente o seu
crescimento.
A elevao dos processos palatinos laterais pode
resultar da hidratao devido ao cido hialurnico
secretado pelas clulas mesenquimais. O alinhamento para
a posio horizontal pode ser determinado pela orientao
das clulas mesenquimais e das fibras colgenas.
TGF-3 expresso nas clulas ectodrmicas na borda
dos processos palatinos laterais logo antes da sua unio.
Ele estimula a apoptose dessas clulas, permitindo a fuso.

A no fuso dos processos que formam o palato, por

serem hipoplsicos por causa de drogas, como
anticonvulsionantes ou corticoides, ou por razes
genticas (ocorre na trissomia do 13), resulta na fenda
palatina (Figura 5.30).
A incidncia dessa anomalia de 1/2.500
nascimentos, sendo mais comum no sexo feminino, o
que pode estar relacionado com o fato de demorar mais
uma semana para o palato se fechar nesse sexo, ficando
mais tempo suscetvel a teratgenos.

Figura 5.30 - Fenda palatina em feto de camundongo.

Osso desenvolve-se no palato anterior, na poro

pr-maxilar da maxila, que contm os dentes
incisivos, e estende-se para os processos palatinos
laterais, formando o palato duro. As pores
posteriores dos processos palatinos laterais no se
ossificam e constituem o palato mole e a vula.
A migrao insuficiente de clulas da crista neural
para o primeiro par de arcos branquiais resulta em uma
hipoplasia desses arcos e dos seus derivados, levando
micrognatia (mandbula pequena) ou agnatia (ausncia
da mandbula) (Figura 5.31).
A sndrome de Pierre Robin e a sndrome de
Treacher Collins so duas manifestaes da sndrome do
primeiro arco.
Na sndrome de Pierre Robin, o indivduo apresenta
micrognatia, fenda palatina (em consequncia da
obstruo ao fechamento dos processos palatinos laterais
pelo deslocamento posterior da lngua) e defeitos das
orelhas.
A sndrome de Treacher Collins (disostose
mandibulofacial) herdada como condio autossmica
dominante. O gene TCOF1, atravs da protena Treacle,
afeta a sobrevivncia e a proliferao das clulas da
crista neural. Em caso de mutao desse gene, a apoptose
aumenta e diminui a proliferao das clulas da crista
neural, de modo que a populao dessas clulas no
primeiro par de arcos branquiais reduzida. H
subdesenvolvimento da mandbula e dos ossos
zigomticos, palato alto ou fendido, dentio incompleta
114

e anormalidades das orelhas interna, mdia e externa.

Teratgenos tambm podem causar hipoplasia da
face inferior, como o caso da isotretinona, um
derivado da vitamina A, usado no tratamento da acne.

A
D

B
D

D
C
D
Figura 5.31 - Fetos de camundongo com mandbula normal
(A), micrognatia (B e C) e agnatia (D). Reparar na
implantao baixa das orelhas nesse ltimo.

Sistema nervoso:
Como visto anteriormente, na terceira semana de
desenvolvimento, o ectoderma suprajacente
notocorda induzido a diferenciar-se na placa neural,
a qual se fecha no tubo neural (Figuras 5.14 a 5.19). O
tubo neural derivar o sistema nervoso central, sendo
que a regio anterior ao quarto par de somitos formar
o encfalo, e o restante, a medula espinhal.
O neuroepitlio apresenta inicialmente somente
uma camada, constituda por um tipo de clula glial
imatura, a clula glial radial. Ela uma clula-tronco
capaz de gerar tanto clulas da glia como neurnios.
Exibe um corpo ovoide, com um prolongamento
curto, ancorado na superfcie apical, junto luz do
tubo neural, e outro mais longo, que se ramifica (por

isso, a denominao radial) e termina na superfcie

basal, que circundada pela lmina basal, a
membrana limitante externa. Seu citoplasma rico em
filamentos intermedirios de vimentina, nestina e, s
vezes, protena acdica fibrilar glial (GFAP de glial
fibrillary acidic protein).
A disposio paralela das clulas gliais radiais d
um aspecto de paliada ao neuroepitlio. Os ncleos
esto posicionados em diferentes alturas conforme a
fase do ciclo celular: as figuras mitticas esto
prximas luz do tubo neural, e os ncleos em
interfase, no lado oposto. Entre a oitava e a 22
semana, h a produo de neuroblastos. Para tanto
uma das clulas-filhas da mitose perde o contato com
a luz do tubo e desloca-se para a extremidade oposta,
no mais sintetiza DNA e nem se divide.
Quando as clulas gliais radiais sofrem clivagem
meridional (que perpendicular superfcie apical), as
clulas-filhas herdam quantidades iguais dos produtos
dos genes Numb e Notch-1, localizados nos polos apical
e basal, respectivamente. As duas clulas-filhas
originadas so iguais (a diviso dita simtrica): ambas
reiniciam o ciclo ou ambas migram. Com a clivagem
equatorial (paralela superfcie apical), a clula-filha
mais prxima superfcie interna ter Numb, e a outra,
mais prxima membrana limitante externa, ter uma
alta concentrao do receptor de superfcie Notch-1 (a
diviso designada assimtrica): a primeira uma clula
glial radial e reinicia o ciclo celular, e a segunda um
neuroblasto, que migra junto superfcie basal e no
realiza mais mitoses.

Na diferenciao dos neuroblastos, h a ativao

dos genes neurogenina 1 e neurogenina 2, a supresso
da sntese de nestina e a expresso de
neurofilamentos. No incio, os neuroblastos no
possuem prolongamentos, mas logo desenvolvem dois
processos citoplasmticos opostos, tornando-se
bipolares. Posteriormente um dos processos
substitudo por vrios dendritos e o outro se alonga no
axnio, resultando em neurnios multipolares.
Os neurnios, ainda bipolares, enrolam-se em
torno dos prolongamentos das clulas gliais radiais e
utilizam-nos como guias em sua migrao. H
115

molculas de adeso celular na superfcie do neurnio

e na superfcie das clulas gliais radiais. Enquanto os
neurnios migram, inibem a proliferao das clulas
gliais radiais.
A camada junto luz do tubo neural, que contm
as clulas em mitose, denominada zona ventricular
(ou ependimria). A nova camada estabelecida com a
migrao dos neurnios a zona intermediria
(antigamente chamada zona do manto). Os neurnios
emitem processos dendrticos e axnios em direo
periferia do tubo neural, criando uma regio pobre em
clulas, a zona marginal.

As clulas que circundam a luz do tubo neural

cessam suas divises e diferenciam-se nas clulas
ependimrias (ou ependimcitos). Em determinadas
ocasies, muitas das clulas do epndima podem se
comportar como clulas-tronco, gerando neurnios ou
glicitos.
As clulas da micrglia (microglicitos) originamse das clulas mesenquimais provenientes da medula
ssea que, no final do perodo fetal, alcanam o
sistema nervoso central atravs da corrente sangunea.

A gliognese geralmente inicia aps a

neurognese. Os progenitores das clulas da glia no
expressam mais nestina e sintetizam GFAP. Os
glicitos (oligodendrcitos e astrcitos), originados do
neuroepitlio, ocuparo a zona intermediria e a zona
marginal.

Na quarta semana de desenvolvimento, a poro

anterior do tubo neural expande-se e origina trs
vesculas enceflicas: prosencfalo, mesencfalo e
rombencfalo (Figura 5.32). Essa expanso
promovida pela presso de fluido contra as paredes. A
presso no se dissipa pela futura medula espinhal,
porque h uma ocluso temporria do tubo neural na
base do encfalo.

A formao dos oligodendrcitos depende da

sinalizao de shh da notocorda.

Ainda na quarta semana, surgem duas

protuberncias das paredes laterais do prosencfalo, as
vesculas pticas, primrdios dos olhos (Figura 5.32).

Os oligodendrcitos recobrem muitos dos axnios

da zona marginal com bainhas de mielina. A
mielinizao inicia no fim do segundo ms na medula
espinhal e, no encfalo, no terceiro trimestre.
Continua durante o primeiro ano aps o nascimento e
finalizada quando as fibras nervosas tornam-se
funcionais.
O hormnio da tireoide triiodotironina (T3) tem
papel decisivo no desenvolvimento da linhagem
oligodendroctica e na mielinizao. A tetraiodotironina
(T4), forma imatura do hormnio da tireoide, ao
atravessar a membrana das clulas gliais, convertida na
forma ativa T3, que se liga a um receptor de localizao
citoplasmtica. O complexo receptor-T3 migra para o
ncleo, onde possibilita a expresso dos genes
reguladores da proliferao e da diferenciao das
clulas da glia e da produo de mielina. O atraso da
mielinizao no hipotireoidismo neonatal produz um
quadro de retardo mental chamado cretinismo.

O tubo neural curva-se entre o mesencfalo e o

rombencfalo (flexura ceflica) e entre o
rombencfalo e o restante do tubo neural (flexura
cervical), adquirindo a forma de um C na sua
extremidade ceflica.
Na quinta semana, o prosencfalo deriva o
telencfalo (mais cranial) e o diencfalo. O
mesencfalo continua como tal. O rombencfalo
divide-se em metencfalo e mielencfalo (mais
posterior), e entre eles ocorre a flexura pontina
(Figura 5.33).
O telencfalo expande-se lateralmente e dar
origem aos hemisfrios cerebrais. Do terceiro ao
oitavo ms, surgem sulcos e giros (Figura 5.34), o que
aumenta a rea do crtex cerebral sem aumento de
volume da massa ceflica.
O crtex cerebral pode ser dividido em uma rea
filogeneticamente mais antiga, o rinencfalo
(paleoplio), e em outra mais recente, que apareceu
nos rpteis, o neoplio, do qual deriva o neocrtex.

116

Figura 5.32 - Embrio de codorna, com 30h de incubao,

onde a parte anterior do tubo neural expandiu-se nas trs
primeiras vesculas enceflicas: prosencfalo (P) (de onde
as vesculas pticas projetam-se lateralmente), mesencfalo
(M) e rombencfalo (R) (cortesia de Casimiro Garca
Fernndez).

O rinencfalo comea a se formar em torno da

sexta semana como uma evaginao da parte ventral
do telencfalo. A sua poro basal est constituda
pelos bulbos olfatrios e pelos pednculos olfatrios.
Os neurnios dos bulbos olfatrios recebem
informao de clulas que percebem substncias
qumicas (odores) e enviam essa informao a uma
parte caudal do crtex cerebral para anlise. A sua
poro cortical est composta pelo hipocampo, que
desempenha um papel importante no aprendizado e na
memria, e pela substncia cinzenta, onde h pontos
de retransmisso dos impulsos olfatrios.

Figura 5.33 - Embrio de galinha, com 48h de incubao,

onde so distinguidas as cinco vesculas enceflicas:
telencfalo (T), diencfalo (D), mesencfalo (M),
metencfalo (MT) e mielencfalo (MI). So ainda indicadas
a vescula ptica (VO) e a vescula auditiva (VA).

O neocrtex surge entre o terceiro e o stimo ms

de desenvolvimento, a partir da migrao das clulas
da zona intermediria para a zona marginal, ficando a
substncia cinzenta perifrica. As seis camadas de
neurnios que compem a substncia cinzenta so
estabelecidas pela migrao das clulas da camada
mais interna, a primeira a se formar, para a mais
externa, sendo que os neurnios maiores ficam
situados na camada interna, e os neurnios menores,
nas demais.
No ser humano, o neocrtex bastante
desenvolvido, com um grande nmero de zonas
117

associativas. responsvel pela aprendizagem, pela

memria, pela fala, pela atividade voluntria e pelo
controle inibitrio.
O estabelecimento de sinapses inicia na vida
intrauterina, aumenta nos trs primeiros anos e diminui o
seu ritmo entre trs e 10 anos de idade. Conforme as
exigncias do meio, os neurnios mudam morfolgica e
fisiologicamente, e as sinapses so criadas, desfeitas ou
consolidadas (plasticidade neuronal). As sinapses
utilizadas tornam-se estveis, enquanto as que no forem
usadas sero removidas. Por isso, a importncia de um
ambiente rico em estmulos durante a infncia e da
atividade intelectual contnua na fase adulta.

Os hemisfrios cerebrais formam os lobos frontal,

temporal, parietal e occipital. H ainda o lobo da
nsula, que se posiciona profundamente, devido ao
crescimento acentuado dos hemisfrios cerebrais. Em
geral, o hemisfrio cerebral direito recebe sensaes e
controla o movimento do lado esquerdo do corpo,
enquanto o hemisfrio cerebral esquerdo est
envolvido com as sensaes e os movimentos do lado
direito do corpo.
Na substncia branca, h fibras de associao que
interligam os hemisfrios cerebrais. Por exemplo, h a
comissura anterior, que conecta os dois bulbos
olfatrios; a comissura do frnix, que inter-relaciona
as estruturas do hipocampo de cada lado; o corpo
caloso, que liga as reas neocorticais das metades
direita e esquerda do crebro, e o quiasma ptico
(chiasma = cruzamento), onde metade das fibras dos
nervos pticos cruza para o lado oposto do crebro
(Figura 5.34). Assim, o lado direito do encfalo
recebe a informao de ambos os olhos para a
interpretao visual do lado esquerdo de um objeto, e
o lado esquerdo do encfalo, a informao para a
visualizao do lado direito do objeto.
As cavidades dos hemisfrios cerebrais so os
ventrculos laterais (Figura 5.34).
Profundamente na substncia branca, ladeando os
ventrculos, h os ncleos (regies de substncia
cinzenta) da base. Pelo aspecto, foi denominado corpo
estriado. subdividido em dois grandes ncleos: o

ncleo lentiforme (globo plido e putmen) e o ncleo

caudado. Eles esto envolvidos no controle
inconsciente do tnus muscular e nos movimentos
corporais complexos.
O desenvolvimento do telencfalo envolve trs
centros de padronizao: o centro de padronizao
rostral, derivado da borda neural anterior, que secreta
FGF-8; o centro de padronizao dorsal, que produz
BMPs e Wnts, e o centro de padronizao ventral, que
libera shh. Alm de afetar os centros de padronizao
dorsal e ventral, o FGF-8, atravs de molculas, como
Foxg-1 e Emx-2, regula o crescimento das vesculas
telenceflicas e, de Nkx-2.1, providencia o incio da
ventralizao pelo efeito no shh. BMPs padronizam a
linha mdia dorsal e induzem a formao do plexo
coroide, e Wnts promovem a formao das estruturas
caudais do telencfalo, como o hipocampo.

O diencfalo diferenciar-se- no hipotlamo, no

tlamo e no epitlamo e contribuir para a formao
da hipfise, dos olhos e da glndula pineal (Figura
5.34).
O hipotlamo, o tlamo e o epitlamo surgem
como trs salincias das paredes laterais do
diencfalo. Em relao ao tlamo, o hipotlamo
ventral, e o epitlamo, dorsal. O hipotlamo tem
ncleos que regulam as funes viscerais, como o
sono, a homeostasia, a temperatura corporal, a
atividade cardaca, a ingesto de alimento e de lquido
e o comportamento emocional e sexual. Ele tambm
comanda respostas corporais por intermdio da
secreo de hormnios pela hipfise. O tlamo possui
ncleos que recebem informaes visuais, auditivas e
tteis, de dor e temperatura e que as enviam para o
crtex cerebral. Desempenha um papel importante na
manuteno da conscincia e na aquisio do
conhecimento (cognio). O epitlamo tem funes
associadas ao hipotlamo. Ele possui ncleos
relacionados mastigao e deglutio.
A zona limitante intertalmica, um grupo de clulas
posicionadas acima da extremidade anterior do tubo
neural, secreta shh, que organiza o limite dorsal e ventral
118

do futuro tlamo.

O espessamento das paredes laterais do diencfalo

comprime a luz, resultando em uma fenda estreita, o
terceiro ventrculo (Figura 5.34).
Na quarta semana, do assoalho do diencfalo
projeta-se, em direo cavidade oral primitiva
(estomodeu), um divertculo em forma de funil, o
infundbulo, que se diferenciar na neuro-hipfise.
Uma evaginao do teto do estomodeu, a bolsa de
Rathke, encontra o infundbulo e perde a conexo com
o ectoderma oral. No fim do segundo ms, a bolsa de
Rathke derivar a adeno-hipfise (Figuras 5.35 e
5.36).
As clulas da bolsa de Rathke originam-se na borda
neural anterior. BMP-4 e FGF-8 do diencfalo estimulam
a proliferao celular do primrdio da bolsa de Rathke, e
Hesx-1, Lhx-3 e Lhx-4 promovem a sua diferenciao.

Na stima semana, um divertculo mediano do teto

do diencfalo (mais precisamente do epitlamo)
desenvolve-se na glndula pineal (Figura 5.37). uma
glndula filogeneticamente primitiva, que est sob a
influncia do fotoperodo e secreta maior quantidade
de melatonina noite. Essa substncia inibe a funo
do eixo hipfise-gnadas e auxilia na regulao do
ciclo sono-viglia.
O teto do diencfalo, cranial ao epitlamo,
constitudo por uma camada de ependimcitos,
recoberta por mesnquima vascular. Esses tecidos
originaro o plexo coroide do terceiro ventrculo. Os
ependimcitos dos plexos coroides formam o lquido
cerebrospinal a partir do plasma sanguneo. Esse
lquido circula pelos ventrculos, as cavidades do
encfalo, pelo espao subaracnideo (entre as
meninges aracnoide e pia-mter) do encfalo e da
medula espinhal e pelo canal central da medula. Ele
transporta oxignio, glicose e outras substncias
importantes para o metabolismo; remove resduos e
substncias txicas, e protege o sistema nervoso
central contra choques mecnicos.

O mesencfalo continua sendo assim denominado

no adulto. composto pelo teto e pelos pednculos
cerebrais.
Os neuroblastos que migram para o teto se
agregam em dois pares de grupos de neurnios, sendo
o par cranial os colculos superiores, e o par caudal os
colculos inferiores (Figura 5.34). Os colculos
superiores recebem a informao dos nervos pticos e,
atravs do tlamo, encaminham-nas para as reas
visuais do crtex cerebral (lobo occipital). Os
colculos inferiores transmitem os impulsos da cclea
para o tlamo, que, por sua vez, os envia para as reas
auditivas dos hemisfrios cerebrais (lobo temporal).
As ligaes entre os colculos superiores e inferiores
auxiliam a coordenao dos reflexos visuais e
auditivos.
Diferente do que ocorre no crtex cerebral, nas
trs camadas da substncia cinzenta dos colculos
superiores, a mais externa a primeira a se formar, e a
mais interna, a ltima.
Os pednculos cerebrais (Figura 5.34) so
constitudos pelo tegmento e pela base. No tegmento,
organizam-se os ncleos eferentes somticos dos
nervos cranianos III e IV, que suprem a maioria dos
msculos extrnsecos dos olhos; o ncleo de EdingerWestphal, responsvel pela inervao do msculo
esfncter da pupila e do msculo ciliar dos olhos; os
ncleos rubros (a cor vermelha dada pelo rico
suprimento sanguneo e ao pigmento com ferro dos
neurnios), e a substncia negra (assim designada pela
presena de melanina, precursor do neurotransmissor
dopamina). Os ncleos rubros e a substncia negra
esto envolvidos no controle do movimento
voluntrio. Anterior substncia negra, encontra-se a
base dos pednculos cerebrais, onde transitam as vias
motoras.
O mesencfalo contm axnios que descendem do
crtex cerebral at o encfalo posterior e a medula
espinhal, como os tratos corticopontino, corticobulbar
e corticoespinhal.
Logo depois da induo neural, sinais da notocorda e
das regies organizadoras da cabea (placa precordal e
endoderma visceral anterior/hipoblasto) promovem a
119

expresso do fator de transcrio Otx-2 (orthodenticle

homologue 2) na futura regio do prosencfalomesencfalo e de Gbx-2 (gastrulation brain homeobox
2) na regio do rombencfalo. O limite na expresso
desses dois fatores de transcrio forma o organizador
stmico, que secreta FGF-8. Este induz a expresso dos
genes paired-box Pax2 e Pax5 e dos genes engrailed
En1 e En2, importantes na padronizao anteroposterior.
No organizador stmico, h tambm a sinalizao Wnt-1,
que estimula a proliferao celular. A padronizao do
eixo dorsoventral deve-se secreo de shh
ventralmente, que promove a proliferao neuronal nessa
regio e inibe a expresso de molculas, como Pax-7,
caractersticas da regio dorsal.

Devido ao crescimento acentuado de suas paredes,

a sua luz estreita-se e torna-se o aqueduto do
mesencfalo, que une o terceiro e o quarto ventrculos,
isto , a luz do diencfalo e a luz do metencfalo e do
mielencfalo (Figura 5.34).
Do incio da quarta at o fim da quinta semana,
observada uma segmentao no rombencfalo (Figura
5.32). Esses segmentos so denominados neurmeros
(ou rombmeros) e resultam da proliferao celular
acentuada. Os corpos celulares de vrios dos nervos
cranianos originam-se a.
A especificao dos rombmeros (r) 1 a 3 regulada
pelo prprio Gbx-2. O fator de transcrio Krox-20 guia
a formao dos r3 e r5; o fator de transcrio kreisler e
Hoxa-1 esto envolvidos na formao de r5, e um
gradiente descedente de cido retinoico, produzido pelos
somitos anteriores, tem um papel importante na formao
de r4 e r7.

As paredes do metencfalo originaro o cerebelo e

a ponte, enquanto a sua luz ser a parte cranial do
quarto ventrculo (Figura 5.34).
Assim como o crebro, o cerebelo tambm
apresenta um crtex de substncia cinzenta, a
substncia branca interna e, no interior desta, ncleos
de substncia cinzenta. A substncia cinzenta
perifrica (constituda pelas camadas molecular, de
Purkinje e granular) resulta da migrao dos

neuroblastos da zona intermediria para a zona

marginal. Os ncleos cerebelares derivam de clulas
da zona intermediria que permanecem em suas
posies originais.
A migrao dos precursores dos neurnios da
camada molecular paralela superfcie dorsal no
sentido anterior. Aps o trmino das mitoses, parte
dessas clulas migra para o interior onde estabelecem a
camada granular. Nesse trajeto, cruzam com os
precursores das clulas de Purkinje, que migram da
camada interna para uma posio entre as camadas
granular e molecular. As clulas de Purkinje secretam
shh, que induz a proliferao dos precursores dos
neurnios das camadas molecular e granular.

O cerebelo responsvel pela coordenao dos

movimentos, pela postura e pelo equilbrio. Da
medula espinhal recebe informaes sobre a posio
do corpo no espao, e da ponte, informao do crtex
cerebral, especificando a meta do movimento
pretendido. Ele compara essas informaes e calcula a
sequncia das contraes musculares para executar o
movimento. Ao contrrio dos hemisfrios cerebrais, o
lado esquerdo do cerebelo est envolvido com os
movimentos do lado esquerdo do corpo, e o lado
direito do cerebelo com os movimentos do lado direito
do corpo. O cerebelo coordena ainda aprendizagem
motora e a memria de procedimentos, alm de
complexas funes sensoriais, emocionais e
cognitivas.
A ponte possui ncleos que so stios de
transmisso dos sinais para os movimentos
voluntrios, que se originam no crtex cerebral e vo
para o cerebelo; ncleos que ajudam a controlar a
respirao, e ncleos associados aos nervos cranianos
V-VIII. Apresenta a formao reticular, de aspecto em
rede pela disposio de pequenos aglomerados de
corpos de neurnios com feixes de axnios, ou seja,
uma mistura de substncia cinzenta e substncia
branca, que coordena o ciclo viglia-sono. As fibras
nervosas que ligam os crtices cerebral e cerebelar
com a medula espinhal passam pela ponte. A ponte
retransmite os impulsos nervosos entre o bulbo e o
mesencfalo e de um lado do cerebelo para o outro.
120

O mielencfalo originar o bulbo. Seus dois

ncleos principais so: o centro cardiovascular, que
regula o ritmo e a fora dos batimentos cardacos e o
dimetro dos vasos sanguneos, e o centro respiratrio
bulbar de ritmicidade, que regula a frequncia da
respirao. H ainda ncleos associados s sensaes
de toque, presso e vibrao; ncleos que coordenam
os reflexos de deglutio, vmito, tosse e espirro, e

ncleos que recebem a informao sensitiva ou

fornecem a resposta motora dos nervos cranianos
VIII-XII. Contm tambm a formao reticular.
Na substncia branca do bulbo, passam os tratos
sensitivos (ascendentes) e motores (descendentes) que
se estendem entre a medula espinhal e outras partes do
encfalo. A sua cavidade ser a poro caudal do
quarto ventrculo (Figura 5.34).

Figura 5.34 - Imagem por ressonncia magntica do encfalo adulto (vista medial): hemisfrios cerebrais (hc), comissura
anterior (A), frnix (F), corpo caloso (cc), quiasma ptico (Q), septo pelcido limite medial do corno frontal do ventrculo
lateral (l); hipotlamo (HI), tlamo (t), hipfise (H), glndula pineal (*), terceiro ventrculo (3); colculos do mesencfalo
(C), pednculo cerebral do mesencfalo (m), aqueduto do mesencfalo (
); cerebelo (ce), ponte (p); bulbo (b), e quarto
ventrculo (4).
121

Devido flexura pontina, a placa do teto do

mielencfalo extremamente fina (Figura 5.35),
constituda por uma camada de clulas ependimrias e
pelo mesnquima vascular, que originar a pia-mter.
Essas duas camadas so denominadas tela coroide. O
mesnquima vascular prolifera e invagina para a luz
do quarto ventrculo, formando o plexo coroide,
produtor do lquido cerebrospinal.

Em torno do quarto ms de desenvolvimento,

surgem orifcios na placa do teto do quarto ventrculo,
os foramens de Luschka (dois laterais) e o forame de
Magendie (um mediano). Atravs deles, o lquido tem
acesso ao espao subaracnideo, donde ser absorvido
pelas vilosidades aracnideas e ir para o sistema
venoso.
Normalmente, o volume do lquido cerebrospinal
permanece constante de 80 a 150mL, pois absorvido
to rapidamente quanto produzido. Hidrocefalia o
acmulo desse lquido por distrbio na sua absoro, por
estenose do aqueduto do mesencfalo ou por obstruo
das aberturas do quarto ventrculo ou nos espaos
subaracnideos. O aumento na quantidade de lquido
cerebrospinal causa o adelgaamento das paredes do
encfalo e a expanso do crnio no feto, j que as suturas
da calota craniana ainda no esto fusionadas.
Algumas formas de hidrocefalia so devidas a
mutaes de genes no cromossoma X.

O conjunto do mesencfalo, ponte e bulbo

denomina-se tronco enceflico.

VA

Figura 5.35 - Corte de embrio de galinha, onde a hipfise

estava sendo formada a partir do infundbulo (I), uma
projeo do diencfalo (D), e da bolsa de Rathke ( ), uma
evaginao do estomodeu (E). M mielencfalo; VA
vesculas auditivas.

Se, no encfalo, a migrao celular, o crescimento

diferencial e a morte celular produzem modificaes
no padro das zonas ventricular, intermediria e
marginal, na medula espinhal, essas trs camadas so
mantidas com poucas alteraes. A zona intermediria
transforma-se na substncia cinzenta, e a zona
marginal, na substncia branca. Em consequncia, a
substncia cinzenta localiza-se internamente e em
forma de H, e a substncia branca fica ao seu redor. A
luz original do tubo neural diminui, mas continua
delimitada pelo epndima (Figura 5.38).
A medula espinhal primitiva dividida nas placas
alares e basais. As placas alares so situadas
dorsalmente, e as placas basais, ventralmente. As
placas alares direita e esquerda esto conectadas pela
lmina do teto, e as placas basais, pela lmina do
assoalho. As placas alares so precursoras dos cornos
dorsais (ou posteriores), onde entram os axnios dos
neurnios situados nos gnglios sensitivos. As placas
basais derivam os cornos ventrais (ou anteriores), que
contm neurnios multipolares, cujos axnios
122

conduzem os impulsos para os msculos (portanto,

neurnios motores) (Figura 5.38).
Duas classes de protenas induzem a diferenciao
celular ao longo do eixo dorsoventral do tubo neural para
formar a medula espinhal: shh e BMPs.
Os fatores de transcrio Pax-3, Pax-7, Msx-1 e
Msx-2 so expressos na placa neural. Shh, secretada pela
notocorda, induz a diferenciao das clulas da linha
mdia da placa neural na lmina do assoalho. H a
represso da expresso de Pax-3 e Pax-7, permitindo
essa transformao. As clulas da lmina do assoalho
passam a produzir shh j no estgio de sulco neural.
BMP-4 e BMP-7, produzidas na ectoderme que
ladeia as margens da placa neural (futura epiderme) e
depois nas pregas neurais, induzem as molculas
dorsalizantes Pax-3, Pax-7, Msx-1 e Msx-2, resultando
na lmina do teto. Aps o fechamento do tubo neural, as
BMPs no so mais sintetizadas na ectoderme
epidrmica, mas sim na lmina do teto e na sua
vizinhana.
No incio da diferenciao neuronal, a expresso de
BMPs persiste na regio dorsal do tubo neural, e a
expresso de shh mantida na notocorda e na lmina do
assoalho. Vrios membros da famlia BMP e a dorsalina,
outro membro da superfamlia do TGF-, esto
envolvidos na induo dos tipos celulares da metade
dorsal do tubo neural, como clulas da crista neural,
clulas da lmina do teto e interneurnios dorsais. A
sinalizao Wnt, alm de promover a proliferao dos
progenitores neurais, exerce uma influncia dorsalizante
sobre eles. O destino celular na regio ventral depende
da concentrao de shh (ento essa protena mais do
que um simples indutor: um morfgeno). A exposio
alta concentrao nas regies ao lado da lmina do
assoalho (placas basais) induz a diferenciao dos
neurnios motores, e a menor concentrao que alcana
as reas acima das placas basais (regio intermediria)
resulta em interneurnios ventrais.

No incio do perodo fetal, aparecem duas

camadas de mesnquima em torno do encfalo e da
medula espinhal, envolvidas na formao das
meninges. A camada mais interna, originria da crista
neural, subdivide-se na pia-mter e na aracnoide,
sendo que, no espao entre elas, circula o fluido

cerebrospinal. A camada mais externa, de origem

mesodrmica, forma a dura-mter e ainda serve de
molde para a ossificao intramembranosa da calota
craniana.
No embrio, a medula espinhal estende-se por
todo o comprimento do canal vertebral. Os nervos
espinhais passam pelos foramens intervertebrais
prximo aos seus locais de origem. Com o
crescimento da coluna vertebral, a extremidade caudal
da medula espinhal situa-se no nvel da primeira
vrtebra sacral aos seis meses, da segunda ou terceira
vrtebra lombar ao nascimento e entre a 12 vrtebra
torcica e a terceira vrtebra lombar no adulto. As
razes nervosas espinhais dos segmentos lombar e
sacral correm obliquamente da medula espinhal at o
nvel correspondente da coluna vertebral. Esse feixe
de razes nervosas denominado cauda equina.
O espao na coluna vertebral abaixo da medula
espinhal um local seguro para a retirada do fluido
cerebrospinal para anlise.

O sistema nervoso perifrico originado das

clulas da crista neural. Essas clulas desprendem-se
do neuroepitlio da placa neural (na regio cranial) ou
do tubo neural (no tronco) e formam uma lmina
dorsal contnua, por cima do tubo neural, que logo se
divide em duas faixas longitudinais e se segmentam.
Os blocos tm correspondncia com os somitos.
As clulas da crista neural migram e diferenciamse nos neurnios, nas clulas-satlites e nas clulas de
Schwann dos gnglios sensitivos cranianos, dos
gnglios espinais e dos gnglios intramurais. Elas
ainda derivam a bainha conjuntiva dos nervos, a
medula da adrenal, que pode ser considerada um
gnglio simptico altamente modificado, e os
melancitos.
Neurofibromatose (doena de von Recklinghausen)
uma doena gentica que ocorre em cerca de 1/3.000
nascimentos vivos. O gene envolvido muito grande e
sujeito a uma alta taxa de mutao. Caractersticas
comuns so manchas caf com leite na pele,
123

neurofibromas (tumores de nervos perifricos) mltiplos,

frequentemente centenas e ocasional gigantismo de um
membro ou dgito.

Os neurnios dos gnglios sensitivos cranianos e

espinais so pseudounipolares, enquanto aqueles dos
gnglios intramurais so multipolares. Os neurnios
pseudounipolares surgem como neurnios bipolares,
mas, nesse caso, os dois prolongamentos fundem-se
prximo ao corpo celular.
A mielinizao das fibras nervosas perifricas,
promovida pelas clulas de Schwann, ocorre do
segundo ao quinto ms, sendo que as razes motoras
so mielinizadas antes das razes sensitivas (no
sistema nervoso central, a mielinizao inicia nos
tratos sensitivos).
H uma interao entre a clula de Schwann e o
axnio para a mielinizao. Os axnios produzem fatores
moleculares que sinalizam o incio desse processo,
sugerindo que seja o axnio que se identifica clula de
Schwann para ser mielinizado ou no. Molculas da
matriz extracelular, como a laminina presente na lmina
basal da clula de Schwann, e fatores de crescimento,
como o FGF, o fator de crescimento derivado de
plaquetas (platelet-derived growth factor PDGF), o
fator de crescimento neural (nerve growth factor
NGF), o fator de crescimento epidrmico (epidermal
growth factor EGF), a neurorregulina e as citocinas,
so os sinais que controlam a mielinizao.
Precursores das clulas de Schwann que no so
associados com axnios no recebem o suporte de
neurorregulina e sofrem apoptose.

A primeira atividade reflexa observada na sexta

semana, quando o embrio reage ao toque perioral
com uma flexo contralateral do pescoo. No incio
do terceiro ms, o feto responde estimulao ttil de
toda a superfcie do corpo, exceto as costas e o topo
da cabea. Ao final do quarto ms, executa
movimentos, sendo inclusive capaz de agarrar um
basto de vidro. No sexto ms, aparece o reflexo de
suco.

Olhos:
No incio do desenvolvimento, o prosencfalo
constitui um nico campo ptico, que posteriormente
dividido em dois. Duas vesculas so projetadas do
prosencfalo lateramente: so as vesculas pticas.
Quando o prosencfalo divide-se em telencfalo e em
diencfalo, elas permanecem em comunicao com o
diencfalo (Figuras 5.32, 5.33 e 5.36). As vesculas
pticas contactam o ectoderme de revestimento
suprajacente e induzem sua transformao nos
placoides do cristalino, os quais se invaginam nas
vesculas do cristalino e, posteriormente, se
diferenciam nos cristalinos. Os placoides e as
vesculas do cristalino, por sua vez, agem sobre as
vesculas pticas. Elas se invaginam e adquirem uma
forma de clice, com parede dupla. Esse clice ptico
se transforma na retina, sendo a camada mais interna
(prxima vescula enceflica) a camada pigmentar e
a mais externa a camada sensorial, com os
fotorreceptores (Figuras 5.36, 5.37 e 5.39).
No desenvolvimento inicial da retina, o
mesnquima invade a cavidade do clice ptico e
diferencia-se em um conjuntivo rico em cido
hialurnico, semelhante a um gel transparente: o
humor vtreo. Ele preenche o espao entre a retina
sensorial e o cristalino, formando o corpo vtreo, o
qual protege a retina contra choques e vibraes.
Durante o perodo fetal, o espao entre as duas
camadas da retina desaparece quando se tornam
justapostas. No entanto, se isso no ocorrer, tem-se o
deslocamento congnito da retina. Pode ser
consequncia de um crescimento desigual das duas
camadas, de modo a no ficarem em perfeita aposio,
ou do acmulo de lquido, como o humor vtreo, sangue
ou exsudato. O deslocamento da retina tambm pode
acontecer por um trauma no globo ocular, por infeces
intraoculares ou pela retinopatia diabtica, onde h uma
proliferao anormal dos vasos sanguneos da retina. O
afastamento e a presena de lquido entre as camadas
prejudicaro a viso.

124

Os axnios das clulas ganglionares da retina

neural juntam-se na base do olho e penetram pelo
pednculo que conecta o clice ptico ao diencfalo,
formando o nervo ptico. Na face ventral do clice
ptico, h uma fenda que se estende ao longo da
superfcie ventral do pednculo ptico e que constitui
a fissura ptica (ou coroide). No mesnquima que
preenche as fissuras pticas, desenvolvem-se os vasos
hialoides. A artria hialoide atinge o interior do clice
ptico, atravessa o corpo vtreo e ramifica-se no
cristalino. A veia hialoide recolhe o sangue dessas
estruturas. Posteriormente, os lbios dessa fissura
fundem-se, e os vasos so includos no nervo ptico.
As partes proximais dos vasos persistem como artria
central e veia central da retina, enquanto as partes
distais, que supriam o cristalino, regridem antes do
nascimento. A abertura redonda do clice ptico
originar a pupila.
O no fechamento da fissura ptica durante a sexta
ou stima semana resulta no coloboma da retina (ou da
ris), em que a retina tem o aspecto de buraco de
fechadura. um defeito hereditrio, transmitido como
uma caracterstica autossmica dominante. Pode ser
tambm causado por fatores ambientais.

O campo ptico forma-se ao redor da placa

precordal, no fim da gastrulao. Suas clulas expressam
Rax (retina and anterior neural fold homeobox), Pax-6 e
Lhx-2. Rax e o fator de transcrio Six-3 (sine oculis-3)
suprimem a atividade de Wnt, evitando a posteriorizao
dessa regio e permitindo ento a produo de shh. Com
a secreo de shh pela placa precordal e pela regio
mediana e ventral do prosencfalo, a expresso de Pax-6
na linha mdia reprimida, e o campo ptico divide-se
em dois: os primrdios pticos esquerdo e direito. Essa
diviso tambm pode ser decorrente de movimentos no
sentido anterior, segundo a expresso do gene cyclops,
de clulas da regio ventral do prosencfalo. No 22o dia
de gestao, as paredes laterais da vescula enceflica
evaginam-se, resultando nas vesculas pticas.
As vesculas pticas, atravs de FGF e BMP,
induzem a transformao do ectoderme de revestimento
nos placoides do cristalino. Pax-6 permite que o
ectoderma superficial responda aos sinais indutivos da
vescula ptica aposta e promove a expresso dos genes

Eya1 e Eya2 (eyes absent), iniciando a diferenciao no

placoide do cristalino. Ainda ativa o fator de transcrio
Sox-2, que provoca o espessamento do ectoderma no
placoide do cristalino. A expresso de Pax-6 continua
quando o placoide se invagina na vescula do cristalino.
O regulador transcricional Foxe-3, que opera em
decorrncia de Pax-6, facilita a separao da vescula do
cristalino do ectoderma superficial e a transformao das
clulas posteriores em fibras do cristalino. Sob a
influncia de Sox-2, Pax-6 e Maf (protenas pareadas
com um oncogene), as clulas epiteliais do cristalino
tornam-se alongadas, transparentes, com grande
quantidade de protenas crystallin , e . Depois da
induo do cristalino, secrees da retina, do qual o FGF
o principal componente, acumulam-se no humor vtreo
e estimulam a formao das fibras do cristalino.
O placoide do cristalino estimula a vescula ptica a
se achatar e se tornar cncava, resultando no clice
ptico. Isso requer a expresso de Lhx-2 e a ao de
cido retinoico. A expresso diferencial dos genes Pax
determina a formao do clice ptico (futura retina) ou
do pednculo ptico (futuro nervo ptico). Atravs da
exposio alta concentrao de shh, a expresso de
Pax-6 inibida e Pax-2 induzida no pednculo ptico,
enquanto a concentrao menor de shh distalmente
permite a expresso de Pax-6 na vescula ptica.
Estimulada pelo FGF do ectoderma superficial, uma
interao entre Pax-2 e Pax-6 subdivide a vescula ptica
em uma camada distal (adjacente ao ectoderma
superficial) e uma camada proximal (vizinha ao
pednculo ptico). Sob a influncia de Pax-6, a camada
distal invagina-se, tornando-se a camada mais interna do
clice ptico, e expressa o fator de transcrio Vsx-2:
essa camada ser a retina sensorial. Inicialmente, o fator
de
transcrio
Mitf
(microphtalmia-associated
transcription factor) expresso por toda a vescula
ptica, mas, atravs da ao de BMP do mesnquima ao
redor, originado da crista neural, e de Pax-2 e Pax-6, a
expresso de Mitf torna-se restrita camada proximal
(externa). A presena de shh ventralmente estimula a
produo de Otx-2 nessa camada e sua diferenciao no
epitlio pigmentar da retina. Na camada interna do clice
ptico, shh e a protena ventroptina, antagonistas da
BMP-4, estimulam a expresso dos fatores de transcrio
Vax-2 e Pax-2 na regio ventral. Na parte dorsal, BMP-4
sinaliza a expresso de Tbx-5.
As clulas que expressam Pax-2 no pednculo ptico
providenciam as molculas-guia para orientar o
crescimento dos axnios da retina que passam pelo nervo
ptico e pelo quiasma ptico e entram no trato ptico
125

contralateral. Depois dos processos neuronais

alcanarem o crebro, o pednculo ptico denominado
nervo ptico.

A camada de ectoderma de revestimento, depois

da internalizao do placoide do cristalino, refeita
por epibolia e, por induo da vescula do cristalino,
gera o epitlio da crnea (Figuras 5.36, 5.37 e 5.39).
As clulas cuboides do ectoderma tornam-se altas pela
aquisio de organelas envolvidas na secreo, como
o complexo de Golgi, e produzem colgenos tipos I, II
e IX. O estroma formado permite a migrao de
clulas da crista neural, provenientes da borda do
clice ptico. Essas clulas organizam um epitlio
cuboide, denominado endotlio da crnea. Elas
secretam grandes quantidades de cido hialurnico
para o estroma, o que serve de substrato para outra
onda de migrao de clulas da crista neural. Essas
clulas se diferenciaro em fibroblastos.
A expresso de Pax-6 no ectoderma da superfcie
necessria para a induo da crnea.

A migrao celular interrompida com a secreo

de hialuronidase pelas clulas. Com a remoo do
cido hialurnico e a consequente perda de gua, a
crnea tem sua espessura diminuda. Os fibroblastos
contribuem para a matriz do estroma com fibras
colgenas. A crnea ainda possui a membrana de
Bowman e a membrana de Descemet, que
correspondem membrana basal do epitlio externo e
do endotlio da crnea, respectivamente.
A transparncia da crnea possibilitada pela
desidratao do estroma. Como visto anteriormente, a
remoo da maior parte da gua do estroma ocorre
com a degradao do cido hialurnico. Outro
mecanismo envolve a tiroxina produzida pela glndula
tireoide em maturao. Esse hormnio age sobre o
endotlio da crnea fazendo-o bombear sdio do
estroma para a cmara anterior do olho. As molculas
de gua acompanham os ons de sdio.

Figura 5.36 - Corte de embrio de galinha, onde possvel

observar a formao da hipfise e dos olhos. Do diencfalo
(D) projetam-se as vesculas pticas, agora invaginadas em
clices pticos, os quais derivaro a retina (R). A vescula
do cristalino (C) proveniente da internalizao do
placoide do cristalino, portanto de origem do ectoderma de
revestimento. O ectoderma de revestimento refaz-se e ser a
crnea ( ).

Outro evento importante na morfognese da crnea

a curvatura acentuada que sofre devido a fatores
mecnicos, como a presso do lquido intraocular. A
forma convexa permite que a crnea ajuste-se ao
cristalino para conduzir os raios de luz focalizados para a
retina. Irregularidades na curvatura da crnea, como
acontecem no astigmatismo, causam distores na
imagem visual.

126

PN

Figura 5.37 - Corte da cabea de um embrio de galinha,

onde so visualizados: um divertculo do teto do diencfalo,
responsvel pela glndula pineal (
), os olhos em
formao e a invaginao dos placoides nasais (PN).

Figura 5.39 - Na formao do cristalino, as clulas da

vescula do cristalino sintetizam e acumulam as protenas
do cristalino e tornam-se cilndricas e alongadas (por isso,
so denominadas fibras do cristalino), obliterando o espao
que havia.

Na borda do clice ptico, a ris e o corpo ciliar

diferenciam-se. Eles apresentam a camada externa
pigmentada e a camada interna no pigmentada,
contnuas com a camada pigmentar (interna) e a
camada neural (externa) da retina. O estroma da ris
superficial em relao camada pigmentada. Ele se
origina da crista neural. A concentrao de
melancitos e de melanina no estroma da ris
determina a cor dos olhos.

Figura 5.38 - Corte histolgico da medula espinhal, onde

se observam: a substncia branca externa; a substncia
cinzenta interna, em forma de H, com os cornos dorsais (D)
e ventrais (V), e o canal ependimrio. HE.

A cor azulada na maioria dos recm-nascidos fruto

da pigmentao intrnseca da camada pigmentar da ris.
A pigmentao definitiva do olho desenvolve-se
gradualmente durante os primeiros seis a 10 meses de
vida ps-natal. Se a melanina ficar restrita ao epitlio da
127

ris, os olhos sero azuis. Se a melanina estiver presente

tambm no estroma, sero castanhos.

No interior do estroma da ris, esto os primrdios

dos msculos esfncter pupilar e dilatador da pupila.
Esses msculos so de origem neuroectodrmica e
nascem da camada epitelial anterior da ris. A ris
circunda parcialmente a parte externa do cristalino e,
modificando o dimetro da pupila, controla a
quantidade de luz que passa por ele e
consequentemente que incide sobre a retina.

ectoderma interno deriva o epitlio da conjuntiva. O

mesnquima diferencia-se no conjuntivo e nos
msculos. As plpebras tornam-se aparentes na stima
semana e unem-se ao final da nona semana (Figuras
5.40 e 5.41). Antes que voltem a se abrir, os clios e as
glndulas sebceas formam-se do ectoderma
superficial (Figura 5.42). A reabertura das plpebras
ocorre do sexto ao stimo ms.
A reabertura das plpebras mediada por BMP.

As clulas da camada interna no pigmentada do

corpo ciliar so transportadoras de ons e modificam o
plasma sanguneo que circula nos capilares do
conjuntivo, secretando-o como humor aquoso na
cmara posterior (entre o cristalino e a ris). O humor
aquoso entra na cmara anterior (entre a ris e a
crnea), passa por uma trama de tecido conjuntivo
frouxo, desemboca no canal de Schelmm e drenado
para o seio venoso.
O desenvolvimento anormal da drenagem do humor
aquoso durante o perodo fetal provoca a elevao da
presso intraocular, o que leva degenerao das clulas
ganglionares da retina e cegueira. O glaucoma
congnito pode resultar de infeces, como a causada
pelo vrus da rubola.

Figura 5.40 - Embrio humano com oito semanas (54 a 55

dias, estgio Carnegie 22), onde se notam os olhos ainda
abertos, com incio da formao das plpebras.

Abaixo do corpo ciliar est o msculo ciliar,

derivado do mesnquima da borda do clice ptico. A
sua contrao torna o cristalino mais convexo, o que
altera seu poder de refrao na acomodao para viso
para perto.

As glndulas lacrimais so glndulas excrinas

compostas, que surgem a partir de invaginaes do
ectoderma. Elas produzem lgrimas no segundo ms
de vida, por isso o choro sem lgrimas do recmnascido.

O esboo do olho envolvido por mesnquima

originado do mesoderma e das clulas da crista neural.
Ele se diferencia em duas camadas: a coroide, mais
interna, de tecido conjuntivo frouxo, ricamente
vascularizado e com melancitos, e a esclera, a parte
branca dos olhos, de tecido conjuntivo denso
modelado. A esclera contnua com a dura-mter.
As plpebras desenvolvem-se como pregas
ectodrmicas com mesnquima no interior. O

Orelhas:
Na quarta semana, por induo da notocorda, do
mesoderma paraxial e do rombencfalo (mais
precisamente da regio que ser mielencfalo), ocorre
um espessamento do ectoderma de revestimento nos
placoides ticos. Eles se invaginam para o
128

mesnquima subjacente e terminam por se separar do

ectoderma como vesculas auditivas (vesculas ticas
ou otocistos) (Figuras 5.33 e 5.35). Estas se
diferenciam no labirinto membranoso, composto por:
ductos semicirculares, utrculo, sculo, ducto e saco
endolinfticos e ducto coclear. O rgo espiral (ou de
Corti), cujas clulas pilosas so receptoras dos sons,
diferencia-se da parede do ducto coclear. O
mesnquima induzido pelas vesculas ticas e
transforma-se em cartilagem e posteriormente em
tecido sseo, formando o labirinto sseo, constitudo
por: vestbulo, canais semicirculares e cclea. O
labirinto membranoso e o labirinto sseo compem a
orelha interna.

Figura 5.42 - Clios, sobrancelhas e cabelos j presentes

no feto.

Figura 5.41 - Feto com trs meses, cujas plpebras esto

fusionadas.

FGF-3 do rombencfalo induz o ectoderma

superficial a expressar Pax-2. Sinais Wnt acima de um
limiar estimulam a diferenciao das clulas Pax-2
positivas no placoide tico, enquanto as clulas expostas
a uma concentrao menor ao limiar derivam a epiderme.
Possivelmente sob a influncia do FGF-3, o placoide
tico invagina-se na vescula tica. Esta sofre
padronizao dorsoventral atravs da sinalizao Wnt na
regio dorsal do tubo neural e de shh de fontes ventrais.
A vescula tica alonga-se, formando, sob a influncia de
Nkx-5, Dlx-5 e Gbx-2, uma regio vestibular (ductos
semicirculares, utrculo e sculo) dorsal e, sob o controle
de Pax-2 e Sox-3, uma regio auditiva (ducto coclear)
ventral. Pax-2 e FGF-3, secretado dos r3 e r6, so
importantes para o estabelecimento do ducto
endolinftico na superfcie dorsomedial da vescula tica.
BMP-4 do ectoderma da vescula tica estimula a
diferenciao do mesnquima ao redor na cartilagem, a
qual sofre ossificao endocondral no labirinto sseo.
129

Os ossculos da orelha mdia so provenientes do

primeiro e do segundo arcos branquiais, e as tubas
auditivas e as cavidades timpnicas, do primeiro par
de bolsas farngeas.
A orelha externa consiste no meato acstico
externo, na camada externa da membrana timpnica e
no pavilho auditivo. Os meatos acsticos externos
derivam do primeiro par de sulcos branquiais. As
membranas timpnicas diferenciam-se da camada de
ectoderma do primeiro par de sulcos branquiais e de
endoderma do primeiro par de bolsas farngeas, com
mesoderma interposto. Os pavilhes auditivos
surgem, na sexta semana, da modelagem de seis
tubrculos de mesnquima, revestidos por ectoderma
(trs do primeiro arco branquial e trs do segundo),
que crescem ao redor do primeiro par de sulcos
branquiais.
A exposio estreptomicina, talidomida e ao
cido saliclico durante o primeiro trimestre pode afetar o
desenvolvimento do meato acstico externo e do
pavilho auditivo.

Inicialmente as orelhas esto posicionadas em

nvel do pescoo, mas, medida que a mandbula se
desenvolve, ascendem para o lado da cabea, na altura
dos olhos (Figura 5.31).
Sistema cardiovascular:
Mesmo em formao, o sistema cardiovascular
permite a circulao sangunea entre o embrio e os
anexos, suprindo a necessidade de nutrientes e
oxignio e promovendo a eliminao de catablitos.
Na terceira semana de desenvolvimento, os vasos
sanguneos comeam a se organizar no mesoderma
extraembrionrio do saco vitelino, do crion e do
pednculo do embrio e no mesoderma
intraembrionrio (exceto o mesoderma precordal e a
notocorda). Eles surgem a partir da confluncia de
ilhotas sanguneas, com clulas denominadas
hemangioblastos. As clulas perifricas na ilhota

diferenciam-se nas clulas endoteliais, e as clulas

internas, nas hemcias.
No saco vitelino, Indian hegdehog secretado pelo
endoderma extraembrionrio estimula o mesoderma
extraembrionrio a produzir BMP-4, que desencadeia a
formao das ilhotas sanguneas.
Os hemangioblastos, sob a influncia de Runx-1,
seguem a linhagem hematopotica, enquanto,
respondendo a Hoxa-3, entram na linhagem endotelial.
Podem ainda derivar as clulas musculares lisas dos
vasos.

Os vasos sanguneos formam-se por trs

mecanismos principais: pela coalescncia dos
angioblastos (precursores das clulas endoteliais) in
situ (ex.: aorta dorsal); pela migrao dos angioblastos
de outros stios (ex.: endocrdio), e pela ramificao
de vasos j existentes (ex.: vasos intersegmentares do
eixo corporal e vasos do sistema nervoso). No tronco
e nas extremidades, o mesoderma local torna-se
associado com o revestimento endotelial para
constituir a parede vascular. Na cabea e em muitas
reas do sistema arco artico, o mesnquima derivado
da crista neural contribui para o tecido conjuntivo e o
msculo liso do vaso.
Os angioblastos inicialmente so estimulados pelo
fator de crescimento endotelial vascular (VEGF-A de
vascular endothelial growth factor) do mesoderma para
formar os plexos capilares primrios. Depois
angiopoietina-I, Tie-2 e a sinalizao Notch contribuem
para o brotamento desses vasos. PDGF, TGF- e
miocardina esto envolvidos na construo da parede
vascular.

Nas primeiras seis semanas, os eritrcitos em

circulao so principalmente derivados do saco
vitelino. Entretanto so clulas primitivas: grandes e
nucleadas.
A hematopoese intraembrionria inicia, no fim da
quarta semana, em ilhotas no mesoderma lateral
130

esplncnico associado com a parede ventral da aorta

dorsal (grupos para-articos) e logo depois na regio
AGM (de aorta/genital ridge/mesonephros
aorta/crista
genital/mesonefro).
Clulas-tronco
hematopoticas dessa regio migram, atravs do
sangue, para o saco vitelino, a placenta e o fgado,
assim como aquelas do saco vitelino e da placenta vo
para o fgado. Da sexta oitava semana, o fgado
substitui o saco vitelino como principal fonte de
hemcias. Os eritrcitos do fgado so anucleados,
com uma vida curta (50 a 70 dias) e com hemoglobina
fetal, que tem uma afinidade maior pelo oxignio do
que a forma adulta.
Genes das famlias Hoxa e Hoxb regulam a
proliferao das clulas-tronco hematopoticas, e BMP4, Indian hegdehog e Wnt estimulam e mantm a
atividade dessas clulas.

O fgado continua a produzir eritrcitos at o

incio do perodo neonatal, mas sua contribuio
comea a declinar no sexto ms, quando a medula
ssea assume a atividade hematopotica. Essa
mudana controlada pelo cortisol secretado pelo
crtex da adrenal do feto. Na ausncia desse
hormnio, a hematopoese permanece confinada ao
fgado. A medula ssea produz eritrcitos anucleados,
com hemoglobina do tipo adulto.
O corao gerado a partir de dois tubos
endocrdicos, originados como os vasos, no
mesoderma lateral esplncnico da regio cranial
(Figura 5.43). Esses tubos se fundem com a
aproximao das extremidades dos folhetos
embrionrios no dobramento do embrio no plano
transversal. O dobramento no plano longitudinal leva
a rea cardiognica para uma posio ventral ao
intestino anterior.

No saco vitelino e nos stios embrionrios de

hematopoese, as clulas endoteliais retm por um curto
perodo a capacidade hematopotica. Na regio AGM, a
sinalizao de xido ntrico, resultante do estresse
causado pelo fluxo sanguneo sobre as clulas
endoteliais, pode induzir sua transformao em clulastronco hematopoticas.

No fim do perodo embrionrio, clulas-tronco

hematopoticas do fgado colonizam o bao, e, do
terceiro ao quinto ms, esses dois rgos so os
principais stios de hematopoese. Mais tarde, o bao
torna-se infiltrado por linfcitos.
O incio do desenvolvimento do bao requer a ao
cooperativa de Pod-1, uma protena hlice-ala-hlice, e
Bapx-1, uma protena contendo homeobox, atuando
atravs do fator de transcrio, Pbx-1. Essas substncias
agem sobre Nkx 2.5 e o oncogene Hox-11. Nkx 2.5 dita a
assimetria do corao tambm. O bao reconhecvel na
quarta semana, como uma condensao de mesnquima
coberto pelo mesotlio no mesogstrio dorsal, vizinho ao
broto dorsal do pncreas.

E. Leite e T. Montanari
Figura 5.43 - Embrio com 19 dias, onde visvel a rea
cardiognica situada no mesoderma lateral esplncnico,
cranial ao tubo neural.
131

O tubo cardaco primitivo sofre uma srie de

dilataes, sendo identificadas quatro cavidades
cardacas primitivas: bulbo cardaco, ventrculo
primitivo, trio primitivo e seio venoso, no sentido
anteroposterior. O revestimento endotelial do tubo
cardaco ser o endocrdio, e o mesoderma ao redor (a
geleia cardaca e o manto miocrdio), o tecido
subendocrdio, o miocrdio e o epicrdio (ou folheto
visceral do pericrdio), sendo que esse ltimo
produzido pela proliferao e migrao de clulas
mesoteliais do seio venoso. O corao primitivo
comea a bater por volta do 22 dia. As contraes
musculares tm origem no prprio msculo cardaco e
ocorrem em ondas peristlticas do seio venoso para o
bulbo cardaco.
Parte do corao desenvolve-se do campo cardaco
primrio (crescente cardaco). Gradiente de cido
retinoico proveniente do mesoderma posterior faz com
que as clulas posteriores do crescente cardaco
diferenciem-se no trio, enquanto as clulas anteriores,
no expostas ao cido retinoico, derivaro o ventrculo
esquerdo. Essas duas cmaras so os componentes mais
primitivos do corao de mamferos.
O campo cardaco secundrio estabelecido por
precursores do mesoderma do aparelho branquial.
Clulas do primeiro par de arcos branquiais tornam-se
incorporadas ao ventrculo direito, e clulas do segundo
par de arcos branquiais, ao tronco-cone. Essas clulas
ainda contribuem para o miocrdico do trio e o
epicrdio.

mamferos, os arcos articos permanecem como vasos

contnuos, ocorrendo a troca de gases na placenta. O
sangue dos arcos articos desgua em um par de
aortas dorsais.
As aortas ventrais e as aortas dorsais formam-se
contnuas aos tubos endocrdicos, sendo que as
primeiras esto posicionadas ventralmente ao intestino
anterior e as segundas, dorsalmente. Na quarta
semana, as aortas dorsais fusionam-se em um vaso
nico na regio posterior ao aparelho branquial, entre
a quarta vrtebra torcica e a quarta vrtebra lombar.
As aortas dorsais ramificam-se nas artrias
intersegmentares, que penetram entre os somitos e
irrigam os seus derivados e o tubo neural, ou seja, a
parede corporal, os msculos do tronco, a coluna
vertebral, a medula espinhal e os membros. As aortas
dorsais tambm distribuem o sangue para o saco
vitelino, atravs das artrias vitelinas, e para a
placenta pelas artrias umbilicais.
O sangue da cabea e do tronco retorna ao corao
atravs de um par de veias cardinais anteriores e de
um par de veias cardinais posteriores. A unio dessas
veias resulta nas veias cardinais comuns (antigamente
denominadas ductos de Cuvier), que desembocam no
seio venoso. Este recebe tambm sangue do saco
vitelino pelas veias vitelinas e sangue oxigenado da
placenta por intermdio das veias umbilicais.

Vrios conjuntos de molculas, como Mef2, Nkx2,

Gata, Tbx e Hand, guiam a diferenciao do tecido
cardaco. Eles so regulados diferencialmente por
ativadores especficos para os campos cardacos primrio
ou secundrio. Hand-1 expressa em clulas derivadas
do campo cardaco primrio, e Hand-2, no secundrio.

Devido ao crescimento diferencial das suas

paredes, o tubo cardaco dobra-se. Ocorre um
aprofundamento do sulco bulboventricular esquerdo e
do sulco atrioventricular direito, fazendo com que o
bulbo cardaco se posicione direita e o ventrculo
primitivo, esquerda. O trio eleva-se em direo
dorsocranial, trazendo consigo o seio venoso (Figuras
5.33 e 5.44). O bulbo cardaco e o ventrculo primitivo
ficaro um ao lado do outro, em posio ventral ao
trio.

Do bulbo cardaco, perfurando o pericrdio, sai o

tronco-cone, o qual se dilata no saco artico, de onde
se originam um par de aortas ventrais primitivas, que
se ramificam nos arcos articos no interior dos arcos
branquiais. Nos vertebrados com guelras, as artrias
dos arcos articos ramificam-se em um leito capilar,
onde o sangue oxigenado. Nos embries de

O bulbo cardaco ser o ventrculo direito, e o

ventrculo primitivo, o ventrculo esquerdo. O trio
primitivo, expandido lateralmente, contornar a
poro superior do bulbo cardaco e o tronco-cone, e
derivar os trios direito e esquerdo. O seio venoso
desloca-se para a direita e sofre atrofia do seu lado
esquerdo.
132

d incio onda excitatria) situado no seio venoso

passa a se localizar no trio direito e corresponde ao
n sinoatrial. Um pouco mais tarde, o restante do
sistema condutor, como o n atrioventricular e o feixe
atrioventricular, ser diferenciado.
Na quarta semana, devido proliferao das
clulas mesenquimais, surgem espessamentos do
canal atrioventricular: os coxins endocrdicos
atrioventriculares. Eles servem como valvas
primitivas que auxiliam na propulso do sangue. Na
quinta semana, esses coxins se fusionam, formando o
septo intermdio.
Do teto do trio primitivo, cresce uma fina
membrana, o septum primum, em direo ao septo
intermdio. O espao entre o septum primum e o septo
intermdio o ostium primum. Antes que esse espao
seja obliterado, apoptose de clulas na parte dorsal do
septum primum resulta no ostium secundum. Na sexta
semana, surge, direita do septum primum, uma
membrana muscular, o septum secundum. Ele
ultrapassa a localizao do ostium secundum, mas,
prximo ao septo intermdio, cessa o seu crescimento.
Essa abertura conhecida como forame oval. O
forame oval e o ostium secundum permitem a
passagem do sangue do trio direito para o trio
esquerdo durante a vida intrauterina. O refluxo do
sangue impedido pela aposio do septum primum
ao septum secundum.

Figura 5.44 - Poro cranial do embrio de galinha in toto,

onde, alm das vesculas enceflicas e pticas, v-se o
corao iniciando a sua formao a partir do tubo cardaco:
B bulbo cardaco; V ventrculo primitivo; A trio
primitivo, e SV seio venoso.

O corno esquerdo do seio venoso originar o seio

coronrio, e o corno direito tornar-se- o sinus
venarum, a parte lisa da parede do trio direito (o
restante da parede tem aparncia trabeculada), no qual
se abrem as veias cavas superior e inferior e o seio
coronrio. O marcapasso (um agregado de clulas que

Do assoalho do ventrculo, no limite com o bulbo

cardaco, cresce o septo interventricular ao encontro
do septo intermdio, separando o bulbo cardaco
(ventrculo direito) do ventrculo primitivo (ventrculo
esquerdo).
No tronco-cone, duas cristas derivadas do
mesnquima da crista neural projetam-se para a luz
em espiral e fusionam-se entre si e com o septo
intermdio, separando o tronco pulmonar, que se abre
no ventrculo direito, e o tronco artico, que
contnuo ao ventrculo esquerdo. A septao em
espiral do tronco-cone explica o arranjo contorcido da
artria pulmonar e da aorta.
Entre a sexta e a oitava semana, h mudanas na
disposio primitiva dos arcos articos, levando
estrutura arterial adulta (Quadro 5.2).
133

Na oitava semana, as veias cardinais anteriores

conectam-se por uma anastomose que desvia o sangue
da veia cardinal anterior esquerda para a direita. Esse
vaso anastomtico se torna a veia branquioceflica
esquerda quando a poro caudal da veia cardinal
anterior esquerda se degenera. A veia cardinal comum
esquerda far parte do seio coronrio. A veia cardinal
anterior direita e a veia cardinal comum transformarse-o na veia cava superior, que, assim como o seio
coronrio, desembocar no trio direito. As veias
cardinais anteriores tambm se diferenciam nas veias
jugulares internas. As veias cardinais posteriores
contribuem para a formao da veia cava inferior e
originaro a maioria das veias das cavidades torcica e
abdominal.
As veias vitelinas, provenientes do saco vitelino,
entram pelo pednculo do embrio e ascendem
ventrolateralmente ao intestino anterior at o seio
venoso. Com a organizao do fgado, os sinusoides
confluem para as veias vitelinas esquerda e direita.
Quando da regresso do corno esquerdo do seio
venoso e da poro proximal da veia vitelina
esquerda, o sangue do lado esquerdo do fgado
canalizado para a veia vitelina direita, que deriva as
veias hepticas e, da sua poro cranial, origina parte
da veia cava inferior. A veia vitelina direita tambm
gera a veia mesentrica superior, a qual drena o
sangue das alas intestinais. O segmento da veia
vitelina esquerda que persiste d a veia-porta.
As veias umbilicais, que trazem o sangue
oxigenado da placenta, entram no embrio pelo
pednculo (cordo umbilical) e, no seu trajeto para o
corao, passam ao lado do fgado, estabelecendo
conexes com os sinusoides hepticos. A veia
umbilical direita e o segmento proximal da veia
umbilical esquerda degeneram, e o restante da veia
umbilical esquerda que leva sangue da placenta para o
fgado. Cria-se uma comunicao entre a veia
umbilical esquerda e a veia cava inferior: o ducto
venoso, o qual permite que o sangue atravesse o
fgado sem passar pelos sinusoides.
No feto, ao atingir o fgado, cerca da metade do
sangue oxigenado vindo da placenta drenada pelo
ducto venoso veia cava inferior, entrando
rapidamente ao trio direito. O resto do sangue corre

pelos sinusoides hepticos e, atravs das veias

hepticas, desemboca na veia cava inferior. Para essa
veia tambm conflui o sangue no oxigenado dos
membros inferiores, do abdmen e da pelve.
O trio direito recebe o sangue da veia cava
inferior, da veia cava superior e da coronria. Do trio
direito, o sangue passa para o trio esquerdo ou para o
ventrculo direito. Por causa da orientao das
vlvulas dessas veias e da presso sangunea, o sangue
que entra no trio direito da veia cava inferior passa
pelo desvio interatrial para o trio esquerdo, enquanto
o sangue da veia cava superior e do seio coronrio
passa pela vlvula tricspide para o ventrculo direito.
No trio esquerdo, o sangue misturado com uma
pequena quantidade de sangue no oxigenado
proveniente das veias pulmonares e vai para o
ventrculo esquerdo e da para a aorta (poro
ascendente). Apesar da mistura com sangue venoso,
as artrias que suprem a metade superior do corpo
possuem sangue bem oxigenado.
Do ventrculo direito o sangue sai do corao via
tronco pulmonar. Como os pulmes ainda se
encontram colapsados, o volume e o fluxo sanguneos
so baixos. A presso na artria pulmonar alta, e a
maior parte do sangue contido nessa artria
desviada, por intermdio do ducto arterioso, para a
aorta (descendente), indo irrigar a parte inferior do
corpo e retornando para a placenta, atravs das
artrias umbilicais, para a oxigenao.
Durante as contraes uterinas, o ducto venoso
fecha-se, e o sangue passa pelos sinusoides hepticos,
dispersando o seu fluxo, o que evita sobrecarga ao
corao fetal. Logo aps o nascimento, a musculatura
lisa das artrias umbilicais contrai-se, e o fluxo
sanguneo do feto em direo placenta impedido.
A interrupo da circulao placentria provoca uma
queda na presso sangunea da veia cava inferior e
uma reduo no volume de sangue que entra no trio
direito e consequentemente no trio esquerdo.
Com o incio da respirao pulmonar e o aumento
de seu leito vascular, decai a presso nas artrias
pulmonares, bem como no trio e no ventrculo
direitos. O sangue das artrias pulmonares
direcionado aos pulmes e no mais ao ducto
134

arterioso, que agora se encontra obliterado. O trio

esquerdo recebe o sangue proveniente dos pulmes
pelas veias pulmonares, aumentando a presso nessa
cavidade, o que faz com que o septum primum seja
empurrado contra o septum secundum, resultando no
fechamento entre os trios. A justaposio desses
septos leva sua fuso no perodo de cerca de um ano.
Um ostium secundum aumentado e a hipoplasia do
septum secundum so defeitos comuns que provocam a
persistncia da comunicao interatrial. Sintomas como
hipertenso pulmonar podem aparecer aps os 30 anos.

Sistema respiratrio:
O nariz formado pelo processo frontonasal e
pelos processos nasais laterais e medianos. O processo
frontonasal origina parte do dorso (a raiz) do nariz, e
os processos nasais laterais derivam as asas do nariz.
O restante do dorso e a ponta do nariz e ainda o septo
nasal resultam da fuso das proeminncias nasais
medianas (Figuras 5.27 a 5.29).
O epitlio olfatrio diferencia-se dos placoides
nasais, espessamentos do ectoderma oriundo da borda
neural anterior, presentes no processo frontonasal. Os
placoides invaginam-se, constituindo as cavidades
nasais (Figuras 5.27 e 5.37). Alguns dos sinusoides
areos paranasais surgem na vida fetal, enquanto
outros no aparecem at o nascimento.
Inicialmente a cavidade nasal e a cavidade oral
esto em comunicao, mas, na sexta semana, comea
a separao com o estabelecimento do palato a partir
do processo palatino mediano e dos processos
palatinos laterais.
Na quarta semana, h uma evaginao do
endoderma na extremidade caudal da faringe
(posterior ao quarto par de arcos branquiais) para o
mesoderma lateral esplncnico subjacente, formando
o tubo laringotraqueal (ou divertculo respiratrio).
Ele se aprofunda caudalmente, em posio ventral ao
intestino primitivo e dar surgimento laringe,
traqueia e, ao se ramificar, rvore brnquica. O

endoderma diferencia-se no epitlio de revestimento e

nas glndulas, e o mesoderma lateral esplncnico
origina o tecido conjuntivo (inclusive a cartilagem), a
musculatura lisa e os capilares do sistema respiratrio
(Figuras 5.45 e 5.46).
Durante a quarta e a quinta semanas, a
proliferao do mesnquima do quarto e do sexto
pares de arcos branquiais ao redor do sulco
laringotraqueal converte-o na glote, com a epiglote
posicionada cranialmente e as proeminncias
aritenoides, lateralmente. O mesnquima que envolve
o orifcio da laringe, proveniente desses arcos
branquiais, diferencia-se nas cartilagens tireoide,
cricoide e aritenoides. Similar ao esfago, a laringe
sofre uma ocluso temporria, sendo recanalizada da
nona 10 semana, quando um par de dobras laterais e
recessos formam a base estrutural para as cordas
vocais e os ventrculos da laringe.
A induo do sistema respiratrio mediada pela
sinalizao Wnt e pelo FGF-10 do mesoderma. Esse
fator de crescimento produzido em resposta ao do
cido retinoico e de Tbx-4 e Tbx-5. A parede ventral do
intestino anterior, na regio do futuro trato respiratrio,
expressa o fator de transcrio Nkx 2.1, enquanto a
parede dorsal caracterizada pela expresso de Sox-2.
Nkx 2.1 e FGF-10 promovem a proliferao epitelial do
divertculo respiratrio. Sob a influncia de Wnt, cristas
mesodrmicas projetam-se e fusionam-se em uma
direo posteroanterior, criando um septo que separa o
divertculo do intestino primitivo.
O mesoderma vizinho ao endoderma controla a
ramificao do primrdio, sendo que o mesoderma ao
redor da futura traqueia a impede e aquele dos brotos
pulmonares a induz. A dicotomizao inicia com a
inibio da proliferao do divertculo pela BMP-4,
secretada pelas clulas epiteliais do pice. Shh do
epitlio estimula a proliferao das clulas mesenquimais
vizinhas, as quais secretam TGF-1, que inibe a
produo de FGF-10 e promove a sntese de molculas
da matriz extracelular, como a fibronectina e os
colgenos dos tipos I, III e IV, estabilizando o pice do
divertculo. No mesnquima lateral ao antigo pice, as
concentraes de shh e TGF-1 so reduzidas, e FGF-10
secretado, criando dois novos centros estimuladores da
proliferao das clulas epiteliais. Assim, h a
ramificao sucessiva do divertculo.
135

Figura 5.45 - O sistema respiratrio surge a partir de uma evaginao da extremidade caudal da faringe, o divertculo
respiratrio (ou tubo laringotraqueal). Ele se aprofunda e se ramifica, originando a traqueia, os brnquios e os bronquolos.
O endoderma diferencia-se no epitlio, e o mesoderma lateral esplncnico, no tecido conjuntivo (inclusive na cartilagem
hialina) e no msculo liso do trato respiratrio. Baseado em Moore, 1984. p.140-3.

TL

Figura 5.46 - Corte de embrio de galinha, onde se visualiza a bifurcao do tubo laringotraqueal (TL). Notar a sua
proximidade com o intestino primitivo anterior ( ).
136

A diferenciao do endoderma no epitlio

respiratrio est associada expresso de vrios fatores
de transcrio, incluindo o fator de transcrio
tireoidiano e Foxa-2; a receptores de cido retinoico, e a
genes contendo domnio homeobox. Os genes Hox esto
envolvidos na especificao regional do trato
respiratrio. Um gradiente de sinalizao Wnt e de
BMP-4, que mais alto nos ramos distais, evita que as
clulas posicionadas distalmente formem fentipos dos
ramos maiores, proximais. A protena epimorfina,
localizada no mesnquima, permite a polaridade e o
arranjo celular adequado das clulas epiteliais, sendo,
portanto, importante na finalizao da rvore brnquica.
A formao do msculo liso a partir do mesoderma
lateral esplncnico depende dos sinais de shh e BMP-4
dos brotos epiteliais distais. FGF-9 secretado pela pleura
ajuda a controlar a proliferao e a diferenciao dos
precursores das clulas musculares lisas.

Devido proximidade do tubo laringotraqueal e do

intestino primitivo, erroneamente pode ocorrer uma
comunicao entre a traqueia e o esfago: fstula
traqueoesofgica. Sua incidncia de 1/2.500
nascimentos, sendo mais comum no sexo masculino.
A perda da sinalizao Wnt, levando supresso de
Nkx 2.1 ventralmente, e a atividade Sox-2 reduzida na
parede dorsal do intestino anterior so relacionadas
ocorrncia de fstulas traqueoesofgicas.

Com dois meses, o feto comea a executar

movimentos respiratrios. Perodos de respirao
rpida so alternados com paradas da respirao
(apneia). Esses movimentos preparam os msculos
respiratrios e estimulam o desenvolvimento dos
pulmes.
No sexto ms, os pulmes apresentam alvolos de
epitlio simples cbico. Os pneumcitos do tipo II (ou
clulas septais) formam-se primeiro no revestimento
alveolar. Eles produzem surfactante pulmonar, uma
lipoprotena que diminui a tenso superficial dos
alvolos, facilitando a sua expanso na inspirao e
evitando que colapsem na expirao. Depois da
proliferao, alguns pneumcitos do tipo II tornam-se
pavimentosos e perdem a funo secretora, sofrendo
diferenciao terminal em pneumcitos do tipo I.
Estes pneumcitos tambm podem ser gerados de
clulas precursoras no revestimento alveolar.
At os oito anos, o epitlio alveolar adquire a
forma pavimentosa e os septos interalveolares tornamse mais finos, favorecendo as trocas gasosas entre a
luz do alvolo e os capilares sanguneos localizados
no tecido conjuntivo do septo interalveolar.
Os estgios do desenvolvimento dos pulmes so
resumidos no Quadro 5.3.

Quadro 5.3 - Estgios do desenvolvimento dos pulmes:

- estgio embrionrio (da quarta stima semana): abrange o surgimento do divertculo respiratrio at os
segmentos broncopulmonares;
- estgio pseudoglandular (da oitava 16 semana): sua denominao deve-se aparncia de glndula do pulmo
nesse perodo; h o crescimento dos ductos nos segmentos broncopulmonares;
- estgio canalicular (17 26 semana): ocorre a formao dos bronquolos respiratrios e o aumento da
vascularizao;
- estgio de saco terminal (26 semana ao nascimento): os sacos alveolares organizam-se nas extremidades dos
bronquolos respiratrios, e o epitlio dos alvolos diferencia-se nos pneumcitos do tipo I e nos pneumcitos do
tipo II;
- estgio ps-natal (do nascimento at os oito anos): h inicialmente um aumento de tecido conjuntivo entre os
sacos alveolares, mas depois h uma diminuio, favorecendo as trocas gasosas.
137

Os recm-nascidos prematuros, com menos de sete

meses, no sobrevivem sem a administrao exgena de
surfactante. Ao nascerem, como no possuem
quantidades suficientes dessa lipoprotena, apresentam
dificuldade em respirar, exibindo um quadro definido
como sndrome da angstia respiratria. O esforo na
expanso dos alvolos pode lesion-los, produzindo a
doena da membrana hialina.

O folheto visceral da pleura pulmonar oriundo

do mesoderma lateral esplncnico, e o folheto parietal,
do mesoderma lateral somtico.
Ao nascimento, metade do volume dos pulmes
preenchida pelo lquido amnitico. Ele removido
pela boca e pelo nariz, quando o trax pressionado
durante o parto, e pela rede capilar sangunea e
linftica.
O diafragma, que separa a cavidade torcica da
abdominal, constitudo pelo septo transverso, pelo
mesentrio do esfago, pelas pregas pleuroperitoneais
e pelo mesnquima da parede dorsal. O septo
transverso projeta-se da parede ventral como uma
prateleira semicircular e funde-se com a face ventral
do mesentrio esofgico, separando o corao do
fgado. As pregas pleuroperitoneais crescem
dorsolateralmente para o mesentrio esofgico e para
o septo transverso. O mesnquima da parede corporal
forma as bordas dorsolaterais do diafragma,
subjacente s extremidades caudais dos pulmes. A
musculatura do diafragma originada de precursores
provenientes dos somitos occipitais.
Sistema digestrio:
No fechamento do embrio em disco para um
tubo, as extremidades do endoderma aproximam-se e
incorporam a parte dorsal da vescula vitelina,
formando o intestino primitivo.
Ainda em virtude do dobramento do embrio, a
membrana bucofarngea e a membrana cloacal ficam
posicionadas,
separando,
respectivamente,
o

estomodeu (cavidade oral primitiva) e o proctodeu do

intestino primitivo. Eles so revestidos por ectoderma,
que responsvel pelo epitlio da cavidade oral, das
glndulas salivares partidas e do tero inferior do
canal anal.
Como descrito na formao da cabea e do
pescoo, a lngua desenvolve-se a partir do endoderma
e do mesnquima dos arcos branquiais.
O intestino primitivo dividido em: anterior,
mdio e posterior. O intestino anterior origina a
faringe, o esfago, o estmago, a primeira poro do
intestino delgado (o duodeno), o pncreas, o fgado e
a vescula biliar. O intestino mdio deriva o resto do
intestino delgado (o jejuno e o leo) e parte do
intestino grosso (ceco, apndice, clon ascendente e
metade ou 2/3 do clon transverso). O intestino
posterior forma a ltima poro do intestino grosso
(metade ou o tero distal do clon transverso, clon
descendente, sigmoide, reto e a poro superior do
canal anal).
A regionalizao do intestino primitivo regulada
pela sinalizao Wnt, pela influncia de FGFs, pela
expresso dos genes Hox e pelo shh. O intestino anterior
determinado pela supresso dos sinais Wnt e expressa
os fatores de transcrio Sox-2, Hhex e Foxa-2. A
sinalizao Wnt-5a atua no endoderma do intestino
mdio, e este expressa Pdx-1 e Cdx-2. A ao de Wnt e
FGF-4 especifica o intestino posterior atravs da
expresso de Cdx-2. Esse fator de transcrio
importante para a expresso ordenada dos genes Hox,
que padroniza o trato digestrio. Shh expresso no
endoderma, no limite entre os intestinos anterior e mdio
(ainda aberto) e entre este e o intestino posterior. No
limite posterior, o shh seguido pela expresso de BMP4, que acompanhada por um gradiente anteroposterior
de expresso dos genes Hox9 a 13 no mesoderma.

O endoderma do intestino primitivo origina o

epitlio de revestimento do trato digestrio (da faringe
aos 2/3 superiores do canal anal) e dos seus anexos
(glndulas sublinguais e submandibulares, fgado,
vescula biliar e pncreas). O mesoderma lateral
esplncnico deriva o tecido conjuntivo, o msculo liso
138

e o revestimento epitelial do peritnio visceral. O

mesoderma lateral somtico responsvel pelo
peritnio parietal e pela derme do abdmen.
O endoderma prolifera bastante, e a luz obliterada,
sendo posteriormente canalizada por apoptose. Erros
nesse processo resultam em: atresia esofgica, quando o
esfago termina em fundo cego (a ocorrncia dessa
anomalia geralmente est associada com a de fstula
traqueoesofgica); estenose esofgica, quando h o
estreitamento da luz, e atresia ou estenose duodenal.

diferenciam-se no perodo fetal, e a secreo de cido

clordrico inicia pouco antes do nascimento.
O estmago especificado pela ao dos fatores de
transcrio Hoxa-5 e Barx-1, os quais inibem a
sinalizao Wnt. Um gradiente posteroanterior de FGF10, produzido no mesoderma, promove a diferenciao
das glndulas gstricas. A formao do esfncter pilrico
dirigida pelos fatores de transcrio Sox-9 e Nkx 2.5,
cuja expresso no mesoderma estimulada por sinais
BMP-4, e por genes Hox.

O msculo estriado das pores inicial e mediana

do esfago proveniente do mesoderma paraxial,
enquanto o msculo liso dos segmentos mediano e
distal deriva do mesoderma lateral esplncnico. A
musculatura esofgica inervada pelo nervo vago.

Brotamentos do endoderma da poro caudal do

intestino anterior originam o fgado, a vescula biliar e
o pncreas. O mesoderma lateral esplncnico ao redor
responsvel pelo tecido conjuntivo desses rgos.

O estmago resultado de uma dilatao da

regio caudal do intestino anterior. Inicialmente a
dilatao uniforme, e o rgo, na quinta semana, tem
um aspecto fusiforme. Entretanto um crescimento
mais rpido da parede dorsal do que da ventral
provoca a grande curvatura. Ele sofre rotao de 90
no sentido horrio e uma inclinao, ficando
praticamente transversal ao eixo longitudinal do
corpo, com a parede convexa dorsal posicionada no
lado esquerdo do corpo e a parede cncava ventral no
lado direito.

A sinalizao TGF- restringe a especificao do

endoderma do intestino anterior para permitir que o
endoderma pr-heptico e pr-pancretico seja receptivo
aos sinais indutores. Durante o fechamento do embrio,
quando a regio cranial dobra-se, criando o intestino
anterior, o endoderma ventral deste aposto ao
mesoderma cardaco e ao mesoderma do septo
transverso. Altos nveis de FGF secretados pelo
mesoderma cardaco, BMP-4 do mesoderma do septo
transverso e cido retinoico induzem a formao do
fgado.

O estmago est conectado parede corporal

dorsal pelo mesentrio dorsal (mesogstrio dorsal) e
parede ventral pelo mesentrio ventral. No
mesogstrio dorsal, desenvolvem-se o bao e a cauda
do pncreas, e, no mesentrio ventral, o fgado. Com a
rotao do estmago, o mesogstrio dorsal forma uma
estrutura em saco, a bolsa omental. Parte do
mesogstrio dorsal, o grande omento, pende ao lado
do clon transverso e de pores do intestino delgado
como uma aba dupla de tecido adiposo. Os dois lados
do grande omento fusionam-se e obliteram a bolsa
omental. O mesentrio ventral entre o fgado e o
estmago o omento menor.
No segundo ms, a mucosa gstrica apresenta
dobras e fossetas gstricas. Os tipos celulares

Graas atividade do gene homeobox Hhex, o

epitlio
derivado
do
endoderma
torna-se
pseudoestratificado, com os ncleos interfsicos na
posio basal e as figuras mitticas na posio apical.
Atravs dos fatores de transcrio Hhex, Prox-1 e Tbx-3,
as clulas perdem a E-caderina, degradam a lmina basal
com metaloproteinases da matriz (MMPs) e migram para
o mesoderma lateral esplncnico do septo transverso,
formando cordes hepticos. O mesoderma fomenta a
proliferao desses cordes pelo fator de crescimento
heptico (HGF), que se liga ao receptor c-met, localizado
na superfcie das clulas dos cordes hepticos, os
hepatoblastos. Guiados pelos fatores de transcrio fator
nuclear heptico-4 (HNF-4) e FoxA, alguns
hepatoblastos diferenciam-se em hepatcitos. Outros,
sob a influncia de TGF- e Notch, arranjam-se em uma
nica camada de clulas ao redor dos ramos da veia porta
e diferenciar-se-o nos ductos biliares.
139

O fgado desenvolve-se bastante devido

produo de clulas do sangue a partir da sexta
semana (Figura 5.47). A funo hematopotica
declina no sexto ms quando assumida pela medula
ssea. No terceiro ms, os hepatcitos comeam a
produzir bile, que drenada para a vescula biliar,
onde armazenada, e posteriormente liberada para o
intestino delgado. medida que o perodo fetal
progride, o fgado ativo em armazenar glicognio e
na sntese de ureia a partir dos metablitos
nitrogenados.

Figura 5.47 - Fotomicrografia de fgado de feto de

camundongo,
realizando
hematopoese
(M

megacarioblasto).

O pncreas formado da fuso de dois brotos: o

dorsal (maior) e o ventral (menor). O broto dorsal
cresce diretamente do intestino anterior, e o ventral,
do divertculo heptico, embora de uma populao de
clulas endodrmicas diferente daquela precursora do
fgado e da vescula biliar. Quando o duodeno rota
para a direita e forma uma ala, o broto ventral
fusiona-se com o broto dorsal.
O endoderma dos brotos pancreticos estabelece
uma rede de tbulos. Agregados celulares nas
extremidades dos tbulos desenvolvem-se na poro
glandular acinosa serosa, produtora de enzimas
digestivas. Os tbulos diferenciam-se nos ductos, que
conduzem as enzimas para o duodeno. As ilhotas de
Langerhans surgem do desprendimento de clulas dos

tbulos para os espaos entre os cinos. Essas

glndulas endcrinas cordonais secretam insulina e
glucagon no quinto ms de gestao.
Caudal ao endoderma heptico, h uma regio
precursora do pncreas e da vescula biliar. Expressando
Sox-17 e Pdx-1, as clulas so bipotentes. Algumas
dessas clulas cessam a expresso de Sox-17, mas, ao
continuar a expresso de Pdx-1, derivam o pncreas
ventral. Outras perdem a expresso de Pdx-1 e
continuam a expresso de Sox-7 e tornam-se o ducto
cstico e a vescula biliar.
O pncreas ventral desenvolve-se em decorrncia da
exposio a um baixo nvel de FGF, j que movimentos
do endoderma levam essas clulas para longe do
mesoderma cardaco. O seu desenvolvimento depende da
atividade do fator de transcrio Ptf-1a. Para o pncreas
dorsal se desenvolver, shh produzido localmente deve ser
inativado pela ativina e pelo FGF da notocorda. cido
retinoico do mesoderma paraxial necessrio para a sua
induo. Durante os estgios iniciais do broto
pancretico dorsal, as clulas progenitoras pancreticas
expressam os fatores de transcrio Pdx-1 e Hoxb-9.
A ao de folistatina e FGFs do mesoderma, em
combinao com a ativao do sistema receptor Notch,
resulta na diferenciao dos precursores pancreticos em
clulas acinosas. Em uma via que no envolve a ativao
do sistema Notch, mas com sinais provenientes da
vascularizao local, as clulas precursoras tornam-se
clulas do ducto ou clulas endcrinas. As clulas
progenitoras endcrinas expressam o fator de transcrio
neurogenina-3 e Isl-1. Dois tipos de clulas precursoras
so derivados: as clulas caracterizadas pela expresso
de Pax-6 e Nkx 2.2 originam clulas , produtoras de
glucagon, e clulas , produtoras do polipeptdeo
pancretico, e as clulas que expressam Pax-4 e Nkx 2.2
diferenciam-se nas clulas , secretoras de insulina, e nas
clulas , secretoras de somatostatina.

Raramente, a fuso incorreta dos brotos pancreticos

ou um broto ventral bfido pode circundar o duodeno de
ambos os lados, o que denominado pncreas anular.
Estudos em camundongos sugerem que a sinalizao de
shh reduzida no local pode levar ao crescimento
demasiado de tecido do broto ventral.

140

Como a cavidade abdominal ainda pequena e

ocupada pelo fgado aumentado, medida que a ala
intestinal se expande, ela projetada para dentro do
cordo umbilical (hrnia umbilical fisiolgica). Ainda
no interior do cordo umbilical, a ala sofre rotao de
90 no sentido anti-horrio (a rotao tem como eixo a
artria mesentrica superior). Em consequncia, a
parte cranial da ala do intestino mdio (a que
desenvolve o intestino delgado) voltada para a
direita, enquanto o segmento caudal (intestino grosso)
se estabelece para a esquerda. No terceiro ms, devido
diminuio do fgado e ao aumento da cavidade
abdominal, as alas intestinais retornam ao abdmen.
O no retorno das alas intestinais de modo a
permanecerem no cordo umbilical configura a
onfalocele. O saco herniado revestido pelo mnio e
pelo peritnio. Essa malformao pode ser decorrente de
uma cavidade abdominal hipoplsica e/ou de defeitos da
musculatura abdominal. A sua incidncia de 1/3.500
nascimentos, mas metade dos casos de natimortos.
Quando os intestinos retornam normalmente
cavidade abdominal, mas sofrem herniao no perodo
pr-natal ou ps-natal, tem-se a hrnia umbilical. A ala
intestinal herniada recoberta pela pele. A protruso
ocorre porque a musculatura da parede ventral, a
musculatura reto-abdominal, no fecha o anel umbilical.
Na gastrosquise, as vsceras ficam expostas pela no
formao apropriada da parede abdominal, devido a um
fechamento incompleto das pregas laterais do embrio na
quarta semana. Ocorre em 1/10.000 nascimentos.

O intestino delgado (formado pelo ramo cranial)

retorna primeiro e ocupa a parte central do abdmen.
Quando o segmento do intestino grosso se internaliza,
sofre mais uma rotao de 180 no sentido antihorrio, situando o ceco direita na cavidade
abdominal, em posio subeptica. O ceco cresce para
baixo, enquanto o clon se alonga e resulta no clon
ascendente. O intestino delgado, que antes era uma
linha contnua com o intestino grosso, agora
desemboca nele quase em ngulo reto. Um divertculo
do ceco, o apndice cecal, formado. Parte do clon
transverso diferencia-se do intestino mdio, e o

restante, do intestino posterior, que tambm origina o

clon descendente e o sigmoide.
O crescimento em extenso do intestino delgado
resulta em grande parte do efeito do FGF-9 produzido
pelo epitlio, que estimula a proliferao dos fibroblastos
no tecido conjuntivo. O desenvolvimento do ceco
depende da interao entre FGF-9 do epitlio e FGF-10
do mesoderma subjacente.

A poro terminal do intestino posterior, a cloaca,

inicialmente comum aos sistemas urinrio e
digestrio. Um septo de tecido conjuntivo, o septo
urorretal, separa a cloaca em duas regies: o seio
urogenital (ventralmente) e o canal anorretal, ou seja,
o reto e 2/3 superiores do canal anal (dorsalmente).
Ao alcanar a membrana cloacal, o septo urorretal
divide-a em membrana urogenital e membrana anal. A
rea de fuso do septo urorretal com a membrana
cloacal constitui o tendo do perneo (ou corpo
perineal).
As membranas bucofarngea e cloacal consistem
somente de ectoderma e endoderma. A ausncia de
vascularizao, por no haver mesoderma interposto,
leva degenerao dessas membranas e, por
conseguinte, comunicao do tubo digestrio com o
exterior. A membrana bucofarngea rompe-se na
quarta semana, e a membrana cloacal, na oitava
semana. Com a ruptura da membrana cloacal,
adicionado ao lquido amnitico o mecnio, um
material esverdeado, composto de clulas descamadas
da pele e do intestino, de bile e de substncias
engolidas junto com o fluido amnitico.
nus imperfurado ocorre em 1/4.000 a 5.000
nascimentos. O orifcio anal pode ser ausente devido a
no perfurao da membrana cloacal pela invaso de
mesoderma e, em consequncia, pela presena de
vascularizao. Pode ainda resultar de um
desenvolvimento anormal do septo urorretal que
ocasionaria a separao incorreta da cloaca em suas
regies urogenital e anorretal.

141

Sistema urinrio:
O mesoderma intermedirio origina acmulos
segmentados, que se canalizam, formando os tbulos
nefrognicos (Figura 5.23). medida que se
estabelecem os tbulos mais caudais, os mais craniais
vo degenerando. Surgem trs sistemas renais
sucessivos, com sobreposio cronolgica: o pronefro
(no incio da quarta semana), o mesonefro (no fim da
quarta semana) e o metanefro (na quinta semana).
A organizao desses trs sistemas renais um
exemplo de recapitulao evolutiva. O pronefro o
rim das larvas de anfbios, dos peixes ciclstomos e de
alguns telesteos. O mesonefro o rim dos anfbios e
da maioria dos peixes. Ele tambm funcional
durante a maior parte do desenvolvimento
embrionrio nas aves e nos rpteis. O metanefro o
rim definitivo dos rpteis, das aves e dos mamferos.
O pronefro est situado na regio cervical e
constitudo por alguns aglomerados celulares e
tbulos, que confluem em um par de ductos. Estes
correm longitudinalmente no embrio, em direo
cloaca (Figura 5.48). O pronefro logo degenera, mas a
maior parte dos ductos utilizada pelo mesonefro.

E. Leite e T. Montanari

cido retinoico promove a expresso de Hox 4-11

no mesoderma intermedirio, o qual responde com a
sntese dos fatores de transcrio Pax-2 e Pax-8. Estes
induzem a expresso de Lim-1 (Lhx-1), responsvel pela
agregao das clulas mesenquimais dos ductos
pronfricos.

O mesonefro est localizado em posio posterior

ao pronefro, nas regies torcica e lombar. Ele
composto de tbulos segmentados, os tbulos
mesonfricos, que se abrem no par de ductos
mesonfricos, originalmente ductos pronfricos.
A converso das clulas mesenquimais nos tbulos
mesonfricos depende da expresso de Pax-2 e de WT-1
(Wilm`s tumor suppressor).

Os tbulos mesonfricos diferenciam-se em

unidades excretoras que correspondem a uma verso
primitiva do nfron. A extremidade proximal
expande-se na cpsula de Bowman e circunda o
glomrulo, um enovelamento de capilares da
ramificao da aorta dorsal. O conjunto da cpsula de
Bowman e do glomrulo o corpsculo renal. O
filtrado sanguneo proveniente do corpsculo renal
segue pelo tbulo mesonfrico, que est bastante
contorcido. Durante esse trajeto, ons e outras
substncias so absorvidos para a rede capilar em
torno dos tbulos. O restante do filtrado sai pela outra
extremidade dos tbulos mesonfricos para os ductos
mesonfricos (ou ductos de Wolff) Esses ductos
desembocam na cloaca (Figura 5.49).
O mesonefro no forma um sistema elaborado
para concentrao da urina, porque o embrio est em
um ambiente aqutico, assim como os peixes e
anfbios, onde esse tipo de rim presente. Portanto, h
pouca necessidade de conservar gua.

Figura 5.48 - Representao do pronefro: da aorta dorsal

(A) projeta-se um ramo vascular, onde o sangue filtrado.
Esse filtrado vai para o celoma e da para o tbulo
pronfrico (T) e para o ducto pronfrico (D), o qual corre
longitudinalmente no embrio e desemboca na cloaca.

O mesonefro funciona at a 10 semana, tempo

suficiente para o desenvolvimento dos rins definitivos.
Os ductos mesonfricos e alguns tbulos mesonfricos
caudais persistem nos indivduos do sexo masculino e
contribuiro para a formao de ductos genitais.
142

E. Leite e T. Montanari
Figura 5.49 - Esquema da formao do mesonefro: a aorta dorsal (A) ramifica-se e origina o glomrulo; os tbulos
mesonfricos (T) alongam-se, a extremidade proximal envolve o glomrulo, formando a cpsula de Bowman, e a
extremidade distal desemboca no ducto mesonfrico (D), que se abre para a cloaca. Baseado em Carlson, 1988 apud
Browder et al., 1991. p.302.

H uma induo recproca entre o blastema

metanfrico e o broto uretrico. O fator de transcrio
WT-1 expresso no blastema e controla a sntese do
fator neurotrfico derivado da glia (GDNF de glial cell
line-derived neurotrophic factor), o qual regula a
induo e a ramificao do broto uretrico. O receptor
para GDNF, c-Ret, um membro da superfamlia de
receptor tirosina quinase, inicialmente expresso no
ducto mesonfrico e torna-se localizado no pice do
blastema metanfrico. Em resposta ao sinal GDNF do
mesnquima metanefrognico, as extremidades epiteliais
dos brotos uretricos produzem FGF-2 e citocina LIF (de
leukemia inhibitory factors fatores inibidores de
leucemia), que promovem a diferenciao das clulas
mesenquimais nas clulas epiteliais do nfron. BMP-7,
que produzida na mesma rea, evita a apoptose das
clulas mesenquimais e as mantm em um estado de
desenvolvimento lbil. O mesnquima metanfrico
divide-se em uma regio epitelial tubular, em que as
clulas expressam Wnt-4 e Pax-2, e no estroma, onde as
clulas mesenquimais expressam BF-2. Esses fatores de
transcrio contribuem para a formao dos tbulos
renais.
Quando o tbulo assume uma forma de S, so vistos
padres diferentes de expresso gnica ao longo da sua
extenso. Na extremidade perto do glomrulo, os nveis
de expresso Pax-2 diminuem, enquanto NT-1 torna-se
fortemente expressa. A expresso de Lim-1 e o sistema
Delta/Notch so importantes para formao do tbulo

contorcido proximal. Nesse tbulo, k-caderina o

marcador celular, enquanto, no futuro tbulo contorcido
distal, Wnt-4 e E-caderina permanecem proeminentes.
GDNF liga-se a c-Ret e ao co-receptor Gfra-1,
localizados na membrana plasmtica das clulas
epiteliais do broto uretrico. A expresso de Wnt-9b nas
extremidades dos brotos uretricos importante para a
ramificao. A localizao posterior do broto uretrico
resulta de uma combinao de represso da expresso de
GDNF nas regies mais anteriores pela ao de Slit2/Robo-2 no mesnquima e de sprouty, que reduz a
sensibilidade do ducto mesonfrico anterior ao de
GDNF. BMP produzido no mesoderma inibe o
crescimento do broto uretrico, mas, no blastema
metanefrognico, gremlin inibe a ao de BMP.

A ausncia de ligao entre a parte tubular do

nfron e o sistema de ductos coletores proposta como
causa da doena policstica renal congnita, onde h a
presena de centenas de cistos nos rins. Sua incidncia
de 1 em 800 nascimentos. A forma mais comum uma
condio autossmica dominante, resultante de mutaes
dos genes PKD1 e PKD2, que produz as protenas
policistina-1 e policistina-2. Elas so receptores da
membrana celular envolvidos em vrios processos, como
proliferao, polaridade e diferenciao.
A diviso do broto uretrico resulta em ureter bfido,
143

e o desenvolvimento de dois brotos uretricos de um

mesmo lado induzir a formao de um rim a mais, ou
seja, de um rim supranumerrio.
A falta do broto uretrico faz com que o blastema
metanfrico no sofra induo para a formao do rim.
Enquanto a ausncia de um dos rins no causa sintomas
pela compensao funcional do outro, o no
estabelecimento dos dois rins incompatvel com a vida
ps-natal. A agenesia renal unilateral ocorre em 1/1.000
nascimentos, e a agenesia renal bilateral, em 1/3.000
nascimentos.
Os bebs com agenesia renal bilateral, devido
presso mecnica do tero por causa da baixa quantidade
de lquido amnitico, exibem a sndrome de Potter,
caracterizada por: face com nariz achatado,
hipertelorismo, pregas epicnticas, orelhas em posio
baixa, queixo recuado, dedos espessos com pontas
afiladas, hipoplasia pulmonar e deslocamento do quadril.

O metanefro constitudo por duas pores

distintas: o broto uretrico (ou divertculo
metanfrico) e o blastema metanfrico. O broto
uretrico um divertculo do ducto mesonfrico,
prximo da abertura na cloaca. Derivar o ureter, a
pelve renal, os clices e os tubos coletores. O
blastema metanfrico a massa de mesoderma
intermedirio ao redor da extremidade distal do broto
uretrico, onde se diferenciam os nfrons.
medida que os tubos coletores vo se
ramificando, organizam-se ao lado aglomerados de
clulas do blastema, que se transformam em pequenas
vesculas e posteriormente em tbulos em forma de S.
A extremidade proximal desses tbulos envolve o
glomrulo, ramificao da aorta, originando a cpsula
de Bowman, enquanto a extremidade distal conflui no
tubo coletor. A partir desse primrdio, diferencia-se o
nfron, constitudo por: corpsculo renal, tbulo
contorcido proximal, ala de Henle e tbulo distal.
Os rins, que inicialmente se estabeleceram na
regio plvica, localizar-se-o no abdmen com o
crescimento da parte caudal do embrio em direo
oposta e com o alongamento do ureter. Novos ramos
da aorta passam a nutrir os rins, e os ramos inferiores
regridem. Os rins tambm rotam 90 durante a subida,
sendo que a pelve renal muda de uma posio anterior

para uma medial. Os rins atingem sua posio adulta

em torno da nona semana, quando tambm inicia a
filtrao glomerular.
Podem ocorrer erros no deslocamento dos rins,
como, por exemplo, um dos rins pode cruzar a linha
mdia e fundir-se com o outro rim (ectopia renal
cruzada); o rim pode permanecer na regio plvica (rim
plvico), ou os rins no migram para fora da cavidade
plvica, porque ficam presos na raiz da artria
mesentrica inferior e, com a proximidade dos seus polos
inferiores, fundem-se, formando o rim em ferradura
(incidncia de 1/400 indivduos).
Os rins plvicos esto sujeitos infeco e a
obstrues dos ureteres.

O seio urogenital, resultante da diviso da cloaca

entre a quarta e a stima semana, formar a bexiga e a
uretra. Portanto, o epitlio desses rgos de origem
endodrmica, com exceo do epitlio da parte
terminal da uretra masculina que derivado do
ectoderma superficial. O tecido conjuntivo e o tecido
muscular so provenientes do mesoderma lateral
esplncnico adjacente.
Inicialmente a bexiga contnua com o alantoide,
mas ele se torna um cordo fibroso, o raco, que
prende o pice da bexiga ao umbigo e ser o
ligamento umbilical mediano.
Sistema reprodutor:
As clulas germinativas primordiais (ou
goncitos) originam-se de clulas na regio posterior
do epiblasto. Elas passam pela linha primitiva e
formam
um
agrupamento
no
mesoderma
extraembrionrio, junto ao alantoide. Na quarta
semana, so encontradas no endoderma caudal do
saco vitelino. Migram pelo endoderma do intestino
posterior e pelo mesentrio dorsal at as gnadas em
formao (cristas gonadais) no mesoderma
intermedirio, onde so observadas na quinta semana.

144

As clulas precursoras so especificadas em clulas

germinativas primordiais por BMP-2, BMP-4 e BMP-8b,
secretadas pelo ectoderma extraembrionrio vizinho. Os
goncitos mantm a pluripotncia pela expresso de Sox,
nanog e oct-4. O repressor Blimp-1 evita que as clulas
entrem em um programa transcricional que as tornaria
somticas. Durante a migrao, os goncitos no sofrem
apoptose pela ao de Nanos-3 e proliferam em resposta
aos fatores mitognicos LIF (leukemia inhibitory factor),
o fator da clula-tronco (SCF de stem cell factor) e Steel
factor (kit-ligante). Fatores quimiotticos secretados
pelas cristas gonadais atraem as clulas germinativas
primordiais. Ao entrar nas cristas gonadais, progridem
para um estgio competente para meiose sob a influncia
de Dazl (Deleted in azoospermia-like).
Ambientes diferentes das gnadas fazem com que os
goncitos entrem na meiose no sexo feminino, mas no
no sexo masculino. No sexo feminino, cido retinoico,
proveniente dos tbulos mesonfricos, encontrado na
gnada e, atravs de Stra-8, que necessrio para a
duplicao do DNA na interfase, estimula os goncitos a
iniciar a meiose. Na gnada do sexo masculino, a ao
da enzima Cyp26b1 do citocromo P450 cataboliza o
cido retinoico em metablitos inativos, evitando que
sofram esse tipo de diviso. H ainda a atividade
antimeitica de Nanos-2 nas clulas germinativas.
Assim, os goncitos, na gnada masculina, dividem-se
lentamente por mitose durante o fim do perodo
embrionrio, no perodo fetal e depois do nascimento. A
gnada feminina suprime a formao dos fatores
inibitrios Cyp26b1 e Nanos-2.

Na quinta semana de desenvolvimento, as cristas

gonadais so reconhecidas como dois espessamentos
longitudinais do mesoderma intermedirio, entre o
mesonefro e o mesentrio dorsal. Elas so constitudas
pelo epitlio celomtico, derivado do mesoderma em
contato com o celoma, e pela crista mesonfrica, que
corresponde ao restante do mesoderma. O epitlio
celomtico originar os cordes sexuais, os quais
crescem para o mesnquima subjacente da crista
mesonfrica. A gnada indiferenciada, nesse
momento, consiste em um crtex e em uma medula.
Para o desenvolvimento das gnadas, necessria a
expresso dos genes WT1 e de Lim1 e de SF-1

(steroidogenic factor-1).

No sexo masculino, em um grupo de clulas

somticas da gnada em desenvolvimento, h a
expresso do fator determinante testicular pelo gene
SRY (sex determining region of the Y chromosome),
localizado no brao curto do cromossomo Y. Esse
fator promove a diferenciao das clulas dos cordes
sexuais primrios em clulas de Sertoli.
A diferenciao do testculo depende de um sinal do
mesonefro, possivelmente WT-1, e da expresso do gene
Sry. Esse gene ativa a sntese de Sox-9, que estabelece os
cordes sexuais primrios e inicia a diferenciao das
clulas de Sertoli. Sox-9 estimula a ao de FGF-9, que
refora a atividade de Sox-9.

Na sexta semana, os goncitos entram nos cordes

sexuais primrios e, pela oitava semana, as clulas de
Sertoli diferenciam-se neles. Essas clulas induzem a
migrao de clulas mesenquimais dos mesonefros
para entre os cordes, onde se transformam em clulas
endoteliais; estimulam a diferenciao das clulas de
Leydig a partir das clulas mesenquimais, e produzem
AMH (hormnio antimlleriano), uma glicoprotena
da famlia do TGF-, que promove a regresso dos
primrdios dos ductos genitais femininos. Os cordes
sexuais primrios so envolvidos por uma fina
camada de clulas mioides de origem local.
Desert hedgehog e PDGF (platelet-derived growth
factor) so os sinais das clulas de Sertoli que estimulam
a diferenciao das clulas de Leydig.

As pores externas dos cordes sexuais formam

os cordes seminferos, com as clulas de Sertoli e os
goncitos. Nos anos pr-puberdade, os goncitos
diferenciar-se-o nas espermatognias e, na
adolescncia, com a espermatognese, os cordes
seminferos sero os tbulos seminferos. As pores
internas dos cordes sexuais constituem os tbulos
145

retos e a rede testicular, a qual se conecta aos dctulos

eferentes, derivados dos tbulos mesonfricos.
As clulas de Leydig devem surgir de precursores
na prpria crista gonadal, provenientes dos
mesonefros e so reconhecidas na oitava semana. Da
nona 14 semana, sob influncia da hCG, que
semelhante ao LH, secretam andrgenos (testosterona
e androstenediona), contribuindo para a diferenciao
dos ductos genitais masculinos e a da genitlia
externa. Gradualmente degeneram aps a 17 semana.
Na puberdade, com a secreo de LH pela hipfise,
clulas mesenquimais presentes no tecido intersticial
diferenciar-se-o nas clulas de Leydig, e ser
retomada a sntese de testosterona.
No sexo feminino (sem SRY), os cordes sexuais
primrios, situados na medula, degeneram, e uma
nova migrao de clulas do epitlio celomtico para
o mesnquima do crtex origina os cordes sexuais
secundrios. Os goncitos so incorporados neles e
diferenciam-se em oognias. Essas clulas proliferam
atravs de mitoses e sofrem interfase, resultando nos
ocitos primrios, que so circundados pelas clulas
foliculares, originadas do epitlio celomtico. A
fragmentao dos cordes sexuais produz os folculos
primordiais. O tecido conjuntivo e os vasos
sanguneos da zona medular so derivados do
mesonefro. Os ovrios esto formados da 13a 17a
semana.
Wnt-4 e Rspo-1 devem reprimir a expresso de
FGF-9, causando uma reduo de Sox-9, o que inibe o
desenvolvimento do testculo e leva formao do
ovrio.

Em situaes raras, pode haver tecido testicular e

tecido ovariano na mesma gnada ou a presena de um
testculo e de um ovrio (geralmente no funcionais). A
maioria dos hermafroditas verdadeiros 46, XX, com
genitlia externa feminina, embora o clitris seja
hipertrofiado.

Nos embries com seis semanas, de ambos os

sexos, h dois pares de ductos no mesoderma

intermedirio: os ductos mesonfricos, comuns ao

sistema urinrio, e os ductos paramesonfricos,
laterais aos ductos mesonfricos, provenientes da
invaginao do epitlio celomtico.
As
extremidades
craniais
dos
ductos
paramesonfricos abrem-se no celoma, futura
cavidade peritoneal. Os ductos paramesonfricos
correm paralelamente aos ductos mesonfricos, mas
os segmentos caudais fundem-se, de modo que os
ductos paramesonfricos exibem uma configurao
em Y. A parte fusionada o primrdio uterovaginal, o
qual se projeta na parede dorsal do seio urogenital,
entre as extremidades dos ductos mesonfricos.
Os ductos paramesonfricos surgem sob a influncia
de Wnt-4 produzido pelos mesonefros, e seu crescimento
caudal depende da sinalizao Wnt-9b dos ductos
mesonfricos. Os ductos paramesonfricos no
desenvolvem uma luz verdadeira at terem contato com
o seio urogenital.

O hormnio antimlleriano (AMH), produzido

pelas clulas de Sertoli, inibe o crescimento dos
ductos paramesonfricos (antigamente denominados
ductos de Mller), responsveis pelo trato reprodutor
feminino. Sob a influncia da testosterona secretada
pelas clulas de Leydig, os ductos mesonfricos (ou
ductos de Wolff) progridem e originam os epiddimos,
os ductos deferentes e as vesculas seminais.
Os canais eferentes so provenientes dos tbulos
mesonfricos remanescentes. O epitlio glandular da
prstata e das glndulas bulbouretrais surge de
proliferaes endodrmicas do seio urogenital. O
mesoderma associado diferencia-se no estroma e no
msculo liso.
O AMH interage com um receptor serina-treonina
quinase ligado membrana das clulas mesenquimais ao
redor dos ductos paramesonfricos. Essas clulas passam
a informao para as clulas epiteliais dos ductos
sofrerem apoptose ou se transformarem em mesnquima.
Genes Hox desempenham um papel na especificao
de vrias regies do trato reprodutor masculino. Hoxa-10
146

 expresso ao longo do ducto mesonfrico, na posio da

futura cauda do epiddimo insero do ducto deferente
na uretra. Hoxa-13 e Hoxd-13 determinam que o rgo a
ser formado no local a prstata.
A formao das glndulas sexuais acessrias
depende da interao epitlio-mesnquima e da
estimulao andrognica. As clulas mesenquimais tm
receptores para os andrgenos e so o alvo primrio dos
hormnios, j que, neste perodo, as clulas epiteliais no
contm receptores para eles. Depois do estmulo pelos
andrgenos, as clulas mesenquimais atuam sobre o
epitlio atravs de efeitos parcrinos de fatores de
crescimento.
No embrio, os tecidos ao redor do seio urogenital
sintetizam 5-redutase que converte testosterona a
diidrotestosterona. Este andrgeno, atuando atravs dos
receptores nas clulas mesenquimais, e a secreo
resultante de FGF-10 e TGF-1 pelo mesnquima, regula
a produo de shh no epitlio do seio urogenital. Em
resposta sinalizao shh e ao cido retinoico, h uma
ramificao do epitlio nos ductos prostticos. A
extenso do brotamento regulada pela ao inibitria
de BMP-4, que fortemente expressa lateralmente rea
onde os ductos se ramificam. O epitlio prosttico em
desenvolvimento tambm induz o mesnquima ao redor
a se diferenciar nas clulas musculares lisas.

Podem
restar
resqucios
dos
ductos
paramesonfricos nas posies cranial e caudal: o
utrculo prosttico e o apndice do testculo,
respectivamente. As pores degeneradas dos tbulos
mesonfricos que persistem prximo ao testculo so
chamadas paradidymis.

No feto feminino, os ductos mesonfricos

desaparecero devido falta de testosterona, e os
ductos paramesonfricos originaro as tubas uterinas,
o tero e o tero superior da vagina, sendo que as
pores craniais, cujas extremidades se abrem no
celoma, do as tubas uterinas, e as pores caudais,
que se fundem no primrdio uterovaginal, derivam o
tero e parte da vagina.
Os 2/3 restantes da vagina diferenciam-se do seio
urogenital. Portanto, o epitlio vaginal de origem
endodrmica. O hmen constitudo de duas lminas

de epitlio (uma oriunda do primrdio uterovaginal e

outra do seio urogenital) com tecido conjuntivo,
derivado do mesoderma, interposto.
O desenvolvimento completo do trato reprodutor
feminino depende dos hormnios estrognicos
secretados pelos ovrios do feto.
Wnt-7a expresso no epitlio dos ductos
paramesonfricos e parece estar envolvido em manter a
expresso de uma sequncia de genes Hox: Hoxa-9 nas
tubas uterinas; Hoxa-10 no tero; Hoxa-11 no tero e na
crvix, e Hoxa-12 na parte superior da vagina. A
expresso do gene Hox continua pela vida adulta (pelo
menos, em camundongo).

Uma pequena parte da extremidade cranial dos

ductos paramesonfricos pode persistir na extremidade
fimbriada da tuba uterina como hidtide de Morgagni.
Remanescentes dos ductos mesonfricos podem persistir
como epophoron e paraophoron, vizinhos aos ovrios,
ou como ductos de Gartner, ao longo do tero ou da
vagina superior. Pores desses ductos podem formar
cistos.

As genitlias externas masculina e feminina so

indiferenciadas at o terceiro ms, consistindo de
tubrculo genital, pregas urogenitais e pregas
labioescrotais. Essas estruturas se desenvolvem do
mesnquima (recoberto pelo ectoderma) ao redor da
membrana cloacal, sendo que as pregas labioescrotais
e as pregas urogenitais esto dispostas nas laterais e o
tubrculo genital se encontra ventralmente, fruto da
fuso parcial das pregas urogenitais. Os andrgenos
produzidos pelo feto do sexo masculino so
importantes para a virilizao da genitlia externa.
O tubrculo genital origina a glande do pnis ou o
clitris; as pregas urogenitais fusionam-se no corpo
do pnis ou continuam separadas e do os pequenos
lbios, e as pregas labioescrotais fusionam-se na linha
mdia, formando a bolsa escrotal ou continuam
separadas, resultando nos grandes lbios (Quadro 5.4,
Figuras 5.50 e 5.51).
147

Quadro 5.4 - Derivados da genitlia indiferenciada:

sexo masculino sexo feminino
glande do pnis
tubrculo genital
corpo do pnis
pregas urogenitais
pregas labioescrotais bolsas escrotais

clitris
pequenos lbios
grandes lbios

O tubrculo genital expressa elementos 5 ao longo

dos grupos de genes Hox, especificamente Hoxa-13 e
Hoxd-13. Shh, expresso no endoderma do seio
urogenital, a principal molcula que atua no
mesnquima e no ectoderma para provocar o
crescimento do tubrculo genital. Muitos membros das
famlias Wnt e FGF so ativos no tubrculo genital.
No sexo masculino, sob a influncia da
diidrotestosterona, o tubrculo genital se alonga e as
pregas labioescrotais aumentam. H um dobramento
ventral na direo proximodistal quando as pregas
urogenitais se fecham na posio mdia, resultando uma
linha de juno epitelial, que sofrer canalizao
secundria e se destacar do epitlio da superfcie ventral
para formar a uretra. BMP-7, Eph-efrina e FGF esto
envolvidos no fechamento ventral da uretra. A uretra
formada pelo revestimento endodrmico do seio
urogenital. A linha de fuso das pregas urogenitais
marcada pela persistncia de uma rafe ventral, que
contnua com a rafe escrotal. O crescimento do falo
dependente de testosterona.

Figura 5.50 - Fotografia da genitlia de feto com trs

meses, onde ocorreu a fuso das pregas labioescrotais.

O no crescimento do clitris depende da influncia

inibitria de receptores de estrgeno. Em camundongos,
se os receptores de estrgeno so inativados, o clitris
sofre alongamento, e masculinizao parcial da genitlia
ocorre. Isso pode ser causado pela influncia dos nveis
basais de andrgenos, que, no desenvolvimento normal,
so reprimidos pelos estrgenos.
No sexo feminino, o seio urogenital permanece
aberto como vestbulo, onde a uretra e a vagina se abrem.
No sexo masculino, a maior parte do seio urogenital
revestida pela placa uretral endodrmica. Quando a
membrana cloacal rompe-se na oitava semana, o seio
urogenital abre-se diretamente para o lado externo entre
as pregas urogenitais. A uretra feminina desenvolve-se
da parte mais cranial do seio urogenital, que equivale
origem da uretra prosttica.

Devido exposio a estrgenos in utero, o meato

uretral pode estar localizado em posio incorreta: na
hipospadia, encontra-se na superfcie ventral do pnis e,
na epispadia, na superfcie dorsal. O segundo caso
muito raro.
Figura 5.51 - Sonograma de feto com 17 semanas,
mostrando genitlia masculina. Cortesia de Denise Schiel
Santiago.

Em camundongos, a ausncia da expresso local de

Hoxa-13, distrbios no sistema Eph-efrina ou ausncia
na sinalizao KGF ou BMP resultam na hipospadia.
148

Pseudo-hermafroditismo feminino: a constituio

cromossmica 46, XX, porm, devido produo
excessiva de andrgenos pela adrenal do feto ou da me
ou a tratamento com andrgenos ou progestgenos, a
genitlia masculinizada, podendo exibir desde um
aumento clitoriano at a fuso parcial ou total dos
grandes lbios.
Pseudo-hermafroditismo
masculino:
esses
indivduos so 46, XY, mas, por causa de uma produo
inadequada de hormnios pelos testculos fetais,
apresentam hipoplasia do falo e uma estrutura
semelhante a um tero, derivado do utrculo prosttico,
remanescente dos ductos paramesonfricos.
Sndrome da insensibilidade andrognica (ou
sndrome da feminizao testicular): apesar do caritipo
46, XY e da presena de testculos intra-abdominais, o
fentipo feminino, com o desenvolvimento de genitlia
externa feminina, mamas e caractersticas sexuais
secundrias, devido a mutaes na sequncia que
codifica o receptor para andrgenos. A menstruao no
ocorre, porque o tero ausente ou rudimentar.

A identificao do sexo do beb atravs da

ultrassonografia realizada com mais segurana a partir
do quinto ms, porque o clitris, originrio do tubrculo
genital, ainda relativamente grande no feto com 18
semanas, o que pode levar interpretao incorreta de
uma genitlia feminina como sendo masculina.

No terceiro ms, h a descida dos testculos da

cavidade abdominal para a regio inguinal. Os
testculos estavam ancorados pelo ligamento
suspensor
cranial,
derivado
do
ligamento
diafragmtico do mesonefro, e pelo ligamento
inguinal (caudal) do mesonefro. Sob a ao de
andrgenos, que atuam nos receptores no ligamento
suspensor cranial, esse ligamento degenera, liberando
os testculos de sua localizao prxima ao diafragma.
Pela atividade de Insl-3, produzido pelas clulas de
Leydig, os testculos passam a se situar na regio
inguinal, mantidos pelo gubernculo, um cordo
mesenquimatoso do ligamento inguinal do mesonefro,
que liga a gnada superfcie interna das pregas
labioescrotais. Nessa poca, devido ao aumento da
presso intra-abdominal em consequncia do rpido

desenvolvimento dos rgos e do fechamento do

cordo umbilical, h uma herniao do peritnio ao
longo de cada gubernculo para o interior da bolsa
escrotal. Essa evaginao o processo vaginal, e seu
alargamento forma o canal inguinal.
Entre o stimo ms e o nascimento, h a perda de
proteoglicanas da matriz extracelular do gubernculo,
diminuindo sua extenso, o que contribui para o
movimento dos testculos pelos canais inguinais para
a bolsa escrotal. Esse processo depende de
andrgenos. O gubernculo reduzido a um pequeno
ligamento fibroso. Logo aps a migrao, a poro
cranial do processo vaginal destruda, e o canal
inguinal fechado. A poro caudal ser a tnica
vaginal, uma camada dupla de mesotlio que circunda
o testculo.
A insuficincia de andrgenos e o no encurtamento
do gubernculo podem levar reteno de um ou dos
dois testculos na cavidade abdominal, o que
denominado criptorquidismo. Se os testculos no
descerem para a bolsa escrotal at o primeiro ano de
vida, deve ser realizada a correo cirrgica. Assim,
evita-se o dano morfofuncional da gnada e o risco de
malignizao, que 50 vezes maior.
Normalmente o canal inguinal fechado aps a
entrada dos testculos no saco escrotal. Se esse
fechamento no ocorrer, alas intestinais podem descer
para a bolsa escrotal, resultando em uma hrnia inguinal.

Sistemas muscular e esqueltico:

A segmentao craniocaudal do mesoderma
paraxial resulta nos somitos (Figuras 5.18, 5.19 e
5.32). No somito recm-formado, surge uma cavidade
central que ocupada por uma populao de clulas
dispostas frouxamente. Essas clulas e outras da
parede ventromedial do somito constituem o
esclertomo e migram em torno da notocorda e do
tubo neural para formar a coluna vertebral (Figuras
5.23, 5.52 e 5.53).

149

seguinte. A metade cranial do primeiro esclertomo

fusiona-se com o osso occipital do crnio. A metade
caudal do primeiro esclertomo e a metade cranial do
segundo esclertomo compem a primeira vrtebra
cervical e assim segue. A metade caudal do oitavo
esclertomo ser parte da primeira vrtebra torcica.
O espao entre duas vrtebras preenchido por
clulas que se originam da poro cranial do corpo
vertebral e formaro o anel fibroso e pela notocorda,
que derivar o ncleo pulposo. O anel fibroso e o
ncleo pulposo constituem os discos intervertebrais.
As vrtebras, inicialmente de tecido mesenquimal,
sofrem condrificao na sexta semana e ossificao da
stima semana de desenvolvimento at por volta dos
25 anos de vida.
Figura 5.52 - Esquema da diferenciao do somito em
esclertomo (E), dermtomo (D) e mitomo (M) e da
migrao das clulas do esclertomo em torno da
notocorda.

A organizao da coluna vertebral e da musculatura

e dos nervos associados persiste como uma recordao
do passado ontogentico e filogentico segmentado do
ser humano. Mecanismos moleculares semelhantes esto
na base do desenvolvimento embrionrio inicial dos
animais e envolvem genes hometicos. A expresso de
genes Hox comea quando aparece o mesoderma prsomtico e prossegue at a formao da cartilagem das
primeiras vrtebras. Uma combinao especfica desses
genes determina os diferentes tipos de vrtebras ao longo
do eixo cefalocaudal.
Molculas sinalizadoras, como membros da
superfamlia do TGF-, as protenas morfogenticas
sseas (BMP-5 e BMP-7) e o fator de crescimento GDF5 regulam o desenvolvimento do sistema esqueltico.

Figura 5.53 - Nessa ecografia de feto com seis meses, notase a segmentao da coluna vertebral em virtude da sua
origem a partir dos somitos. Cortesia de Micheli da Silva R.
Ornaghi.

As clulas da poro ventral do esclertomo,

estimuladas por substncias da notocorda, formam o
corpo da vrtebra, enquanto a poro dorsal do
esclertomo, sob a induo do tubo neural, origina o
arco vertebral.
Cada vrtebra constituda da metade caudal do
somito anterior e da metade cranial do somito

O desenvolvimento individual da vrtebra inicia com

a diferenciao do esclertomo no somito pela induo
do shh liberado da notocorda. Sob estmulo contnuo de
shh, que influencia a expresso de Pax-1, a poro
ventromedial do esclertomo forma o corpo da vrtebra.
A induo pelo teto do tubo neural, que resulta na
expresso de Pax-9 e dos genes contendo homeobox
Msx-1 e Msx-2, guia as clulas da regio dorsal do
esclertomo a formarem a parte dorsal da vrtebra, ou
seja, o arco vertebral.

H casos em que o tubo neural se fecha, mas no h

formao normal da coluna vertebral.
150

Quando poucas vrtebras so afetadas e a medula

espinhal e as meninges permanecem no lugar, tem-se a
espinha bfida oculta. O local nas costas apresenta uma
pequena depresso com um tufo de pelos (Figura 5.54).
O surgimento dos pelos pode resultar da exposio da
pele a influncias indutivas do tubo neural, que
normalmente seriam bloqueadas pelo arco vertebral.
Esse defeito ocorre em 5% da populao. Os indivduos
so geralmente assintomticos, mas uma pequena
porcentagem exibe defeitos funcionais da medula
espinhal e das razes dorsais.

Se mais vrtebras no se formarem corretamente,

projeta-se do canal vertebral uma vescula membranosa
com a aracnoide, tendo-se a espinha bfida com
meningocele, ou uma vescula com essa meninge e a
medula espinhal, resultando na espinha bfida com
meningomielocele (Figuras 5.54 e 5.55). A dura-mter
ausente nesses locais. Por causa do deslocamento das
razes espinhais, a meningomielocele est associada a
problemas graves, como infeco crnica, dficits motor
e sensitivo e distrbios da funo da bexiga.

Figura 5.54 - Representao dos defeitos do fechamento da coluna vertebral.

Alm do esclertomo, o somito apresenta o

dermomitomo, posicionado dorsalmente. Ele se
separa em dermtomo (mais dorsal) e mitomo (mais
ventral) (Figuras 5.23 e 5.52). O dermtomo origina a
derme (o tecido conjuntivo) da pele do pescoo e do
tronco, e o mitomo, a musculatura do tronco e dos
membros.

Figura 5.55 - Recm-nascido com meningomielocele

(Fotografia pertencente ao acervo do Departamento de
Cincias Morfolgicas, UFRGS).

O mitomo divide-se em epmero (dorsal) e

hipmero (ventral). O epmero diferencia-se nos
msculos extensores da coluna vertebral. Pela origem
segmentada, cada msculo derivado de um mitomo
faz conexo com duas vrtebras vizinhas, o que
facilita o movimento da coluna vertebral. O hipmero
segmenta-se
em
trs
camadas
musculares
ventrolaterais, localizadas na regio torcica e na
151

regio abdominal. No trax, so formados os

msculos intercostais internos e externos e o msculo
transverso. No abdmen, originam os msculos
oblquos externo e interno e o msculo transverso.
H ainda a migrao de clulas do hipmero para
a parede ventral do corpo, que organizam uma coluna
de musculatura longitudinal, a qual, na regio
cervical, forma o escaleno, o gnio-hiideo e a
musculatura infra-hiidea; na regio torcica,
geralmente desaparece, mas pode formar o msculo
esternal, e no abdmen, ser o msculo reto
abdominal.
No somito, Pax-3 e Myf-5 ativam Myo-D, fazendo
com que certas clulas do dermomitomo fiquem
comprometidas com a linhagem miognica. Com os
nveis aumentados de Myo-D, as clulas mononucleadas
saem do ciclo mittico e comeam a se fusionar em
miotubos. H a expresso de miogenina neste estgio e
posteriormente, nos miotubos em maturao, de Myf-6.
Quando o msculo alcana o tamanho normal,
miostatina, membro da famlia TGF-, interrompe o seu
crescimento. A forma do msculo determinada mais
pela trama de tecido conjuntivo do que pelos mioblastos.
A especificao do hipmero regulada pela
sinalizao Wnt e por BMP-4 do ectoderma e do
mesoderma lateral. Os fatores de transcrio Six e Eya
so ativados, levando expresso dos genes Pax3 e
Lbx1. Este ltimo evita a diferenciao prematura desses
msculos.

Os nervos espinhais brotam do tubo neural no

mesmo nvel dos mitomos que inervam. Os nervos
dividem-se em um ramo dorsal para o epmero e um
ramo ventral para o hipmero. O primeiro nervo
espinhal localiza-se entre a base do crnio e a primeira
vrtebra cervical. O oitavo nervo espinhal situa-se
entre a stima vrtebra cervical e a primeira vrtebra
torcica.
Os tendes que se inserem nos msculos
extensores da coluna vertebral (provenientes do
epmero) so derivados do syndetome do somito,
enquanto os tendes da musculatura do hipmero
surgem do mesoderma lateral somtico.

As costelas desenvolvem-se de zonas de

condensao no mesnquima, laterais s vrtebras
torcicas. Devido ao rearranjo dos somitos ao formar
as vrtebras, a parte proximal da costela surge da
regio central do esclertomo, enquanto a parte distal
derivada da poro lateral do somito cranial. Os
processos costais tornam-se cartilaginosos e iniciam a
ossificao na sexta semana. Na unio entre o
processo costal e a vrtebra, estabelece-se a
articulao sinovial.
Produtos do grupo Hox-6 promovem a expresso dos
fatores miognicos Myf-5 e Myf-6 nos mitomos dos
somitos ao nvel torcico. Eles estimulam a liberao de
PDGF e FGF, os quais promovem o crescimento da
poro proximal da costela no esclertomo. A formao
da parte distal da costela requer BMP do mesoderma
lateral somtico.

A projeo de processos costais das vrtebras

cervicais ou lombares resulta em costelas acessrias (ou
supranumerrias), que podem ser rudimentares ou bem
desenvolvidas. Sua ocorrncia deve-se expresso
errada de determinados genes Hox.

O esterno forma-se a partir de duas reas de

condensao do mesoderma lateral, posicionadas
ventrolateralmente, entre as costelas. Elas se tornam
barras
cartilaginosas
e
vo
se
fundindo
craniocaudalmente e com as extremidades ventrais das
sete primeiras costelas. A ossificao comea no
manbrio e nas esternbras (corpo do esterno) durante
a vida fetal, mas o centro de ossificao do processo
xifoide aparece na infncia.
As clavculas so os primeiros ossos a se
estabelecerem. Elas surgem da crista neural e sofrem
ossificao intramembranosa a partir da stima
semana. Mais tarde, surge cartilagem nas
extremidades.
Assim como a coluna vertebral, a base do crnio
(ossos esfenoide e etmoide, pores petrosa e
mastoide dos temporais e a maior parte do occipital)
152

origina-se dos
endocondral.

somitos

sofre

ossificao

Se no ocorre a ossificao no osso occipital, saem

da caixa craniana uma parte do encfalo e as meninges
(meningoencefalocele) ou ainda parte do sistema
ventricular (meningoidroencefalocele).

Os demais ossos do crnio (o maxilar, os ossos

zigomticos, a mandbula, o anel timpnico, a parte
interparietal do osso occipital, a parte escamosa dos
ossos temporais, os ossos parietais e o osso frontal)
formam-se por ossificao intramembranosa, o que
tem incio no terceiro ms.
Logo depois da induo para ossificao, as clulas
mesenquimais produzem N-caderina, que promove a
condensao das clulas. O TGF- estimula a sntese de
fibronectina e N-CAM, que mantm a agregao celular.
As clulas expressam BMP-2, BMP-4 e posteriormente
BMP-3. Na ossificao intramembranosa, os fatores de
transcrio Runx-2 e Osx (Osterix) controlam a
diferenciao das clulas mesenquimais em osteoblastos.
Na ossificao endocondral, Sox-9 faz com que os
condroblastos secretem matriz cartilaginosa, e Runx-2,
Indian hedgehog e BMP-6, que os condrcitos sofram
hipertrofia. Os condrcitos hipertrofiados expressam o
fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), o qual
estimula a invaso de vasos sanguneos, que trazem os
precursores dos osteoblastos. FGF-18, produzido pelo
pericndrio, inibe a maturao dos condrcitos da
periferia do molde cartilaginoso.

Interaes indutivas entre o encfalo e o mesoderma

suprajacente estimulam a ossificao intramembranosa
da abboda craniana. Por isso, a ausncia da abboda
craniana (acrania) na anencefalia.

Ao nascimento, a ossificao intramembranosa do

neurocrnio ainda incompleta, tendo-se as
fontanelas, de tecido conjuntivo denso, na interseco
dos ossos: a fontanela anterior, localizada entre as
duas lminas do osso frontal e os dois ossos parietais;

a fontanela posterior, na convergncia dos ossos

parietais e do occipital; as fontanelas anterolaterais
(esfenoides), e as posterolaterais (mastoides). A
fontanela posterior e as fontanelas anterolaterais
fecham-se pelo terceiro ms; as posterolaterais, por
volta do primeiro ano de vida, e a anterior, em torno
dos dois anos de idade.
A ossificao do neurocrnio depende da influncia
indutiva do epitlio sobre o mesnquima. BMP estimula
a formao do osso. A noguina, um antagonista da BMP,
expressa nas fontanelas. Sob a influncia local de FGF2, a noguina suprimida nas suturas que se fundem,
permitindo a formao do osso mediada pela BMP. Por
outro lado, a ausncia de FGF-2 permite que a noguina
reprima a BMP no ocorrendo a ossificao nas suturas
que no se fecham.

A presena dessas seis fontanelas permite a

deformao da abboda craniana na passagem pela
vagina, no parto, e sua ossificao e fuso das suturas
tardiamente acomodam o crnio expanso do encfalo
durante a infncia.

Os somitmeros constituem a principal fonte da

musculatura da cabea e do pescoo.
Os membros comeam a se desenvolver na quarta
semana, sendo que os superiores iniciam a sua
formao antes dos inferiores. Inicialmente os
primrdios dos membros so brotos de mesoderma
lateral somtico, revestidos pelo ectoderma (Figura
5.23).
Sinais do mesoderma paraxial (provavelmente
baseados no cdigo Hox e dependentes da sinalizao de
cido retinoico) iniciam a expresso de dois fatores de
transcrio T-box no mesoderma lateral somtico: Tbx-5
na rea dos futuros membros anteriores e Tbx-4 (junto
com Pitx-1) na rea dos membros posteriores. Eles
fazem com que as clulas mesodrmicas secretem FGF10, o qual, por sua vez, estimula o ectoderma
suprajacente a produzir FGF-8. Uma ala de
retroalimentao entre esses fatores de crescimento
estabelecida, e o membro comea a se desenvolver.
153

Ele se organiza segundo trs eixos fixados na

seguinte ordem: 1) anteroposterior (do primeiro ao
quinto dgito); 2) dorsoventral (as costas das mos e dos
ps so dorsais, e as palmas e as plantas so ventrais), e
3) proximodistal (da base do membro at a ponta dos
dedos).
O eixo anteroposterior do membro resulta da
expresso dos fatores de transcrio Gli-3 e Hand-2 na
parte anterior e na parte posterior do broto,
respectivamente.
O eixo dorsoventral determinado pela expresso
das molculas sinalizadoras Wnt-7a e radical fringe no
ectoderma dorsal do broto e do fator de transcrio
engrailed-1 (En-1) na face ventral. Wnt-7a, produzido
pelo ectoderma dorsal, estimula o mesoderma subjacente
a expressar o fator de transcrio Lmx-1b, conferindo o
carter dorsal tambm a esse folheto. En-1, expresso no
ectoderma ventral, reprime a formao de Wnt-7a e
consequentemente de Lmx-1b, tornando o mesoderma
subjacente ventral. En-1 ainda evita a expresso de
radical fringe no ectoderma ventral.
O desenvolvimento do membro no eixo
proximodistal promovido pela crista ectodrmica
apical, um espessamento do ectoderma ao longo do
pice do broto. Ela surge e mantida sob influncia do
mesoderma, de modo que esse folheto (e no o
ectoderma) determina a forma do membro. A crista
apical est posicionada na borda entre o ectoderma
dorsal, que expressa radical fringe, e o ectoderma
ventral, que expressa En-1. No se estabelece na
ausncia da justaposio do ectoderma com propriedades
dorsal e ventral, ou seja, quando o ectoderma expressa
somente radical fringe e no expressa En-1 na parte
ventral. A crista produz FGF-8 ao longo da sua extenso
e FGF-4, FGF-9 e FGF-17 na sua metade posterior. Os
FGFs promovem a proliferao das clulas
mesenquimais e evitam a diferenciao das clulas mais
distais, o que resulta no crescimento do membro. A
ausncia da crista apical leva interrupo do
desenvolvimento do membro, enquanto a presena de
uma crista adicional forma um membro supranumerrio.
Diferencia-se por primeiro o segmento proximal e
posteriormente os mais distais do broto. As clulas na
parte proximal sofrem a influncia do cido retinoico
proveniente dos somitos, enquanto as clulas
mesenquimais na extremidade distal so mantidas em
proliferao pela ao de FGF e Wnts. Influenciadas
pelo FGF-8 do ectoderma, as clulas do mesnquima
distal expressam Msx-1, um marcador de clulas

indiferenciadas.
Os genes Hox esto envolvidos na padronizao do
eixo proximodistal: Hoxd9 a Hoxd13 so expressos em
sequncia da base para a extremidade do primrdio do
membro.
As clulas mesenquimais agregam-se na margem
posterior do broto, constituindo a zona de atividade
polarizadora. A sua localizao determinada pela
expresso de Hoxb8 aps a sinalizao de cido
retinoico. O FGF ativa as clulas dessa regio, que
produzem shh, o qual controla o padro do membro ao
longo do eixo anteroposterior. As clulas expostas
concentrao mais alta do morfgeno organizam-se nas
estruturas posteriores, ao passo que aquelas submetidas
concentrao mais baixa derivam estruturas anteriores.
Assim, para se formar, o quinto dgito exige a exposio
mais alta e mais demorada de shh, enquanto, o primeiro
dgito (o polegar) no requer shh. A sequncia de
formao dos dgitos do quinto ao primeiro.
A zona de atividade polarizadora ainda mantm a
estrutura e a funo da crista epidrmica apical. Na sua
ausncia ou de shh, a crista apical regride. O shh da zona
de atividade polarizadora induz a expresso de gremlin,
que bloqueia a ao de Gli-3 na parte posterior do broto.
Ento esse fator de transcrio, que inibe a expresso de
shh, atua somente na parte anterior. Shh estimula a
expresso dos genes Hox, e Gli-3 confina a expresso
deles parte posterior. Gremlin inibe ainda a BMP-2, um
inibidor de FGF-4. Assim, a expresso desse fator de
crescimento na parte posterior da crista apical
permitida. FGF-4, junto com Wnt-7a, estimula a
secreo de shh.
medida que o broto se alonga, a zona de atividade
polarizadora torna-se mais distal e envolvida por clulas
produtoras de shh, responsveis pela formao dos
dedos. Em dado momento, as clulas produtoras de
gremlin afastam-se das clulas secretoras de shh da zona
de atividade polarizadora, de modo a no receberem
mais o estmulo de shh para a liberao de gremlin. Sem
essa molcula sinalizadora, a secreo de FGF-4 pela
crista apical afetada e consequentemente do shh,
interrompendo o crescimento do membro.

Na quinta semana, os primrdios tm forma de

remo. Neles ocorrem condensaes mesenquimais que
derivam a cartilagem hialina. O ectoderma inibe a
condrognese, o que faz com que o esqueleto se
154

posicione centralmente. Na sexta semana, h a

diferenciao do punho, do cotovelo e dos raios
digitais, condensaes mesenquimais que so
primrdios dos dedos. Na extremidade de cada raio
digital, parte da crista ectodrmica apical permanece e
induz o desenvolvimento do mesnquima nos moldes
cartilaginosos das falanges. Na stima semana, inicia
a ossificao endocondral. No incio da oitava
semana, os dedos das mos so curtos e apresentam
membrana interdigital, mas, no final dessa semana, os
dedos esto separados devido apoptose da
membrana (Figuras 5.56 e 5.57).

Se no ocorrer a morte das clulas da membrana

interdigital, haver a fuso de dedos: uma anomalia
denominada sindactilia. herdada como um trao
dominante ou recessivo simples. Sua incidncia de
cerca de 1/2.200 nascimentos.

O ectoderma deriva o epitlio da epiderme e seus

anexos, como pelos ou penas, dependendo da espcie.
Entre a sexta e a oitava semana, surgem na palma das
mos, na planta dos ps e na ponta dos dedos, os
coxins volares (Figura 5.57).

Figura 5.56 - Embrio com oito semanas (54 a 55 dias,

estgio Carnegie 22). Observar os membros superiores mais
longos do que os inferiores, dobrados nos cotovelos e os
dedos curtos.

BMP-2, BMP-4 e BMP-7 e os fatores de transcrio

Msx-1 e Msx-2 so expressos nas membranas
interdigitais. As BMPs, especialmente BMP-4 atuando
junto com a mediao de Msx-2, iniciam a apopotse da
membrana interdigital.

A formao de raios digitais extras responsvel

pela polidactilia. O dedo supranumerrio no
funcional, porque no tem a musculatura apropriada.
Essa anomalia herdada como um trao recessivo, e o
defeito inerente ao mesoderma e no ao ectoderma.

Figura 5.57 - Feto com trs meses. Os dedos das mos e

dos ps so compridos e sem membrana interdigital. Nas
pontas dos dedos, h os coxins volares.

No coxim volar da ponta dos dedos, organizam-se

as cristas epidrmicas, com forma de arcos ou
155

espirais. Essas figuras geram um padro caracterstico

para cada indivduo: as digitais. As cristas
epidrmicas so reconhecidas na superfcie da pele no
fim do quinto ms de gestao.
medida que os ossos longos se formam, os
mioblastos, provenientes dos somitos, agregam-se em
uma grande massa muscular. Esse msculo se separa
em componentes dorsal (extensor) e ventral (flexor) e
posteriormente nos msculos individuais. Os tendes
dos membros diferenciam-se do mesoderma lateral
somtico.
Da stima nona semana, os membros superiores
e inferiores sofrem rotao. Os membros superiores
giram cerca de 90 lateralmente, e os membros
inferiores, cerca de 90 medialmente. Assim, os
cotovelos apontam para a regio dorsal, e os msculos
extensores localizam-se nas faces lateral e posterior
dos membros superiores, enquanto os joelhos situamse na face ventral, e os msculos extensores, na face
anterior.
Os axnios motores que saem da medula espinhal
penetram nos brotos dos membros na sexta semana e
inervam as massas musculares dorsal e ventral. Os
axnios sensitivos entram no broto do membro depois
dos axnios motores e usam-nos como guia.
Clulas da crista neural que migraram para o
primrdio do membro derivam as clulas de Schwann
dos nervos e os melancitos.
Os vasos sanguneos dos membros organizam-se
das clulas endoteliais de vrios ramos segmentares
da aorta e das veias cardinais e do prprio mesoderma
lateral somtico.
O uso de talidomida por mulheres grvidas para
aliviar enjoos e nusea, nos anos 60, provocou uma
elevada incidncia de crianas com um ou mais membros
ausentes (amelia) ou desenvolvidos parcialmente
(meromelia ou focomelia), alm de outros defeitos, como
ausncia das orelhas (anotia), problemas cardacos,
estenose duodenal e malformaes do sistema urinrio.
A talidomida um inibidor do fator de necrose
tumoral- e prejudica o embrio entre a quarta e a sexta
semana. O perodo de desenvolvimento em que a droga
foi ingerida est relacionado com o dano provocado. O

bloqueio da formao dos membros no incio da quarta

semana leva amelia, enquanto, se ocorrer na quinta
semana, gera meromelia.
Na gnese da meromelia, h dano aos vasos
sanguneos localizados na parte proximal do broto do
membro, que destri essa regio, enquanto a
microvasculatura na parte distal preservada, permitindo
o desenvolvimento desse segmento.
A talidomida continua a ser produzida, porque
utilizada no tratamento da hansenase e do mieloma
mltiplo.

Sistema tegumentar:
A pele composta da epiderme, de epitlio
estratificado pavimentoso queratinizado, e da derme,
de tecido conjuntivo. A epiderme e seus anexos
(cabelos, pelos, unhas, glndulas sudorparas,
sebceas e mamrias) originam-se do ectoderma,
enquanto a derme diferencia-se do mesoderma
subjacente ao ectoderma, sendo a maior parte do
dermtomo dos somitos. A derme dos membros e do
abdmen proveniente do mesoderma lateral
somtico. Na face e em partes do pescoo, a derme
descende da crista neural ceflica e , portanto, de
origem ectodrmica.
H uma induo recproca entre o ectoderma e o
mesoderma subjacente para a formao da epiderme e
de seus anexos e da derme.
Quando
os
componentes
ectodrmicos
e
mesenquimais so isolados, o ectoderma diferencia-se
em uma camada de clulas, no produzindo o epitlio
estratificado da epiderme, nem seus anexos. O
mesnquima continua como tal, no resultando na
derme. Quando o ectoderma de uma parte do corpo
combinado com o mesoderma de outra regio, o
ectoderma torna-se a epiderme correspondente regio
do mesoderma e no ao do seu local de origem.
A sinalizao Wnt do ectoderma, atravs da via catenina faz com que as clulas do dermomitomo e as
clulas do mesoderma lateral somtico expressem Dermo
1, um marcador drmico.
156

No segundo ms de desenvolvimento, a epiderme

consiste de uma camada basal, cujas clulas sofrem
mitoses, e de uma camada superficial de clulas
pavimentosas, denominada periderme, a qual permite
a passagem de gua e eletrlitos para o lquido
amnitico. No terceiro ms, as clulas provenientes da
camada basal compem uma camada intermediria.

A transformao do ectoderma de camada nica para

um epitlio estratificado requer a ativao do fator de
transcrio p63, possivelmente em resposta a sinais do
mesoderma subjacente. Para as clulas da epiderme
sarem do ciclo celular e sofrerem diferenciao
terminal, p63 deve ser desligado pela ao de um
microRNA (miR-203).

Durante o sexto ms, com a apoptose e a

descamao das clulas da periderme e a
diferenciao das demais camadas, a epiderme
apresenta os seguintes estratos: basal (ou
germinativo), onde as clulas proliferam; espinhoso,
assim designado por causa do aspecto produzido pelas
interdigitaes e pelos desmossomos que unem as
clulas; granuloso, com o acmulo de grnulos de
querato-hialina nas clulas, e crneo, com clulas
mortas, ricas em queratina (Figura 5.58).

Pela presena da queratina, essas clulas da

epiderme
so
chamadas
queratincitos.
A
queratinizao faz com que a epiderme se torne uma
barreira impermevel e protetora. Neste momento da
gestao, isso importante porque a urina comea a se
acumular no lquido amnitico.
No fim do primeiro trimestre, so encontradas, na
epiderme, as clulas de Langerhans, que so clulas
apresentadoras de antgenos; as clulas de Merkel, que
so mecanorreceptores, e os melancitos, que
convertem o aminocido tirosina em melanina. Esse
pigmento depositado nos queratincitos, protegendo
o material gentico da radiao ultravioleta. Os
precursores das clulas de Langerhans so
provenientes da medula ssea, e as clulas de Merkel
e os melanoblastos, da crista neural.
A morfologia e a distribuio dos pelos tambm
esto relacionadas com a derme subjacente
epiderme.

Figura 5.58 - Corte histolgico da pele de feto de

camundongo a termo, onde so observados os estratos basal
(B), espinhoso (E), granuloso (G) e crneo (C), ainda pouco
queratinizado.

FGF- e Wnt-11 da derme estimulam a ativao de

outras Wnts no ectoderma e a liberao de noguina que
inibe a BMP. No local, o ectoderma forma um placoide,
que produz, alm de Wnts, Edar, o receptor para a
molcula de sinalizao ecodisplasina. Shh e outros
sinais do placoide epidrmico estimulam a agregao das
clulas mesenquimais subjacentes, localizadas na papila
drmica. Essa, por sua vez, induz o crescimento do
placoide epidrmico para a derme. A proliferao celular
estimulada pela shh das clulas epidrmicas e pela
expresso subsequente de ciclina D1. A formao do
pelo envolve a expresso de genes Hox. Nas reas sem
pelos, a formao do placoide epidrmico inibida pela
BMP e por Dickkopf, que inativa a sinalizao de Wnts.

157

O feto com quatro meses exibe clios,

sobrancelhas, cabelos (Figura 5.42) e finos pelos, o
lanugo (do latim lana, que significa l fina). Esses
pelos retm o verniz caseoso (ou vernix caseosa), uma
mistura de sebo e de clulas descamadas, que protege
a pele da exposio ao lquido amnitico. Eles caem
pouco antes do nascimento e so substitudos por
pelos definitivos, mais grossos, denominados velos
(do latim vellus, l grosseira).
Na sexta semana, duas faixas de espessamento do
ectoderma estendem-se ao longo das paredes
ventrolaterais. So as linhas mamrias, que
posteriormente se fragmentam nos placoides que se
diferenciaro nas glndulas mamrias. Como as outras
glndulas da pele, essas glndulas tambm so
formadas pelo ectoderma em resposta s influncias
indutivas do mesoderma.
H a expresso de vrios Wnts nas clulas das linhas
mamrias. A agregao e a proliferao das clulas nos
placoides mamrios ocorrem sob a influncia indutiva da
neurregulina-3. Sua localizao marcada pela
expresso do fator de transcrio Tbx-3.
As clulas epiteliais do ducto mamrio em formao
secretam a protena relacionada ao hormnio da
paratireoide, a qual aumenta a sensibilidade das clulas
mesenquimais BMP-4. Esta ltima estimula a
invaginao do ducto mamrio e a expresso do fator de
transcrio Msx-2, o qual inibe a formao dos folculos
pilosos na regio do mamilo.

Mamilos supranumerrios podem ocorrer nos locais

que correspondem s linhas mamrias.

Enquanto os ductos lactferos desenvolvem-se nos

embries do sexo feminino, eles regridem naqueles do
sexo masculino pelo efeito da testosterona mediado
pelos receptores a esse hormnio presentes no
mesnquima. A contnua proliferao dos ductos
lactferos e o acmulo de tecido adiposo subjacente a
eles so promovidos pelos nveis crescentes de
estrgeno na puberdade. O efeito desse hormnio nos
ductos mediado pelo tecido conjuntivo.
Com a gravidez, a progesterona, a prolactina e o
lactognio placentrio estimulam o desenvolvimento
dos alvolos na extremidade dos ductos. A prolactina,
produzida pela hipfise, faz com que as clulas dos
alvolos mamrios secretem as protenas e os lipdios
do leite.
Em resposta suco, oxitocina liberada pela
hipfise. Ela causa a contrao das clulas
mioepiteliais que circundam os alvolos. O leite
ejetado. Quando a me parar de amamentar seu filho,
a sntese de prolactina reduzida, e a produo de
leite cessa. As glndulas mamrias retornam ao estado
morfolgico de no gravidez.
Aps a compreenso da organognese,
apresentado um resumo sobre os derivados dos
folhetos embrionrios no Quadro 5.5.

Quadro 5.5 - Derivados dos folhetos embrionrios.

Ectoderma: revestimento epitelial externo (epiderme e seus anexos - pelos, unhas, glndulas sudorparas, glndulas
sebceas e glndulas mamrias); epitlio da cavidade oral e anal; glndulas salivares partidas; esmalte dentrio; sistema
nervoso e rgos dos sentidos; medula da adrenal; meato auditivo externo, e epitlio da parte terminal da uretra masculina.
Mesoderma: endotlio e mesotlio; tecido conjuntivo (inclusive tecido adiposo, cartilagem, osso, tecido hematopetico
e sangue); tecido muscular.
- mesoderma dos arcos branquiais: crnio; tecido conjuntivo e msculos da cabea e do pescoo; tecido linfoide do timo e
das tonsilas palatinas; dentina;
- mesoderma paraxial (somitos): esqueleto (parte do crnio - osso occipital, coluna vertebral e costelas); tecido conjuntivo e
msculos do tronco; msculos dos membros;
- mesoderma intermedirio: sistema urinrio (rins e ureteres) e sistema reprodutor;
158

- mesoderma lateral somtico: folheto parietal das membranas serosas da pleura, do pericrdio e do peritnio; tecido
conjuntivo dos membros, e derme da pele do abdmen;
- mesoderma lateral esplncnico: folheto visceral das membranas serosas da pleura, do pericrdio e do peritnio; clulas do
sangue; sistema cardiovascular; tecido conjuntivo e msculos das vsceras;
- notocorda: ncleo pulposo das vrtebras.
Endoderma: revestimento epitelial interno (do sistema digestrio da faringe ao reto, do sistema respiratrio, da
bexiga, da uretra e da vagina); anexos do trato digestrio (glndulas salivares submandibulares e sublinguais; fgado,
vescula biliar e pncreas); glndulas do sistema respiratrio; tuba auditiva e cavidade timpnica; tonsilas palatinas e clulas
epiteliais reticulares do timo; tireoide e paratireoides.

5 TERCEIRO AO NONO MS

comprimento vrtice-ndega do feto igual ao da

largura da palma da mo (Figura 5.10). No fim do
segundo trimestre, equivalente palma da mo.

5.1 Perodo Fetal

No fim do perodo embrionrio, na oitava semana,
o embrio adquire um aspecto humano, ento passa a
ser denominado, ao iniciar o terceiro ms (na nona
semana), de feto.
O desenvolvimento durante o perodo fetal est
relacionado com a diferenciao dos tecidos e rgos
que surgiram durante o perodo embrionrio e com o
crescimento do corpo, diminuindo a diferena entre a
cabea e o corpo. No fim do primeiro trimestre, o

O crescimento intrauterino prejudicado por uma

nutrio deficiente, pelo uso de lcool, fumo e drogas e
pela insuficincia placentria, que acarreta diminuio
do fluxo sanguneo e, consequentemente, de oxignio
para o feto.

A seguir apresentado um resumo dos eventos

que ocorrem no perodo fetal (Quadro 5.6).

Quadro 5.6 - Eventos do perodo fetal.

3 ms: crescimento do corpo; ossificao; definio da genitlia; produo de urina; o feto comea a se mover, mas a me
no sente devido ao seu pequeno tamanho.
4 ms: crescimento do corpo; ossificao; nos ovrios, h a formao dos folculos primordiais; presena dos cabelos,
clios, lanugo e verniz caseoso;o feto chupa o dedo (Figura 5.58).
5 ms: os movimentos do feto so reconhecidos pela me; surgimento do tecido adiposo multilocular, especializado na
produo de calor, o que ajudar a manter a temperatura corporal do recm-nascido.
6 ms: formao do tecido adiposo unilocular, com consequente ganho de peso; produo de surfactante; eritropoese no
bao; reabertura das plpebras.
7 ms: o sistema nervoso central amadureceu at o estgio no qual ele pode dirigir os movimentos rtmicos da respirao e
controlar a temperatura do corpo; eritropoese comea a ocorrer na medula ssea; devido ao formato do tero e ao peso do
feto, ele fica de cabea para baixo; comea a descida dos testculos para o escroto.
8 ms: orientao espontnea luz.
9 ms: aperta a mo firmemente; perda do lanugo.
159

Figura 5.59 - Imagem por ultrassonografia de feto com 17 semanas. Cortesia de Denise Schiel Santiago.

O nascimento ocorre 266 dias (38 semanas) aps a

fertilizao. O hipotlamo do feto d incio ao
trabalho de parto pela secreo do hormnio liberador
de corticotrofina, o qual estimula a hipfise anterior a
produzir adrenocorticotrofina. Esse hormnio provoca
a secreo de cortisol pelo crtex da adrenal.
O cortisol est envolvido na sntese de estrgenos.
O aumento de estrgeno estimula a liberao de
oxitocina pela hipfise posterior e a sntese de
prostaglandinas pela decdua. Essas substncias
provocam a contratilidade do miomtrio.
As contraes uterinas, inicialmente espaadas,
foram um cone de mnio, com o crion liso que o
envolve, para dentro do canal cervical, o qual
responde com uma lenta dilatao. O tampo mucoso
que fechava o canal cervical desprende-se. A

membrana amniocorinica rompe-se, e o lquido

amnitico extravasa pela vagina.
As contraes do tero tornam-se mais fortes, e os
msculos abdominais tambm se contraem, ajudando
na expulso do beb, da placenta e das demais
membranas anexas. A placenta separada no nvel da
decdua basal, e as contraes uterinas comprimem as
artrias, impedindo a perda excessiva de sangue.
6 QUESTIONRIO

1) O que clivagem?
2) Por que as denominaes mrula e blastocisto?
3) Quando e como ocorre a implantao do embrio?
160

4) Como se d a formao da placenta? Quais so os

seus constituintes?

7 REFERNCIAS

5) Quais so as funes da placenta?

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6) Como surgem os gmeos?

7) Descreva o desenvolvimento do embrio didrmico
e dos anexos embrionrios (saco amnitico e saco
vitelino).
8) Como se d a gastrulao em mamferos para o
surgimento do embrio tridrmico?
9) Justifique a afirmao de que o n primitivo
equivale ao lbio dorsal do blastporo dos anfbios.
10) Explique a formao do sistema nervoso e dos
rgos sensoriais.
11) Compare anencefalia e hidrocefalia; espinha
bfida oculta, meningocele, meningomielocele e
mielosquise. Mencione como se formam e as
consequncias para o indivduo.
12) O que aparelho branquial? Quais so os seus
constituintes e seus derivados?
13) Como se d a formao da face e por que ocorrem
as fendas labial e palatina?
14) O que a ingesto de lcool pode provocar durante
a gravidez?
15) Em qual perodo da gestao (em semanas)
acontece a organognese. Faa um resumo do
desenvolvimento dos sistemas cardiovascular,
respiratrio, digestrio, urinrio e reprodutor.
16) Quais so as causas do sopro cardaco?
17) Por que recm-nascidos prematuros, com menos
de sete meses, tm dificuldade em sobreviver?
18) O que so atresia esofgica, estenose esofgica e
fstula traqueoesofgica?
19) Como se formam os membros? Explique o que
so as anomalias amelia, meromelia, polidactilia e
sindactilia.
20) A partir de que idade usa-se o termo feto? Que
mudanas ocorrem nele?

161

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