Sunteți pe pagina 1din 238

ESTRATEGIA GLOBAL

PARA EL MANEJO Y LA
PREVENCION DEL ASMA
________________________________________
Revisado 2006

Traduccin realizada por :


Dr. Manuel E Soto-Quirs
Chairman GINA Mesoamrica
Floryana Brenes
Secretaria GINA Mesoamerica

Costa Rica
Costa Rica

Comit Ejecutivo GINA Mesoamrica


Dr. Carlos Aguilar
Dr Jorge Cuadra
Dr. Carlos Jimnez
Dr. Valente Mrida

Honduras
Nicaragua
Mexico
Mexico

La traduccin realizada es un esfuerzo por parte de GINA Mesoamerica, cualquier


aclaracin,comentario o sugerencia se puede comunicar al correo electrnico
ginamesoamerica@yahoo.com.

ii

ESTRATEGIA GLOBAL PARA EL MANEJO Y LA PREVENCION DEL ASMA


COMIT EJECUTIVO DE GINA
Peter J. Barnes, MD
National Heart and Lung Institute
London, UK

Paul O'Byrne, MD, Chair


McMaster University
Hamilton, Ontario, Canada

Jean Bousquet, MD, PhD


Montpellier University and INSERM
Montpellier, France

Eric D. Bateman, MD
University Cape Town Lung Institute
Mowbray, Cape Town, South Africa.

Jeffrey M. Drazen, MD
Harvard Medical School
Boston, Massachusetts, USA

Jean Bousquet, MD, PhD


Montpellier University and INSERM
Montpellier, FRANCE

Mark FitzGerald, MD
University of British Columbia
Vancouver, BC, Canada

Tim Clark, MD
National Heart and Lung Institute
London UK

Peter Gibson, MD
John Hunter Hospital
NSW, Australia

Ken Ohta. MD, PhD


Teikyo University School of Medicine
Tokyo, Japan

Paul O'Byrne, MD
McMaster University
Hamilton, Ontario, CANADA

Pierluigi Paggiaro, MD
University of Pisa
Pisa, Italy

Ken Ohta. MD, PhD


Teikyo University School of Medicine
Tokyo, Japan

Soren Erik Pedersen, M.D.


Kolding Hospital
Kolding, Denmark

Soren Erik Pedersen, MD


Kolding Hospital
Kolding, Denmark

Manuel Soto-Quiroz, MD
Hospital Nacional de Nios
San Jos, Costa Rica

Emilio Pizzichini. MD
Universidade Federal de Santa Catarina
Florianpolis, SC, Brazil

Raj B Singh MD
Apollo Hospital
Chennai, India

Sean D. Sullivan, PhD


University of Washington
Seattle, Washington, USA

Wan-Cheng Tan, MD
St Paul's Hospital,
Vancouver, BC, Canada

COMITE CIENTIFICO GINA

Sally E. Wenzel, MD
National Jewish Medical/Research Center
Denver, Colorado, USA

Eric D. Bateman, MD, Chair


University Cape Town Lung Institute
Cape Town, South Africa

Heather J. Zar, MD
University of Cape Town
Cape Town, South Africa

iii

iv

PREFACIO
El asma es un serio problema de salud a nivel mundial. Personas de todas las edades, en
pases de todo el mundo se ven afectadas por esta enfermedad crnica, que cuando no se
controla, puede afectar la vida cotidiana y en ocasiones inclusive podra ser fatal. La
prevalencia de asma est aumentando en la mayora de los pases, especialmente en la
poblacin peditrica. El asma representa una carga significativa, no solo en trminos de
costos a nivel de sistemas de salud, sino tambin en trminos de prdida de productividad
y en la reduccin de la participacin de vida en familia.
Durante las dos ltimas dcadas, hemos sido testigos de avances cientficos que han
mejorado nuestro entendimiento del asma y nuestra habilidad de tratarla y controlarla
efectivamente. Sin embargo, la diversidad de sistemas nacionales de salud y las
variaciones de disponibilidad de terapias para el tratamiento del asma, requieren una
adaptacin de las recomendaciones para el tratamiento de dicha enfermedad a las
condiciones locales en una determinada comunidad. Adems, las autoridades de salud
requieren informacin sobre los costos para lograr manejar efectivamente esta
enfermedad, as como de mtodos educativos para transmitir esta informacin a las
necesidades particulares de cada pas.
En 1993, el National Heart, Lung, and Blood Institute (Instituto Nacional del Corazn,
Pulmn y Sangre) colabor con la Organizacin Mundial de la Salud para convocar un
taller que produjo el reporte: Global Strategy for Asthma Management and Prevention
(Estrategia Global para el Manejo y Prevencin del Asma). Este present un plan
comprensivo para manejar el asma con la meta de reducir esta incapacidad crnica y
muertes prematuras, as como permitir a los pacientes con asma llevar una vida
productiva y satisfactoria.
As mismo, la Iniciativa Global para el Asma (Global Initiative for Asthma, GINA) fue
implementada para desarrollar una red de individuos, organizaciones, y autoridades de
salud pblica para diseminar la informacin sobre el cuido de pacientes con asma, al
mismo tiempo que aseguraba un mecanismo para incorporar los resultados de
investigaciones cientficas en el tratamiento de esta enfermedad.
Las publicaciones basadas en el Reporte de GINA han sido preparadas y traducidas para
promover colaboracin internacional y la diseminacin de la informacin. Para difundir
la informacin sobre el cuidado del asma, una asamblea del GINA se inici contando con
expertos de muchos pases para guiar talleres con mdicos locales y lderes de opinin
nacional. Tambin se coordin para llevar a cabo seminarios a nivel nacional como
internacional. Adems, GINA inici un Da Mundial del Asma por ao (en el 2001) , el
cual ha logrado llamar la atencin de las personas ao con ao para crear conciencia
sobre diferentes aspectos del asma, logrando as actividades a nivel local y nacional para
educar a las familias y a los profesionales en servicios de salud sobre mtodos efectivos
para su manejo y control.

A pesar de estos esfuerzos de difusin, las encuestas internacionales brindan evidencia


de un control ineficiente del asma en muchos pases, an con la disponibilidad de terapias
efectivas. Est claro que si las recomendaciones de este reporte tienen el objetivo de
mejorar el cuidado del asma, todo esfuerzo debe ser encaminado a fomentar a los lderes
de los diferentes sistemas de salud a asegurar la disponibilidad del acceso a los
medicamentos, y desarrollar medios para implementar programas efectivos de manejo del
asma, incluyendo el uso de herramientas apropiadas para medir el xito.
En el 2002, el Reporte GINA sostuvo que es razonable esperar que en la mayora de
pacientes asmticos, el control de la enfermedad puede y debe ser lograda y mantenida.
Para enfrentar este reto, en el 2005 El Comit Ejecutivo recomend la preparacin de un
reporte nuevo no solo para incorporar datos cientficos actualizados, sino tambin para
implementar un enfoque del manejo del asma basado en el control del asma, ms que en
la severidad. El documento proporciona recomendaciones para evaluar, tratar y mantener
el control del asma. Los mtodos utilizados para preparar este documento estn descritos
en la Introduccin.
Es para m un privilegio reconocer el trabajo de muchas personas que colaboraron en la
actualizacin de este proyecto, as como tambin reconocer el trabajo monumental de
todos los que contribuyeron al xito del programa GINA. El programa GINA ha sido
dirigido por las subvenciones sin restricciones de Altana, AstraZeneca, Boehringer
Ingelheim, Chiesi Group, GlaxoSmithKline, Meda Pharma, Merck, Sharp & Dohme,
Mitsubishi-Pharma
Corporation, LTD., Novartis, y PharmAxis. Las contribuciones tan generosas de estas
compaas hicieron posible que los miembros de los Comits se reunieran y discutieran
los diferentes asuntos y llegaran a un consenso de manera constructiva y oportuna. Los
miembros de los comits GINA son los nicos responsables por las afirmaciones y
conclusiones presentadas en esta publicacin.
Las Publicaciones GINA estn disponibles en Internet .
(http://www.ginasthma.org).

Paul O'Byrne, MD
Chair, GINA Executive Committee
McMaster University
Hamilton, Ontario, Canada

vi

ESTRATEGIA GLOBAL PARA EL MANEJO Y LA PREVENCION DEL ASMA


TABLA DE CONTENIDOS
PREFACIO
INTRODUCCION
RESUMEN EJECUTIVO: MANEJO DEL ASMA EN NIOS MENORES DE 5 A
OS
CAPITULO 1. DEFINICION Y DESCRIPCIN
PUNTOS CLAVES
DEFINICION
IMPORTANCIA DEL ASMA
Prevalencia, Morbilidad y Mortalidad
Social and Economic Burden
FACTORES QUE INFLUYEN EN EL RIESGO DE DESARROLLAR ASMA
Factores del huesped
Geneticos
Obesidad
Sexo
Factores Ambientales
Alergenicos
Infecciones
Sensibilizadores ocupacionales
Humo del Tabaco
Pulucion ambiental Intra y extra domiciliaria
Dieta
MECANISMOS DE ASMA
Inflamacion de las Vias aereas en el asma
Celulas inflamatorias
Mediadores de la inflamacion
Cambios Estructurales de las Vas Areas
Fisiopatologia
Hiperreactividad de la via aerea
Mecanismos Especiales
Exacerbaciones agudas
Asma Nocturna
Limitacion Irreversible de las Vas Areas
Dificultad para tratar el asma
El Fumado y el Asma
REFERENCIAS

vii

CAPITULO 2. DIAGNOSTICO Y CLASIFICACION


PUNTOS CLAVES
INTRODUCCION
DIAGNOSTICO CLINICO
Historia Mdica
Sntomas
Tos como variante del asma
Ejercicio induciendo broncoespasmo
Exmen Fsico
Exmenes para el Diagnstico y Monitoreo
Pruebas de funcion pulmonar
Pruebas para medicion de la hiperreactividad de la via aerea
Marcadores No-Invasivos de vla Inflamacion de la vias aereas
Medicin del Estado Alrgico
RETOS DIAGNOSTICOS Y DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
Nios menores de 5 aos
Nios mayores y adultos
Asma en el anciano
Asma Ocupacional
Distinguir Asma de EPOC (COPD)
CLASIFICACION DEL ASMA
Etiologia
Severidad del Asma
Control del Asma
REFERENCIAS
CAPITULO 3: MEDICAMENTOS PARA EL ASMA
PUNTOS CLAVES
INTRODUCCION
MEDICAMENTOS DEL ASMA: ADULTOS
Va de Administracin
Medicamentos Controladores
Glucocorticosteroides Inhalados
Glucocorticosteroides Sistmicos
Modificadores Leucotrienos
b2-agonistas de accin prolongada
Teofilina
Cromonas:crmoglicato sodico y nedocromil sodico
b2-agonistas de accin prolongada
Anti-IgE
Glucocorticoesteroides Sistmicos
Medicamentos antialergicos oraless
Terapia Sistemica con esteroides
Inmunoterapia alergeno-especifica
viii

Medicamentos de rescate
b2-agonistas de accin prolongada
Glucocorticosteroides Sistmicos
Anticolinergicos
Teofilina
b2-agonistas de accin corta
Medicina Complementaria y Alternativa
MEDICAMENTOS PARA EL ASMA: NIOS
Ruta de administracion
Medicamentos Controladores
Glucocorticosteroides Inhalados
Modificadores Leucotrienos
b2-agonistas de accin prolongada
Teofilina
Cromonas: cromoglicato sodico y nedocromil sodico
b2-agonistas de accin prolongada
Glucocorticosteroides Sistmicos
Medicamentos de Alivio
b2-agonistas de accin prolongada y b2-agonistas de accin corta
Anticolinergicos
REFERENCIAS
CAPITULO 4. ASMA PROGRAMA DE MANEJO Y PREVENCION
INTRODUCCION
COMPONENTE 1: DESARROLLO DE LA RELACION PACIENTE/MEDICO
PUNTOS CLAVES
INTRODUCCION
EDUCACION DEL ASMA
Al principio de la Consulta
Planes Personales Accin del manejo del Asma
Seguimiento y Revisin
Mejorando la adherencia o cumplimiento
Automanejo en Nios
LA EDUCACION EN OTROS
REFERENCIAS
COMPONENTE 2: IDENTIFICAR Y REDUCIR LA EXPOSICION A LOS
FACTORES DE RIESGO
PUNTOS CLAVES
INTRODUCCION
ix

PREVENCION DEL ASMA


SINTOMAS Y ATAQUES
Alergenos intradomiciliarios
Acaros domesticos
Pieles de animaless
Cucarachas
Hongos
Alergenos extradomiciliarios
Contaminantes aereos intradomiciliarios
Contaminantes aereos extradomiciliarios
Exposicin Ocupacional
Comida y Aditivos en la Comida
Drogas
Vacunacion contra Influenza
Obesidad
Estrs Emocional
OTROS FACTORES QUE PUEDEN EXACERBAR EL ASMA
REFERENCIA
COMPONENTE 3: EVALUACION, TRATAMIENTO Y MONITOREO DEL
ASMA
PUNTOS CLAVES
INTRODUCCION
EVALUANDO EL CONTROL DEL ASMA
Tratamiento Pasos para obtener control
Paso1: Medicamento de rescate cuando es necesario
Paso2: Medicamento de rescate mas un solo o baja dosis de un controlador
Paso3: Medicamento de rescate mas una dosis media de un controlador o
combinacion de tratamiento con controladores
Paso4: Medicamento de rescate mas la combinacion de controladores en dosis
media o alta
Paso5: Medicamento de rescate mas controladores adicionales
MONITOREANDO PARA MANTENER EL CONTROL
Tiempo de duracion de respuesta del tratamiento y duracin del Tratamiento
Dificultades para tratar el asma
REFERENCIAS
COMPONENTE 4 MANEJANDO LAS EXACERBACIONES DEL ASMA
PUNTOS CLAVES
EVALUACION DE LA SEVERIDAD DE LAS EXACERBACIONES
MANEJO EN CASA DE LAS EXACERBACIONES
Tratamiento
x

Broncodilatadores
Glucocorticosteroides
MANEJO DE LAS EXACERBACIONES TRATAMIENTO AGUDO
Evaluacin
Tratamiento
OIygeno
2 agonistas de accion rapida
Epinepfrina
Bbronchodilaadores adicionales
Glucocorticosteriodes sistemicos
Glucocorticosteroides inhalados
Magnesio
Terapia con Helio oxigeno
Modificadores de leucotrienos
Sedacin
Criterio para distinguir entre el Departamento de Emergencias vrs Hospitalizacin
REFERENCIAS
COMPONENTE 5: CONSIDERACIONES ESPECIALES
Embarazo
Ciruga
Actividad Fsica
Rinitis, Sinusitis, y Plipos Nasales
Rinitis
Sinusitis
Plipos Nasales
Asma Ocupacional
Asma
Infecciones Respiratorias
Reflujo Gastroesofagico
Aspirina-Induciendo asma
Anafilaxis y asma
REFERENCIAS
CAPITULO 5: IMPLEMENTACION DE UNA GUIA DEL ASMA EN LOS
SISTEMAS DE SALUD
PUNTOS CLAVES
INTRODUCCION
GUIA PARA LA IMPLEMECION DE ESTRATEGIAS
VALOR ECONOMICO DE LAS INTERVENCIONES EN EL ASMA
Utilizacin De los recursos en salud y el impacto en el costo como una medida directa.
Utilizacin y datos de costos para encontrar el control del asma
Determinando el valor econmico de las intervenciones en el asma
DISEMINACION E IMPLEMENTACION DE LAS GUAS GINA
REFERENCIAS
xi

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


INTRODUCCION
El asma es un problema serio de salud pblica a travs del mundo, afectando a la gente
de todas las edades. Cuando el asma no est controlada, puede poner lmites graves en la
vida diaria, y algunas veces es fatal.
En 1993, la Iniciativa Global para el Asma (GINA) fue formada. Sus metas y objetivos
fueron descritos en un informe 1995 NHLBI/WHO Workshop Report, Una Estrategia
Global para el Manejo y la Prevencin del Asma. Este informe (revisado en 2002), y los
documentos que lo acompaaban, se han distribuido y se han traducido extensamente a
muchos idiomas. Se ha creado una red de individuos y de organizaciones interesados en
los cuidados del asma y se han iniciado varios programas especficos por sobre el
manejo del asma. Todava se requiere mucho trabajo para reducir la morbilidad y
mortalidad de esta enfermedad crnica.
En enero de 2004, el Comit Ejecutivo de GINA recomend que la Estrategia Global
para el Manejo y la Prevencin del Asma sea revisada para enfatizar el manejo del asma
basado en el control clnico, ms que en la clasificacin de severidad del paciente. Este
cambio importante del paradigma para el cuidado del asma refleja el progreso que se ha
hecho en el cuidado farmacolgico de pacientes.
Muchos pacientes con asma estn recibiendo, o han recibido, algunas medicaciones para
el asma. El papel del profesional de la salud es establecer el nivel actual de tratamiento y
de control de cada paciente, despus ajustar el tratamiento para aumentar y para mantener
el control.
Esto significa que los pacientes asmticos no deben tener que stos sean los mnimos
(incluidos los sntomas nocturnos), no tener ninguna limitacin en sus actividades
(ejercicio fsico incluido), no tener (o mnima) necesidad de las medicamentos de
rescate, tener la funcin pulmonar cerca de lo normal, y experimentar solamente
exacerbaciones muy infrecuentes.

1-12

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


DESAFIOS DEL FUTURO
A pesar de esfuerzos loables de mejorar el cuidado del asma en la ltima dcada, una
mayora de pacientes no se ha beneficiado de los avances en el tratamiento del asma y
hay mucha carencia incluso de los rudimentos del cuidado. Un desafo para los prximos
aos es trabajar con los proveedores primarios del cuidado de la salud y los funcionarios
de la salud pblica en varios pases para disear, implementar, y evaluar los programas
del cuidado en ejecucin del asma para resolver necesidades locales.
El Comit Ejecutivo de GINA reconoce que esto es una tarea difcil y, para ayudar en
este trabajo, ha formado a varios grupos de expertos globales, incluyendo: un Grupo
encargado de la Difusin; la Asamblea de GINA, una red de personas que se encargan de
los pacientes con asma en diversas formas diseando programas regionales (los primeros
dos son GINA Mesoamerica y GINA Mediterrneo).
Estos esfuerzos apuntan realzar la comunicacin de los especialistas del asma, los
profesionales a nivel primario de salud, otros trabajadores del cuidado de la salud y
organizaciones de ayuda a los pacientes. El Comit Ejecutivo contina examinando
barreras para poner en prctica las recomendaciones del tratamiento del asma,
especialmente a los desafos que se presentan en ajustes del cuidado primario y en pases
en vas de desarrollo.
Mientras que el diagnstico temprano del asma y la puesta en prctica de la apropiada
terapia significa reducir las cargas socioeconmicas del asma y realzan la calidad de
vida de los pacientes, las medicaciones continan siendo el componente principal del
costo del tratamiento del asma. Por esta razn, el costo de los medicamentos del asma
contina siendo un tema urgente para la investigacin, pues sta tiene implicaciones
importantes para los costos totales para el manejo del asma.
Por otra parte, un segmento grande de la poblacin del mundo vive en reas con las
instalaciones mdicas inadecuadas y con pobres recursos financieros. El Comit
Ejecutivo de GINA reconoce que fijas pautas internacionales y rgidos protocolos
cientficos no trabajarn en muchas localidades. As, las recomendaciones encontradas
1-13

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


en este reporte se deben adaptar para que sirvan en las prcticas locales y la
disponibilidad de los recursos del cuidado de la salud.
Cuando los comits de GINA amplien su trabajo, cada esfuerzo ser hecho para
interactuar recprocamente con los pacientes y grupos de mdicos a nivel nacional,
distrital, y a nivel local, y en mltiple locales de salud para fijar los ajustes, para
examinar continuamente los nuevos e innovadores tratamientos que asegurarn la entrega
del mejor cuidado posible del asma.
GINA es un socio en la organizacin de en un programa lanzado en marzo de 2006 por
la Organizacin Mundial de la Salud, la Alianza Global contra las Enfermedades
Respiratorias Crnicas (GARD). A travs del trabajo de los comits de GINA, y en
cooperacin con iniciativas de GARD, el progreso hacia un cuidado mejor para todos los
pacientes con asma debe ser substancial en la dcada prxima.
METODOLOGIA
A. Preparacin de actualizaciones anuales:
Inmediatamente despus del lanzamiento del reporte actualizado de GINA en el 2002, el
Comit Ejecutivo design al Comit Cientfico de GINA*, como el encargado de
mantener el reporte actualizado todas las publicaciones sobre el manejo y la prevencin
del asma, evaluando el impacto de esta investigacin sobre las recomendaciones del
manejo y de la prevencin en los documentos de GINA, y fijando las actualizaciones
anuales de estos documentos en el sitio Web de GINA.
La primera actualizacin fue fijada en Octubre de 2003, basado en publicaciones a partir
de enero de 2000 hasta Diciembre de 2002. Una segunda actualizacin apareci en
Octubre de 2004, y una tercera en Octubre de 2005, cada una incluyendo las
publicaciones de impacto a partir de Enero hasta Diciembre del ao previo.

Members 2005: E. Bateman, Chair; P. Barnes, J. Bousquet, W. Busse, J. Drazen, M. FitzGerald, P.


Gibson, P. OByrne, K. Ohta, S. Pedersen, E. Pizzichini, S. Sullivan, S. Wenzel, H. Zar.

1-14

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

El proceso de producir las actualizaciones anuales comenz con una bsqueda de la


Publicacin Med usando los campos de la bsqueda establecidos por el comit:
1) Asma, Todos los Campos, Todas las Edades, solamente artculos con los
resmenes, Ensayo Clnico, Ser Humano, clasificado por Autores; y 2) Asma Y
Sistemtico, Todos los Campos, TODAS LAS Edades, solamente artculos con los
resmenes, Ser Humano, Clasificado por Autor.
Adems, las publicaciones pre-revisadas no capturadas por la Publicacin Med se
podran someter por miembros individuales del Comit que proporcionarn un
resumen y los artculos completos fueron traducidos a ingls.
Todos los miembros del Comit recibieron un resumen de citaciones y de todos los
resmenes. Cada uno de los resmenes fue asignado a dos miembros del comit, y se
dio la oportunidad de proporcionar una opinin sobre cualquier resmen fue dada a
todos los miembros. Los miembros evaluaron el resumen o, de acuerdo a su juicio, si
la publicacin completa, contestando a preguntas especficas escritas de un
cuestionario corto, indicando si los datos cientficos presentados afectaron las
recomendaciones dadas en el informe de GINA.
Si fue as pidieron al miembro identificar especficamente las modificaciones que
deben ser hechas.
Todo el Comit de la Ciencia de GINA se reuni sobre una base regular para discutir
cada publicacin individual que fue juzgada por lo menos por un miembro para tener
un impacto en las recomendaciones del manejo y de la prevencin del asma, y para
alcanzar un consenso en los cambios del informe. Los desacuerdos eran decididos
por voto.
Las publicaciones que resolvieron los criterios de la bsqueda para cada
actualizacin anual (entre 250 y 300 artculos por ao) afectaron principalmente el
captulo 7, un Programa de seis Partes sobre el Manejo del Asma. Las listas de las
1-15

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


publicaciones consideradas por el Comit de la Ciencia cada ao, junto con los
informes actualizados anuales, se fijan en el sitio web de GINA, www.ginasthma.org.

B. Preparacin del nuevo informe 2006


En enero de 2005, el Comit de la Ciencia de GINA inici su trabajo sobre este nuevo
informe. Durante una reunin de dos das, el Comit estableci que el tema principal del
nuevo informe debe ser el control del asma. Se desarroll una tabla de contenidos, se
establecieron los temas para cada captulo identificado, y se formaron los equipos que
prepararn el informe escrito.
El Comit se reuni en Mayo y en Setiembre del 2005 para evaluar el progreso y para
alcanzar consenso en los mensajes que se proporcionarn en cada captulo.
A travs de su trabajo, el Comit se puso como objetivo el desarrollar un documento que:
alcanzara audiencia global, basado en la literatura cientfica ms actual, y que fuera tan
conciso como sea posible, mientras que al mismo tiempo se reconociera que uno de los
valores del informe de GINA ha sido proporcionar informacin de fondo sobre el manejo
del asma y la informacin cientfica en las cuales se basan las recomendaciones del
manejo.
En enero de 2006, el Comit se reuni otra vez en una sesin de dos das durante los
cuales otra profunda evaluacin de cada captulo fue conducida. En esta reunin, los
miembros repasaron la literatura que apareci en 2005 - con los mismos criterios
desarrollados para el proceso de la actualizacin. La lista de 285 publicaciones a partir
de 2005 que eran consideradas se publicaron en el sitio web de GINA.
En la reunin de Enero, estaba claro que el trabajo restante permitira que el informe
fuera acabado durante el verano de 2006 y, por consiguiente, el Comit solicit que las
publicaciones que aparecieron desde principios del 2006, fuesen cuidadosamente
revisadas para valorar el impacto en este documento.
En la siguiente reunin del Comit en mayo de 2006 las publicaciones que resolvan los
criterios de la bsqueda eran consideradas e incorporadas en los bosquejos actuales de los
1-16

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


captulos si eran apropiados. Una reunin final del Comit fu celebrada en Setiembre
del 2006, en donde todas las publicaciones que aparecieron antes del 31 de julio de 2006
fueron consideradas por su impacto en el documento.
Peridicamente a travs de la preparacin de este informe, los representantes del Comit
Cientfico de GINA se han reunido con los miembros de la Asamblea de GINA (mayo y
septiembre de 2005 y mayo de 2006) para discutir los puntos fundamentales sobre el
control del asma y de lospuntos especficos en cada uno de los captulos.
La Asamblea de GINA incluye representantes de 50 pases y muchos participaron en el
interin de estas discusiones. Adems, se invit a que los miembros de la Asamblea que
propusieran comentarios sobre un documento de BOSQUEJO durante el verano de 2006.
Los comentarios fueron considerados por el Comit en Septiembre de 2006
Durante el verano de 2006, varios otros expertos enviaron comentarios sobre el
documento como revisores. Una lista de los revisores y de los miembros de la Asamblea
de GINA que enviaron comentarios es proporcionada en el material delantero del
documento final.
NIVELES DE EVIDENCIA
En este documento, los niveles de la evidencia se asignaron en las recomendaciones del
manejo en el Captulo 4, los Cinco Componentes de Evidencia del Manejo del Asma.
Los niveles de la evidencia se indican en negrilla incluido entre parntesis despus del
punto relevante, (evidencia A). Los comentarios metodolgicos referentes al uso de la
evidencia de meta-anlisis fueron considerados cuidadosamente1.
Este esquema del nivel de la evidencia (Tabla A) se ha utilizado en informes anteriores
de GINA, y se utiliz a en la preparacin de este documento. El Comit Cientfico de
GINA se introdujo una nueva manera para los niveles2

de evidencia

y planes para repasar y

para considerar la introduccin posible de este enfoque en los informes futuros y extender
los aspectos evaluativos del cuidado.

1-17

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


Tabla A. Descripcin de niveles de evidencia
Evidencia Fuentes de Evidencia
Definicin
Categoria
A
Estudios aleatorios controlados La evidencia es de objetivos
(RCTs). Mucha riqueza en los
finales bien diseados RCTs que
datos
proporcionar un patrn constante
de resultados en la poblacin para
quien la recomendacin se hace.
La categora A requiere nmeros
substanciales de estudios que
implican nmeros substanciales de
participantes.
B
Estudios aleatorios (RCTs).
La evidencia es de objetivos
Estudios limitados de datos
finales de los estudios de
intervencin que incluyen
solamente un nmero limitado de
pacientes, de anlisis del
subgrupos de RCTs, o metaanlisis de RCTs. En general, la
categora B pertenece cuando
pocos ensayos seleccionados al
azar existen, son pequeos de
tamao, ellos fueron tomados en
la poblacin que difiri de la
poblacin meta recomendada, o
los resultados son inconsistentes.
C
Estudios No randomizados
La evidencia es de resultados de
Estudios Observacionales
estudios no randomizados
incontrolado o de estudios
observacionales.
D
Panel de Consenso
Se usa esta categora cuando los
hallazgos son de alguna Gua y
son de algn valor, pero la
literatura clnica que justifica estos
hallazgos es insuficiente para
colocarlos en otras categoras. El
panel de consenso se basa en la
experiencia clnica o en el
conocimiento en donde no se
encuentra la lista de criterios
anteriormente descrita.

1-18

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

REFERENCIAS
1. Jadad AR, Moher M, Browman GP, Booker L, Sigouis C, Fuentes M, et al. Systematic
reviews and meta-analyses on treatment of asthma: critical evaluation. BMJ
2000;320:537-40.
2. Guyatt G, Vist G, Falck-Ytter Y, Kunz R, Magrini N, Shcunemann H. An emerging
consensus on grading recommendations? Available from URL: http://www.evidencebasedmedicine.com

1-19

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


RESUMEN EJECUTIVO
MANEJO DE ASMA EN NIOS MENORES DE 5 AOS
INTRODUCCION
Desde que las primeras directrices fueron publicadas hace ms de 30 aos, ha habido una
tendencia hacia la produccin de las mismas de manera unificada para que se puedan
aplicar a todos los grupos etarios. Ha sido reconocido rpidamente que los mecanismos
patgenos e inflamatorios comunes estn en la base del asma, por la literatura basada en
la evidencia de la eficacia de los medicamentos controladores claves y los medicamentos
para el alivio, y por un esfuerzo para unificar los enfoques de tratamiento para pacientes
asmticos de diferentes edades. Este enfoque evita la repeticin de detalles que son
comunes en pacientes con asma. Hay realmente pocos datos relacionados con edades
especficas en el manejo del asma en nios y las directrices han tendido a extrapolarse
con la evidencia obtenida de adolescentes y adultos.
Esta revisin de la Estrategia Global para el Manejo del Asma y su Prevencin brinda,
de nuevo, un texto unificado como una fuente documental. Cada captulo contiene
secciones separadas con detalles y consejos sobre el manejo para categoras de edad
especfica, en donde stas son consideradas relevantes. Estas clases de grupos de edad
incluyen nios de 5 aos y menores (en ocasiones llamados edad preescolar), nios
mayores de 5 aos, adolescentes, adultos, y adultos mayores. La mayora de las
diferencias entre estos grupos de edad, se relacionan con la historia natural y
comorbilidades, pero hay tambin diferencias importantes en el enfoque del diagnstico,
medidas para evaluar la severidad y monitorear el control, respuestas a diferentes tipos
de medicamentos, tcnicas de compromiso con el paciente y su familia para establecer y
mantener un plan de tratamiento, y los retos psicolgicos que se presentan en las
diferentes etapas de la vida.
Los retos especiales a ser considerados en manejar el control del asma en nios en los
primeros aos de vida incluyen dificultades con el diagnstico, la eficacia y la seguridad
de las drogas y los sistemas de distribucin de la droga, la falta de datos sobre nuevas
terapias. Los pacientes en este grupo de edad son la mayora del tiempo tratado por
pediatras que rutinariamente enfrentan una gran variedad de asuntos relacionados con
enfermedades infantiles. Por lo tanto, para la conveniencia de los lectores este Resumen
Ejecutivo extrae secciones del reporte que conciernen al diagnstico y manejo del asma
en nios de 5 aos o menores. Estos extractos pueden tambin ser encontrados en el texto
principal, junto con una discusin detallada de otros datos de fondo relevantes sobre el
asma en este grupo de edad.
Como se enfatiz a lo largo del reporte, para pacientes en todos los grupos de edad con
un diagnstico confirmado de asma, el objetivo del tratamiento debe ser lograr
mantenerla y controlarla (ver Figura4.3-2) por periodos prolongados, poniendo atencin a
1-20

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


la seguridad del tratamiento, a los posibles efectos adversos, y al costo del tratamiento
requerido para alcanzar este meta.
DIANOSTICO DE ASMA EN NIOS DE 5 AOS Y MENORES
Sibilancias y diagnstico del asma: El diagnstico del asma en nios de 5 aos y
menores presenta un problema particularmente difcil. Esto es porque las sibilancias
episdicas y la tos tambin son comunes en nios que no tienen asma, particularmente en
aquellos menores de tres aos. Las sibilancias estn usualmente asociadas con
enfermedades virales de las vas respiratorias- predominantemente el virus respiratorio
sincitial en nios menores de 2 aos, y otros virus en preescolares ms grandes. Tres
categoras de sibilancias han sido descritas en nios de 5 aos y menores:
Sibilancias tempranas transitorias, estas desaparecen en los primeros tres aos.
Esto se asocia con nios prematuros, o padres fumadores.
Sibilancias persistentes de inicio temprano, (antes de los 3 aos). Estos nios
presentan episodios recurrentes de sibilancias asociados con infecciones virales
respiratorias agudas, sin evidencia de atopia y sin historia familiar de esta. Sus
sntomas persisten durante toda la edad escolar, y estn an presentes en una gran
proporcin de nios a los 12 aos. La causa de los episodios de sibilancias es
usualmente un virus respiratorio sincitial en los nios menores de 2 aos, mientras
que otros virus predominan en nios de 2-5 aos.
Sibilancias tardas / asma. Estos nios tienen asma que comnmente persiste a lo
largo de la niez y hacia la edad adulta. Ellos tienen antecedentes de atopia,
normalmente como eczema, y patologas de la area que son caractersticas del
asma.
Las siguientes categoras de sntomas son altamente sugestivas para un diagnstico de
asma: episodios frecuentes de sibilancias (ms de una vez al mes), tos y ahogo provocado
por actividad fsica, tos nocturna en periodos libres de infecciones virales, ausencia de
variacin estacional del ahogo, y sntomas que persisten despus de los 3 aos. Un ndice
simple clnico basado en la presencia de sibilancias antes de los 3 aos, y la presencia de
un factor de riesgo mayor (historia familiar de asma y eczema) o dos de tres factores de
riesgo menor (eosinofilia, sibilancias sin presencia de resfriados, y rinitis alrgica) ha
demostrado ser predictores para la presencia de asma en la niez tarda.
Figura4. 3-1 NIVEL DE CONTROL DEL ASMA
Figura 4.3-1 Niveles de control del Asma
Caracterstica
Controlada (Todos
Parcialmente Controlada
los siguientes)
(alguna medida presente
en una semana)
Sntomas en horas del
Ninguna (dos veces o Ms de dos veces por
da
menos por semana)
semana
Limitaciones en
Ninguna
Alguna
Actividades
1-21

No Controlada
Tres o ms
caractersticas de
Parcialmente
Controlada por
semana

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


Sntomas Nocturnos
Necesidad de un
Aliviador / Tratamiento
de Rescate
Funcin Pulmonar
(PEF o FEV1)
Exacerbaciones

Ninguna
Ninguna (dos veces o
menos por semana)

Alguna
Ms de dos veces por
semana

Normal

<80% Predecible o el mejor


personal (si es conocido)
Una o ms por ao

Ninguna

semana

Una por semana

xi
Otras causas de sibilancias recurrentes deben ser consideradas y excluidas. Estas
incluyen:
Rino-sinusitis crnica
Reflujo gastroesofgico
Infecciones virales recurrentes del tracto respiratorio bajo
Fibrosis cstica
Displasia broncopulmonar
Tuberculosis
Malformaciones congnitas que causas estrechamiento de las vas respiratorias
intra torcicas
Aspiracin de cuerpo extrao
Sndrome disquinesia ciliar primaria
Deficiencias inmunolgicas
Enfermedades cardacas congnitas
Sntomas que inician en la etapa neonatal (asociados a fallo de crecimiento) o asociados
al vmito, y signos localizados en los pulmones o cardiovasculares sugieren un
diagnstico alternativo e indican la necesidad de ms investigacin.
Exmenes para el diagnstico y monitoreo. En nios de 5 aos y menores, el diagnstico
del asma debe ser fundamentalmente basado en un juicio clnico y una evaluacin de
sntomas y de hallazgos fsicos. Un mtodo til para confirmar el diagnstico del asma en
este grupo de edad es un proceso de tratamiento con broncodilatadores de corta accin y
glucococorticoides inhalados. La mejora clnica durante el tratamiento y deterioro
cuando el tratamiento es interrumpido apoya el diagnstico del asma. Las medidas
diagnsticas recomendadas en nios mayores y adultos como medicin de reactividad
bronquial y marcadores inflamatorios de la va area resulta difcil y requiere de un
equipo complejo que impiden que sean cmodos en el uso rutinario
CONTROL DEL ASMA
El control del asma se refiere al control de las manifestaciones clnicas de la enfermedad.
Un programa de trabajo basando en la opinin actual que no ha sido validada brinda las
caractersticas de asma controlada, parcialmente controlada, y asma descontrolada. El
control completo del asma se logra comnmente con tratamiento, cuyo objetivo tendra
que ser, el lograr mantener el control por periodos prolongados, con la debida atencin a
1-22

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


la seguridad del tratamiento y potenciales efectos adversos, y adems el costo del
tratamiento.
MEDICAMENTOS PARA EL ASMA
(Informacin detallada sobre los antecedentes de medicamentos para el asma para
nios de todas las edades est incluida en el Captulo 3)
La terapia inhalada es la piedra angular del tratamiento del asma para nios de todas las
edades. A casi todos los nios se les puede ensear a utilizar esta. Los diferentes grupos
de edad requieren diferentes inhaladores para una terapia efectiva, por lo que la
escogencia del inhalador debe ser individualizada. (Captulo 3, Figura 3-3)
Medicamentos Controladores
Glucocorticosteroides inhalados: El tratamiento con glucocorticosteroides inhalados en
nios de 5 aos y menores con asma generalmente produce efectos clnicos similares en
nios mayores, pero la relacin en la respuesta a la dosis no ha sido muy bien estudiada.
La respuesta clnica a los glucocorticoesteroides inhalados puede depender del inhalador
escogido y la habilidad del nio para usar el inhalador correctamente. Con el uso de un
aparato espaciador, la dosis diaria de 400 g de budesonida o el equivalente resulta
beneficiosa en la mayora de los pacientes. El uso de glucocorticoesteroides inhalados no
induce la remisin del asma, y los sntomas regresan cuando se interrumpe el tratamiento.
Los beneficios clnicos de glucocorticosteroides inhalados o sistmicos intermitentes para
nios con sibilancias intermitentes o inducidas por virus permanecen siendo
controversiales. Mientras que algunos estudios en nios mayores han encontrado
pequeos beneficios, un estudio en nios pequeos no encontr efectos en los sntomas
de sibilancias. No hay evidencia que apoye el uso mantenido de bajas dosis de
glucocorticosteroides inhalados para prevenir las sibilancias transitorias tempranas.
Modificadores de leucotrienos: Los beneficios clnicos de la monoterapia con
modificadores leucotrienos han sido demostrados en nios mayores de 2 aos. Estos
medicamentos reducen las exacerbaciones del asma inducida por virus en nios de 2 a 5
aos con historia asma intermitente. No se ha mostrado preocupacin por seguridad del
uso de modificadores leucotrienos en nios.
Teofilina: Algunos estudios en nios de 5 aos y menores sugieren algn beneficio
clnico a la teofilina. Sin embargo, la eficacia de este medicamento es menor que las
bajas dosis de los glucocorticoesteroides inhalados y los efectos secundarios son ms
pronunciados.
Otros medicamentos controladores: El efecto de los beta agonistas de accin prolongada
o la combinacin de productos no ha sido estudiada adecuadamente en nios de 5 aos o
menores. Los estudios sobre el uso de cromonas en este grupo de edad son escasos y los
resultados son negativos. Por los efectos secundarios del uso prolongado, los
1-23

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


glucocorticosteroides orales en nios con asma deberan ser restringidos al tratamiento de
exacerbaciones agudas severas, ya sea, inducidas por virus o no.
Medicamento para aliviar
Los beta dos agonistas de accin corta son los broncodilatadores ms efectivos
disponibles y por lo tanto, el tratamiento de preferencia para el asma aguda en nios de
todas las edades.
MANEJO Y PREVENCIN DEL ASMA
Para lograr y mantener el control del asma por periodos prolongados la estrategia para el
manejo del asma y prevencin incluye cinco componente interrelacionados: (1)
Desarrollar de una sociedad entre Doctor y Paciente/Pariente/Tutor; (2) Identificar y
Reducir la Exposicin de los factores de riesgo; (3) Evaluar, tratar, y monitorear el asma;
(4) Manejar las exacerbaciones del asma; y (5) Consideraciones especiales.
Componente 1 Desarrollar sociedad entre Paciente y Doctor:
La educacin debe ser una parte integral de todas las interacciones entre profesionales de
la salud y los pacientes. A pesar de que el enfoque de la educacin de los nios pequeos
va estar en manos de los padres o sus cuidadores, a los nios de 3 aos de edad se les
pueden ensear destrezas simples del manejo del asma.
Componente 2 Identificar y Reducir la Exposicin al Riesgo
Factores: A pesar de que las intervenciones farmacolgicas para tratar el asma establecida
son bastante efectivas para controlar los sntomas y mejorar la calidad de vida, las
medidas para prevenir el desarrollo del asma, sntomas del asma, y las exacerbaciones del
asma evitando y reduciendo la exposicin al factores de riesgo en particular al humo
del tabaco- deben ser implementados en la medida de lo posible. Nios mayores de 3
aos con asma severa deben ser vacunados contra la influenza todos los aos, o por lo
menos cuando la vacunacin de toda la poblacin es recomendada. Sin embargo, la
vacunacin rutinaria contra la influenza en nios con asma no parece protegerlos de las
exacerbaciones del asma o mejorar el control de sta.
Componente 3 Evaluar, Tratar, y Monitorear el Asma:
El objetivo del tratamiento del asma, que es, lograr y mantener el control clnico, puede
ser alcanzado por la mayora de los pacientes con una estrategia de intervencin
farmacolgica desarrollada en conjunto con el paciente o su familia y su doctor. Una
estrategia de tratamiento es dada en el captulo 4, Componente 3-Figura 4.3-2.
La literatura disponible sobre el tratamiento del asma en nios menores de 5 aos excluye
recomendaciones detalladas para el tratamiento. El tratamiento mejor documentado para
controlar el asma en estos grupos de edades en la segunda etapa son los
glucocorticosteroides inhalados en baja dosis, los cuales son recomendados como el
tratamiento controlador inicial. Dosis equivalentes de glucocorticosteroides inhalados, los
1-24

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


cuales pueden ser suministrados como una sola dosis diaria, se encuentra en el Captulo 3
(Figura 3-4) para nios de 5 aos y menores.
Si las dosis bajas de glucocorticosteroides inhalados no controlan los sntomas, un
aumento en la dosis de estos puede ser la mejor opcin. Las tcnicas inhalatorias deben
ser monitoreadas cuidadosamente, ya que, pueden ser mal practicadas en este grupo de
edad.
La terapia combinada, o la suma de beta dos agonistas de accin prolonga o un
modificador leucotrienos, o teofilina cuando el asma de un paciente no est controlada
con dosis moderadas de glucocorticoesteroides inhalados, no ha sido estudiada en nios
de 5 aos o menores.
El tratamiento intermitente con glucocorticosteroides inhalados es en el mejor de los
casos no es tan efectivo. El mejor tratamiento de las sibilancias inducidas por virus en
sibilancias transitorias tempranas (sin asma) no es conocido. Ninguna de las drogas antiasma disponibles han demostrado efectos convincentes en estos nios.
Duracin y Ajuste al Tratamiento
Los sntomas asmticos desaparecen espontneamente en una proporcin considerable de
nios de 5 aos y menores. Por lo tanto, la necesidad continua de tratamiento para el
asma en este grupo de edad debe ser evaluada por lo menos dos veces al ao.
Componente 4 Manejar las Exacerbaciones del Asma:
Las exacerbaciones del asma (ataques de asma o asma aguda) son episodios de un
aumento progresivo de falta de aire, tos, sibilancias, o pecho apretado, o la combinacin
de algunos de estos sntomas. Las exacerbaciones severas amenazan la vida
potencialmente, y su tratamiento requiere de una supervisin continua. Los pacientes con
exacerbaciones severas deben ser alentados a ver a su doctor inmediatamente, o
dependiendo de la organizacin de los servicios de salud local, proceder a la clnica ms
cercana o al hospital que brinde acceso de emergencia a los pacientes con asma aguda.
Evaluacin: Varias diferencias en la anatoma pulmonar y en la fisiologa ubica a los
nios en un riesgo tericamente mayor que nios mayores para fallos respiratorios. A
pesar de esto, los fallos respiratorios son raros en la infancia. Un monitoreo de cerca,
usando la combinacin de los parmetros otros que PEF (Captulo 4, Componente 4:
Figura 4. 4-1), permitiran una evaluacin bastante certera. La falta de aire
suficientemente severa que le impide al paciente alimentarse es un sntoma importante de
fallo respiratorio inminente.
La saturacin de oxgeno, la cual debe ser medida en los nios con oxmetro, es
normalmente, mayor del 95%. La medicin del gas en la sangre capilar en las arterias
debe ser considerada en nios con saturacin de oxgeno menor del 90%, con un flujo
1-25

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


alto de oxgeno cuya condicin se est deteriorando. Los rayos X de trax rutinarios no
son recomendados a menos de que los signos fsicos sugieran enfermedad
parenquimatosa.
Tratamiento: Para lograr la saturacin arterial de oxgeno al 95 %, el oxgeno debe ser
administrado por cnula nasal, mascarilla, o rara vez con halo en algunos nios. Los beta
dos de accin rpida deben ser administrados en intervalos regulares. Una combinacin
de terapia beta dos agonistas y anticolinrgicos est asociada con bajas tasas de
hospitalizacin y una mayor mejora en PEF y FEV1. Sin embargo, una vez que nios
con asma son hospitalizados en el departamento de emergencia, la combinacin de
bromuro de ipratropium nebulizado y beta dos agonistas nebulizados y
glucocorticoesteoides sistmico parece no conferir beneficio extra.
En vista de la efectividad y de la seguridad relativa de beta dos agonistas de accin
rpida, la teofilina tiene un rol mnimo en el manejo del asma aguda. Su uso est asociado
con efectos secundarios severos y potencialmente fatales, particularmente en pacientes
con terapia con teofilina de liberacin prolongada por largo tiempo, y su efecto
broncodilatador es menor que el del beta dos agonista. En un estudio de nios con asma
casi fatal, la teofilina intravenosa brind un beneficio adicional a pacientes que tambin
reciban un rgimen agresivo de beta agonistas inhalados e intravenosos, bromuro de
ipatropium inhalado, y glucocorticosteroides intravenoso sistmico. El sulfato de
magnesio intravenoso no ha sido estudiado en nios de 5 aos y menores.
Una dosis de glucocorticosteroides oral de 1mg/kg diario es adecuada para el tratamiento
de exacerbaciones en nios con asma leve persistente. Un tratamiento de 3 a 5 das es
considerado apropiado. La evidencia actual sugiere que no hay beneficio en disminuir la
dosis de glucocorticosteroides oral, ni a corto plazo ni en varias semanas. Algunos
estudios han encontrado que altas dosis de glucocorticosteroides inhalada administrada
frecuentemente durante el da son efectivas para tratar las exacerbaciones, pero se
necesitan ms estudios antes de que esta estrategia sea recomendada.
Para nios admitidos a una unidad para el tratamiento de una exacerbacin aguda, el
criterio para determinar si deben ser dados de alta de un departamento de emergencia o
admitidos al hospital se provee en el Captulo 4, Componente 4.

1-26

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

1-27

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


CAPITULO 1: Definicin y Descripcin
Puntos claves

El asma es una enfermedad inflamatoria crnica de la via aerea, en el cual


diversas clulas y elementos celulares desempean un papel importante. La
inflamacin crnica induce a un aumento en hiperreactividad de la va area que
provoca los episodios recurrentes de sibilancias, disnea, dificultad respiratoria, y
la tos, particularmente en la noche o temprano en la maana. Estos episodios se
asocian generalmente a una obstruccin extensa y variable del flujo areo
pulmonar que es a menudo reversible ya sea espontneamente o con el
tratamiento.

Las manifestaciones clinicas del asma pueden ser controladas con un tratamiento
adecuado. Cuando el asma se controla no deben existir mas que sintomas
ocasionales, las exacerbaciones graves deben ser poco frecuentes

El asma es un problema mundial que afecta a aproximadamente 300 millones de


individuos

Aunque desde el punto de vista del paciente y la sociedad el costo del control
del asma parece ser alto, el costo de no tratar el asma correctamente es todava
mayor.

Se han identificado diversos factores que influyen en el riesgo de una persona


para desarrollar asma. stos se pueden dividir en: factores del huesped
(principalmente genticos), y los factores ambientales

El cuadro clnico del asma es altamente variable y diferentes patrones celulares


han sido observados, pero el patrn de la inflamacin de la via aerea permanece
constante

Este captulo cubre varios topicos relacionados con el asma, incluyendo la definicin,
importancia de la enfermedad, los factores que influyen en el riesgo de desarrollarla, y
sus mecanismos. No se pretende establecer un compendio detallado de estos temas, sino
ms bien proporcionar una breve revisin que ayude a establecer el abordaje diagnstico

1-28

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


y tratamiento detallado en los capitulos subsecuentes. Informacin mas detallada puede
encontrarse en las revisiones y referencias citadas al final de cada capitulo.
DEFINICION
El asma es un trastorno definido por sus caractersticas clnicas, fisiolgicas, y
patolgicas. La caracterstica predominante de la historia clnica Es en los episodios de
dificultad respiratoria, particularmente en la noche, y acompaada frecuentemente por
tos. Las sibilancias en la auscultacin del torax es el hallazgo fsico encontrado ms
frecuentemente.
La caracterstica fisiolgica principal del asma es la obstruccin episdica de va area
caracterizada por la limitacin espiratoria del flujo de aire. La caracterstica patolgica
predominante es la inflamacin de la va area, asociada a veces a -- cambios
estructurales de la misma.
El asma tiene importantes componentes genticos y ambientales, pero debido a que su
patogenesis no est clara, mucho de su definicin es solamente descriptiva. De acuerdo
con las consecuencias funcionales de la inflamacin de la va area, una descripcin
operacional del asma es:
El asma es un trastorno inflamatorio crnico de la via area en la cual participan
diversas clulas y elementos celulares. La inflamacin crnica esta asociada a un
aumento en la hiperreactividad de la va area que conduce a los episodios recurrentes
de sibilancias, disnea, opresion torcica, y tos, particularmente en la noche o temprano
en la maana. Estos episodios se asocian generalmente a la obstruccin generalizada
pero variable en el flujo areo pulmonar que es a frecuentemente reversible
espontneamente o con el tratamiento.

Debido a que no hay una definicin clara del fenotipo del asma, los investigadores que
estudian el desarrollo de esta compleja enfermedad se inclinan hacia las caractersticas
que pueden ser medidas objetivamente, por ejemplo la atopia (manifestada por la
presencia de pruebas cutneas positivas o la reaccion clnica a los alergenos ambientales
1-29

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


mas comunes.), hiperreactividad de la va area (la tendencia de vas areas a estrecharse
excesivamente en respuesta a los disparadores que tienen poco o ningn efecto en
individuos normales), y otras medidas de sensibilizacin alrgica. Aunque la asociacin
entre el asma y la atopia esta bien establecida, la relacion exacta entre estas dos
condiciones no ha sido claramente y comprensiblemente definida
Hay actualmente buenas evidencias que las manifestaciones clnicas del asma, trastornos
durante el sueo, limitaciones de la actividad diaria y el uso de terapia de rescate pueden
ser controladas con el tratamiento apropiado. Cuando el asma es controlada, debe haber
recurrencia mnima de sntomas y las exacerbaciones graves deben ser poco frecuentes.

IMPORTANCIA DEL ASMA


Prevalencia, Morbilidad, y Mortalidad
El asma es un problema en todo el mundo con un estimado de 300 millones de
individuos afectados 1,2. A pesar de centenares de informes sobre la prevalencia del asma
en poblaciones muy diferentes, la carencia de una definicin precisa y universalmente
aceptada hace que una comparacin confiable de los reportes de la prevalencia en las
diferentes partes del mundo sea un problema. No obstante, basado en el uso de mtodos
estandarizados para medir el prevalencia del asma y enfermedad sibilante en nios 3 y
adultos 4, parece que el prevalencia global del asma se varia entre el 1% al 18% de la
poblacin en diferentes pases. (cuadro 1-1) 2-3 Hay evidencia de que la prevalencia del
asma ha aumentando recientemente en algunos pases4-6, pero se ha estabilizado en
otros. 7-8

La Organizacin Mundial de la Salud ha estimado que 15 millones de aos vida ajustados


para incapacidad (DALYs) han sido perdidos anualmente debido al asma, representando
el 1% del total de la carga global por enfermedad 1. Las muertes anuales mundiales por
1-30

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


asma se han estimado en 250.000 y la mortalidad no parece correlacionarse con la
prevalencia (figura 1-1) 1,2. No hay suficientes datos para determinar las causas
probables de las variaciones descritas en la prevalencia dentro y entre diferentes
poblaciones poblaciones.

Carga Social y Econmica


Los factores sociales y econmicos deben de inbtegrarse para entender el asma y su
manejo, ya sean vistos desde la perspectiva del individuo que la sufre, del profesional del
cuidado mdico, o de las organizaciones que pagan por el cuidado de la salud. Esculale
ausentismo escolar y los das perdidos del trabajo son reportados como una problemtica
social y econmica importnte del asma en estudios en India, regin Asia-Pacfico,
Estados Unidos y Reino Unido
India y Latinoamrica 8-10.

Figura 1-1Prevalencia y Mortalidad del Asma1, 2 (permiso para el uso solicitado)???

1-31

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

El costo del asma se ha estimado en diversos sistemas de salud como sustanciales,


incluyendo aquellos en los Estados Unidos 11-13 y en el Reino Unido 14.
En el anlisis de la carga econmica del asma, la atencin necesita ser pagada tanto por
costos mdicos directos (las admisiones de hospital y costo de medicamentos) y costos
indirectos, costos no mdicos (tiempo laboral perdido, muerte prematura) 15.
Por ejemplo, el asma es la causa mas frecuente de ausentismo laboral en muchos pases,
incluyendo Australia, Suecia , el Reino Unido y los Estados Unidos14,15,16. Las
comparaciones del costo del asma en diversas regiones conducen a algunas conclusiones:

Los costos del asma dependen del nivel del control individual de cada paciente y
del grado en que eviten las exacerbaciones.

El tratamiento de emergencia es ms costoso que el tratamiento planeado.

Los costos econmicos no mdicos del asma son importantes

El control del asma establecido por guias es mas conveniente


1-32

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Las familias pueden sufrir de la carga financiera del tratamiento de asma

Aunque el costo para controlar el asma desde la perspectiva del paciente y la sociedad
parezca alto, el costo de no tratar el asma correctamente es ms alto. El tratamiento
apropiado de la enfermedad plantea un desafo para los individuos, los profesionales del
cuidado mdico, las organizaciones de la salud, y los gobiernos. Hay razones para creer
que la carga substancial del asma se puede reducir dramticamente a trves del esfuerzo
compartido entre de los pacientes, los proveedores de la salud, organizaciones para el
cuidado de la salud y los gobiernos locales y nacionales para mejorar el control.
La informacin de referencia detallada sobre la carga del asma se puede encontrar en el
informe sobre la carga global (Global Burden of Asthma.
Otros estudios de la carga social y econmica del asma y de costo beneficio del
tratamiento se necesitan en pases en vas de desarrollo y desarrollados.
FACTORES QUE INFLUYEN EN EL RIESGO DE DESARROLLAR Y EXPRESAR
EL ASMA
Los factores que influyen en el riesgo de desarrollar asma pueden ser divididos en
aquellos que provocan el desarrollo de asma y aquellos que precipitan los sntomas de
asma; algunos participan en ambas situaciones. Los primeros son relacionados a factores
del husped ( que primariamente son genticos) y los otros son usualmente factores
ambientales (figura 1-2) 19.
Los mecanismos que conducen al eventual desarrollo y expresiones del asma son
complejos e interactivos. Por ejemplo, los genes interactan con otros genes y con
factores ambientales para determinar la susceptibilidad al asma20,21.

(http://www.ginasthma.org/ReportItem.asp?l1=2&l2=2&intId=94[0]).

1-33

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


Adems, aspectos de desarrollo tales como la maduracin de la respuesta inmune y la
exposicin a infecciones durante los primeros aos de vida estn emergiendo como
factores importantes que modifican el riesgo del asma en la persona genticamente
susceptible.

Figura 1-2. Factores que influyen en el desarrollo y


expresin del Asma

1-34

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


Factores del huesped
Geneticos
Genes que predisponen a la atopia
Genes que predisponen a la hiperreactividad de la va
area
Obesidad
Sexo (Genero)
FACTORES AMBIENTALES
ALERGENOS
Intradomiciliarios: Los caros, animales domsticos,
(perros, gatos, ratones), alergenos de la cucaracha, hongos,
levaduras

Extradomiciliario:Polenes, hongos, - - - , levaduras.


Infecciones (predominantemente virales)
Senbilizantes ocupacionales
Humo del tabaco
Fumador pasivo
Fumador activo
Contaminacion ambiental (Intra o extradomiciliaria)
Dieta

Adems, algunas caractersticas se han ligado con el creciente riesgo del asma, pero no
son los factores mismos los causales verdaderos. Las diferencias raciales y tnicas
evidentes en la prevalencia del asma reflejan variaciones genticas de fondo con una
sobreposicion de factores socioeconmicos y ambientales.
Por otro lado , la relacion entre el asma y el estado socioeconmico, con una prevalencia
ms alta en pases desarrollados que en pases en desarrollo, en los estratos sociales mas
pobres que los ricos de los paises desarrollados , y en las clases opulentes mas que en las
clases bajas en los paises en vias de desarrollo reflejan diferencias de la forma de vida
tales como exposicin a los alergenos, acceso los servicio medicos , etc.

Mucho de lo que se sabe sobre factores de riesgo del asma viene de estudios de nios.
Los factores de riesgo para el desarrollo del asma en adultos, particularmente de novo en
los adultos que no tenan asma en niez, son menos definidos.

1-35

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


La carencia de una definicin clara del asma presenta un problema significativo al
estudiar el papel de los diversos factores de riesgo en el desarrollo de esta enfermedad
compleja , porque las caractersticas que definen el asma (ej. hiperreactividad de la va
area, atopia y sensibilizacin alrgica) son por si solas producto de interacciones
geneticas-ambientales complejas y son por lo consiguiente, tanto caracteristicos de asma
como factores de riesgo para el desarrollo de la enfermedad.

FACTORES DEL HUESPED


Geneticos
El asma tiene un componente hereditario pero no es asi de sencillo. Los datos actuales
demuestran que mltiples genes pueden estar implicados en la patogenesis del asma22,23
y distintos genes pueden estar involucrados con diferentes grupos etnicos. La bsqueda
de los genes ligados al desarrollo del asma se ha centrado en cuatro reas importantes:
produccin de los anticuerpos IgE antigeno-especificos (atopia); expresin de la
hiperreactividad de la va area; generacin de mediadores inflamatorios, tales como
citoquinas, quimioquinas, y de factores de crecimiento; y la determinacin de la relacion
de la respuesta inmuno Th1 y Th2 (en relacion con la hiptesis de la higiene del asma)
24

Estudios de las familias y los anlisis de la asociacin de caso-control, han identificado


varias de regiones cromosmicas asociadas a la susceptibilidad del asma. Por ejemplo
una tendencia a producir niveles sericos elevados de IgE total, se co-hereda con la
hiperreactividad de la va area, y un gene (o genes) que regula dicha hiperreactividad de
la via aerea, est situado cerca de un locus principal que regula los niveles de IgE serica
en el cromosoma 5q. 25. Sin embargo, la bsqueda para un gen especfico (o los genes)
implicados en la susceptibilidad a la atopia o al asma continuan, debido a que los
resultados hasta la fecha han sido inconsistentes 22-23.

1-36

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


Adems de los genes que predisponen el asma hay genes que se asocian con la respuesta
del tratamiento del asma. Por ejemplo, las alteraciones en el gene que codifica a los betaadrenoreceptores han sido relacionadas con las diferencias en individuos que responden
los a b2-agonists26. Otros genes de interes modifican la sensibilidad a glucocorticoides y
a los modificadores de leucotrienos 27. Estos marcadores genticos podrian llegar a ser
importantes no solamente como factores de riesgo en la patogenesis del asma sino
tambin los determinantes en la respuesta al tratamiento. 26,28-31.

Obesidad
La obesidad tambin ha demostrado ser un factor de riesgo para el asma. Ciertos
mediadores, tales como las leptinas, pueden afectar la funcin pulmonar y aumentar el
desarrollo de una probable asma 32.

Sexo
El ser del sexo masculino es un factor de riesgo para tener asma en la infancia. Antes de
los 14 aos de edad, la prevalencia del asma es casi dos veces mayor en nios que en
nias 33. Cuando los nios van creciendo la diferencia entre los sexos se hace menor, y
en la edad adulta la prevalencia del asma es mayor en mujeres que en hombres. Las
razones de esta diferencia en la relacin de los sexos no estn claras. Sin embargo, el
tamao del pulmn es ms pequeo en varones que en nias al nacer 34, pero es mayor
en edad adulta.

1-37

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


FACTORES AMBIENTALES
Hay una sobreposicion entre los factores ambientales que influyen en el riesgo para
desarrollar asma, y los factores que causan los sntomas del asma, por ejemplo, los
sensibilizadores ocupacionales pertenecen a ambas categoras.
Sin embargo, hay algunas causas importantes de los sntomas del asma tales como la
contaminacion ambiental y algunos alergnos los cuales no han podido ser relacionados
claramente al desarrollo del asma. Los factores de riesgo que causan los sntomas del
asma se discuten detalladamente en el captulo 4.2.

Alergenos
Aunque los alergenos intradomiciliarios y los extradomiciliarios son reconocidos como
causantes de exacerbaciones del asma, su papel especfico en el desarrollo del asma
todava no se aclara completamente. Los estudios de cohorte al nacimiento han
demostrado que la sensibilizacin al los alergenos del caro del polvo, al pelo del gato,
el pelo del perro, y el del aspergillus son factores de riesgo independientes para el
desarrollo del asma en nios de hasta 3 aos de edad. 35,36
La relacin entre la exposicin del alergeno y la sensibilizacin alrgica en nios no es
directa. Depende al alergeno, de la dosis, del tiempo de exposicin, de la edad del nio, y
probablemente tambin de la gentica.
Para algunos alergenos, como aquellos derivados del caro del polvo casero y cucarachas,
la prevalencia de la sensibilizacin parece ser correlacionada directamente con la
exposicin35,37. Sin embargo, aunque ciertos datos sugieren que la exposicin a los
alergenos del caro del polvo de la casa puede ser un factor causal en el desarrollo de
asma38 , otros estudios han cuestionado esta interpretacin. 39,40

1-38

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


La infestacin de cucarachas ha demostrado ser una causa importante de la
sensibilizacin alrgica, particularmente en hogares de ciudad. 41
En el caso de perros y de gatos, algunos estudios epidemiolgicos han encontrado que la
exposicin temprana a estos animales puede proteger a un nio contra la sensibilizacin
alrgica o el desarrollo del asma42-44, pero otros sugieren que tal exposicin puede
aumentar el riesgo de la sensibilizacin alrgica43,45-47 Este planteamiento sigue estando
sin resolver.
La prevalencia de asma se reduce en los nios provenientes de areas rurales, que se
puede relacionar a la presencia de la endotoxina en estos ambientes48 .
Infecciones
Durante la infancia, diversos virus se han relcionado al inicio del fenotipo asmtico. El
virus sincicial respiratorio (VSR) y el virus de parainfluenza producen un patrn de los
sntomas incluyendo bronquiolitis que son similares a muchas caractersticas del asma en
la niez49,50
Un nmero de estudios prospectivos a largo plazo en los nios admitidos en el hospital
con infeccion documentada de VSR han demostrado que aproximadamente el 40%
continuarn con sibilancias o desarrollar asma al final de la niez49. Por otra parte, la
evidencia tambin indica que ciertas infecciones respiratorias tempranas en la vida,
incluyendo el sarampin y en algunas ocasiones incluso el VSR, pueden proteger contra
el desarrollo de asma51,52. Los datos no permiten establecer conclusiones especficas.
La hiptesis de la higiene del asma sugiere que la exposicin a infecciones
tempranas en la vida influyen en el desarrollo del sistema inmune a travs de una via no
alrgica dando como resultado un menor riesgo de asma y otras enfermedades alrgicas.
Aunque la teora de la higiene contina en investigacin, este mecanismo podria
explicar las asociaciones observadas entre el tamao de la familia, orden de nacimiento,
asistencia a guarderas y el riesgo de asma.

1-39

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


Por ejemplo, los nios menores con hermanos mayores y los que van a una guardera
estn en un riesgo creciente de infecciones, pero gozan de la proteccin contra el
desarrollo posterior de enfermedades alrgicas, incluyendo asma 54, 55.
La interaccin entre atopia y las infecciones respiratorias virales parecen ser una
compleja relacin 60, en la cual el estado atpico puede influir la respuesta de la via
respiratoria baja a la infecciones virales. Las infecciones virales pueden entonces influir
en el desarrollo de la sensibilizacin alrgica, y las interacciones pueden ocurrir cuando
se expone a los individuos simultneamente a los alergenos y a los virus.

Sensibilizantes ocupacionales
Ms de 300 sustancias se han asociado al asma ocupacional57-61, que se define como el
asma causada por la exposicin a un agente encontrado en el ambiente del trabajo. Estas
sustancias incluyen las molculas pequeas altamente reactivas tales como isocianatos,
los irritantes que pueden causar una alteracin en la reactividad de la va area,
inmunogenos conocidos como sales de platino, y los productos biolgicos complejos de
plantas y animales que estimulan la produccin de IgE. (cuadro 1-3).

Figura 1-3. Agentes que Causan Asma en diferentes ocupaciones

1-40

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


Ocupacin/area
ocupacional

Agente

Panaderos

Proteinas de Plantas y Animales


Harina, amilasa

Granjeros de lechera

Acaros de almacenaje

Manufactura de detergentes

Bacillus subtilis enzimas

Soldadores elctricos

Colophonia (resina del pino)

Granjeros

Polvo de soya

Fabricantes de comida para

Moscas , parsitos

pescados
Procesadores de comida
Trabajadores de graneros

Polvo de semillas de caf, ablandadores de carne, te,


huevo, amilasa, protenas de huevo, enzimas pancreticas,
papana.
caros de almacenaje, Aspergillus, polenes de pastos y
malezas.

Trabajadores de la salud

Psyllium, ltex

Fabricacin de laxantes

Ispaghula, psyllium

Granjeros de aves de corral

caros de la aves de corral, excretas, plumas

Investigadores, veterinarios

protena de la orina

Carpinteros

Polvo de madera ( cedro rojo occidental, roble, caoba,


secoya ,cedro de Lbano, cedro blanco del este)

Trabajadores de envos

Polvo de grano, (hongos, insectos, granos)

Trabajadores de Seda

Polillas y larvas del gusano de seda


Qumicos Inorgnicos

Salones de belleza

Persulfato

Galvanizados

Sales de Nquel

Trabajadores de refinera

Sales Platino, vanadio


Qumicos Orgnicos

Anestesistas

Enflurane

Pintores de automvil

Etanoalimas, Disocianatos

Trabajadores de Hospitales

Desinfectantes (Sulfatiazol, cloraminas, formaldeido,


glutaraldeido), ltex
Antibiticos, piperazina, metildopa, salbutamol,
cimetidina

Fabricantes

1-41

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Procesadores de Caucho
Industria Plstica

cimetidina
Formaldeido, etilenediamina, anhidro ftalico
disocianato de tolueno, hexametil disocianato,difenilmetil
isocianato, anhdrido ftalico, tietrilen tetraminas, anhidrido
trimelitico, hexametil tetramine, acrilates

El asma ocupacional se presenta predominantemente en adultos 62,63, y los


sensibilizadores ocupacionales se estima que causan cerca de 1 en cada 10 casos de asma
entre adultos de edad trabajadora64. El asma es el trastorno respiratorio ocupacional ms
comn en pases industrializados69. Los trabajos que se asocian a un alto riesgo para
tener asma ocupacional incluyen cultivo y trabajo agrcola, el pintar (incluyendo la
pintura en aerosol), trabajo de limpieza, y la fabricacin de plstico58.

La mayora del asma ocupacional esta mediada inmunologicamente y el periodo de


latencia es de meses a aos despus del inicio a la exposicin70.
La reaccin alrgica mediada por IgE y la respuesta inmune celular han sido
involucradas. 71-72.
Niveles superiores a los necesarios para que ocurra la sensibilizacion han sido propuestos
para muchos sensibilizantes ocupacionales. Sin embargo, los factores que causan que
solo algunas personas desarrollen asma ocupacional en respuesta a la misma exposicin
no estn bien identificados. Altas exposiciones a irritantes inhalados pueden causar asma
inducida por irritantes (anteriormente llamada sndrome disfuncional reactivo de las vas
areas) incluso en personas no atpicas. La atopia y tabaquismo pueden aumentar el
riesgo de la sensibilizacin ocupacional, sin embargo el buscar individuos atopicos para
prevenir el asma ocupacional tiene un valor limitado 73. El mtodo ms importante de
prevenir asma ocupacional es la eliminacin o reduccin a la exposicin de los
sensibilizantes ocupacionales.

1-42

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Tabaquismo
El tabaquismo se asocia a la rapida disminucin de la funcin pulmnar en los pacientes
con asma, aumenta la severidad de los sntomas, puede hacer a que los pacientes
respondan menos a los tratamientos con esteroides inhalados 74 y sistmicos 75, y reduce
la posibilidad de que el asma sea controlada 76
La exposicin al humo del tabaco en las estapas prenatal y postnatal se asocia a efectos
dainos incluyendo un mayor riesgo de desarrollar sntomas similares a asma en la niez
temprana. Sin embargo, la evidencia del aumento del riesgo de enfermedades alrgicas es
incierta, 77,78. Distinguir los efectos independientes del tabaquismo materno prenatal y
postnatal es difcil79.
Sin embargo, estudios de la funcin pulmonar inmediatamente despus del nacimiento
ha demostrado que el tabaquismo materno durante el embarazo tiene una influencia en
el desarrollo pulmonar37. Adems, los lactantes de madres que fuman son 4 veces ms
propensos a desarrollar enfermedad sibilante en el primer ao de vida80. En contraste, hay
poca evidencia (basada en meta-anlisis) que el tabaquimso materno durante embarazo
tienga un efecto en la sensibilizacin alrgica 78.
La exposicin al humo ambiental del tabaco (fumador pasivo) aumenta el riesgo de
padecer enfermedades del tracto respiratorio inferior en la lactancia 81, y en la niez 82.
Contaminacin Extradomiciliaria/Intradomiciliaria
El papel de la contaminacin extradomiciliaria como causa del asma sigue siendo
controversial79. Los nios criados en un ambiente contaminado tienen una funcin
pulmonar disminuida 84, pero la relacin de esta prdida de funcin y el desarrollo de
asma es aun desconocida.

1-43

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Se ha demostrado que los brotes de exacerbaciones del asma estan relacionados con los
niveles elevados de contaminacin ambiental, y esto puede relacionarse con el aumento
de agentes contaminantes o a los alergenos especficos a los cuales el paciente esta
sensibilizado85-87. Sin embargo, el papel de los agentes contaminantes en el desarrollo del
asma no est bien definido. Asociaciones similares se han observado en lo referente a los
agentes contaminantes intradomiciliarios, e.j. uso del gas y los combustibles para la
calefaccin y el aire acondicionado, los hongos, y la infestaciones por cucarachas.

Dieta
El papel de la dieta, particularmente la leche materna, en lo referente al desarrollo del
asma se ha estudiado extensamente y, en general, los resultados revelan que los lactantes
alimentados con frmulas de leche de vaca intacta o protena de soya comparada con la
leche materna tienen una incidencia ms alta de tener enfermedades de sibilantes en la
niez temprana 88.
Ciertos datos tambin sugieren que ciertas caractersticas de las dietas occidentales, tales
como uso creciente de alimentos procesados y reduccin de aintioxidantes (frutas y
vegetales), aumento n-6 del cido grasos poli-insaturados (encontrados en margarina y el
aceite vegetal), y disminucin de productos poli-insaturados del cido graso n-3
(encontrado en pescados) hayan contribuido a los aumentos recientes en asma y
enfermedades atopicas. 89.

MECANISMOS DEL ASMA


El asma es un trastorno inflamatorio en la va area, en el que participan varias clulas
inflamatorias y mltiples mediadores que dan lugar a los cambios fisiopatologicos
caractersticos 21,90. De una manera que todava no est bien entendida este patrn de
inflamacin est fuertemente asociado a hiperreactividad de la va area y a los sntomas
de asma.

1-44

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Figura 1-4: Inflammation in Asthma*


Fig. 1
Allergen
Macrophage/
Dendritic cell

Mast cell

Th2 cell
Neutrophil
Eosinophil

Mucus plug

Nerve activation

Epithelial shedding

Subepithelial
fibrosis
Plasma leak
Edema
Mucus
hypersecretion Vasodilatation
New vessels (angiogenesis)
hyperplasia

Sensory nerve
activation
Cholinergic
reflex
Bronchoconstriction
Hypertrophy/hyperplasia

Airway smooth muscle

*Printed with permission of Dr. Peter Barnes.


Inflamacin de las Via Aerea en el asma
El cuadro clnico del asma es muy variable, y se observan diferentes patrones celulares,
pero la presencia de la inflamacin permanece como una caracteristica constante. La
inflamacin de la va area en el asma es persistente aunque los sntomas sean episdicos;
y la relacin entre la severidad y la intensidad de la inflamacin no est claramente
establecida 91,92.
La inflamacin afecta todas las via aerea incluyendo, en la mayora de los pacientes, el
tracto respiratorio superior y la nariz, pero estos efectos fisiolgicos son ms
pronunciados en los bronquios de mediano calibre.
El patrn de la inflamacin parece ser similar en todas las formas clnicas de asma, ya
sea alrgica, no-alrgica, o inducida por aspirina, y a todas las edades.

Clulas Inflamatorias
El patrn caracterstico de la inflamacin encontrado en las enfermedades alrgicas se
encuentra en el asma, con activacin de las celulas cebadas , aumento en el numero de
eosinofilos activados y un aumento de las clulas T receptoras, clulas T asesinas (Tk) y
1-45

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


linfocitos T cooperadores 2 (Th2), que desencadenan la salida de mediadores que
contribuyen a los sntomas (Fig 1-4)
Las clulas estructurales de la via aerea tambin producen mediadores inflamatorios, y
contribuyen a la persistencia de la inflamacin de varias maneras. (Figura 1-5).
Figura 1-4: Clulas Inflamatorias en la Via Aerea Asmatica
Cel. Cebadas : Las cel. Cebadas activadas de la mucosa, liberan mediadores de la
broncoconstriccin (histamina, cisteinleucotrienos, prostaglandinas D2)89. Activadas por
alergenos a travs de receptores de alta afinidad para IgE, tambin los mastocitos son
activados por estimulo osmtico (en asma inducida por ejercicio). El Aumento en su
concentracion en el msculo liso de la va area puede que estar relacionado a
lahiperreactividad de la via aerea 90.
Eosinofilos est presente en gran nmero en la via aerea , la liberacion de proteina
bascia que pueden daar las clulas epiteliales de la va area. Pueden tener un papel en
la liberacin de los factores de crecimiento y de la remodelacin de la va area 96
Linfocitos T Estn presentes en un numero elevado en la via aerea provocando la
salida de citocinas especificas incluyendo IL-4, IL-5, IL-9 e IL 13 que provoca la
inflamacin eosinofilica y la produccin de IgE de parte de los linfocitos B 92. Un
aumento en la actividad de las celulas Th2 puede deberse en parte a la reduccin en
las celulas T reguladoras que normalemente las inhiben . Puede haber un aumento en
las Cel TK que liberan grandes cantidades de citocinas Th1 y Th2 97

Las clulas dendrticas captan los alergenos de la superficie de la va area y migran a


los ndulos linfticos regionales donde interactan con las clulas reguladoras y
estimulan finalmente la produccin de la clulas Th2 a partir de celulas T madres 98
Macrfagos estn aumentados en la via aerea y pueden ser activados por los alergenos a
travs de los receptores para IgE de baja afinidad , para liberar los mediadores
inflamatorios y las citocinas que amplifican la respuesta inflamatoria 99 .
.
Neutrofilos estan presentes en gran cantidad en la via aerea y el esputo de pacientes con
asma severa y en asmticos que fuman, pero su papel fisiopatologico es incierto y su
aumento puede deberse a la terapia con glucocorticoides96

Figura 1-5: Clulas estructurales de la va area relacionadas en la patognesis del


asma
Las clulas epiteliales de la va area detectan su ambiente mecnico y expresan
mltiples protenas inflamatorias en el asma y liberan citocinas, quimocinas y

1-46

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


mediadores del lipidos. Los virus y los agentes contaminantes ambientales aire
interaccionan con las clulas epiteliales

Las clulas del msculo liso de la va area expresan protenas inflamatorias similares a
las clulas epiteliales 101
Las clulas endoteliales de la circulacin bronquial desempean un papel en el
reclutamiento de las clulas inflamatorias de la circulacin hacia la va area.

Los fibroblastos y los miofibroblastos producen componentes del tejido conectivo como
colageno y proteinglicanos, que estn implicados en el remodelamineto de la va area.
.
Los nervios de la va area tambin estn relacionados. Los nervios colinrgicos se
pueden activar por disparadores reflejos en las vas areas y causar broncoconstriccin y
la secrecin del moco. Los nervios sensoriales se pueden sensibilizar por estmulos
inflamatorios, incluyendo neurotrofinas y causan los cambios reflejos y los sntomas tales
como la tos y opresion torcica, y pueden liberar neuropeptidos inflamatorios 102.
Mediadores Inflamatorios
Actualmente se reconocen mas de 100 mediadores quimicos de estr relacionado con asma
y regulan la compleja respuesta inflamatoria en la va area99. (Figura 1-7).
Figura 1-7 Principales Mediadores Quimicos del Asma
Quimocinas son importantes en el reclutamiento de clulas inflamatorias en las vas
areas y se expresan principalmente en las celulas epiteliales de la via area 104. La
eotaxina es relativamente selectiva para los eosinofilos, mientras que las quimocinas
timo y las reguladas por activacion (TARC) y las quimocinas derivadas de los
macrfagos (MDC) reclutan las clulas Th2
Cistein-leucotrienos son broncoconstrictores potentes derivados principalmente de las
clulas cebadas y eosinofilos, su inhibicin tiene cierta ventaja clnica en el asma101; son
el nico mediador que su inhibicin se ha asociado a una mejoria en la funcin
respiratoria y los sntomas del asma.106
Citoquinas Regulan la respuesta inflamatoria en asma y determinan su severidad102.
Las citoquinas ms importantes incluyen la IL-1_ y TNF-_ , que amplifican la respuesta
inflamatoria y el GM-CSF que prolongan la supervivencia de los eosinfilos en la via
area. Las citocinas derivadas de Th2 incluyen IL-5 que es necesaria para la
diferenciacin y supervivencia de los eosinfilos, IL-4 es importante para la
diferenciacin de las clulas Th2 y la IL-13 necesaria para la formacin de IgE

1-47

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


La histamina es liberada por las clulas cebadas, contribuye a la broncoconstriccin y
a la respuesta inflamatoria.
El xido ntrico (NO) Es un potente vasodilatador se produce principalmente por la
accin de la xido nitrico sintetasa en clulas epiteliales de la va area 107.. El xido
ntrico exhalado se est utilizando cada vez ms como una medida de monitoreo de la
efectividad del tratamiento del asma debido a que su presencia se relaciona con la
inflamacin en el asma104.
La prostaglandina D2 es un broncoconstrictor derivado predominante de las clulas
madres y estn implicados en el reclutamiento de clulas Th2 en las vas areas

Cambios Estructurales en las Vas Areas


Adems de la respuesta inflamatoria hay cambios estructurales caractersticos en via
area de pacientes asmticos, descritas como remodelamiento de la va area. (Figura 17). Algunos de estos cambios se relacionan con la severidad de la enfermedad y puede
dar lugar a un estrechamiento irreversible en la via area, 109,110 .Estos cambios pueden
representar una reparacin en respuesta a la inflamacin crnica.

Figura 1-7: Cambios estructurales en la Via Aerea de los Asmticos


La fibrosis subepitelial resulta del deposito de fibras de colgeno y proteinglicanos por
debajo de la membrana basal, se ve en todos los pacientes asmticos incluyendo los
nios, aun antes del inicio de los sntomas de asma y puede ser modificada con el
tratamiento.
La fibrosis ocurre en otras capas de la pared de la va area, con el depsito de colgeno
y de proteinglicanos.
El msculo liso de la va area aumenta debido a la hipertrofia (aumento en el tamao
de las clulas individuales) y la hiperplasia (divisin de clula) y contribuye al
engrosamiento progresivo de la pared de la va area 110. Este proceso puede
relacionarse con la severidad de la enfermedad y es causada por los mediadores
inflamatorios, tales como los factores del crecimiento.
Los vasos sanguneos en las paredes de la va area aumentan bajo la influencia de los
factores del crecimiento tales como factor de creciemiento del endotelio vascular (VEGF)
y pueden contribuir al engrosamiento de la va area,
1-48

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


La hipersecrecin del moco resulta del aumento en el nmero de las clulas goblet en el
epitelio de la va area y del aumento en el tamao de las glndulas submucosas

Fisiopatologa
La disminucin del calibre de la via area es el evento final comn que conduce a los
sntomas y a los cambios fisiolgicos en el asma. Varios factores contribuyen para su
desarrollo. (Figura 1-8).
Figura 1-8: Engrosamiento de las vas Areas en el asma
.
La contraccin del msculo liso de la va area como respuesta a los mediadores
mltiples y a los neurotransmisores broncoconstrictores es el mecanismo predominante
del estrechamiento de la va area que se revierte con los broncodilatadores.
El edema de la va area es debido al exudado microvascular en respuesta en a
medidadores inflamatorios. Esto puede ser particularmente importante durante las
exacerbaciones agudas.
El engrosamiento de las vas areas es debido a cambios estructurales descritos como
remodelamiento y pueden ser importantes en enfermedades ms severas y no son del
todo reversibles con la terapia actual.
La hipersecrecin de moco puede conducir a la obstruccin del lumen ("tapones de
moco ") y es producto del aumento en la secrecion de moco y de exudados inflamatorios.
Hiperreactividad de la Va Area
La hiperreactividad de la va area, es la alteracin funcional caracterstica del asma,
provoca un estrechamiento de la va area en en respuesta a estmulos que serian
inofensivos en personas normales. En consecuencia, este estrechamiento de la va area
provoca limitacin variable al flujo del aire y sntomas intermitentes.

1-49

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


La hiperreactividad se asocia a la inflamacin y a la reparacin de la via area y es
parcialmente reversible con terapia. Sus mecanismos aun no se han dilucidado
completamente.

Mecanismos especiales

Figura 1-10: Mecanismos de la hiperreactividad en la va area


La contraccin excesiva del msculo liso de la va area puede resultar del aumento del
volumen y/o de la contractilidad de las clulas del msculo liso de la va area. 112
Desacoplamiento de la contraccin de la va area como resultado de los cambios
inflamatorios en la pared de las vas areas pueden conducir al excesivo estrechamiento
de la va area y a una prdida del umbral mximo de la contraccin encontradas en vas
areas normales cuando se inhalan sustancias broncoconstrictoras 113.
El engrosamiento de la pared de la va area por edema y los cambios estructurales
amplifican el estrechamiento de la va area debido a la contraccin del msculo liso de
la va area por razones geomtricas 114
Los nervios sensoriales pueden ser sensibilizados por la inflamacin y llevar a un
broncoconstriccin exagerada en respuesta a los estmulos sensoriales

Exacerbaciones agudas: El agravamiento transitorio del asma puede ocurrir como


resultado de la exposicin de los factores de riesgo tales como ejercicio y contaminantes
del aire115, e incluso ciertas condiciones climatolgicas, ej: tormentas. Un agravamiento
prolongado es generalmente debido a las infecciones virales del tracto respiratorio
superior (particularmente riinovirus y virus respiratorio sincitial) 117 o a la exposicin a
alergenos que aumentan la inflamacin en las vas areas inferiores (inflamacin aguda o
crnica) que pueden persistir por varios das o semanas.

1-50

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Asma nocturna: Los mecanismos que intervienen en el empeoramiento del asma en la


noche no se entienden totalmente pero pueden ser provocados por el ritmo circadiano de
hormonas circulantes tales como epinefrina, cortisol y melatonina y los mecanismos
neuronales tales como el tono colinergico. Hay un aumento en la inflamacin de la va
area en la noche, reflejando posiblemente una reduccin en mecanismos anti inflamatorios endgenos 118.
Limitacin irreversible del flujo de la va area: Algunos pacientes con asma grave
desarrollan limitacin progresiva al flujo de la va area que no es completamente
reversible con la terapia disponible actualmente. Esto puede reflejar los cambios en la
estructura de la va area en el asma crnica 119.

Dificultad para tratar el asma: Las razones por las que algunos pacientes desarrollan
asma que es difcil de tratar y relativamente insensible a los efectos del
glucocorticosteroides, no estn bien entendidas. Se puede asociar a la falta de apego al
tratamiento y a factores conductuales o alteraciones psiquiatricas. Los factores genticos
pueden contribuir en parte. Muchos de estos pacientes desarrollan asma de difcil control
desde el inicio de la enfermedad en lugar de progresar desde formas moderadas. En estos
pacientes la obstruccin de la via area llega al atrapamiento de aire e hiperinflacin.
Aunque la patologa parece similar a otras formas de asma, hay un aumento en los
neutrofilos, ms participacin de la va area pequea y ms cambios estructurales100.
Tabaquismo y asma: Los pacientes asmticos que fuman desarrollan asma que es ms
difcil de controlar, tienen exacerbaciones y admisiones en los hospitales ms frecuentes,
una perdida ms rpida en la funcin pulmonar y un riesgo creciente de muerte 120. Estos
pacientes asmticos tienen una inflamacin con predominio de neutrofilos en la via
area y una pobre respuesta terapetica a los glucocorticosteroides.

1-51

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


REFERENCIAS
1. Vincent SD, Toelle BG, Aroni RA, Jenkins CR, Reddel HK. Exasperations" of asthma:
a qualitative study of patient language about worsening asthma. Med J Aust
2006;184(9):451-4.
2. Masoli M, Fabian D, Holt S, Beasley R. The global burden of asthma: executive
summary of the GINA Dissemination Committee report. Allergy 2004;59(5):469-78.
3. Beasley R. The Global Burden of Asthma Report, Global Initiative for Asthma
(GINA). Available from http://wwwginasthmaorg 2004.
4. Yan DC, Ou LS, Tsai TL, Wu WF, Huang JL. Prevalence and severity of symptoms of
asthma, rhinitis, and eczema in 13- to 14-year-old children in Taipei, Taiwan. Ann
Allergy Asthma Immunol 2005;95(6):579-85.
5. Ko FW, Wang HY, Wong GW, Leung TF, Hui DS, Chan DP, et al. Wheezing in
Chinese schoolchildren: disease severity distribution and management practices, a
community-based study in Hong Kong and Guangzhou. Clin Exp Allergy
2005;35(11):1449-56.
6. Carvajal-Uruena I, Garcia-Marcos L, Busquets-Monge R, Morales Suarez-Varela M,
Garcia de Andoin N, Batlles-Garrido J, et al. [Geographic variation in the prevalence of
asthma symptoms in Spanish children and adolescents. International Study of Asthma
and Allergies in Childhood (ISAAC) Phase 3, Spain]. Arch Bronconeumol
2005;41(12):659-66.
7. Teeratakulpisarn J, Wiangnon S, Kosalaraksa P, Heng S. Surveying the prevalence of
asthma, allergic rhinitis and eczema in school-children in Khon Kaen, Northeastern
Thailand using the ISAAC questionnaire: phase III. Asian Pac J Allergy Immunol
2004;22(4):175-81.
8. Garcia-Marcos L, Quiros AB, Hernandez GG, Guillen-Grima F, Diaz CG, Urena IC, et
al. Stabilization of asthma prevalence among adolescents and increase among
schoolchildren (ISAAC phases I and III) in Spain. Allergy 2004;59(12):1301-7.
9. Mahapatra P. Social, economic and cultural aspects of asthma: an exploratory study in
Andra Pradesh, India. Hyderbad, India: Institute of Health Systems; 1993.
10. Lai CK, De Guia TS, Kim YY, Kuo SH, Mukhopadhyay A, Soriano JB, et al. Asthma
control in the Asia-Pacific region: the Asthma Insights and Reality in Asia-Pacific Study.
J Allergy Clin Immunol 2003;111(2):263-8.
11. Lenney W. The burden of pediatric asthma. Pediatr Pulmonol Suppl 1997;15:13-6.
12. Neffen H, Fritscher C, Schacht FC, Levy G, Chiarella P, Soriano JB, et al. Asthma
control in Latin America: the Asthma Insights and Reality in Latin America (AIRLA)
survey. Rev Panam Salud Publica 2005;17(3):191-7.
13. Weiss KB, Gergen PJ, Hodgson TA. An economic evaluation of asthma in the United
States. N Engl J Med 1992;326(13):862-6.
14. Weinstein MC, Stason WB. Foundations of cost-effectiveness analysis for health and
medical practices. N Engl J Med 1977;296(13):716-21.
15. Weiss KB, Sullivan SD. The economic costs of asthma: a review and conceptual
model. Pharmacoeconomics 1993;4(1):14-30.
16. Action asthma: the occurrence and cost of asthma. West Sussex, United Kingdom:
Cambridge Medical Publications; 1990.
17. Marion RJ, Creer TL, Reynolds RV. Direct and indirect costs associated with the
management of childhood asthma. Ann Allergy 1985;54(1):31-4.
1-52

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


18. Action against asthma. A strategic plan for the Department of Health and Human
Services. Washington, DC: Department of Health and Human Services; 2000.
19. Thompson S. On the social cost of asthma. Eur J Respir Dis Suppl 1984;136:185-91.
20. Karr RM, Davies RJ, Butcher BT, Lehrer SB, Wilson MR, Dharmarajan V, et al.
Occupational asthma. J Allergy Clin Immunol 1978;61(1):54-65.
21. Busse WW, Lemanske RF, Jr. Asthma. N Engl J Med 2001;344(5):350-62.
22. Ober C. Perspectives on the past decade of asthma genetics. J Allergy Clin Immunol
2005;116(2):274-8.
23. Holgate ST. Genetic and environmental interaction in allergy and asthma. J Allergy
Clin Immunol 1999;104(6):1139-46.
24. Holloway JW, Beghe B, Holgate ST. The genetic basis of atopic asthma. Clin Exp
Allergy 1999;29(8):1023-32.
25. Wiesch DG, Meyers DA, Bleecker ER. Genetics of asthma. J Allergy Clin Immunol
1999;104(5):895-901.
26. Strachan DP. Hay fever, hygiene, and household size. BMJ 1989;299(6710):1259-60.
27. Postma DS, Bleecker ER, Amelung PJ, Holroyd KJ, Xu J, Panhuysen CI, et al.
Genetic susceptibility to asthma--bronchial hyperresponsiveness coinherited with a major
gene for atopy. N Engl J Med 1995;333(14):894-900.
28. Israel E, Chinchilli VM, Ford JG, Boushey HA, Cherniack R, Craig TJ, et al. Use of
regularly scheduled albuterol treatment in asthma: genotype-stratified, randomised,
placebo-controlled cross-over trial. Lancet 2004;364(9444):1505-12.
29. Ito K, Chung KF, Adcock IM. Update on glucocorticoid action and resistance. J
Allergy Clin Immunol 2006;117(3):522-43.
30. In KH, Asano K, Beier D, Grobholz J, Finn PW, Silverman EK, et al. Naturally
occurring mutations in the human 5-lipoxygenase gene promoter that modify
transcription factor binding and reporter gene transcription. J Clin Invest
1997;99(5):1130-7.
31. Drazen JM, Weiss ST. Genetics: inherit the wheeze. Nature 2002;418(6896):383-4.
32. Lane SJ, Arm JP, Staynov DZ, Lee TH. Chemical mutational analysis of the human
glucocorticoid receptor cDNA in glucocorticoid-resistant bronchial asthma. Am J Respir
Cell Mol Biol 1994;11(1):42-8.
33. Tattersfield AE, Hall IP. Are beta2-adrenoceptor polymorphisms important in
asthma--an unravelling story. Lancet 2004;364(9444):1464-6.
34. Shore SA, Fredberg JJ. Obesity, smooth muscle, and airway hyperresponsiveness. J
Allergy Clin Immunol 2005;115(5):925-7.
35. Beuther DA, Weiss ST, Sutherland ER. Obesity and asthma. Am J Respir Crit Care
Med 2006;174(2):112-9.
36. Horwood LJ, Fergusson DM, Shannon FT. Social and familial factors in the
development of early childhood asthma. Pediatrics 1985;75(5):859-68.
37. Martinez FD, Wright AL, Taussig LM, Holberg CJ, Halonen M, Morgan WJ. Asthma
and wheezing in the first six years of life. The Group Health Medical Associates. N Engl
J Med 1995;332(3):133-8.
38. Wahn U, Lau S, Bergmann R, Kulig M, Forster J, Bergmann K, et al. Indoor allergen
exposure is a risk factor for sensitization during the first three years of life. J Allergy Clin
Immunol 1997;99(6 Pt 1):763-9.

1-53

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


39. Sporik R, Holgate ST, Platts-Mills TA, Cogswell JJ. Exposure to house-dust mite
allergen (Der p I) and the development of asthma in childhood. A prospective study. N
Engl J Med 1990;323(8):502-7.
40. Hogaboam CM, Carpenter KJ, Schuh JM, Buckland KF. Aspergillus and asthma--any
link? Med Mycol 2005;43 Suppl 1:S197-202.
41. Huss K, Adkinson NF, Jr., Eggleston PA, Dawson C, Van Natta ML, Hamilton RG.
House dust mite and cockroach exposure are strong risk factors for positive allergy skin
test responses in the Childhood Asthma Management Program. J Allergy Clin Immunol
2001;107(1):48-54.
42. Sears MR, Greene JM, Willan AR, Wiecek EM, Taylor DR, Flannery EM, et al. A
longitudinal, population-based, cohort study of childhood asthma followed to adulthood.
N Engl J Med 2003;349(15):1414-22.
43. Sporik R, Ingram JM, Price W, Sussman JH, Honsinger RW, Platts-Mills TA.
Association of asthma with serum IgE and skin test reactivity to allergens among children
living at high altitude. Tickling the dragon's breath. Am J Respir Crit Care Med
1995;151(5):1388-92.
44. Charpin D, Birnbaum J, Haddi E, Genard G, Lanteaume A, Toumi M, et al. Altitude
and allergy to house-dust mites. A paradigm of the influence of environmental exposure
on allergic sensitization. Am Rev Respir Dis 1991;143(5 Pt 1):983-6.
45. Rosenstreich DL, Eggleston P, Kattan M, Baker D, Slavin RG, Gergen P, et al. The
role of cockroach allergy and exposure to cockroach allergen in causing morbidity among
inner-city children with asthma. N Engl J Med 1997;336(19):1356-63.
46. Platts-Mills T, Vaughan J, Squillace S, Woodfolk J, Sporik R. Sensitisation, asthma,
and a modified Th2 response in children exposed to cat allergen: a population-based
cross-sectional study. Lancet 2001;357(9258):752-6.
47. Ownby DR, Johnson CC, Peterson EL. Exposure to dogs and cats in the first year of
life and risk of allergic sensitization at 6 to 7 years of age. JAMA 2002;288(8):963-72.
48. Gern JE, Reardon CL, Hoffjan S, Nicolae D, Li Z, Roberg KA, et al. Effects of dog
ownership and genotype on immune development and atopy in infancy. J Allergy Clin
Immunol 2004;113(2):307-14.
49. Celedon JC, Litonjua AA, Ryan L, Platts-Mills T, Weiss ST, Gold DR. Exposure to
cat allergen, maternal history of asthma, and wheezing in first 5 years of life. Lancet
2002;360(9335):781-2.
50. Melen E, Wickman M, Nordvall SL, van Hage-Hamsten M, Lindfors A. Influence of
early and current environmental exposure factors on sensitization and outcome of asthma
in pre-school children. Allergy 2001;56(7):646-52.
51. Almqvist C, Egmar AC, van Hage-Hamsten M, Berglind N, Pershagen G, Nordvall
SL, et al. Heredity, pet ownership, and confounding control in a population-based birth
cohort. J Allergy Clin Immunol 2003;111(4):800-6.
52. Braun-Fahrlander C. Environmental exposure to endotoxin and other microbial
products and the decreased risk of childhood atopy: evaluating developments since April
2002. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2003;3(5):325-9.
53. Sigurs N, Bjarnason R, Sigurbergsson F, Kjellman B. Respiratory syncytial virus
bronchiolitis in infancy is an important risk factor for asthma and allergy at age 7. Am J
Respir Crit Care Med 2000;161(5):1501-7.

1-54

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


54. Gern JE, Busse WW. Relationship of viral infections to wheezing illnesses and
asthma. Nat Rev Immunol 2002;2(2):132-8.
55. Stein RT, Sherrill D, Morgan WJ, Holberg CJ, Halonen M, Taussig LM, et al.
Respiratory syncytial virus in early life and risk of wheeze and allergy by age 13 years.
Lancet 1999;354(9178):541-5.
56. Shaheen SO, Aaby P, Hall AJ, Barker DJ, Heyes CB, Shiell AW, et al. Measles and
atopy in Guinea-Bissau. Lancet 1996;347(9018):1792-6.
57. Illi S, von Mutius E, Lau S, Bergmann R, Niggemann B, Sommerfeld C, et al. Early
childhood infectious diseases and the development of asthma up to school age: a birth
cohort study. BMJ 2001;322(7283):390-5.
58. Ball TM, Castro-Rodriguez JA, Griffith KA, Holberg CJ, Martinez FD, Wright AL.
Siblings, day-care attendance, and the risk of asthma and wheezing during childhood. N
Engl J Med 2000;343(8):538-43.
59. de Meer G, Janssen NA, Brunekreef B. Early childhood environment related to
microbial exposure and the occurrence of atopic disease at school age. Allergy
2005;60(5):619-25.
60. Zambrano JC, Carper HT, Rakes GP, Patrie J, Murphy DD, Platts-Mills TA, et al.
Experimental rhinovirus challenges in adults with mild asthma: response to infection in
relation to IgE. J Allergy Clin Immunol 2003;111(5):1008-16.
61. Malo JL, Lemiere C, Gautrin D, Labrecque M. Occupational asthma. Curr Opin Pulm
Med 2004;10(1):57-61.
62. Venables KM, Chan-Yeung M. Occupational asthma. Lancet 1997;349(9063):14659.
63. Chan-Yeung M, Malo JL. Table of the major inducers of occupational asthma. In:
Bernstein IL, Chan-Yeung M, Malo JL, Bernstein DI, eds. Asthma in the workplace. New
York: Marcel Dekker; 1999:p. 683-720.
64. Newman LS. Occupational asthma. Diagnosis, management, and prevention. Clin
Chest Med 1995;16(4):621-36.
65. Fabbri LM, Caramori G, Maestrelli P. Etiology of occupational asthma. In: Roth RA,
ed. Comprehensive toxicology: toxicology of the respiratory system. Cambridge:
Pergamon Press; 1997:p. 425-35.
66. Bernstein IL, Chan-Yeung M, Malo JL, Bernstein DI. Definition and classification of
asthma. In: Bernstein IL, Chan-Yeung M, Malo JL, Bernstein DI, eds. Asthma in the
workplace. New York: Marcel Dekker; 1999:p. 1-4.
67. Chan-Yeung M, Malo JL. Aetiological agents in occupational asthma. Eur Respir J
1994;7(2):346-71.
68. Nicholson PJ, Cullinan P, Taylor AJ, Burge PS, Boyle C. Evidence based guidelines
for the prevention, identification, and management of occupational asthma. Occup
Environ Med 2005;62(5):290-9.
69. Blanc PD, Toren K. How much adult asthma can be attributed to occupational
factors? Am J Med 1999;107(6):580-7.
70. Sastre J, Vandenplas O, Park HS. Pathogenesis of occupational asthma. Eur Respir J
2003;22(2):364-73.
71. Maestrelli P, Fabbri LM, Malo JL. Occupational allergy. In: Holgate ST, Church MK,
Lichtenstein LM, eds. Allergy, 2nd edition. 2nd Edition ed. London: Mosby International;
1999:pages??

1-55

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


72. Frew A, Chang JH, Chan H, Quirce S, Noertjojo K, Keown P, et al. T-lymphocyte
responses to plicatic acid-human serum albumin conjugate in occupational asthma caused
by western red cedar. J Allergy Clin Immunol 1998;101(6 Pt 1):841-7.
73. Bernstein IL, ed. Asthma in the workplace. New York: Marcel Dekker; 1993.
74. Chalmers GW, Macleod KJ, Little SA, Thomson LJ, McSharry CP, Thomson NC.
Influence of cigarette smoking on inhaled corticosteroid treatment in mild asthma.
Thorax 2002;57(3):226-30.
75. Chaudhuri R, Livingston E, McMahon AD, Thomson L, Borland W, Thomson NC.
Cigarette smoking impairs the therapeutic response to oral corticosteroids in chronic
asthma. Am J Respir Crit Care Med 2003;168(11):1308-11.
76. Bateman ED, Boushey HA, Bousquet J, Busse WW, Clark TJ, Pauwels RA, et al.
Can guideline-defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma
ControL study. Am J Respir Crit Care Med 2004;170(8):836-44.
77. Strachan DP, Cook DG. Health effects of passive smoking. 6. Parental smoking and
childhood asthma: longitudinal and case-control studies. Thorax 1998;53(3):204-12.
78. Strachan DP, Cook DG. Health effects of passive smoking .5. Parental smoking and
allergic sensitisation in children. Thorax 1998;53(2):117-23.
79. Kulig M, Luck W, Lau S, Niggemann B, Bergmann R, Klettke U, et al. Effect of preand postnatal tobacco smoke exposure on specific sensitization to food and inhalant
allergens during the first 3 years of life. Multicenter Allergy Study Group, Germany.
Allergy 1999;54(3):220-8.
80. Dezateux C, Stocks J, Dundas I, Fletcher ME. Impaired airway function and
wheezing in infancy: the influence of maternal smoking and a genetic predisposition to
asthma. Am J Respir Crit Care Med 1999;159(2):403-10.
81. Nafstad P, Kongerud J, Botten G, Hagen JA, Jaakkola JJ. The role of passive
smoking in the development of bronchial obstruction during the first 2 years of life.
Epidemiology 1997;8(3):293-7.
82. Environmental tobacco smoke: a hazard to children. American Academy of Pediatrics
Committee on Environmental Health. Pediatrics 1997;99(4):639-42.
83. American Thoracic Society. What constitutes an adverse health effect of air
pollution? Official statement of the American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care
Med 2000;161(2 Pt 1):665-73.
84. Gauderman WJ, Avol E, Gilliland F, Vora H, Thomas D, Berhane K, et al. The effect
of air pollution on lung development from 10 to 18 years of age. N Engl J Med
2004;351(11):1057-67.
85. Anto JM, Soriano JB, Sunyer J, Rodrigo MJ, Morell F, Roca J, et al. Long term
outcome of soybean epidemic asthma after an allergen reduction intervention. Thorax
1999;54(8):670-4.
86. Chen LL, Tager IB, Peden DB, Christian DL, Ferrando RE, Welch BS, et al. Effect of
ozone exposure on airway responses to inhaled allergen in asthmatic subjects. Chest
2004;125(6):2328-35.
87. Marks GB, Colquhoun JR, Girgis ST, Koski MH, Treloar AB, Hansen P, et al.
Thunderstorm outflows preceding epidemics of asthma during spring and summer.
Thorax 2001;56(6):468-71.
88. Friedman NJ, Zeiger RS. The role of breast-feeding in the development of allergies
and asthma. J Allergy Clin Immunol 2005;115(6):1238-48.

1-56

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


89. Devereux G, Seaton A. Diet as a risk factor for atopy and asthma. J Allergy Clin
Immunol 2005;115(6):1109-17.
90. Tattersfield AE, Knox AJ, Britton JR, Hall IP. Asthma. Lancet 2002;360(9342):131322.
91. Cohn L, Elias JA, Chupp GL. Asthma: mechanisms of disease persistence and
progression. Annu Rev Immunol 2004;22:789-815.
92. Bousquet J, Jeffery PK, Busse WW, Johnson M, Vignola AM. Asthma. From
bronchoconstriction to airways inflammation and remodeling. Am J Respir Crit Care
Med 2000;161(5):1720-45.
93. Galli SJ, Kalesnikoff J, Grimbaldeston MA, Piliponsky AM, Williams CM, Tsai M.
Mast cells as "tunable" effector and immunoregulatory cells: recent advances. Annu Rev
Immunol 2005;23:749-86.
94. Robinson DS. The role of the mast cell in asthma: induction of airway
hyperresponsiveness by interaction with smooth muscle? J Allergy Clin Immunol
2004;114(1):58-65.
95. Kay AB, Phipps S, Robinson DS. A role for eosinophils in airway remodelling in
asthma. Trends Immunol 2004;25(9):477-82.
96. Larche M, Robinson DS, Kay AB. The role of T lymphocytes in the pathogenesis of
asthma. J Allergy Clin Immunol 2003;111(3):450-63.
97. Akbari O, Faul JL, Hoyte EG, Berry GJ, Wahlstrom J, Kronenberg M, et al. CD4+
invariant T-cell-receptor+ natural killer T cells in bronchial asthma. N Engl J Med
2006;354(11):1117-29.
98. Kuipers H, Lambrecht BN. The interplay of dendritic cells, Th2 cells and regulatory
T cells in asthma. Curr Opin Immunol 2004;16(6):702-8.
99. Peters-Golden M. The alveolar macrophage: the forgotten cell in asthma. Am J Respir
Cell Mol Biol 2004;31(1):3-7.
100. Wenzel S. Mechanisms of severe asthma. Clin Exp Allergy 2003;33(12):1622-8.
101. Chung KF. Airway smooth muscle cells: contributing to and regulating airway
mucosal inflammation? Eur Respir J 2000;15(5):961-8.
102. Groneberg DA, Quarcoo D, Frossard N, Fischer A. Neurogenic mechanisms in
bronchial inflammatory diseases. Allergy 2004;59(11):1139-52.
103. Barnes PJ, Chung KF, Page CP. Inflammatory mediators of asthma: an update.
Pharmacol Rev 1998;50(4):515-96.
104. Miller AL, Lukacs NW. Chemokine receptors: understanding their role in asthmatic
disease. Immunol Allergy Clin North Am 2004;24(4):667-83.
105. Leff AR. Regulation of leukotrienes in the management of asthma: biology and
clinical therapy. Annu Rev Med 2001;52:1-14.
106. Barnes PJ. Cytokine modulators as novel therapies for asthma. Annu Rev Pharmacol
Toxicol 2002;42:81-98.
107. Ricciardolo FL, Sterk PJ, Gaston B, Folkerts G. Nitric oxide in health and disease of
the respiratory system. Physiol Rev 2004;84(3):731-65.
108. Smith AD, Taylor DR. Is exhaled nitric oxide measurement a useful clinical test in
asthma? Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005;5(1):49-56.
109. James A. Airway remodeling in asthma. Curr Opin Pulm Med 2005;11(1):1-6.
110. Vignola AM, Mirabella F, Costanzo G, Di Giorgi R, Gjomarkaj M, Bellia V, et al.
Airway remodeling in asthma. Chest 2003;123(3 Suppl):417S-22S.

1-57

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


111. Hirst SJ, Martin JG, Bonacci JV, Chan V, Fixman ED, Hamid QA, et al.
Proliferative aspects of airway smooth muscle. J Allergy Clin Immunol 2004;114(2
Suppl):S2-17.
112. Black JL. Asthma--more muscle cells or more muscular cells? Am J Respir Crit
Care Med 2004;169(9):980-1.
113. McParland BE, Macklem PT, Pare PD. Airway wall remodeling: friend or foe? J
Appl Physiol 2003;95(1):426-34.
114. Wang L, McParland BE, Pare PD. The functional consequences of structural
changes in the airways: implications for airway hyperresponsiveness in asthma. Chest
2003;123(3 Suppl):356S-62S.
115. Tillie-Leblond I, Gosset P, Tonnel AB. Inflammatory events in severe acute asthma.
Allergy 2005;60(1):23-9.
116. Newson R, Strachan D, Archibald E, Emberlin J, Hardaker P, Collier C. Acute
asthma epidemics, weather and pollen in England, 1987-1994. Eur Respir J
1998;11(3):694-701.
117. Tan WC. Viruses in asthma exacerbations. Curr Opin Pulm Med 2005;11(1):21-6.
118. Calhoun WJ. Nocturnal asthma. Chest 2003;123(3 Suppl):399S-405S.
119. Bumbacea D, Campbell D, Nguyen L, Carr D, Barnes PJ, Robinson D, et al.
Parameters associated with persistent airflow obstruction in chronic severe asthma. Eur
Respir J 2004;24(1):122-8.
120. Thomson NC, Chaudhuri R, Livingston E. Asthma and cigarette smoking. Eur
Respir J 2004;24(5):822-33.

1-58

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

1-59

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


Captulo 2 Diagnstico y Clasificacin
Puntos Claves
El diagnstico clnico del asma se basa usualmente en la presencia de
sntomas caractersticos tales como disnea episdica, la sibilancias, tos y
congestionamiento de pecho.

Las pruebas de funcin pulmonar (espirometra o pico espiratorio


mximo) proporcionan una idea de la severidad de la limitacin al flujo de
aire, de su reversibilidad, de su variabilidad, y proporcionan la
confirmacin del diagnstico del asma

Las investigacin del estado alrgico (las pruebas de alergia) pueden


ayudar en la identificacin de los factores de riesgo que causan los
sntomas de asma en pacientes de manera individual

Medidas adicionales (pruebas adicionales) se pueden requerir para la


diagnstico del asma en nios de 5 aos o menores, en los ancianos, y en
el asma ocupacional.

Tradicionalmente, el asma ha sido clasificada por la severidad. Sin


embargo, la severidad del asma puede cambiar en un cierto plazo, y
depende no solamente de la severidad de la enfermedad subyacente sino
tambin de su sensibilidad al tratamiento.

Para ayudar en el manejo clnico del asma, se recomienda la clasificacin


por su nivel de control

El control clnico del asma se define como:


- Ninguna (2 o menos/semana) de los sntomas durante el da
- No limitacin en las actividades diarias incluyendo ejercicio
- No sntomas nocturnos o despertares a causa del asma
- Ningn (2 o menos veces por semana) necesidad de tratamiento de rescate
- Funcin pulmonar normal, o cerca de lo normal
- No exacerbaciones

1-60

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


INTRODUCCION
Un diagnstico correcto de asma es esencial, para dar una terapia adecuada. Loa sntomas
del asma pueden ser intermitentes, y su interpretacin por ende, subestimada, tanto por
los mdicos, como por pacientes. Debido a su inespecificidad pueden conducir a un
diagnstico equivocado (por ej: bronquitis silbante o sibilante, EPOC, o la disnea del
adulto mayor), esto es particularmente cierto en nios, en los que el diagnstico puede
incluir varias formas de bronquitis o croup, lo que conduce a una terapia errnea.

DIAGNOSTICO CLINICO
Historia Mdica
Sntomas
El diagnstico clnico del asma es aclarado a menudo por sntomas tales como disnea
episdica, sibilancias, tos y tirantez de pecho. La variabilidad estacional de los sntomas
y los antecedentes familiares positivos del asma y de una enfermedad atpica son
tambin guas de diagnstico provechosas.
El asma se asocia con sntomas que pueden ocurrir en forma intermitente, con el paciente
asintomtico entre las temporadas o pueden incluir empeoramiento estacionario en el
paciente con antecedente de asma persistente.
Las caractersticas de los sntomas que sugieren fuertemente un diagnstico de asma son
su variabilidad; su precipitacin por los irritantes no especficos, tales como humo de
cigarrillo, los humos o los olores fuertes, o por ejercicio; su probabilidad de empeorar en
la noche; y de su respuesta a la terapia antiasmtica apropiada (). Las preguntas tiles a
considerar cuando se establece un diagnstico de asma se describen en el cuadro 2-1.

1-61

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


Cuadro 2-1. Preguntas a Considerar en el Diagnstico del Asma
Ha tenido el paciente un ataque o ataques recurrentes de sibilancias?
Ha tenido el paciente problemas de tos en la noche?
Ha tenido el paciente sibilancias o tos despus de hacer ejercicio?
Ha tenido el paciente sibilancias, tirantez del pecho, o tos despus de la
exposicin a los alergenos o a los agentes contaminantes aerotransportados?
Los resfros de los pacientes sevan al pecho o toman ms de 10 das en
aliviarse?
Mejoran los sntomas con el tratamiento anti-asmtico apropiado?

En algunos individuos sensibilizados, el asma se puede exacerbar por cambios


estacionales con aeroalergenos especficos 1. Los ejemplos incluyen el abedul, hierba, la
alternaria, los plenes de malezas.
Tos como Variante del Asma
Los pacientes con tos como variante de asma, tienen tos como su principal manifestacin.
Es particularmente frecuente en nios, y a menudo empeora durante la noche. Las
evaluaciones en el da pueden ser normales. En estos pacientes la documentacin de la
variabilidad de la funcin pulmonar o de hiperreactividad de la va area y posiblemente
la presencia de eosinfilos en esputo, son particularmente importantes. La tos como
variante del asma, debe ser diferenciada de la llamada bronquitis eosinoflica en la cual
los pacientes tienen tos, eosinfilos en esputo, pero valores normales de funcin
pulmonar cuando son evaluados a travs de espirometra o por hiperreactividad de la va
area)
Otros diagnsticos a considerar es la tos inducida por los inhibidores de la enzima
convertidora de angiotensina (ACE), reflujo gastroesofagico, el goteo postnasal, la
sinusitis crnica, y la disfuncin de las cuerdas vocales.

1-62

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


Bronconstriccion inducida por ejercicio
La broncoconstriccin inducida por ejercicio, tpicamente se desarrolla 5 a 10 minutos
despus de finalizado el ejercicio, raramente ocurre durante el mismo.
Los pacientes experimentan los sntomas tpicos del asma, o a veces una tos molesta, que
se resuelve espontneamente en el plazo de 30-45 minutos. Algunas formas de ejercicio,
tales como correr, son disparadores ms potentes6.
El ejercicio induciendo broncoconstriccin( la broncoconstriccin inducida por ejercicio)
puede ocurrir en cualquier condicin climtica, pero es ms comn cuando el paciente
est respirando aire seco y fro y menos comn en climas calientes, hmedos7.
La rpida mejora de los sntomas del post ejercicio despus de inhalar _2-agonistas, o su
prevencin por el previo tratamiento con inhalador _2-agonistas antes del ejercicio, apoya
el diagnstico del asma.
Algunos nios con asma presentan sntomas luego del ejercicio; en este grupo, o cuando
hay duda sobre el diagnstico, la prueba del ejercicio es provechosa. Un protocolo de 8
minutos de correr se realiza fcilmente en la practica clnica y puede establecer una
diagnstico firme del asma8.

Exmen Fsico
Debido a que los sntomas del asma son variables, el exmen fsico del sistema
respiratorio puede ser normal. Generalmente lo ms anormal encontrado en el exmen
fsico son las sibilancias en la auscultacin, un hallazgo que confirma la limitacin del
flujo de aire.
Sin embargo, en algunas personas con asma, la auscultacin puede ser normal o las
sibilancias se detectan solamente cuando le solicitan exhalar fuertemente, incluso en
presencia de una limitacin significativa al flujo de aire.
De vez en cuando, en exacerbaciones severas del asma, las sibilancias pueden estar
ausentes debido a una seria reduccin en el flujo de aire y a la ventilacin.
Sin embargo, los pacientes en este estado usualmente tienen otros signos fsicos que
reflejan la exacerbacin y su severidad, tal como cianosis, somnolencia, dificultad del
habla, taquicardia, trax hiperinsuflado, el uso de msculos accesorios y la retraccin
intercostal.
1-63

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Otros signos clnicos son solamente probables que estn presentes si se examinan a los
pacientes durante perodos sintomticos.
Las caractersticas de la hiperinflacin se dan en los pacientes que respiran con un
volumen pulmonar ms altos para aumentar la contraccin exterior de las vas areas,
para mantener el patrn de vas areas ms pequeas (normalmente son estrechas por una
combinacin de la contraccin del msculo liso, edema, y de la hipersecrecin de moco.
La combinacin de la hiperinflacin y de la limitacin al flujo de aire en una
exacerbacin del asma aumenta marcadamente el trabajo de la respiracin.

Examen para un Diagnstico y Monitoreo.


Medicin de la Funcin Pulmonar
El diagnstico del asma se basa generalmente en la presencia de sntomas caractersticos.
Sin embargo, las medidas de la funcin pulmonar, y particularmente la reversibilidad de
las anormalidades de la funcin pulmonar, aumentan la certeza en el diagnostico. Esto
es porque los pacientes con asma tienen con frecuencia un pobre reconocimiento de sus
sntomas y una pobre percepcin de la severidad de los sntomas, especialmente si tienen
asma desde hace muchos aos. 9,10. El reconocimiento de sntomas tales como disnea y
sibilancias por parte de los mdicos puede tambin ser inexacto.
Las pruebas de funcin pulmonar proporcionan un reconocimiento de la gravedad de la
limitacin al flujo del aire, de su reversibilidad, y de su variabilidad, y proporcionan la
confirmacin del diagnstico del asma.
Aunque las medidas de la funcin pulmonar no se correlacionan fuertemente con los
sntomas u otras medidas de control de la enfermedad tanto en adultos10 11 como en
nios11 12, estas medidas proporcionan informacin complementaria sobre diversos
aspectos del control del asma.

1-64

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


Diversos mtodos estn disponibles para determinar la limitacin al flujo de aire, pero
dos mtodos han encontrado una extensa aceptacin para su uso en pacientes mayores de
5 aos de edad.
stas son espirometra, particularmente la medicin del volumen espiratorio forzado en 1
segundo (FEV1) y de la capacidad vital forzada (FVC) , al igual que el pico flujo durante
la espiracin.

Los valores predichos de FEV1, FVC y PEF se basan en la edad , genero, y talla, han sido
obtenidos de estudios poblacionales, y son continuamente revisados, siendo de gran
ayuda para determinar si un valor es valido o no, excepto el PEF, cuyos valores predichos
tienen un rango muy amplio
Los trminos de variabilidad y reversibilidad se refieren a cambios en los sntomas
acompaados de cambios en la limitacin del flujo de aire que ocurre espontneamente o
en respuesta al tratamiento. El trmino reversibilidad es generalmente aplicado a las
mejoras en FEV1 (o PEF), medido en los minutos despus de la inhalacin de un
broncodilatador de rpida accin por ejemplo despus de 200-400 microgramos de
salbutamol (albuterol), o una mejora sostenida das o semanas despus de la introduccin
de un tratamiento controlador efectivo como los glucocorticosteroides inhalados 13.
El trmino variabilidad se refiere a la mejora o deterioro en los sntomas y la funcin
pulmonar, la cual ocurre a travs del tiempo. La variabilidad puede experimentarse
durante el curso de un da (la cual se llama variabilidad diurna), da a da, de un mes a
otro o anualmente con cambios de temporada. Obtener el historial de la variabilidad es un
componente esencial del diagnstico del asma.
Adems, la variabilidad forma parte de la evaluacin del control del asma.
Espirometra es el mtodo recomendado para medir la limitacin al flujo de aire y
reversibilidad para establecer el diagnstico del asma. Las medidas del FEV1 y FVC se

1-65

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


realizan durante una maniobra espiratoria usando un espirmetro. Las recomendaciones
para la estandarizacin de la espirometra han sido publicadas13, 15.
El grado de reversibilidad en el FEV1 que indica el diagnstico de asma y que ha sido
aceptado es 12 % (o 200ml) a partir del valor pre-brocodilatador. 13
A pesar de esto la mayora de los pacientes asmticos no muestran reversibilidad en cada
determinacin, particularmente aquellos con tratamiento y entonces el examen muestra
una disminuida sensibilidad.
Repetir el examen en diferentes visitas es recomendado.
La espirometra es reproducible pero es esfuerzo dependiente.
Por ello, se recomienda dar instrucciones apropiadas a los pacientes sobre como realizar
la prueba.
Debido a que se han demostrado diferencias en los valores segn la etnia, se deben
establecer ecuaciones predictivas apropiadas de FEV1 y FVC segn el paciente. Los
rangos normales son ms amplios y los valores predictivos son menos confiables en gente
joven (menores a 20 aos) y los ancianos (mayores a 70 aos). Debido a que muchas
enfermedades pulmonares pueden resultar en un reducido FEV1, una evaluacin de la
limitacin del flujo de aire es el radio de FEV1 a FVC. El radio de FEV1/FVC
normalmente es mayor que 0.75 a 0.80 y en nios posiblemente mayores a 0.90.
Cualquier valor menor a este sugiere alguna limitacin del flujo de aire.
Las medidas de Pico Flujo Espiratorio se realizan utilizando un medidor de pico flujo y
pueden ser una importante ayuda tanto en el diagnstico como en el monitoreo del asma.
Los medidores modernos de PEF son relativamente baratos, porttiles, de plstico e
ideales para pacientes que desean utilizarlo en la casa da a da con el objetivo de medir la
obstruccin del flujo de aire. Sin embargo, las medidas de PEF no son necesariamente
equivalentes con otras mediciones de la funcin pulmonar tales como FEV1 tanto en
adultos 16 o nios16 17. El PEF puede desestimar el grado de obstruccin del flujo de
aire, particularmente cuando el grado de limitacin al flujo de aire y el atrapamiento
areo empeora.
Adems, los valores de PEF obtenidos con diferentes medidores de PEF pueden variar.
Por estas razones, las mediciones de PEF son idealmente comparadas con las mejores

1-66

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


mediciones17 anteriores del paciente utilizando el mismo medidor de pico de flujo del
paciente.
Instrucciones cuidadosas se requieren para medir confiablemente el PEF debido a que las
mediciones de PEF son dependientes del esfuerzo. Ms comnmente, el PEF es medido a
primera hora en la maana antes de tomar el tratamiento, cuando los valores normalmente
estn cerca de sus ms bajos, y antes de acostarse por la noche cuando los valores son
normalmente ms altos. Un mtodo para describir la variabilidad del PEF diurno es como
la amplitud (la diferencia entre el mximo y el mnimo valor del da), expresada como el
porcentaje del valor diario de PEF, y promediado de 1 a 2 semanas. Otro mtodo para
describir la variabilidad del PEF es el mnimo valor de la maana con el PEF prebroncodilatador por una semana, expresado en porcentaje del mejor (Min%Max)18 19.
(Fig 2-2) Este ltimo mtodo ha sido sugerido como el mejor indicador de PEF para
mostrar la habilidad en la prctica diaria dado a que solo requiere una lectura diaria, se
correlaciona mejor que cualquier otro ndice con hiperreactividad de la va rea, y su
clculo es sencillo.

1-67

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


Figura 2-2. Grfico PEF de un hombre de 27 aos con asma poco controlada,
antes y despus de iniciar el tratamiento de inhalacin de glucocorticosteroides.
Con tratamiento, los niveles de PEF se incrementan y la variabilidad de PEF
disminuye. Como se aprecia en Min%Max (perodo de 2 semanas, PEF ms bajo
en la maana PEF/ms alto PEF %)

Inhaled glucocorticosteroids commenced

800
700
PEF L/min

600
500

620/720
= 86%

400
500/710
= 70%

300
200
100

310/700
= 44%

0
-2

Weeks of inhaled glucocorticosteroid treatment

El monitoreo de PEF es valioso en un subgrupo de pacientes asmticos y puede ayudar a:

Para confirmar el diagnstico del asma. A pesar de que la espirometra es el


mtodo preferido para documentar la limitacin de flujo de aire, una mejora de 60
L/min (o 20% o mas de PEF pre-broncodilatador) despus de la inhalacin de un
broncodillatador19 20, o una variacin en el PEF de ms de 20% (a pesar de que
de dos lecturas diarias, de ms del 10 % 20 21) sugiere un diagnstico de asma.

Para mejorar el control del asma, particularmente en pacientes con poca


percepcin de sntomas9. Los planes de manejo del asma que incluyen un automonitoreo de sntomas o PEF para tratamiento de exacerbaciones han mostrado
que mejoran los resultados21 22. Es ms fcil observar una respuesta a la terapia
desde un grfico PEF que de un PEF diario.23

Para identificar las causas ambientales de los sntomas del asma incluida el asma
ocupacional. Esto envuelve el monitoreo PEF diario del paciente con varias veces
1-68

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


al da en perodos de exposicin a factores de riesgo en el hogar, lugar de trabajo
o durante ciertas actividades (ejercicio o factores ambientales) que pueden causar
sintomas durante perodos de no exposicin.

Mediciones de la hiperreactividad Bronquial


Para pacientes con sntomas consistentes de asma, pero con funcin pulmonar normal, las
mediciones de la respuesta de las vas respiratorias a la metacolina, histamina,
provocacin con ejercicio o manitol pueden ayudar a establecer un diagnstico del
asma24. Mediciones de hiperreactividad de las vas respiratorias reflejan el grado de
sensibilidad de las vas respiratorias a los diferentes factores que puedan causar asma y
las pruebas son usualmente expresadas como concentracin provocativa (o dosis) del
agonista causando una cada en (generalmente en 20%) en FEV1 (Figura 2-3).
Estas pruebas son sensitivas para el diagnstico del asma, pero tienen una especificidad
limitada 25. Esto significa que una prueba negativa puede ser til para excluir un
diagnstico de asma persistente que no utiliza glucocorticoides inhalados, pero una
prueba positiva no siempre asegura que el paciente tenga asma26. Esto se da porque la
hiperreactividad de la va area ha sido descrita en pacientes con rinitis alrgica27 y en
aquellos con limitaciones de flujo de aire causado por condiciones diferentes al asma,
tales como la fibrosis qustica28, bronquiectasias, y la enfermedad pulmonar
obstructiva ( COPD) 29.

Figure 2-3. Airway responsiveness (AHR) to inhaled methacholine or histamine


in a normal subject, and in asthmatics with mild, moderate or severe airway
hyperresponsiveness. Asthmatics have an increased sensitivity and an increased
maximal bronchoconstrictor response to the agonist. The response to the agonist
is usually expressed as the provocative concentration causing a 20% decline in
FEV1 (PC20)

1-69

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Histamine (mg/ml)
Methacholine (mg/ml)
0.03
2
16
0.3

64

% Fall in FEV

20

PC20

Normal

40
Mild
AHR

60
Severe
AHR

Moderate
AHR

Marcadores no invasivos de inflamacin de vas areas


La inflamacin de las vas areas asociadas al asma puede ser valorada examinando la
produccin de eosinfilos en esputo, inducido por solucin salina hipertnica nebulizada
o en forma espontnea. Agregado a esto, la medicin de los niveles de xido ntrico
exhalado (FeNO)30 y monxido de carbono (FeCO)32 se han sugerido como marcadores
no invasivos de las vas areas en el asma. Los niveles de FeNO son elevados en personas
con asma (quienes no inhalan glucocorticosteroides) comparados con las personas sin
asma, aunque estos hallazgos no sean especficos del asma. Ni la eosinofilia en esputo ni
el FeNO han sido evaluados prospectivamente como una ayuda en el diagnstico del
asma, pero sus mediciones pueden ayudar a determinar un tratamiento ptimo32, 34.
Mediciones de un Estado Alrgico
Debido a la fuerte asociacion entre el asma y la rinitis alergica, la presencia de alergias
incrementan la probabilidad de un diagnstico de asma en pacientes con sntomas
respiratorios. Ms an, la presencia de alergias en pacientes con asma (identificados por
pruebas cutneas o mediciones de IgE srica) pueden ayudar a determinar factores de
riesgo o disparadores de manera que causan sntomas de asma en pacientes individuales.
La provocacin deliberada de las vas respiratorias con un posible alergeno o agente
sensibilizador pueden ayudar en el asma ocupacional, pero no es rutinariamente

1-70

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


recomendado, dado a que es raramente til en establecer un diagnstico, se requiere de
cierta experiencia y puede resultar en un cuadro de broncoespasmo difcil.
Las pruebas de piel con alergenos representan la herramienta principal para determinar el
estado alrgico. stas son simples y rpidas de realizar, y adems de un costo bajo y alta
sensibilidad. Sin embargo, cuando se realizan de forma no adecuada, las pruebas de piel
pueden orientar a falsos positivos o resultados negativos. Las mediciones de IgE
especfico en suero no sobrepasan las pruebas de piel y son ms costosos. La principal
limitacin de los mtodos para evaluar el estado alrgico, radica en que una prueba
positiva no necesariamente significa que la enfermedad es alrgica en naturaleza o que
est causando el asma, as como algunos individuos tienen anticuerpos IgE especficos
sin ningn sntoma y no pueden ser causalmente involucrados. La exposicin relevante y
su relacin a los sntomas deben de ser confirmados por el historial del paciente. La
medicin del total de IgE en suero no tiene valor como prueba de diagnstico para la
atopia.
Retos diagnsticos y diagnstico diferencial
El diagnstico diferencial en pacientes con sospecha de asma difiere en los diferentes
grupos: lactantes, nios, adultos, jvenes y ancianos.
Nios de 5 aos de edad y menores
El diagnstico del asma en la niez temprana es un reto y debe basarse en un amplio
sustento clnico y en la clnica y hallazgos fsicos. Dado que el trmino de asma para
nios sibilantes tiene importantes consecuencias clnicas, debe distinguirse de otras
causas de sibilancias persistentes y recurrentes.

1-71

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


Las sibilancias episdicas y la tos tambin son comunes en nios que no tienen asma
particularmente en aquellos menores a 3 aos36. Tres categoras de sibilancias se han
descrito en nios de 5 aos y menores:

Sibilantes tempranos transitorios generalmente sin sntomas luego de los tres


primeros aos. Frecuentemente se asocian con prematuridad y fumado en los
padres.

Sibilantes persistentes de inicio temprano (antes de 3 aos). Estos nios


tpicamente presentan episodios de sibilancias asociados con infecciones
respiratorias virales. Los sntomas normalmente persisten en la edad escolar y se
mantienen presente a los 12 aos en una grande proporcin de nios.
La causa de los episodios es usualmente una infeccin por virus respiratorio
sincitial en nios menores de 2 aos, cuando otros virus son ms prevalentes en
nios pre-escolares mayores.

Sibilancias de inicio tardo/asma tarda. Estos nios tienen asma que persiste
desde la niez hasta la vida adulta38, 39. Estos nios tpicamente poseen
antecedentes atpicos a menudo asociado con eczema y la patologa de la va
area es caracterstica del asma.

Los siguientes tipos de sntomas son altamente sugestivos del diagnstico de asma:
episodios frecuentes de sibilancias (ms de una vez al mes) la actividad induciendo tos o
sibilancias, tos nocturna en perodos que no haya evidencia de una infeccin viral,
ausencia de variaciones estacionarias de sibilancias y sntomas que persistan luego de 3
aos.
Un simple ndice clnico basado en la presencia de sibilancias antes de la edad de 3 aos
y la presencia de un factor de riesgo mayor (historia familiar o paterna de asma o eczema)
o de 2 o 3 factores de riesgo menores (eosinofilia, sibilancias sin resfros y rinitis
alrgica) han mostrado predecir la presencia de asma posteriormente en la niez. 38
Sin embargo el tratamiento de los nios a riesgo con glucocorticosteroides inhalados no
ha mostrado afectar el desarrollo de asma40.

1-72

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


Otras causas de sibilancias recurrentes deben ser consideradas y excluidas. Estas
incluyen:

Rinosinusitis Crnica
Reflujo Gastroesofgico
Infecciones recurrentes del tracto respiratorio
Fibrosis Qustica
Displasia Broncopulmonar
Tuberculosis
Malformaciones Congnitas causando estrechez en las vas areas intratorcicas
Aspiracin de Cuerpo extrao
Sndrome de disquinesia ciliar primaria

Nios Mayores y Adultos


Una historia clnica y un exmen fsico cuidadoso, juntos con la demostracin de
reversibilidad y obstruccin variable al flujo areo (preferiblemente por
espirometra), puede en la mayora de los casos confirmar el diagnstico. Las
siguientes categoras o diagnsticos alternativos necesitan ser considerados:

Sntomas de hiperventilacin y ataques de pnico.

Obstruccin de la va area superior e inhalaciones de cuerpos extraos. 43

Disfuncin de cuerdas vocales. 44

Otras formas de enfermedad pulmonar obstructiva, particularmente EPOC

Formas no obstructivas de enfermedad pulmonar (Ej enfermedad pulmonar


parenquimatosa difusas.

Otras causas no respiratorias de sntomas ( Ej falla ventricular izquierda)

Debido a que el asma es una enfermedad frecuente, puede encontrarse asociada con
cualquier de las anteriores diagnsticos que complican y dificultan el valorar la
seriedad y control

1-73

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Asma en los Ancianos


El asma no diagnosticada es una causa frecuente de sntomas respiratorios tratables en los
ancianos y la presencia frecuente de enfermedades mrbidas complican el diagnstico.
Las sibilancias, sensacin de falta del aire y tos causada por fallas ventriculares son
algunas veces denominadas por error como asma39. El uso del trmino asma cardiaca es
confuso y no recomendable. La presencia del aumento de los sntomas con ejercicios y en
la noche puede agregar al diagnstico algo de confusin debido a que estos sntomas son
consistentes con el asma o alguna falla ventricular. Un estudio cuidadoso del historial y el
examen fsico combinado con un ECG y Rayos-X del trax normalmente ayudan a
determinar mejor el cuadro. En los ancianos, distinguir el asma del EPOC (COPD) es
particularmente difcil, y puede requerir un tratamiento de prueba.
El tratamiento del asma y la evaluacin del adecuado control en el anciano es complicado
por varios factores: poca percepcin de los sntomas, aceptacin de la disnea como
normal para la edad y una reducida expectativa de movilidad y actividad. Estos factores
tambin influyen en el tratamiento y lograr el control del asma en el adulto mayor.

Asma Ocupacional
El asma adquirida en el lugar de trabajo es un diagnstico que con frecuencia no se
diagnostica. Debido a su inicio insidioso, el asma ocupacional se diagnostica a menudo
como bronquitis crnica o COPD (EPOC) y por lo tanto no es tratada del todo o es
tratada inadecuadamente.

1-74

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


La deteccin del asma de origen ocupacional requiere una investigacin sistemtica sobre
la ocupacin y exposiciones. El diagnstico requiere una historia definida de la
exposicin ocupacional a los agentes sensibilizantes; ausencia de los sntomas de asma
antes de iniciar con su trabajo o un documentado empeoramiento de sntomas al volver al
trabajo)40.
La relacin entre los sntomas y el lugar de trabajo (mejora de los sntomas cuando est
ausente del trabajo y empeoramiento de los sntomas al retornar) pueden ser de ayuda
para establecer una asociacin entre el agente sensibilizante sospechado y el asma. 45
Puesto que el manejo del asma ocupacional requiere con frecuencia que el paciente
cambie su trabajo, el diagnstico lleva implicaciones socioeconmicas considerables y es
importante confirmar el diagnstico objetivamente.
Esto se puede alcanzar por medio de una prueba de reto bronquial especfica46, aunque
hay pocos centros con las instalaciones necesarias para la prueba especfica de la
inhalacin. Otro mtodo es monitorear el PEF por lo menos 4 veces al da por un perodo
de 2 semanas en que el paciente est trabajando y por un perodo similar lejos del
trabajo47-50.
El aumento reconocido de que el asma ocupacional puede persistir, o contina
deteriorando, an en la ausencia de la continua exposicin del agente ofensor51, Se
enfatiza la necesidad de un diagnstico temprano para poder aplicar el que se evite la
exposicin y que la intervencin farmacolgica pueda ser aplicada. La evidencia basada
en guas contienen la informacin adicional sobre la identificacin del asma
ocupacional52.

DISTINGUIENDO ASMA DE EPOC (COPD)


El asma y EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crnica) son las enfermedades
obstructivas crnicas ms importantes de las vas areas que involucran inflamacin de
las vas areas.

1-75

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


El EPOC (COPD) se caracteriza por la limitacin al flujo de aire que no es
completamente reversible, es generalmente progresiva, y se asocia a una respuesta
inflamatoria anormal de los pulmones a las partculas o a los gases nocivos,
particularmente al tabaquismo.
Los individuos con asma que se exponen a los agentes nocivos (particularmente
tabaquismo) pueden desarrollar la limitacin fija al flujo de aire y una mezcla de
inflamacin de algo como asma" y de la inflamacin de "como EPOC- ".(COPD)
An as el asma puede generalmente ser distinguida de EPOC (COPD), en algunos
individuos que desarrollan sntomas respiratorios crnicos y la limitacin fija del flujo de
aire, puede ser difcil de distinguir entre las dos enfermedades.
Un cuestionario basado en sistemas para diferenciar de EPOC (COPD) y asma para ser
utilizado por profesionales de salud a nivel primario est disponible. 53-54
CLASIFICACION DEL ASMA
Etiologa
Se han hecho muchos intentos de clasificar el asma segn la etiologa, particularmente
con respecto a agentes de sensibilizantes ambientales. Tal clasificacin, sin embargo, es
limitada por la existencia de pacientes en quienes ninguna causa ambiental puede ser
identificada.
A pesar de esto, un esfuerzo de identificar una causa ambiental para el asma (por
ejemplo, asma ocupacional) debe ser parte de la tarea inicial, para permitir el uso de las
estrategias para evitar estos factores en el manejo del asma.
Describir a pacientes como que han tenido asma alrgica usualmente es de poco
beneficio, puesto que los agentes causantes nicos se identifican raramente.

1-76

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


Severidad del Asma
Los documentos previos de GINA subdividen al asma de acuerdo a la severidad basado
en el nivel de los sntomas, limitacin al flujo de aire y variabilidad de la funcin
pulmonar, y la divide en cuatro categoras: intermitentes, leve persistente, moderada
persistente, y severa persistente. (cuadro 2-4).
La clasificacin del asma, basada en la severidad, es til de establecer cuando las
decisiones se estn tomando sobre el manejo en la evaluacin inicial de un paciente. Es
importante reconocer, sin embargo, que la severidad del asma implica ambas, la
severidad de la enfermedad subyacente y su sensibilidad al tratamiento. 45
As, el asma se puede presentar con sntomas severos y la obstruccin al flujo areo,
puede ser clasificada como severo persistente en la presentacin inicial, pero responde
completamente al tratamiento y despus se clasifique como asma persistente moderada.
Adems, la severidad no es una caracterstica invariable de un individuo con asma, sino
que puede cambiar a travs de los meses o aos.

Cuadro 2-4.
Clasificacin del asma por la severidad y caractersticas
clnicas antes del tratamiento
Intermitente
Sntomas menos de una vez por semana
Exacerbaciones de corta duracin
Sntomas Nocturnos no ms de dos veces al mes
FEV1 o PEF > 80% del valor predicho
Variabilidad en el PEF o FEV1 < 20%
Persistente leve
Sntomas ms de una vez por semana pero menos de una vez
al da
Exacerbaciones pueden afectar la actividad y el sueo
Sntomas Nocturnos ms de dos veces por mes
FEV1 o PEF > 80% del valor predicho
Variabilidad en el PEF o FEV1 < 20 30%

1-77

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


Moderada Persistente
Sntomas diarios
Exacerbaciones afectan la actividad y el sueo
Sntomas Nocturnos ms de una vez a la semana
Uso diario de inhaladores con _2 agonistas de accin corta
FEV1 o PEF 60-80% valor predicho
Variabilidad en el PEF o FEV1 > 30%
Severa Persistente
Sntomas Diarios
Exacerbaciones frecuentes
Sntomas frecuentes de asma nocturna
Limitacin de realizar actividades fsicas
FEV1 o PEF 60% valor predicho
Variabilidad en el PEF o FEV1 > 30%
Debido a estas consideraciones, la clasificacin de la severidad del asma proporcionada
en el cuadro 2-4 que est basada en la opinin de expertos en vez de evidencias ya no es
recomendada como la base para las decisiones del tratamiento, pero puede conservar su
valor como un medio para caracterizar a un grupo de pacientes con asma que no estn
utilizando tratamientos con glucocorticoides inhalados, como para seleccionar a pacientes
para la inclusin en un estudio del asma.
Su limitacin principal es su pobre se puede valor en predecir qu tratamiento ser
requerido y ser la respuesta a ese tratamiento. Para este propsito, una evaluacin
peridica del control del asma es ms relevante y til.

Control del Asma


El trmino control del asma se puede definir de muchas maneras. En general el trmino
control puede indicar la prevencin de la enfermedad, incluso la curacin. Pero en el
asma, donde ninguna de stas son opciones reales actualmente, se refiere al control de las
manifestaciones de la enfermedad. Idealmente esto se debe aplicar no solamente a las
manifestaciones clnicas, sino en los marcadores del laboratorio de la inflamacin y a las
caractersticas fisiopatolgicas de la enfermedad.

1-78

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


Hay evidencia de que reduciendo la inflamacin con terapia de control se alcanza control
clnico, pero debido al costo y a la carencia en la disposicin general de pruebas tales
como eosinfilos del esputo, xido ntrico exhalado, biopsias endobronquial28-32, se
recomienda que el tratamiento est dirigido a controlar las caractersticas clnicas de la
enfermedad, incluyendo pruebas de funcin pulmonar alteradas.
El cuadro 2-5 prev las caractersticas de asma controlada, parcialmente, controlada y no
controlada. Este es un esquema basado en la opinin actual y no ha sido validado.

Cuadro 2-5. Niveles del Control del Asma


Caractersticas

Controlada ( todos los


siguientes)

Sntomas en el da
Limitacin de las
actividades
Sntomas
nocturnos/se
despierta
Necesidad
/tratamiento de
rescate

Parcialmente
Controlada
(Cualquier medida
presente en cualquier
semana)

Sin control

Ninguna ( dos o menos

Ms de dos

veces/semana)

veces/semana

Tres o ms

Ninguna

Alguna

caractersticas

Ninguna

Alguna

Ninguna (dos o menos

dos o ms veces/semana

veces/ semana)

del asma
parcialmente
controlada
presente en
cualquier
semana

1-79

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


Funcin Pulmonar
(PEF o FEV1) (***)

Normal

< 80% valor predicho


mejor personal (si se
sabe)

Exacerbaciones

Ninguna

Una o ms/ao.(*)

Una en
cualquier
semana. (**)
(*)Cualquier exacerbacin debe hacer valorar el tratamiento para asegurarse
que es adecuado.
(***)La funcin pulmonar no es un exmen confiable en nios menores de 5
aos y ms jvenes
(**)Por definicin una exacerbacin en alguna semana hace que el asma no
este controlada en esa semana

El control completo se alcanza frecuente con el tratamiento. La meta debe ser alcanzar y
mantener el control por perodos prolongados50, con respecto a la seguridad del
tratamiento los potenciales efectos nocivos, y el costo del tratamiento requerido para
alcanzar esta meta.
Hay medidas validadas para determinar el control clnico del asma utilizando variables
continuas que proporcionan valores numricos para distinguir diversos niveles del
control. Los ejemplos de instrumentos validados son la Prueba del Control del
Asma(ACT) (http://www.asthacontrol.com.)51,el Cuestionario de Control del
Asma(ACQ) (http://www.qoltech.co.uk/Asthma1.htm.)52 y el Cuestionario de Evaluacin
de la Terapia del Asma(ATAQ) (http://www.ataqinstrument.com)53. Ninguno de estos
instrumentos incluye la medicin de la funcin pulmonar.
Estos instrumentos se estn promoviendo para su uso, no solamente en investigacin,
sino para el cuidado de pacientes incluso a nivel primario de atencin. Algunos son
convenientes para las auto evaluacin de los pacientes, y estn disponibles en muchos
idiomas, en el sitio de Internet y en formularios que se pueden completar por los
pacientes antes de o en la consultas con su mdico o encargado del manejo.

1-80

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


Tienen el potencial para mejorar la evaluacin del control y proporcionar una objetiva
medida reproductiva que se pueda planear en un cierto plazo (semana por semana o mes
por mes), y representan una mejora en la comunicacin entre el paciente y el encargado
del manejo.
Su valor en el uso clnico ms que para la investigacin todava no se ha demostrado,
pero llegar a ser evidente en los aos que vienen.
REFERENCIAS
1. Yssel H, Abbal C, Pene J, Bousquet J. The role of IgE in asthma. Clin Exp Allergy
1998;28 Suppl 5:104-109; discussion 117-108.
2. Corrao WM, Braman SS, Irwin RS. Chronic cough as the sole presenting manifestation
of bronchial asthma. N Engl J Med 1979;300(12):633-637.
3. Gibson PG, Fujimura M, Niimi A. Eosinophilic bronchitis: clinical manifestations and
implications for treatment. Thorax 2002;57(2):178-182.
4. Gibson PG, Dolovich J, Denburg J, Ramsdale EH, Hargreave FE. Chronic cough:
eosinophilic bronchitis without asthma. Lancet 1989;1(8651):1346-1348.
5. Irwin RS, Boulet LP, Cloutier MM, Fuller R, Gold PM, Hoffstein V, Ing AJ, McCool
FD, O'Byrne P, Poe RH, Prakash UB, Pratter MR, Rubin BK. Managing cough as a
defense mechanism and as a symptom. A consensus panel report of the American College
of Chest Physicians. Chest 1998;114(2 Suppl Managing):133S-181S.
6. Randolph C. Exercise-induced asthma: update on pathophysiology, clinical diagnosis,
and treatment. Curr Probl Pediatr 1997;27(2):53-77.
7. Tan WC, Tan CH, Teoh PC. The role of climatic conditions and histamine release in
exercise- induced bronchoconstriction. Ann Acad Med Singapore 1985;14(3):465-469.
8. Anderson SD. Exercise-induced asthma in children: a marker of airway inflammation.
Med J Aust 2002;177 Suppl:S61-63.
9. Killian KJ, Watson R, Otis J, St Amand TA, O'Byrne PM. Symptom perception during
acute bronchoconstriction. Am J Respir Crit Care Med 2000;162(2 Pt 1):490-496.
10. Kerstjens HA, Brand PL, de Jong PM, Koeter GH, Postma DS. Influence of treatment
on peak expiratory flow and its relation to airway hyperresponsiveness and symptoms.
The Dutch CNSLD Study Group. Thorax 1994;49(11):1109-1115.
11. Brand PL, Duiverman EJ, Waalkens HJ, van Essen-Zandvliet EE, Kerrebijn KF. Peak
flow variation in childhood asthma: correlation with symptoms, airways obstruction, and
hyperresponsiveness during long-term treatment with inhaled corticosteroids. Dutch
CNSLD Study Group. Thorax 1999;54(2):103-107.
12. Pellegrino R, Viegi G, Brusasco V, Crapo RO, Burgos F, Casaburi R, Coates A, van
der Grinten CP, Gustafsson P, Hankinson J, Jensen R, Johnson DC, MacIntyre N, McKay
R, Miller MR, Navajas D, Pedersen OF, Wanger J. Interpretative strategies for lung
function tests. Eur Respir J 2005;26(5):948-968.

1-81

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


13. Standardization of Spirometry, 1994 Update. American Thoracic Society. Am J
Respir Crit Care Med 1995;152(3):1107-1136.
14. Standardized lung function testing. Official statement of the European Respiratory
Society. Eur Respir J Suppl 1993;16:1-100.
15. Sawyer G, Miles J, Lewis S, Fitzharris P, Pearce N, Beasley R. Classification of
asthma severity: should the international guidelines be changed? Clin Exp Allergy
1998;28(12):1565-1570.
16. Eid N, Yandell B, Howell L, Eddy M, Sheikh S. Can peak expiratory flow predict
airflow obstruction in children with asthma? Pediatrics 2000;105(2):354-358.
17. Reddel HK, Marks GB, Jenkins CR. When can personal best peak flow be determined
for asthma action plans? Thorax 2004;59(11):922-924.
18. Reddel HK, Salome CM, Peat JK, Woolcock AJ. Which index of peak expiratory
flow is most useful in the management of stable asthma? Am J Respir Crit Care Med
1995;151(5):1320-1325.
19. Dekker FW, Schrier AC, Sterk PJ, Dijkman JH. Validity of peak expiratory flow
measurement in assessing reversibility of airflow obstruction. Thorax 1992;47(3):162166.
20. Boezen HM, Schouten JP, Postma DS, Rijcken B. Distribution of peak expiratory
flow variability by age, gender and smoking habits in a random population sample aged
20-70 yrs. Eur Respir J 1994;7(10):1814-1820.
21. Gibson PG, Powell H. Written action plans for asthma: an evidence-based review of
the key components. Thorax 2004;59(2):94-99.
22. Reddel HK, Vincent SD, Civitico J. The need for standardisation of peak flow charts.
Thorax 2005;60(2):164-167.
23. Cockcroft DW. Bronchoprovocation methods: direct challenges. Clin Rev Allergy
Immunol 2003;24(1):19-26.
24. Cockcroft DW, Murdock KY, Berscheid BA, Gore BP. Sensitivity and specificity of
histamine PC20 determination in a random selection of young college students. J Allergy
Clin Immunol 1992;89(1 Pt 1):23-30.
25. Ramsdale EH, Morris MM, Roberts RS, Hargreave FE. Asymptomatic bronchial
hyperresponsiveness in rhinitis. J Allergy Clin Immunol 1985;75(5):573-577.
26. van Haren EH, Lammers JW, Festen J, Heijerman HG, Groot CA, van Herwaarden
CL. The effects of the inhaled corticosteroid budesonide on lung function and bronchial
hyperresponsiveness in adult patients with cystic fibrosis. Respir Med 1995;89(3):209214.
27. Ramsdale EH, Morris MM, Roberts RS, Hargreave FE. Bronchial responsiveness to
methacholine in chronic bronchitis: relationship to airflow obstruction and cold air
responsiveness. Thorax 1984;39(12):912-918.
28. Pizzichini MM, Popov TA, Efthimiadis A, Hussack P, Evans S, Pizzichini E,
Dolovich J, Hargreave FE. Spontaneous and induced sputum to measure indices of
airway inflammation in asthma. Am J Respir Crit Care Med 1996;154(4 Pt 1):866-869.
29. Kharitonov S, Alving K, Barnes PJ. Exhaled and nasal nitric oxide measurements:
recommendations. The European Respiratory Society Task Force. Eur Respir J
1997;10(7):1683-1693.
30. Horvath I, Barnes PJ. Exhaled monoxides in asymptomatic atopic subjects. Clin Exp
Allergy 1999;29(9):1276-1280.

1-82

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


31. Green RH, Brightling CE, McKenna S, Hargadon B, Parker D, Bradding P, Wardlaw
AJ, Pavord ID. Asthma exacerbations and sputum eosinophil counts: a randomised
controlled trial. Lancet 2002;360(9347):1715-1721.
32. Smith AD, Cowan JO, Brassett KP, Herbison GP, Taylor DR. Use of exhaled nitric
oxide measurements to guide treatment in chronic asthma. N Engl J Med
2005;352(21):2163-2173.
33. Wilson NM. Wheezy bronchitis revisited. Arch Dis Child 1989;64(8):1194-1199.
34. Martinez FD. Respiratory syncytial virus bronchiolitis and the pathogenesis of
childhood asthma. Pediatr Infect Dis J 2003;22(2 Suppl):S76-82.
35. Castro-Rodriguez JA, Holberg CJ, Wright AL, Martinez FD. A clinical index to
define risk of asthma in young children with recurrent wheezing. Am J Respir Crit Care
Med 2000;162(4 Pt 1):1403-1406.
36. Sears MR, Greene JM, Willan AR, Wiecek EM, Taylor DR, Flannery EM, Cowan
JO, Herbison GP, Silva PA, Poulton R. A longitudinal, population-based, cohort study of
childhood asthma followed to adulthood. N Engl J Med 2003;349(15):1414-1422.
37. Frey U, Stocks J, Sly P, Bates J. Specification for signal processing and data handling
used for infant pulmonary function testing. ERS/ATS Task Force on Standards for Infant
Respiratory Function Testing. European Respiratory Society/American Thoracic Society.
Eur Respir J 2000;16(5):1016-1022.
38. Sly PD, Cahill P, Willet K, Burton P. Accuracy of mini peak flow meters in
indicating changes in lung function in children with asthma. BMJ 1994;308(6928):572574.
39. Dow L. Asthma in older people. Clin Exp Allergy 1998;28 Suppl 5:195-202;
discussion 203-195.
40. Tarlo SM, Liss GM. Occupational asthma: an approach to diagnosis and
management. Cmaj 2003;168(7):867-871.
41. Tarlo SM. Laboratory challenge testing for occupational asthma. J Allergy Clin
Immunol 2003;111(4):692-694.
42. Chan-Yeung M, Desjardins A. Bronchial hyperresponsiveness and level of exposure
in occupational asthma due to western red cedar (Thuja plicata). Serial observations
before and after development of symptoms. Am Rev Respir Dis 1992;146(6):1606-1609.
43. Cote J, Kennedy S, Chan-Yeung M. Sensitivity and specificity of PC20 and peak
expiratory flow rate in cedar asthma. J Allergy Clin Immunol 1990;85(3):592-598.
44. Vandenplas O, Malo JL. Inhalation challenges with agents causing occupational
asthma. Eur Respir J 1997;10(11):2612-2629.
45. Bright P, Burge PS. Occupational lung disease. 8. The diagnosis of occupational
asthma from serial measurements of lung function at and away from work. Thorax
1996;51(8):857-863.
46. Chan-Yeung M, MacLean L, Paggiaro PL. Follow-up study of 232 patients with
occupational asthma caused by western red cedar (Thuja plicata). J Allergy Clin Immunol
1987;79(5):792-796.
47. Nicholson PJ, Cullinan P, Taylor AJ, Burge PS, Boyle C. Evidence based guidelines
for the prevention, identification, and management of occupational asthma. Occup
Environ Med 2005;62(5):290-299.
48. Mok Q, Piesowicz AT. Foreign body aspiration mimicking asthma. Intensive Care
Med 1993;19(4):240-241.

1-83

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


49. Place R, Morrison A, Arce E. Vocal cord dysfunction. J Adolesc Health
2000;27(2):125-129.
50. Bateman ED, Boushey HA, Bousquet J, Busse WW, Clark TJ, Pauwels RA, Pedersen
SE. Can guideline-defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma
ControL study. Am J Respir Crit Care Med 2004;170(8):836-844.
51. Nathan RA, Sorkness CA, Kosinski M, Schatz M, Li JT, Marcus P, Murray JJ,
Pendergraft TB. Development of the asthma control test: a survey for assessing asthma
control. J Allergy Clin Immunol 2004;113(1):59-65.
52. Juniper EF, Buist AS, Cox FM, Ferrie PJ, King DR. Validation of a standardized
version of the Asthma Quality of Life Questionnaire. Chest 1999;115(5):1265-1270.
53. Vollmer WM, Markson LE, O'Connor E, Sanocki LL, Fitterman L, Berger M, Buist
AS. Association of asthma control with health care utilization and quality of life. Am J
Respir Crit Care Med 1999;160(5 Pt 1):1647-1652.

1-84

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

1-85

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


Captulo 3: Tratamiento del ASMA
Puntos relevantes
Los medicamentos para tratar el asma pueden ser clasificados como controladores o
preventivos y de alivio, tambin llamados de rescate. Los controladores son
medicamentos tomados diariamente en un programa a largo plazo para mantener el
asma bajo control clnico a travs de sus efectos antiinflamatorios.
Los medicamentos de alivio se utilizan en la base de actuar rpidamente para
revertir la broncoconstriccin y sus sntomas.
El tratamiento del asma puede ser administrado de diferentes maneras: inhalado, va
oral, o por va inyectable. La principal ventaja de la terapia inhalada es que los
medicamentos entran en contacto directo con las vas areas respiratorias
permitiendo mayores concentraciones locales con menos efectos secundarios
sistmicos.
Los glucocorticosteroides inhalados son los controladores ms efectivos
actualmente disponibles.
Los medicamentos beta 2 agonistas de rpida accin son los medicamentos de
eleccin para el alivio de la broncoconstriccin y para el pre-tratamiento de la
broncoconstriccin inducida por el ejercicio, tanto en adultos como en nios en
todas las edades.
El aumento en el uso, especialmente durante el da, de un medicamento de rescate o
de alivio es una muestra de deterioro e indica que se necesita reevaluar el
tratamiento.

INTRODUCCION
El objetivo del tratamiento del asma consiste en lograr y mantener el control clnico. Los
medicamentos para tratar el asma pueden ser clasificados como controladores o
preventivos y de alivio tambin llamados de rescate. Los controladores o preventivos son
medicamentos tomados diariamente por un perodo prolongado de tiempo para mantener
el asma bajo control clnico a travs de sus efectos antiinflamatorios. Estos incluyen
glucocorticosteroides inhalados o sistmicos, los modificadores de leucotrienos, los 21-86

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


agonistas inhalados de accin prolongada en combinacin con glucocorticosteroides
inhalados, teofilina de accin prolongada, cromonas, anti-IgE, y otras terapias de
esteroides sistmicos. Los glucocorticosteroides inhalados son considerados como la
terapia ms efectiva actualmente utilizada.
Los medicamentos de alivio o de rescate son medicamentos utilizados en caso de ser
requeridos para actuar rpidamente y aliviar la broncoconstriccin y sus sntomas. Ellos
incluyen los 2-agonistas inhalados de accin rpida, anticolinrgicos inhalados, la
teofilina de accin corta, y 2-agonistas de accin corta orales.
Medicamentos para el Asma: ADULTOS
Ruta de Administracin
El tratamiento del asma en adultos puede ser administrado de diferentes formas,
inhalados, va oral o parenteral (va subcutnea, intramuscular o intravenosa). La
principal ventaja de la terapia inhalada es que los medicamentos son administrados
directamente en las vas respiratorias permitiendo concentraciones locales ms altas con
un nmero considerablemente menor de efectos secundarios sistmicos.
Los medicamentos inhalados para el asma estn disponibles en inhaladores presurizados
de dosis medida (MDI), inhaladores presurizados con dosis medida (MDI) con
participacin de la respiracin, inhaladores de polvo seco (DPIs) y aerosoles nebulizados
o hmedos.
Los dispositivos inhalados difieren en su eficiencia de administracin en el tracto
respiratorio inferior.
Dependiendo de la forma del dispositivo, formulacin del medicamento, tamao de las
partculas, de la velocidad de la nube de aerosol y la facilidad con la cual puede ser
utilizado por la mayora de los pacientes.

1-87

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


La preferencia individual de los pacientes, conveniencia y facilidad de uso puede influir
no solo en la eficiencia de la administracin, sino tambin en la adherencia del paciente al
tratamiento y el control en el largo plazo.
Los MDIs presurizados requieren de entrenamiento y habilidad para coordinar la
activacin del inhalador y la inhalacin.

Estos medicamentos pueden ser dados como suspensin en clorofluorocarbono (CFCs) o


una solucin de hidrofluoroalcanos (HFAs). Para los BMDIs presurizados que
contienen CFC, el uso de un espaciador mejora la administracin, incrementa la
deposicin pulmonar y puede reducir los efectos secundarios locales y sistmicos. Sin
embargo, los dispositivos de la inhalacin de CFC estn siendo eliminados debido al
impacto de CFCs sobre la capa de ozono atmosfrica, y estn siendo substituidos por
HFAs.
Para los pMDIs que contienen broncodilatadores, el cambio de CFC a los inhaladores de
HFA no implica un cambio en eficacia con la misma dosis nominal. Sin embargo, para
algunos glucocorticosteroides, las formulaciones de HFA proporcionan un aerosol del
tamao de una partcula ms pequea que da lugar a menor deposicin oral (con la
reduccin asociada en efectos secundarios orales), y de la mayor deposicin en el
pulmn.

Esto puede resultar en una mayor eficacia sistmica a dosis equivalentes del anterior,
pero tambin a la mayor exposicin sistmica y ms riesgo de efectos secundarios3-5. Se
aconseja a los clnicos consultar los insertos del paquete de cada producto para confirmar
la dosis recomendada equivalente a las drogas actualmente utilizadas. Algunas de estas
comparaciones se proporcionan en el cuadro 3-1.

1-88

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


Los MDIs presurizados se pueden utilizar para los pacientes con todas las severidades del
asma (se pueden utilizar en los pacientes con cualquier grado de severidad) inclusive
durante exacerbaciones. Los aerosoles en donde acta la respiracin(los aerosoles
activados por la respiracin) pueden ser provechosos para los pacientes que tienen
dificultad usando los MDIs6 presurizados tipo oprima y respire. Los inhaladores de
niebla fina parecen requerir menos coordinacin.

Los inhaladores de polvo seco DPIs son generalmente ms fciles de utilizar, pero
requieren un mnimo flujo inspiratorio y pueden ser dificultosos de utilizar en algunos
pacientes. Los DPIs difieren con respecto a la fraccin de la dosis del ex-actuator
administrada al pulmn. Para algunos, las dosis de los DPI de la terapia pueden requerir
algunos ajustes al cambiar de un MDI a un DPI7. Los nebulizadores en aerosol se indican
rara vez para el tratamiento del asma crnica en los adultos8.

Medicamentos de Control o Preventivos


Glucocorticosteroides Inhalados.
Papel en la terapia - Los glucocorticosteroides inhalados son actualmente el ms
efectivo medicamento anti-inflamatorio para el tratamiento del asma persistente. Los
estudios han demostrado su eficacia en reducir los sntomas del asma 9, mejorando la
calidad de vida, mejorar la funcin pulmonar, disminuyendo la hiperreactividad de las va
area 10, y controlando la inflamacin de las vas respiratorias 11, reduciendo la
frecuencia y la severidad de las exacerbaciones 12, y reduciendo la mortalidad por el

En esta seccion las dosis recomendadas de glucocorticosteroides inhalados estan dados


comos ug/day budesonida r equivalenest, dado que la mayoria de la literature
cientifica utiliza esta comparacion para estos medicamentos..

1-89

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


asma 13. Sin embargo, no curan el asma y cuando se descontinan, el deterioro del
control clnico se da semanas o meses despus en una proporcin de los pacientes14, 15.
Los glucocorticosteroides inhalados difieren en potencia y biodisponibilidad, pero debido
a la relacin dosis-respuesta relativamente directa, pocos estudios han podido confirmar
la importancia clnica de estas diferencias. El cuadro 3-1 enumera las dosis aproximadas
equipotentes o equivalentes de diversos glucocorticosteroides inhalados basados en la
literatura disponible, pero la clasificacin en categoras de la dosificacin no implica una
clara relacin dosis-respuesta que hayan sido demostradas para cada droga.

Figura 3-1. Dosis equivalentes estimadas para los glucocorticosteroides inhalados en adultos
Dosis baja diaria Dosis media diaria
Droga
Dosis alta diaria (g)
(g)
(g
Beclometasona
> 500-1000
dipropionato
200-500
1,000-2000
Budesonide*
Ciclesonide*
Flunisolide
Fluticasona
Mometasona furoato*
Triamcinolone acetonide

200-400

400-800

800-1600

80- 160

160-320

320-1280

500-1,000

1,000-2,000

2,000

100-250
250-500
500-1000
_________________ _________________ ____________________
___
____
___
200-400
400-800
800-1200
400-1,000

1,000-2,000

2,000

Notas
* comparaciones basadas en datos de eficacia
Los pacientes que se consideren deben utilizar dosis altas, excepto por cortos periodos deben ser
referidos a un especialista para su valoracin y considerar otras combinaciones de controladores
como alternativa. La mxima dosis es arbitraria, pero el uso prolongado se asocia con un mayor
riesgo de efectos sistmicos secundarios.
* Aprobada para una dosis diaria para una vez al da en pacientes moderados
* El mas importante determinante de la dosis apropiada esta determinada por el medico basado en
la respuesta del paciente a la terapia. El clnico debe monitorizar la respuesta del paciente en
trminos de control clnico y sus ajustes en la dosis de acuerdo a ello. Una vez que se alcance el
control, la dosis del medicamento debe ser cuidadosamente ajustada al mnimo requerido para
mantener control, de esta manera reducir los potenciales efectos adversos.
1-90

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


control, la dosis del medicamento debe ser cuidadosamente ajustada al mnimo requerido para
mantener control, de esta manera reducir los potenciales efectos adversos.
* La designacin de la dosis baja, media y alta fue dada por los fabricantes hasta donde fue
posible. Una clara demostracin de los beneficios de la dosis respuesta es dada o se encuentra
disponible. El principio es establecer la mnima dosis que controle a cada paciente dado que la
dosis alta no va a ser mas efectiva y probablemente se asocia con un mayor potencial ed efectos
secundarios
* Como las preparaciones con CFC estn presentes cada vez mas en el mercado, insertos en los
medicamentos con HFA deben ser cuidadosamente revisados por el clnico para utilizar una dosis
equivalente correcta.

La eficacia de algunos productos vara cuando est administrada va diferentes


dispositivos de inhalacin16. La mayora (> 90%) del beneficio de los
glucocorticosteroides inhalados es obtenido en adultos con dosis relativamente bajas,
equivalentes a 400 g de budesonide por da17. El aumento a una dosis mayor provee
pocos beneficios en trminos de control del asma pero incrementa el riesgo de efectos
secundarios17-18. Sin embargo hay una marcada variabilidad individual en la respuesta a
los esteroides inhalados y es por esto y al reconocer una pobre adherencia al tratamiento
con los glucocorticosteroides inhalados que muchos pacientes pueden requerir dosis altas
para obtener un beneficio teraputico adecuado. El fumado de tabaco reduce la
respuesta a los glucocorticosteroides inhalados, altas dosis pueden requerirse en
pacientes que fuman, para alcanzar un control clnico el agravar una terapia con otra clase
de controlador o preventivo es preferible en vez de incrementar la dosis de los esteroides
inhalados sin embargo hay una clara relacin entre la dosis de glucocorticosteroides
inhalados y la prevencin de exacerbaciones de asma agudas graves 12. Por lo tanto,
algunos pacientes con asma severa pueden beneficiarse del tratamiento a largo plazo con
dosis ms altas de glucocorticosteroides inhalados.

Efectos secundarios: efectos adversos locales de los glucocorticosteroides inhalados


incluyen la candidiasis orofarngea, disfona, y de vez en cuando tos por irritacin de las
vas areas superiores. Para los MDIs presurizados la prevalencia de estos efectos puede
ser reducida usando ciertos dispositivos de espaciadores. El lavado de la boca
(enjuagando con agua, realizando grgaras y escupiendo hacia fuera) despus de la
inhalacin puede reducir la candidiasis oral. El uso de algunas pro drogas que se activan
1-91

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


en el pulmn pero no en la faringe (ej.: la ciclesonide) 19, y nuevos dispositivos que
pueden reducir la deposicin orofarngea, pueden minimizar tales efectos sin la
necesidad de utilizar un espaciador o el lavado de la boca.

Los glucocorticosteroides inhalados se absorben de los pulmones ayudando en cierto


grado a la biodisponibilidad sistmica. El primer paso en el metabolismo, conversin a
metabolitos inactivados en el hgado y la vida media de la fraccin de la droga
sistmicamente absorbida del pulmn y posiblemente del intestino20. Los efectos
sistmicos por lo tanto difieren entre los glucocorticosteroides inhalados. Algunos
estudios comparativos han demostrado que el ciclesonide, la budesonide y el propionato
de fluticosona a dosis equivalentes tiene menos efectos sistmicos20-23. Evidencias
actuales sugiere que en los adultos los efectos sistmicos de glucocorticosteroides
inhalados no son un problema a las dosis 400 g o menos de budesonide o dosis
equivalentes diarias.

Los efectos sistmicos secundarios del tratamiento a largo plazo con altas dosis de
glucocorticosteroides inhalados incluyen reduccin y fcil contusin de la piel 24,
supresin adrenal 20, y disminucin en la densidad mineral de los huesos25-26..Los
glucocorticosteroides inhalados tambin se ha asociado a cataratas y al glaucoma en los
estudios transversales28-29,( pero no hay evidencia de cataratas27 y glaucoma en estudios
transversales 28-29 eliminar) y no hay evidencia de cataratas subcapsulares posteriores en
estudios prospectivos30-32 . Una dificultad en establecer el significado clnico de tales
efectos nocivos recae en la disociacin del efecto de altas dosis de glucocorticosteroides
inhalados con el efecto de cursos de los glucocorticosteroides orales tomados por los
pacientes con asma severa. No hay evidencia que el uso de glucocorticosteroides
inhalados aumenta el riesgo de infecciones pulmonares incluyendo tuberculosis, y los
glucocorticosteroides inhalados no estn contraindicados en pacientes con la tuberculosis
activa33.

1-92

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Modificadores de leucotrienos.
Funcin en la terapia - los modificadores de leucotrienos incluyen los antagonistas del
receptor del cisteinil leucotrieno 1 (CysLT1) (montelukast, pranlukast, zafirlukast) y los
inhibidores de 5-lipo-oxigenasa (zileuton). Los estudios clnicos han demostrado que los
modificadores de leucotrienos tienen un mnimo y variable efecto broncodilatador,
reducen sntomas incluyendo la tos34, mejoran la funcin pulmonar, reducen la
inflamacin de la va area y las exacerbaciones de asma 35-37. Pueden ser utilizados
como tratamiento alternativo para los pacientes adultos con asma38-40 persistente leve y
algunos pacientes con asma aspirina-sensible responden bien a los modificadores de
leucotrienos. 41
Sin embargo, cuando se utilizan solo como controladores o preventivos, el efecto de los
modificadores de leucotrienos generalmente es menor que la de bajas dosis de esteroides
inhalados, y, en pacientes que actualmente utilizan glucocorticosteroides inhalados, un
modificador de leucotrieno no debe sustituirse a este tratamiento debido al riesgo de la
prdida del control42, 43 del asma. Los modificadores de leucotrienos usados como terapia
aditiva pueden reducir la dosis de los glucocorticosteroides inhalados requeridos por los
pacientes con asma moderada o severa44, y pueden mejorar el control del asma en los
pacientes con asma que no se controlan con dosis bajas o altas de glucocorticosteroides
inhalados43,45-47. Con la excepcin de un estudio que demostr equivalencia en la
prevencin de las exarcerbaciones48, muchos estudios han demostrado que los
modificadores del leucotrienos son menos efectivos que los 2-agonistas de accin
prolongada como terapia aditiva49-51.
Efectos secundarios - los modificadores de leucotrienos son bien tolerados, y son pocos
los efectos secundarios encontrados hasta el momento. El zileuton se ha asociado a
toxicidad heptica, y la supervisin de las pruebas de funcin heptica se recomienda
durante el tratamiento con este medicamento. La asociacin aparente con el sndrome de

1-93

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


Churg-Strauss se ha demostrado que est asociada a una reduccin en la dosis sistmica
y/o inhalada de glucocorticosteroides51-53.
2-agonistas de Accin prolongada inhalados.
Funcin en la terapia - 2-agonistas inhalados de accin prolongada,, incluyendo
formoterol y salmeterol, no deben ser utilizados como monoterapia en el asma dado que
estos medicamentos no parecen influir en la inflamacin de la vas areas en asma. Son
ms eficaces cuando estn combinadas con los glucocorticosteroides inhalados54, 55 y esta
terapia combinada es el tratamiento preferido cuando la dosis de glucocorticosteroides
inhalados no puede alcanzar el control del asma. El incluir 2-agonistas inhalados de
accin prolongada al rgimen diario de glucocorticosteroides inhalados mejora los
sntomas, disminuye el asma nocturna, mejora la funcin pulmonar, disminuye el uso de
2-agonistas inhalados de accin rpida56-58, reduce el nmero de las exacerbaciones12, 5659, 60-61

y alcanza el control clnico del asma en ms pacientes, ms rpidamente y a una

dosis ms baja de glucocorticosteroides inhalados que los glucocorticosteroides inhalados


dados solamente63.

Esta mayor eficacia ha conducido al desarrollo de los inhaladores combinados fijos que
suministran a los glucocorticosteroides inhalados y los 2-agonistas de accin
prolongada simultneamente (propionato de fluticasona ms salmeterol, budesonide ms
formoterol). Los estudios controlados han demostrado que administrar los
glucocorticosteroides junto con 2-agonistas inhalados de accin prolongada en un
inhalador combinado es tan eficaz como dar cada medicamento por separado62,65. Los
inhaladores fijos combinados son ms convenientes para los pacientes, pues aumentan el
apego al tratamiento, y se aseguran de que los 2-agonistas inhalados de accin
prolongada siempre estarn acompaados por un glucocorticosteroide. An ms, los
inhaladores combinados conteniendo formoterol y budesonide pueden ser utilizados
como medicamentos de rescate y mantenimiento. Ambos componentes de budesonideformoterol utilizados cuando son necesarios contribuyen ha mejorar la proteccin de
exacerbaciones graves en pacientes recibiendo terapia combinada de mantenimiento 67 y
proveen mejora en el control del asma en dosis relativamente bajas de tratamiento. Los
1-94

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


2-agonistas

inhalados de accin prolongada se pueden tambin utilizar para prevenir el

broncoespasmo inducido por el ejercicio y pueden proporcionar una proteccin ms larga


que los 2-agonistas inhalados de accin rpida 71 . El salmeterol y el formoterol
proporcionan una duracin similar de broncodilatacin y de la proteccin contra los
broncoconstrictores, pero hay diferencias farmacolgicas entre ellos. Formoterol tiene un
inicio ms rpido de accin que el salmeterol72-73 , que pueden hacer el formoterol ms
conveniente para la mejora de los sntomas as como la prevencin de los mismos68.
Efectos secundarios La terapia con 2- agonistas inhalados de accin prolongada
causan pocos efectos sistmicos nocivos - tales como estmulo cardiovascular, tremor del
msculo esqueltico, e hipocalemia al compararla con la terapia oral. La utilizacin
regular de los 2-agonistas de accin rpida o larga accin puede provocar un periodo
refractario a los 2-agonistas. 74 Los datos que indicaban el posible riesgo creciente de
muertes relacionadas al asma asociado al uso de salmeterol en un grupo pequeo de
individuos75 condujo a que la oficina de Administracin de Alimentos y Drogas (FDA)
de los E.E.U.U. y de Salud de Canad** a determinar que los 2-agonistas inhalados de
accin prolongada no son un sustituto para los glucocorticosteroides inhalados u orales y
se deben utilizar solamente conjuntamente con una dosis apropiada del
glucocorticosteroide inhalado segn lo determinado por un mdico. Un estudio ha
identificado que el asma en sujetos con un genotipo inusual para el receptor de
2agonistas

(con sustitucin de la arginina por glicina en la posicin B-16) puede

deteriorarse con el uso regular de salmeterol, este o no administrado con glucocorticoides


inhalados. 76
Teofilina
Papel en la terapia
La teofilina es un broncodilatador que cuando se utiliza a dosis bajas tiene una modesta
accin antiinflamatoria77, 79, y est disponible en presentaciones de accin prolongada
para dosificaciones de una vez o dos veces al da. Los datos muestran sobre la relativa
eficacia de la teofilina como controladores en un largo tiempo. Tienen poco efecto como

**

http://www.fda.gov/cder/drug/infopage/LABA/default.htm
http://www.hc-sc.gc.ca/ahc-asc/media/advisories-avis/2005/2005_107_e.html

1-95

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


controladores o preventivos de primera lnea.80 Pueden proporcionar algn beneficio
como terapia adicionada en los pacientes no controlados con solo glucocorticosteroides
inhalados81-89 . En pacientes, su retiro se ha asociado al deterioro del control 84. Como
terapia aditiva, la teofilina es menos eficaz que los 2-agonistas inhalados de accin
prolongada85-86.

Efectos secundarios - En dosis ms altas (10 mg/kg de peso corporal x da o ms), la


teofilina provoca significativos efectos secundarios, lo cul reduce su utilizacin. Los
efectos secundarios pueden reducirse o desaparecer con una seleccin adecuada de la
dosis y monitoreo y generalmente disminuyen o desaparecen con el uso continuo.
Algunos efectos secundarios incluyen sntomas gastrointestinales, heces lquidas,
arritmias, convulsiones e incluso muerte. La nusea y el vomito son los sntomas
tempranos ms comunes. La supervisin es aconsejada cuando se comienza a una alta
dosis o si el paciente desarrolla algn efecto secundario utilizando una dosis usual,
cuando las objetivos teraputicos esperados no se alcanzan, y cuando existen las
condiciones conocidas para alterar metabolismo de la teofilina. Por ejemplo, la
enfermedad febril, el embarazo y los medicamentos contra la tuberculosis 87 reducen los
niveles sanguneos cuando existen enfermedades del hgado, fallo cardaco congestivo y
el uso de ciertas drogas incluyendo la cimetidina, algunas quinolonas y ciertos
macrolidos aumentan el riesgo de la toxicidad. Bajas dosis de teofilina, ha demostrado
que proporcionan el efecto antiinflamatorio completo con esta droga83 se asocian a
efectos secundarios menos frecuentes, y los niveles plasmticos de teofilina en pacientes
con dosis-bajas no necesitan ser controladas a menos que se sospeche una sobredosis.

Cromonas: cromoglicato sdico y nedocromil sdico


Papel en la terapia
El papel del cromoglicato sdico y del nedocromil sdico en el tratamiento a largo plazo
del asma en adultos es limitado. La eficacia se ha reportado en pacientes con asma
persistente leve y broncoespasmos producidos por el ejercicio. Su efecto antiinflamatorio
1-96

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


es dbil y son menos eficaces que una dosis baja de glucocorticosteroide inhalado101. Los
efectos secundarios son infrecuentes e incluyen tos al utilizarse por la via inhalada y
odinofagia. Algunos pacientes encuentran el gusto del nedocromil sdico desagradable.

1-97

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


2 -agonistas orales de accin prolongada.
Papel en la terapia Los 2-agonistas orales de accin prolongada incluyen
formulaciones bajas de salbutamol, terbutalina y bambuterol, una prodroga que se
convierte la terbutalina en el cuerpo. Estas son utilizadas solamente en raras ocasiones
cuando se requiere una broncodilatacin adicional.
Efectos secundarios El perfil de los efectos secundarios es ms alto que para los 2agonistas inhalados, e incluyen estimulacin cardiovascular (taquicardia), ansiedad, y
tremor de msculo esqueltico. Las reacciones cardiovasculares adversas pueden ocurrir
con la combinacin de 2-agonistas orales y teofilina. La monoterapia en forma regular
de los 2-agonistas orales puede ser peligrosa y siempre se deben utilizar en
combinacin con glucocorticosteroides inhalados.

Anti-IgE
Papel en la terapia: El Anti-IgE (Omalizumab) es una opcin de tratamiento limitado
a pacientes con IgE sricos elevados. Su actual indicacin es para pacientes con asma
alrgica grave89 que no est controlada con glucocorticosteroides inhalados. La
dosificacin en tratamiento concurrente es variable en los diferentes estudios. La mejora
en el control del asma se refleja con menos sntomas, menor necesidad de medicamentos
de rescate y menos exacerbaciones 90-91. Futuras investigaciones probablemente irn a
proveer ms datos que clarifiquen su papel.

Efectos Secundarios: Basado en varios estudios en pacientes con asma en edades entre
los 11 y 50 aos que estn recibiendo tratamiento con glucocorticosteroides inhalados y/o
orales, as como con beta agonistas de accin prolongada 89 el tratamiento con anti IgE
parece ser segura y se puede utilizar como terapia aditiva 92-94.

1-98

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


Glucocorticosteroides sistmicos
Papel en la terapia La terapia con glucocorticosteroides orales por periodos
prolongados (por perodos mayores de dos semanas) puede ser requerida para asma grave
no controlada, pero su uso es limitado debido al riesgo de efectos secundarios
significativos. El ndice teraputico (efecto/efecto secundario) de los
glucocorticosteroides inhalados utilizados por un periodo prolongado es siempre ms
favorable que los glucocorticosteroides sistmicos por periodos prolongados en la terapia
del asma 95-96. Si los glucocorticosteroides orales tienen que ser administrados por un
largo plazo, se debe poner atencin para aplicar medidas para minimizar los efectos
secundarios sistmicos. Las preparaciones orales se prefieren por encima de los
parenterales (intramuscular o intravenoso) en terapias de largo plazo por sus bajos efectos
mineralocorticoides, relativa corta media vida, menos efectos en el msculo estriado, y su
relativa vida media y menos efectos en el msculo estriado y su gran flexibilidad en la
dosificacin que permite utilizar la menor dosis aceptable que permita mantener un
adecuado control.
Efectos Secundarios Los efectos secundarios sistmicos de los glucocorticosteroides
orales o parenterales por periodos prolongados incluyen osteoporosis, hipertensin
arterial, diabetes, supresin del eje hipotlamo-pituitario adrenal, obesidad, cataratas,
glaucoma, y engrosamiento de la piel dando estras cutneas, facilidad de moretones, y
debilidad muscular. Los pacientes con asma que utilizan glucocorticosteroides por
periodos prolongados en cualquiera de sus formas deben recibir un tratamiento
preventivo contra la osteoporosis97-98. (Fig 3-2) A pesar de que es raro, el retiro de los
glucocorticosteroides orales puede provocar falla adrenal o enmascarar otra enfermedad,
tales como el sndrome de Churg-Strauss94-100. La precaucin y la supervisin mdica
cercana son recomendadas cuando se considera el uso de glucocorticosteroides sistmicos
en pacientes con asma que tambin tienen tuberculosis, infecciones por parsitos,
osteoporosis, glaucoma, diabetes, depresin severa, o lceras ppticas. Infecciones virales
fatales por herpes han sido reportadas en pacientes que se han expuesto a estos virus
mientras tomaban glucocorticosteroides sistmicos, inclusive en cursos cortos.

1-99

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Compuestos antialrgicos orales


Su papel en la terapia -Varios otros compuestos antialrgicos orales se han introducido en
algunos pases para el tratamiento del asma alrgica leve a moderara.
stos incluyen el tranilast, el repirinast, el tazanolast, el pemirolast, el ozagrel, el
celatrodast, el amlexanox, y el ibudilast. En general, su efecto anti-asmtico parece ser
limitado101 pero estudios acerca de la relativa eficacia de estos compuestos son
necesarios antes de que se puedan hacer recomendaciones sobre su papel en el
tratamiento del asma a largo plazo.
Efectos Secundarios La sedacin es potencialmente un efecto secundario en algunos de
estos medicamentos.
Otras terapias de control o preventivas
Papel en la terapia - Varios regmenes teraputicos para reducir la dosis de los
glucocorticosteroides orales requeridos por los pacientes con asma grave han sido
propuestos. Estas medicaciones se deben utilizar solamente en pacientes seleccionados
bajo supervisin de un especialista en asma, pues su efecto esteroideo potencial puede no
compensar el riesgo de serios efectos secundarios. Dos meta-anlisiss que consideraban
el efecto esteroide-limitado de bajas-dosis

Cuadro 3-2. GLUCOCORTICOSTEROIDS Y OSTEOPOROSIS


Los pacientes asmticos con dosis de glucocorticosteroides orales o de altas dosis de
glucocorticosteroides inhalados se consideran en riesgo de desarrollar osteoporosis y fracturas, pero
no es cierto que tal riesgo exista para las dosis bajas recomendadas de glucocorticosteroides
inhalados1. Los mdicos deben considerar supervisar a los pacientes que estn en ese riesgo. Las
pautas para el manejo de esteroides que inducen a la osteoporosis estn disponibles2,3.
Investigacin las radiografas de trax se deben revisar para ver si hay presencia de fracturas
vertebrales. Lesiones en cua, compresiones, pescado de bacalao de cuerpos vertebrales son
sinnimos de fracturas, e indican a los que estn en el riesgo ms alto para futuras fracturas. En los
hombres, esto puede ser un predictor mejor del riesgo de fractura que la densidad mineral del hueso
(BMD).
1-100

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


hombres, esto puede ser un predictor mejor del riesgo de fractura que la densidad mineral del hueso
(BMD).
Las medidas de BMD por radiografa dual de energa de absorcin (exploracin de DXA) se deben
hacer en:
Cualquier paciente con asma que la terapia oral del glucocorticosteroide dure ms de 6 meses
en una dosis diaria de 7.5 de prednisona/prednisolona o mayor.
Mujeres de Post-menopausicas que toman dosis de ms de 5 mg de prednisona/prednisolona
por ms de 3 meses.
Cualquier paciente con asma y con historia de fracturas vertebrales u otras que se pueden
relacionar con osteoporosis.
Las medidas de densidad del hueso se deben ofrecer tambin a:
Mujeres post-menopausicas que toman > 2mg BDP inhalada o su equivalente diario.
Cualquier otro paciente que est recibiendo frecuentemente cursos cortos de
glucocorticosteroides orales de alta dosis
La osteoporosis est presente si la densidad del hueso en la espina lumbar dorsal o las del cuello
del fmur presentan:

Calificacin T debajo de -2.5 (2.5 desviaciones estndar debajo del valor medio de personas
normales jvenes del mismo sexo en pacientes 19-69 aos).
Calificacin Z- debajo de -1 (1 desviacin estndar debajo del valor predicho para la edad y el
sexo).

Scanning de seguimiento Repetir el scanning debe ser hecho:


En 2 aos en los que la exploracin inicial no era osteoporotica pero en los que
tratamiento (como arriba) con los glucocorticosteroides orales contina.
En 1 ao para los que tienen osteoporosis en la primera exploracin que comienzan en el
tratamiento.
.
Manejo:
Las medidas generales incluyen que se evite el fumar, ejercicio regular, dosis baja o
glucocorticosteroide oral posibles y una buena ingestin diettica del calcio.
Para las mujeres con osteoporosis con 10 aos de post-menopausia ofrezca los bifosfonatos o
la terapia de la hormona4,5,6 (Evidencia A).
Para los hombres, las mujeres pre-menopausicas, y las mujeres ms de 10 aos desde la
menopausia con osteoporosis considere el tratamiento con un bisphosphonate7 (Evidencia A).
1. Goldstein MF, Fallon JJ, Jr., Harning R. Chronic glucocorticoid therapy-induced osteoporosis in
patients with obstructive lung disease. Chest 1999; 116:1733-1749.
2. Eastell R, Reid DM, Compston J, Cooper C, Fogelman I, Francis RM et al. A UK Consensus
Group on management of glucocorticoid-induced osteoporosis: an update. J Intern Med 1998;
244:271-292.
3. Sambrook PN, Diamond T, Ferris L, Fiatarone-Singh M, Flicker L, MacLennan A et al.
Corticosteroid induced osteoporosis. Guidelines for treatment. Aust Fam Physician 2001; 30:793-796.
4. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C, Stefanick ML et al. Risks
and benefits of estrogen

1-101

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women's Health
Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002;288:321-33.
5. Cauley JA, Robbins J, Chen Z, Cummings SR, Jackson RD, LaCroix AZ, LeBoff M, Lewis CE,
McGowan J, Neuner J, Pettinger M, Stefanick ML, Wactawski-Wende J, Watts NB. "Effects of
Estrogen Plus Progestin on Risk of Fracture and Bone Mineral Density." JAMA 2003;290(13):17291738.
6. Brown JP, Josse RG. 2002 clinical practice guidelines for the diagnosis and management of
osteoporosis in Canada. CMAJ. 2002;167:S1-34.
7. Homik J, Cranney A, Shea B, Tugwell P, Wells G, Adachi R et al. Bisphosphonates for steroid
induced osteoporosis. Cochrane Database Syst Rev 2000;CD001347.
de metotrexate demostr un pequeo beneficio, pero una frecuencia relativamente alta de
efectos secundarios 102-103. Este pequeo potencial de reducir el impacto de los efectos
secundarios del glucocorticosteroides es probablemente insuficiente para compensar los
efectos nocivos del metotrexate104,ciclosporina 106 y oro106-107 han mostrado tambin sus
efectos en algunos pacientes.
El macrlido troleandomicina tiene un pequeo efecto esteroide-reducido cuando se
utiliza con metilprednisolona pero esto puede resultar debido a que los macrolidos
disminuyen el metabolismo de los glucocorticosteroides. Sin embargo, otros efectos del
uso a largo plazo de macrlidos en asma continan bajo estudio. El uso de
inmunoglobulina intravenosa no se recomienda109-111

Efectos Secundarios - El uso de macrlidos se asocian con nuseas, vomito, y dolor


abdominal y en algunas ocasiones toxicidad heptica. El metotrexate puede causar
sntomas gastrointestinales y en raras ocasiones enfermedad heptica y pulmonar difusa
al igual que efectos hematolgicos y teratognicos.

1-102

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


Inmunoterapia alergeno-especfica

Su papel en la terapia
El papel de la inmunoterapia especfica en asma de adultos es limitado. La apropiada
inmunoterapia requiere de la identificacin y el uso de un slo y bien definido alergeno
relevante clnicamente, y administrado en dosis progresivamente cada vez ms altas para
inducir tolerancia. Una revisin de Cochrane112 que examin 75 ensayos controlados
seleccionados randomizados de la inmunoterapia especfica comparados al placebo en
asma confirm la eficacia de esta terapia en asma en reducir el puntaje de sntomas y el
requerimiento de medicamentos y mejorando la hiperreactividad alergnico especifica y
no especfica. A pesar de esta evidencia relativa y modesta eficacia, de la inmunoterapia
alergeno especfico comparado con otras opciones de tratamiento, en la terapia del asma:
estos beneficios deben sobrepasar a otros riesgos de los efectos adversos y las
inconveniencias.
Debido a esto y a su relativo modesto efecto los posibles beneficios deben ser medidos
contra el riesgo de los efectos adversos y el inconveniente del prolongado curso de la
terapia inyectada, incluyendo un mnimo de media hora de espera requerida despus
cada inyeccin.
Dado el estado actual de la informacin, la inmunoterapia especfica se debe considerar
solamente despus de un estricto control ambiental y la intervencin farmacolgica,
incluyendo glucocorticosteroides inhalados, que no pudieron controlar el asma de un
paciente113. No hay estudios que comparen la inmunoterapia especfica con la terapia
farmacolgica del asma. El valor de la inmunoterapia con mltiple alergenos no tiene
soporte.
Efectos secundarios Los efectos secundarios locales y sistmicos pueden ocurrir
conjuntamente con la administracin de inmunoterapia especfica. Las reacciones
localizadas en el sitio de la inyeccin pueden extenderse desde una mnima e inmediata
induracin a una enrojecida y grande hasta dolorosa respuesta alrgica tarda.

1-103

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


Los efectos sistmicos pueden incluir las reacciones anafilcticas, que pueden ser una
amenaza para la vida, as como exacerbaciones graves del asma. Las muertes por una
inmunoterapia especfica han ocurrido en pacientes con asma grave.
MEDICAMENTOS DE ALIVIO O RESCATE
Los medicamentos de alivio actan rpidamente para aliviar la broncoconstriccin y sus
sntomas agudos que se presentan conjuntamente.

2 agonistas de accin rpida


Su papel en la terapia Los 2 -agonistas de accin rpida son los medicamentos de
eleccin para el alivio del broncoespasmo durante las exacerbaciones agudas del asma y
para el tratamiento previo del asma inducida por el ejercicio. Se incluyen el salbutamol
(albuterol), la terbutalina, el fenoterol, el reproterol, y el pirbuterol. El formoterol, 2 agonista de accin prolongada est probado para el alivio de los sntomas debido a su
rpido inicio de accin, pero no debe ser utilizado para este propsito a menos que los
pacientes estn con terapia regular de mantenimiento con glucocorticosteroides
inhalados.
Los 2 -agonistas de accin prolongada se deben utilizar solamente cuando se necesiten
en las dosis ms bajas y la frecuencia requerida. El uso creciente frecuente especialmente
su uso diario - es una advertencia del deterioro del control del asma e indica la necesidad
de valorar de nuevo el tratamiento.
Regularmente la falta para alcanzar una respuesta rpido y sostenida del tratamiento con
los 2-agonistas durante una exacerbacin demanda atencin mdica , y puede indicar la
necesidad de un tratamiento corto con glucocorticoides orales.

Efectos Secundarios La terapia con 2-agonistas de accin rpida utilizada en dosis


estndar se asocian con ms efectos sistmicos adversos como tremor y taquicardia
comparados con las preparaciones inhaladas.

1-104

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Glucocorticosteroides Sistmicos
Su papel en la terapia
A pesar de que los glucocorticoides sistmicos no son utilizados como medicamentos de
rescate, son importantes en el tratamiento de las exacerbaciones agudas graves debido a
que previenen la progresin de una exacerbacin de asma, reducen la necesidad de
referencia a un departamento de emergencia y hospitalizaciones, previendo la aparicin
de reagudizacin luego del tratamiento de emergencia. Los principales efectos de los
glucocorticosteroides sistmicos en el asma aguda son solamente evidentes despus de 4
a 6 horas. La terapia oral se prefiere y es tan eficaz como la hidrocortisona intravenosa114.
Un tpico curso corto de los glucocorticosteroides orales para una exacerbacin es de
40-50 mg de prednisolona dado diariamente de 5 a 10 das dependiendo de la severidad
de la exacerbacin.
Cuando los sntomas han mejorado la funcin pulmonar se ha acercado al mejor valor
personal, los glucocorticosteroides orales pueden ser suspendidos o ser disminuidos,
continuando con el tratamiento de los glucocorticosteroides inhalados. 116
La inyeccin intramuscular de glucocorticosteroides no tiene ninguna ventaja sobre un
curso corto de glucocorticosteroides orales en la prevencin de recada. 114-116

Efectos Secundarios
Los potenciales efectos secundarios de una dosis alta por va sistmica de la terapia
sistemtica son infrecuentes e incluyen anormalidades reversibles en el metabolismo de
la glucosa, aumento de apetito, retencin de lquidos, aumento de peso, redondeo de la
cara, alteracin del humor, hipertensin, lcera pptica, y la necrosis asptica del fmur.

1-105

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


Anticolinergicos.
Papel en la terapia Los broncodilatadores utilizados en el asma incluyen el ipatropium
y el oxitropium. El bromuro de ipatropium inhalado es menos efectivo que los 2agonistas de accin rpida.
Un meta-anlisis de ensayos utilizando ipratropium inhalado usado en asociacin con un
2 -agonistas de accin rpida demostr que el anticolinergicos produjo un cambio
estadsticamente significativo, no obstante modesto de mejora en la funcin pulmonar, y
redujo perceptiblemente el riesgo de hospitalizacin112.
Las ventajas del bromuro de ipratropium en el manejo a largo plazo del asma no se han
establecido, aunque se reconoce como broncodilatador alternativo para los pacientes que
experimentan los efectos nocivos tales como taquicardia, arritmia, y temblor de los 2agonistas de accin rpida
Efectos secundarios
La inhalacin del ipratropium o del oxitropium puede causar una sequedad en la boca y
un sabor amargo. No hay evidencia de ningn efecto adverso en la secrecin del moco118
Teofilina
Papel en la terapiaLa teofilina de corta accin se puede considerar para el alivio de los sntomas del asma119.
El papel de la teofilina en el tratamiento de las exacerbaciones sigue siendo polmico.
La teofilina de accin corta puede proporcionar efectos broncodilatadores no aditivos
sobre adecuadas dosis de 2 -agonistas de accin rpida, pero puede mejorar la
respuesta respiratoria.

Efectos Secundarios
La teofilina tiene el potencial para significativos efectos nocivos, aunque stos se pueden
evitar generalmente con la dosificacin y la supervisin apropiadas. La teofilina de

1-106

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


accin corta no se debe administrar a los pacientes que ya estn en tratamiento a largo
plazo con teofilina de liberacin sostenido al menos que las concentraciones del suero de
teofilina se sepan que van hacer bajas y/o pueden ser supervisadas.

2-agonistas orales de accin corta.


2-agonistas de accin corta son apropiados para usar en los pocos pacientes que no
pueden utilizar la medicacin inhalada. Sin embargo su uso se asocia a una mayor
prevalencia de efectos secundarios.

MEDICINA COMPLEMENTARIA Y ALTERNATIVA


El papel de la medicina complementaria y alternativa en el tratamiento del asma en
adultos es limitado porque hay insuficientes investigaciones y su eficacia est en gran
parte no validada. Generalmente, estas terapias no han sido validadas por los estndares
convencionales.
Aunque el papel de la psicoterapia forma parte del efecto placebo de todos los
tratamientos, este aspecto se ve como una parte integral del supuesto uso holstico usado
por los practicantes de estos mtodos, y atena contra la implementacin de grandes
investigaciones de estudios multicntricos placebo-controlado requeridos para confirmar
la eficacia. Sin embargo, sin stos, la eficacia relativa de estas medidas alternativas
seguir siendo desconocida130.
La medicina complementaria y alternativa incluye la acupuntura, homeopata, medicina
de hierbas, suplementos dietticos, la medicina de Ayurvedic, ionizantes, osteopata y
manipulacin quiroprctica, espeloterapia, entre otros.
Una investigacin controlada de manipulacin espinal del quiroprctica no demostraba
ninguna ventaja significativa de esta terapia en el asma121 y una revisin sistemtica, de
homeopata se encontraron solamente tres pruebas relevantes de homeopata en asma y
no alcanzaron ninguna conclusin sobre la eficacia de homeopata114, no ha sido
satisfactorio ningn estudio de estas terapias. Por lo tanto, no se puede hacer ninguna
1-107

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


conclusin sobre sus ventajas. Un estudio del mtodo de respiracin butgeko sugiri
efectos menores y un estudio posterior de dos tcnicas de respiracin muestra similares
mejoras y los glucocorticosteroides inhalados usados en ambos grupos sugieren que la
mejora percibida es el resultado de factores no fisiolgicos. 122

Efectos Secundarios
La acupuntura asociada con hepatitis B, neumotrax bilateral y las quemaduras han sido
descritas. Los efectos secundarios de otras medicinas alternativas y complementarias son
en gran parte desconocidos.
Sin embargo, algunas medicinas herbarias populares podran ser potencialmente
peligrosas, segn lo ejemplificado por la presencia de la enfermedad veno-oclusiva
heptica asociada al consumo del comfrey que es una hierba comercialmente
disponible.
Los productos del comfrey se venden como ts de hierbas y polvos de raz de hierbas, y
su toxicidad es debido a la presencia de los alcaloides del pyrrolizidine
TRATAMIENTO DEL ASMA: NIOS
Va de Administracin
La terapia inhalada es la piedra angular del tratamiento del asma para los nios de todas
las edades. Casi todos los nios pueden ser educados a utilizar eficientemente la terapia
inhalada.
Los diferentes grupos de edades requieren diversos inhaladores para una terapia eficaz
y la opcin del inhalador debe ser individualizada. La informacin sobre la dosis que se
deposita en el pulmn para un medicamento droga poco disponible para los nios, y
existen diferencias marcadas entre los varios inhaladores.
Esto debe ser considerado siempre que un dispositivo de inhalacin se substituya con
otro.

1-108

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


Adems la opcin del dispositivo de inhalacin debe incluir la eficacia de la droga, de
los costos, de la seguridad, de la facilidad de empleo, de la conveniencia y de la
documentacin de la droga en su uso en diferentes grupos etarios122-123.
En general, un inhalador de dosis medida (MDI) con espaciador es preferible a la
terapia nebulizada debido a su conveniencia, a una deposicin pulmonar ms eficaz, a
menos efectos secundarios y a un costo ms bajo.
De acuerdo con estas consideraciones una estrategia general para la escogencia del
inhalador en los nios se muestra en el cuadro 3-3.

Cuadro 3-3
Edad del Grupo

Opcin del dispositivo del inhalador para los nios *


Dispositivo Preferido
Dispositivo Alterno
Inhalador presurizado con
Nebulizador con mascara
Menos de 4 aos
espaciador con mscara facial facial
Inhalador presurizado con
Nebulizador con pieza bucal
4 6 aos
inhalador con pieza bucal
Inhalador presurizado con
Nebulizador con pieza bucal
dosis medida o inhalador de
Mayores de 6 aos
dosis medida con espaciador y
pieza bucal
* Basado en eficacia de la disposicin de la droga, de la rentabilidad, de la seguridad,
de la facilidad de empleo y de la conveniencia.
Los espaciadores conservan partculas grandes de la droga que seran normalmente
depositadas en la orofaringe, reduciendo la absorcin oral, gastrointestinal y la
disponibilidad sistmica de la droga inhalada.
Esto es muy importante para los glucocorticosteroides inhalados con metabolismo de
primer paso tal como BDP, flunisolide, triamcinolona y budesonide pMDI. El uso de un
espaciador tambin reduce efectos secundarios orofarngeos.
Durante ataques agudos del asma, un MDI se debe utilizar siempre con un espaciador ya
que en esta situacin un nio puede no poder coordinar correctamente la inhalacin con
la impulsin del MDI. Los espaciadores comercialmente producidos con caractersticas
de expulsin del medicamento son preferibles. Si no hay disponible un espaciador

1-109

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


comercial, es factible utilizar un espaciador hecho en casa (por ejemplo, uno hecho de
una botella plstica de bebida de 500 ml) puede ser utilizado. 126
Los nebulizadores tienen dosificacin algo imprecisa, son costosos, consumen tiempo en
utilizarlos y cuidado, y requieren mantenimiento. Son principalmente reservados para los
nios que no pueden utilizar otros dispositivos de inhalacin. En exacerbaciones agudas
severas del asma un nebulizador se utiliza a menudo aunque un inhalador de dosis
medida con un espaciador es igualmente eficaz127.

MEDICACIONES DE CONTROL O PREVENTIVOS


En los medicamentos de control para nios se incluyen los glucocorticosteroides
inhalados y sistmicos, modificadores de leucotrienos, 2-agonista de accin prolongadas,
teofilina, cromoglicato sdico, nedocromil, y 2-agonistas de accin prolongada.
Glucocorticosteroides Inhalados
Papel en la terapia
Los glucocorticosteroides inhalados son la terapia de control ms eficaz, y son por lo
tanto el tratamiento recomendado para el asma en los nios de todas las edades. El
cuadro 3-4 enumera las dosis equivalentes de los diversos glucocorticosteroides
inhalados administrados con diversos dispositivos de inhalacin.

Nios de 5 aos y mayores. los estudios de la dosis-respuesta y otros tipo de estudios en


nios120, 121 demuestran marcadas y rpidas mejoras clnicas en sntomas y la funcin
pulmonar con dosis bajas de glucocorticosteroides inhalados (e.g., 100 - 200 mg
budesonide diarios)130-134 y la enfermedad leve es bien controlada en tales dosis en la
mayora de los pacientes132.
Algunos pacientes requieren dosis ms altas (400 mg/day) para alcanzar el control ptimo
del asma y la proteccin eficaz contra el asma inducida por el ejercicio.
Solamente una minora de pacientes requieren el tratamiento con altas dosis
glucocorticosteroides inhalado133-134.
1-110

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

En nios mayores de 5 aos el tratamiento de mantenimiento con glucocorticosteroides


inhalados controla los sntomas del asma, reduce la frecuencia de las exacerbaciones
agudas y el nmero de las admisiones en el hospital, mejora la calidad de vida, de la
funcin pulmonar, de la hiperreactividad bronquial, y reduce la broncoconstriccin
inducida por el ejercicio132-135.
FIGURA 3.4. Dosis equivalentes de Glucocorticoesteroides inhalados en
nios.
Medicamento

Dosis Media diaria


(_g)

Dosis Alta diaria


(_g)

100 200

> 200 400

> 400

100 200

> 200 400

> 400

Budesonide Neb
inhalacion
suspensin
Ciclesonide

250 500

>500 1000

>1000

80 160

>160 320

> 320

Flunisolide

500 750

>750 1250

> 1250

Fluticasona

100 200

>200 500

> 500

100 200

>200 400

> 400

> 800 1200

> 1200

Dipropionato
Beclometasona
Budesonide

Furoato
Mometasona

Dosis
(_g)
de

de

baja

diaria

Acetonide
d e 400 800
Triamcinolona
Comparacin basada en datos de eficacia.

Los pacientes que requieran dosis altas diarias deben de ser referidos donde el especialista,
excepto si lo requieren por tiempo corto. En este caso el especialista debe de recomendar segn
las guas la combinacin de algn otro controlador.
* Aprobado solo para una nica dosis diaria en pacientes con asma moderada.
Notas adicionales:

El determinante mas importante de la dosis apropiada para un determinado paciente lo define el


medico, ya que usualmente es el que mide la respuesta al tratamiento. El clnico debe de monitorizar la
respuesta de cada paciente en trminos de controlado o simplemente ajustar la dosis a una mas
acorde al paciente. Una vez que se logro el control de asma, la dosis debe de ir paulatinamente
disminuyendo hasta lograr llegar a un mnimo de dosis requerida para mantener control, y as disminuir
el riesgo de efectos adversos.
Las casas productores de los medicamentos determinan las dosis bajas, moderadas o altas. Una
demostracin de la dosis respuesta es proveda o disponible. El principio del tratamiento es establecer
la mnima dosis requerida para poder mantener controlado al paciente. El dar dosis elevadas no implica
que el tratamiento sea ms eficiente, ms bien podra traer ms efectos secundarios.
Las preparaciones ACF son tomadas del mercado, los medicamentos con HFA deben ser
cuidadosamente revisadas por el clnico y encontrar la dosis equivalente correcta.

1-111

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

El control de los sntomas y la mejora en la funcin pulmonar ocurren rpidamente


(despus de 1 a 2 semanas), aunque un tratamiento ms largo (meses) y a veces dosis ms
altas se puede requerir para alcanzar la mxima mejora en la hiperreactividad de la va
area135.
Cuando el tratamiento con glucocorticosteroides es descontinuado, el control del asma se
deteriora en semanas a meses135.

Nios de 5 aos y menores. El tratamiento con los glucocorticosteroides inhalados en


nios preescolares con asma ha demostrado generalmente efectos clnicos similares a los
nios mayores, pero esas relaciones a la respuesta de la dosis han sido menos estudiadas.
La respuesta clnica puede diferir de un inhalador a otro y puede relacionarse con la
capacidad del nio de utilizar el inhalador correctamente. Con el uso de un dispositivo
para inhalar, dosis diarias< 400 mg de budesonide resultan en efectos muy parecidos. El
uso de glucocorticoides inhalados no induce remisin del asma y esta puede retornar
cuando el tratamiento es parado en la mayora de pacientes136-137
Las ventajas clnicas de los glucocorticosteroides sistmicos o inhalados para los nios
con sibilancias intermitentes, inducidas por virus siguen siendo polmicas. Sin embargo,
no hay evidencia para apoyar el uso de los glucocorticosteroides inhalados en bajas dosis de mantenimiento para prevenir las sibilancias transitorias tempranas de esta
condicin. 138-139
Algunos estudios en nios mayores encontraron pocos beneficios, un estudio en nios
menores no encontr ningn efecto en las sibilancias. 139
No hay evidencia para soportar el uso de terapia de mantenimiento con dosis bajas de
esteroides inhalados para prevenir las sibilancias transitorias tempranas 138-139

1-112

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Efectos Secundarios
La mayora de estudios que evaluaban los efectos sistmicos de glucocorticosteroides
inhalados han sido hechos en nios mayores de 5 aos.
Crecimiento.
Al determinar los efectos de glucocorticosteroides inhalados en el crecimiento en nios
con asma, es importante considerar factores potenciales de confusin. Por ejemplo,
muchos nios con asma recibiendo glucocorticoides inhalados experimentan una
reduccin en la velocidad del crecimiento hacia el final de la primera dcada de la
vida140.
Esta reduccin en la velocidad de crecimiento contina en los mediados de-adolescencias
y es asociada al retraso en el inicio de la pubertad. La desaceleracin pre-puberal de la
velocidad del crecimiento se asemeja al retraso del crecimiento.
Sin embargo, el retraso en el crecimiento puberal tambin se asocia al retraso en la
maduracin esqueltica de modo que la edad sea del nio corresponde a su altura140-141,
132

. En ltima instancia, la altura del adulto no se disminuye, aunque se alcanza ms tarde

de la edad normal. El uso de 400mg de budesonide inhalado o equivalente diario para


controlar el asma tiene menor impacto en el crecimiento que aquella dada por estado
socioeconmico. 141
Un resumen de los resultados de estudios de los glucocorticosteroides inhalados y en el
crecimiento se resume en el cuadro 3-5.
Huesos. Los potenciales efectos clnicos de adversos relevantes de glucocorticosteroides
inhalados en los huesos de los nios son osteoporosis y fractura. Varios estudios
epidemiolgicos longitudinales y de control cruzado han determinado los efectos del
tratamiento con glucocorticosteroides inhalado a largo plazo en estos resultados.
132,135,143,149

. Las conclusiones se resumen en el cuadro 3-6.


Cuadro-5. Resumen: Glucocorticosteroides y Crecimiento en nios 140,142

El asma no controlada o grave afecta al crecimiento y altura final del adulto


Ninguno estudio controlado a largo plazo han reportado ningn efecto adverso
clnicamente o estadsticamente significativo sobre el crecimiento utilizando 100a 200
g por da del glucocorticosteroide inhalado
1-113

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


clnicamente o estadsticamente significativo sobre el crecimiento utilizando 100a 200
g por da del glucocorticosteroide inhalado
El retraso del crecimiento se puede ver en todos los glucocorticosteroides
inhalados cuando se administra una dosis alta
El retraso del crecimiento en estudios a corto y mediano plazo es dosis
dependiente
Diferencias importantes parecen existir entre los efectos de retardado crecimiento
de varios glucocorticosteroides inhalados y los inhaladores
Diversos grupos de edad parecen diferir en su susceptibilidad a los efectos de
retardado crecimiento de los glucocorticosteroides inhalados; los nios de edad 4 a 10
son ms susceptibles que los adolescentes. El cambio en la velocidad del crecimiento
inducido por glucocorticosteroides durante el primer ao de tratamiento parece ser
temporal.

Los nios con asma tratados con los glucocorticosteroides inhalados logran una
altura normal de adultos (predicha para los miembros de familia) pero a edades tardas
El Glucocorticosteroide indujo cambios en medidas de crecimiento durante el
primer ao del tratamiento parece ser temporal y no predice la altura de adulto.

Cuadro3-6. Resumen: Huesos y Glucocorticosteroids en Nios


Ningn estudio ha reportado un aumento estadsticamente significativo del riesgo
de fracturas en nios usando glucocorticosteroides inhalados
El uso oral o sistmico del glucocorticosteroide aumenta el riesgo de fractura. El
riesgo de fractura aumenta con el nmero de tratamientos con un aumento del 32% en
cuatro cursos sistmicos, pero los glucocorticosteroides inhalados reducen la
necesidad de tales mtodos.
Estudios longitudinales controlados de 2 - 5 aos de duracin y varios estudios
transversales no encontraron ningn efecto nocivo en el tratamiento inhalado con
glucocorticosteroide en la densidad del mineral del hueso.
Ningn estudio prospectivo ha seguido a nios en el tratamiento inhalado con
glucocorticosteroide hasta que se ha alcanzado el pico de la densidad mineral del
hueso mximo (peak bone mineral density)

Eje Hipotlamo-pituitario-adrenal (HPA). Aunque existen diferencias entre varios


glucocorticosteroides inhalados y dispositivos para inhalar, el tratamiento con dosis de
glucocorticosteroides de menos de 200 mg de budesonide o dosis equivalente diaria no
se asocia normalmente a ninguna supresin significativa del eje de HPA en nios135.

1-114

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


En dosis ms altas, cambios pequeos en la funcin del eje de HPA se pueden detectar
con mtodos sensibles148.
La importancia clnica de estos resultados es desconocida puesto que no ha habido
informes de la crisis suprarrenal en ensayos clnicos de glucocorticosteroides inhalados
en nios. Sin embargo, la crisis suprarrenal se ha reportado en los nios tratados con
dosis altas excesivas de glucocorticosteroides inhalados. 150
Cataratas. Los glucocorticosteroides inhalados no se han asociado a un aumento en el
desarrollo de las cataratas en nios.30, 127
Efectos del Sistema Nervioso Central. Aunque los casos aislados han sugerido que el
comportamiento hiperactivo, agresividad, insomnio, inhibido comportamiento, y
trastornos en la concentracin se puede ver con el tratamiento de glucocorticosteroides
inhalado, no se ha encontrado ningn aumento en tales efectos en dos grandes ensayos
de 10.000 aos de tratamiento con el uso de budesonide inhalado 132-135.
Candidiasis oral, ronquera, y contusin La presencia de aftas es un efecto secundario
que parece estar relacionado con el uso concomitante de glucocorticosteroides inhalados
o sistmicos. Los efectos secundarioas parecen depender de del uso concomitante de
antibioticos, dosis diarias elevadas, frecuencia de la dosis, y dispositivo del inhalador.
Los espaciadores reducen la incidencia de la candidiasis oral151. El enjuague bocal es
beneficioso152. La presencia de disfona, u otros cambios sensibles de la voz durante el
tratamiento con budesonide es similares al placebo30. El tratamiento con una dosis
promedio diaria budesonide 500 mg por un peodo de 3 a 6 aos no se asocia a una
tendencia creciente a contusiones. 30
Efectos Secundarios Dentales. El tratamiento inhalado con glucocorticosteroides no se
asocia a la incidencia creciente de la caries. Sin embargo, el nivel creciente de la erosin
dental reportado en nios con asma153 se puede asociar a una reduccin en el pH oral que
puede resultar de la inhalacin de 2-agonistas. 154

1-115

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


Otros Efectos Secundarios Locales . El uso crnico de glucocorticosteroides inhalados
no se asocia a una incidencia creciente de infecciones en el tracto de la zona respiratoria
baja, incluyendo tuberculosis.
Modificadores de Leucotrienos
Papel en laTerapia Las ventajas clnicas de la monoterapia con modificadores de
leucotrienos se ha demostrado en nios mayores de dos aos con asma leve o moderada
pero la magnitud de mejora clnica es generalmente menor que la obtenida con el
glucocorticosteroide inhalado en una dosis baja145-148. Tambin se han demostrado que
proporcionan ventaja como tratamiento adicionado en nios de 5 aos y mayores en que
su asma es escasamente controlada por dosis bajas de glucocorticosteroides inhalados.
Nios de 5 aos y mayores Los modificadores de leucotrienos proporcionan beneficios
clnicos en nios cinco aos y mayores en todos los niveles de severidad155-159, pero ste
es generalmente menor que lo proporcionada por dosis bajas de glucocorticosteroides
inhalado 160.Los modificadores de leucotrienos proporcionan la proteccin parcial contra
la broncoconstriccin inducida por el ejercicio en horas posteriores de la administracin.
Como tratamiento aditivo en nios cuya asma es escasamente controlada con dosis bajas
de glucocorticosteroides inhalados, los modificadores de leucotrienos proporcionan
moderadas mejoras clnicas, incluyendo una reduccin significativa en las
exacerbaciones161, 162.
Nios de 5 aos y menores Adicional a la eficacia descrita anteriormente163, 164 el
tratamiento con modificadores de leucotrienos reducen exacerbaciones de asma inducidas
por virus en edades entre los 2 y 5 aos de edad con un historial de asma intermitente164.
Efectos Secundarios Ninguna preocupacin en cuanto a la seguridad ha sido
demostrado con el uso de los modificadores de leucotrienos en nios.

b2-agonistas de accin prolongada


Papel en la terapia Los b2-agonistas de accin prolongada se utilizan sobre todo como

1-116

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


terapia adicional en nios mayores de 5 aos que su asma es insuficientemente controlada
por las dosis moderadas de glucocorticosteroides inhalados o con terapia nica antes del
ejercicio vigoroso. La monoterapia con b2-agonistas de accin prolongada debe ser
evitada. 75
Nios mayores de 5 aos. Los b2-agonistas de accin prolongada se han estudiado
principalmente en nios mayores de 5 aos como terapia adicional a los pacientes en que
el asma no est controlada con dosis bajas a altas de glucocorticosteroides inhalados.
Mejoras significativas en el pico flujo y la funcin del pulmonar se han encontrado en la
mayora de los estudios55,165,169.
Sin embargo, el efecto sobre otros resultados tales como sntomas y la necesidad de la
medicacin de rescate han sido menos consistentes y se han observado solamente
alrededor de la mitad de los ensayos conducidos. El tratamiento aditivo con b2-agonistas
de accin prolongada no ha demostrado que reduce la frecuencia de las
exacerbaciones170.
La inhalacin de una sola dosis delb2-agonistas de accin prolongada bloquea con
eficacia por varias horas el asma inducida por ejercicio171. Con terapia diaria la duracin
de la proteccin se reduce algo171, pero sigue siendo ms larga que la proporcionada por
b2-agonistas de accin corta.
Los productos combinados que contienen un glucocorticosteroides inhalados y un b2agonistas de accin prolongada son preferidos a los b2-agonistas de accin a los
glucocorticosteroides inhalados administrados en inhaladores separados. Con inhaladores
fijos combinados se aseguran de que el b2-agonistas de accin prolongada sea
acompaado siempre por un glucocorticosteroide.
Niosde 5 aos o menores: El efecto de los b2-agonistas de accin prolongada o de la
combinacin de productos todava no se ha estudiado adecuadamente.

Efectos Secundarios -- b2-agonistas de accin prolongada son generalmente bien


tolerados por los nios, incluso despus de uso a largo plazo debido a reportes

1-117

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


inconsistentes de los efectos en las exacerbaciones de asma, no son la opcin
recomendada cuando ms de un controlador es requerido. 170
Por lo tanto, los b2-agonistas de accin prolongada se deben utilizar solamente
conjuntamente con una dosis apropiada del glucocorticosteroides inhalados segn lo
determinado por un mdico y administrados preferiblemente con un inhalador fijo de la
combinacin.

Teofilina
Papel en la terapia
La teofilina ha demostrado ser eficaz como monoterapia y como tratamiento adicionado
a los glucocorticosteroides inhalados u orales en nios 5 aos y mayores. Es
considerablemente ms eficaz que el placebo para controlar los sntomas de da y de
noche y mejorar la funcin de pulmn. 172-174
El tratamiento de mantenimiento ofrece un efecto protector marginal contra el asma
inducida por el ejercicio175. Adicionar al tratamiento con teofilina se ha encontrado que
mejora el control del asma y reduce la dosis del glucocorticosteroide de mantenimiento
en nios con asma grave tratados con glucocorticosteroides inhalados u orales176-177.
Algunos estudios en nios menores de 5 aos y menores tambin sugieren una ventaja
clnica. Sin embargo la eficacia de la teofilina es menos que la proporcionada por una
dosis baja de glucocorticosteroides inhalados.
La mayora de la evidencia clnica con teofilina en nios se ha obtenido de los estudios en
los cuales los niveles de teofilina en plasma fueron mantenidos dentro del rango
teraputico de 55 - 110 mol/L.(5-10ml).
Otros estudios sugieren que sus funciones como controlador puedan ocurrir en niveles
ms bajos del plasma (tratamiento de la dosis alrededor de 10 mg/kg/da).
Las teofilinas de accin prolongada son preferibles para la terapia de mantenimiento,
puesto que permiten la dosificacin dos veces al da.

1-118

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


Las teofilinas de accin prolongada con perfiles confiables de absorcin y la
biodisponibilidad completa con y sin la toma de comida concomitante son preferidas.
La eliminacin de la teofilina puede ser hasta de diez veces entre los diferentes
individuos.
La cuantificacin de los niveles de teofilina plasmtica no es necesaria en nios sanos
cuando se utilizan dosis menores de 10 mg/kg/da; sin embargo cuando se utilizan dosis
ms altas o cuando se utilicen drogas que pueden aumentar los niveles de teofilina estos
niveles deben monitorearse dos horas antes de la administracin de la dosis siguiente
cuando se ha alcanzado el estado basal (despus de 3 das).
Efectos secundarios -- Los efectos secundarios mas comunes de la teofilina son anorexia,
nusea, el vomito, y dolor de cabeza168. El estmulo nervioso central suave, las
palpitaciones, la taquicardia, las arritmias, el dolor abdominal, la diarrea, y el sangrado
gstrico pueden tambin ocurrir raramente. Estos efectos secundarios se consideran
principalmente en las dosis mayores a 10 mg/kg/da. El riesgo de efectos nocivos se
reduce si el tratamiento se inicia con las dosis diarias alrededor de 5 mg/kg y despus se
aumenta gradualmente a 10 mg/kg/da. La sobre-dosificacin con teofilina puede ser
fatal.

Cromonas: cromoglicato sdico y nedocromil sdico.


Papel en la terapia -- El cromoglicato sdico y el nedocromil sdico tienen un papel
limitado en el tratamiento a largo plazo del asma en nios. Un meta-anlisis ha concluido
que el tratamiento a largo plazo con el cromoglicato sdico de sodio no es
perceptiblemente mejor que el placebo para el control del asma en los nios179. Otro ha
confirmado superioridad con dosis bajas de glucocorticosteroides inhalados sobre el
cromoglicato sdico en asma persistente pero no hubo dosis placebo con estos estudios,
la eficacia del cromoglicato sdico puede no confirmarse de los estudios revisados, no se
observaron diferencias en seguridad. El nedocromil sdico ha demostrado reducir
exacerbaciones pero en otros resultados del asma no eran superiores al placebo 136. Una
1-119

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


sola dosis del cromoglicato sdico de sodio o de nedocromil sdico atena el
broncoespasmo inducido por el ejercicio o el aire fro181. Los estudios del uso de estos
medicamentos en nios de cinco aos o menores son escasos y los resultados han sido
conflictivos.
Efectos secundarios Tos, irritacin de la garganta y la broncoconstriccin ocurren en
una pequea proporcin de los pacientes tratados con cromogliato sdico. Mal sabor,
dolor de cabeza y nusea son los efectos secundarios ms frecuentes del nedocromil. 182

b2-agonistas de accin prolongada


El tratamiento con b2-agonistas orales de accin prolongada tales como formulaciones de
liberacin lenta de salbutamol, terbutalina y bambuterol reducen los sntomas nocturnos
del asma172, 173. Debido a los potenciales efectos secundarios de estimulacin
cardiovascular, ansiedad y tremor del msculo esqueltico, su uso no se recomienda. Si
se utilizan, las dosis deben ser individualizadas, y la respuesta teraputica debe ser
monitoreada para limitar los efectos secundarios174. La terapia deb2-agonistas de accin
prolongada ofrece poca o ninguna proteccin contra el asma inducida por el ejercicio.
Glucocorticosteroides Sistmicos
Debido a que los efectos secundarios del uso prolongado, los glucocorticosteroides en el
tratamiento de los nios con asma se debe restringir en exacerbaciones agudas graves,
cuando son inducidas por virus.

Medicamentos de Alivio o Rescate


2-agonistas inhalados de accin rpida y 2-agonistas orales de corta accin
Funcin en la terapia Los 2-agonistas inhalados de accin rpida son los ms efectivos
broncodilatadores disponibles y por eso constituyen el tratamiento recomendado para el
asma aguda en nios de todas las edades. La ruta inhalada resulta en una broncodilatacin
ms rpida a dosis menores, con menos efectos secundarios que los administrados de
1-120

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


forma oral o intravenosa186. Mas an, la terapia inhalada ofrece una proteccin
significativa contra el asma inducida por el ejercicio por 0.5 a 2 horas (los _2-agonistas de
accin prolongada ofrecen mayor y larga proteccin).Esto no se observa luego de la
administracin sistmica.188.
La terapia oral es raramente requerida y est reservada principalmente para nios jvenes
que no pueden utilizar la terapia inhalada.
Efectos secundarios El tremor del msculo esqueltico, cefalea, palpitaciones, y algo de
agitacin son las quejas ms comunes en nios asociadas a altas dosis de 2-agonistas en
nios. Estas quejas son ms comunes despus de la administracin sistmica y
desaparecen con el tratamiento contnuo189.
Agentes Anticolinergicos.
Funcin en la terapia Los anticolinergicos inhalados no son recomendados en el
manejo crnico del asma en los nios190.

1-121

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


REFERENCIAS
1. Brown PH, Greening AP, Crompton GK. Large volume spacer devices and the
influence of high dose beclomethasone dipropionate on hypothalamo-pituitary-adrenal
axis function. Thorax 1993;48(3):233-238.
2. Dolovich M. New delivery systems and propellants. Can Respir J 1999;6(3):290-295.
3. Leach CL, Davidson PJ, Boudreau RJ. Improved airway targeting with the CFC-free
HFA-beclomethasone metered- dose inhaler compared with CFC-beclomethasone. Eur
Respir J 1998;12(6):1346-1353.
4. Harrison LI, Soria I, Cline AC, Ekholm BP. Pharmacokinetic differences between
chlorofluorocarbon and chlorofluorocarbon-free metered dose inhalers of
beclomethasone dipropionate in adult asthmatics. J Pharm Pharmacol 1999;51(11):12351240.
5. Juniper EF, Price DB, Stampone PA, Creemers JP, Mol SJ, Fireman P. Clinically
important improvements in asthma-specific quality of life, but no difference in
conventional clinical indexes in patients changed from conventional beclomethasone
dipropionate to approximately half the dose of extrafine beclomethasone dipropionate.
Chest 2002;121(6):1824-1832.
6. Langley PC. The technology of metered-dose inhalers and treatment costs in asthma: a
retrospective study of breath actuation versus traditional press-and- breathe inhalers. Clin
Ther 1999;21(1):236-253.
7. Newman SP. A comparison of lung deposition patterns between different asthma
inhalers. J Aerosol Med 1995;8 Suppl 3:21-26S.
8. Newman SP. Inhaler treatment options in COPD. Eur Respir Rev 2005;14(96):102108.
9. Juniper EF, Kline PA, Vanzieleghem MA, Ramsdale EH, O'Byrne PM, Hargreave FE.
Effect of long-term treatment with an inhaled corticosteroid (budesonide) on airway
hyperresponsiveness and clinical asthma in nonsteroid-dependent asthmatics. Am Rev
Respir Dis 1990;142(4):832-836.
10. Long-term effects of budesonide or nedocromil in children with asthma. The
Childhood Asthma Management Program Research Group. N Engl J Med
2000;343(15):1054-1063.
11. Jeffery PK, Godfrey RW, Adelroth E, Nelson F, Rogers A, Johansson SA. Effects of
treatment on airway inflammation and thickening of basement membrane reticular
collagen in asthma. A quantitative light and electron microscopic study. Am Rev Respir
Dis 1992;145(4 Pt 1):890-899.
12. Pauwels RA, Lofdahl CG, Postma DS, Tattersfield AE, O'Byrne P, Barnes PJ,
Ullman A. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma.
Formoterol and Corticosteroids Establishing Therapy (FACET) International Study
Group. N Engl J Med 1997;337(20):1405-1411.
13. Suissa S, Ernst P, Benayoun S, Baltzan M, Cai B. Low-dose inhaled corticosteroids
and the prevention of death from asthma. N Engl J Med 2000;343(5):332-336.
14. Waalkens HJ, Van Essen-Zandvliet EE, Hughes MD, Gerritsen J, Duiverman EJ,
Knol K, Kerrebijn KF. Cessation of long-term treatment with inhaled corticosteroid
(budesonide) in children with asthma results in deterioration. The Dutch CNSLD Study
Group. Am Rev Respir Dis 1993;148(5):1252-1257.

1-122

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


15. Jayasiri B, Perera C. Successful withdrawal of inhaled corticosteroids in childhood
asthma. Respirology 2005;10:385-388.
16. National Asthma Education and Prevention Program. Guidelines for the diagnosis
and management of asthma. Bethesda, MD: National Heart, Lung, and Blood Institute.
National Institutes of Health; 1997.
17. Powell H, Gibson PG. Inhaled corticosteroid doses in asthma: an evidence-based
approach. Med J Aust 2003;178(5):223-225.
18. Szefler SJ, Martin RJ, King TS, Boushey HA, Cherniack RM, Chinchilli VM, Craig
TJ, Dolovich M, Drazen JM, Fagan JK, Fahy JV, Fish JE, Ford JG, Israel E, Kiley J,
Kraft M, Lazarus SC, Lemanske RF, Jr., Mauger E, Peters SP, Sorkness CA. Significant
variability in response to inhaled corticosteroids for persistent asthma. J Allergy Clin
Immunol 2002;109(3):410-418.
19. Lipworth BJ, Kaliner MA, LaForce CF, Baker JW, Kaiser HB, Amin D, Kundu S,
Williams JE, Engelstaetter R, Banerji DD. Effect of ciclesonide and fluticasone on
hypothalamic-pituitary-adrenal axis function in adults with mild-to-moderate persistent
asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 2005;94(4):465-472.
20. Lipworth BJ. Systemic adverse effects of inhaled corticosteroid therapy: A systematic
review and meta-analysis. Arch Intern Med 1999;159(9):941-955.
21. Barnes PJ. Efficacy of inhaled corticosteroids in asthma. J Allergy Clin Immunol
1998;102(4 Pt 1):531-538.
22. Kamada AK, Szefler SJ, Martin RJ, Boushey HA, Chinchilli VM, Drazen JM, Fish
JE, Israel E, Lazarus SC, Lemanske RF. Issues in the use of inhaled glucocorticoids. The
Asthma Clinical Research Network. Am J Respir Crit Care Med 1996;153(6 Pt 1):17391748.
23. Lee DK, Bates CE, Currie GP, Cowan LM, McFarlane LC, Lipworth BJ. Effects of
high-dose inhaled fluticasone propionate on the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in
asthmatic patients with severely impaired lung function. Ann Allergy Asthma Immunol
2004;93(3):253-258.
24. Mak VH, Melchor R, Spiro SG. Easy bruising as a side-effect of inhaled
corticosteroids. Eur Respir J 1992;5(9):1068-1074.
25. Pauwels RA, Lofdahl CG, Laitinen LA, Schouten JP, Postma DS, Pride NB, Ohlsson
SV. Long-term treatment with inhaled budesonide in persons with mild chronic
obstructive pulmonary disease who continue smoking. European Respiratory Society
Study on Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N Engl J Med 1999;340(25):19481953.
26. Effect of inhaled triamcinolone on the decline in pulmonary function in chronic
obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2000;343(26):1902-1909.
27. Pauwels RA, Yernault JC, Demedts MG, Geusens P. Safety and efficacy of
fluticasone and beclomethasone in moderate to severe asthma. Belgian Multicenter Study
Group. Am J Respir Crit Care Med 1998;157(3 Pt 1):827-832.
28. Garbe E, LeLorier J, Boivin JF, Suissa S. Inhaled and nasal glucocorticoids and the
risks of ocular hypertension or open-angle glaucoma. JAMA 1997;277(9):722-727.
29. Cumming RG, Mitchell P, Leeder SR. Use of inhaled corticosteroids and the risk of
cataracts. N Engl J Med 1997;337(1):8-14.

1-123

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


30. Agertoft L, Larsen FE, Pedersen S. Posterior subcapsular cataracts, bruises and
hoarseness in children with asthma receiving long-term treatment with inhaled
budesonide. Eur Respir J 1998;12(1):130-135.
31. Toogood JH, Markov AE, Baskerville J, Dyson C. Association of ocular cataracts
with inhaled and oral steroid therapy during long-term treatment of asthma. J Allergy
Clin Immunol 1993;91(2):571-579.
32. Simons FE, Persaud MP, Gillespie CA, Cheang M, Shuckett EP. Absence of posterior
subcapsular cataracts in young patients treated with inhaled glucocorticoids. Lancet
1993;342(8874):776-778.
33. Bahceciler NN, Nuhoglu Y, Nursoy MA, Kodalli N, Barlan IB, Basaran MM. Inhaled
corticosteroid therapy is safe in tuberculin-positive asthmatic children. Pediatr Infect Dis
J 2000;19:215-218.
34. Dicpinigaitis PV, Dobkin JB, Reichel J. Antitussive effect of the leukotriene receptor
antagonist zafirlukast in subjects with cough-variant asthma. J Asthma 2002;39(4):291297.
35. Lipworth BJ. Leukotriene-receptor antagonists. Lancet 1999;353(9146):57-62.
36. Drazen JM, Israel E, O'Byrne PM. Treatment of asthma with drugs modifying the
leukotriene pathway. N Engl J Med 1999;340(3):197-206.
37. Barnes NC, Miller CJ. Effect of leukotriene receptor antagonist therapy on the risk of
asthma exacerbations in patients with mild to moderate asthma: an integrated analysis of
zafirlukast trials. Thorax 2000;55(6):478-483.
38. Noonan MJ, Chervinsky P, Brandon M, Zhang J, Kundu S, McBurney J, Reiss TF.
Montelukast, a potent leukotriene receptor antagonist, causes dose-related improvements
in chronic asthma. Montelukast Asthma Study Group. Eur Respir J 1998;11(6):12321239.
39. Reiss TF, Chervinsky P, Dockhorn RJ, Shingo S, Seidenberg B, Edwards TB.
Montelukast, a once-daily leukotriene receptor antagonist, in the treatment of chronic
asthma: a multicenter, randomized, double-blind trial. Montelukast Clinical Research
Study Group. Arch Intern Med 1998;158(11):1213-1220.
40. Leff JA, Busse WW, Pearlman D, Bronsky EA, Kemp J, Hendeles L, Dockhorn R,
Kundu S, Zhang J, Seidenberg BC, Reiss TF. Montelukast, a leukotriene-receptor
antagonist, for the treatment of mild asthma and exercise-induced bronchoconstriction. N
Engl J Med 1998;339(3):147-152.
41. Dahlen B, Nizankowska E, Szczeklik A, Zetterstrom O, Bochenek G, Kumlin M,
Mastalerz L, Pinis G, Swanson LJ, Boodhoo TI, Wright S, Dube LM, Dahlen SE.
Benefits from adding the 5-lipoxygenase inhibitor zileuton to conventional therapy in
aspirin-intolerant asthmatics. Am J Respir Crit Care Med 1998;157(4 Pt 1):1187-1194.
42. Bleecker ER, Welch MJ, Weinstein SF, Kalberg C, Johnson M, Edwards L, Rickard
KA. Low-dose inhaled fluticasone propionate versus oral zafirlukast in the treatment of
persistent asthma. J Allergy Clin Immunol 2000;105(6 Pt 1):1123-1129.
43. Laviolette M, Malmstrom K, Lu S, Chervinsky P, Pujet JC, Peszek I, Zhang J, Reiss
TF. Montelukast added to inhaled beclomethasone in treatment of asthma.
Montelukast/Beclomethasone Additivity Group. Am J Respir Crit Care Med
1999;160(6):1862-1868.
44. Lofdahl CG, Reiss TF, Leff JA, Israel E, Noonan MJ, Finn AF, Seidenberg BC,
Capizzi T, Kundu S, Godard P. Randomised, placebo controlled trial of effect of a

1-124

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


leukotriene receptor antagonist, montelukast, on tapering inhaled corticosteroids in
asthmatic patients. BMJ 1999;319(7202):87-90.
45. Virchow JC, Prasse A, Naya I, Summerton L, Harris A. Zafirlukast improves asthma
control in patients receiving high-dose inhaled corticosteroids. Am J Respir Crit Care
Med 2000;162(2 Pt 1):578-585.
46. Price DB, Hernandez D, Magyar P, Fiterman J, Beeh KM, James IG,
Konstantopoulos S, Rojas R, van Noord JA, Pons M, Gilles L, Leff JA. Randomised
controlled trial of montelukast plus inhaled budesonide versus double dose inhaled
budesonide in adult patients with asthma. Thorax 2003;58(3):211-216.
47. Vaquerizo MJ, Casan P, Castillo J, Perpina M, Sanchis J, Sobradillo V, Valencia A,
Verea H, Viejo JL, Villasante C, Gonzalez-Esteban J, Picado C. Effect of montelukast
added to inhaled budesonide on control of mild to moderate asthma. Thorax
2003;58(3):204-210.
48. Nelson HS, Busse WW, Kerwin E, Church N, Emmett A, Rickard K, Knobil K.
Fluticasone propionate/salmeterol combination provides more effective asthma control
than low-dose inhaled corticosteroid plus montelukast. J Allergy Clin Immunol
2000;106(6):1088-1095.
49. Fish JE, Israel E, Murray JJ, Emmett A, Boone R, Yancey SW, Rickard KA.
Salmeterol powder provides significantly better benefit than montelukast in asthmatic
patients receiving concomitant inhaled corticosteroid therapy. Chest 2001;120(2):423430.
50. Ringdal N, Eliraz A, Pruzinec R, Weber HH, Mulder PG, Akveld M, Bateman ED.
The salmeterol/fluticasone combination is more effective than fluticasone plus oral
montelukast in asthma. Respir Med 2003;97(3):234-241.
51. Wechsler ME, Finn D, Gunawardena D, Westlake R, Barker A, Haranath SP,
Pauwels RA, Kips JC, Drazen JM. Churg-Strauss syndrome in patients receiving
montelukast as treatment for asthma. Chest 2000;117(3):708-713.
52. Wechsler ME, Pauwels R, Drazen JM. Leukotriene modifiers and Churg-Strauss
syndrome: adverse effect or response to corticosteroid withdrawal? Drug Saf
1999;21(4):241-251.
53. Harrold LR, Andrade SE, Go AS, Buist AS, Eisner M, Vollmer WM, Chan KA,
Frazier EA, Weller PF, Wechsler ME, Yood RA, Davis KJ, Platt R. Incidence of ChurgStrauss syndrome in asthma drug users: a population-based perspective. J Rheumatol
2005;32(6):1076-1080.
54. Lemanske RF, Jr., Sorkness CA, Mauger EA, Lazarus SC, Boushey HA, Fahy JV,
Drazen JM, Chinchilli VM, Craig T, Fish JE, Ford JG, Israel E, Kraft M, Martin RJ,
Nachman SA, Peters SP, Spahn JD, Szefler SJ. Inhaled corticosteroid reduction and
elimination in patients with persistent asthma receiving salmeterol: a randomized
controlled trial. JAMA 2001;285(20):2594-2603.
55. Lazarus SC, Boushey HA, Fahy JV, Chinchilli VM, Lemanske RF, Jr., Sorkness CA,
Kraft M, Fish JE, Peters SP, Craig T, Drazen JM, Ford JG, Israel E, Martin RJ, Mauger
EA, Nachman SA, Spahn JD, Szefler SJ. Long-acting beta2-agonist monotherapy vs
continued therapy with inhaled corticosteroids in patients with persistent asthma: a
randomized controlled trial. Jama 2001;285(20):2583-2593.
56. Pearlman DS, Chervinsky P, LaForce C, Seltzer JM, Southern DL, Kemp JP,
Dockhorn RJ, Grossman J, Liddle RF, Yancey SW, et al. A comparison of salmeterol

1-125

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


with albuterol in the treatment of mild-to- moderate asthma. N Engl J Med
1992;327(20):1420-1425.
57. Kesten S, Chapman KR, Broder I, Cartier A, Hyland RH, Knight A, Malo JL, Mazza
JA, Moote DW, Small P, et al. A three-month comparison of twice daily inhaled
formoterol versus four times daily inhaled albuterol in the management of stable asthma.
Am Rev Respir Dis 1991;144(3 Pt 1):622-625.
58. Wenzel SE, Lumry W, Manning M, Kalberg C, Cox F, Emmett A, Rickard K.
Efficacy, safety, and effects on quality of life of salmeterol versus albuterol in patients
with mild to moderate persistent asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 1998;80(6):463470.
59. Shrewsbury S, Pyke S, Britton M. Meta-analysis of increased dose of inhaled steroid
or addition of salmeterol in symptomatic asthma (MIASMA). BMJ
2000;320(7246):1368-1373.
60. Greening AP, Ind PW, Northfield M, Shaw G. Added salmeterol versus higher-dose
corticosteroid in asthma patients with symptoms on existing inhaled corticosteroid. Allen
& Hanburys Limited UK Study Group. Lancet 1994;344(8917):219-224.
61. Woolcock A, Lundback B, Ringdal N, Jacques LA. Comparison of addition of
salmeterol to inhaled steroids with doubling of the dose of inhaled steroids. Am J Respir
Crit Care Med 1996;153(5):1481-1488.
62. Bateman ED, Boushey HA, Bousquet J, Busse WW, Clark TJ, Pauwels RA, Pedersen
SE. Can guideline-defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma
ControL study. Am J Respir Crit Care Med 2004;170(8):836-844.
63. Lalloo UG, Malolepszy J, Kozma D, Krofta K, Ankerst J, Johansen B, Thomson NC.
Budesonide and formoterol in a single inhaler improves asthma control compared with
increasing the dose of corticosteroid in adults with mild-to-moderate asthma. Chest
2003;123(5):1480-1487.
64. Kips JC, O'Connor BJ, Inman MD, Svensson K, Pauwels RA, O'Byrne PM. A longterm study of the antiinflammatory effect of low-dose budesonide plus formoterol versus
high-dose budesonide in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2000;161(3 Pt 1):996-1001.
65. Nelson JA, Strauss L, Skowronski M, Ciufo R, Novak R, McFadden ER, Jr. Effect of
long-term salmeterol treatment on exercise-induced asthma. N Engl J Med
1998;339(3):141-146.
66. Palmqvist M, Persson G, Lazer L, Rosenborg J, Larsson P, Lotvall J. Inhaled drypowder formoterol and salmeterol in asthmatic patients: onset of action, duration of effect
and potency. Eur Respir J 1997;10(11):2484-2489.
67. van Noord JA, Smeets JJ, Raaijmakers JA, Bommer AM, Maesen FP. Salmeterol
versus formoterol in patients with moderately severe asthma: onset and duration of
action. Eur Respir J 1996;9(8):1684-1688.
68. O'Byrne PM, Bisgaard H, Godard PP, Pistolesi M, Palmqvist M, Zhu Y, Ekstrom T,
Bateman ED. Budesonide/formoterol combination therapy as both maintenance and
reliever medication in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2005;171(2):129-136.
69. Nelson HS, Weiss ST, Bleecker ER, Yancey SW, Dorinsky PM. The Salmeterol
Multicenter Asthma Research Trial: a comparison of usual pharmacotherapy for asthma
or usual pharmacotherapy plus salmeterol. Chest 2006;129(1):15-26.
70. Sullivan P, Bekir S, Jaffar Z, Page C, Jeffery P, Costello J. Anti-inflammatory effects
of low-dose oral theophylline in atopic asthma. Lancet 1994;343(8904):1006-1008.

1-126

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


71. Kidney J, Dominguez M, Taylor PM, Rose M, Chung KF, Barnes PJ.
Immunomodulation by theophylline in asthma. Demonstration by withdrawal of therapy.
Am J Respir Crit Care Med 1995;151(6):1907-1914.
72. Dahl R, Larsen BB, Venge P. Effect of long-term treatment with inhaled budesonide
or theophylline on lung function, airway reactivity and asthma symptoms. Respir Med
2002;96(6):432-438.
73. Rivington RN, Boulet LP, Cote J, Kreisman H, Small DI, Alexander M, Day A,
Harsanyi Z, Darke AC. Efficacy of Uniphyl, salbutamol, and their combination in
asthmatic patients on high-dose inhaled steroids. Am J Respir Crit Care Med 1995;151(2
Pt 1):325-332.
74. Evans DJ, Taylor DA, Zetterstrom O, Chung KF, O'Connor BJ, Barnes PJ. A
comparison of low-dose inhaled budesonide plus theophylline and high- dose inhaled
budesonide for moderate asthma. N Engl J Med 1997;337(20):1412-1418.
75. Baba K, Sakakibara A, Yagi T, Niwa S, Hattori T, Koishikawa I, Yoshida K,
Kobayashi T, Takagi K. Effects of theophylline withdrawal in well-controlled asthmatics
treated with inhaled corticosteroid. J Asthma 2001;38(8):615-624.
76. Davies B, Brooks G, Devoy M. The efficacy and safety of salmeterol compared to
theophylline: meta- analysis of nine controlled studies. Respir Med 1998;92(2):256-263.
77. Wilson AJ, Gibson PG, Coughlan J. Long acting beta-agonists versus theophylline for
maintenance treatment of asthma. Cochrane Database Syst Rev 2000;2.
78. Ahn HC, Lee YC. The clearance of theophylline is increased during the initial period
of tuberculosis treatment. Int J Tuberc Lung Dis 2003;7(6):587-591.
79. Szefler SJ, Nelson HS. Alternative agents for anti-inflammatory treatment of asthma.
J Allergy Clin Immunol 1998;102(4 Pt 2):S23-35.
80. Milgrom H, Fick RB, Jr., Su JQ, Reimann JD, Bush RK, Watrous ML, Metzger WJ.
Treatment of allergic asthma with monoclonal anti-IgE antibody. rhuMAb- E25 Study
Group. N Engl J Med 1999;341(26):1966-1973.
81. Busse W, Corren J, Lanier BQ, McAlary M, Fowler-Taylor A, Cioppa GD, van As A,
Gupta N. Omalizumab, anti-IgE recombinant humanized monoclonal antibody, for the
treatment of severe allergic asthma. J Allergy Clin Immunol 2001;108(2):184-190.
82. Humbert M, Beasley R, Ayres J, Slavin R, Hebert J, Bousquet J, Beeh KM, Ramos S,
Canonica GW, Hedgecock S, Fox H, Blogg M, Surrey K. Benefits of omalizumab as addon therapy in patients with severe persistent asthma who are inadequately controlled
despite best available therapy (GINA 2002 step 4 treatment): INNOVATE. Allergy
2005;60(3):309-316.
83. Bousquet J, Wenzel S, Holgate S, Lumry W, Freeman P, Fox H. Predicting response
to omalizumab, an anti-IgE antibody, in patients with allergic asthma. Chest
2004;125(4):1378-1386.
84. Holgate ST, Chuchalin AG, Hebert J, Lotvall J, Persson GB, Chung KF, Bousquet J,
Kerstjens HA, Fox H, Thirlwell J, Cioppa GD. Efficacy and safety of a recombinant antiimmunoglobulin E antibody (omalizumab) in severe allergic asthma. Clin Exp Allergy
2004;34(4):632-638.
85. Djukanovic R, Wilson SJ, Kraft M, Jarjour NN, Steel M, Chung KF, Bao W, FowlerTaylor A, Matthews J, Busse WW, Holgate ST, Fahy JV. Effects of treatment with antiimmunoglobulin E antibody omalizumab on airway inflammation in allergic asthma. Am
J Respir Crit Care Med 2004;170(6):583-593.

1-127

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


86. Mash B, Bheekie A, Jones PW. Inhaled vs oral steroids for adults with chronic
asthma. Cochrane Database Syst Rev 2000;2.
87. Toogood JH, Baskerville J, Jennings B, Lefcoe NM, Johansson SA. Bioequivalent
doses of budesonide and prednisone in moderate and severe asthma. J Allergy Clin
Immunol 1989;84(5 Pt 1):688-700.
88. Recommendations for the prevention and treatment of glucocorticoid- induced
osteoporosis. American College of Rheumatology Task Force on Osteoporosis
Guidelines. Arthritis Rheum 1996;39(11):1791-1801.
89. Campbell IA, Douglas JG, Francis RM, Prescott RJ, Reid DM. Five year study of
etidronate and/or calcium as prevention and treatment for osteoporosis and fractures in
patients with asthma receiving long term oral and/or inhaled glucocorticoids. Thorax
2004;59(9):761-768.
90. Eastell R, Reid DM, Compston J, Cooper C, Fogelman I, Francis RM, Hosking DJ,
Purdie DW, Ralston SH, Reeve J, Russell RG, Stevenson JC, Torgerson DJ. A UK
Consensus Group on management of glucocorticoid-induced osteoporosis: an update. J
Intern Med 1998;244(4):271-292.
91. Guillevin L, Pagnoux C, Mouthon L. Churg-strauss syndrome. Semin Respir Crit
Care Med 2004;25(5):535-545.
92. Kurosawa M. Anti-allergic drug use in Japan--the rationale and the clinical outcome.
Clin Exp Allergy 1994;24(4):299-306.
93. Shiner RJ, Nunn AJ, Chung KF, Geddes DM. Randomised, double-blind, placebocontrolled trial of methotrexate in steroid-dependent asthma. Lancet
1990;336(8708):137-140.
94. Mullarkey MF, Lammert JK, Blumenstein BA. Long-term methotrexate treatment in
corticosteroid-dependent asthma. Ann Intern Med 1990;112(8):577-581.
95. Davies H, Olson L, Gibson P. Methotrexate as a steroid sparing agent for asthma in
adults. Cochrane Database Syst Rev 2000;2.
96. Lock SH, Kay AB, Barnes NC. Double-blind, placebo-controlled study of
cyclosporin A as a corticosteroid-sparing agent in corticosteroid-dependent asthma. Am J
Respir Crit Care Med 1996;153(2):509-514.
97. Bernstein IL, Bernstein DI, Dubb JW, Faiferman I, Wallin B. A placebo-controlled
multicenter study of auranofin in the treatment of patients with corticosteroid-dependent
asthma. Auranofin Multicenter Drug Trial. J Allergy Clin Immunol 1996;98(2):317-324.
98. Nierop G, Gijzel WP, Bel EH, Zwinderman AH, Dijkman JH. Auranofin in the
treatment of steroid dependent asthma: a double blind study. Thorax 1992;47(5):349-354.
99. Kishiyama JL, Valacer D, Cunningham-Rundles C, Sperber K, Richmond GW,
Abramson S, Glovsky M, Stiehm R, Stocks J, Rosenberg L, Shames RS, Corn B, Shearer
WT, Bacot B, DiMaio M, Tonetta S, Adelman DC. A multicenter, randomized, doubleblind, placebo-controlled trial of high-dose intravenous immunoglobulin for oral
corticosteroid-dependent asthma. Clin Immunol 1999;91(2):126-133.
100. Salmun LM, Barlan I, Wolf HM, Eibl M, Twarog FJ, Geha RS, Schneider LC.
Effect of intravenous immunoglobulin on steroid consumption in patients with severe
asthma: a double-blind, placebo-controlled, randomized trial. J Allergy Clin Immunol
1999;103(5 Pt 1):810-815.

1-128

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


101. Jakobsson T, Croner S, Kjellman NI, Pettersson A, Vassella C, Bjorksten B. Slight
steroid-sparing effect of intravenous immunoglobulin in children and adolescents with
moderately severe bronchial asthma. Allergy 1994;49(6):413-420.
102. Aaron SD, Dales RE, Pham B. Management of steroid-dependent asthma with
methotrexate: a meta- analysis of randomized clinical trials. Respir Med
1998;92(8):1059-1065.
103. Marin MG. Low-dose methotrexate spares steroid usage in steroid-dependent
asthmatic patients: a meta-analysis. Chest 1997;112(1):29-33.
104. Richeldi L, Ferrara G, Fabbri L, Lasserson T, Gibson P. Macrolides for chronic
asthma. Cochrane Database Syst Rev 2005(3):CD002997.
105. Abramson M, Puy R, Weiner J. Immunotherapy in asthma: an updated systematic
review. Allergy 1999;54(10):1022-1041.
106. Bousquet J, Lockey R, Malling HJ, Alvarez-Cuesta E, Canonica GW, Chapman
MD, Creticos PJ, Dayer JM, Durham SR, Demoly P, Goldstein RJ, Ishikawa T, Ito K,
Kraft D, Lambert PH, Lowenstein H, Muller U, Norman PS, Reisman RE, Valenta R,
Valovirta E, Yssel H. Allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic
diseases. World Health Organization. American academy of Allergy, Asthma and
Immunology. Ann Allergy Asthma Immunol 1998;81(5 Pt 1):401-405.
107. Harrison BD, Stokes TC, Hart GJ, Vaughan DA, Ali NJ, Robinson AA. Need for
intravenous hydrocortisone in addition to oral prednisolone in patients admitted to
hospital with severe asthma without ventilatory failure. Lancet 1986;1(8474):181-184.
108. O'Driscoll BR, Kalra S, Wilson M, Pickering CA, Carroll KB, Woodcock AA.
Double-blind trial of steroid tapering in acute asthma. Lancet 1993;341(8841):324-327.
109. Rodrigo G, Rodrigo C, Burschtin O. A meta-analysis of the effects of ipratropium
bromide in adults with acute asthma. Am J Med 1999;107(4):363-370.
110. Tamaoki J, Chiyotani A, Tagaya E, Sakai N, Konno K. Effect of long term treatment
with oxitropium bromide on airway secretion in chronic bronchitis and diffuse
panbronchiolitis. Thorax 1994;49(6):545-548.
111. Weinberger M, Hendeles L. Theophylline in asthma. N Engl J Med
1996;334(21):1380-1388.
112. Hondras MA, Linde K, Jones AP. Manual therapy for asthma. Cochrane Database
Syst Rev 2005(2):CD001002.
113. Balon JW, Mior SA. Chiropractic care in asthma and allergy. Ann Allergy Asthma
Immunol 2004;93(2 Suppl 1):S55-60.
114. McCarney RW, Lasserson TJ, Linde K, Brinkhaus B. An overview of two Cochrane
systematic reviews of complementary treatments for chronic asthma: acupuncture and
homeopathy. Respir Med 2004;98(8):687-696.
115. Bisgaard H. Delivery of inhaled medication to children. J Asthma 1997;34(6):443467.
116. Pedersen S. Inhalers and nebulizers: which to choose and why. Respir Med
1996;90(2):69-77.
117. Dolovich MB, Ahrens RC, Hess DR, Anderson P, Dhand R, Rau JL, Smaldone GC,
Guyatt G. Device selection and outcomes of aerosol therapy: Evidence-based guidelines:
American College of Chest Physicians/American College of Asthma, Allergy, and
Immunology. Chest 2005;127(1):335-371.

1-129

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


118. Zar HJ, Weinberg EG, Binns HJ, Gallie F, Mann MD. Lung deposition of aerosol--a
comparison of different spacers. Arch Dis Child 2000;82(6):495-498.
119. Cates CJ, Crilly JA, Rowe BH. Holding chambers (spacers) versus nebulisers for
beta-agonist treatment of acute asthma. Cochrane Database Syst Rev 2006(2):CD000052.
120. Shapiro G, Bronsky EA, LaForce CF, Mendelson L, Pearlman D, Schwartz RH,
Szefler SJ. Dose-related efficacy of budesonide administered via a dry powder inhaler in
the treatment of children with moderate to severe persistent asthma. J Pediatr
1998;132(6):976-982.
121. Agertoft L, Pedersen S. A randomized, double-blind dose reduction study to
compare the minimal effective dose of budesonide Turbuhaler and fluticasone propionate
Diskhaler. J Allergy Clin Immunol 1997;99(6 Pt 1):773-780.
122. Pedersen S, O'Byrne P. A comparison of the efficacy and safety of inhaled
corticosteroids in asthma. Allergy 1997;52(39):1-34.
123. Adams NP, Bestall JB, Malouf R, Lasserson TJ, Jones PW. Inhaled beclomethasone
versus placebo for chronic asthma. Cochrane Database Syst Rev 2005(1):CD002738.
124. Pauwels RA, Pedersen S, Busse WW, Tan WC, Chen YZ, Ohlsson SV, Ullman A,
Lamm CJ, O'Byrne PM. Early intervention with budesonide in mild persistent asthma: a
randomised, double-blind trial. Lancet 2003;361(9363):1071-1076.
125. Adams NP, Bestall JC, Jones PW, Lasserson TJ, Griffiths B, Cates C. Inhaled
fluticasone at different doses for chronic asthma in adults and children. Cochrane
Database Syst Rev 2005(3):CD003534.
126. Powell H, Gibson PG. High dose versus low dose inhaled corticosteroid as initial
starting dose for asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev
2004(2):CD004109.
127. The Childhood Asthma Managment Program Research Group. Long term effects of
budesonide or nedocromil in children with asthma. N Engl J Med 2000;343(15):10541063.
128. Nielsen KG, Bisgaard H. The effect of inhaled budesonide on symptoms, lung
function, and cold air and methacholine responsiveness in 2- to 5-year-old asthmatic
children. Am J Respir Crit Care Med 2000;162(4 Pt 1):1500-1506.
129. Roorda RJ, Mezei G, Bisgaard H, Maden C. Response of preschool children with
asthma symptoms to fluticasone propionate. J Allergy Clin Immunol 2001;108(4):540546.
130. McKean M, Ducharme F. Inhaled steroids for episodic viral wheeze of childhood.
Cochrane Database Syst Rev 2000;2.
131. Pedersen S. Do inhaled corticosteroids inhibit growth in children? Am J Respir Crit
Care Med 2001;164(4):521-535.
132. Agertoft L, Pedersen S. Effect of long-term treatment with inhaled budesonide on
adult height in children with asthma. N Engl J Med 2000;343(15):1064-1069.
133. Agertoft L, Pedersen S. Bone mineral density in children with asthma receiving
long-term treatment with inhaled budesonide. Am J Respir Crit Care Med
1998;157(1):178-183.
134. Hopp RJ, Degan JA, Biven RE, Kinberg K, Gallagher GC. Longitudinal assessment
of bone mineral density in children with chronic asthma. Ann Allergy Asthma Immunol
1995;75(2):143-148.

1-130

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


135. Schlienger RG, Jick SS, Meier CR. Inhaled corticosteroids and the risk of fractures
in children and adolescents. Pediatrics 2004;114(2):469-473.
136. van Staa TP, Bishop N, Leufkens HG, Cooper C. Are inhaled corticosteroids
associated with an increased risk of fracture in children? Osteoporos Int
2004;15(10):785-791.
137. van Staa TP, Cooper C, Leufkens HG, Bishop N. Children and the risk of fractures
caused by oral corticosteroids. J Bone Miner Res 2003;18(5):913-918.
138. Kemp JP, Osur S, Shrewsbury SB, Herje NE, Duke SP, Harding SM, Faulkner K,
Crim CC. Potential effects of fluticasone propionate on bone mineral density in patients
with asthma: a 2-year randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Mayo Clin Proc
2004;79(4):458-466.
139. Roux C, Kolta S, Desfougeres JL, Minini P, Bidat E. Long-term safety of
fluticasone propionate and nedocromil sodium on bone in children with asthma.
Pediatrics 2003;111(6 Pt 1):e706-713.
140. Sharek PJ, Bergman DA. Beclomethasone for asthma in children: effects on linear
growth. Cochrane Database Syst Rev 2000;2.
141. Todd G, Dunlop K, McNaboe J, Ryan MF, Carson D, Shields MD. Growth and
adrenal suppression in asthmatic children treated with high-dose fluticasone propionate.
Lancet 1996;348(9019):27-29.
142. Selroos O, Backman R, Forsen KO, Lofroos AB, Niemisto M, Pietinalho A, Aikas
C, Riska H. Local side-effects during 4-year treatment with inhaled corticosteroids- -a
comparison between pressurized metered-dose inhalers and Turbuhaler. Allergy
1994;49(10):888-890.
143. Shaw L, al-Dlaigan YH, Smith A. Childhood asthma and dental erosion. ASDC J
Dent Child 2000;67(2):102-106, 182.
144. Kargul B, Tanboga I, Ergeneli S, Karakoc F, Dagli E. Inhaler medicament effects on
saliva and plaque pH in asthmatic children. J Clin Pediatr Dent 1998;22(2):137-140.
145. Szefler SJ, Phillips BR, Martinez FD, Chinchilli VM, Lemanske RF, Strunk RC,
Zeiger RS, Larsen G, Spahn JD, Bacharier LB, Bloomberg GR, Guilbert TW, Heldt G,
Morgan WJ, Moss MH, Sorkness CA, Taussig LM. Characterization of within-subject
responses to fluticasone and montelukast in childhood asthma. J Allergy Clin Immunol
2005;115(2):233-242.
146. Ostrom NK, Decotiis BA, Lincourt WR, Edwards LD, Hanson KM, Carranza
Rosenzweig JR, Crim C. Comparative efficacy and safety of low-dose fluticasone
propionate and montelukast in children with persistent asthma. J Pediatr
2005;147(2):213-220.
147. Garcia Garcia ML, Wahn U, Gilles L, Swern A, Tozzi CA, Polos P. Montelukast,
compared with fluticasone, for control of asthma among 6- to 14-year-old patients with
mild asthma: the MOSAIC study. Pediatrics 2005;116(2):360-369.
148. Ng D, Salvio F, Hicks G. Anti-leukotriene agents compared to inhaled
corticosteroids in the management of recurrent and/or chronic asthma in adults and
children. Cochrane Database Syst Rev 2004(2):CD002314.
149. Kemp JP, Dockhorn RJ, Shapiro GG, Nguyen HH, Reiss TF, Seidenberg BC, Knorr
B. Montelukast once daily inhibits exercise-induced bronchoconstriction in 6- to 14-yearold children with asthma. J Pediatr 1998;133(3):424-428.

1-131

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


150. Vidal C, Fernandez-Ovide E, Pineiro J, Nunez R, Gonzalez-Quintela A. Comparison
of montelukast versus budesonide in the treatment of exercise-induced
bronchoconstriction. Ann Allergy Asthma Immunol 2001;86(6):655-658.
151. Phipatanakul W, Cronin B, Wood RA, Eggleston PA, Shih MC, Song L, Tachdjian
R, Oettgen HC. Effect of environmental intervention on mouse allergen levels in homes
of inner-city Boston children with asthma. Ann Allergy Asthma Immunol
2004;92(4):420-425.
152. Simons FE, Villa JR, Lee BW, Teper AM, Lyttle B, Aristizabal G, Laessig W,
Schuster A, Perez-Frias J, Sekerel BE, Menten J, Leff JA. Montelukast added to
budesonide in children with persistent asthma: a randomized, double-blind, crossover
study. J Pediatr 2001;138(5):694-698.
153. Knorr B, Franchi LM, Bisgaard H, Vermeulen JH, LeSouef P, Santanello N,
Michele TM, Reiss TF, Nguyen HH, Bratton DL. Montelukast, a leukotriene receptor
antagonist, for the treatment of persistent asthma in children aged 2 to 5 years. Pediatrics
2001;108(3):E48.
154. Bisgaard H, Zielen S, Garcia-Garcia ML, Johnston SL, Gilles L, Menten J, Tozzi
CA, Polos P. Montelukast reduces asthma exacerbations in 2- to 5-year-old children with
intermittent asthma. Am J Respir Crit Care Med 2005;171(4):315-322.
155. Russell G, Williams DA, Weller P, Price JF. Salmeterol xinafoate in children on
high dose inhaled steroids. Ann Allergy Asthma Immunol 1995;75(5):423-428.
156. Malone R, LaForce C, Nimmagadda S, Schoaf L, House K, Ellsworth A, Dorinsky
P. The safety of twice-daily treatment with fluticasone propionate and salmeterol in
pediatric patients with persistent asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 2005;95(1):6671.
157. Zimmerman B, D'Urzo A, Berube D. Efficacy and safety of formoterol Turbuhaler
when added to inhaled corticosteroid treatment in children with asthma. Pediatr Pulmonol
2004;37(2):122-127.
158. Meijer GG, Postma DS, Mulder PG, van Aalderen WM. Long-term circadian effects
of salmeterol in asthmatic children treated with inhaled corticosteroids. Am J Respir Crit
Care Med 1995;152(6 Pt 1):1887-1892.
159. Bisgaard H. Long-acting beta(2)-agonists in management of childhood asthma: A
critical review of the literature. Pediatr Pulmonol 2000;29(3):221-234.
160. Bisgaard H. Effect of long-acting beta2 agonists on exacerbation rates of asthma in
children. Pediatr Pulmonol 2003;36(5):391-398.
161. Simons FE, Gerstner TV, Cheang MS. Tolerance to the bronchoprotective effect of
salmeterol in adolescents with exercise-induced asthma using concurrent inhaled
glucocorticoid treatment. Pediatrics 1997;99(5):655-659.
162. Katz RM, Rachelefsky GS, Siegel S. The effectiveness of the short- and long-term
use of crystallized theophylline in asthmatic children. J Pediatr 1978;92(4):663-667.
163. Bierman CW, Pierson WE, Shapiro GG, Furukawa CT. Is a uniform round-the-clock
theophylline blood level necessary for optimal asthma therapy in the adolescent patient?
Am J Med 1988;85(1B):17-20.
164. Pedersen S. Treatment of nocturnal asthma in children with a single dose of
sustained-release theophylline taken after supper. Clin Allergy 1985;15(1):79-85.

1-132

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


165. Magnussen H, Reuss G, Jorres R. Methylxanthines inhibit exercise-induced
bronchoconstriction at low serum theophylline concentration and in a dose-dependent
fashion. J Allergy Clin Immunol 1988;81(3):531-537.
166. Nassif EG, Weinberger M, Thompson R, Huntley W. The value of maintenance
theophylline in steroid-dependent asthma. N Engl J Med 1981;304(2):71-75.
167. Brenner M, Berkowitz R, Marshall N, Strunk RC. Need for theophylline in severe
steroid-requiring asthmatics. Clin Allergy 1988;18(2):143-150.
168. Ellis EF. Theophylline toxicity. J Allergy Clin Immunol 1985;76(2 Pt 2):297-301.
169. Tasche MJ, Uijen JH, Bernsen RM, de Jongste JC, van Der Wouden JC. Inhaled
disodium cromoglycate (DSCG) as maintenance therapy in children with asthma: a
systematic review. Thorax 2000;55(11):913-920.
170. Spooner CH, Saunders LD, Rowe BH. Nedocromil sodium for preventing exerciseinduced bronchoconstriction. Cochrane Database Syst Rev 2000;2.
171. Armenio L, Baldini G, Bardare M, Boner A, Burgio R, Cavagni G, La Rosa M,
Marcucci F, Miraglia del Giudice M, Pulejo MR, et al. Double blind, placebo controlled
study of nedocromil sodium in asthma. Arch Dis Child 1993;68(2):193-197.
172. Kuusela AL, Marenk M, Sandahl G, Sanderud J, Nikolajev K, Persson B.
Comparative study using oral solutions of bambuterol once daily or terbutaline three
times daily in 2-5-year-old children with asthma. Bambuterol Multicentre Study Group.
Pediatr Pulmonol 2000;29(3):194-201.
173. Zarkovic JP, Marenk M, Valovirta E, Kuusela AL, Sandahl G, Persson B, Olsson H.
One-year safety study with bambuterol once daily and terbutaline three times daily in 212-year-old children with asthma. The Bambuterol Multicentre Study Group. Pediatr
Pulmonol 2000;29(6):424-429.
174. Lonnerholm G, Foucard T, Lindstrom B. Oral terbutaline in chronic childhood
asthma; effects related to plasma concentrations. Eur J Respir Dis 1984;134 Suppl:205210S.
175. Williams SJ, Winner SJ, Clark TJ. Comparison of inhaled and intravenous
terbutaline in acute severe asthma. Thorax 1981;36(8):629-632.
176. Dinh Xuan AT, Lebeau C, Roche R, Ferriere A, Chaussain M. Inhaled terbutaline
administered via a spacer fully prevents exercise- induced asthma in young asthmatic
subjects: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. J Int Med Res
1989;17(6):506-513.
177. Fuglsang G, Hertz B, Holm EB. No protection by oral terbutaline against exerciseinduced asthma in children: a dose-response study. Eur Respir J 1993;6(4):527-530.
178. Bengtsson B, Fagerstrom PO. Extrapulmonary effects of terbutaline during
prolonged administration. Clin Pharmacol Ther 1982;31(6):726-732.
179. McDonald NJ, Bara AI. Anticholinergic therapy for chronic asthma in children over
two years of age. Cochrane Database Syst Rev 2003(3):CD003535.

1-133

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

1-134

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


Captulo4. MANEJO Y PREVENCION DEL ASMA
INTRODUCCION
El asma tiene un impacto significativo en los individuos, sus familias y la sociedad.
Aunque no hay una cura para el asma, un manejo adecuado que incluye una sociedad
entre el mdico y el paciente/la familia conduce muy a menudo al control.
Las metas para el manejo exitoso del asma son:
Alcanzar y mantener el control de los sntomas.
Mantener niveles de actividad normales, incluyendo ejercicio,
Mantener la funcin pulmonar tan cerca de los niveles normales como sea posible
Prevenir las exacerbaciones del asma
Evitar los efectos nocivos de los medicamentos utilizados en el asma
Prevenir la mortalidad del asma.
Estas metas para la terapia reflejan una comprensin del asma como un trastorno crnico
que se caracterizan por la inflamacin crnica de las vas area que es caracterizado por
episodios recurrentes de sibilancias, dificultad respiratoria, pecho congestionado y tos.
Los estudios clnicos han demostrado que el asma puede ser controlada con eficacia
interviniendo para suprimir y para revertir la inflamacin as como tratar el
bronchoconstriction y los sntomas relacionados.
Adems, la intervencin temprana para suprimir la exposicin a los factores de riesgo que
sensibilizaron la va area debe dar lugar al control ptimo de la enfermedad y reducir los
medicamentos necesarios. La experiencia en asma ocupacional indica que la exposicin
por muchos aos a los agentes sensibilizantes puede conducir a una limitacin
irreversible al flujo areo.
El manejo del asma puede enfocarse de diversas maneras, dependiendo de la
disponibilidad de las diferentes formas de tratamiento y considerando las preferencias
culturales y los diferentes sistemas de la salud. Las recomendaciones en este captulo
reflejan el actual conocimiento cientfico del asma.
Se basan en lo posible en estudios clnicos controlados, y el texto de referencia se refiere
a muchos de estos estudios. Para esos aspectos del manejo clnico del asma que no han

1-135

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


sido el tema de estudios clnicos especficos, las recomendaciones se basan en la revisin
de la literatura, la experiencia clnica, y el juicio de expertos de los miembros del
proyecto.
Las recomendaciones para el manejo del asma se incluyen en cinco componentes
interelacionados:
1. Desarrollar una asociacin paciente/Doctor
2. Identificar y reducir la exposicin a factores de riesgo
3. Determinar, tratar y supervisar el asma para alcanzar el control
4. Manejar las exacerbaciones del asma
5. Consideraciones especiales

1-136

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


CAPITULO 4. MANEJO DEL ASMA Y PROGRAMA PREVENTIVO

COMPONENTE 1: DESARROLLAR LA RELACION MEDICO-PACIENTE


PUNTOS PRINCIPALES:
El manejo eficaz del asma requiere el desarrollo de una Relacin entre la persona
con asma y los profesionales del cuidado mdico (y los padres, en el caso de nios
con asma).
La finalidad de esta relacin es establecer un sistema de auto-manejo dirigido,
es decir, proporcionar a los pacientes con asma la capacidad de controlar su
enfermedad con la ayuda de profesionales encargados del cuidado de la salud.
La relacin se establece y se refuerza a medida de que el paciente y su medico
tratante discuten y convienen las metas del tratamiento, un plan de auto-manejo
escrito que incluya el auto-monitoreo, y revisen peridicamente el tratamiento y el
grado de control del asma
La educacin debe ser una parte integral de todas las interacciones entre los
profesionales del cuidado mdico y los pacientes, y es relevante para todos los
pacientes con asma de todas las edades.
Los planes personales de manejo del asma ayudan a las personas a realizar cambios
a su tratamiento en respuesta a cambios en su nivel del control del asma incluyendo
sntomas y/o pico flujo espiratorio, de acuerdo con pautas escritas en forma
anticipada.
El manejo eficaz del asma requiere del desarrollo de una relacin entre la persona con
asma y los profesionales del cuidado mdico (y los padres, en el caso de nios con asma).
El fin de esta relacin es permitir a pacientes con asma encontrar el conocimiento, la
confianza, y las habilidades para asumir un papel importante en el manejo de su asma.
Se establece la relacin y se consolida entre el paciente y sus profesionales del cuidado
mdico, discuten y acuerdan las metas del tratamiento, desarrollan un plan de accin
escrito personalizado de auto-manejo incluyendo auto-evaluacin, y revisan
peridicamente el tratamiento y el nivel del control del asma de cada paciente.
(Cuadro 4.1-1.)
Este plan se llama auto-manejo dirigido y se ha demostrado que reduce la morbilidad del
asma en adultos (evidencia A) y nios (evidencia A). Varios sistemas especficos de
auto-manejo dirigido se han desarrollado1-10 para su aplicacin en diversas areas,
incluyendo consulta externa1, 4, 6, --- hospitales2, 3, 7, 10 y -- los departamentos de

1-137

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


emergencia8, y entre diversos grupos tales como mujeres embarazadas con asma11, nios
y adolescentes12, 13 y en reas multi-raciales14.
El automanejo dirigido puede abarcarl varios grados de independencia, variando
ampliamente desde el auto-manejo dirigido por el paciente, en el cual los pacientes
hacen los cambios sin la intervencin de su medico tratante, pero de acuerdo a un
plan de accin pre-establecido por escrito, hasta el auto-manejo dirigido por el medico
tratante en las consultas ya sean planeadas o imprevistas.
Una serie de revisiones13, 15-18 sistemticas de Cochrane han examinado el papel de la
educacin del asma y las estrategias del autocontrol en el cuidado de pacientes con asma.

Cuadro 4.1-1 Las caractersticas esenciales de la relacin Medico-Paciente para alcanzar


un autocontrol dirigido en el asma.
Educacin
Establecer juntos los objetivos o metas
Auto-monitoreo: La persona con asma es instruida a combinar la evaluacin del
control del asma con la interpretacin apropiada de los sntomas principales.
Revisin peridica del control del asma, del tratamiento y de las habilidades por un
profesional de la salud.
Plan de accin escrito: la persona con asma es instruida a qu medicamentos utilizar
regularmente y qu medicamentos utilizar por razn necesaria, y cmo ajustar el
tratamiento cuando el asma no est controlada.
La autoevaluacin y el autocontrol estn integradas por guas escritas para el
tratamiento a largo plazo,--- y el tratamiento de las exacerbaciones del asma

EDUCACION DEL ASMA


La educacin debe ser una parte integral de la interrelacin entre los profesionales de
salud y los pacientes, y es relevante para los pacientes con asma de todas las edades.
Aunque el enfoque de la educacin para los nios pequeos estar en los padres, a los
nios pequeos de 3 aos de la edad se les puede ensear habilidades simples del
manejo del asma.
Los adolescentes pueden tener algunas dificultades especiales con respecto a la
adherencia al tratamiento, que pueden ser superadas por medio de la educacin a grupos
1-138

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


de apoyo de su misma edad , adems de la educacin proporcionada por el profesional
en salud12.
El Cuadro 4.1-2 resume las caractersticas principales y los componentes de un
programa de educacin para asma.
La informacin y el entrenamiento de las habilidades requeridas por cada persona pueden
variar, y su capacidad o disponibilidad para tomar la responsabilidad tambin difieren.
As todos los individuos requieren la base de cierta informacin y destrezas, pero la
mayora de la educacin debe ser personalizada y dada al paciente en pasos numerados.
La ayuda social y psicolgica se puede requerir para mantener los cambios conductuales
positivos
Cuadro 4.1-2. Educacin y relacin Medico-Paciente
Meta: Proveer a la persona con asma, su familia y otros proveedores de
cuidados, con la informacin y el entrenamiento apropiados de manera que
puedan seguir y ajustar el tratamiento de acuerdo al plan de medicacin
desarrollado con el profesional en salud.
Componentes Principales:
q
q
q
q
q

Enfocarse en el desarrollo de una relacion


Aceptacin de que es un proceso continuo
Compartir informacin
Completa discusin de las expectativas
Expresar los miedos y preocupaciones

Proveer informacin especfica y entrenamiento y consejo acerca de:


q
q
q
q
q
q
q

Diagnostico
Diferencia entre aliviadores (rescate) y controladores
(preventivos)
Entrenamiento en el uso de los dispositivos para inhalar.
Consejos con respecto a la prevencin.
Los signos que sugieren que el asma est empeorando y las
acciones a seguir.
Entrenamiento en la supervisin del control del asma
Cmo y cundo buscar atencin mdica

La persona entonces requiere:

1-139

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


q
q

Un plan dirigido automanejo


Supervisin, revisin, recompensa, y refuerzo peridicos

La buena comunicacin es esencial como la base para una subsecuente buena adherencia
19-22

(evidencia B). Los principales factores que facilitan la buena comunicacin son23:

Un comunicador agradable (amistoso, de buen humor, y atento)

Establecer un dilogo interactivo

Alentar y elogiar.

Empata, confianza, y un abordaje rpido y certero en sus preocupaciones

El dar informacin apropiada (personalizada)

Obtener metas compartidas

Retroalimentacin y revisin

Educar a profesionales de la salud a mejorar su habilidad en comunicarse conduce a


resultados mejores - incluyendo un aumento en la satisfaccin del paciente, una salud
mejor, y reduccin del uso de los servicios mdicos - y estos beneficios se pueden
obtener sin aumentar el tiempo ni la frecuencia de las consultas. 24
Los estudios tambin han demostrado que los pacientes pueden ser entrenados para
beneficiarse ms en las consultas. Los pacientes son entrenados a cmo dar la
informacin a los doctores de una manera ms clara, con tcnicas de informacin
dirigidas, y los mtodos de comprobacin del la comprensin de la informacin dada por
su medico obtuvieron mejora significativa en el cumplimiento y en su salud general. 25

En la Consulta Inicial

1-140

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Al inicio de la consulta la persona con asma necesita la informacin sobre el diagnstico


y la informacin bsica sobre los tipos de tratamiento disponibles, el anlisis razonado
para las intervenciones teraputicas especficas que son recomendadas y las estrategias
secundarias para evitar los factores que causan los sntomas del asma.
Diversos dispositivos de inhalacin pueden ser demostrados, y la persona con asma debe
ser animada a participar en la decisin en cuanto a cul es el ms conveniente para l.
Algunas de estos dispositivos y tcnicas para su uso se ilustran en la pgina electrnica
de GINA,
(http://www.ginasthma.org).
El criterio para la seleccin inicial del dispositivo para inhalar implican la evaluacin
de la disponibilidad y costo del dispositivo, las habilidades de la persona con asma, y las
preferencias del profesional de salud y del paciente26-28.
A los pacientes se les debe dar la oportunidad de expresar sus expectativas de su asma y
de su tratamiento. Una valoracin franca debe ser hecha de hasta dnde sus expectativas
pueden o no pueden ser resueltas, y se debe establecer un comn acuerdo sobre las metas
especficas de la teraputica.
En la consulta inicial, la informacin verbal se debe complementar con informacin
escrita o ilustrada29, 30a, sobre asma y su tratamiento. La pgina electrnica de GINA
(http://www.ginasthma.org) contiene los materiales educativos para pacientes, as como
accesos a varias pginas electrnicas del asma.
La persona y su familia deben ser animadas a que anoten cualquier pregunta que se
presente al leer esta informacin o como resultado de la consulta, y deben ser expresadas
durante la consulta siguiente.

Planes Personales de Accin para el Asma

1-141

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


Los planes personales de accin para tratar el asma ayudan a los pacientes a realizar
cambios a su tratamiento en respuesta a cambios en su nivel de control del asma
incluyendo sntomas y/o cambios en el flujo espiratorio mximo (flujo pico), de acuerdo
con pautas predeterminadas escritas. 23, 31, 32
Los efectos fueron mayores donde la intervencin implic cada uno de los siguientes
elementos: educacin, auto-evaluacin, revisin peridica, y auto-manejo dirigido
utilizando un plan de accin de auto-manejo escrito (Evidencia A).
Los pacientes experimentan de un tercio a dos tercios de reduccin en las
hospitalizaciones, visitas a emergencias, visitas no programadas al doctor para el asma,
faltas al trabajo, e interrupcin del sueo nocturno. Se ha estimado que la puesta en
prctica de un programa automanejo en 20 pacientes previene 1 hospitalizacin, y una
exitosa finalizacin del programa en 8 pacientes previene 1 visita al departamento
emergencias. 16-18, 23
Las intervenciones menos intensivas que implican auto-manejo educacional pero no un
plan escrito son menos eficaces15. La eficacia es similar sin importar si los pacientes se
auto- ajustan sus medicamentos segn un plan individual escrito, o cuando los ajustes del
medicamento son hechos por un doctor15 (evidencia B). As, los pacientes que no pueden
emprender un auto-manejo dirigido pueden an alcanzar la ventaja de un programa
estructurado de la revisin mdica peridica
Ejemplos de planes de automanejo que se han recomendado se pueden encontrar en
varias pginas electrnicas (UK National Asthma Campaign Plan,
http://www.asthma.org.uk; International Asthma Management Plan Zone System,
http://www.nhlbisupport.com/asthma/index.html; New Zealand Credit Card System,
http://www.asthmanz.co.nz
Un plan de asma para pacientes con asma controlada es mostrado en el Cuadro 4.1-3.

Seguimiento y Revisin

1-142

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Las consultas de seguimiento deben efectuarse en intervalos periodicos. En estas


visitas, se discuten las preguntas del paciente, y se revisa cualquier problema con el asma
y su tratamiento inicial. La tcnica del dispositivo del inhalador debe ser revisada
frecuentemente, y corregirse si es inadecuada. 33
Las consultas siguientes deben tambin incluir la comprobacin de la adherencia del
paciente al plan de medicamento y a las recomendaciones para reducir a la exposicin a
los factores de riesgo. Los sntomas (y cuando sea apropiado, determinaciones del flujo
pico en el hogar) anotados en el diario tambin se repasan regularmente. Despus de un
perodo de entrenamiento inicial, la frecuencia del flujo pico en casa y la supervisin de
los sntomas depende en parte de la severidad del asma del paciente. El plan escrito de
auto-manejo y su comprensin tambin deben ser revisados. Los mensajes educativos se
deben repasar y repetir o agregar en caso necesario.

Mejorando la adherencia (cumplimiento)


Los estudios en adultos y en nios34 han demostrado que aproximadamente un 50% de
ellos que estn en un rgimen teraputico de largo plazo, fallan en tomar los
medicamentos indicados en al menos parte del tratamiento. La No-adherencia se puede
definir de una manera como la no utilizacin del tratamiento segn lo convenido por el
paciente y el profesional en salud.
La No-adherencia se puede identificar por medio de un monitoreo de la prescripcin,
recuento del medicamento, o anlisis de la droga, pero el nivel clnico es la mejor
deteccin preguntando por la terapia de una manera que reconozca la probabilidad de
una adherencia incompleta (e.g., nosotros planeamos un plan de tratamiento, te
importara decirme que tan seguido realmente utiliza los medicamentos)
Factores especficos de medicamentos y factores NO relacionados con medicamentos
involucrados con la no-adherencia al tratamiento Cuadro 4.1.4
Cuadro 4.1-3 PLAN DE ACCIN ESCRITO PARA MANTENER EL CONTROL
DE SU SU ASMA

1-143

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO
Cada da toma ___________________________
Antes del ejercicio, toma _____________________

CUANDO AUMENTAR EL TRATAMIENTO


Evale su Nivel de Control del Asma
En la ltima semana ha tenido:
Sntomas de asma durante el da ms de 2 veces ?

No

Si
Actividades o ejercicio limitado por el asma?

No

Si

Se ha despertado de noche por el asma?

No

Si

La necesidad de usar su medicamento de rescate ms de 2 veces?

No

Si
Si se est monitoreando flujo pico, flujo pico menos de________?

No

Si
Si contest que SI a ALGUNA? 3 o mas de estas preguntas, su asma esta SIN
CONTROL y necesita pasar al siguiente paso del tratamiento

COMO AUMENTAR EL TRATAMIENTO


Aumentar su tratamiento de la siguiente manera:
__________________________________________________________
[Escriba en el prximo tratamiento el paso aqu]
Mantenga este tratamiento por ______________ das
CUANDO LLAMAR EL DOCTOR.
Llame a su doctor :
Si usted no responde en .das (especifique el nmero telefnico)
______________________________ [Lnea opcional para instrucciones adicionales]

EMERGENCIA/ PERDIDA DE CONTROL SEVERA

1-144

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


Si ud tiene cuadros graves de dificultad respiratoria, y puede hablar solo en frases
entrecortadas,
Si ud tiene un ataque severo de asma y est asustado,
Si ud necesita su medicamento de rescate ms de cada 4 horas y est aumentando.
1. Tome [Medicamento de Rescate] 2to 4 puffs
2. Tome ____mg de glucocorticosteroides oral
3. Busque ayuda mdica
4. Continu usando su _________[medicamento de rescate] hasta que tenga ayuda
mdica.

Cuadro 4.1-4.
Specific drug and non-drug factors involved in non-adherence are listed in Figure 4.1-4.

Figure 4.1-4. Factores que intervienen en la no


adherencia
Factores en los medicamentos
Dificultades con los dispositivos para inhalar
Regimenes dificiles (e.g., cuatro veces al da o drogas
mltiples)
Efectos secundarios
Costo del medicamento
No le gusta el medicamento
Farmacias distantes

Automanejo en Nios
1-145

Factores no relacionados con los medicamentos


Desconocimiento o falta de instrucciones
Miedo a las efectos secundarios

Insatisfaccin con los profesionales del cuidado de la


Miedos y preocupaciones sin expresar/sin discutir
Expectativas inapropiadas
Pobre supervisin, entrenamiento o seguimiento
Enojo por la enfermedad o su tratamiento
Subestimacin sobre la severidad
Factores Culturales
Estigmatizacin
Indiferencia o complacencia
Actitudes negativas
Factores Religiosos

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Los nios con asma (con la ayuda de sus padres) tambin necesitan saber manejar su
enfermedad. Las intervenciones educativas simples (diseadas para ensear habilidades
de auto-manejo) entre los nios admitidos en el hospital con asma han demostrado
reducir perceptiblemente el nmero de re-admisiones y la morbilidad 13
Una revisin sistemtica encontr que los programas educativos para el auto-manejo del
asma en nios y los adolescentes condujeron a la mejora en la funcin pulmonar y la
sensacin de autodominio, se redujo el ausentismo escolar, el nmero de das con
actividad restringida, y el nmero de visitas al departamento de emergencia13.
LA EDUCACION DE OTROS
La educacin del pblico en general sobre asma es provechosa ya que les permite
reconocer los sntomas del asma y sus consecuencias, y anima a aquellos con asma a que
busquen atencin mdica y sigan su programa de auto-manejo del asma.
El mayor conocimiento sobre la enfermedad tambin es probable que reduzca las
sensaciones de la estigmatizacin y ayude a disipar ideas falsas, especialmente con
respecto al estigma psicolgico, que puede existir sobre esta condicin.
El consejo especfico sobre el asma y su manejo se deben ofrecer a profesores de escuela
y a instructores de educacin fsica, varias organizaciones producen los materiales para
este propsito. Es tambin provechoso que los empleados tengan acceso a un consejo
claro sobre el asma. La mayora de los trabajos son adecuados para los que tienen asma
como para los que no, pero puede haber algunas circunstancias donde sea necesaria la
precaucin.

Capitulo 4. Manejo del Asma y Programa Preventivo


COMPONENTE 2: IDENTIFICAR Y REDUCIR LA EXPOSICIN A LOS

1-146

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


FACTORES DE RIESGO
Puntos Relevantes:

La intervencin farmacolgica para tratar el asma es altamente efectiva controlar


los sntomas y mejorando la calidad de vida. Sin embargo, las medidas para
prevenir su evolucin, sntomas y exacerbaciones con la eliminacin o
disminucin a la exposicin de los factores de riesgo deberan ser implementados
donde sea posible.

Hasta este momento, pocas medidas pueden ser recomendadas para la prevencin
del asma debido a que el desarrollo de la enfermedad es complejo y no totalmente
entendido

Las exacerbaciones del asma pueden ser causadas por una variedad de factores de
riesgo, a veces denominados disparadores, como las alergias, infecciones
virales, medicinas y contaminantes ambientales.

Reduciendo la exposicin del paciente a los factores de riesgo, puede ayudar a


mejorar el control del asma as como reducir la necesidad de medicamentos.

La identificacin temprana de sensibilizantes ocupacionales y alejar a los


pacientes sensibilizados de cualquier futura exposicin son aspectos importantes
del manejo del asma ocupacional.

INTRODUCCION
Aunque la intervencin farmacolgica para tratar el asma establecida es altamente eficaz
en el control de los sntomas y mejorando la calidad de la vida, las medidas de prevenir el
desarrollo del asma, sus sntomas del asma, y las exacerbaciones evitando o reduciendo
la exposicin a los factores de riesgo se deben de efectuar donde siempre sea posible1.
Hasta este momento, pocas medidas pueden ser recomendadas para la prevencin del
asma porque el desarrollo de la enfermedad es complejo y relativamente poco entendida.
Esta rea es un tema de intensa investigacin, pero hasta que se desarrollan tales medidas
los esfuerzos de la prevencin deben centrarse sobre todo en la prevencin de los
sntomas y de los ataques del asma.
PREVENCIN DEL ASMA

1-147

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


Las medidas para prevenir el asma deben dirigirse a la prevencin de la sensibilizacin
alrgica (es decir, el desarrollo de atopa, que es probable que sean las ms relevantes
prenatalmente y perinatalmente), y la prevencin del desarrollo del asma en la gente
sensibilizada. Con excepcin de evitar la exposicin del tabaco en el tero y despus del
nacimiento, no hay intervenciones probadas y completamente aceptadas, de que
previenen o disminuyen la carga del asma.
La sensibilizacin alrgica puede ocurrir prenatalmente2, 3. En la actualidad no hay
suficiente informacin con relacin a la dosis antignica ni al tiempo de exposicin al
antgeno que nos permita justificar una intervencin en este periodo, y ninguna estrategia
se puede recomendar para prevenir la sensibilizacin alrgica prenatalmente. La
indicacin de una dieta de eliminacin antignica en una mujer de alto riesgo durante el
embarazo es poco probable que reduzca substancialmente su riesgo de dar a luz a un nio
atpico4. Por otra parte, tal dieta puede tener un efecto nocivo en la nutricin materna y/o
fetal.
El papel de la dieta, particularmente el seno materno, en lo referente al desarrollo del
asma se ha estudiado extensamente y, revela que generalmente los lactantes que se
alimentaron con frmulas de leche de la vaca intacta o protena de soya comparada con
leche materna, tienen una incidencia ms alta de sibilancias en la niez temprana5. El
amamantamiento exclusivo durante los primeros meses despus del nacimiento se asocia
a incidencias ms bajas del asma durante la niez6.

La hiptesis de la higiene del asma, aunque polmica, ha llevado a sugerir que las
estrategias para prevenir la sensibilizacin alrgica deben centrarse o re-dirigir la
respuesta inmune de lactantes hacia un tipo no alrgica o Th1, o en la modulacin de las
clulas T reguladoras7, pero tales estrategias continan en el contexto de la hiptesis y
requieren una investigacin ms profunda. El papel de los probiticos en la prevencin de
la alergia y del asma son tambin confusos8.

1-148

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

La exposicin al humo del tabaco se asocia prenatalmente y postnatalmente a efectos con


daos comprobables, incluyendo efectos sobre el desarrollo9 del pulmn y un mayor
riesgo de desarrollar enfermedades sibilantes en la niez10. Aunque hay poca evidencia
que el tabaquismo activo parte del madre durante el embarazo tiene un efecto
sensibilizante alergenico11., el tabaquismo pasivo aumenta el riesgo de la sensibilizacin
alrgica en los nios11,12. El tabaquismo en la madre, prenatal y postnatal son
problemticos13. Por lo tanto, las mujeres embarazadas y los padres de nios jvenes
deben ser aconsejados no fumar (evidencia B).

Una vez que haya ocurrido la sensibilizacin alrgica, tericamente todava hay
oportunidades de prevenir el desarrollo del asma. Si los antihistamnicos H1 14,15 o
inmunoterapia alergnico-especfica16,17 pueden o no prevenir el desarrollo del asma en
los nios que tienen otras enfermedades atpicas, se mantiene todava en investigacin,
por lo que su amplia recomendacin en la prctica clnica es limitada.
PREVENCIN DE LOS SNTOMAS Y ATAQUES DEL ASMA
Las exacerbaciones del asma se pueden causar por una variedad de factores de riesgo,
denominados a veces como disparadores, incluyendo los alergenos, las infecciones
virales, los agentes contaminantes ambientales, los alimentos, y las drogas. Reduciendo
la exposicin de un paciente a algunos de estos factores de riesgo (ej.: dejar de fumar,
reducir el tabaquismo pasivo o indirecto, reduciendo o eliminando la exposicin a los
agentes ocupacionales conocidos como causantes de sntomas, y evitando los
alimentos/aditivos/las drogas conocidas por causar sntomas), mejoran el control del
asma y reducen la necesidad de medicamentos. Para otros factores de riesgo (e.g., los
alergenos, infecciones virales y los agentes contaminantes), las medidas razonables para
evitar estos factores deben ser recomendadas.
Debido a que muchos pacientes asmticos reaccionan a mltiples factores que son
ubicuos en el ambiente, su eliminacin es totalmente imprctica y muy limitante para el

1-149

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


paciente. As, los medicamentos para mantener control del asma tienen un papel
importante porque los pacientes son a menudo menos sensibles a estos factores de riesgo
cuando su asma est bajo buen control.

Alergenos Intra-domiciliarios
Entre la amplia variedad de fuentes de alergenos en viviendas humanas estn los caros
domsticos, animales con pelo, cucarachas, y hongos. Sin embargo, hay una evidencia
conflictiva con relacion a que medidas para crear un ambiente hipo-alergnico en los
hogares de los pacientes y de reducir la exposicin a los alergenos intra-domiciliarios son
eficaces para la reduccin de los sntomas18, 19 del asma. La mayora de las
intervenciones aisladas han fallado en obtener una suficiente reduccin de la carga
alergnica que conduzca a una mejora clnica18, 19. Es probable que ninguna
intervencin obtenga suficientes ventajas para conveniente desde el punto de vista de
costo-beneficio. Sin embargo, entre nios de reas urbanas con asma atpica, una
intervencin individualizada y enfocada en el hogar, redujo la exposicin a los alergenos
intra-domiciliarios y la morbilidad asociada al asma18, 19. Son necesarios los estudios con
mayor impacto y mejor diseados de las estrategias combinadas de la reduccin
alergnica en grandes grupos de pacientes.

caros domsticos. La alergia domstica del caro es un problema de salud universal23.


Debido a que los caros viven y se desarrollan en muchos sitios a travs de la casa, son
difciles de reducir e imposible erradicar. No hay una medida segura para reducir la
exposicin al antgeno del caro, y los mtodos qumicos y fsicos dirigidos a reducir la
exposicin a los alergenos del caro del polvo de la casa no son eficaces en la reduccin
de sntomas del asma en los adultos19, 24-26 (Evidencia A). Un estudio demostr una
cierta eficacia en el forrado del colchn al reducir la hiperreactividad de la va area en
los nios27 (Evidencia B). Un abordaje integral incluyendo mtodos de barrera,
eliminacin del polvo, y la reduccin de los microambiente favorables para los caros
puede ser propuesto, aunque su eficacia en la reduccin de sntomas se confirmado

1-150

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


solo en poblaciones de bajo nivel socio-econmico con una exposicin ambiental
definida (Evidencia B), no se puede hacer una recomendacin para su uso generalizado
(Figura 4.2-1).

Figura 4.2-1: Efectividad de las medidas que evitan los Alrgenos Intra-domiciliarios*
Evidencia en el
Evidencia de beneficio
efecto de los
clnico
Medida
niveles
alergnicos
r los alergenos del caro del polvo
Forrado del colchn con cubiertas
impermeables
Lavado de ropa de cama en ciclos
calientes (55-60oC)
Reemplazo de alfombras por piso duro
Acaricidas y/o cido tnico
Minimizar los objetos que acumulan polvo
Aspiradoras con filtros HEPA y bolsas de
doble grosor
Remover, lavar con agua calientes
congelar los juguetes suaves.

Poca
Poca

Ninguna (adultos)
Poca(nios)
Ninguna

Poca
Dbil
Ninguna
Dbil

Ninguna
Ninguna
Ninguna
Ninguna

Ninguna

Ninguna

Dbil
Dbil

Ninguna
Ninguna

Poca
Dbil
Ninguna

Ninguna
Ninguna
Ninguna

Ninguna

Ninguna

r los alergenos de las mascotas


Remover el gato/perro de la casa
Mantener las mascotas fuera de las
habitaciones
Purificadores de Aire con filtros HEPA
Lavado de mascotas
Remplazar alfombras por pisos de linoleo
o Madera
Aspiradoras con filtros HEPA y bolsas de
doble grosor
*Adaptado de la referencia24.

Animales con pelo. La eliminacin completa de los alergenos de mascotas es imposible,


pues los alergenos son ubicuos y se pueden encontrar en muchos ambientes fuera del
hogar28, incluyendo las escuelas29, el transporte pblico, y de los edificios libres de

1-151

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


gatos30. Aunque el retiro de tales animales del hogar se promueva, aun despus de la
remocin permanente del animal pueden pasar muchos meses antes de que disminuyan
los niveles31 (cuadro 4.2-1) del alergeno y la eficacia clnica sigue sin comprobarse.

Cucarachas. Las medidas de eliminacin para las cucarachas incluyen la destruccin de


los ambientes propicios (tapando o sellando grietas en paredes o pisos, controlando la
humedad y reduciendo el acceso a los restos de alimentos), restringiendo el acceso
(fuentes de la entrada por ejemplo alrededor del papel tapiz y puertas), el control
qumico, y trampas. Sin embargo, estas medidas son parcialmente eficaces en eliminar
los alergenos residuales32 (Evidencia C).
Hongos. Las exacerbaciones de asma se han asociado a la exposicin a hongos y el
nmero de esporas puede reducirse removiendo o limpiando los objetos que los
contengan 33. En climas tropicales y subtropicales los hongos pueden crecer en las
paredes de las casas debido a la humedad, para evitarlo, las paredes se deben embaldosar
y limpiar frecuentemente. Los aires acondicionados (refrigeraciones) y
deshumidificadores pueden usarse para reducir la humedad en menos del 50 por ciento, y
para eliminar esporas grandes, sin embargo el uso de refrigeraciones y el sellado de
ventanas se ha relacionado con un aumento en los los alergenos de los hongos y de
caros del polvo casero

Alergenos Externos
Los alergenos del exterior tales como los plenes y hongos son imposibles evitar
totalmente. La exposicin puede ser reducida cerrando ventanas y puertas,
mantenindose adentro cuando los niveles de polen y hongos sean elevados, y usando el
aire acondicionado si es posible. Algunos pases utilizan la radio, la televisin, y el
Internet para proporcionar la informacin en niveles de alergenos ambientales. El
impacto de stas medidas es difcil de determinar.

1-152

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Agentes contaminantes intra-domiciliarios


La medida ms importante para controlar los contaminantes intra-domiciliarios del aire es
evitar el tabaquismo pasivo y activo. El tabaquismo pasivo o indirecto aumenta la
frecuencia y la severidad de sntomas en nios con asma. Los padres de nios con asma
deben ser aconsejados no fumar y no permitir el fumar en cuartos de su uso de los nios.
Adems de sntomas de aumento del asma y de causar limitaciones a largo plazo en la
funcin de pulmn, el tabaquismo activo reduce la eficacia los glucocorticosteroides
inhalados y sistmicos34, 35 (evidencia B) y la eliminacin del tabaquismo debe ser
vigorosamente recomendado a todos los pacientes con asma que fumen.

Otros agentes contaminadores de interiores importantes del aire incluyen partculas


respirables tales como xido ntrico, xidos del nitrgeno, monxido de carbono, bixido
de carbono, dixido de sulfuro, formaldehdo, y ntricos biolgicos (endotoxina)36. Sin
embargo, la eficacia de mtodos para controlar o prevenir la exposicin a estos agentes
contaminadores, tales como los hornos al aire libre, y el mantener adecuadamente los
sistemas de calentamiento, no se han evaluado y puede ser costosa (Evidencia D).

Agentes contaminantes Extra-domiciliarios


Varios estudios han sugerido que los agentes contaminadores extra-domiciliarios agravan
los sntomas del asma, posiblemente teniendo un efecto aditivo con la exposicin
alergnica. Los brotes de exacerbaciones del asma han demostrado el aumento en la
relacin a los niveles crecientes de la contaminacin atmosfrica, y ste puede estar
relacionado en los niveles del agente contaminador o a los alergnicos especficos los
cuales sensibilizan a los individuos39-41. La mayora de los estudios epidemiolgicos
demuestran una asociacin significativa entre los agentes contaminantes del aire tales
como ozono, los xidos del nitrgeno, los aerosoles cidos, y partculas de materia-y los
sntomas o las exacerbaciones del asma. En ocasiones, el clima y las condiciones
atmosfricas favorecen el desarrollo de las exacerbaciones del asma por diferentes
mecanismos. Esto puede incluir el polvo y la contaminacin, aumento de alergenos

1-153

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


respirables y/o variacin de la temperatura/humedad.
El evitar las condiciones ambientales desfavorables es generalmente innecesario para los
pacientes con asma controlada. Para los pacientes con asma difcil de controlar, los pasos
prcticos a tomar durante condiciones ambientales desfavorables incluyen evitar
actividad fsica intensa en clima fro, humedad baja, o la alta contaminacin atmosfrica,
evitando fumar y cuartos llenos de humo, y permanecer dentro de un ambiente con aire
acondicionado.

Exposiciones Ocupacionales
La identificacin temprana de sensibilizantes ocupacionales y el retiro de pacientes
sensibilizados de cualquier exposicin adicional son aspectos importantes del manejo del
asma ocupacional (Evidencia B). Una vez que un paciente se haya sensibilizado a un
alergnico ocupacional, el nivel de la exposicin necesario para inducir sntomas puede
ser extremadamente bajo, y las exacerbaciones que resultan llegan a ser cada vez ms
severas. Las tentativas de reducir la exposicin ocupacional han sido acertadas
especialmente en ajustes industriales, y algunos sensibilizadores potentes, tales como el
frijol de la soya, han sido substituidos por las sustancias menos alergnicas42 (Evidencia
B). La prevencin de la sensibilizacin del ltex ha sido hecha posible por la produccin
de los guantes hipoalrgicos, que son libres de talco y tienen un contenido ms bajo de
alergnicos43, 44 (Evidencia C). Aunque son ms costosos que los guantes tradicionales,
mejores en relacin costo-beneficio.

Comida y sus aditivos


La alergia producida por los alimentos como factor de la exacerbacin para el asma es
infrecuente y ocurre sobre todo en nios pequeos. La eliminacin del alimento no debe
ser recomendada antes de que la alergia se haya demostrado claramente (generalmente
por pruebas de provocacin orales). Cuando se demuestra la alergia al alimento, la
eliminacin del alergeno del alimento puede reducir las exacerbaciones del asma
(Evidencia D).

1-154

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


Los sulfitos (los conservadores comunes del alimento y de las medicinas encontradas en
los alimentos tales como las patatas procesadas, camarn, las frutas secas, la cerveza, y el
vino) se han relacionado frecuentemente en causar exacerbaciones severas del asma
pero la posibilidad de una reaccin depende la la naturaleza del alimento, el nivel de
sulfito residual, sensibilidad del paciente, la forma del sulfito residual, y el mecanismo de
la reaccin inducida por los sulfitos ocasionales. Deben ser evitados por los pacientes
sensibles. El papel de otras sustancias dietticas, incluyendo el color amarillo artificial o
tartrazina, el benzoato, y el glutamato monosdico en las exacerbaciones de asma es
probablemente mnimo

Medicamentos

Algunas medicaciones pueden exacerbar el asma. La aspirina y otros anti-inflamatorios


no-esteroideos pueden causar exacerbaciones severas y se deben evitar en pacientes con
una historia de reaccionar a estos medicamentos47. Los beta bloqueadores orales o
intraoculares pueden exacerbar el broncoespasmo y si son utilizadas por los pacientes
con el asma, la supervisin muy cercana del mdico es esencial (Evidencia A).
Vacunas para la Influenza
Los pacientes con asma moderada o severa deben ser aconsejados a aplicarse la vacuna
de la gripe cada ao49 o por lo menos cuando la vacunacin a la poblacin en general se
aconseje. Sin embargo, la vacunacin rutinaria de la gripe de los nios50 y de los
adultos51 con asma no parece protegerlos contra exacerbaciones del asma o mejorar el
control de la enfermedad. Las vacunas de la gripe se asocian a pocos efectos secundarios,
y son seguras de administrar a los adultos y a los nios asmticos mayores a la edad de 3
aos, incluyendo aquellos con asma de difcil control 52. Hay datos que sugieren que la
vacunacin intranasal se puede asociar a una incidencia creciente de las exacerbaciones
del asma en nios menores de 3 aos53.

1-155

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Obesidad
Los aumentos en el ndice de la masa corporal (IMC) se han asociado con un aumento en
la incidencia de asma, aunque los mecanismos detrs de esta asociacin no son claros54.
La prdida de peso en pacientes obesos con asma ha demostrado que mejora la funcin
pulmonar, sntomas, morbilidad, y el estado de salud55.
Stress Emocional
La tensin emocional puede llevar a las exacerbaciones del asma, sobre todo porque las
expresiones extremas de rer, del llanto, de la clera, o del miedo pueden conducir a la
hiperventilacin y a la hipocapnea que pueden causar constriccin en la va area56, 57.
Los ataques del pnico, que son raros pero no excepcionales en algunos pacientes con
asma, tienen un efecto similar58, 59. Sin embargo, es importante observar que el asma no
es una enfermedad psicosomtica.

OTROS FACTORES QUE PUEDEN EXACERBAR EL ASMA


La rinitis, la sinusitis, y la poliposis se asocian con frecuencia al asma, y el tratamiento de
cada uno de estas condiciones da lugar a menudo a la mejora del asma. Por ejemplo, hay
evidencia indirecta que la sinusitis bacteriana puede tener un papel en exacerbaciones del
asma, porque el tratamiento antibitico de la sinusitis bacteriana ayuda a reducir la
severidad del asma. Sin embargo, la sinusitis y el asma pueden coexistir simplemente.
Aparte de sinusitis, hay poca evidencia que las infecciones bacterianas pueden exacerbar
asma. El reflujo gastroesofagico puede exacerbar asma, especialmente en nios, y el
asma mejora a veces cuando el reflujo se corrige61, 62. Muchas mujeres se quejan de que
su asma empeora en el momento de la menstruacin, y las exacerbaciones premenstruales
han sido documentadas63. Igualmente, el asma puede mejorar, empeorarse, o permanecer
sin cambiar durante el embarazo64.
CAPTULO 4. MANEJO DEL ASMA Y PROGRAMA DE PREVENCIN
1-156

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

COMPONENTE 3: EVALUACIN, TRATAMIENTO Y MONITOREO DEL


ASMA
PUNTOS CLAVES

El objetivo del tratamiento del asma es el alcanzar y mantener un control


clnico, que puede lograrse en la mayora de los pacientes con intervencin
farmacolgica estratgica desarrollada en conjunto entre pacientes/familiares y
el doctor.

El tratamiento deber ser iniciado y ajustado en un ciclo continuo dirigido por


el estado de control de los pacientes. Si el asma no es controlada con el
tratamiento actual, ste tendr que aumentarse hasta lograr el control deseado.
Cuando se logra mantener el control, el tratamiento se podr disminuir.

En pacientes con asma persistente sin tratamiento, ste deber iniciarse en el


nivel 2, o, si es muy sintomtico (no controlado), en el nivel 3. Todos los
pacientes con asma persistente requieren uno o ms medicamentos
controladores (niveles del 2 al 5).

En cada nivel de tratamiento, los medicamentos de alivio (rescate) se deben


administrar para el alivio rpido de los sntomas segn sea requerido.

El monitoreo continuo es esencial para mantener el control y para reducir el


nivel y la dosis del tratamiento, minimizando el costo y maximizando la
seguridad.

INTRODUCCIN
El objetivo del tratamiento para el asma es alcanzar y mantener un control clnico, que
puede lograrse en la mayora de los pacientes con una intervencin farmacolgica
estratgica desarrollada en conjunto entre pacientes/familiares y el doctor. A cada
paciente se le asigna a uno de los cinco niveles o pasos de tratamiento dependiendo del
nivel actual de control y tratamiento; y a su vez el tratamiento es ajustado en un ciclo
contino guiado por el estado de control de la enfermedad.
Esto involucra un ciclo continuo de:

Evaluacin del Control del Asma


1-157

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


Tratamiento para Lograr el Control
Monitoreo para Mantener el Control
En esta seccin, el ciclo es descrito para el tratamiento del asma crnica. El tratamiento
para las exacerbaciones se detalla en la seccin 4.
EVALUACIN DEL CONTROL DEL ASMA
Cada paciente deber ser evaluado para establecer su rgimen actual de tratamiento, su
cumplimiento o adherencia al tratamiento actual, y su nivel del control del asma. Un
esquema simplificado para reconocer un estado controlado, parcialmente controlado o no
controlado del asma en una semana determinada se muestra en la Figura 4.3-1.
Varias medidas de control compuestas han sido desarrolladas y estn siendo validadas
para distintas aplicaciones, incluyendo para el uso de diarios para evaluar el estado del
control de sus pacientes de asma. Estos pueden tambin ser utilizados para la autoevaluacin como parte del plan de accin de los pacientes. (Ejemplos incluyen el Examen
de Control del Asma2, Cuestionario de Control del Asma3-5 y el Cuestionario de
Evaluacin de la Terapia del Asma6). Una exacerbacin es considerada como una severa
prdida de control y rpidas medidas, descritas en la seccin 4, deben ser tomadas para
retomar el control.
Figura 4.3-1. Niveles de Control del Asma
Caracterstica

Controlada ( todos los


siguientes)

Parcialmente
Controlada
(Cualquier medida
presente en una
semana)
Dos o mas/semana

Sntomas en horas

Ninguna ( dos o menos

del da

por semana)

Limitacin de
Actividades
Sntomas nocturnos,
se despierta
Necesidad de rescate
/ Tratamiento de
Alivio

Ninguna

Alguna

Ninguna

Alguna

Ninguna ( dos o menos

Dos o mas/semana

veces por semana)

1-158

No controlada

Tres o ms
caractersticas de
Parcialmente
Controlada por
semana

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


Funcin Pulmonar
(PEF o FEV1) ++

Normal o casi-normal

< 80% predicho o el


mejor personal (si se
conoce)

Exacerbaciones

Ninguna

Una o ms por ao *

Una en una
semana +
*Ante cualquier exacerbacin debe procederse a revisar el plan de manejo para
asegurarse que es adecuado.
+ Por definicin una exacerbacin en cualquier semana hace que esa semana sea de
asma no controlada
++ La funcin pulmonar no ser medida confiable en nios de 5 aos y menores.

TRATAMIENTO PARA LOGRAR EL CONTROL

El actual nivel de control del asma del paciente y el tratamiento actual determinan la
seleccin del tratamiento farmacolgico. Por ejemplo, si el asma no es controlada en el
rgimen de tratamiento actual, ste deber aumentarse hasta que se logre el control. Si el
control se mantiene por lo menos por tres meses, el tratamiento puede disminuirse, con el
afn de establecer el ms bajo nivel y dosis del tratamiento que mantiene el control (ver
abajo, Monitoreo para Mantener el Control). Si el asma es parcialmente controlada, se
debe considerar el incremento en el tratamiento, dependiendo de otras opciones
disponibles (aumentando la dosis o tratamiento adicional), considerando tambin el costo
y la seguridad, y el nivel de satisfaccin del paciente con el nivel de control logrado.
El esquema presentado en la Figura 4.3-2 esta basado en esos principios, pero el rango y
secuencia de los medicamentos utilizado en cada escenario clnico vara dependiendo de
la disponibilidad local (por el costo u otras razones), aceptabilidad y preferencia.
Niveles o Pasos de Tratamiento para Lograr el Control
La mayora de los medicamentos disponibles para los pacientes de asma, cuando se
comparan con medicamentos usados en otros padecimientos crnicos, tienen radios
teraputicos extremadamente ms favorables.
1-159

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Cada nivel o paso de tratamiento representan opciones de tratamientos que son similares
en eficacia. Los niveles o pasos del 1 al 5 proveen opciones de mayor eficacia l, excepto
talvez para el nivel 5 donde existen factores de disponibilidad, seguridad y costo influyen
en la seleccin del tratamiento. El nivel 2 es el nivel inicial para los pacientes nuevos con
sntomas de asma persistente. Si los sntomas en las consultas iniciales sugieren que el
asma esta poco controlada (Figura 4.3-1), el tratamiento inicial puede iniciarse en el
nivel o paso 3.
En cada nivel o paso de tratamiento, los medicamentos de alivio o rescate
(broncodilatadores de accin rpida) deben ser administrados para el alivio de los
sntomas del asma en un menor tiempo. Estos pueden ser de accin corta o prolongada.
Sin embargo, el uso regular de medicamentos de alivio o rescate sugiere un cuadro de
asma no controlada, y adems indican que el tratamiento de control debe aumentarse. Por
eso, reducir o eliminar la necesidad de tratamiento de rescate es un objetivo importante e
indica una medida del xito del tratamiento.

1-160

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Para los niveles o pasos del 2 al 5, existe una variedad de medicamentos de control
disponibles.

1-161

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Paso 1: Medicamentos de Alivio (rescate) segn sea requerido


El tratamiento en el paso 1 (nivel 1) con un medicamento de rescate cuando sea requerido
se reserva para paciente no tratados con sntomas diurnos ocasionales: tos, sibilancias,
disnea que ocurre 2 o menos veces por semana o con menor frecuencia, si los sntomas
ocurren en la noche son de corta duracin (de pocas horas) comparable con el asma
controlada. (fig 4.3-1) Entre los episodios, el paciente est asintomtico con una funcin
pulmonar normal y no se despierta de noche.
Cuando los sntomas son ms frecuentes y/o empeoran en forma peridica , los pacientes
requieren un controlador en forma regular (ver Paso 2 o mayor en adicin a la terapia con
un medicamento de rescate cuando sea necesario 111-113 ( Evidencia B). Para la mayora
de los pacientes en el paso 1, el uso de inhaladores de accin rpida _2-agonista para el
alivio de sntomas es el preferido114 (Evidencia A). Un anticolinrgico inhalado, _2agonistas orales de corta accin, o teofilina de corta accin pueden ser considerados
como alternativas a pesar de que tienen un lento inicio de accin y un alto riesgo de
efectos secundarios (Evidencia A).
Broncoconstriccin inducida por el ejercicio. La actividad fsica es una causa importante
de sntomas asmticos para la mayora de los pacientes con asma, y para algunos de ellos
es la nica causa. Sin embargo, la broncoconstriccin inducida por el ejercicio a menudo
indica que el asma del paciente no se encuentra bien controlada, y el aumento de la dosis
del controlador generalmente resulta en la reduccin de los sntomas relacionados al
ejercicio.
Para aquellos pacientes que todava continan presentando broncoconstriccin inducida
por el ejercicio aunque mantengan un buen control del asma, y para aquellos en los que la
broncoconstriccin inducida por el ejercicio es la nica causa de la manifestacin del
asma, los inhaladores _2-agonistas de accin rpida (corta o larga duracin) utilizados
antes del ejercicio o para aliviar los sntomas que se generen despus del ejercicio, es el
tratamiento preferido115. Un modificador de leucotrienos116 o cromonas117 son una

1-162

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


alternativa a escoger (Evidencia A). El entrenamiento y suficiente calentamiento tambin
reducen la incidencia y la severidad de la broncoconstriccin inducida por el ejercicio118119

(Evidencia B).

Nivel 2 ( Paso 2): Medicamentos de alivio o rescate ms un nico controlador


En el nivel o paso 2 al 5 combinar un medicamento de rescate cuando sea necesario con
un medicamento controlador utilizado de manera regular.
En el nivel o paso 2, los glucocorticosteroides inhalados en bajas dosis, son el tratamiento
controlador preferido inicial para el asma en pacientes de todas las edades119-120
(Evidencia A). Las dosis equivalentes de glucocorticosteroides inhalados, algunas de las
cuales se administran una vez por da, se muestran en la Figura 3.1 para adultos y en la
Figura 3.4 para nios de a 5 aos y menores.
Los medicamentos controladores alternativos incluyen los modificadores de leucotrienos
121-123

(Evidencia A) particularmente para pacientes incapaces de utilizar

glucocorticosteroides inhalados, o quienes experimentan efectos secundarios como


disfona debido a la utilizacin de glucocorticosteroides inhalados y aquellos con rinitis
alrgica concomitante. 124-125(Evidencia C).
Otras opciones estn disponibles pero no son recomendadas para uso rutinario como
controladores de primera lnea en el nivel 2. Las teofilinas de accin prolongada tienen
nicamente una eficacia dbil anti-inflamatoria y de control 126-130 (Evidencia B) y es
comnmente asociada a una amplia variedad de efectos secundarios desde triviales hasta
intolerables 131-132. Las cromonas (nedocromil sdico y cromoglicato sdico) tienen
comparativamente una eficacia baja, pero un perfil favorable debido a su seguridad 133-136
(Evidencia A).
Nivel o Paso3: Medicamentos de alivio (rescate) uno o dos controladores

1-163

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


En el nivel o paso 3, una opcin recomendada para los adolescentes y los adultos es
combinar una dosis baja de glucocorticosteroides inhalados con un _2-agonista de accin
prolongada, ya sea como mono componentes o en una combinacin de un dispositivo
para inhalar137-144 (Evidencia A).
Debido a que existe un efecto aditivo en la combinacin, una dosis ms baja de
glucocorticosteroides es usualmente suficiente, y requieren solo ser incrementados si el
control no se alcanza dentro de 3 o 4 meses (Evidencia A).
El _2-agonista de accin prolongada formoterol quien tiene un rpido inicio de accin
cuando se utiliza solo145-148 o en combinacin inhalada con budesonide149-150 ha mostrado
ser tan efectivo como la utilizacin de un _2-agonista de accin corta en una exacerbacin
de asma aguda.
Sin embargo, su uso como monoterapia para ser utilizado como medicamento de rescate
no se recomienda dado que siempre debe usar en asociacin con un glucocorticosteroide
inhalado.
Para todos los nios pero particularmente aquellos de 5 aos o menores, la terapia
combinada ha sido menos estudiada y la adicin de un _2-agonista de accin prolongada
puede no ser tan efectiva como incrementar la dosis de glucocorticosteroides inhalados en
reducir las exacerbaciones. 151,152,153.
Sin embargo, la interpretacin de algunos estudios es problemtica y no todos los nios
recibieron conjuntamente los glucocorticosteroides inhalados152-153
Si la combinacin de inhaladores que contienen formoterol y budesonide es seleccionada,
esta puede ser usada tanto para el rescate y para el mantenimiento. Esta propuesta ha
demostrado reducciones substanciales en las exacerbaciones y mejora en el control del
asma en adultos y adolescentes en tratamientos de bajas dosis de tratamiento 154-157
(Evidencia A). El hecho de utilizar esta propuesta con otras combinaciones de
controladores y aliviadores requiere un estudio ms profundo.
Otra opcin para adultos y nios es la de incrementar una dosis baja a una dosis
moderada de glucocorticosteroides inhalados104,159-161 (Evidencia A). Esta es la opcin
preferida en nios158.

1-164

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


Para los pacientes de todas las edades con dosis medias o altas de glucocorticosteroides
inhalados con dispositivo presurizados de dosis medida, el uso de un espaciador para
administrar el medicamento inhalado es recomendado para mejorar la entrada en las vas
areas, y reducir los efectos secundarios orofaringeos y disminuir la absorcin
sistmica162-164 (Evidencia A).
Las otras opciones que podran ser consideradas en el Nivel o paso 3 son las de
combinar glucocorticosteroides inhalados en bajas dosis con modificadores de
leucotrienos166-173 (Evidencia A) o con teofilina de liberacin lenta a dosis bajas.129
(Evidencia B).
Estas opciones no han sido bien estudiadas en nios de 5 aos y menores
Nivel 4: Medicamentos de alivio (rescate) ms dos o ms controladores
La seleccin del tratamiento en el Nivel o paso 4 depende de lo escogido en los niveles 2
y 3. Sin embargo, el orden en el cual los medicamentos adicionales deben ser agregados
es basado, tanto como sea posible, sobre evidencia de su eficacia relativa en ensayos
clnicos. En la medida de lo posible, los pacientes que no son controlados con
tratamientos del Nivel o Paso 3, deben ser referidos a un profesional mdico con
experiencia en el manejo del asma para una investigacin de diagnsticos alternativos y/o
causas de asma refractaria de tratamiento.
El tratamiento preferido en el Nivel o Paso 4 es el combinar una dosis de moderada a alta
de glucocorticosteroides inhalados con un _2-agonista inhalado de accin prolongada. En
la mayora de los pacientes, el incremento de dosis de moderada a alta de los
glucocorticosteroides inhalados provee relativamente poco beneficio adicional104,159-161,174
(Evidencia A), y las dosis altas es recomendada inicialmente nicamente en perodos de
prueba de 3 a 6 meses cuando el control no puede ser alcanzado con dosis moderadas
combinadas con _2-agonistas de accin prolongada, y un tercer controlador (por ejemplo,
un modificador de leucotrienos o teofilina de accin prolongada)130,175 (Evidencia B). El
uso prolongado de altas dosis de glucocorticosteroides inhalados son tambin asociados
con el incremento de potenciales efectos adversos. En medianas y altas dosis, dos tomas
por da son necesarias para la mayora pero no todos los glucocorticosteroides176

1-165

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


inhalados (Evidencia A). Con la budesonide la mejora puede lograrse con dosis ms
frecuentes (cuatro veces al da) 177 ( Evidencia B) (Refierase a la Figura 3-1 para adultos
y la Figura 3-4 para nios menores a 5 aos para las recomendaciones de dosis y
frecuencia de dosis con diferentes glucocorticosteroides inhalados.)
Los modificadores de leucotrienos como complemento al tratamiento de moderadas a
altas dosis de glucocorticosteroides inhalados han demostrado que proveen beneficio
(Evidencia A), pero menos que el conseguido con el _2-agonistas de accin
prolongada165-169,175,178 (Evidencia A). El agregar teofilina de liberacin lenta a una baja
dosis puede tambin proveer beneficio al utilizarla con dosis de moderadas a altas de
glucocorticosteroides inhalados y _2-agonistas de accin prolongada (Evidencia B).
Nivel 5: Medicamentos de alivio ms controladores adicionales.
El agregar glucocorticosteroides orales a otros medicamentos de control est asociado a
efectos secundarios graves (Evidencia A) pero puede ser efectivo (Evidencia D) y deben
ser considerados nicamente si el asma del paciente se mantiene gravemente no
controlada con los medicamentos de Nivel o Paso 4, con la limitacin diaria de
actividades y exacerbaciones frecuentes. A los pacientes se les debe aconsejar acerca de
los potenciales efectos secundarios y todos los otros tratamientos alternativos deben de
ser considerados.
El agregar tratamiento anti-IgE a otros medicamentos de control ha demostrado mejorar
el control del asma alrgica cuando este control no se ha obtenido con combinaciones de
otros controladores incluyendo altas dosis de glucocorticosteroides orales o inhalados63-68
(Evidencia A).
Tratamiento y mantenimiento del Control
Cuando el control del asma se ha conseguido, el monitoreo continuo es esencial para
mantener el control y establecer el Nivel y dosis o pasos ms bajos del tratamiento
necesarios para minimizar el costo y maximizar la seguridad del tratamiento. Por otra
parte, el asma es una enfermedad variable, y el tratamiento tiene que ser ajustado

1-166

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


peridicamente en respuesta a la prdida de control indicado por el deterioro de los
sntomas o el desarrollo de alguna exacerbacin.
El control del asma debe ser monitoreado por el mdico y preferiblemente tambin por el
paciente en intervalos regulares utilizando ya sea un esquema simplificado como se
muestra en la Figura 4.3-1 o con medidas vlidas de control. La frecuencia de las visitas
y evaluaciones dependen de la severidad clnica inicial del paciente, as como su
entrenamiento y confianza en participar como parte del control de su propia asma.
Tpicamente los pacientes son vistos de uno a tres meses despus de su visita inicial, y
luego cada tres meses peridicamente. Despus de una exacerbacin, el seguimiento se
debe ofrecer dentro de dos semanas a un mes (Evidencia D).
Duracin y ajustes al tratamiento.
Para la mayora de clases de medicamentos controladores, a pesar de que la mejora
comienza en algunos das, el beneficio completo de cada tratamiento puede llegar a ser
evidente despus de 3 o 4 meses104,187. En enfermedades graves y crnicas no tratadas,
esto puede tomar ms tiempo188.
La necesidad de reducir medicacin una vez que se alcance el control no se entiende
completamente, pero puede reflejar la reversibilidad de algunas de las consecuencias de
la inflamacin prolongada de la va area. Se pueden requerir dosis ms altas de los
medicamentos antiinflamatorios para conseguir y para mantener un beneficio. En forma
alternativa, una reduccin en la necesidad de medicacin puede simplemente representar
una mejora espontnea como parte de la historia cclica natural del asma. Raramente, el
asma puede entrar en remisin particularmente en nios de 5 aos y menores y durante la
pubertad.
Cualquiera que sea la explicacin, en todos los pacientes, se debe buscar la dosis mnima
de tratamiento que controla, a travs de un seguimiento regular y un proceso de
reduccin de dosis.

1-167

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


En otras oportunidades, el tratamiento puede requerir del aumento, ya sea, en respuesta a
la prdida de control o a la amenaza de prdida de control (retorno de los sntomas) o una
exacerbacin aguda, la cual es definida como la ms aguda y grave prdida de control
que requiere un tratamiento urgente. (Una propuesta para las exacerbaciones se provee en
el Componente 4.4)
Bajando de Nivel o Pasos en el Tratamiento cuando el asma est controlada.
Existen pocos datos experimentales en el tiempo ptimo, secuencia y cantidad de dosis de
cada reduccin, y la propuesta va a diferir dependiendo de la combinacin de los
medicamentos y las dosis que se requirieron para conseguir el control. El lapso de tiempo
y la seleccin de estos cambios deberan idealmente ser realizados en acuerdo mutuo
entre el paciente y el mdico con una discusin total de las potenciales consecuencias,
incluyendo la reaparicin de sntomas y un riesgo elevado de exacerbaciones.
A pesar de que se requiere de futuras investigaciones en cuando a la disminucin del
tratamiento, algunas recomendaciones pueden darse basadas en la evidencia actual.
Cuando se utilizan dosis moderadas a altas de glucocorticosteroides inhalados, una
reduccin del 50% de la dosis debe intentarse en intervalos de 3 meses189-191
(Evidencia B).
Cuando el control se consigue con dosis bajas de glucocorticosteroides inhalados
solamente, en la mayora de los pacientes el tratamiento podra cambiarse a una
dosis diaria192-193 (Evidencia A).
Cuando el asma es controlada con una combinacin de glucocorticosteroides
inhalados y _2-agonistas de accin prolongada, el esquema preferido es iniciar la
reduccin las dosis de glucocorticosteroides en un 50% y continuar con los de
accin prolongada150 (Evidencia B). Si el control se mantiene, futuras reducciones
de los glucocorticosteroides debe intentarse hasta que la dosis menor sea alcanzada,

1-168

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


cuando el _2-agonista de accin prolongada pueda suspenderse.(Evidencia D). Una
alternativa es la de cambiar el tratamiento combinado a una dosis diaria194. Una
segunda alternativa es la de descontinuar el _2-agonista de accin prolongada en
una etapa temprana y sustituir el tratamiento combinado con glucocorticosteroides
inhalados en monoterapia con la misma dosis que se utiliza con el inhalador
combinado. Sin embargo, para algunos pacientes esta alternativa pueden dar
prdida de control del asma137-150, (Evidencia B).

Cuando el asma es controlada con la combinacin de los glucocorticosteroides


inhalados en combinacin con controladores diferentes a los _2-agonistas de accin
prolongada, la dosis de los glucocorticosteroides inhalados puede reducirse en un
50% hasta que lleguen a la dosis ms baja de glucocorticosteroides inhalados,
entonces el tratamiento combinado se suspende como se describi anteriormente
.(Evidencia D).
El tratamiento de controladores puede detenerse si el asma se mantiene controlada
con la dosis ms baja del controlador, y si no existe recurrencia de sntomas por un
ao (Evidencia D).

Incrementando el Nivel o Pasos del Tratamiento en respuesta o Prdida el Control


El tratamiento tiene que ajustarse peridicamente en respuesta a la prdida de control
evidenciada por recurrencias menores o deterioro en los sntomas195. Las opciones de
tratamiento son las siguientes:

Broncodilatadores _2-agonistas de inicio rpido, de accin corta o prolongada.

1-169

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


Las dosis repetitivas de dosis con broncodilatadores en esta clase proveen un alivio
temporal hasta que cese la causa del deterioro. La necesidad de dosis repetitivas en
ms de uno o dos das indican la necesidad de revisar la terapia de controladores y un
incremento puede ser necesario.
Glucocorticosteroides Inhalados. Doblar temporalmente la dosis de
glucocorticosteroides inhalados no ha demostrado ser efectiva, y no es
recomendada194-196 (Evidencia A). Cuadruplicar la dosis o un aumento mayor ha
sido demostrado de ser equivalente un curso corto de glucocorticosteroides orales en
pacientes adultos con un deterioro agudo196(Evidencia A).
La dosis alta debe mantenerse por siete a catorce das, pero es necesaria ms
investigacin en adultos y nios.
Combinacin de glucocosticosteroides inhalados y los broncodilatadores _2agonistas de accin rpida o prolongada (ej.: formoterol) para una
combinacin de alivio (rescate) y control. El uso de un nico inhalador que
combine _2-agonistas de accin rpida o prolongada y un glucocorticosteroide en
un solo inhalador, ambos como controlador y rescate es efectivo para mantener un
buen control del asma y reducir las exacerbaciones que requieren
glucocosticosteroides inhalados y hospitalizacin. 111,156,157,197
El beneficio de prevenir las exacerbaciones parece ser la consecuencia de la
intervencin temprana ante la amenaza de una exacerbacin dado que los estudios que
indican doblar o cuadriplicar las dosis del medicamento combinado una vez que el
deterioro se establecido (por dos o ms das) muestra algunos beneficios pero los
resultados son inconsistentes195. Dado que no hay estudios utilizando este esquema
con la combinacin de un controlador y rescatadores, los planes alternativos descritos
en esta seccin deben utilizarse para pacientes con otras terapias de control. Este plan
no ha sido estudiado y no es recomendado para nios de 5 aos y menores.
Este ltimo puede ser el resultado de proveer glucocorticosteroides inhalados
adicionales en una etapa temprana de una exacerbacin peligrosa.

1-170

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


El tratamiento usual para una exacerbacin aguda es una dosis alta de _2- agonista, y
glucocorticosteroides sistmicos administrados en forma oral o intravenosa.
(Refierase al Componente 4.4)
El tratamiento de seguimiento para una exacerbacin de asma, la terapia de
mantenimiento puede ser resumido en niveles previos, excepto que la exacerbacin
se asocie con una prdida gradual de control, sugiriendo un inadecuado tratamiento
crnico. En este caso, se debe revisar la tcnica inhalatoria, un aumento gradual del
tratamiento esta indicado (en dosis o nmero de controladores).

Dificultades para tratar el Asma


A pesar de que la mayora de los pacientes asmticos pueden obtener el nivel de control
deseado (Figura4.3-1), aun con la mejor terapia104, algunos pacientes no alcanzarn un
control adecuado en el paso 4. Los pacientes con asma que no consigan un nivel de
control aceptable en el Nivel 4, se pueden considerar como pacientes con asma difcil de
tratar 198. Estos pacientes pueden tener un elemento de pobre respuesta a los
glucocorticosteroides inhalados, y para estos pacientes, se requiere de dosis ms altas de
corticoesteroides que aquellas usadas en pacientes en los cuales el asma es fcil de
controlar. Sin embargo, no existe evidencia actualmente para respaldar la continuidad de
altas dosis ms all de los seis meses con el fin de alcanzar el control.
Dado a que son pocos los pacientes completamente resistentes a los
glucocorticosteroides, estos medicamentos se mantienen como la base de la terapia,
adems, otras opciones teraputicas y de diagnostico, pueden y deberan ser consideradas.
Confirmar el diagnstico del asma. En particular, la presencia de EPOC (COPD)
debe ser excluida. La disfuncin de cuerdas vocales debe de ser considerada.
Investigar y confirmar el cumplimiento con el tratamiento. El uso incorrecto o
inadecuado de los medicamentos se mantiene como la razn ms comn de un fallo
para alcanzar el control del asma.

1-171

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


Considerar el fumado, actual o pasado, y enfatizar la cesacin completa. Un
historial de fumado de tabaco, es asociado con una probabilidad reducida del
control completo del asma, y esto es solo en parte atribuible a la presencia de
obstruccin de la va area. Adems, el fumado reduce la eficacia clnica de los
glucocorticoesteroides inhalados u orales. 199
Consejos y programas de suspensin del fumado deben ofrecerse a todos los pacientes
que fuman.
Investigar la presencia de co-morbilidades que pueden agravar el asma. La sinusitis
crnica, reflujo gastroesofgico y la obesidad/ apnea obstructiva del sueo han sido
reportadas en altos porcentajes en pacientes con asma difcil de tratar. Trastornos
sicolgicos y psiquitricos deben tambin considerarse. Si se encuentra, estas comorbilidades deben ser atendidas y tratadas apropiadamente, a pesar de que la
habilidad de mejorar el control del asma al solventar estos padecimientos contina
sin confirmar200.
Cuando estas razones de no-respuesta han sido consideradas y tratadas, un compromiso
en el nivel de control puede requerir de ser aceptado y discutido con el paciente para
evitar un sobre-tratamiento intil (por la posibilidad de efectos adversos y un costo
adicional). El objetivo se convierte en minimizar las exacerbaciones y la necesidad de
intervenciones mdicas de emergencia mientras se logra un alto nivel de control clnico
con el mnimo de interrupciones en las actividades y sntomas diarios a como sea posible.
Para estos pacientes difciles de tratar el uso frecuente de medicamentos de rescate est
aceptado como un grado de deterioro en la funcin pulmonar crnica. Aunque niveles
bajos de control sean generalmente asociados con un riesgo aumentado de
exacerbaciones, no todos los pacientes con la funcin pulmonar deteriorada, niveles de
actividad reducidos, y sntomas diarios tienen exacerbaciones frecuentes. En estos
pacientes el menor nivel o paso de control que muestran los beneficios adquiridos a altas
dosis de tratamiento deben ser empleadas.
Las reducciones deben ser hechas en forma cautelosa y despacio, con intervalos no ms
frecuentes que 3 a 6 meses, dados que, los efectos de las dosis altas pueden durar algunos

1-172

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


meses y pueden hacer difcil el conocer el impacto en la reduccin de la dosis (Evidencia
B)
La referencia a un mdico con especial inters por el asma puede ser de ayuda y los
pacientes beneficiarse del fenotipaje en categoras como alrgicas, sensibilidad a la
aspirina y/o asma eosinoflica. 201 Los pacientes clasificados como alrgicos, se pueden
beneficiar de la terapia anti IgE 183 y los modificadores de leucotrienos que pueden ser de
ayuda para pacientes detectados como sensibles a la aspirina. (que generalmente son
eosinofilicos).

1-173

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


CAPITULO 4. TRATAMIENTO DEL ASMA Y PROGRAMA DE PREVENCION
COMPONENTE 4 TRATANDO LAS EXARCERBACIONES DEL ASMA
Puntos Claves
Las exacerbaciones del asma (las crisis de asma o asma agudo) son episodios de
un aumento progresivo de la dificultad respiratoria, tos, sibilancias u opresin en
el trax, o una combinacin de estos sntomas.

Las exacerbaciones son caracterizadas por disminucin en el flujo areo


espiratorio que se puede cuantificar y monitorizar midiendo la funcin de
pulmonar (PEF o FEV1).

Los tratamientos primarios para las exacerbaciones incluyen la administracin


repetida de los broncodilatador inhalados de accin rpida, de dar en forma
temprana glucocorticosteroides sistmicos, y de oxgeno suplementario
Las metas en el tratamiento son aliviar la obstruccin al flujo areo y la
hipoxemia lo ms rpidamente posible, y planear la prevencin de las recadas
futuras.
Las exacerbaciones severas potencialmente ponen en peligro la vida, y su
tratamiento requiere una cercana supervisin. La mayora de los pacientes con
exacerbaciones severas del asma deben ser tratados en un lugar con facilidades para
el cuidado agudo. Los pacientes en riesgo alto de asma relacionada con muerte
tambin requieren una atencin ms cercana.
Exacerbaciones ms leves, definidas por una reduccin en el pico flujo de menos
del 20%, despertares nocturnos y el uso creciente de los agonistas de accin corta
pueden ser tratados generalmente en un sitio de la comunidad.

INTRODUCCIN
Las exacerbaciones del asma (las crisis de asma o asma aguda) son episodios de aumento
progresivo en la dificultad respiratoria, tos, sibilancias, u opresin torcica, o una
combinacin de estos sntomas. Es comn tener falla respiratoria. Las exacerbaciones
son caracterizadas por disminucin en el flujo areo espiratorio se puede cuantificar
midiendo la funcin pulmonar. (PEF o FEV1) 202. Estas medidas son indicadores ms

1-174

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


confiables de la severidad de la limitacin al flujo areo que el grado de los sntomas. La
severidad de los sntomas puede, sin embargo, ser una medida ms sensible del inicio de
una exacerbacin porque el aumento en sntomas precede generalmente el deterioro del
flujo pico203. No obstante, una minora de pacientes percibe muy poco sus sntomas, y
puede tener un descenso significativo en la funcin pulmonar sin cambios significativos
en sntomas. Esta situacin afecta especialmente a pacientes con asma casi fatal y
tambin parece ser ms probable en varones.
Por lo tanto, las estrategias para tratar exacerbaciones, en forma general, se adaptan y se
implementan lo mejor posible con un nivel local204-205. Las exacerbaciones severas son
potencialmente peligrosas para la vida, y su tratamiento requiere una supervisin cercana.
Los pacientes con exacerbaciones severas deben ser educados y animados a que vean a
su mdico pronto o, dependiendo de la organizacin de los servicios mdicos locales,
vayan a la clnica o al hospital ms cercano que les proporcione cuidados de urgencia
para los pacientes de asma aguda. Es esencial la supervisin objetiva estrecha (PEF) de
la respuesta al tratamiento.
El tratamiento primario para las exacerbaciones incluyen en el orden en que se deben
iniciar, dependiendo de la severidad - la administracin repetida de los broncodilatador
inhalados de accin rpida, la administracin temprana de glucocorticosteroides
sistmicos, y oxgeno suplementario202. Las metas del tratamiento son aliviar la
obstruccin al flujo areo y la hipoxemia lo ms rpidamente posible, y planear la
prevencin de las recadas futuras.
Los pacientes en riesgo elevado de tener asma relacionada con la muerte requieren
una atencin ms cercana y deben ser animados a buscar cuidado urgente lo antes
posible cuando tengan exacerbaciones. En estos pacientes incluyen aquellos con:

Una historia de asma casi fatal que ha requerido intubacin y la ventilacin

mecnica206.

1-175

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Que ha tenido una hospitalizacin o una visita a urgencias por el asma en el

ltimo ao.

Que actualmente est usando o recientemente ha dejado de usar

glucocorticosteroides orales.

El que no est usando actualmente glucocorticosteroides inhalados207.

El que es muy o sobre dependiente de los 2-agonistas inhalados de accin corta,

especialmente los que utilizan mensualmente ms de un tubo de salbutamol (o su


equivalente). 208

Que tiene una historia de enfermedad psiquitrica o de problemas psicosociales,

incluyendo el uso de sedantes. 209

Con una historia de no adherencia a un plan de medicamentos para su asma.

La respuesta al tratamiento puede tomar tiempo y los pacientes deben ser supervisados de
cerca usando medidas tanto clnicas como objetivas. Se debe aumentar el tratamiento
creciente debe continuar hasta que las medidas de la funcin pulmonar (PEF o FEV1)
regresen (idealmente) a su anterior mejor valor o queden estables (plateau), para en
momento tomar la decisin a admitir o a dar de alta se base en estos valores. Los
pacientes que pueden ser dados de alta han respondido en primeras dos horas, en este
tiempo se han tomado las decisiones respecto a la disposicin del paciente.

EVALUACION DE LA SEVERIDAD DE LAS EXACERBACIONES


La severidad de la exacerbacin (Figura 4.4.-1) determina el tratamiento por administrar.
Los ndices de la severidad, particularmente el PEF (en pacientes mayores de 5 aos),
frecuencia cardiaca, frecuencia respiratoria, y oximetra de pulso 182-210 se deben
monitorizar durante el tratamiento.

MANEJO DE LAS EXARCERBACIONES SITIOS EN LA COMUNIDAD

La mayora de los pacientes con exacerbaciones severas de asma deben ser tratados en un
lugar con adecuadas condiciones de tratamiento agudos (como en urgencias de un
1-176

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


hospital) donde se haga la monitorizacin, incluyendo la medida objetiva de la
obstruccin al flujo areo, la saturacin del oxgeno y de la funcin cardiaca. Las
exacerbaciones ms leves, definidas como una reduccin en el pico flujo de menos del
20%, despertares nocturnos y aumento en el uso de un _2-agonista de accin corta se
pueden tratar generalmente en un sitio de la comunidad. Si el paciente responde al
aumento del tratamiento del broncodilatador inhalado despus de unas primeras dosis, no
es necesario referirlo a un sitio de cuidados agudos, pero el tratamiento posterior bajo la
direccin de un mdico de atencin primaria puede incluir el uso de glucocorticosteroides
sistmicos. La educacin y la revisin del tratamiento de mantenimiento del paciente
deben tambin ser emprendidas.

1-177

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Figura 4.4.4-1
Con falta de
aire

Habla en
Estado de
alerta
Frecuencia
respiratoria

Msculos
accesorios y
retraccin
supraesternal
Sibilancias

Frecuencia
cardiaca/min.

Pulso
paradjico

Leve

Moderada

Severa

Caminando

Hablando
Lactantes llanto
mas suave
Dificultad para
comer
Prefiere sentarse

En reposo
El infante deja
de comer

Puede
acostarse
Oraciones
Puede estar
agitado
Aumentada

Se inclina
hacia adelante
Frases
Palabras
Generalmente
Generalmente
agitado
agitado
Aumentada
Habitualmente
> 30/min.
Frecuencias normales en un nio despierto:
Edad
Frecuencia normal
< 2 meses
< 60/min.
2-12 meses
< 50/min.
1-5 aos
< 40/min.
6-8 aos
< 30/min.
Generalmente Generalmente
Generalmente
no
Moderadas, a
menudo solo
al final de
espiracin
<100

Paro respiratorio
inminente

Mareado o
confuso

Movimiento
paradjico
toracoabdominal

Fuertes

Habitualmente Ausencia de
fuertes
sibilancias

100-120

>120

Guas de lmites normales de frecuencia cardiaca


en nios:
Lactantes
2-12 meses
< 160/min.
Preescolares
1-2 aos
< 120/min.
Escolares
2-8 aos
< 110/min.
Ausente
Puede estar
A menudo
< 10 mmHg
presente
presente
10-25 mmHg
> 25 mmHg
(adultos)
20-40 mmHg
(nios)
1-178

Bradicardia

Su ausencia
sugiere fatiga
muscular

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

PEF
Despus del
broncodilatador
inicial
% del predicho
o % del mejor
personal
PaO2 (al aire)*
y/o

PaCO2

SaO2 (al aire)


**

Mayor de
80%

Normal
Generalmente
no se necesita
hacer la
prueba
< 45 mmHg

> 95%

(nios)
60-80%
< 60% del
aproximadamente predicho o del
mejor personal
(< 100L/min.
en adultos o la
respuesta dura
< 2 horas
> 60 mmHg
< 60 mmHg
Posible
cianosis
< 45 mmHg

91-95%

> 45 mmHg;
posible
insuficiencia
respiratoria
(ver texto)
< 90%

Se desarrolla hipercapnia (hipoventilacin) ms


rpidamente en nios menores que en adultos y
adolescentes
*Nota: la presencia de varios parmetros, pero no necesariamente todos, indica la
clasificacin general de la exacerbacin
**Nota: se usan tambin kilopascales; la conversin debe hacerse a este respecto

1-179

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Figure 4.4-1. Severity of Asthma Exacerbations*

1-180

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


Tratamiento

Broncodilatores.
Para las exacerbaciones de leves a moderadas, la administracin repetida de 2-agonista
inhalado de accin rpida (2 a 4 inhalaciones cada 20 minutos en la primera hora) es
mejor mtodo y adems costo-efectivo para alcanzar la reversin rpida de la limitacin
al flujo de aire. Despus de la primera hora, la dosis del 2-agonista requerido depender
de la severidad de la exacerbacin. Las exacerbaciones leves responden de 2 a 4
inhalaciones cada 3 a 4 horas; las exacerbaciones moderadas requerirn 6 a 10
inhalaciones cada 1 o 2 horas. La dosis del medicamento debe ser titulada dependiendo
de la respuesta individual del paciente, pero si hay una falta de respuesta u otra
preocupacin de cmo est respondiendo el paciente, debe referirse a un sitio que le
brinde adecuados cuidados de emergencias.
Muchos pacientes sern capaces de monitorizar PEF despus de haber iniciado el
aumento del tratamiento broncodilatador.
La terapia con broncodilatador a travs de un inhalador dosis medida (MDI), idealmente
con un espaciador, produce por lo menos una mejora equivalente en la funcin pulmonar
como la misma dosis usada a travs de un nebulizador. 164-211 A nivel clnico, esta ruta a
administracin es la costo efectiva212, si se prueba que el paciente puede utilizar un MDI.
No se necesitan medicamentos adicionales si el 2-agonista inhalado de accin rpida
produce una respuesta completa (el PEF vuelve ser mayor del 80% del predicho o mejor
personal) y la respuesta dura hasta 3 a 4 horas.
Glucocorticosteroides. Los glucocorticosteroides orales (0.5 a 1 mg de prednisona/kg o
su equivalente durante un periodo de 24- horas) debe ser utilizado para tratar las
exacerbaciones, especialmente si se desarrollan despus de haber dado las otras opciones
de tratamiento de tratamiento corto recomendadas por la prdida de control (ver Pasos
hacia arriba de tratamiento en respuesta o prdida de control en componente 3). Si los
pacientes fallan en la respuesta al tratamiento broncodilatador, como indicador de una

1-181

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


obstruccin persistente al flujo areo, se debe referir rpido a un centro de atencin de
cuidados de urgencia, especialmente si estn en un grupo de alto riesgo.

TRATAMIENTO DE LAS EXARCERBACIONES EN UN CENTRO DE CUIDADOS


AGUDOS
Las exacerbaciones severas del asma son una emergencia mdica que pone en peligro la
vida, su tratamiento es ms seguro hacerlo en una sala de urgencias. El cuadro 4.4-2
ilustra el plan a utilizarse en el tratamiento de las exacerbaciones.
Evaluacin
Se debe hacer una breve historia y un examen fsico pertinente a la exacerbacin al
mismo tiempo de iniciar rpidamente el inicio del tratamiento. La historia debe incluir:
severidad y duracin de sntomas, incluyendo la limitacin al ejercicio y los trastornos en
el dormir; todos los medicamentos actuales, incluyendo la dosis recetada (y el
dispositivo), dosis actualmente usada, dosis usada en respuesta al deterioro, y a la
respuesta del paciente (o la no respuesta) a esta tratamiento; tiempo de inicio y causa de
la exacerbacin actual; y los factores de riesgo de muerte relacionada al asma.
La exploracin fsica debe evaluar la severidad de la exacerbacin mediante la evaluacin
la capacidad del paciente de terminar una oracin, frecuencia cardiaca, frecuencia
respiratoria, uso de msculos accesorios, y otros signos detallados en el cuadro 4.4-2. Se
debe de identificar cualquier factor de complicacin (Ej.: neumona, atelectasias,
neumotrax, o neumodiastino).
Las evaluaciones funcionales como el PEF o FEV1 y las medidas arteriales de la
saturacin del oxgeno son altamente recomendadas, dado que la exploracin fsica sola
puede no indicar claramente el grado de severidad de la exacerbacin, particularmente el
grado de hipoxema213-214. Sin retrasar el tratamiento, se debe medir un PEF o FEV1 de

1-182

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


inicio o basal antes de iniciar el tratamiento. Las mediciones subsecuentes se deben
hacer a intervalos hasta que exista una respuesta clara al tratamiento.
La saturacin de oxgeno se debe monitorizar estrechamente, preferentemente con
oximetra de pulso. Esto es especialmente til en nios en quienes las medidas objetivas
de la funcin pulmonar pueden ser difciles. La saturacin del oxgeno en nios debe ser
normalmente mayor del 95%, una saturacin del oxgeno menor del 92% es un buen
predictor de la necesidad de hospitalization210 (evidencia C).
Figura 4.4-2: Tratamiento de las Exacerbaciones de Asma en un sitio de Cuidados
Agudos

Interrogatorio, exploracin fsica (auscultacin, uso de msculos accesorios,


frecuencia cardiaca, frecuencia respiratoria, PEF o FEV1, saturacin de oxgeno,
gasometra arterial si el paciente est muy mal)
Tratamiento inicial

Oxgeno para alcanzar una saturacin de O2 > 90% (95% en nios)

Inhalacin de un b2 agonista de accin rpida continua por una hora

Glucocorticoides sistmicos si no hay respuesta inmediata, o si el paciente tom


recientemente glucocorticoides orales, o si el evento es severo

Esta contraindicada la sedacin en el tratamiento de una exacerbacin


Nueva evaluacin en una hora
Exploracin fsica, PEF, saturacin de O2 y otras pruebas que se
necesiten

Criterio para Episodios Moderados:

Criterio para Episodios Severos:

PEF entre 60-80% del

predicho/mejor personal

Historia de factores de riesgo o


asma casi fatal

Exploracin fsica: sntomas

moderados, uso de msculos

PEF < 60% del predicho/ mejor


personal

accesorios
1-183

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


accesorios

Tratamiento:

Oxgeno

b2 agonista inhalado y

Exploracin fsica: sntomas


severos en reposo, retraccin
torcica

Tratamiento:

anticolinrgico inhalado cada 60

Oxgeno

min.

b2 agonista inhalado y

Glucocorticoides orales

anticolinrgico

Continuar tratamiento por 1-3

Glucocorticoides sistmicos

horas, probando que hay mejora

Magnesio intravenoso

Volver a evaluar en 1-2 horas


Buena respuesta en 1-2

Respuesta incompleta en

Pobre respuesta en 1-2

horas:

1-2 horas:

horas:

Respuesta sostenida

despus de 60 min
de haber iniciado

Factores de riesgo

para asma casi fatal

Exploracin fsica:

Factores de riesgo
para asma casi fatal

Exploracin fsica:

tratamiento

signos leves a

sntomas severos,

Exploracin fsica

moderados

mareo, confusin

normal: sin

PEF < 60%

PEF < 30%

insuficiencia

Saturacin de O2 no

PCO2 > 45 mmHg

mejora

PO2 < 60 mmHg

PEF > 70%

Saturacin de O2 >
90% (95% en nios)

Admitir en urgencias

Admitir en cuidados

Oxgeno

b2 agonista inhalado

Oxgeno

+ anticolinrgico

b2 agonista inhalado

Glucocorticoide
sistmico

+ anticolinrgico

Magnesio
intravenoso

intensivos

Monitorizar PEF,
saturacin,
frecuencia cardiaca
1-184

Glucocorticoide
intravenoso

Considerar b2
agonista intravenoso

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


saturacin,
frecuencia cardiaca

Posible intubacin y
ventilacin
mecnica

Volver a evaluar en intervalos

Mejora: Criterios de egreso a casa

PEF > 60% del predicho/mejor personal

Se sostiene con medicamentos orales/inhalados

Tratamiento en casa:

Continuar el b2 agonista inhalado

Considerar, en la mayora de los casos,


glucocorticoides orales

Considerar agregar una combinacin de


inhaladores

Educacin al paciente: tomar la medicina


correctamente
revisar en plan de

accin
seguimiento mdico
estrecho

1-185

Pobre respuesta (ver arriba):


Admitir a UTI
Respuesta incompleta en 6-12
horas (ver arriba)
Considerar admisin a
UTI si no hay mejora
en 6-12 horas
Mejora (ver al otro
lado)

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

1-186

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


En adultos no se requiere rutinariamente una radiografa de trax, pero debe solicitarse si
se sospecha de una complicacin cardiopulmonar, en los pacientes que requieren
hospitalizacin, y en aquellos que no responden al tratamiento en donde un neumotrax
puede ser difcil de diagnosticar clnicamente2154. De manera similar, en nios no se
recomienda la radiografa de trax rutinariamente a menos que haya signos sugestivos de
enfermedad parenquimatosa 216.
Aunque medir los gases sanguneos arteriales no es una recomendacin rutinaria216,
deben hacerse en pacientes con un PEF de 30 a 50% del predichos, en los que no
responden al tratamiento inicial, o si hay una preocupacin de que se puedan deteriorar.
El paciente debe continuar con oxgeno suplementario hasta que se realicen las
mediciones. Una PaO2 < de 60 mmHg (8 kPa) y una PaCO2 normal o > (especialmente
mayor 45 mmHg, 6 kPa) indica la presencia de insuficiencia respiratoria.

Tratamiento
Los siguientes tratamientos se administran al mismo tiempo para alcanzar la
resolucin ms rpida de la exacerbacin217.

Oxgeno. Para alcanzar la saturacin arterial del oxgeno > 90% (95% en nios), el
oxgeno se debe administrar por cnulas nasales, por mascarilla, o raramente en cajas
faciales en algunos lactantes. PaCO2 puede empeorarse en algunos pacientes en 100 por
ciento de oxgeno, especialmente aquellos con una obstruccin ms grave al flujo de aire.
218

La terapia con oxgeno debe titularse contra la oximetra de pulso para mantener una
saturacin satisfactoria del oxgeno

219

2-agonistas inhaladores de accin rpida. Los b2 agonistas de accin rpida deben


ser administrados en intervalos regulares220-222 (Evidencia A). Aunque la mayora de los

1-187

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


b2 agonistas de accin rpida tienen una duracin corta en su efecto, el broncodilatador
de accin larga formoterol, que tiene tanto un efecto de rpido inicio y u efecto duradero,
ha demostrado ser igualmente efectivo sin aumentar los efectos colaterales, aunque es
considerablemente mas caro148. La importancia de este hallazgo del formoterol es que
proporciona soporte y garanta en el uso de la combinacin del formoterol y budesonide
de manea temprana en las exacerbaciones de asma.
Un efecto modesto de mayor broncodilitacin se ha observado con el levabuterol
comparado con el albuterol racmico tanto en adultos como en nios en exacerbaciones
de asma223-226. En un estudio grande de asma agudo en nios227, y en adultos que no
haban sido tratados previamente con glucocorticosteroides226, el tratamiento con
levabuterol, report menores tasas de hospitalizacin comparado con al albuterol
racmico, pero e nios los das de estancia hospitalaria no fueron diferentes227.
Estudios de nebulizacin intermitente o continua de un b2 agonista de accin corta en
asma aguda da resultados conflictivos. En una revisin sistmica de seis estudios228, no
haba diferencias significativas en el efecto broncodilatador o admisiones hospitalarias
entre los dos tratamientos. En los pacientes que necesitaron ser hospitalizados, un
estudio229 que el tratamiento intermitente a demanda dio menos das de estancia
hospitalaria, menos nebulizaciones y menos palpitaciones cuando se compar con
tratamiento intermitente dado cada 4 horas. Un abordaje razonable al tratamiento
inhalado en exacerbaciones, por lo tanto, debe ser el uso continuo de tratamiento, seguido
por tratamiento intermitente o a demanda en pacientes hospitalizados. No hay evidencia
que apoye el uso rutinario de b2 agonistas en pacientes con exacerbaciones severas de
asma230.
Epinefrina. Puede estar indicada una inyeccin subcutnea o intramuscular de epinefrina
(adrenalina) para el tratamiento agudo de anafilaxis y angioedema, pero no se indica
rutinariamente durante las exacerbaciones del asma.

1-188

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


Broncodilatadores Adicionales.
Bromuro de Ipratropium. Una combinacin de 2-agonista con un anticolinrgico
(bromuro de ipratropium) puede producir una mejor broncodilatacin que cualquier de
estos medicamentos solo231 (Evidencia B) y debe ser administrada antes de que se
considerar las metilxatinas. El tratamiento con la combinacin de b2
agonista/anticolinrgico est asociado con menos tasas de hospitalizacines212,232,233
(Evidencia A) y una mayor mejora en PEF y FEV1234 (Evidencia B). Se han reportado
datos similares en la literatura peditrica212 (Evidencia A). Sin embargo, una vez que el
nio con asma sea hospitalizado despus de un tratamiento intensivo en el Servicio de
Urgencias, el agregar el bromuro de ipratropium nebulizado a un 2-agonista y
glucocorticosteroides sistmicos parece dar ninguna ventaja adicional a los nios con
asma 234
Teofilina. Debido a la eficacia y a la seguridad relativa de los 2-agonistas de accin
rpida, las metilxantinas tienen un papel mnimo en el tratamiento del asma aguda. 235.
Su uso se asocia a efectos secundarios graves y potencialmente fatales, particularmente
en aquellos pacientes con tratamiento a largo plazo con de teofilina de accin prolongada,
y adems su efecto al broncodilatador es menor que el de 2-agonistas. La ventaja para
agregarla al tratamiento en adultos con exacerbaciones graves del asma no se ha
demostrado. Sin embargo, en un estudio de nios con asma casi fatal , las metilxantinas
intravenosas dieron ventajas adicionales a los pacientes que tambin reciban un rgimen
agresivo de 2-agonistas inhalado e intravenoso, de bromuro inhalado del ipratropium, y
de glucocorticosteroides endovenosos sistmicos236.
Glucocorticosteroides Sistmicos. Los glucocorticosteroides sistmicos aceleran la
resolucin de las exacerbaciones y se deben utilizar en el todas, menos en las mas
leves232-238 (evidencia A) especialmente si:

La dosis inicial inhalada del tratamiento con 2-agonistas de accin rpida falla

para alcanzar una mejora duradera

1-189

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

La exacerbacin se realiza o desarrolla an cuando el paciente tomaba ya

glucocorticosteroides orales

Las exacerbaciones anteriores requirieron glucocorticosteroides orales

Los glucocorticosteroides orales son generalmente tan eficaces como aquellos


administrados endovenosos y se prefieren porque esta ruta es menos invasiva y menos
costosa239-240. Si se presenta vmito poco despus de la administracin del
glucocorticosteroide oral, entonces se debe de administrar nuevamente la dosis
equivalente por va endovenosa. En los pacientes dados de alta del departamento de
urgencias, la administracin intramuscular puede ser provechosa241, especialmente si hay
preocupacin por la posible adherencia al glucocorticoide oral. Los glucocorticosteroides
orales requieren por lo menos 4 horas para producir la mejora clnica. La dosis diaria de
glucocorticosteroides sistmicos es equivalente a 60 a 80 mg de metilprednisolona como
dosis nica, o hidrocortisona 300 a 400 mg en dosis divididas, son adecuadas para los
pacientes hospitalizados, y 40 mg de metilprednisolona o 200 mg de hidrocortisona es
probablemente adecuado para la mayora de los casos238-242 (evidencia B). Una dosis oral
de glucocorticosteroide de 1 mg/kg diario es el tratamiento adecuado para los nios con
exacerbaciones con asma persistente leve 243. Un curso de 7 das en adultos se ha
encontrado que es tan efectivo como un curso de 14 das244, y un curso de 3 - 5 das en
nios generalmente se considera apropiado (evidencia B). La evidencia actual sugiere
que no hay ventaja en reducir la dosis de glucocorticosteroides orales en ya sea en un
periodo corto de tiempo245 o en varias semanas246 (evidencia B).
Glucocorticosteroides Inhalados. Los glucocorticosteroides inhalados son eficaces como
parte del tratamiento de las exacerbaciones de asma. En un estudio, la combinacin de
dosis altas de glucocorticosteroides inhalados y el salbutamol en asma aguda
proporcion mayor broncodilatacin que solamente el salbutamol solo 247 (evidencia B),
y demostr mayor ventaja que agregar glucocorticosteroides sistmicos en todos los
parmetros, incluyendo hospitalizaciones, especialmente en los pacientes con crisis ms
severas248.

1-190

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


Los glucocorticosteroides inhalados pueden ser tan eficaces como los
glucocorticosteroides orales en la prevencin de recadas249-250. Los pacientes egresados
de urgencias con prednisona y budesonide inhalada tienen un ndice ms bajo de recada
que aquellos con prednisona solamente 237 (evidencia B). Una dosis alta de
glucocorticosteroide inhalado (2.4 mg al da de budesonide dividida en cuatro dosis)
alcanza una cifra similar a 40 mg orales de prednisona diaria 251 . (Evidencia A). El costo
es un factor significativo en el uso de altas dosis de glucocorticosteroides inhalados y se
requieren mas estudios para documentar sus beneficios potenciales, especialmente costoefectivos, en asma aguda252.
Magnesio. El sulfato de magnesio intravenoso (habitualmente en una sola infusin de 2
g en 20 minutos) no se recomienda para el uso rutinario en exacerbaciones de asma, pero
puede ayudar a reducir las tasas de admisiones hospitalarias en ciertos pacientes,
incluyendo adultos con FEV1 25 a 30% del predicho al momento de presentarse, los
adultos y los nios que no responden al tratamiento inicial, y los nios cuyo FEV1 falla
en mejorar por arriba del 60% del predicho despus de 1 hora de tratamiento253-254,
(Evidencia A). El salbutamol nebulizado administrado con sulfato de magnesio isotnico
provee mayores beneficios que si es aplicado en solucin salina normal 255-256.
(Evidencia A). El sulfato de magnesio endovenoso no ha sido estudiado en nios jvenes.
Terapia con Helio oxgeno. Una encuesta sistemtica de estudios que han evaluado el
efecto de una combinacin de helio y oxgeno, comparado con helio solo, sugiere que no
hay una indicacin rutinaria para hacerlo. Puede ser que sea considerada para los
pacientes no responden a la terapia de rutina257 .
Modificadores de Leucotrienos. Hay pocos datos para sugerir un papel de los
modificadores de leucotrienos en asma aguda 258.
Sedacin. La sedacin debe ser estrictamente prohibida durante las exacerbaciones de
asma por el efecto depresor respiratorio de los ansiolticos y de medicamentos hipnticos.

1-191

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


Se ha demostrado una asociacin entre el uso de estos medicamentos y las muertes209-259
evitables por asma.
Criterios para egresar del Urgencias del Hospital vs Hospitalizacin
Los criterios para determinar si un paciente debe egresar de urgencias o ser admitido al
hospital se han repasado y estratificado basados en un consenso260. Los pacientes con un
FEV1 o PEF pre tratamiento < 25% del predicho o mejor personal, o aquellos con un
FEV1 o un PEF post tratamiento < 40% del predicho o mejor personal, generalmente
requieren hospitalizacin. Los pacientes con la funcin pulmonar FEV1 o PEF posttratamiento de 40 a 60 por ciento predichos pueden ser egresados, asegurndose que
exista seguimiento adecuado en su comunidad y asegure su adherencia al tratamiento.
Los pacientes con funcin de pulmonar de > 60% del predicho post tratamiento pueden
egresar.
El manejo del asma aguda en la unidad de cuidado intensivo est ms all del alcance de
este documento y los lectores son referidos a revisiones comprensivas recientes261 .
Para pacientes egresados del Departamento de Urgencia

Recetarles un mnimo de 7 das de glucocorticosteroide oral para adultos y un

curso ms corto (3 a 5 das) para los nios, junto con continuar el tratamiento
broncodilatador.

El broncodilatador se usar solo en base a cuando sea necesario, en base en la

mejora tanto clnica como objetiva, hasta que el paciente regrese a usar su inhalador
2-agonistas de accin rpida como antes de su exacerbacin.

El bromuro de Ipratropium es poco probable que proporcione una ventaja

adicional despus de la fase aguda y puede ser descontinuado rpidamente

Los pacientes deben iniciar o continuar el glucocorticosteroide inhalado.

Se deben de repasar la tcnica de inhalacin del paciente para utilizar el inhalador

y el uso del flujmetro para monitorizar el tratamiento en casa. Los pacientes


egresados de urgencias con un flujmetro y un plan de accin tienen una mejor
respuesta que los pacientes dados de alta sin estos recursos8.

1-192

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Se deben identificar los factores que precipitaron la exacerbacin e implementar

estrategias para que a futuro sean evitados.

La respuesta del paciente a la exacerbacin debe ser evaluada. El plan de accin

debe ser repasado y se debe proporcionar una gua escrita.

El uso del tratamiento con el controlador durante la exacerbacin debe ser

revisado: que si el tratamiento fue aumentado puntualmente, en cunto, y, si es el


caso, porqu los glucocorticosteroides orales no fueron agregados. Hay que
considerar el proporcionar un curso corto de glucocorticosteroides orales para estar a
la mano en caso de exacerbaciones subsecuentes.

El paciente o la familia deben ser instruidos para contactar con el mdico de

primer contacto o con el especialista de asma en el plazo de 24 horas luego del


egreso. Se debe tramitar una cita de seguimiento con su mdico habitual o el
especialista en asma a unos pocos das despus del egreso para asegurar que el
tratamiento sea continuado hasta que los parmetros de control incluyendo la mejora
de la funcin pulmonar, se alcancen. Datos prospectivos indican que los pacientes
dados de alta de urgencias para su seguimiento con el especialista evolucionan mejor
que aquellos pacientes que volvieron al cuidador rutinario262.
Una exacerbacin lo suficientemente severa para requerir hospitalizacin puede reflejar
una falla del plan de auto manejo del paciente. Los pacientes hospitalizados pueden ser
particularmente receptivos a la informacin y al consejo sobre su enfermedad
Los proveedores del cuidado mdico aprovechar la oportunidad de repasar el
entendimiento del paciente de las causas de las exacerbaciones del asma, evitar los
factores que pueden causar una exacerbacin incluyendo, (cuando sea importante, el
dejar de fumar), los propsitos y uso correcto de los tratamientos, y las acciones que se
tomarn para responder al empeoramiento de los sntomas o valores del flujmetro 263
(Evidencia A).
La referencia a un especialista del asma debe tomarse en cuenta para los pacientes
hospitalizados. El seguimiento del egreso para supervisin continua, el paciente debe ser
revisado por el profesionista de la salud o el especialista en asma regularmente en las

1-193

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


semanas subsecuentes hasta que se alcance su mejor funcin del pulmn personal. El uso
de incentivos aumenta el seguimiento de los cuidados primarios pero no han mostrado
efecto a largo plazo264. Los pacientes que van a urgencias con una exacerbacin aguda
son el blanco para ser referidos a un programa de educacin en asma, si hay alguno
disponible.

1-194

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


COMPONENTE 5: CONSIDERACIONES ESPECIALES
Son necesarias consideraciones especiales en el manejo del asma en lo referente al
embarazo; ciruga; rinitis, sinusitis, y plipos nasales; asma ocupacional; infecciones
respiratorias; reflujo gastroesofgico; y asma inducida por aspirina y anafilaxis.
Embarazo
Durante embarazo la severidad del asma cambia a menudo y los pacientes deben requerir
un seguimiento cercano y un ajuste de medicamentos. En aproximadamente un tercio de
las mujeres, el asma llega a ser menos severa; en otro tercio el asma empeora y en el otro
el asma permanece sin cambiar durante embarazo265-262.
Aunque existe preocupacin con el uso de medicamentos en el embarazo, el asma mal
controlada puede tener un efecto nocivo en el feto, dando como resultado mortalidad
perinatal creciente, un aumento en la prematuridad y el bajo peso al nacer.266-262.
El pronstico perinatal total para los nios nacidos de mujeres con asma bien-manejada
durante el embarazo es comparable a los nios nacidos de las mujeres sin asma268 .
Por esta razn, usar medicamentos para obtener el control ptimo del asma se justifica
aun cuando su seguridad en el embarazo no se ha probado.
Para la mayora de las drogas usadas en el tratamiento del asma hay poca evidencia que
sugiera un riesgo creciente para el feto. Un monitoreo apropiado del uso de la teofilina,
los corticoesteroides inhalados como budesonida ha sido muy estudiada, los 2-agonistas,
y los antagonistas del receptor de leucotrienos,(especficamente montelukast), no estn
asociados con una mayor una incidencia de anormalidades fetales.
Los glucocorticosteroides inhalados han demostrado prevenir las exacerbaciones del
asma en el embarazo269-270 (evidencia B). Como en otras ocasiones, el enfoque del
tratamiento del asma debe ser mantener el control de los sntomas y mantener una
funcin pulmonar normal271. Las exacerbaciones agudas se deben tratar agresivamente
para evitar la hipoxia fetal.
El tratamiento debe incluir 2-agonistas nebulizados de accin rpida y el oxgeno; los
glucocorticosteroides sistmicos deben ser instituidos cuando son necesarios.

1-195

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


Mientras que todos los pacientes deben tener la oportunidad de discutir la seguridad de
sus medicamentos, las pacientes asmticas embarazadas deben ser aconsejadas, adems
sobre el mayor riesgo que tiene su beb con un asma mal controlada, y debe ser
comprendida por stas, la seguridad de la mayora de los tratamientos modernos para el
asma.
Incluso con una buena relacin paciente/mdico, algn material impreso puede
beneficioso (tal como una declaracin de la Educacin Nacional del Asma de los
E.E.U.U. y el Programa de la Prevencin sobre el tratamiento del asma durante el
embarazo). 266-273
Ciruga
La hiperreactividad bronquial, la limitacin al flujo de aire, y la hipersecrecin de moco
predisponen a los pacientes con asma a complicaciones respiratorias intra y
postoperatorias. La probabilidad de estas complicaciones depende de la severidad del
asma a la hora de la ciruga, del tipo de ciruga (siendo mayor el riesgo en la torcica y
abdominal superior), y del tipo de anestesia (la anestesia general con intubacin
endotraqueal tiene un mayor riesgo).
Estas variables necesitan ser detectadas antes de la ciruga, y la funcin pulmonar debe
ser determinada. Si es posible, esta evaluacin se debe realizar varios das antes de la
ciruga para dar plazo a un tratamiento adicional.
Particularmente, si los valores de FEV1 son menos del 80 por ciento del mejor personal
del paciente, un breve curso de corticoesteroides se debe considerar para reducir la
limitacin al flujo areo (evidencia C).
Ms an en aquellos pacientes que hayan recibido glucocorticosteroides sistmicos en los
ltimos 6 meses, deben recibir medicamentos sistmicos durante la ciruga ( 100mg de
hidrocortisona cada 8 horas). Estos deben reducirse en las 24 horas despus de la ciruga
dado que la terapia con glucocorticosteroides sistmicos pueden inhibir la cicatrizacin
de las heridas. 276. (Evidencia C)

1-196

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


Rinitis, Sinusitis y Plipos Nasales
Las enfermedades de la va area superior pueden influir en la funcin de la va area
inferior en algunos pacientes con asma. Aunque los mecanismos asociados a esta relacin
no estn bien establecidos, la inflamacin juega un papel crtico en la patognesis de la
rinitis, de la sinusitis, y de los plipos nasales, al igual que en el asma.
La mayora de los pacientes con asma tienen historia o evidencia de rinitis y ms del 30%
de los pacientes con rinitis persistente tienen o desarrollarn asma. 277-278
Rinitis.
La rinitis precede con frecuencia el desarrollo de asma y es un factor de riesgo para el
desarrollarla279 y se asocia con un aumento en la severidad y la utilizacin de recursos en
asma 280 .
La rinitis y el asma comparten varios factores de riesgo: alergenos intra y extra
domiciliarios como los caros del polvo casero, la piel de animales y menos comn, el
polen, afectando tanto a la nariz y como a los bronquios281-282 , tambin sensibilizantes
ocupacionales y factores no especficos como la aspirina. Por estas razones la iniciativa,
La rinitis alrgica y su impacto en el asma (ARIA) recomienda que, la presencia de asma
debe ser considerada en todos los pacientes con rinitis y que el plan de tratamiento, debe
ser estimado en conjunto 284
El asma y la rinitis se consideran desrdenes inflamatorios de la va area, pero hay
algunas diferencias entre las dos condiciones en trminos de mecanismos, caractersticas
clnicas, y plan de tratamiento. Aunque la inflamacin de la mucosa nasal y bronquial
puede ser similar, la obstruccin nasal es en gran parte es debida a la hiperemia en rinitis,
mientras que en el asma, la contraccin del msculo liso en la va area desempea un
papel dominante. 285
El tratamiento de la rinitis puede mejorar los sntomas del asma286-287(evidencia A). Los
agentes antiinflamatorios incluyendo corticoesteroides, cromonas, modificadores de
leucotrienos y anticolinrgicos pueden ser eficaces en ambas condiciones. Sin embargo,
algunos medicamentos son selectivamente eficaces contra la rinitis (e.g., H1antagonistas) y otras para el asma (e.g. _2-agonists). (Evidenciar A). 20

1-197

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


Informacin adicional sobre La rinitis alrgica y su impacto en el asma (ARIA) puede ser
encontrada en http://www.whiar.com. En algunos pero no en todos los estudios se ha
encontrado que los corticoesteroides intranasales para la rinitis asociada tienen un
beneficio limitado para mejorar el asma y reducir la morbilidad. Los modificadores de
leucotrienos 125-292, la inmunoterapia alergeno especfica294-295 son efectivas en ambos
condiciones ( Evidencia A)
Sinusitis. La sinusitis es una complicacin de infecciones respiratorias superiores, de la
rinitis alrgica, de plipos nasales, y de otras formas de obstruccin nasal. La sinusitis
aguda y crnica pueden empeorar el asma. El diagnstico de la sinusitis requiere de una
precisin diagnstica296 y la confirmacin con la tomografa computadorizada es
recomendable si est disponible. En nios en los que se sospecha rinosinusitis la terapia
con antibiticos por 10 das esta recomendada297

(Evidencia B) El tratamiento debe

incluir medicamentos para reducir la congestin nasal, como descongestionantes nasales


tpicos o glucocorticosteroides nasales tpicos o incluso sistmicos. Estos medicamentos
son secundarios a la terapia primaria del asma. 279-288.
La terapia antibitica de la sinusitis se ha asociado de un corto a mediano plazo con la
mejora en los sntomas.
Plipos nasales. Los plipos nasales, asociados con el asma, la rinitis, y en algunas
ocasiones con hipersensibilidad a la aspirina, se ven sobre todo en pacientes de ms de 40
aos. Entre 36 y 96 por ciento de los pacientes intolerantes a la aspirina tienen plipos y
del 29 a 70 por ciento de pacientes con plipos nasales pueden tener asma296-299.
Los nios con los plipos nasales deben ser estudiados por Fibrosis Qustica y Sndrome
de Cilia Inmovil. Los plipos nasales responden bastante bien a los corticoesteroides
tpicos, 288. Un nmero limitado de pacientes con plipos refractarios a los
corticoesteroides pueden ser beneficiados con ciruga.

1-198

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


Asma ocupacional
Una vez que se ha establecido el diagnstico de asma ocupacional, lo ideal es evitar el
factor de exposicin completamente, siendo esto un componente importante para el
manejo300-302. El asma ocupacional puede persistir incluso varios aos despus del retiro
de la exposicin al agente causante, especialmente cuando el paciente ha tenido sntomas
durante mucho tiempo antes de la suspensin de la exposicin.
La continua exposicin puede conducir a exacerbaciones cada vez ms graves y
potencialmente fatales de asma30, una menor probabilidad de remisin subsiguiente, y, en
ltima instancia, trastornos permanentes de la funcin pulmonar. 306
La terapia Farmacolgica para el asma ocupacional es idntica a la terapia para otras
formas de asma, pero no es un sustituto para evitar el factor desencadenante. La consulta
con un especialista en el manejo del asma o de medicina ocupacional es recomendable.
Las pautas de la British Occupational Health Research Foundation para la prevencin, la
identificacin, y el manejo del asma ocupacional estn disponibles en
http://www.bohrf.org.uk/downloads/asthevre.pdf
Infecciones Respiratorias
Las infecciones respiratorias tienen una relacin importante con asma, ya que, provocan
sibilancias y aumentan los sntomas en muchos pacientes307. Los estudios
epidemiolgicos han encontrado que los microorganismos infecciosos asociados con un
aumento en los sntomas de asma generalmente son los virus respiratorios306, y raramente
las bacterias309 .
El virus respiratorio sincitial es la causa ms frecuente de sibilancias en infancia,
mientras que los rinovirus, (causantes del resfro comn), son los gatillos principales de
sibilancias y del empeoramiento del asma en nios mayores y adultos350. Otros virus
respiratorios, tales como parainfluenza, influenza, adenovirus, y coronavirus, tambin se
asocian a sntomas crecientes de sibilancias y de asma. 311
Un nmero de mecanismos se han identificado para explicar el porque las infecciones
respiratorias disparan sibilancias y aumentan la hiperreactividad bronquial, incluyendo el

1-199

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


dao epitelial de la va area, el estmulo de la salida del mediador del anticuerpo IgE
virus-especfico, y la aparicin de una respuesta tarda asmtica al antgeno inhalado312.
As hay evidencia de que las infecciones virales son un factor desencadenante de la
respuesta inflamatoria y que promueven el desarrollo de lesin en la va area
aumentando la inflamacin en esta313.
El tratamiento de una exacerbacin infecciosa sigue los mismos principios que en otras
exacerbaciones del asma; es decir, 2-agonistas inhalados de accin rpida y la
introduccin temprana de corticoesteroides orales o el aumento en corticoesteroides
inhalados por lo menos 4 veces se recomiendan. Debido a que el aumento sntomas del
asma persiste por semanas despus de que la infeccin ha cesado, el tratamiento
antiinflamatorio debe continuarse durante este tiempo hasta asegurarse de un adecuado
control
El papel de la infeccin crnica con Chlamydia pneumoniae y Mycoplasma pneumoniae
en la patognesis del empeoramiento del asma es incierto actualmente 314. La ventaja de
los antibiticos macrlidos es an confuso.

355-317

Reflujo de Gastroesofgico
La relacin del aumento de los sntomas de asma particularmente en la noche, con el
reflujo gastroesofgico sigue siendo incierta, aunque esta condicin es casi tres veces ms
prevalerte en los pacientes con asma con respecto a la poblacin en general.316-319
Algunos de estos pacientes tambin tienen una hernia hiatal; adems, la teofilina y los
_2-agonistas orales pueden aumentar la probabilidad de sntomas al relajar el esfnter
esofgico inferior.
Establecer el diagnstico de reflujo gastroesofagico en pacientes con asma puede ser
mejor hecho monitoreando simultneamente el pH esofgico y la funcin pulmonar.
El manejo mdico debe ser dado para el alivio del los sntomas de reflujo y a menudo es
efectivo. Los pacientes deben se advertidos de hacer comidas de menor cantidad y ms
frecuentes; evitando alimentos o la bebida entre las comidas y especialmente a la hora de
dormir, evitar comidas grasosas, el alcohol, la teofilina, y 2-agonistas orales; usar los

1-200

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


inhibidores de la bomba de protones o los antagonistas H2; adems elevar la cabecera de
la cama.
El papel del tratamiento antirreflujo en el control del asma es confuso pues no mejora en
forma consistente la funcin pulmonar, los sntomas del asma, el asma nocturna, o el uso
de los medicamentos contra el asma, pero si los sntomas respiratorios asociados al
reflujo. Hay subgrupos de pacientes que pueden beneficiarse, pero es difcil predecir qu
pacientes respondern a esta terapia.320
La ciruga para el reflujo gstrico se reservara para los pacientes muy sintomticos con
una buena documentacin de esofagitis y un manejo mdico fallido. Debe ser
demostrado que el reflujo es causa de los sntomas asmticos antes de que la ciruga se
aconseje para estos pacientes asmticos. 321-327.

Asma Inducida por aspirina (AIA)


Hasta un 28 por ciento de los adultos asmticos, tendrn exacerbaciones del asma en
respuesta a la aspirina y a otras drogas antiinflamatorias no esteroideas (AINE) pero es
raro en nios asmticos. La mayora de los pacientes experimentan los primeros
sntomas durante la tercera a cuarta dcada de la vida, que puede incluir rinitis
vasomotora y rinorrea profusa. Se desarrolla congestin nasal crnica, y el examen fsico
a menudo revela plipos nasales. Posteriormente el asma y la hipersensibilidad a la
aspirina se desarrollan a menudo. La hipersensibilidad a la aspirina se presenta como un
cuadro que puede ir desde minutos a una o dos horas despus de la ingestin de la
aspirina, se desarrolla una exacerbacin de asma que generalmente es aguda y grave, que
se puede acompaar por rinorrea, obstruccin nasal, irritacin conjuntival y
enrojecimiento en la cabeza y el cuello.
De hecho, una sola aspirina u otro inhibidor de la ciclo-oxigenasa pueden provocar un
broncoespasmo violento, shock, la prdida de conciencia, y un fallo respiratorio325-326
En los pacientes con AIA se encuentran inflamacin eosinfilica marcada persistente,
interrupcin epitelial, produccin de citoquinas y sobreregulacin de las molculas de la
adhesin en sus vas areas. 327-328

1-201

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


La expresin en la va area de la interleucina -5 (IL-5), que est implicada en el
reclutamiento, y la supervivencia de eosinofilos, esta aumentada en AIA52.
El AIA se caracteriza por una creciente activacin de cisteinos leucotrienos que se
pueden explicar en parte por un polimorfismo gentico del gene de la LTC4 sintetasa
encontrado en el 70 % de los pacientes329. Sin embargo, el mecanismo exacto por el cual
la aspirina acciona la broncoconstriccin es desconocido. 330
La habilidad de los inhibidores de la ciclooxigenasa de actuar en las reacciones va a
depender de la potencia de la droga inhibidora sobre la ciclooxigenasa y as como de la
sensibilidad individual del paciente329.
Una historia caracterstica de reaccin es considerada adecuada para iniciar el abordaje
estratgico. Sin embargo, el diagnstico solo se puede confirmar con una prueba de reto a
la aspirina, ya que, no hay una prueba in vitro para el diagnstico. La prueba de reto a la
aspirina no es una prctica de rutina recomendada y se asocia con un riesgo
potencialmente alto de consecuencias fatales y solo debe ser realizada en lugares que
tengan capacidad de resucitacin cardiopulmonar.
Los pacientes deben ser desafiados solamente cuando su asma est en la remisin y su
FEV1 es mayor del 70 por ciento del predicho o del mejor personal.
La prueba de provocacin bronquial (inhalada) y la nasal con lisina aspirina son ms
seguros que la provocacin oral y pueden ser realizadas en centros especializados. 335-333
Una vez que la intolerancia a la aspirina o de AINE se desarrolle, est presente para toda
la vida. Los pacientes con AIA deben evitar la aspirina y los productos que la contienen,
as como otros analgsicos que inhiban el COX-1 y con frecuencia la hidrocortisona. 334
El evitar este producto no previene la progresin de la enfermedad inflamatoria.
Donde un AINE se indica, un inhibidor de la cicloxigenasa (COX-2) se puede considerar
con la supervisin y la observacin apropiadas del mdico por lo menos una hora luego
de la dosis332-336 (Evidencia B) .
Los glucocorticosteroides continan siendo el apoyo principal de la terapia, mientras que
los modificantes del leucotrienos pueden ser tiles para el control adicional de la
enfermedad subyacente54, 60 (Evidencia B).

1-202

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


Para los pacientes AINE-sensibles con asma que requieran AINE para otras condiciones
mdicas, la desensibilizacin se puede conducir en el hospital bajo cuidado de un
especialista. 337
La desensibilizacin a la aspirina se ha utilizado como tratamiento de AIA pero las
mejoras a largo plazo parecen ser mas frecuentes con sntomas de los senos que en
enfermedad de la va area baja. Despus de la desensibilizacin de la aspirina, la
ingestin diaria de altas dosis de la aspirina ( 600-1200 mg diarios) puede reducir los
sntomas inflamatorios de la enfermedad en las mucosas, especialmente en la nariz, en la
mayora de los pacientes con AIA332.
Generalmente, pacientes asmticos, especialmente asmticos de inicio en edad adulta y
que asocian enfermedad de la va area superior (plipos nasales), deben ser aconsejados
que eviten las drogas antiinflamatorias no-esteroidales, tomando as
acetominofen/paracetamol.

Anafilaxis y Asma
La anafilaxis es una condicin potencialmente peligrosa para la vida que puede
confundirse y complicar un asma grave. El tratamiento eficaz de anafilaxia exige el
reconocimiento temprano del evento.
La posibilidad de anafilaxia se debe considerar en cualquier momento donde se ha dado
medicacin o las sustancias biolgicas, especialmente por inyeccin.
Los ejemplos de causas documentadas de anafilaxis incluyen la administracin de
extractos alergnicos en inmunoterapia, intolerancia del alimento (semillas, pescado,
crustceos, huevos, leche), las vacunas (de base aviar), las picaduras de insectos,
hipersensibilidad del ltex, las drogas (antibiticos del _-lactamias, aspirina y AINES, e
inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), y ejercicio.
Los sntomas de anfilaxis enrojecimiento, pruritos, urticaria, y angioedema; compromiso
de la va area e inferior tal como estridor, sibilancias o apnea; vrtigos o sncope con o
sin la hipotensin; y sntomas gastrointestinales tales como nusea, vomito, calambres, y
diarrea.

1-203

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


Los ejercicios que inducen anafilaxia, son asociados a menudo con alergia a
medicamentos o con alimentos, son una alergia fsica nica y se deben distinguir de asma
inducida por el ejercicio.
La anafilaxis en la va area podra explicar el inicio repentino de los ataques del asma y
la resistencia relativa de ataques a las dosis agudas de _2-agonists en asma severa. Si hay
una posibilidad que la anafilaxis este implicada en un ataque del asma, la epinefrina debe
ser el broncodilatador de indicado.
El tratamiento inmediato de la anafilaxis es crucial e incluye el oxgeno, la epinefrina
intramuscular, un antihistamnico inyectable, hidrocortisona intravenosa, la va area
orofarngea y lquido intravenoso.
La prevencin de una recurrencia de anafilaxia depende de identificar la causa e instruir
al paciente en medidas de prevencin y el tratamiento de emergencia auto administrado
con las jeringas cargadas con epinefrina.

1-204

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


Referencias
1. Charlton I, Charlton G, Broomfield J, Mullee MA. Evaluation of peak flow and
symptoms only self management plans for control of asthma in general practice. BMJ
1990;301(6765):1355-9.
2. Cote J, Cartier A, Robichaud P, Boutin H, Malo JL, Rouleau M, et al. Influence on
asthma morbidity of asthma education programs based on self-management plans
following treatment optimization. Am J Respir Crit Care Med 1997;155(5):1509-14.
3. Ignacio-Garcia JM, Gonzalez-Santos P. Asthma self-management education program
by home monitoring of peak expiratory flow. Am J Respir Crit Care Med 1995;151(2 Pt
1):353-9.
4. Jones KP, Mullee MA, Middleton M, Chapman E, Holgate ST. Peak flow based
asthma self-management: a randomised controlled study in general practice. British
Thoracic Society Research Committee. Thorax 1995;50(8):851-7.
5. Lahdensuo A, Haahtela T, Herrala J, Kava T, Kiviranta K, Kuusisto P, et al.
Randomised comparison of guided self management and traditional treatment of asthma
over one year. BMJ 1996;312(7033):748-52.
6. Turner MO, Taylor D, Bennett R, FitzGerald JM. A randomized trial comparing peak
expiratory flow and symptom self-management plans for patients with asthma attending a
primary care clinic. Am J Respir Crit Care Med 1998;157(2):540-6.
7. Sommaruga M, Spanevello A, Migliori GB, Neri M, Callegari S, Majani G. The
effects of a cognitive behavioural intervention in asthmatic patients. Monaldi Arch Chest
Dis 1995;50(5):398-402.
8. Cowie RL, Revitt SG, Underwood MF, Field SK. The effect of a peak flow-based
action plan in the prevention of exacerbations of asthma. Chest 1997;112(6):1534-8.
9. Kohler CL, Davies SL, Bailey WC. How to implement an asthma education program.
Clin Chest Med 1995;16(4):557-65.
10. Bailey WC, Richards JM, Jr., Brooks CM, Soong SJ, Windsor RA, Manzella BA. A
randomized trial to improve self-management practices of adults with asthma. Arch
Intern Med 1990;150(8):1664-8.
11. Murphy VE, Gibson PG, Talbot PI, Kessell CG, Clifton VL. Asthma selfmanagement skills and the use of asthma education during pregnancy. Eur Respir J
2005;26(3):435-41.
12. Shah S, Peat JK, Mazurski EJ, Wang H, Sindhusake D, Bruce C, et al. Effect of peer
led programme for asthma education in adolescents: cluster randomised controlled trial.
BMJ 2001;322(7286):583-5.
13. Guevara JP, Wolf FM, Grum CM, Clark NM. Effects of educational interventions for
self management of asthma in children and adolescents: systematic review and metaanalysis. BMJ 2003;326(7402):1308-9.
14. Griffiths C, Foster G, Barnes N, Eldridge S, Tate H, Begum S, et al. Specialist nurse
intervention to reduce unscheduled asthma care in a deprived multiethnic area: the east
London randomised controlled trial for high risk asthma (ELECTRA). Bmj
2004;328(7432):144.
15. Powell H, Gibson PG. Options for self-management education for adults with asthma.
Cochrane Database Syst Rev 2003(1):CD004107.

1-205

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


16. Gibson PG, Powell H, Coughlan J, Wilson AJ, Abramson M, Haywood P, et al. Selfmanagement education and regular practitioner review for adults with asthma. Cochrane
Database Syst Rev 2003(1):CD001117.
17. Haby MM, Waters E, Robertson CF, Gibson PG, Ducharme FM. Interventions for
educating children who have attended the emergency room for asthma. Cochrane
Database Syst Rev 2001;1.
18. Gibson PG, Powell H, Coughlan J, Wilson AJ, Hensley MJ, Abramson M, et al.
Limited (information only) patient education programs for adults with asthma. Cochrane
Database Syst Rev 2002(2):CD001005.
19. Cabana MD, Slish KK, Evans D, Mellins RB, Brown RW, Lin X, et al. Impact care
education on patient outcomes. Pediatrics 2006;117:2149-57.
20. Levy M, Bell L. General practice audit of asthma in childhood. BMJ (Clin Res Ed)
1984;289(6452):1115-6.
21. Ong LM, de Haes JC, Hoos AM, Lammes FB. Doctor-patient communication: a
review of the literature. Soc Sci Med 1995;40(7):903-18.
22. Stewart MA. Effective physician-patient communication and health outcomes: a
review. CMAJ 1995;152(9):1423-33.
23. Partridge MR, Hill SR. Enhancing care for people with asthma: the role of
communication, education, training and self-management. 1998 World Asthma Meeting
Education and Delivery of Care Working Group. Eur Respir J 2000;16(2):333-48.
24. Clark NM, Gong M, Schork MA, Kaciroti N, Evans D, Roloff D, et al. Long-term
effects of asthma education for physicians on patient satisfaction and use of health
services. Eur Respir J 2000;16(1):15-21.
25. Cegala DJ, Marinelli T, Post D. The effects of patient communication skills training
on compliance. Arch Fam Med 2000;9(1):57-64.
26. Chapman KR, Voshaar TH, Virchow JC. Inhaler choice in primary care. Eur Respir
Rev 2005;14(96):117-22.
27. Dolovich MB, Ahrens RC, Hess DR, Anderson P, Dhand R, Rau JL, et al. Device
selection and outcomes of aerosol therapy: Evidence-based guidelines: American College
of Chest Physicians/American College of Asthma, Allergy, and Immunology. Chest
2005;127(1):335-71.
28. Voshaar T, App EM, Berdel D, Buhl R, Fischer J, Gessler T, et al.
[Recommendations for the choice of inhalatory systems for drug prescription].
Pneumologie 2001;55(12):579-86.
29. Meade CD, McKinney WP, Barnas GP. Educating patients with limited literacy
skills: the effectiveness of printed and videotaped materials about colon cancer. Am J
Public Health 1994;84(1):119-21.
30. Houts PS, Bachrach R, Witmer JT, Tringali CA, Bucher JA, Localio RA. Using
pictographs to enhance recall of spoken medical instructions. Patient Educ Couns
1998;35(2):83-8.
31. Fishwick D, D'Souza W, Beasley R. The asthma self-management plan system of
care: what does it mean, how is it done, does it work, what models are available, what do
patients want and who needs it? Patient Educ Couns 1997;32(1 Suppl):S21-33.
32. Gibson PG, Powell H. Written action plans for asthma: an evidence-based review of
the key components. Thorax 2004;59(2):94-9.
33. Newman SP. Inhaler treatment options in COPD. Eur Respir Rev 2005;14(96):102-8.

1-206

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


34. Coutts JA, Gibson NA, Paton JY. Measuring compliance with inhaled medication in
asthma. Arch Dis Child 1992;67(3):332-3.
35. Franchi M, Carrer P. Indoor air quality in schools: the EFA project. Monaldi Arch
Chest Dis 2002;57(2):120-2.
36. Arshad SH. Primary prevention of asthma and allergy. J Allergy Clin Immunol
2005;116(1):3-14.
37. Bousquet J, Yssel H, Vignola AM. Is allergic asthma associated with delayed fetal
maturation or the persistence of conserved fetal genes? Allergy 2000;55(12):1194-7.
38. Jones CA, Holloway JA, Warner JO. Does atopic disease start in foetal life? Allergy
2000;55(1):2-10.
39. Kramer MS. Maternal antigen avoidance during pregnancy for preventing atopic
disease in infants of women at high risk. Cochrane Database Syst Rev 2000;2.
40. Friedman NJ, Zeiger RS. The role of breast-feeding in the development of allergies
and asthma. J Allergy Clin Immunol 2005;115(6):1238-48.
41. Gdalevich M, Mimouni D, Mimouni M. Breast-feeding and the risk of bronchial
asthma in childhood: a systematic review with meta-analysis of prospective studies. J
Pediatr 2001;139(2):261-6.
42. Robinson DS, Larche M, Durham SR. Tregs and allergic disease. J Clin Invest
2004;114(10):1389-97.
43. Isolauri E, Sutas Y, Kankaanpaa P, Arvilommi H, Salminen S. Probiotics: effects on
immunity. Am J Clin Nutr 2001;73(2 Suppl):444S-50S.
44. Ownby DR, Johnson CC, Peterson EL. Exposure to dogs and cats in the first year of
life and risk of allergic sensitization at 6 to 7 years of age. JAMA 2002;288(8):963-72.
45. Martinez FD, Wright AL, Taussig LM, Holberg CJ, Halonen M, Morgan WJ. Asthma
and wheezing in the first six years of life. The Group Health Medical Associates. N Engl
J Med 1995;332(3):133-8.
46. Dezateux C, Stocks J, Dundas I, Fletcher ME. Impaired airway function and
wheezing in infancy: the influence of maternal smoking and a genetic predisposition to
asthma. Am J Respir Crit Care Med 1999;159(2):403-10.
47. Strachan DP, Cook DG. Health effects of passive smoking .5. Parental smoking and
allergic sensitisation in children. Thorax 1998;53(2):117-23.
48. Strachan DP, Cook DG. Health effects of passive smoking. 1. Parental smoking and
lower respiratory illness in infancy and early childhood. Thorax 1997;52(10):905-14.
49. Kulig M, Luck W, Lau S, Niggemann B, Bergmann R, Klettke U, et al. Effect of preand postnatal tobacco smoke exposure on specific sensitization to food and inhalant
allergens during the first 3 years of life. Multicenter Allergy Study Group, Germany.
Allergy 1999;54(3):220-8.
50. Iikura Y, Naspitz CK, Mikawa H, Talaricoficho S, Baba M, Sole D, et al. Prevention
of asthma by ketotifen in infants with atopic dermatitis. Ann Allergy 1992;68(3):233-6.
51. Allergic factors associated with the development of asthma and the influence of
cetirizine in a double-blind, randomised, placebo- controlled trial: first results of ETAC.
Early Treatment of the Atopic Child. Pediatr Allergy Immunol 1998;9(3):116-24.
52. Johnstone DE, Dutton A. The value of hyposensitization therapy for bronchial asthma
in children- -a 14-year study. Pediatrics 1968;42(5):793-802.

1-207

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


53. Moller C, Dreborg S, Ferdousi HA, Halken S, Host A, Jacobsen L, et al. Pollen
immunotherapy reduces the development of asthma in children with seasonal
rhinoconjunctivitis (the PAT-study). J Allergy Clin Immunol 2002;109(2):251-6.
54. Gotzsche PC, Hammarquist C, Burr M. House dust mite control measures in the
management of asthma: meta- analysis. BMJ 1998;317(7166):1105-10.
55. Gotzsche PC, Johansen HK, Schmidt LM, Burr ML. House dust mite control
measures for asthma. Cochrane Database Syst Rev 2004(4):CD001187.
56. Sheffer AL. Allergen avoidance to reduce asthma-related morbidity. N Engl J Med
2004;351(11):1134-6.
57. Platts-Mills TA. Allergen avoidance in the treatment of asthma and rhinitis. N Engl J
Med 2003;349(3):207-8.
58. Morgan WJ, Crain EF, Gruchalla RS, O'Connor GT, Kattan M, Evans R, 3rd, et al.
Results of a home-based environmental intervention among urban children with asthma.
N Engl J Med 2004;351(11):1068-80.
59. Platts-Mills TA, Thomas WR, Aalberse RC, Vervloet D, Champman MD. Dust mite
allergens and asthma: report of a second international workshop. J Allergy Clin Immunol
1992;89(5):1046-60.
60. Custovic A, Wijk RG. The effectiveness of measures to change the indoor
environment in the treatment of allergic rhinitis and asthma: ARIA update (in
collaboration with GA(2)LEN). Allergy 2005;60(9):1112-5.
61. Luczynska C, Tredwell E, Smeeton N, Burney P. A randomized controlled trial of
mite allergen-impermeable bed covers in adult mite-sensitized asthmatics. Clin Exp
Allergy 2003;33(12):1648-53.
62. Woodcock A, Forster L, Matthews E, Martin J, Letley L, Vickers M, et al. Control of
exposure to mite allergen and allergen-impermeable bed covers for adults with asthma. N
Engl J Med 2003;349(3):225-36.
63. Halken S, Host A, Niklassen U, Hansen LG, Nielsen F, Pedersen S, et al. Effect of
mattress and pillow encasings on children with asthma and house dust mite allergy. J
Allergy Clin Immunol 2003;111(1):169-76.
64. Custovic A, Green R, Taggart SC, Smith A, Pickering CA, Chapman MD, et al.
Domestic allergens in public places. II: Dog (Can f1) and cockroach (Bla g 2) allergens in
dust and mite, cat, dog and cockroach allergens in the air in public buildings. Clin Exp
Allergy 1996;26(11):1246-52.
65. Almqvist C, Larsson PH, Egmar AC, Hedren M, Malmberg P, Wickman M. School
as a risk environment for children allergic to cats and a site for transfer of cat allergen to
homes. J Allergy Clin Immunol 1999;103(6):1012-7.
66. Enberg RN, Shamie SM, McCullough J, Ownby DR. Ubiquitous presence of cat
allergen in cat-free buildings: probable dispersal from human clothing. Ann Allergy
1993;70(6):471-4.
67. Wood RA, Chapman MD, Adkinson NF, Jr., Eggleston PA. The effect of cat removal
on allergen content in household-dust samples. J Allergy Clin Immunol 1989;83(4):730-4.
68. Eggleston PA, Wood RA, Rand C, Nixon WJ, Chen PH, Lukk P. Removal of
cockroach allergen from inner-city homes. J Allergy Clin Immunol 1999;104(4 Pt 1):8426.

1-208

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


69. Denning DW, O'Driscoll B R, Hogaboam CM, Bowyer P, Niven RM. The link
between fungi and severe asthma: a summary of the evidence. Eur Respir J
2006;27(3):615-26.
70. Hirsch T, Hering M, Burkner K, Hirsch D, Leupold W, Kerkmann ML, et al. Housedust-mite allergen concentrations (Der f 1) and mold spores in apartment bedrooms
before and after installation of insulated windows and central heating systems. Allergy
2000;55(1):79-83.
71. Chaudhuri R, Livingston E, McMahon AD, Thomson L, Borland W, Thomson NC.
Cigarette smoking impairs the therapeutic response to oral corticosteroids in chronic
asthma. Am J Respir Crit Care Med 2003;168(11):1308-11.
72. Chalmers GW, Macleod KJ, Little SA, Thomson LJ, McSharry CP, Thomson NC.
Influence of cigarette smoking on inhaled corticosteroid treatment in mild asthma.
Thorax 2002;57(3):226-30.
73. Upham JW, Holt PG. Environment and development of atopy. Curr Opin Allergy
Clin Immunol 2005;5(2):167-72.
74. Barnett AG, Williams GM, Schwartz J, Neller AH, Best TL, Petroeschevsky AL, et
al. Air pollution and child respiratory health: a case-crossover study in Australia and New
Zealand. Am J Respir Crit Care Med 2005;171(11):1272-8.
75. Dales RE, Cakmak S, Judek S, Dann T, Coates F, Brook JR, et al. Influence of
outdoor aeroallergens on hospitalization for asthma in Canada. J Allergy Clin Immunol
2004;113(2):303-6.
76. Anto JM, Soriano JB, Sunyer J, Rodrigo MJ, Morell F, Roca J, et al. Long term
outcome of soybean epidemic asthma after an allergen reduction intervention. Thorax
1999;54(8):670-4.
77. Chen LL, Tager IB, Peden DB, Christian DL, Ferrando RE, Welch BS, et al. Effect of
ozone exposure on airway responses to inhaled allergen in asthmatic subjects. Chest
2004;125(6):2328-35.
78. Marks GB, Colquhoun JR, Girgis ST, Koski MH, Treloar AB, Hansen P, et al.
Thunderstorm outflows preceding epidemics of asthma during spring and summer.
Thorax 2001;56(6):468-71.
79. Newson R, Strachan D, Archibald E, Emberlin J, Hardaker P, Collier C. Acute
asthma epidemics, weather and pollen in England, 1987-1994. Eur Respir J
1998;11(3):694-701.
80. Nicholson PJ, Cullinan P, Taylor AJ, Burge PS, Boyle C. Evidence based guidelines
for the prevention, identification, and management of occupational asthma. Occup
Environ Med 2005;62(5):290-9.
81. Vandenplas O, Delwiche JP, Depelchin S, Sibille Y, Vande Weyer R, Delaunois L.
Latex gloves with a lower protein content reduce bronchial reactions in subjects with
occupational asthma caused by latex. Am J Respir Crit Care Med 1995;151(3 Pt 1):88791.
82. Hunt LW, Boone-Orke JL, Fransway AF, Fremstad CE, Jones RT, Swanson MC, et
al. A medical-center-wide, multidisciplinary approach to the problem of natural rubber
latex allergy. J Occup Environ Med 1996;38(8):765-70.
83. Sicherer SH, Sampson HA. 9. Food allergy. J Allergy Clin Immunol 2006;117(2
Suppl Mini-Primer):S470-5.

1-209

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


84. Roberts G, Patel N, Levi-Schaffer F, Habibi P, Lack G. Food allergy as a risk factor
for life-threatening asthma in childhood: a case-controlled study. J Allergy Clin Immunol
2003;112(1):168-74.
85. Taylor SL, Bush RK, Selner JC, Nordlee JA, Wiener MB, Holden K, et al. Sensitivity
to sulfited foods among sulfite-sensitive subjects with asthma. J Allergy Clin Immunol
1988;81(6):1159-67.
86. Szczeklik A, Nizankowska E, Bochenek G, Nagraba K, Mejza F, Swierczynska M.
Safety of a specific COX-2 inhibitor in aspirin-induced asthma. Clin Exp Allergy
2001;31(2):219-25.
87. Covar RA, Macomber BA, Szefler SJ. Medications as asthma triggers. Immunol
Allergy Clin North Am 2005;25(1):169-90.
88. Nicholson KG, Nguyen-Van-Tam JS, Ahmed AH, Wiselka MJ, Leese J, Ayres J, et
al. Randomised placebo-controlled crossover trial on effect of inactivated influenza
vaccine on pulmonary function in asthma. Lancet 1998;351(9099):326-31.
89. Bueving HJ, Bernsen RM, de Jongste JC, van Suijlekom-Smit LW, Rimmelzwaan
GF, Osterhaus AD, et al. Influenza vaccination in children with asthma: randomized
double-blind placebo-controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2004;169(4):488-93.
90. Cates CJ, Jefferson TO, Bara AI, Rowe BH. Vaccines for preventing influenza in
people with asthma. Cochrane Database Syst Rev 2004(2):CD000364.
91. The safety of inactivated influenza vaccine in adults and children with asthma. N Engl
J Med 2001;345(21):1529-36.
92. Bergen R, Black S, Shinefield H, Lewis E, Ray P, Hansen J, et al. Safety of coldadapted live attenuated influenza vaccine in a large cohort of children and adolescents.
Pediatr Infect Dis J 2004;23(2):138-44.
93. Tantisira KG, Litonjua AA, Weiss ST, Fuhlbrigge AL. Association of body mass with
pulmonary function in the Childhood Asthma Management Program (CAMP). Thorax
2003;58(12):1036-41.
94. Stenius-Aarniala B, Poussa T, Kvarnstrom J, Gronlund EL, Ylikahri M, Mustajoki P.
Immediate and long term effects of weight reduction in obese people with asthma:
randomised controlled study. BMJ 2000;320(7238):827-32.
95. Rietveld S, van Beest I, Everaerd W. Stress-induced breathlessness in asthma.
Psychol Med 1999;29(6):1359-66.
96. Sandberg S, Paton JY, Ahola S, McCann DC, McGuinness D, Hillary CR, et al. The
role of acute and chronic stress in asthma attacks in children. Lancet
2000;356(9234):982-7.
97. Lehrer PM, Isenberg S, Hochron SM. Asthma and emotion: a review. J Asthma
1993;30(1):5-21.
98. Nouwen A, Freeston MH, Labbe R, Boulet LP. Psychological factors associated with
emergency room visits among asthmatic patients. Behav Modif 1999;23(2):217-33.
99. Rachelefsky GS, Katz RM, Siegel SC. Chronic sinus disease with associated reactive
airway disease in children. Pediatrics 1984;73(4):526-9.
100. Harding SM, Guzzo MR, Richter JE. The prevalence of gastroesophageal reflux in
asthma patients without reflux symptoms. Am J Respir Crit Care Med 2000;162(1):34-9.
101. Patterson PE, Harding SM. Gastroesophageal reflux disorders and asthma. Curr
Opin Pulm Med 1999;5(1):63-7.

1-210

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


102. Chien S, Mintz S. Pregnancy and menses. In: Weiss EB, Stein M, eds. Bronchial
asthma Mechanisms and therapeutics. Boston: Little Brown; 1993:p. 1085-98.
103. Barron WM, Leff AR. Asthma in pregnancy. Am Rev Respir Dis 1993;147(3):510-1.
104. Bateman ED, Boushey HA, Bousquet J, Busse WW, Clark TJ, Pauwels RA, et al.
Can guideline-defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma
ControL study. Am J Respir Crit Care Med 2004;170(8):836-44.
105. Nathan RA, Sorkness CA, Kosinski M, Schatz M, Li JT, Marcus P, et al.
Development of the asthma control test: a survey for assessing asthma control. J Allergy
Clin Immunol 2004;113(1):59-65.
106. Juniper EF, Buist AS, Cox FM, Ferrie PJ, King DR. Validation of a standardized
version of the Asthma Quality of Life Questionnaire. Chest 1999;115(5):1265-70.
107. Juniper EF, Bousquet J, Abetz L, Bateman ED. Identifying 'well-controlled' and 'not
well-controlled' asthma using the Asthma Control Questionnaire. Respir Med 2005.
108. Juniper EF, Svensson K, Mork AC, Stahl E. Measurement properties and
interpretation of three shortened versions of the asthma control questionnaire. Respir Med
2005;99(5):553-8.
109. Vollmer WM, Markson LE, O'Connor E, Sanocki LL, Fitterman L, Berger M, et al.
Association of asthma control with health care utilization and quality of life. Am J Respir
Crit Care Med 1999;160(5 Pt 1):1647-52.
110. Boulet LP, Boulet V, Milot J. How should we quantify asthma control? A proposal.
Chest 2002;122(6):2217-23.
111. O'Byrne PM, Barnes PJ, Rodriguez-Roisin R, Runnerstrom E, Sandstrom T,
Svensson K, et al. Low dose inhaled budesonide and formoterol in mild persistent
asthma: the OPTIMA randomized trial. Am J Respir Crit Care Med 2001;164(8 Pt
1):1392-7.
112. Pauwels RA, Pedersen S, Busse WW, Tan WC, Chen YZ, Ohlsson SV, et al. Early
intervention with budesonide in mild persistent asthma: a randomised, double-blind trial.
Lancet 2003;361(9363):1071-6.
113. Zeiger RS, Baker JW, Kaplan MS, Pearlman DS, Schatz M, Bird S, et al. Variability
of symptoms in mild persistent asthma: baseline data from the MIAMI study. Respir Med
2004;98(9):898-905.
114. Using beta 2-stimulants in asthma. Drug Ther Bull 1997;35(1):1-4.
115. Godfrey S, Bar-Yishay E. Exercised-induced asthma revisited. Respir Med
1993;87(5):331-44.
116. Leff JA, Busse WW, Pearlman D, Bronsky EA, Kemp J, Hendeles L, et al.
Montelukast, a leukotriene-receptor antagonist, for the treatment of mild asthma and
exercise-induced bronchoconstriction. N Engl J Med 1998;339(3):147-52.
117. Spooner CH, Saunders LD, Rowe BH. Nedocromil sodium for preventing exerciseinduced bronchoconstriction. Cochrane Database Syst Rev 2000;2.
118. Reiff DB, Choudry NB, Pride NB, Ind PW. The effect of prolonged submaximal
warm-up exercise on exercise-induced asthma. Am Rev Respir Dis 1989;139(2):479-84.
119. Ram FS, Robinson SM, Black PN. Physical training for asthma. Cochrane Database
Syst Rev 2000;2.
120. Adams NP, Bestall JB, Malouf R, Lasserson TJ, Jones PW. Inhaled beclomethasone
versus placebo for chronic asthma. Cochrane Database Syst Rev 2005(1):CD002738.

1-211

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


121. Drazen JM, Israel E, O'Byrne PM. Treatment of asthma with drugs modifying the
leukotriene pathway. N Engl J Med 1999;340(3):197-206.
122. Barnes NC, Miller CJ. Effect of leukotriene receptor antagonist therapy on the risk
of asthma exacerbations in patients with mild to moderate asthma: an integrated analysis
of zafirlukast trials. Thorax 2000;55(6):478-83.
123. Bleecker ER, Welch MJ, Weinstein SF, Kalberg C, Johnson M, Edwards L, et al.
Low-dose inhaled fluticasone propionate versus oral zafirlukast in the treatment of
persistent asthma. J Allergy Clin Immunol 2000;105(6 Pt 1):1123-9.
124. Wilson AM, Dempsey OJ, Sims EJ, Lipworth BJ. A comparison of topical
budesonide and oral montelukast in seasonal allergic rhinitis and asthma. Clin Exp
Allergy 2001;31(4):616-24.
125. Philip G, Nayak AS, Berger WE, Leynadier F, Vrijens F, Dass SB, et al. The effect
of montelukast on rhinitis symptoms in patients with asthma and seasonal allergic
rhinitis. Curr Med Res Opin 2004;20(10):1549-58.
126. Dahl R, Larsen BB, Venge P. Effect of long-term treatment with inhaled budesonide
or theophylline on lung function, airway reactivity and asthma symptoms. Respir Med
2002;96(6):432-8.
127. Kidney J, Dominguez M, Taylor PM, Rose M, Chung KF, Barnes PJ.
Immunomodulation by theophylline in asthma. Demonstration by withdrawal of therapy.
Am J Respir Crit Care Med 1995;151(6):1907-14.
128. Sullivan P, Bekir S, Jaffar Z, Page C, Jeffery P, Costello J. Anti-inflammatory
effects of low-dose oral theophylline in atopic asthma. Lancet 1994;343(8904):1006-8.
129. Evans DJ, Taylor DA, Zetterstrom O, Chung KF, O'Connor BJ, Barnes PJ. A
comparison of low-dose inhaled budesonide plus theophylline and high- dose inhaled
budesonide for moderate asthma. N Engl J Med 1997;337(20):1412-8.
130. Rivington RN, Boulet LP, Cote J, Kreisman H, Small DI, Alexander M, et al.
Efficacy of Uniphyl, salbutamol, and their combination in asthmatic patients on highdose inhaled steroids. Am J Respir Crit Care Med 1995;151(2 Pt 1):325-32.
131. Tsiu SJ, Self TH, Burns R. Theophylline toxicity: update. Ann Allergy 1990;64(2 Pt
2):241-57.
132. Ellis EF. Theophylline toxicity. J Allergy Clin Immunol 1985;76(2 Pt 2):297-301.
133. Ostergaard P, Pedersen S. The effect of inhaled disodium cromoglycate and
budesonide on bronchial responsiveness to histamine and exercise in asthmatic children:
a clinical comparison. In: Godfrey S, ed. Glucocortiocosteroids in childhood asthma.
1987:55-65.
134. Francis RS, McEnery G. Disodium cromoglycate compared with beclomethasone
dipropionate in juvenile asthma. Clin Allergy 1984;14(6):537-40.
135. Tasche MJ, Uijen JH, Bernsen RM, de Jongste JC, van der Wouden JC. Inhaled
disodium cromoglycate (DSCG) as maintenance therapy in children with asthma: a
systematic review. Thorax 2000;55(11):913-20.
136. Tasche MJ, van der Wouden JC, Uijen JH, Ponsioen BP, Bernsen RM, van
Suijlekom-Smit LW, et al. Randomised placebo-controlled trial of inhaled sodium
cromoglycate in 1- 4-year-old children with moderate asthma. Lancet
1997;350(9084):1060-4.

1-212

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


137. Lemanske RF, Jr., Sorkness CA, Mauger EA, Lazarus SC, Boushey HA, Fahy JV, et
al. Inhaled corticosteroid reduction and elimination in patients with persistent asthma
receiving salmeterol: a randomized controlled trial. JAMA 2001;285(20):2594-603.
138. Lazarus SC, Boushey HA, Fahy JV, Chinchilli VM, Lemanske RF, Jr., Sorkness
CA, et al. Long-acting beta2-agonist monotherapy vs continued therapy with inhaled
corticosteroids in patients with persistent asthma: a randomized controlled trial. JAMA
2001;285(20):2583-93.
139. Pearlman DS, Chervinsky P, LaForce C, Seltzer JM, Southern DL, Kemp JP, et al.
A comparison of salmeterol with albuterol in the treatment of mild-to- moderate asthma.
N Engl J Med 1992;327(20):1420-5.
140. Kesten S, Chapman KR, Broder I, Cartier A, Hyland RH, Knight A, et al. A threemonth comparison of twice daily inhaled formoterol versus four times daily inhaled
albuterol in the management of stable asthma. Am Rev Respir Dis 1991;144(3 Pt 1):6225.
141. Wenzel SE, Lumry W, Manning M, Kalberg C, Cox F, Emmett A, et al. Efficacy,
safety, and effects on quality of life of salmeterol versus albuterol in patients with mild to
moderate persistent asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 1998;80(6):463-70.
142. Shrewsbury S, Pyke S, Britton M. Meta-analysis of increased dose of inhaled steroid
or addition of salmeterol in symptomatic asthma (MIASMA). BMJ
2000;320(7246):1368-73.
143. Greening AP, Ind PW, Northfield M, Shaw G. Added salmeterol versus higher-dose
corticosteroid in asthma patients with symptoms on existing inhaled corticosteroid. Allen
& Hanburys Limited UK Study Group. Lancet 1994;344(8917):219-24.
144. Woolcock A, Lundback B, Ringdal N, Jacques LA. Comparison of addition of
salmeterol to inhaled steroids with doubling of the dose of inhaled steroids. Am J Respir
Crit Care Med 1996;153(5):1481-8.
145. Pauwels RA, Sears MR, Campbell M, Villasante C, Huang S, Lindh A, et al.
Formoterol as relief medication in asthma: a worldwide safety and effectiveness trial. Eur
Respir J 2003;22(5):787-94.
146. Ind PW, Villasante C, Shiner RJ, Pietinalho A, Boszormenyi NG, Soliman S, et al.
Safety of formoterol by Turbuhaler as reliever medication compared with terbutaline in
moderate asthma. Eur Respir J 2002;20(4):859-66.
147. Tattersfield AE, Town GI, Johnell O, Picado C, Aubier M, Braillon P, et al. Bone
mineral density in subjects with mild asthma randomised to treatment with inhaled
corticosteroids or non-corticosteroid treatment for two years. Thorax 2001;56(4):272-8.
148. Boonsawat W, Charoenratanakul S, Pothirat C, Sawanyawisuth K,
Seearamroongruang T, Bengtsson T, et al. Formoterol (OXIS) Turbuhaler as a rescue
therapy compared with salbutamol pMDI plus spacer in patients with acute severe
asthma. Respir Med 2003;97(9):1067-74.
149. Balanag VM, Yunus F, Yang PC, Jorup C. Efficacy and safety of
budesonide/formoterol compared with salbutamol in the treatment of acute asthma. Pulm
Pharmacol Ther 2006;19(2):139-47.
150. Bateman ED, Fairall L, Lombardi DM, English R. Budesonide/formoterol and
formoterol provide similar rapid relief in patients with acute asthma showing
refractoriness to salbutamol. Respir Res 2006;7:13.

1-213

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


151. Verberne AA, Frost C, Duiverman EJ, Grol MH, Kerrebijn KF. Addition of
salmeterol versus doubling the dose of beclomethasone in children with asthma. The
Dutch Asthma Study Group. Am J Respir Crit Care Med 1998;158(1):213-9.
152. Bisgaard H. Long-acting beta(2)-agonists in management of childhood asthma: A
critical review of the literature. Pediatr Pulmonol 2000;29(3):221-34.
153. Bisgaard H. Effect of long-acting beta2 agonists on exacerbation rates of asthma in
children. Pediatr Pulmonol 2003;36(5):391-8.
154. O'Byrne PM, Bisgaard H, Godard PP, Pistolesi M, Palmqvist M, Zhu Y, et al.
Budesonide/formoterol combination therapy as both maintenance and reliever medication
in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2005;171(2):129-36.
155. Scicchitano R, Aalbers R, Ukena D, Manjra A, Fouquert L, Centanni S, et al.
Efficacy and safety of budesonide/formoterol single inhaler therapy versus a higher dose
of budesonide in moderate to severe asthma. Curr Med Res Opin 2004;20(9):1403-18.
156. Rabe KF, Pizzichini E, Stallberg B, Romero S, Balanzat AM, Atienza T, et al.
Budesonide/formoterol in a single inhaler for maintenance and relief in mild-to-moderate
asthma: a randomized, double-blind trial. Chest 2006;129(2):246-56.
157. Vogelmeier C, D'Urzo A, Pauwels R, Merino JM, Jaspal M, Boutet S, et al.
Budesonide/formoterol maintenance and reliever therapy: an effective asthma treatment
option? Eur Respir J 2005;26(5):819-28.
158. Ng D, Salvio F, Hicks G. Anti-leukotriene agents compared to inhaled
corticosteroids in the management of recurrent and/or chronic asthma in adults and
children. Cochrane Database Syst Rev 2004(2):CD002314.
159. Pauwels RA, Lofdahl CG, Postma DS, Tattersfield AE, O'Byrne P, Barnes PJ, et al.
Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. Formoterol and
Corticosteroids Establishing Therapy (FACET) International Study Group. N Engl J Med
1997;337(20):1405-11.
160. Szefler SJ, Martin RJ, King TS, Boushey HA, Cherniack RM, Chinchilli VM, et al.
Significant variability in response to inhaled corticosteroids for persistent asthma. J
Allergy Clin Immunol 2002;109(3):410-8.
161. Powell H, Gibson PG. Inhaled corticosteroid doses in asthma: an evidence-based
approach. Med J Aust 2003;178(5):223-5.
162. Brown PH, Greening AP, Crompton GK. Large volume spacer devices and the
influence of high dose beclomethasone dipropionate on hypothalamo-pituitary-adrenal
axis function. Thorax 1993;48(3):233-8.
163. Cates CC, Bara A, Crilly JA, Rowe BH. Holding chambers versus nebulisers for
beta-agonist treatment of acute asthma. Cochrane Database Syst Rev 2003(3):CD000052.
164. Turner MO, Patel A, Ginsburg S, FitzGerald JM. Bronchodilator delivery in acute
airflow obstruction. A meta-analysis. Arch Intern Med 1997;157(15):1736-44.
165. Laviolette M, Malmstrom K, Lu S, Chervinsky P, Pujet JC, Peszek I, et al.
Montelukast added to inhaled beclomethasone in treatment of asthma.
Montelukast/Beclomethasone Additivity Group. Am J Respir Crit Care Med
1999;160(6):1862-8.
166. Lofdahl CG, Reiss TF, Leff JA, Israel E, Noonan MJ, Finn AF, et al. Randomised,
placebo controlled trial of effect of a leukotriene receptor antagonist, montelukast, on
tapering inhaled corticosteroids in asthmatic patients. BMJ 1999;319(7202):87-90.

1-214

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


167. Price DB, Hernandez D, Magyar P, Fiterman J, Beeh KM, James IG, et al.
Randomised controlled trial of montelukast plus inhaled budesonide versus double dose
inhaled budesonide in adult patients with asthma. Thorax 2003;58(3):211-6.
168. Vaquerizo MJ, Casan P, Castillo J, Perpina M, Sanchis J, Sobradillo V, et al. Effect
of montelukast added to inhaled budesonide on control of mild to moderate asthma.
Thorax 2003;58(3):204-10.
169. Nelson HS, Busse WW, Kerwin E, Church N, Emmett A, Rickard K, et al.
Fluticasone propionate/salmeterol combination provides more effective asthma control
than low-dose inhaled corticosteroid plus montelukast. J Allergy Clin Immunol
2000;106(6):1088-95.
170. Fish JE, Israel E, Murray JJ, Emmett A, Boone R, Yancey SW, et al. Salmeterol
powder provides significantly better benefit than montelukast in asthmatic patients
receiving concomitant inhaled corticosteroid therapy. Chest 2001;120(2):423-30.
171. Ringdal N, Eliraz A, Pruzinec R, Weber HH, Mulder PG, Akveld M, et al. The
salmeterol/fluticasone combination is more effective than fluticasone plus oral
montelukast in asthma. Respir Med 2003;97(3):234-41.
172. Dahlen B, Nizankowska E, Szczeklik A, Zetterstrom O, Bochenek G, Kumlin M, et
al. Benefits from adding the 5-lipoxygenase inhibitor zileuton to conventional therapy in
aspirin-intolerant asthmatics. Am J Respir Crit Care Med 1998;157(4 Pt 1):1187-94.
173. Bjermer L, Bisgaard H, Bousquet J, Fabbri LM, Greening AP, Haahtela T, et al.
Montelukast and fluticasone compared with salmeterol and fluticasone in protecting
against asthma exacerbation in adults: one year, double blind, randomised, comparative
trial. BMJ 2003;327(7420):891.
174. Pedersen S, Hansen OR. Budesonide treatment of moderate and severe asthma in
children: a dose- response study. J Allergy Clin Immunol 1995;95(1 Pt 1):29-33.
175. Virchow JC, Prasse A, Naya I, Summerton L, Harris A. Zafirlukast improves asthma
control in patients receiving high-dose inhaled corticosteroids. Am J Respir Crit Care
Med 2000;162(2 Pt 1):578-85.
176. Malone R, LaForce C, Nimmagadda S, Schoaf L, House K, Ellsworth A, et al. The
safety of twice-daily treatment with fluticasone propionate and salmeterol in pediatric
patients with persistent asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 2005;95(1):66-71.
177. Toogood JH, Baskerville JC, Jennings B, Lefcoe NM, Johansson SA. Influence of
dosing frequency and schedule on the response of chronic asthmatics to the aerosol
steroid, budesonide. J Allergy Clin Immunol 1982;70(4):288-98.
178. Tamaoki J, Kondo M, Sakai N, Nakata J, Takemura H, Nagai A, et al. Leukotriene
antagonist prevents exacerbation of asthma during reduction of high-dose inhaled
corticosteroid. The Tokyo Joshi-Idai Asthma Research Group. Am J Respir Crit Care
Med 1997;155(4):1235-40.
179. Mash B, Bheekie A, Jones PW. Inhaled vs oral steroids for adults with chronic
asthma. Cochrane Database Syst Rev 2000;2.
180. Ayres JG, Jyothish D, Ninan T. Brittle asthma. Paediatr Respir Rev 2004;5(1):40-4.
181. Milgrom H, Fick RB, Jr., Su JQ, Reimann JD, Bush RK, Watrous ML, et al.
Treatment of allergic asthma with monoclonal anti-IgE antibody. rhuMAb- E25 Study
Group. N Engl J Med 1999;341(26):1966-73.

1-215

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


182. Busse W, Corren J, Lanier BQ, McAlary M, Fowler-Taylor A, Cioppa GD, et al.
Omalizumab, anti-IgE recombinant humanized monoclonal antibody, for the treatment of
severe allergic asthma. J Allergy Clin Immunol 2001;108(2):184-90.
183. Humbert M, Beasley R, Ayres J, Slavin R, Hebert J, Bousquet J, et al. Benefits of
omalizumab as add-on therapy in patients with severe persistent asthma who are
inadequately controlled despite best available therapy (GINA 2002 step 4 treatment):
INNOVATE. Allergy 2005;60(3):309-16.
184. Bousquet J, Wenzel S, Holgate S, Lumry W, Freeman P, Fox H. Predicting response
to omalizumab, an anti-IgE antibody, in patients with allergic asthma. Chest
2004;125(4):1378-86.
185. Holgate ST, Chuchalin AG, Hebert J, Lotvall J, Persson GB, Chung KF, et al.
Efficacy and safety of a recombinant anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) in
severe allergic asthma. Clin Exp Allergy 2004;34(4):632-8.
186. Djukanovic R, Wilson SJ, Kraft M, Jarjour NN, Steel M, Chung KF, et al. Effects of
treatment with anti-immunoglobulin E antibody omalizumab on airway inflammation in
allergic asthma. Am J Respir Crit Care Med 2004;170(6):583-93.
187. Reddel H, Ware S, Marks G, Salome C, Jenkins C, Woolcock A. Differences
between asthma exacerbations and poor asthma control. Lancet 1999;353(9150):364-9.
188. Sont JK, Willems LN, Bel EH, van Krieken JH, Vandenbroucke JP, Sterk PJ.
Clinical control and histopathologic outcome of asthma when using airway
hyperresponsiveness as an additional guide to long-term treatment. The AMPUL Study
Group. Am J Respir Crit Care Med 1999;159(4 Pt 1):1043-51.
189. Hawkins G, McMahon AD, Twaddle S, Wood SF, Ford I, Thomson NC. Stepping
down inhaled corticosteroids in asthma: randomised controlled trial. BMJ
2003;326(7399):1115.
190. Powell H, Gibson PG. Initial starting dose of inhaled corticosteroids in adults with
asthma: a systematic review. Thorax 2004;59(12):1041-5.
191. Powell H, Gibson PG. High dose versus low dose inhaled corticosteroid as initial
starting dose for asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev
2004(2):CD004109.
192. Boulet LP, Drollmann A, Magyar P, Timar M, Knight A, Engelstatter R, et al.
Comparative efficacy of once-daily ciclesonide and budesonide in the treatment of
persistent asthma. Respir Med 2006;100(5):785-94.
193. Masoli M, Weatherall M, Holt S, Beasley R. Budesonide once versus twice-daily
administration: meta-analysis. Respirology 2004;9(4):528-34.
194. FitzGerald JM, Boulet LP, Follows R, M.A. CONCEPT: A one year, multi centre,
randomized double blind, double-dummy comparison of salmeterol/fluticasone
propionate using a stable dosing regimen with formoterol/budesonide using an adjustable
maintenance regimen in adults with persistent asthma. Clinical Therapeutics 2005;27:114.
195. Reddel HK, Barnes DJ. Pharmacological strategies for self-management of asthma
exacerbations. Eur Respir J 2006;28(1):182-99.
196. Harrison TW, Oborne J, Newton S, Tattersfield AE. Doubling the dose of inhaled
corticosteroid to prevent asthma exacerbations: randomised controlled trial. Lancet
2004;363(9405):271-5.

1-216

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


197. Rabe KF, Atienza T, Magyar P, Larsson P, Jorup C, Lalloo UG. Effect of
budesonide in combination with formoterol for reliever therapy in asthma exacerbations:
a randomised controlled, double-blind study. Lancet 2006;368(9537):744-53.
198. Wenzel S. Severe asthma in adults. Am J Respir Crit Care Med 2005;172(2):149-60.
199. Thomson NC, Chaudhuri R, Livingston E. Asthma and cigarette smoking. Eur
Respir J 2004;24(5):822-33.
200. Leggett JJ, Johnston BT, Mills M, Gamble J, Heaney LG. Prevalence of
gastroesophageal reflux in difficult asthma: relationship to asthma outcome. Chest
2005;127(4):1227-31.
201. Heaney LG, Robinson DS. Severe asthma treatment: need for characterising
patients. Lancet 2005;365(9463):974-6.
202. FitzGerald JM, Grunfeld A. Status asthmaticus. In: Lichtenstein LM, Fauci AS, eds.
Current therapy in allergy, immunology, and rheumatology. 5th edition. St. Louis, MO:
Mosby; 1996:p. 63-7.
203. Chan-Yeung M, Chang JH, Manfreda J, Ferguson A, Becker A. Changes in peak
flow, symptom score, and the use of medications during acute exacerbations of asthma.
Am J Respir Crit Care Med 1996;154(4 Pt 1):889-93.
204. Beasley R, Miles J, Fishwick D, Leslie H. Management of asthma in the hospital
emergency department. Br J Hosp Med 1996;55(5):253-7.
205. FitzGerald JM. Development and implementation of asthma guidelines. Can Respir
J 1998;5 Suppl A:85-8S.
206. Turner MO, Noertjojo K, Vedal S, Bai T, Crump S, FitzGerald JM. Risk factors for
near-fatal asthma. A case-control study in hospitalized patients with asthma. Am J Respir
Crit Care Med 1998;157(6 Pt 1):1804-9.
207. Ernst P, Spitzer WO, Suissa S, Cockcroft D, Habbick B, Horwitz RI, et al. Risk of
fatal and near-fatal asthma in relation to inhaled corticosteroid use. JAMA
1992;268(24):3462-4.
208. Suissa S, Blais L, Ernst P. Patterns of increasing beta-agonist use and the risk of
fatal or near- fatal asthma. Eur Respir J 1994;7(9):1602-9.
209. Joseph KS, Blais L, Ernst P, Suissa S. Increased morbidity and mortality related to
asthma among asthmatic patients who use major tranquillisers. BMJ 1996;312(7023):7982.
210. Geelhoed GC, Landau LI, Le Souef PN. Evaluation of SaO2 as a predictor of
outcome in 280 children presenting with acute asthma. Ann Emerg Med 1994;23(6):123641.
211. Cates CJ, Rowe BH. Holding chambers versus nebulisers for beta-agonist treatment
of acute asthma. Cochrane Database Syst Rev 2000;2.
212. Plotnick LH, Ducharme FM. Should inhaled anticholinergics be added to beta2
agonists for treating acute childhood and adolescent asthma? A systematic review. BMJ
1998;317(7164):971-7.
213. Shim CS, Williams MH, Jr. Evaluation of the severity of asthma: patients versus
physicians. Am J Med 1980;68(1):11-3.
214. Atta JA, Nunes MP, Fonseca-Guedes CH, Avena LA, Borgiani MT, Fiorenza RF, et
al. Patient and physician evaluation of the severity of acute asthma exacerbations. Braz J
Med Biol Res 2004;37(9):1321-30.

1-217

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


215. Findley LJ, Sahn SA. The value of chest roentgenograms in acute asthma in adults.
Chest 1981;80(5):535-6.
216. Nowak RM, Tomlanovich MC, Sarkar DD, Kvale PA, Anderson JA. Arterial blood
gases and pulmonary function testing in acute bronchial asthma. Predicting patient
outcomes. JAMA 1983;249(15):2043-6.
217. Cates C, FitzGerald JM, O'Byrne PM. Asthma. Clin Evidence 2000;3:686-700.
218. Chien JW, Ciufo R, Novak R, Skowronski M, Nelson J, Coreno A, et al.
Uncontrolled oxygen administration and respiratory failure in acute asthma. Chest
2000;117(3):728-33.
219. Rodrigo GJ, Rodriquez Verde M, Peregalli V, Rodrigo C. Effects of short-term 28%
and 100% oxygen on PaCO2 and peak expiratory flow rate in acute asthma: a
randomized trial. Chest 2003;124(4):1312-7.
220. Rudnitsky GS, Eberlein RS, Schoffstall JM, Mazur JE, Spivey WH. Comparison of
intermittent and continuously nebulized albuterol for treatment of asthma in an urban
emergency department. Ann Emerg Med 1993;22(12):1842-6.
221. Lin RY, Sauter D, Newman T, Sirleaf J, Walters J, Tavakol M. Continuous versus
intermittent albuterol nebulization in the treatment of acute asthma. Ann Emerg Med
1993;22(12):1847-53.
222. Reisner C, Kotch A, Dworkin G. Continuous versus frequent intermittent
nebulization of albuterol in acute asthma: a randomized, prospective study. Ann Allergy
Asthma Immunol 1995;75(1):41-7.
223. Gawchik SM, Saccar CL, Noonan M, Reasner DS, DeGraw SS. The safety and
efficacy of nebulized levalbuterol compared with racemic albuterol and placebo in the
treatment of asthma in pediatric patients. J Allergy Clin Immunol 1999;103(4):615-21.
224. Lotvall J, Palmqvist M, Arvidsson P, Maloney A, Ventresca GP, Ward J. The
therapeutic ratio of R-albuterol is comparable with that of RS-albuterol in asthmatic
patients. J Allergy Clin Immunol 2001;108(5):726-31.
225. Milgrom H, Skoner DP, Bensch G, Kim KT, Claus R, Baumgartner RA. Low-dose
levalbuterol in children with asthma: safety and efficacy in comparison with placebo and
racemic albuterol. J Allergy Clin Immunol 2001;108(6):938-45.
226. Nowak R, Emerman C, Hanrahan JP, Parsey MV, Hanania NA, Claus R, et al. A
comparison of levalbuterol with racemic albuterol in the treatment of acute severe asthma
exacerbations in adults. Am J Emerg Med 2006;24(3):259-67.
227. Carl JC, Myers TR, Kirchner HL, Kercsmar CM. Comparison of racemic albuterol
and levalbuterol for treatment of acute asthma. J Pediatr 2003;143(6):731-6.
228. Rodrigo GJ, Rodrigo C. Continuous vs intermittent beta-agonists in the treatment of
acute adult asthma: a systematic review with meta-analysis. Chest 2002;122(1):160-5.
229. Bradding P, Rushby I, Scullion J, Morgan MD. As-required versus regular nebulized
salbutamol for the treatment of acute severe asthma. Eur Respir J 1999;13(2):290-4.
230. Travers A, Jones AP, Kelly K, Barker SJ, Camargo CA, Rowe BH. Intravenous
beta2-agonists for acute asthma in the emergency department. Cochrane Database Syst
Rev 2001;2.
231. Rodrigo G, Rodrigo C, Burschtin O. A meta-analysis of the effects of ipratropium
bromide in adults with acute asthma. Am J Med 1999;107(4):363-70.

1-218

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


232. Lanes SF, Garrett JE, Wentworth CE, 3rd, Fitzgerald JM, Karpel JP. The effect of
adding ipratropium bromide to salbutamol in the treatment of acute asthma: a pooled
analysis of three trials. Chest 1998;114(2):365-72.
233. Rodrigo GJ, Rodrigo C. First-line therapy for adult patients with acute asthma
receiving a multiple-dose protocol of ipratropium bromide plus albuterol in the
emergency department. Am J Respir Crit Care Med 2000;161(6):1862-8.
234. Goggin N, Macarthur C, Parkin PC. Randomized trial of the addition of ipratropium
bromide to albuterol and corticosteroid therapy in children hospitalized because of an
acute asthma exacerbation. Arch Pediatr Adolesc Med 2001;155(12):1329-34.
235. Parameswaran K, Belda J, Rowe BH. Addition of intravenous aminophylline to
beta2-agonists in adults with acute asthma. Cochrane Database Syst Rev 2000;4.
236. Ream RS, Loftis LL, Albers GM, Becker BA, Lynch RE, Mink RB. Efficacy of IV
theophylline in children with severe status asthmaticus. Chest 2001;119(5):1480-8.
237. Rowe BH, Bota GW, Fabris L, Therrien SA, Milner RA, Jacono J. Inhaled
budesonide in addition to oral corticosteroids to prevent asthma relapse following
discharge from the emergency department: a randomized controlled trial. JAMA
1999;281(22):2119-26.
238. Manser R, Reid D, Abramson M. Corticosteroids for acute severe asthma in
hospitalised patients. Cochrane Database Syst Rev 2000;2.
239. Ratto D, Alfaro C, Sipsey J, Glovsky MM, Sharma OP. Are intravenous
corticosteroids required in status asthmaticus? JAMA 1988;260(4):527-9.
240. Harrison BD, Stokes TC, Hart GJ, Vaughan DA, Ali NJ, Robinson AA. Need for
intravenous hydrocortisone in addition to oral prednisolone in patients admitted to
hospital with severe asthma without ventilatory failure. Lancet 1986;1(8474):181-4.
241. Gries DM, Moffitt DR, Pulos E, Carter ER. A single dose of intramuscularly
administered dexamethasone acetate is as effective as oral prednisone to treat asthma
exacerbations in young children. J Pediatr 2000;136(3):298-303.
242. Rowe BH, Spooner C, Ducharme FM, Bretzlaff JA, Bota GW. Early emergency
department treatment of acute asthma with systemic corticosteroids. Cochrane Database
Syst Rev 2000;2.
243. Kayani S, Shannon DC. Adverse behavioral effects of treatment for acute
exacerbation of asthma in children: a comparison of two doses of oral steroids. Chest
2002;122(2):624-8.
244. Hasegawa T, Ishihara K, Takakura S, Fujii H, Nishimura T, Okazaki M, et al.
Duration of systemic corticosteroids in the treatment of asthma exacerbation; a
randomized study. Intern Med 2000;39(10):794-7.
245. O'Driscoll BR, Kalra S, Wilson M, Pickering CA, Carroll KB, Woodcock AA.
Double-blind trial of steroid tapering in acute asthma. Lancet 1993;341(8841):324-7.
246. Lederle FA, Pluhar RE, Joseph AM, Niewoehner DE. Tapering of corticosteroid
therapy following exacerbation of asthma. A randomized, double-blind, placebocontrolled trial. Arch Intern Med 1987;147(12):2201-3.
247. Rodrigo G, Rodrigo C. Inhaled flunisolide for acute severe asthma. Am J Respir Crit
Care Med 1998;157(3 Pt 1):698-703.
248. Rodrigo GJ. Comparison of inhaled fluticasone with intravenous hydrocortisone in
the treatment of adult acute asthma. Am J Respir Crit Care Med 2005;171(11):1231-6.

1-219

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


249. Lee-Wong M, Dayrit FM, Kohli AR, Acquah S, Mayo PH. Comparison of highdose inhaled flunisolide to systemic corticosteroids in severe adult asthma. Chest
2002;122(4):1208-13.
250. Nana A, Youngchaiyud P, Charoenratanakul S, Boe J, Lofdahl CG, Selroos O, et al.
High-dose inhaled budesonide may substitute for oral therapy after an acute asthma
attack. J Asthma 1998;35(8):647-55.
251. FitzGerald JM, Becker A, Chung K, Lee J. Randomized, controlled, multi center
study to compare double does versus maintenance does of inhaled corticosteorids (ICS)
during asthma exacerbations. For the Canadian Asthma Exacerbation Study Group. Am J
Respir Crit Care Med 2000.
252. Edmonds ML, Camargo CA, Saunders LD, Brenner BE, Rowe BH. Inhaled steroids
in acute asthma following emergency department discharge (Cochrane review). Cochrane
Database Syst Rev 2000;3.
253. Rowe BH, Bretzlaff JA, Bourdon C, Bota GW, Camargo CA, Jr. Magnesium sulfate
for treating exacerbations of acute asthma in the emergency department. Cochrane
Database Syst Rev 2000;2.
254. FitzGerald JM. Magnesium sulfate is effective for severe acute asthma treated in the
emergency department. West J Med 2000;172(2):96.
255. Blitz M, Blitz S, Beasely R, Diner B, Hughes R, Knopp J, et al. Inhaled magnesium
sulfate in the treatment of acute asthma. Cochrane Database Syst Rev
2005(4):CD003898.
256. Blitz M, Blitz S, Hughes R, Diner B, Beasley R, Knopp J, et al. Aerosolized
magnesium sulfate for acute asthma: a systematic review. Chest 2005;128(1):337-44.
257. Rodrigo GJ, Rodrigo C, Pollack CV, Rowe B. Use of helium-oxygen mixtures in the
treatment of acute asthma: a systematic review. Chest 2003;123(3):891-6.
258. Silverman RA, Nowak RM, Korenblat PE, Skobeloff E, Chen Y, Bonuccelli CM, et
al. Zafirlukast treatment for acute asthma: evaluation in a randomized, double-blind,
multicenter trial. Chest 2004;126(5):1480-9.
259. FitzGerald JM, Macklem P. Fatal asthma. Annu Rev Med 1996;47:161-8.
260. Grunfeld A, Fitzgerald JM. Discharge considerations in acute asthma. Can Respir J
1996;3:322-24.
261. Rodrigo GJ, Rodrigo C, Hall JB. Acute asthma in adults: a review. Chest
2004;125(3):1081-102.
262. Zeiger RS, Heller S, Mellon MH, Wald J, Falkoff R, Schatz M. Facilitated referral
to asthma specialist reduces relapses in asthma emergency room visits. J Allergy Clin
Immunol 1991;87(6):1160-8.
263. Gibson PG, Coughlan J, Wilson AJ, Abramson M, Bauman A, Hensley MJ, et al.
Self-management education and regular practitioner review for adults with asthma.
Cochrane Database Syst Rev 2000;(2):CD001117.
264. Baren JM, Boudreaux ED, Brenner BE, Cydulka RK, Rowe BH, Clark S, et al.
Randomized controlled trial of emergency department interventions to improve primary
care follow-up for patients with acute asthma. Chest 2006;129:257-65.
265. Schatz M, Harden K, Forsythe A, Chilingar L, Hoffman C, Sperling W, et al. The
course of asthma during pregnancy, post partum, and with successive pregnancies: a
prospective analysis. J Allergy Clin Immunol 1988;81(3):509-17.

1-220

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


266. Schatz M. Interrelationships between asthma and pregnancy: a literature review. J
Allergy Clin Immunol 1999;103(2 Pt 2):S330-6.
267. Demissie K, Breckenridge MB, Rhoads GG. Infant and maternal outcomes in the
pregnancies of asthmatic women. Am J Respir Crit Care Med 1998;158(4):1091-5.
268. Schatz M, Zeiger RS, Hoffman CP, Harden K, Forsythe A, Chilingar L, et al.
Perinatal outcomes in the pregnancies of asthmatic women: a prospective controlled
analysis. Am J Respir Crit Care Med 1995;151(4):1170-4.
269. National Asthma Education Program. Report of the working group on asthma and
pregnancy: management of asthma during preganacy. Bethesda, MD: National Heart,
Lung, and Blood Institute. National Institutes of Health; 1993. Report No.: NIH
Publication Number 93-3279A.
270. Wendel PJ, Ramin SM, Barnett-Hamm C, Rowe TF, Cunningham FG. Asthma
treatment in pregnancy: a randomized controlled study. Am J Obstet Gynecol
1996;175(1):150-4.
271. Murphy VE, Gibson PG, Smith R, Clifton VL. Asthma during pregnancy:
mechanisms and treatment implications. Eur Respir J 2005;25(4):731-50.
272. NAEPP expert panel report. Managing asthma during pregnancy: recommendations
for pharmacologic treatment-2004 update. J Allergy Clin Immunol 2005;115(1):34-46.
273. Schatz M, Zeiger RS, Harden KM, Hoffman CP, Forsythe AB, Chilingar LM, et al.
The safety of inhaled beta-agonist bronchodilators during pregnancy. J Allergy Clin
Immunol 1988;82(4):686-95.
274. Fung DL. Emergency anesthesia for asthma patients. Clin Rev Allergy
1985;3(1):127-41.
275. Kingston HG, Hirshman CA. Perioperative management of the patient with asthma.
Anesth Analg 1984;63(9):844-55.
276. Oh SH, Patterson R. Surgery in corticosteroid-dependent asthmatics. J Allergy Clin
Immunol 1974;53(6):345-51.
277. Leynaert B, Bousquet J, Neukirch C, Liard R, Neukirch F. Perennial rhinitis: an
independent risk factor for asthma in nonatopic subjects: results from the European
Community Respiratory Health Survey. J Allergy Clin Immunol 1999;104(2 Pt 1):301-4.
278. Sibbald B, Rink E. Epidemiology of seasonal and perennial rhinitis: clinical
presentation and medical history. Thorax 1991;46(12):895-901.
279. Settipane RJ, Hagy GW, Settipane GA. Long-term risk factors for developing
asthma and allergic rhinitis: a 23-year follow-up study of college students. Allergy Proc
1994;15(1):21-5.
280. Price D, Zhang Q, Kocevar VS, Yin DD, Thomas M. Effect of a concomitant
diagnosis of allergic rhinitis on asthma-related health care use by adults. Clin Exp Allergy
2005;35(3):282-7.
281. Sears MR, Herbison GP, Holdaway MD, Hewitt CJ, Flannery EM, Silva PA. The
relative risks of sensitivity to grass pollen, house dust mite and cat dander in the
development of childhood asthma. Clin Exp Allergy 1989;19(4):419-24.
282. Shibasaki M, Hori T, Shimizu T, Isoyama S, Takeda K, Takita H. Relationship
between asthma and seasonal allergic rhinitis in schoolchildren. Ann Allergy
1990;65(6):489-95.

1-221

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


283. Malo JL, Lemiere C, Desjardins A, Cartier A. Prevalence and intensity of
rhinoconjunctivitis in subjects with occupational asthma. Eur Respir J 1997;10(7):15135.
284. Bousquet J, Van Cauwenberge P, Khaltaev N. Allergic rhinitis and its impact on
asthma. J Allergy Clin Immunol 2001;108(5 Suppl):S147-334.
285. Bentley AM, Jacobson MR, Cumberworth V, Barkans JR, Moqbel R, Schwartz LB,
et al. Immunohistology of the nasal mucosa in seasonal allergic rhinitis: increases in
activated eosinophils and epithelial mast cells. J Allergy Clin Immunol 1992;89(4):87783.
286. Pauwels R. Influence of treatment on the nose and/or the lungs. Clin Exp Allergy
1998;28 Suppl 2:37-40S.
287. Adams RJ, Fuhlbrigge AL, Finkelstein JA, Weiss ST. Intranasal steroids and the risk
of emergency department visits for asthma. J Allergy Clin Immunol 2002;109(4):636-42.
288. Dykewicz MS, Fineman S. Executive Summary of Joint Task Force Practice
Parameters on Diagnosis and Management of Rhinitis. Ann Allergy Asthma Immunol
1998;81(5 Pt 2):463-8.
289. Taramarcaz P, Gibson PG. Intranasal corticosteroids for asthma control in people
with coexisting asthma and rhinitis. Cochrane Database Syst Rev 2003(4):CD003570.
290. Dahl R, Nielsen LP, Kips J, Foresi A, Cauwenberge P, Tudoric N, et al. Intranasal
and inhaled fluticasone propionate for pollen-induced rhinitis and asthma. Allergy
2005;60(7):875-81.
291. Corren J, Manning BE, Thompson SF, Hennessy S, Strom BL. Rhinitis therapy and
the prevention of hospital care for asthma: a case-control study. J Allergy Clin Immunol
2004;113(3):415-9.
292. Wilson AM, O'Byrne PM, Parameswaran K. Leukotriene receptor antagonists for
allergic rhinitis: a systematic review and meta-analysis. Am J Med 2004;116(5):338-44.
293. Abramson MJ, Puy RM, Weiner JM. Allergen immunotherapy for asthma.
Cochrane Database Syst Rev 2003(4):CD001186.
294. Vignola AM, Humbert M, Bousquet J, Boulet LP, Hedgecock S, Blogg M, et al.
Efficacy and tolerability of anti-immunoglobulin E therapy with omalizumab in patients
with concomitant allergic asthma and persistent allergic rhinitis: SOLAR. Allergy
2004;59(7):709-17.
295. Kopp MV, Brauburger J, Riedinger F, Beischer D, Ihorst G, Kamin W, et al. The
effect of anti-IgE treatment on in vitro leukotriene release in children with seasonal
allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2002;110(5):728-35.
296. Rossi OV, Pirila T, Laitinen J, Huhti E. Sinus aspirates and radiographic
abnormalities in severe attacks of asthma. Int Arch Allergy Immunol 1994;103(2):209-13.
297. Morris P. Antibiotics for persistent nasal discharge (rhinosinusitis) in children
(Cochrane review). Cochrane Database Syst Rev 2000;3.
298. Larsen K. The clinical relationship of nasal polyps to asthma. Allergy Asthma Proc
1996;17(5):243-9.
299. Lamblin C, Tillie-Leblond I, Darras J, Dubrulle F, Chevalier D, Cardot E, et al.
Sequential evaluation of pulmonary function and bronchial hyperresponsiveness in
patients with nasal polyposis: a prospective study. Am J Respir Crit Care Med
1997;155(1):99-103.

1-222

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


300. Bernstein IL, Chan-Yeung M, Malo JL, Bernstein DI. Definition and classification
of asthma. In: Bernstein IL, Chan-Yeung M, Malo JL, Bernstein DI, eds. Asthma in the
workplace. New York: Marcel Dekker; 1999:p. 1-4.
301. Chan-Yeung M, Desjardins A. Bronchial hyperresponsiveness and level of exposure
in occupational asthma due to western red cedar (Thuja plicata). Serial observations
before and after development of symptoms. Am Rev Respir Dis 1992;146(6):1606-9.
302. Bernstein DI, Cohn JR. Guidelines for the diagnosis and evaluation of occupational
immunologic lung disease: preface. J Allergy Clin Immunol 1989;84(5 Pt 2):791-3.
303. Mapp CE, Corona PC, De Marzo N, Fabbri L. Persistent asthma due to isocyanates.
A follow-up study of subjects with occupational asthma due to toluene diisocyanate
(TDI). Am Rev Respir Dis 1988;137(6):1326-9.
304. Lin FJ, Dimich-Ward H, Chan-Yeung M. Longitudinal decline in lung function in
patients with occupational asthma due to western red cedar. Occup Environ Med
1996;53(11):753-6.
305. Fabbri LM, Danieli D, Crescioli S, Bevilacqua P, Meli S, Saetta M, et al. Fatal
asthma in a subject sensitized to toluene diisocyanate. Am Rev Respir Dis
1988;137(6):1494-8.
306. Malo JL. Compensation for occupational asthma in Quebec. Chest 1990;98(5
Suppl):236S-9S.
307. Gern JE, Lemanske RF, Jr. Infectious triggers of pediatric asthma. Pediatr Clin
North Am 2003;50(3):555-75, vi.
308. Busse WW. The role of respiratory viruses in asthma. In: Holgate S, ed. Asthma:
physiology, immunopharmcology and treatment. London: Academic Press; 1993:p. 34552.
309. Kraft M. The role of bacterial infections in asthma. Clin Chest Med 2000;21(2):30113.
310. Grunberg K, Sterk PJ. Rhinovirus infections: induction and modulation of airways
inflammation in asthma. Clin Exp Allergy 1999;29 Suppl 2:65-73S.
311. Johnston SL. Viruses and asthma. Allergy 1998;53(10):922-32.
312. Weiss ST, Tager IB, Munoz A, Speizer FE. The relationship of respiratory
infections in early childhood to the occurrence of increased levels of bronchial
responsiveness and atopy. Am Rev Respir Dis 1985;131(4):573-8.
313. Busse WW. Respiratory infections: their role in airway responsiveness and the
pathogenesis of asthma. J Allergy Clin Immunol 1990;85(4):671-83.
314. Hansbro PM, Beagley KW, Horvat JC, Gibson PG. Role of atypical bacterial
infection of the lung in predisposition/protection of asthma. Pharmacol Ther
2004;101(3):193-210.
315. Richeldi L, Ferrara G, Fabbri LM, Gibson PG. Macrolides for chronic asthma.
Cochrane Database Syst Rev 2002(1):CD002997.
316. Richeldi L, Ferrara G, Fabbri L, Lasserson T, Gibson P. Macrolides for chronic
asthma. Cochrane Database Syst Rev 2005(3):CD002997.
317. Johnston SL, Blasi F, Black PN, Martin RJ, Farrell DJ, Nieman RB. The effect of
telithromycin in acute exacerbations of asthma. N Engl J Med 2006;354(15):1589-600.
318. Harding SM. Acid reflux and asthma. Curr Opin Pulm Med 2003;9(1):42-5.
319. Sontag SJ. Why do the published data fail to clarify the relationship between
gastroesophageal reflux and asthma? Am J Med 2000;108 Suppl 4A:159-69S.

1-223

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


320. Gibson PG, Henry RL, Coughlan JL. Gastro-oesophageal reflux treatment for
asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev 2000;2.
321. Barish CF, Wu WC, Castell DO. Respiratory complications of gastroesophageal
reflux. Arch Intern Med 1985;145(10):1882-8.
322. Nelson HS. Is gastroesophageal reflux worsening your patients with asthma. J Resp
Dis 1990;11:827-44.
323. Szczeklik A, Stevenson DD. Aspirin-induced asthma: advances in pathogenesis,
diagnosis, and management. J Allergy Clin Immunol 2003;111(5):913-21.
324. Szczeklik A, Nizankowska E, Duplaga M. Natural history of aspirin-induced
asthma. AIANE Investigators. European Network on Aspirin-Induced Asthma. Eur
Respir J 2000;16(3):432-6.
325. Szczeklik A, Sanak M, Nizankowska-Mogilnicka E, Kielbasa B. Aspirin intolerance
and the cyclooxygenase-leukotriene pathways. Curr Opin Pulm Med 2004;10(1):51-6.
326. Stevenson DD. Diagnosis, prevention, and treatment of adverse reactions to aspirin
and nonsteroidal anti-inflammatory drugs. J Allergy Clin Immunol 1984;74(4 Pt 2):61722.
327. Nasser SM, Pfister R, Christie PE, Sousa AR, Barker J, Schmitz-Schumann M, et al.
Inflammatory cell populations in bronchial biopsies from aspirin- sensitive asthmatic
subjects. Am J Respir Crit Care Med 1996;153(1):90-6.
328. Sampson AP, Cowburn AS, Sladek K, Adamek L, Nizankowska E, Szczeklik A, et
al. Profound overexpression of leukotriene C4 synthase in bronchial biopsies from
aspirin-intolerant asthmatic patients. Int Arch Allergy Immunol 1997;113(1-3):355-7.
329. Szczeklik A, Sanak M. Genetic mechanisms in aspirin-induced asthma. Am J Respir
Crit Care Med 2000;161(2 Pt 2):S142-6.
330. Slepian IK, Mathews KP, McLean JA. Aspirin-sensitive asthma. Chest
1985;87(3):386-91.
331. Nizankowska E, Bestynska-Krypel A, Cmiel A, Szczeklik A. Oral and bronchial
provocation tests with aspirin for diagnosis of aspirin-induced asthma. Eur Respir J
2000;15(5):863-9.
332. Szczeklik A, Stevenson DD. Aspirin-induced asthma: advances in pathogenesis and
management. J Allergy Clin Immunol 1999;104(1):5-13.
333. Milewski M, Mastalerz L, Nizankowska E, Szczeklik A. Nasal provocation test with
lysine-aspirin for diagnosis of aspirin- sensitive asthma. J Allergy Clin Immunol
1998;101(5):581-6.
334. Szczeklik A, Nizankowska E, Czerniawska-Mysik G, Sek S. Hydrocortisone and
airflow impairment in aspirin-induced asthma. J Allergy Clin Immunol 1985;76(4):530-6.
335. Dahlen SE, Malmstrom K, Nizankowska E, Dahlen B, Kuna P, Kowalski M, et al.
Improvement of aspirin-intolerant asthma by montelukast, a leukotriene antagonist: a
randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Am J Respir Crit Care Med
2002;165(1):9-14.
336. Drazen JM. Asthma therapy with agents preventing leukotriene synthesis or action.
Proc Assoc Am Physicians 1999;111(6):547-59.
337. Pleskow WW, Stevenson DD, Mathison DA, Simon RA, Schatz M, Zeiger RS.
Aspirin desensitization in aspirin-sensitive asthmatic patients: clinical manifestations and
characterization of the refractory period. J Allergy Clin Immunol 1982;69(1 Pt 1):11-9.

1-224

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


338. Sheffer AL, Austen KF. Exercise-induced anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol
1980;66(2):106-11.
339. The diagnosis and management of anaphylaxis. Joint Task Force on Practice
Parameters, American Academy of Allergy, Asthma and Immunology, American College
of Allergy, Asthma and Immunology, and the Joint Council of Allergy, Asthma and
Immunology. J Allergy Clin Immunol 1998;101(6 Pt 2):S465-528.

1-225

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

1-226

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


CAPITULO 5 IMPLEMENTACIN DE LAS GUIAS DE ASMA EN LOS
SISTEMAS DE SALUD
Puntos claves:

Con la finalidad de lograr cambios en el manejo mdico y as en la


evolucin de los pacientes asmticos, es necesario implementar y
diseminar guas de manejo basadas en la evidencia.
La implementacin de estas guas debe de involucrar a un grupo de
profesionales del rea de la salud y no solamente a los mdicos.
Adems, para lograr un adecuado apego a las guas, estas deben de
tomar en cuenta factores econmicos y socioculturales.
Una parte fundamental en el proceso de implementar estas guas es
lograr establecer un mecanismo de evaluacin de la efectividad y
calidad del control.
Aquellos profesionales involucrados en adaptar e implementar estas
guas deben de conocer sobre los costos y la relacin costo / beneficio
de diferentes recomendaciones de manejo.
GINA ha desarrollado diferentes recursos y programas para lograr
una adecuada diseminacin de las guas.

INTRODUCCIN:
Esta bien demostrado que el manejo del paciente asmtico utilizando guas basadas en la
evidencia conllevan a un mejor control. Estas guas fueron diseadas para asegurarse que
todos los integrantes del equipo de salud encargado del control conozcan cuales son los
objetivos a cumplir y las diferentes vas para lograrlo. Adems, ayudan a estandarizar las
diferentes medidas de control.
Estas guas ayudan a establecer lineamientos del cuidado clnico y pueden servir como
base para auditorajes y pagos, y actuar como un punto de inicio para los profesionales de
educacin en salud y pacientes.
Sin embargo, para poder lograr algn cambio en el manejo mdico de lo pacientes y as
lograr un mejor control, deben de implementarse y diseminarse en los diferentes servicios
de salud guas basadas en la evidencia. Es importante para lograr dar a conocer estas
guas la educacin continua de mdicos y personal de salud sobre las recomendaciones de
esta gua. Como parte de la implementacin de las guas, es importante lograr traducir
estas guas a situacin reales de la prctica diaria con el fin de lograr un mejor control.
An existen diferentes problemas para lograr una adecuada implementacin de las guas a

1-227

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


nivel mundial. Algunas de las barreras existentes van desde una pobre infraestructura en
algunos pases que hace dificultoso una adecuada distribucin de los medicamentos a
zona rurales, hasta factores culturales que hacen al paciente renuente de utilizar algunas
medicaciones (inhaladores). Uno de los principales problemas en la prctica clnica que
dificultan la aplicacin y cumplimiento de estas guas es cuando no se cuenta con
determinados medicamentos ya que el costo del los mismos es muy alto, especialmente
en pases con bajo ingreso econmico.

ESTRATEGIAS DE IMPLEMENTACION DE LAS GUIAS


La implementacin en la guas del asma deberan de iniciarse con establecimiento de las
estrategias y las metas para el cuidado del paciente entre los diferentes grupos de
profesiones, incluyendo tanto al mdico de atencin primaria como al de atencin
secundaria, personal de salud pblica, pacientes, grupos de apoyo y pblico en general.
Las estrategias y las metas van a variar de pas a pas y dentro de los pases por razones
econmicas, culturales y ambientales. Sin embargo, los recomendaciones en general
estn mostradas en la figura 5 1.
El siguiente paso es adaptar las guas del manejo del asma para uso local por los equipos
de atencin primaria en salud y de atencin secundaria. Muchos pases con bajos o
medianos ingresos econmicos no consideran el asma como una enfermedad prioritaria,
ya que tiene que lidiar con enfermedades respiratorias ms comunes como lo podran ser
las neumonas y la tuberculosis, las cuales tienen mayor repercusin en la salud pblica1.
As mismo, los algoritmos a utilizar en pases con ingresos econmicos bajos deben de
ser muy sencillos y claramente distinguir entre una patologa respiratoria infecciosa o no
infecciosa; utilizar medias diagnsticas objetivas como por ejemplo la variabilidad en el
pico flujo espiratorio 2 ; disponible y utilizable. Se deberan de recomendar
medicamentos con bajos riesgos o efectos secundarios, un rgimen simple de

1-228

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


reconocimiento de asma severa y un simple mtodo de diagnstico y tratamiento acorde
con las capacidades y los recursos disponibles.
El siguiente paso sera lograr una adecuada distribucin de las nuevas guas ya adaptadas
para determinado lugar o pas. Esto se podra lograr utilizando diferentes mecanismos de
publicidad como lo seran la publicacin en revistas profesionales de gran inters, charlas
o congresos impartidos por mdicos locales o profesiones extranjeros. El objetivo final
sera lograr transmitir los mensajes claves sobre las guas y su control 3. Las
intervenciones ms eficientes y eficaces para mejorar la prctica profesional son
multifacticos e interactivas 4,5 . Sin embargo, poco se conoce sobre la relacin costo /
beneficio de estas intervenciones 6 .
En algunos pases, la implementacin de las guas del asma se han realizado con ayuda de
la Gobierno. Finlandia es un pas pivote en la distribucin de las guas ya que desarrollo
un programa para el control del asma, multifactico, comprensible y con objetivos claros
para el control del asma 7, 8.
Figura 5 -1. Algunas situaciones para la implementacin de las guas a nivel nacional o
local.
Cul es la dimensin de la problemtica en salud del asma en este pas o
distrito?
Qu cambios habra que hacer para logran un cuido en conjunto entre los
diferentes profesionales en salud (doctores, enfermeras y otro personal de salud
hospitalario y de atencin primaria)?
Cmo el cuidado mdico se va a ligar a las facilidades en salud de una
determinada comunidad y cuales van ha ser las iniciativas educacionales?
Cules seran los principales factores prevenibles en este pas o distrito que
podran ayudar a la prevencin del desarrollo del asma o que podran disminuir
las exacerbaciones en aquellos que ya tienen asma?
Cules determinantes acerca del asma y su tratamiento y cuales factores
culturales van a necesita especial atencin
Cules tratamientos estn siendo utilizados?
Qu tan disponibles y accesibles son los medicamentos y los servicios en
salud?
Qu otros tratamientos estn disponibles, que idealmente sean baratos y
estables en las condiciones climatolgicas locales?
Podran los inhaladores y otros medicamentos estandarizarse para lograr un
mejor costo, disponibilidad y distribucin.
1-229

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Qu provee los cuidados de emergencia?


Cules grupos de poblacin estn en especial riesgo ( Ej. Poblacin rural,
urbana, adolescentes, pobres, minoritarios, etc.)?
A quin o quines podramos solicitar ayuda para educacin (trabajadores de
salud, facilitadotes que promuevan la salud, educadores entrenados que trabajen
en algn programa determinado o la organizacin de diferentes grupos de
apoyo)?
Quin va ha ser el encargado de la educacin o los diferentes profesionales en
salud?
Quin va ha ser el encargado de la educacin a los pacientes con asma y a sus
familias o cuidadores?
Cmo se podra incluir la educacin y el tratamiento del asma dentro de otros
programas ya instaurados de promocin de salud (Ej. Control de Salud del
nio)?

Tanto en Australia como en Estados Unidos, con la finalidad de crear estrategias de


salud pblica, se ha implementado una coalicin de diferentes entidades que tienen que
ver con el control del asma, las cuales incluyen sociedades mdicas, profesiones en salud
pblica, grupos de apoyo a pacientes, gobierno y el sector privado ( Campaa Nacional
Australiana del Asma, Australian Nacional Asthma Campaign,
http://www.nationalasthma.org.au); Programa Nacional de Educacin y Prevencin del
Asma, Nacional Asthma Education and Prevention Program, http://www.nhlbi.nih.gov).
Una parte importante en el proceso de lograr implementar las guas es lograr establecer
un sistema de evaluacin de la efectividad y calidad del cuidado. La evaluacin debe de
involucrar una adecuada vigilancia de los parmetros epidemiolgicos tales como,
mortalidad y morbilidad, as como crear mecanismos de auditoria de ambos procesos y su
consecuencia sobre los sistemas de salud. Cada pas debe de determinar el mnimo de
informacin a evaluar. Existen varias herramientas ya creadas para evaluar de manera
objetiva el control del asma (Ej. Examen de Control del Asma Asthma Control Test 9,
Cuestionario de Control del Asma Asthma Control Questionnaire10 12 , Cuestionario
de abordaje de Tratamiento Asma Asthma Therapy Assessment Questionnaire 13).
Los resultados obtenidos deben de ser archivados en cada visita, creando as un archivo
de la respuesta clnica al tratamiento y medida a lo largo del tiempo. La directa
retroalimentacin provee muchos beneficios, es una manera para que la relacin del
paciente/proveedor de salud sea familiar, se sensibilice y sea satisfactoria versus el pobre

1-230

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


control del asma; un punto de referencia del cual se puede evaluar el deterioro del asma;
y ser un indicador de los cambios en el control del asma en respuesta a los cambios en el
tratamiento. La estrategia de la retroalimentacin cultural apropiada de los resultados en
los mdicos acerca del cuidado especifico en la salud y su consecuencia en los pacientes
puede ser importante para los mdicos generales que tratan muchas enfermedades adems
del asma y no se espera que conozcan las guas en detalle y manejen a los pacientes de
acuerdo a ellas.

COSTO DE LAS INTERVENCIONES E IMPLEMENTACIN DE LAS GUIAS DEL


ASMA
El costo ha sido reconocido como una de las principales barreras para lograr una
adecuada medicina basada en la evidencia en prcticamente todos los pases, sin
embargo, el impacto que tiene con el acceso de los pacientes a los diferentes tratamientos
vara entre los diferentes pases. En un determinado pas o ciudad, las autoridades en
salud deben buscar recursos y tomar decisiones que afectan las poblaciones de pacientes
con asma, considerando un balance entre los costos y la mejora clnica (beneficios y
perjuicios), a menudo en relacin a las competencias de salud pblicas y las necesidades
mdicas.

Los costos del tratamiento deben ser considerados en cada consulta, entre el proveedor de
salud y el paciente, para asegurarse que los costos no sean una barrera para encontrar el
control del asma entonces aquellos que tienen que ver con la adaptacin y la
implementacin de las guas de asma requieren de un conocimiento de los costos y de los
costos-beneficio de las varias recomendaciones para el cuidado del asma. Para esto una
discusin de la evaluacin del costo beneficio para el cuidado del asma debe hacerse. En
algunas circunstancias datos automatizados de los expedientes clnicos o cuentas pueden
ser substituidos por un autoreporte y ser ms seguro y valido 13-15

1-231

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


Utilizacin y Costos de los Recursos en Salud
Entre un 35 50% de los gastos mdicos en asma son como consecuencia de las
exacerbaciones 14. Estas exacerbaciones comnmente se conocen como aquella falla
teraputica. Entre los costos de estas exacerbaciones se encuentran las hospitalizaciones,
las visitas a los diferentes servicios de emergencia, consultas mdicas no planeadas y el
uso de medicamentos de rescate. En estudios clnicos sobre diferentes terapias para el
manejo del asma, las exacerbaciones se definen como una utilizacin ms de los servicios
de salud. Esta puede ser sola o acompaada por sntomas y datos de funcin pulmonar,
especialmente cuando el objetivo principal de la investigacin sea la frecuencia de las
exacerbaciones o el tiempo de la misma. Debe de existir un adecuado sistema para la
recoleccin de todos los servicio en salud utilizados.

Para definir el control del asma pueden inclur uno o ms medidas de utilizacin del
sistema de salud. 16, 17. .Estos datos describen la presencia de una exacerbacin o una
exacerbacin relacionada al tratamiento en trminos vlidos y precisos. Muchas de las
medidas para el control del asma publicadas han inludo la necesidad de acudir a un
servicio de emergencia, hospitalizacin, visitas no programadas o el uso de beta 2
nebulizados y/o el uso de glucocorticoides orales17. A pesar de esto la utilizacin de los
servicios de salud son esenciales para cualquier definicin pragmtica del control del
asma, que hasta el momento no han sido contestadas en la literatura, como el nmero de
posibles opciones del cuidado de salud (datos sencillos o combinacin de ellos) pueden
contribuir a una definicin aceptable de control, y el valor de cada uno puede ser visto
como un control aceptable.
Para estudios que evalan el impacto del costo de la implementacin de las guas o de
intervenciones especificas para el asma, son necesarios datos sobre el costo de la
implementacin (Ej. costos relacionados con la diseminacin y publicacin de las guas,
costos del profesional educador en salud), farmacoterapia preventiva, diagnstico y
seguimiento de la espirometra, uso de dispositivos (espaciadores, medidores de pico

1-232

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


flujo) y visitas oficiales de rutina. Todas estas son requeridas para completar los datos de
los tratamientos relacionados a una exacerbacin.
En forma conjunta, estos datos proveen un perfil comprensivo del consumo de los
recursos para el cuidado de la salud. Estos datos pueden ser adquiridos de manera similar
utilizando tarjetas personalizadas de control o bases de datos automatizadas.
Una vez que los datos sobre el uso de recursos en salud han sido recolectados, los costos
se pueden determinar utilizando los precios vigentes en el mercado, que van a repercutir
en el consumo de los recursos en salud. Los precios vigentes en el mercado son
normalmente establecidos por los reportes gubernamentales, precios auditados por los
consumidores, los registros de las cuentas, las bases de datos de los reclamos y las
encuestas a los pacientes.
Determinaciones de los costos en el viaje del paciente o del proveedor del servicio de
salud, y los tiempos de espera en las visitas mdicas, as como las ausencias en los
niveles de productividad tanto en la escuela como en el trabajo, comprenden medidas
adicionales e importantes en el costo del asma. Estos costos indirectos del asma son
importantes, y se estiman en cerca del 50% de la verdadera realidad del total de la
enfermedad 14. Sin embargo, estos no estn estandarizados o validados como
instrumentos culturalmente adaptados para evaluar estas medidas en una variedad de
poblaciones.
DETERMINANDO LOS COSTOS DE LAS INTERVENCIONES EN EL ASMA
Las evaluaciones de los costos requieren la seleccin de tres importantes parmetros:
estimados de los beneficios de la salud relacionados al tratamiento, riesgos relacionados
al tratamiento y costos relacionados al tratamiento.
Estos parmetros pueden ser determinados directamente a partir de estudios clnicos o a
travs de la aplicacin de modelos de estudio.

1-233

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Las evidencias locales para la determinacin de costos de las evaluaciones van ha


determinar las medidas beneficiosas en salud. Cuando la decisin a considerar es a un
nivel macro, por ejemplo la inclusin de un nuevo tratamiento en un programa de
cuidado de salud patrocinado por el gobierno, el paquete de servicios de los insumos en
salud o las evaluaciones de costos, requieren del uso de una medida comn, tal y como es
la ganancia en aos vida, mejora en la calidad genrica de la vida o en la calidad
adquirida en aos vida (QALY)18.
Estos resultados apoyan la comparacin de los diferentes relaciones costo / efectividad de
los estados de salud y sus poblaciones. Sin embargo, el QALY en el asma es difcil de
cuantificar, particularmente en nios cuando las medidas de validacin no estn
disponibles. Algunos se avocado al uso de medidas clnicas, como los das libres de
sntomas o el control del asma como el denominador de las evoluciones econmicas 19.
Una definicin unificada del control de asma va a mejorar sustancialmente la aceptacin
de las evaluaciones econmicas no QALY en aquellos interesados en su diseo y
aplicacin.
DISEMINACION DE GINA E IMPLEMENTACION DE LOS RECURSOS
Los materiales educativos basados en esta Estrategia Global para el Manejo y Prevencin
del Asma estan disponibles de muchas maneras, incluyendo una gua de bolsillo para los
profesiones encargados del cuido de la salud y uno para pacientes y familias. Estos estn
disponibles en el sitio de Internet de GINA (http://ginaasthma.org). Cada ao, el comit
cientfico de GINA revisa toda la literatura publicada relacionada al asma, su manejo y
sus actualizaciones. Un documento del grupo que trabaja con GINA provee un impreso
de las estrategias para la implementacin.
Otras actividades para implementar las recomendaciones sobre el manejo del asma a
travs del programa de GINA incluyen:

1-234

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


Sitio de Internet de GINA: http://ginaasthma.org: El Internet proporciona una
va para el acceso, ofrecer e intercambiar informacin y permitir la distribucin global de
la informacin mdica. A pesar de todo, no esta disponible en forma amplia,
especialmente en aquellos pases de bajo ingreso. La tendencia global es aumentar el uso
de Internet para la educacin mdica a traves de los pacientes con asma y los proveedores
de los cuidados de salud. Entonces, para facilitar la comunicacin con los profesionales
en salud, expertos en las polticas en salud, pacientes y sus familias internacionalemente,
GINA ha mantenido un sitio a traves de Internet desde 1995 hasta la fecha, para proveer
acceso a los documentos de GINA y a los diferentes materiales educativos para pacientes
y pblico en general. Tambin actualiza dichas actividades y la informacin acerca de
grupos colaborativos y contactos a traves del mundo.
Da Mundial del Asma: Se inici en 1998 y se lleva acabo el primer martes de
mayo. Es da esta organizado por GINA, en colaboracin con grupos encargados del
cuidado de la salud y educadores en el asma a traves del mundo. Las actividades del da
mundial del asma se focalizan en la diseminacin de la informacin acerca del asma a
traves de la poblacin en general, profesionales en el cuidado de salud y oficiales
gubernamentales. Para pacientes con asma y sus familias, estas actividades adoptan una
posicin en la aprecin de la importancia del asma a nivel local, regional, nacional e
inclusive internacional. Las actividades incluyen eventos deportivos; reuniones de
pacientes y familiares con profesiones en salud; reuniones con oficiales de salud locales
para discutir la progresin del control del asma. Tambin se incluyen la adecuada
distribucin en afiches, televisin y radio. La informacin sobre el da mundial del asma
puede ser encontrada en la pgina oficial de GINA.
Iniciativas Regionales: Para examinar la formacin de redes que faciliten el
proceso guiado de la implementacin, dos iniciativas piloto han sido implementadas en
las Regiones Meso- americana y Mediterrnea. Lderes de GINA han sido identificados
en cada pas y en cada regin que van a supervisar la colaboracin entre GINA y grupos
locales, brindando las guas de GINA de manera que puedan ser utilizadas por los
profesionales en los cuidados de la salud y pacientes en cada regin.

1-235

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Asamblea de GINA: Para maximizar la interaccin entre los profesionales en el


cuidado del asma, se instaur la asamblea de GINA en enero 2005. La asamblea provee
un foro para el dilogo con estos profesionales en el cuidado de la salud y facilitan el
compartir la informacin actualizada con los avances cientficos, as como de la
implementacin de la educacin en salud y los programas de manejo y prevencin del
asma.
Global Alliance Against Chronic Repiratory Disease: GINA es participante de
GARD, una iniciativa de la Organizacin Mundial de la Salud
(http://www.who.int/respiratory/gard/en/) . El objetivo de GARD es facilitar la
colaboracin entre programas existentes gubernamentales y no gubernamentales
interesados en las enfermedades respiratorias crnicas, para asegurarse una mayor
eficiencia en la utilizacin de los recursos y evitar la duplicacin de los esfuerzos. Las
organizaciones participantes van a desarrollar una gua global comprensiva para la
prevencin y el control de las enfermedades respiratorias crnicas con un nfasis especial
en los pases en desarrollo. Estrategias para procurar medicamentos a traves de Asthma
Drug Facility (http://www.Globaladf.org) son algunos de los objetivos de GARD y es una
de las actividades de la Internacional Union Against Tuberculosis and Lung Diseases
(IUATLD).

1-236

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


Referencias
1. Stewart AW, Mitchell EA, Pearce N, Strachan DP, Weilandon SK. The relationship of
per capita gross national product to the prevalence of symptoms of asthma and other
atopic diseases in children (ISAAC). Int J Epidemiol 2001;30(1):173-9.
2. Higgins BG, Britton JR, Chinn S, Cooper S, Burney PG, Tattersfield AE. Comparison
of bronchial reactivity and peak expiratory flow variability measurements for
epidemiologic studies. Am Rev Respir Dis 1992;145(3):588-93.
3. Partridge MR, Harrison BD, Rudolph M, Bellamy D, Silverman M. The British
Asthma Guidelines--their production, dissemination and implementation. British Asthma
Guidelines Co-ordinating Committee. Respir Med 1998;92(8):1046-52.
4. Davis DA, Thomson MA, Oxman AD, Haynes RB. Changing physician performance.
A systematic review of the effect of continuing medical education strategies. JAMA
1995;274(9):700-5.
5. Bero LA, Grilli R, Grimshaw JM, Harvey E, Oxman AD, Thomson MA. Closing the
gap between research and practice: an overview of systematic reviews of interventions to
promote the implementation of research findings. The Cochrane Effective Practice and
Organization of Care Review Group. BMJ 1998;317(7156):465-8.
6. Sullivan SD, Lee TA, Blough DK, Finkelstein JA, Lozano P, Inui TS, et al. A multisite
randomized trial of the effects of physician education and organizational change in
chronic asthma care: cost-effectiveness analysis of the Pediatric Asthma Care Patient
Outcomes Research Team II (PAC-PORT II). Arch Pediatr Adolesc Med
2005;159(5):428-34.
7. Haahtela T, Klaukka T, Koskela K, Erhola M, Laitinen LA. Asthma programme in
Finland: a community problem needs community solutions. Thorax 2001;56(10):806-14.
8. Haahtela T, Tuomisto LE, Pietinalho A, Klaukka T, Erhola M, Kaila M, et al. A 10
year asthma programme in Finland: major change for the better. Thorax 2006;61(8):66370.
9. Nathan RA, Sorkness CA, Kosinski M, Schatz M, Li JT, Marcus P, et al. Development
of the asthma control test: a survey for assessing asthma control. J Allergy Clin Immunol
2004;113(1):59-65.
10. Juniper EF, Buist AS, Cox FM, Ferrie PJ, King DR. Validation of a standardized
version of the Asthma Quality of Life Questionnaire. Chest 1999;115(5):1265-70.
11. Juniper EF, Bousquet J, Abetz L, Bateman ED. Identifying 'well-controlled' and 'not
well-controlled' asthma using the Asthma Control Questionnaire. Respir Med 2005.
12. Juniper EF, Svensson K, Mork AC, Stahl E. Measurement properties and
interpretation of three shortened versions of the asthma control questionnaire. Respir Med
2005;99(5):553-8.
13. Vollmer WM, Markson LE, O'Connor E, Sanocki LL, Fitterman L, Berger M, et al.
Association of asthma control with health care utilization and quality of life. Am J Respir
Crit Care Med 1999;160(5 Pt 1):1647-52.
14. Weiss KB, Sullivan SD. The health economics of asthma and rhinitis. I. Assessing the
economic impact. J Allergy Clin Immunol 2001;107(1):3-8.
15. Vollmer WM, Markson LE, O'Connor E, Frazier EA, Berger M, Buist AS.
Association of asthma control with health care utilization: a prospective evaluation. Am J
Respir Crit Care Med 2002;165(2):195-9.

1-237

CONFIDENTIAL DRAFT NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED


16. Global strategy for asthma management and prevention (updated 2005): Global
Initiative for Asthma (GINA). URL: http://www.ginasthma.org; 2005.
17. Bateman ED, Boushey HA, Bousquet J, Busse WW, Clark TJ, Pauwels RA, et al.
Can guideline-defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma
ControL study. Am J Respir Crit Care Med 2004;170(8):836-44.
18. Price MJ, Briggs AH. Development of an economic model to assess the cost
effectiveness of asthma management strategies. Pharmacoeconomics 2002;20(3):183-94.
19. Sullivan S, Elixhauser A, Buist AS, Luce BR, Eisenberg J, Weiss KB. National
Asthma Education and Prevention Program working group report on the cost
effectiveness of asthma care. Am J Respir Crit Care Med 1996;154(3 Pt 2):S84-95.
20. Global Initiative for asthma: Dissemination and Implementation of asthma guidelines
Report. Available from http://wwwginasthmaorg 2002.

1-238

S-ar putea să vă placă și