Enfermedades Endocrinológicas y Metabólicas - Patología Del Metabolismo Fosfocálcico

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 31/05/2013.
Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.
ACTUALIZACIN
Alteraciones del metabolismo

fosfoclcico
F. Hawkins, M.L. de Mingo Domnguez, F. Sotillo Rodrguez y S. Guadalix Iglesias
Unidad Metablica. Servicio de Endocrinologa y Nutricin. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. Espaa. Facultad
de Medicina. Universidad Complutense. Madrid. Espaa.
Palabras Clave:
Resumen
- PTH (paratohormonas)
La homeostasis del calcio y del fsforo es controlada por influjos bidireccionales en intestino, hueso y rin. Ambos son fundamentales para las funciones celulares y la mineralizacin sea, siendo
su homeostasis controlada por factores sistmicos y locales entre los que se encuentran la PTH,
vitamina D y el eje FGF23-Klotho. El balance de calcio del organismo depende de los depsitos corporales que estarn en funcin de la absorcin intestinal, excrecin renal y remodelado seo. El
balance clcico es modificado por el crecimiento, envejecimiento y enfermedades hereditarias o
adquiridas. Las acciones de la PTH y el 1,25OHD son bien conocidas. A estas se ha unido el FGF23
involucrado en la regulacin de la homeostasis del fosfato, y que acta a nivel renal mediante su
unin al complejo Klotho-FGFR1. El exceso y las deficiencias de FGF23 dan lugar a un cuadro de
enfermedades con hipofosfatatemia e hiperfosfatemia.
- 1,25(OH)D (calcitriol)
- FGF23 (factor de crecimiento
fibroblasto)
- Remodelado seo
- Homeostasis mineral
Keywords:
Abstract
- PTH (patathormone)
Mineral metabolism alterations
- 1,25 OHD (calcitriol)

- FGF23 (fibroblas growth
factor)
- Bone remodelling
- Mineral homeostasis
Calcium and phosphorus homeostasis is controlled by bidirectional fluxes at intestinal, kidney and
bone. Both are necessary for cellular functions, bone mineralization, and their homeostasis is
controlled by systemic and local factors like PTH, vitamin D and FGF23-Klotho axis. Calcium
balance depend ends of body deposits, related to intestinal absorption, renal excretion and bone
remodeling. Bone balance is modifying by growth, aging and hereditary of acquired diseases. PTH
and 1,25OHD actions are well known, and recently FGF23 have been implicated in phosphate
regulation; it acts at renal level by union to Klotho-FGFR1 complex. The excess and deficiency of
FGF23 raise disease with hypo and hyperphosphatemia.
Introduccin
El calcio y el fsforo son el quinto y el sexto elemento ms
abundante del cuerpo humano, representando el 2 y el 1%
respectivamente del peso total. Con relacin al calcio, esto viene a significar que un adulto sano de 70 kg tiene alrededor de
1.300 g, de los cuales menos de 8 se encuentran en los tejidos
blandos y lquidos tisulares, y el resto en el esqueleto (tabla 1).
El organismo necesita disponer constantemente de calcio (fig. 1) para diversas reacciones, incluyendo la coagula-
cin, molculas de adhesin y el papel de numerosas protenas que modulan la excitabilidad neuronal y, en general, para
muchas funciones intracelulares. En cuanto al fsforo (fig. 2),
se seala que aproximadamente hay 700 g en el adulto, de los
cuales el 85% se localiza en el esqueleto, y el resto en tejidos
blandos y lquidos tisulares1.
Estos dos elementos se encuentran asociados en el ser
humano para constituir tejido seo, al que dan su rigidez en
forma de fosfato clcico en fase slida. La evolucin de los
organismos de los mares a la tierra habra requerido una esMedicine. 2012;11(16):925-33 925
01 ACT 1 (925-933).indd 925
17/09/12 08:23
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 31/05/2013. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.
ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS

TABLA 1
Distribucin de calcio y fsforo en el organismo

Elemento
Cantidad en gramos Cantidad porcentual Cantidad porcentual

en el organismo
en el esqueleto
en tejidos blandos
Calcio
Fsforo
1.300
99
700
85
15
Determinacin de calcio y fsforo
Esqueleto
500 mg
500 mg
Sangre
900 mg
300 mg
125 mg
Ingesta
1.000 mg
10.000
9.800 mg
Rin
180 mg
Orina
Intestino
825 mg
Fig. 1. Balance del calcio en el organismo.
Hueso y depsitos intracelulares

300 mg
300 mg
Sangre
800 mg
Ingesta
1.200 mg
400 mg
compleja). El otro 50% circula en forma libre (calcio inico)

que es considerada la forma fisiolgicamente activa. La forma compleja y el calcio inico son ultra filtrables3.
Una de las ms importantes funciones de la forma compleja ligada es la mineralizacin del esqueleto, como hidroxiapatita (complejos de calcio-fosfato), que tiene el objetivo de dar fortaleza, y por otro lado contribuir a mantener
un reservorio de calcio para la homeostasis sangunea.
600 mg
5.200 mg
Rin
800 mg
Orina
Intestino
400 mg
Fig. 2. Balance de fsforo en el organismo.
pecial adaptacin, puesto que en el mar el calcio es el quinto

elemento ms frecuente, y en el medio terrestre el contenido
de calcio es notablemente ms bajo; ello ha entraado una
organizacin cuidadosa para el control de este elemento, necesario para la calcificacin y mantenimiento de por vida de
este tejido2.
El calcio circula en la sangre en forma libre o ligada. El
50% en forma ligada se reparte en un 40% unido a protenas
(principalmente a albumina el 90% y el resto a globulinas) y
un 10% a distintos cationes como fosfato y citrato (forma
La medida de calcio ms usual suele ser la determinacin de

calcio total, que suele realizarse usualmente mediante espectrofotometra de complejos de calcio teidos, siendo la intensidad del complejo coloreado medida fotomtricamente
mediante autoanalizador. Las alteraciones en la concentracin de seroalbmina pueden tener una influencia en la determinacin de calcio srico total. El calcio se liga, sobre
todo, a los grupos carboxilos de la albmina, siendo muy
pH-dependiente. La acidosis aguda disminuye esta unin y
aumenta el calcio ionizado, mientra la alcalosis aguda aumenta esta ligazn con disminucin de esta ltima fraccin.
Con un pH de 7,4 se estima que cada g/dl de albmina liga
0,8 mg/dl de calcio, lo que puede utilizarse para obtener el
calcio corregido. Otra frmula utilizada es la siguiente: calcio corregido (mg/dl) = calcio total determinado (mg/dl) +
0,8 x [4-albumina (g/dl)].
El fsforo inorgnico en suero se encuentra principalmente (85%) en las formas monovalente HPO4 2- y divalente
H2PO4- y el resto ligado a protenas (10%) o formando complejos con calcio y magnesio (5%). Es muy complicado determinar qumicamente las cantidades exactas de ambas formas, por lo que se determina la concentracin total de
fsforo en suero mediante reaccin con molibdato amnico
y posterior medicin fotomtrica del complejo formado.
Con una ingesta normal de fosfatos, su concentracin exhibe
un ritmo circadiano, con descenso matutino, nadir hacia medioda y pico entre la 1:00 y las 3:00 de la madrugada.
Desarrollo del esqueleto

Hacia la novena semana despus de la concepcin se estima
la aparicin intratero del patrn esqueltico, que inicialmente es de tejidos blandos que van osificndose y creciendo,
sobre todo en cuanto al tamao y poco en la forma. El calcio
y otros materiales minerales necesarios para construir el esqueleto durante la vida fetal son transferidos a travs de la
placenta desde la circulacin materna, a travs de un proceso
activo no reversible. El principal determinante de este proceso, y de que los niveles de calcio en el feto sean mayores,
es la PTHrp (PTH-related protein) cuyo origen principal en
este estado es la placenta. Simultneamente a estos cambios
en el tamao, ocurren modificaciones en la estructura interna sea que afectan, sobre todo, al grosor de las trabculas y
de la cortical, incrementndose la masa sea de manera significativa en el tercer trimestre del embarazo, con un feto
que contiene 30 g de calcio, en un peso total de esqueleto de
926 Medicine. 2012;11(16):925-33
01 ACT 1 (925-933).indd 926
17/09/12 08:23
ALTERACIONES DEL METABOLISMO FOSFOCLCICO
aproximadamente tres veces ms. Durante este periodo, el

crecimiento es muy importante y acelerado, despus del nacimiento hay una cierta desaceleracin durante los primeros
28 das4.
El esqueleto del recin nacido y durante

el crecimiento
Tres hechos de importancia ocurren con el nacimiento. En
primer lugar, desaparece la fuente placentaria nutricional y
hormonal, pasando a depender de la alimentacin intestinal.
En segundo lugar, el estmulo mecnico que supone el medio
intrauterino es cambiado por una menor restriccin a los
movimientos. Este menor aporte inicial de calcio, con una
tendencia a disminuir sus niveles en sangre a las pocas horas
del nacimiento, lleva a un incremento de la paratohormona
(PTH) y del 1,25(OH)D3, pasando la PTHrp a perder su
papel predominante en esta homeostasis. En tercer lugar, durante los primeros meses de vida del recin nacido, se produce un aumento del volumen de la cavidad medular relacionada con su envoltura sea, con una disminucin relativa
postnatal de la densidad del hueso cortical.
Durante el crecimiento en la infancia y adolescencia es
cuando se producen los cambios definitivos en el tamao,
forma y composicin mineral y material de los parmetros
de la masa sea. Aunque la herencia determina cerca del
60-80% de la variabilidad del esqueleto, otros factores producidos durante este perodo, en particular la alimentacin,
el estilo de vida y las enfermedades van a influir en el modelado y remodelado seo.
Inicialmente, en la prepubertad hay un mayor crecimiento seo y depsito mineral en las extremidades respecto a la
columna vertebral; el crecimiento espinal se incrementa notablemente durante el inicio de la pubertad, y hacia su final
disminuye algo. El crecimiento longitudinal y mximo seo
antecede a la adquisicin mineral, calculndose que esta ltima tiene un retraso de aproximadamente 8 meses, por detrs
de la velocidad de crecimiento. Existen diferencias importantes raciales y de sexo en la aparicin de la pubertad, que
se traducen en la magnitud del crecimiento esqueltico en el
tiempo. Entre los 6 y 16 aos de edad, la masa sea se incrementa entre 2,5 y 3 veces ms, en particular debido al aumento de tamao seo. Los estudios practicados con densitometra dual fotnica (DXA) sealan que las personas de
raza negra tienen ms densidad sea areal que las de raza
blanca, hispanos y asiticos que puede detectarse antes de la
pubertad, pero que son ms notorias en la pubertad debido,
al parecer, a que se prolonga la ganancia de masa sea.
El esqueleto adulto
Desde el punto de vista estructural, el 80% es hueso cortical
y el 20% trabecular. La proporcin de ambos es muy variable
a lo largo de los diferentes huesos del organismo, una cuarta
parte cortical y tres cuartas partes trabecular en las vrtebras,
frente a aproximadamente la mitad de ambos en la difisis
radial.
Aunque ambos estn compuestos del mismo tipo celular, el 80-90% del hueso cortical est calcificado, lo que le
da mayor dureza, frente a un 15-25% del trabecular que
contiene mayor cantidad de mdula sea, vasos sanguneos
y tejido conectivo. Por tanto, el hueso trabecular viene a
tener una funcin ms metablica, mientras que el hueso
cortical cumple con las funciones protectoras y mecnicas
en mayor proporcin. En general, las difisis de los huesos
largos se componen sobre todo de hueso cortical, mientras
que en las metfisis y epfisis hay ms trabecular, con una
cortical que lo rodea ms fina. El hueso cortical es menos activo metablicamente que el hueso trabecular. El recambio seo
se estima entre un 2-3% anual en el hueso cortical y muy
superior en el trabecular (5 veces ms), probablemente en
relacin con su mayor implicacin en el metabolismo mineral.
Fisiologa y regulacin de la homeostasis

del calcio
La homeostasis del calcio es regulada a travs de un sistema
hormonal integrado de flujos bidireccionales del calcio y fsforo, que tienen lugar principalmente en tres rganos diana:
intestino, hueso y rin. Los niveles de calcio extracelular son
estrechamente controlados y estables, debido a la gran sensibilidad de estos rganos y las hormonas controladoras; eje
PTH-vitamina D y sus receptores PTHR1 y VDR (vitamin
D receptor), calcio inico y el receptor sensor del calcio
(CaSR) y el eje FGF23/Klotho.
Eje paratohormona-vitamina D
La funcin principal del eje PTH-vitamina D es el mantenimiento de los niveles sricos de calcio dentro de estrechos
lmites, a travs de la estimulacin de la produccin de
1,25(OH)D y disminucin de la excrecin urinaria de calcio
por la hormona PTH. La PTH tambin favorece la salida de
calcio del hueso, ya que estimula la resorcin sea. La PTH
es un polipptido de 84 aminocidos, sintetizado en las clulas de la glndula paratiroides. La secrecin de esta hormona
es regulada por un CaSR localizado en las glndulas paratiroideas, que responde a una disminucin del calcio srico
ionizado, aumentando la secrecin de PTH.
La vitamina D (fig. 3) es un esteroide liposoluble presente en la dieta (vitamina D2) y que tambin puede ser sintetizada en la piel (vitamina D3) a partir del 7 dehidrocolesterol
por la accin de la luz ultravioleta que escinde el anillo B
para dar lugar a la previtamina D3. Esta puede, en parte, ser
transformada a taquisterol y lumisterol por la persistencia
solar. Este compuesto es removido de la piel y transportado
en la sangre por una protena (DBP) principalmente (85%),
y en menor cantidad por la albmina (15%), sufriendo luego
varias transformaciones metablicas.
El hgado metaboliza la vitamina D de origen drmico o
por ingestin oral a calcidiol o 25(OH)D por hidroxilacin en
posicin 25 (25 hidroxilasa/CYP27B1) que es la forma ms
cuantiosa circulante de los metabolitos, y posteriormente llega
Medicine. 2012;11(16):925-33 927
01 ACT 1 (925-933).indd 927
17/09/12 08:23
Piel
Vitamina D
Alimentos
25 hidroxivitamina D
24 hidroxilasa
(CYP24A1)
1 hidroxilasa
(CYP28B1)
24, 25-dihidroxivitamina D
1,25 dihidroxivitamina D
24 hidroxilasa
(CYP24A1)
1, 24, 25 trihidroxivitamina D
Acciones
biolgicas
Aunque inicialmente, en el recin nacido, la absorcin intestinal de calcio depende sobre todo de la difusin pasiva, y no
es un proceso mediado por el 1,25(OH)D, durante el crecimiento van apareciendo los VDR y pasa a predominar el
mecanismo activo. A partir de los 60 aos, la eficacia del
transporte inducido por esta vitamina disminuye.
La principal accin del 1,25(OH)D es aumentar la absorcin de calcio intestinal en situaciones de ingesta normal y
baja. El efecto es mediado por la regulacin de los canales
epiteliales de calcio (TRPV6) en la membrana apical. Una
vez en el interior celular, el calcio es transportado hacia el
lado basal de la membrana ligado a una protena especfica
(calbinding-K9k), y enviado al espacio extracelular y a la sangre mediante una bomba en la membrana celular (Ca2+ATP asa)7.
La PTH tiene que ligarse a su receptor (PTHR1) acoplado

a protenas G, en los osteoblastos, osteocitos y clulas renales. Los eventos posteriores incluyen activacin del sistema
adenilciclasa-G s, lo que a su vez induce la produccin de
adenosin monofosfato (AMP) cclico y la subsiguiente activacin de proteincinasa A y, por otro lado, tambin de fosfolipasa y proteincinasa C al estimular las protenas G q. La
PTH regula a la baja la secrecin de esclerostina, un importante inhibidor de la formacin sea, sobre todo a nivel de
los osteocitos5.
En el tbulo renal la PTH va a aumentar la produccin
del 1,25(OH)D, estimulando la actividad de la enzima
CYP27b1, e incrementando la reabsorcin de calcio por el
tbulo distal mediante estimulacin y regulacin del pptido
TRPV5(transient receptor potencial vanniloid)6.
En la zona renal
Aproximadamente, el 50% del calcio ionizado (Ca2+) libre es
filtrado por el glomrulo, siendo el 85% reabsorbido por un
proceso pasivo. El Ca2+ restante tiene un proceso de reabsorcin activa a nivel de la nefrona distal, muy similar al referido
en el intestino. En el animal de experimentacin se ha podido demostrar que la inactivacin de TRPV5 disminuye la
reabsorcin renal de calcio, induciendo hipercalciuria intensa. Es necesaria la integridad de la protena Klotho (vase
ms adelante) que potencia la actividad de TRPV5 a travs
de asociarla a la membrana plasmtica y aumentando esta
reabsorcin. Los animales desprovistos de Klotho acusan
prdida renal de calcio.
Una vez filtrado el calcio, entra en las clulas epiteliales
tubulares y de conexin a travs de los canales TRPV5, siendo transportado por una calbinding-Dk28k protena, hasta su
liberacin a la sangre mediante la bomba Ca2+-ATPasa y el
intercambiador Na+/Ca2+ de la membrana basolateral celular. Se ha podido demostrar que los canales TRPV5 actan
como controladores de esta reabsorcin activa tubular.
La PTH estimula la reabsorcin de calcio por las clulas
distales a travs de aumentar la sntesis de 1,25(OH)D2 por
las clulas del tbulo renal. Esta ltima, mediante su ligazn
a los receptores VDR, incrementa las protenas involucradas
en el transporte de calcio, con el consiguiente incremento de
la reabsorcin de calcio en el tbulo renal distal. La formacin de 1,25(OH)D a nivel renal es tambin regulada por el
fosfato; la deplecin de fosfato tiende a incrementar la produccin renal de este metabolito, y la sobrecarga de fosfato a
disminuirla. A su vez, esta disminucin en la formacin de
1,25(OH)D conlleva a limitar la absorcin de fosfato en el
intestino y, por tanto, sirve de proteccin8.
En el intestino
De una ingesta media de 1.000 mg de calcio diarios, se estima que pueden absorberse unos 300 mg como mximo, siendo favorecido por el pH cido para solubilizar las sales minerales. Su absorcin se realiza por un mecanismo pasivo y
activo. El mecanismo activo energtico provee un medio eficiente de la absorcin de este ion, y tiene lugar predominantemente en el duodeno, regulado por el 1,25(OH)D. El mecanismo pasivo por difusin dependiente de la concentracin
no requiere energa, y se realiza a travs de todo el intestino.
En la zona sea
La PTH estimula la resorcin sea, siendo uno de los mecanismos bsicos para la homeostasis clcica, sobre todo en
condiciones de hipocalcemia. La estimulacin de la resorcin sea por los osteoclastos es realizada indirectamente, a
travs de un efecto primario sobre los osteoblastos.
En los osteoblastos, la PTH estimula la salida de calcio y
fsforo estimulando el RANKL (receptor activator of nuclear
factor-kB ligand) que a su vez favorece la diferenciacin y proliferacin de los osteoclastos. Se ha demostrado que el pp-
Fig. 3. Metabolismo de la vitamina D.
al rin para ser objeto de otra hidroxilacin (1-- hidroxilasa)

a calcitriol o 1,25(OH)D que es la forma ms activa de esta
vitamina, o bien a 24,25 (OH)D (CYP24A1) considerado el
paso al catabolismo de esta vitamina. El 1,25(OH)D induce a
su vez la actividad de la enzima CYP24A1, con lo que previenen la intoxicacin por este metabolito. El tbulo renal distal
es el sitio ms importante de la sntesis del calcitriol.
Mecanismo de accin de la paratohormona

y de la vitamina D
928 Medicine. 2012;11(16):925-33
01 ACT 1 (925-933).indd 928
17/09/12 08:23
tido RANKL, perteneciente a la familia TNF (factores de

necrosis tumoral) se liga al RANK en la superficie de los
precursores hematopoyticos de los osteoclastos, promoviendo su diferenciacin y supervivencia. Simultneamente,
los osteoblastos tambin producen osteoprotegerina, que inhibe los efectos catablicos inducidos por RANKL. Los niveles continuos de PTH (infusin o hiperparatiroidismo
primario) aumentan el RANKL y disminuyen la osteoprotegerina (OPG), favoreciendo la osteoclastognesis y la resorcin sea.
Por otro lado, al aumentar la produccin de 1,25(OH) D
por el tbulo renal, se estimula la absorcin intestinal de ambos iones calcio y fosfato. Por todo este efecto combinado
con salida de calcio del hueso, recuperacin de calcio por el
rin y aumento de la absorcin intestinal se restaura la calcemia a normal. Las cifras de fsforo en sangre se mantienen
normales, debido a que la PTH tambin disminuye la reabsorcin tubular renal de este ion.
Corazn
Paratiroides
Cerebro
Timo
Bazo
FGF23
Fig. 4. Accin de FGF23: a) activando el complejo FGFR/Klotho en el tbulo

renal distal disminuyendo reabsorcin P y sntesis de 1.25(OH)D; b) en tejidos
que expresan slo FGF23 (timo, bazo, hueso) y tambin Klotho (rin, paratiroides, corazn, cerebro) hay efectos paracrinos tambin. Modificada de
Martin A, et al9.
Eje FGF23-Klotho
Este eje FGF23 (fibroblast growth factor)-Klotho es responsable con el eje PTH-vitamina D de la regulacin mineral9. El
FGF23 producido sobre todo por los osteoblastos y osteocitos acta a nivel renal regulando el manejo tubular del fsforo y el metabolismo de la vitamina D. Implica, en primer
lugar, la llegada al rin de una seal fosfatrica emanada del
hueso, para coordinar el flujo de fsforo y, en segundo lugar,
la existencia de un sistema contrarregulatorio que protege al
organismo de los excesivos niveles de 1,25(OH)D, mediante
la supresin de su produccin renal, a la vez que incrementa
su catabolismo (fig. 4).
La familia FGF se origina a partir del gen Fgf que comprende 22 pptidos, aunque en los seres humanos est ausente el Fgf15. Se conocen 3 grupos de acuerdo con su mecanismo: a) subfamilia intracelular que emite slo seales a
ese nivel; b) subfamilia cannica con respuestas biolgicas
a travs de la activacin de una tiroxina cinasa FGFR que
tiene el sulfato de heparina como cofactor y c) subfamilia
endocrina que acta como factor endocrino sistmico.
Recientemente se ha conocido que pueden requerir cofactores para expresar su accin biolgica. As, para el FGF
15/19, involucrado en la regulacin del metabolismo de los
cidos biliares se postula el -Klotho, y en el caso del
FGF23 que interviene en la regulacin de los niveles de
fsforo y vitamina D, el cofactor necesario es el -Klotho.
El FGF23 es producido por un gen localizado en el cromosoma humano 12, compuesto de 3 exones y dos intrones
que codifican un polipptido de 251 aminocidos. Despus
del clivaje de la secuencia hidrofbica de 24 aminocidos,
circula en la sangre como forma activa con la secuencia
completa y otra inactiva que carece de los 73 aminocidos
de extremo carboxiterminal (necesarios para interaccionar
con el cofactor -Klotho).
Cofactor Klotho
Es una protena transmembrana, con un dominio transmembrana carboxiterminal que ancla la protena a la membrana y
Tbulo proximal
Capilar
Tbulo distal
Fig. 5. Klotho segregado por las clulas tubulares y por va hematgena, acta como correceptor de FGF3 induciendo fosfaturia. A su vez tiene efecto
auto y paracrino en las clulas tubulares. Modificada de Huang CL10.
que se expresa de forma predominante en el rin (tbulos

distales) y en el epitelio del plexo coroidal del cerebro, aunque tambin se ha descrito su menor produccin en msculo,
placenta, glndula pituitaria y otros10. En animales con mutacin de su gen, se ha descrito un fenotipo de envejecimiento, osteoporosis, hipogonadismo hipogonadotrpico y arterioesclerosis, en otros. El cofactor -Klotho, en asociacin
con el FGFR1 constituye el receptor para FGF23, una verdadera hormona involucrada en la homeostasis del fosfato.
El FGF23 es segregado fundamentalmente por los osteoblastos y osteocitos, y regula el metabolismo del fosfato por
actuar sobre diferentes tejidos, pero sobre todo sobre el rin. Recientemente, se ha presentado evidencia de que el
factor Klotho tiene un efecto directo sobre el transporte renal de fosfato, que es independiente del FGF2311. Para este
modelo, el factor Klotho tiene que ganar acceso directo a la
luz del tbulo proximal (fig. 5) y se postul que debido a su
gran tamao no pasa el filtrado glomerular, posiblemente
por secrecin a nivel del tbulo proximal o incluso por
transcitosis a partir de la sangre, o incluso producido por el
tbulo distal.
Medicine. 2012;11(16):925-33 929
01 ACT 1 (925-933).indd 929
17/09/12 08:23
Regulacin de FGF23
El 1,25(OH)D tiene efectos estimulatorios sobre la expresin de Fgf23 a nivel seo. Los animales desprovistos de receptores de vitamina D no responden al estmulo de
1,25(OH)D sobre la FGF23 y el fosfato. El fosfato de la dieta es otro regulador importante de la secrecin de FGF23.
La depravacin de fosfatos en la dieta es capaz de reducir los
niveles de FGF23 en menos de 48 horas. En cambio, el papel
de la PTH en su regulacin es controvertido. La accin fisiolgica mejor caracterizada del FGF23 es la contrarregulacin de la vitamina D. Las acciones en las que se involucra
esta protena son: a) inhibira la internalizacin de los canales
de calcio en la superficie celular (TRPV5), mecanismos necesarios para la reabsorcin tubular; b) potencia la accin del
1,25(OH)D en la reabsorcin a travs de estabilizar al
TRPV5 y c) FGF23 con -Klotho formara un complejo heteromrico que estimulara la cascada protena-cinasa mitgeno-activada. A travs de esta interaccin se pondran en
marcha una gran variedad de vas intracelulares.
Las principales acciones fisiolgicas de FGF23 se llevan
a cabo a travs del rin: el exceso de FGF23 producira
hipofosfatemia, alteracin del metabolismo de la vitamina D,
defectos en el crecimiento, y raquitismo/osteomalacia; en
cambio, su defecto dara como resultado hiperfosfatemia, exceso de 1,25(OH)D y calcificaciones de tejidos blandos. El
FGF 23 podra reducir los niveles de 1,25(OH)D a travs de
inhibir la 1 -hidroxilasa (Cyp27b1) y estimular a la vez la 24
hidroxilasa (Cyp24a1) a nivel tubular.
Se va conociendo que la produccin de FGF23 por las
clulas seas es tambin regulada por factores locales (PHEX
y Dmp1). PHEX es un factor cuya expresin es crtica en el
hueso, la delecin de PHEX induce en el ratn un fenotipo
afn al raquitismo hipofosfatmico.
Enfermedades por alteraciones de FGF23
Desde que se identific este factor, se ha observado que hay
un aumento de FGF23 en enfermedades como el raquitismo
hipofosfatmico ligado al cromosoma X, en el raquitismo hipofosfatmico autosmico dominante y el raquitismo hipofosfatmico autosmico recesivo, habindose localizado el
defecto en los genes responsables, PHEX, FGF23 y DMP1,
respectivamente. Recientemente, se han descrito niveles elevados de FGF23 en pacientes con displasia osteoglofnica,
causada por mutaciones en el FGF1 y en la condrodisplasia
tipo Jansen, en la que hay una mutacin del PTHR1, todos
ellos con hipofosfatemia12.
Receptor sensor del Ca2+

El calcio srico en el organismo humano se mantiene prcticamente constante en sus niveles extracelulares de calcio inico13. Existe un receptor ligado a la protena G, el receptor
sensor del calcio (RSCa) que interviene de manera fundamental en esta regulacin, siendo el principal mecanismo
para la determinacin de sus niveles en las clulas paratiroideas y en diversos segmentos nefronales. Este es expresado
en mltiples tejidos adems de las glndulas paratiroideas y
renales, como la mdula sea, los osteoclastos y osteoblastos,
mamas, clulas C tiroideas, clulas secretoras de gastrina en

el estmago, intestino y en algunas reas cerebrales14. Los
cambios en el calcio extracelular son detectados por este receptor localizado en las membranas de estas clulas, lo que
permite cambios en la secrecin de la PTH. Se conoce que
mutaciones inactivantes de este RSCa dan lugar a hipercalcemia, debido a que niveles ms elevados de calcio srico son
necesarios para su activacin y suprimir la liberacin de
PTH, en cambio polimorfismos del RSCa pueden ser responsables de la variabilidad de la concentracin srica de
calcio de los individuos sanos. Existen varios tipos de RSCa,
a los que se unen las diferentes formas circulantes de PTH y
que sern comentadas ms adelante.
El gen humano del RSCa ha sido localizado en el brazo
largo del cromosoma 3, a nivel de la banda 3q13.3-21. Su
secuencia de aminocidos tiene una similitud mayor del 90%
respecto al receptor bovino del RCaS. Este receptor es
miembro de la superfamilia GPCR, y en su secuencia hay
1.078 aminocidos y tres dominios estructurales. Contiene
un dominio extracelular de 612 aminocidos y otro de 250
aminocidos, con 7 prolongaciones helicoidales transmembrana y finalmente uno intracelular C-terminal de 216 aminocidos. El RCaS se presenta en tres formas: a) no glucosilada; b) receptor glucosilado inmaduro y receptor glucosilado
maduro funcional. No se conocen con exactitud las posiciones de ligazn del calcio al receptor ni tampoco cuntos iones
de calcio pueden ligarse a cada receptor, existiendo, al parecer, diferentes afinidades para cada ligazn del ligando por
los dominios del receptor. Es un receptor que slo responde
al ligando en concentraciones en el rango milimolar, sugiriendo una baja afinidad del receptor por el calcio.
El receptor se localiza en las zonas de la membrana celular ricas en caveolina I, en donde se inician las seales en
cooperacin con otras molculas como la filamina A y caveolina I. La cascada pone en marcha la activacin de la fosfolipasa A2, D, C y proteincinasas para a travs de la Gq/11 y
Gi/0 ejercer los efectos biolgicos15.
El tejido con mayor concentracin de RSCa es la masa de clulas paratiroides, en donde est claro que tiene un papel fundamental en la regulacin de la secrecin de PTH. El ion de
calcio tiene una relacin inversa sigmoidea con la secrecin
de PTH por estas clulas, estimndose que los cambios sensibles en las clulas paratiroideas al Ca2+ tienen lugar en
modificaciones del Ca2+ libre de 0,25 mM16. El dintel para
la secrecin normal de la glndula paratiroides en el ser humano se define como la concentracin de calcio en la cual la
secrecin de PTH es media-mxima, y se calcula alrededor
de 1 mM.
A nivel renal, el RSCa tiene tambin un papel importante en la regulacin del transporte mineral a travs de un efecto directo, regulando el manejo de calcio y agua, y a travs de
un efecto indirecto, modulando la secrecin de PTH. Este
receptor ha sido localizado en diferentes segmentos del tbulo renal en ratas, expresndose a los mayores niveles en el
asa ascendente cortical. La PTH acta a travs de su receptor
a nivel renal, estimula la acumulacin de AMP cclico y potencia el transporte de Ca2+ y de Mg2+17.
A nivel seo, aunque an hay controversia, los datos apuntan a la presencia de RSCa en clulas de origen seo y me-
930 Medicine. 2012;11(16):925-33
01 ACT 1 (925-933).indd 930
17/09/12 08:23
dular, probablemente del linaje osteoblstico y osteoclstico.

Tambin se han descrito RSCa en clulas cartilaginosas en
hueso intacto, incluyendo condrocitos hipertrofiados de las
placas en crecimiento, que son fundamentales para el crecimiento de los huesos largos18. En el intestino, los niveles de
mayor expresin del RSCa se localizan en la superficie basal
de las clulas epiteliales del intestino delgado. Se seala que
es posible que, a este nivel, estos receptores modulen tambin la absorcin de calcio de la dieta, puesto que la hipercalcemia la reduce19.
Enfermedades que impactan la funcin de CaSR
Enfermedades genticas. Con disfuncin de CaSR en los
tejidos que lo expresan20.
Hipercalcemia hipocalcirica familar. Frecuente mutacin inactivante heterocigtica del gen CaSR. La mayora
son mutaciones sin sentido, pero puede presentarse otro
tipo. Se han descrito cerca de 100 mutaciones, pero hay
que sealar que en el 30% de las familias con hipercalcemia hipocalcirica familiar (HHF) no se identifica mutacin. Tienen hipercalcemia asintomtica con hipocalciuria,
niveles de Mg normales-elevados y niveles de PTH usualmente normales, aunque en un 15% se han descrito elevados.
Hiperparatiroidismo neonatal severo. Se presenta en los primeros 6 meses, con hipercalcemia, PTH elevada, cambios
seos de hiperparatiroidismo severo (frecuentes fracturas) y
cuadros de poliuria con deshidratacin. Se localiza una mutacin homocigtica casi siempre y menos heterocigtica del
gen CaSR.
Hipoparatiroidismo autosmico dominante. Tienen hipocalcemia usualmente moderada, niveles bajos de PTH, con
mutaciones activantes del CaSR.
Auto-anticuerpos inactivantes y activantes con el CaSR.
Alrededor de 10 pacientes con mutaciones de este tipo han
sido descritos con hipercalcemia asociada a otras enfermedades autoinmunes.
Formas adquiridas con disfuncin secundaria de CaSR.
Hipercalcemia. En los pacientes con esta alteracin, la activacin de CaSR renal reduce la reabsorcin tubular de Ca2+.
Los pacientes con hipercalcemia no paratiroidea (PTHrp)
suelen tener mayor hipercalciuria por la mayor supresin
hormonal.
Enfermedades renales. Impactan sobre la funcin del CaSR
y VDR en la glndula paratiroides, llevando al hiperparatiroidismo secundario. En la actualidad, se estn estudiando
los polimorfismos de CaSR, describindose alteraciones
en los SNP (single nucleotide polimorphism) (polimorfismo
que afecta a un solo nucletido), describindose efectos con
menor PTH en pacientes en hemodilisis, hipercalciuria y
mayor supresin de PTH en pacientes con dos residuos de
glicina (en vez de alanina) en posicin 990.
Metabolismo del fosfato

El fosfato es esencial para muchas funciones celulares, es un
constituyente del ADN, lpidos de membrana, fosfatos de
elevada energa y segundos mensajeros (AMP cclico, inositol trifosfato). Es esencial en la fosforilizacin de protenas,
proceso importante en la regulacin enzimtica y actividad
de receptores21.
El fsforo es un ion mineral consumido generalmente
con la alimentacin, estimndose que el 70% de su absorcin se realiza en la mitad superior del intestino. Por trmino medio se ha calculado que el adulto humano sano ingiere alrededor de 20 mg/kg/ al da de fsforo, y elimina
alrededor de 13 mg/kg al da por la orina y otros 7 mg/kg al
da por las heces. Al igual que con la homeostasis clcica,
existe un equilibrio en el depsito seo, estimndose que
entran y salen alrededor de 3 mg/kg al da de fosfatos. La
concentracin de fsforo srico en un adulto oscila entre 2,5
y 4,5 mg/dl, estando el 70% en forma orgnica como fosfolpidos y otro 30% como fsforo inorgnico. El balance fisiolgico de fosfato es mantenido por la accin coordinada
en el intestino delgado, hueso, glndulas paratiroides y rin, siendo este ltimo el ms importante regulador. En
especial la insuficiencia renal altera la homeostasis de fosfatos.
La absorcin intestinal del fsforo tiene lugar a travs de
la va transcelular y paracelular. El transporte transepitelial
se lleva a cabo por un proceso Na-dependiente. El pH luminal y la fuerza inica determinan la forma de fsforo disponible para la absorcin. Una dieta baja en fsforo y vitamina
D son los reguladores positivos de los transportadores.
En los enterocitos y en las clulas epiteliales del tbulo
renal proximal, las protenas que median su transporte transepitelial son NaPi-2a, NaPi-2b y NaPi-2c pertenecientes a la
familia de cotransportadores sodio dependientes, de fosfato.
En el rin, la reabsorcin de fsforo tiene lugar sobre todo
en el tbulo proximal. En situaciones normales, los cotransportadores NaPi-2a y NaPi-2c son los responsables de la
reabsorcin del 85% del fosfato filtrado. Ingestas bajas en
fsforo llevan a que la reabsorcin del fsforo filtrado sea
mximo y lo contrario tambin.
Finalmente, la protena transmembrana Klotho puede
influenciar la actividad Na+,K+-ATPasa, aumentando el gradiente de iones Na+ y favoreciendo el transporte transepitelial a nivel renal.
Regulacin de la homeostasis del fosfato

Las hormonas principales que regulan el manejo renal de
fosfato son la PTH y el FGF23. La PTH es el regulador ms
importante del fosfato sanguneo, reduciendo su reabsorcin
mediante la supresin de la actividad de los transportadores
NaPi-2a y NaPi-2c. Adems esta hormona es capaz de estimular la resorcin sea osteoclstica movilizando el fosfato
del hueso a la circulacin y, por ltimo, al incrementar la
produccin de 1,25(OH)D (por supresin de la 1 -hidroxilasa), se frena la absorcin de fsforo a nivel intestinal. Hay
datos controvertidos que apoyan que la FGF23 podra inhiMedicine. 2012;11(16):925-33 931
01 ACT 1 (925-933).indd 931
17/09/12 08:23
bir la fosfaturia frenando la secrecin de PTH; sin embargo,

en la insuficiencia renal crnica los valores elevados de
FGF23 coexisten con cifras elevadas de esta hormona. En
respuesta a niveles elevados de fosfatos, se incrementa la
produccin de FGF23 en el hueso, que coordinado con
-Klotho (de origen renal) se induce la excrecin renal de
fosfato. En seres humanos, los estudios demuestran que las
variaciones en la secrecin de FGF23 despus de una dieta
elevada o baja en fosfatos son, en general, modestos. Entre
los quelantes de fsforo, tan slo sevelamer en personas con
insuficiencia renal ha sido capaz de disminuir los niveles de
FGF23 sin producir cambios notables en el calcio y fosfato
sricos.
En resumen, el FGF23 reduce el fosfato srico a travs de
inhibir la reabsorcin tubular prxima del fosfato y disminuir la absorcin de fosfatos a nivel intestinal.
Mecanismos de la hipofosfatemia.
Enfermedades metablicas adquiridas
y genticas
La hipofosfatemia moderada no suele tener una significacin
clnica; en cambio, cuando es severa puede llegar a causar
rabdomiolisis, insuficiencia respiratoria, hemlisis y disfuncin ventricular izquierda, requiriendo un adecuado tratamiento. Se estima que aproximadamente el 2% de los pacientes hospitalizados pueden tener hipofosfatemia debido a
mltiples mecanismos22.
Disminucin en la ingesta de fsforo
Es una situacin excepcional descrita en pacientes con malabsorcin y quelantes de fosfatos.
Redistribucin del fsforo
En la alcalosis respiratoria y en la realimentacin de pacientes desnutridos se ha descrito esta hipofosfatemia por redistribucin, debido a que el aumento del pH induce las vas
glucolticas, con produccin de fosfatos glucosados que ocasionan la entrada intracelular del fsforo.
Aumento en la excrecin urinaria del fsforo
Se da en algunos pacientes con hiperparatiroidismo primario. La PTH promueve la internalizacin de los cotransportadores NaPi-2 con su consiguiente degradacin, disminuyendo por tanto su capacidad de transporte.
Otras enfermedades que deben ser consideradas al realizar el diagnstico de hipofosfatemia de origen renal incluyen: hipofosfatemia ligada al cromosoma X (XLH), el raquitismo hipofosfatmico autosmico dominante y los tumores
con osteomalacia asociada y la displasia fibrosa.
El raquitismo hipofosfatmico ligado al cromosoma X
parece estar causado por una incapacidad del PHEX en metabolizar al factor FGF23 (fosfatrico). En el raquitismo autosmico dominante hipofosfatmico descrito con mutacin
en FGF23, hay un efecto similar. Finalmente, tambin se han
descrito tumores de origen mesenquimatoso, que pueden
producir excesivas cantidades de FGF23 con fosfaturia muy
importante. En la insuficiencia renal, cuando el aclaramiento

desciende por debajo del 25%, aparece hiperfosfatemia y el
cuadro de osteodistrofia renal.
Conclusiones
El calcio y el fsforo son elementos esenciales para muchos
procesos del organismo, adems de componentes bsicos de
la mineralizacin sea. Un control estrecho es necesario para la
supervivencia que se lleva a cabo por la regulacin a nivel
renal, intestinal y seo, y la intervencin de varios favores
como la vitamina D, PTH y nuevos participantes como el
sistema FGF23-Klotho. La identificacin de FGF23 confirma la existencia de un sistema regulador del fosfato independiente de la PTH. El factor FGF23 acta como hormona
fosfatrica independiente que regula los cotransportadores
renales sodio/fosfatos y calcio. En el rin, el factor Klotho
media la excrecin de fosfato y el feedback negativo sobre la
sntesis de 1,25(OH)D.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.
Bibliografa
Importante Muy importante

Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica
Epidemiologa
1. Brown EM. Physiology of calcium homeostasis. En: Bilizekian JP, Marcos
R Levine MA, editors. The parathyroids: basic and clinical concepts. 2

nd
ed. San Diego: Academic Press; 2001. p. 167-81.

2.
Baird GS. Ionized calcium. Clinica Chimica Acta. 2011;412:
696-701.
3.
Peacock M. Calcium metabolism in health and disease. Clin J
Am Soc Nephrol. 2010;5:S23-30.
4. Kojac CS. Vitamin D in pregnancy and lactation: maternal, fetal, and
neonatal outcomes from human and animal studies Am J Clin Nutr.
2008;88(2):S520-8.
5.
Silva BC, Costa AG, Cusano NE, Kousteni S, Bilezikinian JP.
Catabolic and anabolic actions of parathyroid hormone on the ske-
leton. J Endocrinol Invest. 2011;34:801-10.
6.
De Groot t, Lee K, Langeslag M, Xi Q, Jalink K, Bindels Rj, et al.
Parathyroid hormone actives TRPV via PKA dependent phosphorylation.
J Am Soc Nephrol. 2009;20:1693-704.
7.
Jones G, Strugnell SA, Peluca HF. Current
understanding of the molecular actions of vitamin D. Physiol Rev. 1998;78:1193-231.

8. Lieben L, Carmeliet G. Masuyama R. Calcemic actions of vitamin D:
effects on the intestine kidney and bone. Best Pract Res Clin Endocrinol
Metab. 2011;25: 561-72.
9.
Martin A, David V, Quarles LD. Regulation and function of the
FGF23/Klotho endocrine Pathways. Physiol Rev. 2012;92:131-55.
10. Huang CL, Moe OW. Klotho: a novel regulator of calcium and
phosphorus homeostasis. Eur J Physiol. 2011:461:185-93.
11. Hu MC, Shi M, Zhang J, Pastor J, Nakatani T, Lanke B, et al. Klotho: a
novel phosphaturic substance acting as an autocrine enzyme in the renal
proximal tubule. FASEB. 2010;24:3438-50.
12. Lu Y, Feng JQ. FGF23 in skeletal modeling and remodeling. Curr
Osteopors Rep. 2011;9:103-8.
13. Bringhurs FR, Demay MB, Kronenberg HM. Hormones and disorders of
mineral metabolism. En: Wilson JD, Fosfter DW, Kronenberg HM,
Larse PR, editors. Williams textbook of endocrinology. 9th ed. Philadelphia: WB Saunders; 1998. p. 1155-209.
932 Medicine. 2012;11(16):925-33
01 ACT 1 (925-933).indd 932
17/09/12 08:23

14. Magno AL, Ward BK, Ratajczak T. The calcium sensing recep
tor: a molecular perspective. Endocrine Reviews. 2011;32:3-30.
15.
Brown EM. Extracellular Ca sensing regulation of parathyroid cell func
tion and role of Ca and other ions as extracellular first messengers.
Physiol Rev. 1991;71:371-411.
16. Hebert SC, Brown EM, Harris HW. Role of the Ca -sensing receptor
in divalent mineral ion homeostasis. J Exp Biol. 1997;200(Pt 2):295-302.

17.
Brown EM, Hebert SC. Calcium-receptor-regulated parathyroid and re
nal function. Bone. 1997;20(4):303-9.
18. Dvorak MM, Siddiqua A, Ward DT, Carte DH, Dallas SL, Nemeth EF,
et al. Physiological changes in extracellular calcium concentration di(2+)
rectly acontrol osteoblast function in the absence of calciotropic hormones. Proc Natl Acad Sci USA. 2004;101:4140-5145.
19.
Krishnamra N, Angkanaporn K, Deenoi T. Comparison of calcium ab
sortpive and secretory capacities of segments of intacto r functionally
resected intestine during normo, hypo and hyeprcalcemia. Can J Physiool

Pharmacol. 1994;72:764-70.
20.
Riccardi D, Kemp PJ. The calcium sensing receptor beyond extracelular calcium homeostasis: conception, development, adult
physiology and disease. Ann Rev Physiol. 2012;74;11.1-11.27.
21. Civitelli R, Ziambaras K. Calcium and phosphate homeostasis:
concerted interplay of new regulators. J Endocrinol Invest. 2011;
34:Suppl7:3-7.
22.
Amanzadeh J, Reilly RF. Hypophosphatemia: An evidence based approach to its clinical consequence and mangement. Nat Clin Pract Nephrol. 2006;2:136-48.
Medicine. 2012;11(16):925-33 933
01 ACT 1 (925-933).indd 933
17/09/12 08:23
ACTUALIZACIN
Hipercalcemia
G. Martnez Daz-Guerra, M. Partida y F. Hawkins
Servicio de Endocrinologa y Nutricin. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. Espaa. Facultad de Medicina.
Universidad Complutense de Madrid. Madrid. Espaa.
Palabras Clave:
Resumen
- Hipercalcemia
La causa ms frecuente de hipercalcemia en el paciente ambulatorio es el hiperparatiroidismo primario, generalmente producido por un adenoma paratiroideo productor de PTH. La hipercalcemia
tumoral maligna se da en el 10-20% de los pacientes con cncer, y es la causa ms frecuente de
hipercalcemia en pacientes hospitalizados. Numerosos factores de crecimiento y citocinas intervienen en la hipercalcemia tumoral maligna, siendo los ms importantes el pptido relacionado
con la PTH (PTHrp), el ligando del receptor-activador del factor nuclear kappa B (RANK-L) y el
transforming growth factor- (TGF-).
La determinacin de niveles sricos de PTH intacta (PTHi) permite diferenciar de forma fiable la
hipercalcemia maligna del hiperparatiroidismo primario. La hipercalcemia hipocalcirica familiar
es un trastorno raro, con el que se debe plantear el diagnstico diferencial en casos de hipercalcemia leve, asintomtica, que presentan hipocalciuria (CCCr < 0,02) y PTH normal o aumentada.
El tratamiento de la hipercalcemia severa, generalmente maligna, debe instaurarse de forma urgente, y requiere la administracin de aminobifosfonatos (zoledronato) por va intravenosa. El tratamiento de eleccin en el hiperparatiroidismo primario es quirrgico (paratiroidectoma). En casos
seleccionados, puede recurrirse al tratamiento con moduladores alostricos que aumentan la sensibilidad del receptor-sensor de calcio (CaSR) al calcio extracelular (cinacalcet).
- Hiperparatiroidismo
- PTH
- PTHrp
- TGF-
- RANK-L
Keywords:
- Hypercalcemia
- Hyperparathyroidism
- PTH
- PTHrp
- TGF-
- RANK-L
Abstract
Hypercalcemia
The most common cause of hypercalcemia in the outpatient is primary hyperparathyroidism and it
is usually caused by a parathyroid adenoma producing PTH. The malignant tumor hypercalcemia
occurs in 10-20% of patients with cancer, and is the most common cause of hypercalcemia in
hospitalized patients. Numerous growth factors and cytokines are involved in malignant
hypercalcemia of malignancy, the most important being the PTH-related peptide (PTHrP), the
ligand-receptor activator of nuclear factor kappa B (RANK-L), and transforming growth factor-
(TGF-).
The determination of serum intact PTH (iPTH) reliably differentiates malignant hypercalcemia of
primary hyperparathyroidism. Familial hypocalciuric hypercalcemia is a rare disorder, with which
should be considered in the differential diagnosis of mild, asymptomatic hypercalcemia cases, who
have hypocalciuria (CCCR < 0.02), and normal or increased PTH.
Treatment of severe hypercalcemia, usually malignant, must be initiated on an urgent basis, and
requires the administration of aminobisphosphonates (zoledronate) intravenously. The treatment of
choice in primary hyperparathyroidism is surgical (parathyroidectomy). In selected cases,
treatment may include allosteric modulators that increase the sensitivity of the calcium-sensing
receptor (CaSR) to extracellular calcium (cinacalcet).
934 Medicine. 2012;11(16):934-43
02 ACT 2 (934-943).indd 934
17/09/12 08:35
HIPERCALCEMIA
Definicin
La hipercalcemia se define como una concentracin de calcio srico total, ajustado por protenas, superior a 10,2 mg/dl
(o 2,55 mmol/l) en adultos. El calcio inico refleja con ms
precisin la concentracin de calcio, siendo los niveles normales en plasma entre 1,12-1,23 mmol/l. Las causas ms frecuentes de hipercalcemia (ms del 90%) son el hiperparatiroidismo primario (HPP) y las neoplasias malignas.
TABLA 1
Causas de hipercalcemia
Hiperparatiroidismo primario
Espordico
Asociado a neoplasia endocrina mltiple (MEN 1, MEN 2A)
Familiar
Asociado al trasplante renal
Hipercalcemia maligna
Hipercalcemia humoral maligna
Tumores slidos con osteolisis local (mama, pulmn, rin)
Etiopatogenia
La hipercalcemia se produce cuando la entrada de calcio en
la circulacin general excede a su excrecin en orina y su
depsito en la matriz sea. Esta situacin puede darse a travs de tres mecanismos:
1. Absorcin aumentada de calcio en el intestino.
2. Aumento en la resorcin (destruccin sea), lo que
moviliza calcio a la circulacin general.
3. Aumento en la reabsorcin tubular renal de calcio, lo
que puede reflejarse en una disminucin en su eliminacin
renal.
En algunas causas de hipercalcemia, se produce ms de
un mecanismo de los sealados, e incluso los tres (por ejemplo, en el HPP).
Las causas de hipercalcemia pueden ser muy variadas.
Desde un punto de vista prctico, conviene recordar que ms
del 90% de los casos de hipercalcemia se deben a dos problemas: hipercalcemia maligna e HPP. Dado que la segunda est
mediada por un aumento en la hormona paratiroidea (PTH),
mientras que la primera es independiente de la PTH, resulta
til clasificar las causas de hipercalcemia en PTH-dependientes y PTH-independientes (tabla 1).
Resorcin sea aumentada

La mayora de los casos (80%) se deben a un adenoma paratiroideo que produce un exceso de PTH. El aumento sostenido de los niveles de PTH produce una activacin de los
osteoclastos y, por tanto, de la resorcin sea, lo que determina la hipercalcemia, junto con un aumento de la absorcin
intestinal de calcio, debido al aumento en los niveles de calcitriol (1,25 [OH]2 vitamina D3), cuya sntesis es estimulada
por la PTH. La hipercalcemia resultante es, en la mayora
de los casos, leve (entre el lmite superior de la normalidad y
11 mg/dl).
Se da en un 10-20% de los pacientes con cncer, por lo que
es un problema clnico frecuente, especialmente en pacientes
hospitalizados donde es la causa ms frecuente de hipercalcemia. Puede ocurrir en gran variedad de tumores slidos,
metastticos o no, as como en neoplasias hematolgicas,
pero los ms frecuentemente asociados con hipercalcemia
son el cncer de pulmn, el de mama y el mieloma mltiple.
Cuando aparece la hipercalcemia, el cncer est ya en una
Neoplasias hematolgicas (mieloma mltiple, linfoma, leucemia)

Sarcoidosis y otras enfermedades granulomatosas
Endocrinopatas
Tirotoxicosis
Insuficiencia suprarrenal
Feocromocitoma
Acromegalia
VIPoma
Frmacos
Exceso de vitamina D
Exceso de vitamina A
Diurticos tiacdicos
Litio
Sndrome leche-alcalinos
Estrgenos, andrgenos, tamoxifeno (en cncer de mama)
Miscelnea
Hipercalcemia hipocalcirica familiar (HHF)
Deshidratacin
Inmovilizacin (nios en crecimiento o adultos con aumento del recambio seo, por
ejemplo, enfermedad de Pget sea)
Fracaso renal agudo
Hipercalcemia idioptica de la infancia
Hipercalcemia de la UCI (Unidad de Cuidados Intensivos)
Trastornos de las protenas sricas
Condrodisplasia metafisaria de Jansen
fase avanzada y suele ser evidente clnicamente. Por lo tanto

su aparicin es siempre un dato de mal pronstico.
El mecanismo ms frecuente de hipercalcemia en las
neoplasias malignas slidas no metastsicas es la secrecin de
la PTHrp (PTH-related protein), cuyos efectos sobre la resorcin sea y a nivel renal son similares a los de la PTH, ya que
comparten el mismo receptor (PTH-1R). En estos casos se
habla de hipercalcemia humoral maligna (HHM) y representa
hasta el 80% de todos los casos de hipercalcemia maligna. Se
asocia especialmente a carcinomas epidermoides (pulmn,
cabeza y cuello), cncer de mama, hipernefroma, carcinoma
de vejiga o carcinoma ovrico.
La expresin de PTHrp est ampliamente distribuida en
distintos tejidos, por lo que la produccin tumoral de PTHrp
representa ms bien una sobreproduccin eutpica ms que
una secrecin ectpica. Esta sobreproduccin de PTHrp
est probablemente estimulada por factores de crecimiento
tumoral y oncogenes. Los niveles aumentados de PTHrp
producen hipercalcemia a travs de un aumento en la resorcin sea, y en la reabsorcin tubular de calcio.
En el cncer de mama, recientemente se ha comprobado
que los tumores que expresan PTHrp se asocian con mejor
Medicine. 2012;11(16):934-43 935
02 ACT 2 (934-943).indd 935
17/09/12 08:35
triz sea durante la resorcin, que

favorece todava ms la invasin
Neoplasma de origen
tumoral del hueso, estimulando la
Cncer de mama
expresin de PTHrp por las clulas
tumorales.
En este caso, tambin existe un
PTHrP + ve
aumento de la resorcin sea debido a la secrecin por las clulas tumorales de numerosos factores y
citocinas que estimulan la diferenLas metstasis seas
ciacin y activacin de osteoclastos. Entre ellos, los ms importantes son el factor de necrosis tumoral
PTHrP
(TNF), la interleucina 1 (IL-1) y la
PTHrP ve
6 (IL-6), linfotoxina, hepatocyte
Factores de crecimiento
growth factor y especialmente el ligando de RANK (RANK-L).
RANK-L se une al receptor-activador del factor nuclear kappa B
(FNKB) presente en la superficie
de los precursores osteoclsticos, lo
que determina la diferenciacin y
activacin de los osteoclastos resFig. 1. Los tumores PTHrp(-) pueden transformarse en PTHrp (+) en el hueso. Las clulas de cncer de mama
ponsables de la resorcin sea.
pueden ser PTHrp positivas (verde) o negativas (rojo), las PTHrp(-) se asocian con una mayor frecuencia de
En el caso del mieloma mltimetstasis. Una vez que las clulas PTHrp (-) alcanzan el hueso, se liberan factores del microambiente seo
(TGF-beta) que estimulan a las clulas tumorales a expresar PTHrp.
ple, el desarrollo de las tpicas lesio(tomado de Sterling et al. Advances in the biology of bone metastasis: how the skeleton affects tumor behanes lticas esquelticas se produce
viour. Bone 48 (2011) 6-15.
por un aumento de la resorcin
sea osteoclstica y simultneamente por una supresin de la forsupervivencia y desarrollan metstasis seas con menor fremacin sea debida a una diferencuencia que los tumores PTHrp-negativos (PTHrp-). Las
ciacin defectuosa de los osteoblastos a partir de sus
clulas tumorales PTHrp(-), cuando alcanzan el tejido seo
progenitores, siendo este responsable de la osteopenia difusa
y exhiben sus propiedades localmente invasoras, liberan faccaracterstica del mieloma. Las clulas mielomatosas (MM)
tores de crecimiento como el transforming growth factor-
producen C-C quimiocinas, como macrophage inflammatory
(TGF) que estimulan a las clulas tumorales a producir
protein (MIP)-1 y que estimulan la diferenciacin y actiPTHrp, lo que aumenta la actividad osteoclstica y la desvacin de los osteoclastos, a travs de la expresin de RANKtruccin sea todava ms, establecindose un crculo vicioL en las clulas estromales. Las propias clulas MM pueden
so1 (fig. 1).
expresar tambin RANK-L. Los osteoclastos a su vez son
En un 20% de los casos, la hipercalcemia se debe a la
capaces de estimular el crecimiento y supervivencia de las
presencia de metstasis osteolticas. El cncer de mama, junto
clulas MM, gracias a la produccin de citocinas como IL-6,
con el de prstata, tiroides y rin tienen especial predileccin
BAFF (B-cell activating factor), y APRIL (proliferation-inducing
por las metstasis en el hueso. Entre el 80-85% de los cnceligand). Estos se unen a su receptor TACI expresado por las
res de mama metastsicos presentan metstasis seas. Esta
clulas MM, estimulando su crecimiento. Adems, los osapetencia del cncer de mama por el hueso ya fue sealada
teoclastos secretan osteopontina que, junto con el VEGF
por Stephen Paget en 1889, en el que sealaba que tan im(vascular endotelial cell growth factor), estimula la angiognesis.
portante era el cncer original como el tejido que albergaba
Por otro lado, la supresin de la formacin sea se proel proceso metastsico (hiptesis seed and soil), y que todava
duce mediante la secrecin por las clulas MM de inhibidohoy explica una parte importante de los mecanismos de la
res de la va de sealizacin cannica Wingless-type (Wnt),
formacin de la metstasis en el hueso.
que desempea un papel muy importante en la diferenciaUna vez que el tumor se establece en el hueso, comienza
cin de osteoblastos y, por tanto, implicada en la formacin
la produccin de factores locales que inician la destruccin
sea. Algunos de estos mediadores identificados en las clusea mediada por osteoclastos. Durante este proceso se libelas del mieloma son dickkopf-1 (DKK-1) y s-FRP (secreted
ran factores de crecimiento desde la matriz sea que estimufrizzled-related protein)-2 y -3. Por ltimo, la elevada resorlan el crecimiento de las clulas tumorales, y la expresin de
cin sea que se produce en las lesiones seas del mieloma
ms factores osteolticos. Este mecanismo de autoperpetualibera y activa TGF-. El TGF- es un potente inhibidor de
cin de las clulas tumorales en el hueso se ha denominado
las fases ms tardas de diferenciacin y activacin de los osel crculo vicioso de la metstasis sea (fig. 1). El factor de
teoblastos (fig. 2). Se est investigando la inhibicin de la
crecimiento mejor estudiado es el TGF- liberado de la masealizacin mediada por TGF- mediante inhibidores de la
936 Medicine. 2012;11(16):934-43
02 ACT 2 (934-943).indd 936
17/09/12 08:35
HIPERCALCEMIA
sia paratiroidea tarda en resolverse,

al tiempo que se normaliza el balance de fosfato y se incrementa la
produccin de calcitriol.
Clula del mieloma

Crecimiento
TGF- activo
DKK1
sFRP-2, 3
Diferenciacin
MMPs
H+
Wnt
Osteoclasto
Osteoblasto
TGF- latente
Resorcin sea
Fig. 2. Papel del TGF- liberado de la matriz sea durante la resorcin sea inducida por las clulas del
mieloma mltiple. Efecto estimulador sobre el crecimiento del mieloma, y efecto inhibidor sobre la diferenciacin de osteoblastos.
TGF- receptor cinasa tipo 1, como tratamiento en el mieloma mltiple2.

En contraste, la hipercalcemia asociada a la mayora de
los linfomas de Hodgkin y un tercio de los no Hodgkin no
se debe a un aumento de la resorcin sea, sino a un aumento en la produccin de 1,25-dihidroxivitamina D (calcitriol) por
parte de las clulas mononucleares malignas (linfocitos y/o
macrfagos) a partir del 25(OH) vitamina D (calcidiol). En
condiciones normales, la hipercalcemia suprime la produccin de calcitriol a nivel renal, a travs de la inhibicin de la
PTH. Sin embargo, en este caso la produccin de calcitriol
no est regulada por la PTH, y por lo tanto los niveles de
1,25-dihidroxivitamina D permanecen elevados a pesar de la
hipercalcemia. La hipercalcemia se desarrolla fundamentalmente debido a un aumento en la absorcin intestinal de
calcio mediada por el aumento de calcitriol, aunque cierto
aumento de la resorcin sea puede contribuir.
Excepcionalmente, se ha descrito la produccin ectpica
de PTH en algunos casos de carcinoma ovrico, carcinoma de
pulmn y carcinoma papilar tiroideo.
Hiperparatiroidismo secundario y terciario
En la insuficiencia renal crnica severa existe un hiperparatiroidismo secundario, con niveles normales o bajos de calcio
srico. Sin embargo, a largo plazo estos pacientes tambin
pueden desarrollar hipercalcemia. En algunos casos, esto es
debido a una enfermedad sea adinmica con muy bajo remodelado seo, lo que puede producir hipercalcemia por
muy baja captacin sea de calcio tras una sobrecarga oral.
En otros casos, la hiperplasia paratiroidea del hiperparatiroidismo secundario termina produciendo una secrecin autnoma de PTH (hiperparatiroidismo terciario). Por ltimo,
en pacientes que son sometidos a un trasplante renal, puede
aparecer hipercalcemia despus del trasplante si la hiperpla-
Otras
En la tirotoxicosis puede existir
una leve hipercalcemia hasta en el
20% de los pacientes, debido a un
aumento de la resorcin sea mediada por las hormonas tiroideas,
que se normaliza tras la correccin
del hipertiroidismo. Puede existir
tambin hipercalcemia leve en la
inmovilizacin, la enfermedad de
Paget, la hipervitaminosis A o la
administracin de cido retinoico
que induce aumentos en los niveles
de IL-6, que aumenta la resorcin
sea y provoca la hipercalcemia.
Aumento en la absorcin
intestinal de calcio
El calcio se absorbe, mayoritariamente en el intestino delgado proximal, por un mecanismo de transporte activo a travs
del enterocito estimulado sobre todo por el calcitriol, aunque
tambin influyen los niveles de 25(OH) vitamina D (calcidiol). Un aumento de los niveles sricos de 25(OH) vitamina
D de 20 a 32 ng/ml determina un aumento de la absorcin
intestinal de calcio de 45-65%. Con ingestas mayores de calcio oral, toma ms importancia la absorcin pasiva por va
paracelular.
Hipervitaminosis D
Caracterizada por niveles plasmticos aumentados de calcidiol o calcitriol puede producir hipercalcemia por aumento
en la absorcin intestinal de calcio. En la intoxicacin por
vitamina D, esto se produce por una ingesta excesiva de vitamina D, calcidiol o calcitriol. Esta situacin se da en ocasiones en pacientes en tratamiento con calcitriol por hipocalcemia (por ejemplo, en el hipoparatiroidismo crnico) o en el
tratamiento del hiperparatiroidismo secundario de la insuficiencia renal. Recientemente se han introducido frmacos
activadores selectivos del receptor de vitamina D (paricalcitol) para la prevencin y tratamiento del hiperparatiroidismo
secundario de la insuficiencia renal crnica, en los que el
riesgo de hipercalcemia es menor que con el calcitriol. En
raras ocasiones, se produce un aumento en la produccin endgena de 1,25(OH2) vitamina D independiente de la PTH,
como ocurre en algunos linfomas (ver ms arriba) y enfermedades granulomatosas crnicas como la sarcoidosis o, ms
raramente, la granulomatosis de Wegener.
Ingesta aumentada de calcio
Es una causa poco frecuente de hipercalcemia, debido a que la
elevacin inicial del calcio srico inhibe la liberacin de PTH
y la sntesis de calcitriol. Sin embargo, s puede producirse
Medicine. 2012;11(16):934-43 937
02 ACT 2 (934-943).indd 937
17/09/12 08:35
hipercalcemia si existe una disminucin en la excrecin urinaria de calcio de forma simultnea al aumento de la ingesta. En
la insuficiencia renal crnica, puede observarse hipercalcemia
durante el tratamiento con carbonato clcico y calcitriol (u
otras formas de anlogos de vitamina D como paracalcitol).
En el sndrome leche-alcalinos se produce hipercalcemia por alta
ingesta de leche o ms frecuentemente carbonato clcico, produciendo hipercalcemia y alcalosis metablica. Esta ltima
agrava la hipercalcemia, ya que estimula directamente la reabsorcin tubular de calcio, disminuyendo su excrecin urinaria.
La cantidad de calcio diaria necesaria para causar este sndrome es superior a los 3 gramos. Puede producirse insuficiencia
renal secundaria a la hipercalcemia y nefrocalcinosis, pudiendo retornar a la normalidad tras suspender el consumo de leche o carbonato clcico.
Otras causas
Hipercalcemia hipocalcirica familiar
La hipercalcemia hipocalcirica familiar (HHF) es un trastorno autosmico dominante caracterizado por hipercalcemia moderada, generalmente asintomtica, junto con relativa
hipocalciuria en relacin con la hipercalcemia. La base molecular es una mutacin inactivadora heterocigota del receptor-sensor de calcio (CaSR).
Hasta el momento, se han identificado cerca de 200 mutaciones en el gen CASR (pueden consultarse en http://www.
CASRdb.mcgill.ca). El hiperparatiroidismo neonatal severo
(NSHPT) es una forma de hipercalcemia neonatal grave de
herencia autosmica recesiva debida a mutaciones inactivadoras homocigotas del gen CASR.
Los heterocigotos para esta mutacin presentan una capacidad disminuida del CaSR a nivel de la porcin cortical
gruesa del asa ascendente de Henle, que les impide detectar
adecuadamente las concentraciones de calcio en el fluido extracelular, lo que determina un aumento en la reabsorcin
tubular de calcio y de magnesio que provoca la hipercalcemia. El mismo defecto del sensor a nivel de las glndulas
paratiroides produce un desplazamiento a la derecha de la
curva sigmoidea que relaciona la PTH con el calcio inico,
debido a una elevacin del set-point (concentracin de calcio
en la que la secrecin de calcio es la mitad de la mxima). Los
individuos con HHF tienen mayores concentraciones de
PTH para una concentracin plasmtica de calcio determinada, y son necesarias mayores concentraciones de calcio
para suprimir la secrecin de PTH. Esto hace que la concentracin de PTH srica sea inapropiadamente normal para el
nivel de hipercalcemia3.
La prevalencia de la HHF es desconocida, aunque se
estima entre 1:10.000 y 1:100.000. No obstante, podra ser
mayor debido a la existencia de casos ndice no detectados
y sus familiares. A pesar de su rareza, la importancia de
identificar este trastorno radica en que puede confundirse
fcilmente su diagnstico con el HPP pero, a diferencia de
este, el tratamiento quirrgico (paratiroidectoma) no est
indicado ni es curativo. Se ha estimado que hasta un 23%
de las paratiroidectomas no curativas podran deberse a
HHF4.
Frmacos
Las tiacidas disminuyen la excrecin urinaria de calcio, aumentando su reabsorcin tubular. Aunque, en condiciones
normales, esto no suele bastar para producir hipercalcemia,
s puede hacerlo cuando adems existe un aumento en la resorcin sea, como ocurre en el HPP.
El carbonato de litio, en dosis de 900-1.500 mg/da, se ha
asociado infrecuentemente con hipercalcemia (5%). El litio
puede reducir el aclaramiento de calcio y tambin alterar el
set-point de secrecin de PTH, de forma que son necesarios
niveles ms altos de calcio para suprimir la secrecin de
PTH. Generalmente se corrige despus de suspender el frmaco, aunque como en el caso de las tiacidas, puede desenmascarar un HPP leve, previamente no conocido.
La PTH 1-84 o el fragmento PTH 1-34 (teriparatide), utilizados en el tratamiento de la osteoporosis, pueden asociarse con leve hipercalcemia que desaparece varias horas despus de la dosis.
Manifestaciones clnicas
Los sntomas varan y dependen tanto de la concentracin
absoluta de calcio como de la velocidad de incremento del
calcio srico. Hipercalcemias leves (menos de 11 mg/dl) o
moderadas (11-12 mg/dl) pueden tener pocos sntomas o ser
asintomticas, mientras que las hipercalcemias severas (ms
de 14 mg/dl), prcticamente siempre son sintomticas.
Los sntomas tambin pueden reflejar la causa de la hipercalcemia como determinadas condiciones clnicas intercurrentes. En pacientes ancianos o crticamente enfermos,
los sntomas pueden ser ms prominentes con pequeos incrementos de la calcemia.
La hipercalcemia habitualmente produce manifestaciones
neuromusculares, gastrointestinales y renales (tabla 2). La hipercalcemia grave suele ser el resultado de un crculo vicioso
(fig. 3). La anorexia, nuseas y vmitos y dificultad para concentrar la orina provocan deshidratacin y alteracin del nivel de conciencia. Esto promueve la inmovilizacin y, a su
vez, empeoramiento de la hipercalcemia. En el caso de la
hipercalcemia maligna, los signos y sntomas incluyen los del
tumor maligno responsable de la hipercalcemia, que en esta
fase suele estar en estadios avanzados.
La hipercalcemia aguda sintomtica (crisis hipercalcmica),
se caracteriza por anorexia, nuseas, vmitos, poliuria, polidipsia, deshidratacin, debilidad y confusin que pueden llegar al estupor o al coma, y es la forma de presentacin ms
habitual de la hipercalcemia maligna. Ms raramente, es la
forma de presentacin de un HPP, por ejemplo, por carcinoma paratiroideo. Se considera una emergencia mdica.
La hipercalcemia crnica puede manifestarse como estreimiento crnico, dispepsia, pancreatitis, nefrolitiasis y/o nefrocalcinosis. En el momento actual, la forma de presentacin ms frecuente (80%) del HPP es la asintomtica,
tpicamente con hipercalcemia leve-moderada (menos de 12
mg/dl) a veces intermitente. Ocasionalmente, puede encontrarse en los antecedentes un episodio de litiasis renoureteral
reciente, o incluso en el pasado. Los adenomas paratiroideos
suelen ser pequeos, pero en ocasiones adenomas muy gran-
938 Medicine. 2012;11(16):934-43
02 ACT 2 (934-943).indd 938
17/09/12 08:35
HIPERCALCEMIA
TABLA 2
Manifestaciones clnicas de la hipercalcemia

Neurolgicas y psiquitricas
cos que pueden elevar la calcemia, as como suplementos de

calcio y vitamina D, productos de herbolario, etc. debe formar parte siempre de la evaluacin clnica de estos pacientes.
Letargia, somnolencia
Confusin, desorientacin
Interpretacin del calcio srico
Alteracin del sueo, pesadillas

Irritabilidad, depresin, psicosis
Debe descartarse la pseudo hipercalcemia, especialmente en

hipercalcemias leves. El 40-45% del calcio va ligado a la albmina, por lo que en situaciones de hiperalbuminemia (por
ejemplo, por deshidratacin) o paraprotena que liga el calcio
(mieloma mltiple) puede existir un aumento del calcio srico total, en presencia de calcio ionizado normal. A la inversa,
en situaciones de hipoalbuminemia crnica (desnutricin,
enfermedades crnicas) el calcio srico total puede ser normal, siendo el calcio ionizado alto. Debe corregirse siempre el
calcio srico total por los niveles de albmina. En caso necesario,
puede recurrirse a la determinacin de calcio inico.
Ante una calcemia elevada, conviene confirmar con una
segunda determinacin. Si se puede, se debe comparar siempre el nivel de calcio srico con analticas anteriores. Una
hipercalcemia leve, intermitente, asintomtica y de mucho
tiempo de evolucin (varios aos) es muy sugestiva de HPP,
aunque tambin compatible con HHF (mucho menos frecuente que el HPP). Los antecedentes familiares positivos
pueden ser indicativos de HPP, neoplasia endocrina mltiple
HHF.
Siempre que sea posible, se deben suspender las medicaciones que provoquen hipercalcemia.
El grado de hipercalcemia es til aunque no diagnstico.
El HPP asintomtico suele presentar calcemias en torno a 11
mg/dl, mientras que calcemias superiores a 13 mg/dl son ms
frecuentes en la hipercalcemia maligna.
Debilidad muscular, miopata proximal

Hipotona, reflejos osteotendinosos disminuidos
Estupor y coma
Gastrointestinales
Anorexia, nuseas, vmitos
Estreimiento
lcera pptica
Pancreatitis aguda
Cardiovascular
Arritmias (bradicardia, asistolia)
Acortamiento del intervalo QT
Sinergismo con digoxina
Hipertensin
Renales
Poliuria, polidipsia
Hipercalciuria
Nefrocalcinosis
Disminucin del filtrado glomerular
Acidosis hiperclormica
Otras
Queratopata en banda
Calcificacin metastsica
Hipercalcemia
Anorexia, naseas,
vmitos
Prdida renal de sal

y H2O
Excrecin de Ca
Contraccin del volumen ECF
Fig. 3. El crculo vicioso de la hipercalcemia.
des o carcinomas paratiroideos pueden manifestarse como

una masa cervical.
Diagnstico
Evaluacin clnica
La historia familiar, presencia o ausencia de sntomas, la exploracin fsica completa y el interrogatorio acerca de frma-
Diagnstico de laboratorio. Diagnstico

diferencial
Una vez confirmada la hipercalcemia, la primera prueba a
realizar es la determinacin de PTH. Si la hipercalcemia es
leve o intermitente, es aconsejable obtener al menos dos determinaciones simultneas de calcio y PTH. Niveles elevados de PTH (ms de 65 pg/ml) son indicativos de HPP. Por
el contrario, niveles bajos de PTH (menos de 20 pg/ml) son
tpicos de la hipercalcemia tumoral o la intoxicacin por vitamina D. En esta situacin, puede ser de utilidad la determinacin de PTHrp o metabolitos de la vitamina D.
Hasta un 20% de los pacientes con HPP pueden tener
niveles de PTH en el rango alto de la normalidad. En esta
situacin, el diagnstico ms probable sigue siendo la HPP,
ya que se consideran niveles de PTH inapropiadamente altos
en relacin con la hipercalcemia. Tambin debe considerarse
el diagnstico de HHF (tabla 3).
El mtodo ms utilizado para la determinacin de PTH
intacta es el IRMA de segunda generacin y sus variantes que
fue introducido por Nichols en 1987. Este mtodo que utiliza un doble anticuerpo dirigido contra la regin PTH 1-34
y otro frente a la regin PTH 39-84 tiene el inconveniente
de que detecta fragmentos C-terminales largos de PTH (por
Medicine. 2012;11(16):934-43 939
02 ACT 2 (934-943).indd 939
17/09/12 08:35

TABLA 3
Diagnstico diferencial de la hipercalcemia

PTH i
N ,
HP primario (HPP)
Calcio srico
Calciuria
(mg/24 horas)
200
CCCr
25 (OH)D
0,01-0,05 (> 0,02)
N, N
calcitriol, metstasis seas, tirotoxicosis o inmovilizacin. En la HHF,

los niveles de fsforo sricos son
variables.
Excrecin urinaria de calcio. La

calciuria suele estar elevada o en
rango alto de la normalidad en el
HPP + deficiencia vitamina D

N,
N , (< 200)
( < 20 ng/ ml)
HPP y en la hipercalcemia malig
HPP normocalcmico
N
N
N
na. Sin embargo, la hipercalcemia
HPP: hiperparatiroidismo primario; HHF: hipercalcemia hipocalcirica familiar; N: normal; 25(OH)D: 25-hidroxivitamina D; CCCr
(aclaramiento calcio/aclaramiento creatinina): (calcio urinario 24 horas/calcio srico total)/(creatinina urinaria 24 horas/creatinina
en presencia de hipocalciuria relaplasmtica).
tiva (< 100 mg/ 24 horas) es tpica
de tres situaciones: el uso de tiacidas, la HHF y el sndrome lecheejemplo, PTH 7-84, PTH 15-84) y que representa el 20%
alcalinos en el que la alcalosis metablica estimula la reabsorde la inmunorreactividad de PTH en sujetos sanos y hasta el
cin tubular de calcio.
50% en pacientes con insuficiencia renal. Una modificacin
del mtodo anterior de doble anticuerpo que detecta la PTH
Cloro srico. La concentracin de cloro srico suele estar
intacta por inmunoquimioluminiscencia (IMMULITE 2000
aumentada en el HPP y disminuida en el sndrome lecheIntact PTH) tiene una reaccin cruzada del 44,8% con el
alcalinos junto con alcalosis metablica.
fragmento PTH 7-84, siendo el rango de referencia de 12-65
pg/ml. Los mtodos ms recientes de tercera generacin que
Magnesio srico. El magnesio srico puede encontrarse
detectan PTH completa utilizan un anticuerpo dirigido
elevado en la HHF o en la hipercalcemia familiar benigna.
contra el eptopo PTH 1-4 y otro frente al PTH 39-84
Por ltimo, cuando todo lo anterior es negativo, pueden
(Whole PTH assay, Scantibodies Laboratory Inc.), por lo que
ser necesarias otras pruebas para clarificar la causa de la hiofrecen valores un 20% inferiores a los de segunda generapercalcemia: inmunoelectroforesis en sangre y orina para
cin en sujetos sanos y un 50% ms bajos en pacientes con
detectar mieloma mltiple, TSH y T4 libre para detectar hiinsuficiencia renal. El rango de referencia es de 7-36 ng/l.
pertiroidismo/tirotoxicosis y niveles de vitamina A, depenEl diagnstico de hipercalcemia humoral maligna puede
diendo de los hallazgos de la historia clnica y la exploracin
confirmarse demostrando niveles sricos elevados de PTHrp.
fsica.
Sin embargo, no suele ser necesario, ya que estos pacientes
tienen evidencia clnica de tumor maligno, habitualmente
Diagnstico diferencial entre hipocalcemia hipocalcirica
slido, y la hipercalcemia es de inicio relativamente reciente.
familiar e hiperparatiroidismo primario
Los niveles de PTH y 1,25(OH) vitamina D3 se encuentran
Es muy importante identificar a los sujetos con HHF frente
suprimidos. Si los niveles de PTH, PTHrp y 1,25(OH) vitaa los que tienen HPP. La razn es que mientras la paratiroimina D3 estn bajos, hay que considerar otras causas de hidectoma es curativa en el segundo caso, no lo es en la HHF.
percalcemia (tabla 1).
Debe sospecharse HHF siempre que se detecte hipercalcemia asintomtica y alguno de los siguientes:
Otras determinaciones de laboratorio
1. PTH normal (en 75% de HHF) o discretamente auLa determinacin de los metabolitos de vitamina D debe hamentada (en 25% de HHF).
cerse siempre que la PTH sea baja, y no exista evidencia cl2. Hipocalciuria relativa: cociente aclaramiento de calnica de tumor maligno. Una concentracin muy elevada de
cio/aclaramiento de creatinina (CCCr) menor de 0,020 (pre25(OH) vitamina D (ms de 150 ng/ml) puede encontrarse
sente en 98% de HHF). Valores inferiores a 0,01 se consideen la intoxicacin por vitamina D o calcidiol. Los niveles
ran diagnsticos de HHF, y mayores de 0,02 diagnsticos de
aumentados de calcitriol (1,25[OH2] vitamina D3) pueden
HPP.
encontrarse en la sobredosificacin durante el tratamiento
3. Valores de CCCr entre 0,01 y 0,02 se consideran no
con este frmaco. Si la fuente de calcitriol no est clara, debe
diagnsticos, y son necesarios otros estudios (anlisis gentiinvestigarse su produccin extrarrenal, bien por enfermedad
co). Si se usa el punto de corte 0,0115, la sensibilidad para el
maligna (linfomas) o enfermedad granulomatosa (sarcoidodiagnstico correcto de HHF es del 80% y la especificidad
sis), debindose completar el estudio con radiografa o tomode un 88%. Un 20% de HHF y un 12% de HPP se etiquetan
grafa computarizada (TC) torcica.
errneamente5. Deben descartarse previamente otras posiLa determinacin de fosfato srico y la excrecin urinaria
bles causas de hipocalciuria (ingesta muy baja de calcio, defide calcio son de utilidad en algunas situaciones.
ciencia de vitamina D, tiacidas).
4. Familiares con historial de hipercalcemia asintomtica,
Fsforo srico. Un fsforo srico bajo o normal-bajo puede
o que han sido sometidos a paratiroidectoma sin resolucin
encontrarse en el HPP y en la hipercalcemia humoral maligde la hipercalcemia.
na, por el efecto fosfatrico a nivel renal que comparten la PTH y
5. Persistencia de la hipercalcemia tras la paratiroidectoPTHrp. Por el contrario, el fsforo srico es normal o alto en
ma en un caso ndice, en el que la histologa es normal o no
la intoxicacin por vitamina D, produccin extrarrenal de
excluye hiperplasia o enfermedad multiglandular.
(< 20 pg/ml)
HHF
N, (15-20%)
(< 100)
< 0,01
940 Medicine. 2012;11(16):934-43
02 ACT 2 (934-943).indd 940
17/09/12 08:35
HIPERCALCEMIA
Hipercalcemia con PTH normal o aumentada

Asintomtica, oligosintomtica
CCCr < 0,020

Ingesta calcio ?
Deficiencia Vit D?
CCCr 0,020
Hiperparatiroidismo
primario
Mutacin CASR ?
Positiva
Negativa
Hipercalcemia
Hipocalcirica
Familiar
Fig. 4. Diagnstico diferencial Hiperparatiroidismo primario vs Hipercalcemia hipocalcirica familiar.
El diagnstico definitivo de HHF puede requerir anlisis

gentico del gen CaSR, y debera realizarse cuando existe una
hipercalcemia con hipocalciuria relativa, sin causa clara y sin
posibilidad de acceso a familiares de primer grado para su
evaluacin. Sin embargo, el estudio gentico no es fcilmente accesible, y hasta en un tercio de los sujetos con HHF no
se identifica ninguna mutacin en la regin codificante del
cromosoma 3. En la figura 4 se indica un posible algoritmo
para el diagnstico diferencial entre HHF e HPP.
Pruebas de imagen
No deben realizarse hasta no haber orientado la causa de la
hipercalcemia. Si se confirma un HPP, puede ser necesario
realizar ecografa o TC renal para excluir una nefrolitiasis o
nefrocalcinosis en pacientes aparentemente asintomticos.
En el HPP debe realizarse una densitometra sea (lumbar, femoral y de tercio distal del radio), para evaluar el alcance de la osteopenia u osteoporosis. En un estudio comparativo de la densidad mineral sea (DMO) en 63 sujetos con
HHF y 121 sujetos con HPP, la DMO en el antebrazo expresada como Z-score estaba significativamente disminuida en
los pacientes con HPP frente a la HHF6.
La realizacin rutinaria de series radiolgicas seas no se
aconseja en el momento actual, ya que la incidencia de ostetis fibrosa qustica slo se encuentra en un 5% de los HPP.
Las tcnicas de localizacin prequirrgica (ecografa paratiroidea o gammagrafa paratiroidea con MIBI-Tc) son especialmente tiles en caso de necesidad de reintervencin, o en
caso de ciruga mnimamente invasiva.
En la hipercalcemia maligna, el estudio radiolgico (TC,
resonancia magntica [RM], tomografa por emisin de positrones [PET] TC) ser el indicado para el tratamiento del
tumor de base. En caso de neoplasia maligna previamente no
conocida, el estudio se orientar en funcin de la malignidad
que se sospeche (por ejemplo, TC toraco-abdominal si existe

sospecha de linfoma, PET-TAC o gammagrafa sea en la sospecha de metstasis osteolticas).
Tratamiento de la hipercalcemia
Los pacientes con hipercalcemia asintomtica o con sntomas leves, tpicamente con calcemias menores de 12 mg/dl,
no requieren tratamiento urgente, y la actitud teraputica va
destinada a la correccin de la causa responsable de la hipercalcemia. Deben aconsejarse medidas que eviten el agravamiento de la hipercalcemia, tales como eliminar frmacos
como tiacidas o litio, evitar la inmovilizacin prolongada, la
ingesta de calcio superior a 1.000 mg/d y mantener una adecuada hidratacin (mnimo 1,5 a 2 litros de agua diarios).
Tratamiento de la hipercalcemia aguda

Si el paciente presenta sntomas y signos de hipercalcemia
aguda, o siempre que la hipercalcemia sea mayor de 14 mg/dl,
el tratamiento debe realizarse de manera urgente. Las medidas teraputicas incluyen: hidratacin intravenosa, inhibicin de la resorcin sea, calciuresis, glucocorticoides y dilisis (si existe fracaso renal refractario a otras medidas).
Hidratacin con suero salino isotnico (0,9%)
Se considera la terapia inicial para corregir la deplecin de
volumen secundaria a la prdida urinaria de sal inducida por
la hipercalcemia, as como por los vmitos. Por s misma corrige la hipercalcemia slo en casos leves. La velocidad y el
volumen de infusin dependen de varios factores, incluyendo
la magnitud de la hipercalcemia, comorbilidad y edad del
paciente. En ausencia de edemas, es razonable el inicio de
200-300 ml/hora, ajustndose para obtener una diuresis de
100-150 ml/hora.
Calcitonina
Reduce la concentracin de calcio al aumentar su excrecin
renal y diminuir la resorcin sea por interferencia en la maduracin de los osteoclastos. Inicia su accin de forma rpida
(4-6 horas) con disminucin en los niveles de calcemia de 1-2
mg/dl. Su eficacia se limita a las primeras 48 horas, desarrollando taquifilaxia. Se administran dosis de calcitonina de
salmn a 4 UI/kg, administradas por va intramuscular o subcutnea cada 12 horas, pudiendo llegar a dosis de 6-8 UI/kg.
Su administracin por va intranasal no es eficaz en el tratamiento de la hipercalcemia. Es un frmaco en general seguro, aunque puede producir nuseas y reacciones de hipersensibilidad.
Bisfosfonatos
Son anlogos no hidrolizables del pirofosfato inorgnico que
se adsorben a la hidroxiapatita del hueso, interfiriendo en la
resorcin sea mediada por los osteoclastos. Se consideran
los agentes de eleccin en el manejo de la hipercalcemia secundaria a la excesiva resorcin sea, incluyendo la de causa
maligna. Tienen su mximo efecto 2-4 das despus de su
Medicine. 2012;11(16):934-43 941
02 ACT 2 (934-943).indd 941
17/09/12 08:35
administracin, por lo que se suelen administrar de forma

conjunta con la hidratacin intravenosa y calcitonina, que
reducen la calcemia ms rpidamente, mientras que los bisfosfonatos tienen un efecto ms sostenido. Los agentes de
eleccin en el tratamiento de la hipercalcemia aguda son el
zoledronato y pamidronato, siendo ms potente el primero,
aunque su administracin frecuente se relacione con una mayor incidencia de osteonecrosis de mandbula.
severa, insuficiencia renal y cardaca, en quienes la hidratacin intravenosa no es segura. En pacientes sin fallo renal se
requieren soluciones dializantes que prevengan la hipofosfatemia.
Zoledronato. Agente de eleccin en la hipercalcemia maligna. La administracin de 4 mg intravenosos durante al menos 15 minutos normaliza la calcemia hasta en el 88% de los
pacientes, con una duracin de este efecto hasta de 43 das7.
La eficacia de dosis de 4 u 8 mg es similar, recomendndose
la dosis de 4 mg por la menor toxicidad renal que presenta.
Nitrato de galio. Inhibe la resorcin sea mediada por osteoclastos, en parte por inhibicin de una bomba de protones
ATPasa dependiente situada en el borde en cepillo del osteoclasto, aunque sin inducir toxicidad celular. Adems parece inhibir la secrecin de PTH por clulas paratiroideas in
vitro. Es efectivo tanto en hipercalcemia PTHrp mediada
como en la no mediada, siendo ms potente que el pamidronato y calcitonina. Se administra en dosis de 200 mg/m2 al
da durante 5 das, logrando la normocalcemia en 10 das en
el 70% de los casos, con una duracin del efecto hasta de 2
semanas. Sus inconvenientes son el riesgo de nefrotoxicidad,
y la necesidad de infusin continua durante 5 das.
Pamidronato. Es efectivo en el tratamiento de la hipercalcemia secundaria a malignidad, HPP agudo, inmovilizacin,

intoxicacin por vitamina D y sarcoidosis. La mxima respuesta en reduccin de calcemia se presenta con la administracin de 90 mg en infusin intravenosa de 2 a 4 horas (hasta en el 70% de los pacientes), aunque dosis de 60 mg se
prefieren con niveles de calcio inferiores a 13,5 mg/dl. Su
administracin no debe repetirse en perodos inferiores a 7
das.
Ibandronato. Es igual de efectivo que pamidronato en dosis
de 2-4 mg intravenosos, aunque con una duracin del efecto
mayor que pamidronato.
Los efectos secundarios de los bisfosfonatos intravenosos
incluyen sntomas flu-like (fiebre, artralgias, mialgias, astenia,
dolor seo), inflamacin ocular (uvetis), hipocalcemia, hipofosfatemia, deterioro de la funcin renal, sndrome nefrtico
y osteonecrosis mandibular. En caso de insuficiencia renal
provocada por la hipercalcemia, deben usarse slo tras una
adecuada hidratacin con suero salino, utilizando menor dosis o una tasa de infusin ms lenta.
Diurticos de asa
Cuando el factor responsable de la hipercalcemia es un exceso de PTH o PTHrp, la contribucin renal a la hipercalcemia es importante, y la inhibicin de la resorcin sea puede
ser insuficiente para normalizar el calcio srico. Tras una hidratacin con suero salino intravenoso, los diurticos de asa
en dosis bajas (furosemida 10-20 mg) inhiben la reabsorcin
tubular renal de calcio y sodio y contribuyen a controlar el
exceso de volumen y promover la calciuria.
Glucocorticoides
Est indicado en pacientes con hipercalcemia secundaria a
intoxicacin por vitamina D o sobreproduccin de calcitriol
(enfermedades granulomatosas, linfoma), disminuyendo la
produccin de calcitriol por clulas mononucleares y ndulos linfticos. Se recomiendan dosis de prednisona de 20-40
mg/da, disminuyendo la calcemia en 3-5 das.
Hemodilisis
Est considerado como tratamiento de ltima eleccin, principalmente indicado en pacientes con hipercalcemia muy
Otros tratamientos
Calcimimticos. El HPP es la causa ms frecuente de hipercalcemia en el paciente ambulatorio. La correccin de la

hipercalcemia requiere la paratiroidectoma. En algunos
casos en los que la ciruga est contraindicada, el paciente
rechaza la intervencin o, ms raramente, en el tratamiento
de hipercalcemia secundaria a carcinoma paratiroideo, puede ser de utilidad el cinacalcet. El cinacalcet es un modulador alostrico que aumenta la sensibilidad del receptorsensor de calcio (CaSR) al calcio extracelular, disminuyendo
la secrecin de PTH. Dosis de 30-60 mg al da por va oral
normalizan los niveles de calcio srico en el 73% de los
pacientes con HPP, y en un 80% lo mantienen por debajo
de 10,3 mg/dl tras 5 aos de tratamiento8. El 88% de los
pacientes con hiperparatiroidismo intratable (calcio mayor
de 12,5 mg/dl, HPP no resuelto tras la ciruga o en el que
la ciruga estaba contraindicada) redujeron el calcio srico
en al menos un 1 mg/dl, y el 53% normalizaron los niveles
de calcio srico (menos de 10,3 mg/dl). Los efectos secundarios ms frecuentes son las nuseas, la cefalea y las parestesias9.
Hipercalcemia por vitamina D

La hipercalcemia por sobredosificacin de calcitriol en el
tratamiento del hipoparatiroidismo dura generalmente 1-2
das, debido a la corta vida media del calcitriol. El tratamiento implica suspender el calcitriol, aumentar la ingesta de
agua y, en determinados casos, fluidoterapia intravenosa. La
hipercalcemia provocada por vitamina D o calcidiol puede
durar ms tiempo, siendo necesario tratar con glucocorticoides y pamidronato. La hipercalcemia asociada a linfomas,
sarcoidosis y otras granulomatosis se debe a un aumento en
la absorcin intestinal de calcio por aumento en la produccin de calcitriol. El tratamiento incluye restringir el calcio
de la dieta, corticosteroides y tratamiento de la enfermedad de
base.
942 Medicine. 2012;11(16):934-43
02 ACT 2 (934-943).indd 942
17/09/12 08:35
HIPERCALCEMIA

Esta forma de hipercalcemia es leve y no asocia sntomas, por
lo que no debe tratarse. La paratiroidectoma est totalmente contraindicada.
Bibliografa

Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado
Gua de prctica clnica

Epidemiologa
1. Sterling JA, Edwards JR, Martin TJ, Mundy G. Advances in the biology
of bone metastasis: how the skeleton affects tumor behaviour. Bone.

2011;48:6-15.
2. Matsumoto T, Abe M. TGF- related mechanisms of bone destruction in
multiple myeloma. Bone. 2011;48:129-34.

3.
Christensen SE, Nissen PH, Vestergaard P, Mosekilde L. Familial hypoc
alciuric hypercalcemia: a review. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes.
2011;18:359-70.
4. Nissen PH, Christensen SE, Heickendorff L, Brixen K, Mosekilde L.
Molecular genetic analysis of the calcium sensing receptor gene in pa-
tients clinically suspected to have familial hypocalciuric hypercalcaemia:

phenotypic variation and mutation spectrum in a Danish population. J
Clin Endocrinol Metab. 2007;92:4373-9.
5. Christensen SE, Nissen PH, Vestergaard P, Heickendorff L, Brixen K,
Mosekilde L
. Discriminative power of three indices of renal calcium excretion for the distinction between familial hypocalciuric hypercalcaemia
and primary hyperparathyroidism: a follow-up study on methods. Clin
Endocrinol (Oxf). 2008;69:713-20.
6.
Isaksen T, Nielsen CS, Christensen SE, Nissen PH, Heickendorf L, Mosekilde L. Forearm bone mineral density in familial hypocalciuric hypercalcaemia and primary hyperparathyroidism: a comparative study. Calcif
Tissue Int. 2011;89:285-94.
7. Major P, Lortholary A, Hon J, Abdi E, Mills G, Menssen HD, et al.
Zoledronic acid is superior to pamidronate in the treatment of hypercalcemia of malignancy: a pooled analysis of two randomized, controlled
clinical trials. J Clin Oncol. 2001;19(2):558.
8. Peacock M, Bolognese MA, Borofsky M, Scumpia S, Sterling LR, Cheng S,
et al. Cinacalcet treatment of primary hyperparathyroidism: biochemical
and bone densitometric outcomes in a five-year study. J Clin Endocrinol
Metab. 2009;94(12):4860.
9.
Marcocci C, Chanson P, Shoback D, Bilezikian J, Fernndez-Cruz L, Orgiazzi J, et al. Cinacalcet reduces serum calcium concentrations in patients with intractable primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol
Metab. 2009;94(8):2766.
Medicine. 2012;11(16):934-43 943
02 ACT 2 (934-943).indd 943
17/09/12 08:35
ACTUALIZACIN
Hipocalcemias
M. Calatayud Gutirrez y G. Allo Miguel
Universidad Complutense de Madrid. Madrid. Espaa.
Palabras Clave:
Resumen
- Hipocalcemia
La hipocalcemia puede presentarse de forma asintomtica como un hallazgo de laboratorio, o bien

como un evento con impacto en la vida del sujeto que requiere tratamiento rpido. La gravedad de
la clnica se correlaciona con la magnitud y la rapidez de la instauracin de la hipocalcemia. En la
hipocalcemia aguda el rasgo clnico ms caracterstico es la tetania. En su etiologa pueden intervenir diferentes causas que incluyen el hipoparatiroidismo, alteraciones del metabolismo de la vitamina D, resistencia a la PTH y deplecin de magnesio, entre otras.
El diagnstico de hipocalcemia se realiza mediante la determinacin de las cifras de calcio srico que deben interpretarse en relacin con las cifras de albmina. El dato analtico inicial ms importante para el diagnstico etiolgico es la determinacin de PTH, otros datos de laboratorio pueden resultar tiles como la determinacin de las cifras de magnesio, creatinina, fsforo, 25-OH-vitamina D, etc.
En pacientes con hipocalcemia crnica y asintomticos, el tratamiento debe llevarse a cabo con
calcio y vitamina D por va oral. El objetivo ser mantener los niveles de calcio sanguneos en rango normal, evitando la hipercalciuria. La hipocalcemia aguda grave requiere la administracin de
calcio intravenoso inicialmente, junto con calcio y vitamina D por va oral.
- Hipoparatiroidismo
- Tetania
- Signo de Chovstek
- Signo de Trousseau
Keywords:
- Hypocalcemia
- Hypoparathyroidism
- Tetania
- Chovsteks sign
- Trousseaus sign
Abstract
Hypocalcemias
Hypocalcemia can be present in asymptomatic patient as a laboratory finding or as an important
event with impact in patient survival which requires rapid treatment. The severity depends of the
magnitude of hypocalcemia and the speed of the instauration. Tetany is the must characteristic
clinical sing of acute hypocalcemia. Deferent causes can intervene in the etiology of hypocalcemia
such as hypoparathyroidism, alteration in vitamin D metabolism, PTH resistance and magnesium
depletion.
To diagnose hypocalcemia serum calcium should be determinate which must be interpreted in
relation of serum albumin. Determination of PTH is the must important initial date for etiologic
diagnosis, other laboratory finding could be useful such as serum magnesium, creatinine,
phosphorus, vitamin D, etc.
The treatment for chronic hypocalcemia in asymptomatic patients should be make with calcium
and vitamin D orally. The objective is normalizing serum calcium without hypercalciuria.
Intravenous calcium follow to calcium and vitamin D orally must be necessary in the case of severe
acute hypocalcemia.
944 Medicine. 2012;11(16):944-50
03 ACT 3 (944-950).indd 944
17/09/12 08:37
HIPOCALCEMIAS
Definicin
Se define hipocalcemia como aquella situacin en la que el
calcio srico se encuentra por debajo del lmite inferior a la
normalidad (presencia de calcio srico total inferior a 8,5
mg/dl o de calcio inico inferior a 1,15 mmol/l). Se trata de
una situacin muy frecuente en la prctica clnica, tanto en la
actividad ambulatoria, como en el mbito hospitalario. Se
han publicado cifras de prevalencia de hasta el 18% en pacientes hospitalizados y del 85% en Unidades de Cuidados
Intensivos1. En cuanto a su repercusin clnica, la hipocalcemia presenta un amplio espectro que vara desde formas
asintomticas hasta otras que provocan graves alteraciones,
incluso con riesgo vital.
PTII
+
Produccin
1,25-OHVitamina D
Resorcin
sea
Absorcin de calcio
Reabsorcin
de calcio
1 alfa hidroxilasa
Regulacin del metabolismo del calcio

Las concentraciones de calcio extracelular habitualmente se
mantienen en un rango muy estrecho (con valores normales
que oscilan entre 8,5 mg/dl y 10,5 mg/dl), que es el requerido para el correcto funcionamiento de los procesos que son
regulados por el calcio, como la contraccin muscular, el metabolismo seo y la funcin neurotransmisora, entre otros2.
El 45% del calcio circulante se transporta unido a protenas
(sobre todo albmina), el 15% a aniones (como el citrato y
fosfato) y el 40% restante en forma ionizada (que es el calcio
biolgicamente activo). Las modificaciones en la concentracin de protenas hacen que vare la cifra de calcio total, sin
que existan cambios en la cifra de calcio ionizado. Es por ello
que las cifras de calcio deben ajustarse a la concentracin de
albmina y protenas para confirmar la presencia de una hipocalcemia verdadera. En las situaciones de acidosis disminuye la unin a protenas, y en las de alcalosis aumenta, por
lo que es posible que la cifra de calcio corregido por albmina no refleje exactamente la calcemia real en pacientes con
importantes alteraciones del pH, en los que se requerir la
medida del calcio inico para confirmar la disminucin de la
calcemia.
El control de la homeostasis del calcio se regula por la
accin de la hormona paratiroidea (PTH) y la vitamina D
sobre el rin, hueso y tracto intestinal (fig. 1). La PTH estimula la reabsorcin de calcio en el rin, y aumenta la resorcin sea. Asimismo, estimula la produccin renal de
1,25-dihidroxivitamina D (1,25-OH2-vitamina D) a partir de
25-hidroxivitamina D (25-OH-vitamina D). Esta es la forma
activa de la vitamina D que acta sobre el tracto intestinal,
aumentando la absorcin de calcio y fsforo. El calcio tambin contribuye a su propia regulacin a travs del receptor
del sensor de calcio (CaSR) que se localiza en paratiroides
y rin. Este receptor modula la secrecin de PTH y la excrecin renal de calcio en funcin del nivel de calcio extracelular2.
Etiologa
La PTH es la hormona ms importante en la regulacin de
la homeostasis del calcio. La hipocalcemia puede producirse
Fig. 1. Regulacin del metabolismo del calcio. PTH: hormona paratiroidea.
por secrecin insuficiente de PTH (como ocurre en el hipoparatiroidismo) o por otras causas, en cuyo caso se producir
un aumento compensador de PTH. As, se podrn dividir las
causas de la hipocalcemia en aquellas que presentan PTH
bajo o alto (tabla 1).
Hipocalcemia con hormona paratiroidea baja

El hipoparatiroidismo se puede ocasionar bien por destruccin de las glndulas paratiroides (autoinmune o postquirrgica), desarrollo glandular anormal o alteraciones en la regulacin de la produccin y secrecin de PTH. La causa ms
frecuente de hipocalcemia crnica es el hipoparatiroidismo
postquirrgico. En la actualizacin sobre la patologa paratiroidea se tratan ms ampliamente las causas de origen paratiroideo.
Hipocalcemia con hormona paratiroidea alta

La elevacin de la PTH se produce como respuesta al descenso de la cifra de calcio plasmtico para activar la resorcin
sea, la reabsorcin renal de calcio y aumentar los niveles de
1,25-OH-vitamina D.
Resistencia a la actividad perifrica de la hormona
paratiroidea
Son los denominados pseudohipoparatiroidismos, una serie
de sndromes hereditarios que se presentan en la infancia y
que se caracterizan por la ausencia de respuesta de los rganos diana a la PTH. Analticamente presentan hipocalcemia
e hiperfosforemia (similar a un hipoparatiroidismo) con niveles elevados de PTH.
Deficiencia o resistencia a la vitamina D
Las alteraciones en la produccin de vitamina D son la principal causa de hipocalcemia con niveles de PTH aumentados. Las alteraciones en los niveles de vitamina D pueden
Medicine. 2012;11(16):944-50 945
03 ACT 3 (944-950).indd 945
17/09/12 08:37

TABLA 1
Etiologa de la hipocalcemia
Hipocalcemia con PTH disminuida
Hipocalcemia con PTH elevada
Otras causas de hipocalcemia
Hipoparatiroidismo postquirrgico
Dficit de vitamina D
Alteraciones del magnesio
Hipoparatirodismo autoinmune. Sndrome poliglandular

autoinmune tipo 1
Pseudohipoparatiroidismo
Transfusiones de sangre citratada
Enfermedades infiltrativas
Hiperfosfatemia: sndrome de lisis tumoral, rabdomiolisis,

fallo renal agudo
Frmacos: bifosfonatos, cinacalcet, foscarnet,

cisplatino
Radiacin en cuello y mediastino
Metstasis osteoblsticas
Sndrome del hueso hambriento
Alteraciones del desarrollo de las paratiroides:

sndrome de DiGeorge
Pancreatitis aguda
Hipocalcemia facticia: hipoalbuminemia
Alteracin en la produccin/secrecin
PTH: mutacin activadora CaSR
Sepsis o enfermedad grave
PTH: hormona paratiroidea.

Adaptada de Goltzman D11.
relacionarse con una disminucin de los aportes de vitamina

D por baja ingesta y malabsorcin o ausencia de exposicin
a la radiacin ultravioleta; o con alteraciones en la hidroxilacin de la vitamina D en sus diferentes metabolitos, 25-OHvitamina D y 1,25-OH-vitamina D a nivel heptico o renal,
respectivamente, en relacin con otras patologas a nivel de
dichos rganos o, ms raramente, a enfermedades hereditarias que afectan al metabolismo y la accin de la vitamina D
(raquitismos dependientes de vitamina D tipo 1 y 2).
Depsito extravascular
El calcio inico puede depositarse a nivel extravascular por
acumulacin en ciertos tejidos o por unin a otras sustancias,
disminuyendo en consecuencia los niveles de calcio en sangre.
Hiperfosfatemia. Ante el aumento de los niveles de fosfato agudos, el rin no es capaz de eliminar el exceso del
mismo que precipita como sales de fosfato clcico ocasionando deplecin en los niveles de calcio intravasculares.
Esto puede ocurrir en relacin con el aumento de la ingesta oral de fosfatos, uso de enemas, en casos de rabdomiolisis o en el sndrome de lisis tumoral, al igual que en el fallo
renal agudo que cursa con hipocalcemia debido a hiperfosfatemia.
Metstasis osteoblsticas. Las metstasis formadoras de
hueso se relacionan con hipocalcemia secundaria al depsito
de calcio en el tejido perimetastsico. Siendo especialmente
frecuente en tumores de mama o prstata.
Otros procesos
Alteraciones en el magnesio
La hipomagnesemia puede ocasionar hipocalcemia por dos
vas diferentes. As, puede producir resistencia perifrica a la
accin de la PTH (cuando la concentracin de magnesio cae
por debajo de 1 mg/dl) o disminucin de la secrecin de PTH
en las hipomagnesemias ms intensas. Las causas ms habituales de hipomagnesemia son el alcoholismo crnico, los trastornos malabsortivos y el tratamiento con cisplatino. De igual
modo, la hipermagnesemia grave (concentracin de magnesio
por encima de 6 mg/dl) tambin puede ocasionar hipocalcemia por supresin de la secrecin de PTH, lo que se ha asociado al tratamiento con sulfato de magnesio en la eclampsia.
Transfusiones de sangre citratada
El citrato acta como quelante del calcio ionizado, por lo que
transfusiones de grandes cantidades de sangre citratada pueden derivar en hipocalcemia, en estos casos, el calcio plasmtico total puede aparecer en el rango de la normalidad, en
tanto que el ionizado estar descendido.
Frmacos
Son muchos los frmacos que pueden ocasionar hipocalcemia, pero los ms habituales son los que enumeramos a continuacin.
Pancreatitis aguda. La hipocalcemia se produce por la precipitacin de jabones de calcio en la cavidad abdominal.
Bifosfonatos. La hipocalcemia es ms habitual cuando se

emplean altas dosis intravenosas de los bifosfonatos ms potentes como zoledronato. Tambin ocurre cuando existe dficit de vitamina D, hipoparatiroidismo previo no diagnosticado o en la insuficiencia renal.
Sepsis o enfermedad grave. La incidencia de hipocalcemia

en pacientes crticos es cercana al 80-90%3, siendo muy frecuente en pacientes spticos o en grandes quemados. El mecanismo fisiopatolgico es multifactorial, asocindose alteraciones en la secrecin de PTH, resistencia perifrica a la
accin de la PTH y disminucin en la sntesis de 1,25-OHvitamina D. La accin de citocinas proinflamatorias sobre las
paratiroides, el rin y el hueso, la posible existencia de hipomagnesemia y los desequilibrios cido-base pueden contribuir al desarrollo de estas alteraciones.
Cinacalcet. Frmaco calcimimtico que acta a nivel del

CaSR, activndolo con utilidad en el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario a insuficiencia renal y en algunos
casos de hiperparatiroidismo primario2 que puede ocasionar
hipocalcemia, debido a su mecanismo de accin al disminuir
la secrecin de PTH.
Otros frmacos que pueden relacionarse con hipocalcemia son foscarnet (al producir complejos con el calcio inico), quimioterpicos como el cisplatino al asociar hipomagnesemia o la intoxicain por flor.
946 Medicine. 2012;11(16):944-50
03 ACT 3 (944-950).indd 946
17/09/12 08:37
HIPOCALCEMIAS
Hipocalcemia facticia
Se trata de aquella debida a hipoalbuminemia frecuente en
pacientes con enfermedades crnicas, malnutricin, cirrosis,
etc. Tambin puede acontecer tras el uso de algunas formas
de contrastes con gadolinio por interferencia con el mtodo
colorimtrico que se utiliza para determinar el calcio, en este
caso, van a aparecer descendidos los niveles de calcio total,
sin que se vean afectados los niveles de calcio inico.
Sndrome del hueso hambriento
Debido a la recalcificacin del hueso que puede aparecer tras
una tiroidectoma en pacientes con tirotoxicosis o tras una
paratirodectoma por hiperparatirodismo. Se debe a la rpida
inhibicin del estmulo de la PTH sobre el hueso tras la ciruga, lo que va a estimular la formacin de hueso ocasionando un rpido aumento de la captura de minerales (calcio y
fsforo) por el mismo, con las consiguientes hipocalcemia e
hipofosforemia.
Manifestaciones clnicas
La hipocalcemia presenta una amplia gama de manifestaciones clnicas, desde formas asintomticas o con sntomas escasos y leves hasta situaciones de riesgo vital (tabla 2).
La gravedad de la clnica se correlaciona con la magnitud
y la rapidez de la instauracin de la hipocalcemia. En los
casos agudos predomina la sintomatologa neuromuscular,
neurolgica y cardiaca. Sin embargo, en la hipocalcemia crnica estos sntomas pueden no desencadenarse, incluso con
niveles muy bajos de calcio, o desencadenarse slo relacionados con una situacin que condicione una mayor demanda
de calcio como la gestacin, la lactancia o el uso de frmacos
hipocalcemiantes. Sin embargo, van a aparecer otras mani-
festaciones tpicas debidas al descenso crnico de los niveles

de calcio.
Hipocalcemia aguda
Manifestaciones neuromusculares
El rasgo ms tpico de la hipocalcemia es la tetania, que se
produce por la hiperexcitabilidad neuromuscular subyacente.
La tetania no suele aparecer a menos que la concentracin de
calcio srico disminuya por debajo de 7 mg/dl. En los casos
en los que la hipocalcemia se produzca de forma muy rpida
pueden aparecer manifestaciones de tetania con cifras mayores de calcio.
Los sntomas de tetania comienzan siendo leves, caracterizndose por la aparicin de parestesias periorales en manos
y pies. Pueden asociar otras alteraciones musculares como
mialgias y calambres en los miembros inferiores. El cuadro
puede progresar con aparicin de espasmos en manos y pies
(espasmo carpopedal) e incluso en otras localizaciones como
el cuello. La gravedad aumenta en el caso de que se desarrolle espasmo de la musculatura respiratoria y la glotis, pudiendo desarrollarse broncoespasmo y laringoespasmo.
En pacientes sin signos evidentes de tetania son necesarias maniobras que pongan en evidencia la existencia de irritabilidad neuromuscular. Estos son: el signo de Trousseau
(fig. 2), que consiste en la aparicin de espasmo carpiano
(flexin de la mueca y articulaciones metacarpofalngicas,
extensin de las articulaciones interfalngicas y abduccin
del primer dedo) tras provocar isquemia durante ms de 3
minutos insuflando el esfigmomanmetro por encima de la
presin sistlica; y el signo de Chvostek (fig. 3), consistente
en la contraccin de la musculatura facial ipsilateral al percutir el nervio facial por delante del conducto auditivo externo;
este signo est presente en un 10% de los sujetos con normocalcemia1.
TABLA 2
Manifestaciones clnicas de la hipocalcemia

Hipocalcemia aguda
Hipocalcemia crnica
Irritabilidad neuromuscular (tetania)
Calcificaciones ectpicas
Parestesis, calambres, mialgias
Calcificacin ganglios basales (sntomas

extramiparimidales: demencia,
parkinsonismo)
Espasmo carpopedal
Signos de Trouseau y Chvostek
Laringoespasmo
Broncoespasmo
Convulsiones
Cataratas subcapsulares
Crisis focales
Pequeo mal
Gran mal
Alteraciones cardiacas
Alteraciones en la denticin
QT largo
Arritmias ventriculares
Insuficiencia cardiaca
Papiledema
Piel seca y gruesa
Alteraciones psiquitricas
Uas y pelo quebradizo
Psicosis
Depresin
Adaptada de Goltzman D12.
Fig. 2. Signo de Chvostek. Adaptada de Cooper NS, et al1.

Medicine. 2012;11(16):944-50 947
03 ACT 3 (944-950).indd 947
17/09/12 08:37
tablico, siendo las ms caractersticas las que acontecen en

el seno del hipoparatiroidismo.
Manifestaciones extrapiramidales
La hipocalcemia crnica se relaciona con el desarrollo de
alteraciones de la movilidad como distona, hemibalismo, demencia o parkinsonismo debidas a la existencia de calcificaciones en los ganglios basales, que pueden ser observadas
mediante tomografa computarizada (TC). En algunos casos
existe una mejora de la clnica tras el inicio del tratamiento
con calcio y vitamina D.
Fig. 3. Signo de Trouseau. Adaptada de Cooper NS, et al1.
Manifestaciones cardiovasculares
El cambio electrocardiogrfico ms habitual es la prolongacin del intervalo QT, que se asocia con un aumento de la
frecuencia de las arritmias. Pese a que las alteraciones electrocardiogrficas son relativamente frecuentes, la aparicin
de arritmias graves, como la fibrilacin ventricular o la torsades de Pointes, es un hallazgo poco habitual. Tambin se
han descrito casos de insuficiencia cardiaca que responden
adecuadamente con la reposicin de calcio.
Convulsiones
El desarrollo de convulsiones focales o en forma de gran mal
y pequeo mal puede aparecer en el contexto de una hipocalcemia aguda por el efecto de las bajas concentraciones de
calcio en el lquido cefalorraqudeo.
Manifestaciones psiquitricas
Los sntomas ms habituales son irritabilidad, ansiedad y depresin, y los menos frecuentes la aparicin de alucinaciones
o psicosis. Todos ellos se consideran reversibles con el tratamiento adecuado de la hipocalcemia.
Papiledema
Puede ocurrir en casos con hipocalcemia intensa, pudiendo
acompaarse de hipertensin intracraneal, y mejora al corregirse la hipocalcemia. En escasas ocasiones puede aparecer
un cuadro de neuritis ptica con disminucin de la agudeza
visual.
Hipocalcemia crnica
Las manifestaciones clnicas de la hipocalcemia crnica van
a depender de la enfermedad que ocasione el trastorno me-
Cataratas
Suelen ser subcapsulares. La correccin de la hipocalcemia
frena su progresin.
Anomalas en la denticin
Suceden cuando la hipocalcemia se produce durante el desarrollo temprano. Los ms habituales son hipoplasia dentaria,
ausencia de erupcin dentaria y anomalas en el esmalte.
Alteraciones en piel y anejos
La piel suele ser seca y engrosada, las uas quebradizas y con
surcos transversales que son caractersticos. El cabello se encuentra frgil, e incluso se han descrito casos de alopecia parcheada.
Diagnstico
El diagnstico de hipocalcemia se realiza mediante la determinacin de las cifras de calcio srico que deben interpretarse en relacin con las cifras de albmina. As, en primer lugar,
se debe confirmar la presencia de hipocalcemia verdadera
tras la correccin de la cifra de calcio srico por albmina,
mediante el uso de frmulas de correccin; de este modo,
podemos calcular el calcio real segn la siguiente frmula:
calcio real = calcio srico + 0,8 x (albmina normal-albmina
srica)4. En caso de que el diagnstico sea dudoso (porque el
paciente presente sntomas atpicos o porque la cifra de calcio corregido est cerca del lmite bajo de la normalidad) o
en pacientes crticos con alteraciones graves del equilibrio
cido-base se debe determinar el calcio inico libre para verificar la existencia de hipocalcemia. Adems, es conveniente
confirmar mediante mediciones repetidas que exista un descenso real de la cifra de calcio (tabla 3 y fig. 4).
A lo hora de realizar el diagnstico etiolgico, podemos
encontrarnos ante situaciones en las que la causa de la etio-
TABLA 3
Diagnstico etiolgico de la hipocalcemia

PTH
Calcio corregido
por albmina
Fsforo
Magnesio
25-OH-vitamina D
1,25-OH2-vitamina D
Hipoparatiroidismo
normal
normal
/ normal
Mutacin del CaSR
/ normal
normal
normal
normal
normal
normal
normal
Deficiencia de vitamina D
/normal
/normal
normal
/ normal
/normal
normal
normal
normal
Hipomagnesemia
948 Medicine. 2012;11(16):944-50
03 ACT 3 (944-950).indd 948
17/09/12 08:37
HIPOCALCEMIAS
Calcio srico bajo

Corregir calcio por albmina
Calcio corregido por albmina normal
Calcio corregido por albmina disminuido
Hipocalcemia facticia
Hipocalcemia verdadera
Medir PTH
Medir 25-OH-vitamina D y fsforo
PTH elevada
25-OH-vitamina D
Fsforo
25-OH-vitamina D normal
Fsforo
PTH disminuida
Hipoparatirodismo
Fig. 4. Algoritmo diagnstico de la hipocalcemia. PTH: hormona paratiroidea.
loga de la hipocalcemia sea obvia por la historia clnica. Por

ejemplo, el hipoparatiroidismo temprano tras una ciruga tiroidea o la existencia de historia familiar de hipocalcemia
que podra sugerir una base gentica.
Sin embargo, en otras situaciones la causa de la hipocalcemia no es clnicamente evidente. En estos casos, el dato
analtico ms importante es la determinacin de PTH. La
existencia de PTH elevada y la funcin renal normal sugieren
un dficit de vitamina D o malabsorcin de calcio. Una concentracin baja de PTH habitualmente indica hipoparatiroidismo. La concentracin de PTH normal se puede ver en
algunos casos de hipoparatiroidismo y en hipomagnesemia.
Otros datos de laboratorio que pueden resultar tiles para
filiar la causa de la hipocalcemia son: magnesio, creatinina, fsforo, 25-OH-vitamina D, fosfatasa alcalina, amilasa, calcio y
magnesio urinario. La existencia de magnesio y creatinina en
rango normal permite excluir la existencia de hipomagnesemia
e insuficiencia renal. El descenso en la cifra de 25-OH-vitamina D confirma la deficiencia de vitamina D. El fsforo estar
elevado en el hipoparatiroidismo (ya que la PTH estimula su
excrecin). Una elevacin de la fosfatasa alcalina se puede deber a la existencia de osteomalacia o de metstasis osteolticas.
Tratamiento
Pese a la falta de ensayos clnicos acerca del tratamiento ptimo de la hipocalcemia, existen una serie de criterios (basados en la experiencia clnica) mayoritariamente aceptados.
As, el tratamiento depender de tres aspectos: la velocidad
de instauracin de la hipocalcemia, la gravedad de la misma
(segn datos clnicos, electrocardiogrficos y bioqumicos) y
la etiologa del cuadro.
Hipocalcemia de presentacin aguda

Hipocalcemia aguda leve
En aquellos casos donde la cifra de calcio corregido sea mayor de 7,5 mg/dl y/o existan sntomas leves (parestesias) se
podr utilizar el calcio junto con la vitamina D por va oral.
En el hipoparatiroidismo, debido a la ausencia de PTH
que estimule la 1-alfa hidroxilasa a nivel renal para trasformar la 25-OH-vitamina D en 1,25-OH-vitamina D (que es
la forma activa), es preferible administrar la vitamina de esta
forma; de este modo se recomienda utilizar calcitriol
(1,25-OH-vitamina D) en dosis de 0,25 a 0,50 g una o dos
veces al da1,5.
Hipocalcemia aguda grave
Los criterios que definen la necesidad de tratamiento con
calcio intravenoso se recogen en la tabla 4.
El gluconato clcico es la opcin ideal para la infusin
intravenosa de calcio, ya que el cloruro clcico puede producir irritacin local e incluso necrosis tisular en caso de extravasacin. La infusin debe realizarse con una o dos ampollas
de gluconato clcico (10 ml al 10%) diluidas en 50 o 100 ml de
suero glucosado al 5%, a pasar en 10 o 20 minutos1.
La infusin de gluconato clcico debe ser lenta, dado el
riesgo que existe de provocar arritmias si se realiza demasiado rpido. Los pacientes que se encuentren en tratamiento
con digoxina tienen incrementada la sensibilidad cardiaca a
las fluctuaciones en los niveles de calcio y, por tanto, mayor
riesgo de arritmias. En estos pacientes la infusin se debe
realizar bajo monitorizacin cardiaca.
Esta dosis puntual de calcio slo ofrece una mejora temporal de la cifra de calcemia. Por ello, es necesaria la perfusin continua de gluconato clcico para evitar la recurrencia
Medicine. 2012;11(16):944-50 949
03 ACT 3 (944-950).indd 949
17/09/12 08:37

TABLA 4
Criterios que definen la necesidad de tratamiento con calcio intravenoso

Paciente sintomtico: espasmo carpopedal, tetania intensa, convulsiones,
laringoespasmo, broncoespasmo o disminucin del nivel de conciencia
Paciente asintomtico: en las siguientes situaciones:
Cifra de calcio corregido menor o igual a 7,5 mg/dl
Electrocardiograma con QT largo
Incapacidad para la ingesta o absorcin adecuada de los suplementos de calcio
Ausencia de respuesta al tratamiento por va oral
de hipocalcemia en forma de 10 ampollas de gluconato clcico en 1.000 ml de suero salino al 0,9% o glucosado al 5%
a un ritmo de infusin inicial de 50 ml/h1. El ritmo de la
perfusin se regular segn la respuesta de la calcemia, que
debera ascender hasta un nivel en torno al lmite bajo del
rango de referencia.
La suplementacin oral con calcio y vitamina D, si estuviese indicado, debe iniciarse al mismo tiempo que se comienza la perfusin para evitar que recurran los sntomas
tras finalizar la administracin de calcio intravenosa1.
En los casos en los que exista hipomagnesemia concurrente ser difcil la correccin de la calcemia sin normalizar,
en primer lugar, la cifra de magnesio. De este modo, en los
casos de hipocalcemia refractaria al tratamiento debe sospecharse la coexistencia de hipomagnesemia y, si fuese necesario, iniciar tratamiento de la misma de forma emprica. La
hipomagnesemia puede corregirse mediante la infusin de
2 g de sulfato magnsico a pasar en 10 o 20 minutos, seguida
de una perfusin de 1 g en 100 ml de suero salino por hora.
La perfusin se mantendr hasta lograr una cifra de magnesio srico mayor de 1 mg/dl.
Hipocalcemia de presentacin crnica
El objetivo debe ser lograr una cifra de calcio corregido alrededor de 8,0-9,0 mg/dl, evitando el desarrollo de hipercalcemia. En general, se utiliza suplementacin con calcio elemento y vitamina D por va oral, aunque en determinados
casos pueden requerirse otras medidas complementarias
como quelantes del fsforo o suplementos de magnesio6. El
tratamiento especfico depender del proceso que est ocasionando la hipocalcemia crnica.
El tratamiento deber incluir vitamina D, ya sea como ergocalciferol (vitamina D2) o colecalciferol (vitamina D3) o alguno de sus metabolitos. Estos compuestos tienen como
principal ventaja que su precio es menor respecto al de los
metabolitos. Sin embargo, precisan de metabolismo heptico
y renal, su vida media es ms larga y, en caso de intoxicacin,
la hipercalcemia puede persistir durante 2 o 3 semanas tras la
suspensin del frmaco.
La mayor parte de preparados incluyen 400 UI de vitamina D y dosis variables de calcio elemento (en torno a 500
mg). Aun con dos comprimidos al da la dosis de vitamina D
puede ser baja. Por ello, en ciertas ocasiones ser necesario el
empleo de dosis de hasta 50.000 UI semanales por va oral
durante dos meses o 300.000 UI trimestrales por va intramuscular7.
Hipoparatiroidismo
La mayor parte de pacientes precisan de suplementos de calcio y vitamina D de por vida. La dosis de calcio elemento
recomendable es de 1-1,5 g diarios (repartida en dos o ms
tomas)7. El calcitriol es el frmaco ms empleado y la dosis
habitual es de 0,5-1 g diario (en una o dos dosis). Posteriormente los pacientes debern ser valorados cada 3 o 6 meses8,9.
El riesgo fundamental del tratamiento, a largo plazo, es
el desarrollo de nefrolitiasis, nefrocalcinosis e incluso enfermedad renal crnica, debido a hipercalciuria9 como consecuencia del aumento en la excrecin renal de calcio que
ocurre en estos pacientes por falta del estmulo de la PTH
sobre la reabsorcin tubular de calcio. Para evitarlo se deben
ajustar las dosis de calcio y vitamina D en funcin de la excrecin renal de calcio en 24 horas: en caso de ser superior
a 300 mg/da es necesario disminuir la dosis de vitamina D,
si la calciuria est en torno a 250 mg/da se puede emplear
una tiacida para disminuir la excrecin de calcio por la orina2,10. Se deben realizar controles de calcemia, una vez ajustado el tratamiento inicialmente, cada 6 meses y de calciuria
anuales10.
Hipocalcemia malabsortiva
Debe tratarse la causa de la malabsorcin, aadiendo adems
la suplementacin oral con calcio y vitamina D.
Bibliografa

Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado

Epidemiologa
1. Cooper NS, Gittoes NJS. Diagnosis and management of hypocalcaemia.
Br Med J. 2008;336:1298-302.
2.
Ruppe MD. Medicationts that affect calcium. Endocr Pract. 2011;17(Sup
pl1):26-30.
3. Zinn
JR, Yooley T, Zager RA, Ryan MJ. Hypocalcaemia: a pervasive met

abolic abnormality in the critically ill. Am J Kidney Dis. 2001;37:689-98.
4. Khan MI, Waguespack SG, Hu MI. Medical management of postsurgical
hipoparathyroidism. Endocr Pract. 2011;(Suppl 1)17:18-25.

5.
Kanis JA, Russell RG. Rate of reversal of hypocalcaemia and hypercalci
uria induced by vitamin D and 1 alpha-hidroxylated derivatives. B Med J.
1977;1:78-81.
6. Marx SJ. Hyperparathyroid and hypoparathyroid disorders. N Eng J
Med. 2000;343:1863-75.
7. Malaban A, Veronikis IE, Holick MF. Redefining vitamin D insufficiency.
Ancet. 1998;351:805-9.
8. Shoback D. Clinical practice. Hypoparathyroidism. N Eng J Med.
2008;359:391-403.
9. Goltzman D, Col DEC. Hypoparathyroidism. Primer on the Metabolic
Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism, American Society

of Bone and Mineral Research. 2006;6:216-9.
10. Schafer AL, Fitzpatrick LA, Shoback DM.

Hypocalcemia: diag
nosis and treatment. Disponible en: www. endotext.org.

11. Goltzman D. Etiology of hypocalcemia in adults. Disponible en:
www. Uptodate.com
12. Goltzman D. Clinical manifestations of hypocalcemia. Disponi
ble en: www. Uptodate.com
950 Medicine. 2012;11(16):944-50
03 ACT 3 (944-950).indd 950
17/09/12 08:37
ACTUALIZACIN
e hipoparatiroidismos
C. Rodrguez Jimnez, S. Guadalix Iglesias y R. Snchez Windt
Servicio de Endocrinologa. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. Espaa. Facultad de Medicina. Universidad
Complutense de Madrid. Madrid. Espaa.
Palabras Clave:
Resumen
- Hormona paratiroidiea
- Pseudohipoparatiroidismo
La forma de presentacin ms comn del hiperparatiroidismo primario (HPP) es la hipercalcemia

asintomtica. La determinacin de la PTH srica se debe realizar para el diagnstico del HPP en
individuos con niveles de vitamina D adecuados. Los criterios de ciruga en el HPP asintomtico
son: hipercalcemia > 1 mg/dl sobre el lmite superior de la normalidad, aclaramiento de creatinina
inferior a los 60 ml/minuto, T-score seo a cualquier nivel sugerente de osteoporosis y edad inferior
a 50 aos. El hiperparatiroidismo normocalcmico es una nueva variante que debe ser confirmada
en al menos dos ocasiones y que requiere un diagnstico de exclusin de causas de hiperparatiroidismo secundario. La historia natural del HPP asintomtico y del normocalcmico seala que
hay una buena proporcin que no evoluciona hacia la hipercalcemia franca.
El hipoparatiroidismo cursa con hipocalcemia y PTH baja. La ciruga de tiroides y paratiroides es
la causa ms frecuente, si bien en ocasiones se asocia a raros trastornos hereditarios o de etiologa autoinmune. El diagnstico se basa en una analtica de sangre y en ocasiones se precisa un
estudio gentico. El tratamiento consiste en suplementos de calcio y vitamina D.
Keywords:
Abstract
- Parathyroid hormone
Primary hyperparathyroidism and hypoparathyroidism
- Hipercalcemia
- Hipoparatiroidismo
- Hipocalcemia
- Hypercalcemia
- Hypocalcemia
- Pseudohypoparathyroidism
The most common clinical presentation of primary hyperparathyroidism (HPP) is asymptomatic

hypercalcemia. Measurement of serum intact paratohormone (iPTH) is necessary to diagnose
primary hyperparathyroidism (HPP), in patients with vitamin D in the normal range. HPP Surgery
criteria includes serum calcium concentration >1.0 mg/dL above the upper limit of normal,
creatinine clearance < 60 mL/min, T score < -2.5 at any level and age less than 50 years.
Normocalcemic hyperparathyroidism is a new variant of hyperparathyroidism, which must be
confirmed at least two times. It must be diagnosed by exclusion of other causes of secondary
hyperparathyroidism. Natural history of asymptomatic and normocalcemic HPP notes that it usually
does not evolve to hypercalcemia.
Hypoparathyroidism presents hypocalcemia and low level of PTH. The condition can be
inherited, but it is usually encountered after thyroid or parathyroid gland surgery, and it can be
caused by immune system-related damage as well as a number of rarer causes. The diagnosis is
made with blood tests, and other investigations such as genetic testing depending on the results.
The treatment of hypoparathyroidism consists ofcalcium replacement and vitamin D.
Medicine. 2012;11(16):951-60 951
04 ACT 4 (951-960).indd 951
17/09/12 08:38
Hiperparatiroidismo
primario
Calcio inico bajo

+
Concepto
El hiperparatiroidismo primario
(HPP) es una enfermedad que se
caracteriza por una produccin
elevada o inapropiada de hormona
paratiroidea (PTH) debida a una
regulacin anormal en la secrecin
de esta hormona por el calcio. La
elevacin de PTH produce un aumento de la reabsorcin tubular de
calcio y fosfaturia, incrementa la
sntesis de 1,25-dihidroxivitamina
D3 (1,25[OH]2D3) y estimula la resorcin sea (fig.1). Como consecuencia, los pacientes con HPP presentan generalmente hipercalcemia,
hipofosforemia, hipercalciuria y valores aumentados de PTH en plasma con
valores normales de protena relacionada con la parathormona (PTHrp).
Epidemiologa
Glndulas
paratiroides
Inhibicin
de la sntesis
de PTH
Inhibicin
de secrecin
de PTH
PTH (1-84)
Tbulo renal
Hueso
Estimula la reabsorcin de calcio

Inhibe la reabsorcin de fosfato
Estimula la produccin de
1,25-(OH)2D
Estimula la liberacin de calcio

del compartimento mineral
Estimula las clulas osteoblsticas
Estimula la resorcin sea
Aumento de la absorcin
intestinal de calcio
Aumento del calcio srico
Fig. 1. Principales acciones de la hormona paratiroidea. PTH: hormona paratiroidea.
El HPP es un trastorno endocrino frecuente. Puede descubrirse a

cualquier edad, pero la gran mayora de los casos ocurre
en personas mayores de 45 aos con una incidencia estimada de 4 casos por 100.000 habitantes y ao1 que aumenta
con la edad. Es ms comn en las mujeres en una proporcin de aproximadamente 3:1, y se cree que el aumento de
la resorcin sea que sigue a la menopausia desenmascara
la hiperactividad de la glndula paratiroides.
Etiologa y patogenia
El HPP se produce por un adenoma solitario en el 80-85%
de los casos, un 10-15% corresponde a hiperplasia, un 2-5%
son adenomas dobles y menos del 1% corresponde a carcinomas2. Hay descrita una secrecin de PTH autntica por
un tumor no paratiroideo (secrecin neuroendocrina). La
mayora de los adenomas solitarios y tambin de los casos de
hiperplasia corresponden a expansiones clonales. La causa
de la proliferacin clonal slo se identifica en una minora de
los casos. Entre los factores causantes se han sealado los que
exponemos a continuacin.
Radiaciones ionizantes
En algunos pacientes puede darse el antecedente de irradiacin en cabeza y cuello tres o cuatro dcadas antes del diagnstico de HPP. Hay publicaciones que relacionan el tratamiento con 131I con un mayor riesgo de desarrollar HPP,
aunque no se ha confirmado en estudios prospectivos.
Factores genticos
Hay descritas varias mutaciones genticas responsables de la
proliferacin monoclonal u oligoclonal observada en las
neoplasias paratiroideas. La mayora corresponde a genes supresores tumorales. Es probable que puedan existir de forma
simultnea 2 o ms genes mutados en el mismo adenoma
(tabla 1).
Se han observado mltiples deleciones cromosmicas en
las clulas de adenomas paratiroideos. El 25-30% de los casos afectan al cromosoma 11 (11q). Adems se encuentran
prdidas en 1p, 6q, 9p, 11p, 13q y ganancias en 7, 16p y 19p.
La anomala gentica ms frecuente descrita en los adenomas
paratiroideos afecta al oncogn ciclina D1 (CCND1)/PRAD1
(11q13) que codifica la protena ciclina D1. La sobreexpresin de la protena ciclina D1 se encuentra en el 20-40% de
los adenomas paratiroideos espordicos. La segunda anomala afecta al gen MEN1 (11q13), gen supresor tumoral cuyo
producto transcripcional, la protena menina, inhibe la activacin inducida por JunD, un factor de transcripcin. Para
que se produzca la neoplasia/tumor, es necesaria una inactivacin completa del gen (disfuncin biallica). Las mutaciones germinales del MEN1 desencadenan el sndrome de neoplasia endocrina mltiple tipo 1 (MEN1). El sndrome MEN1
tiene herencia autosmica dominante y asocia HPP en el
90% de los casos (hiperplasia). La mutacin del gen MEN1
se ha encontrado tambin en el 16% de los adenomas paratiroideos espordicos3.
Las mutaciones del protooncogn RET (10q11.2) son la
causa del sndrome de neoplasia endocrina mltiple tipo 2
952 Medicine. 2012;11(16):951-60
04 ACT 4 (951-960).indd 952
17/09/12 08:38
HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO E HIPOPARATIROIDISMOS

TABLA 1
Factores genticos del hiperparatiroidismo

Adenomas
Oncogn ciclina D1 (CCND1)/PRAD1 (11q13) que produce activacin de la protena
ciclina D1 en las clulas tumorales (20-40%)
Gen MEN1 (11q13), gen supresor tumoral, cuyo producto, la protena menina, inhibe la
activacin inducida por JunD. Necesita una inactivacin completa del gen
(disfuncin biallica) (16%)
Delecin gen del receptor LRP5 con acumulacin de de -catenina y sealizacin
anormal de la va Wnt (86%)
Mutacin en el gen que codifica la protena de membrana Klotho
Mutacin somtica estabilizadora en el gen CTNNB1 que codifica la -catenina
Hiperplasias
Mutacin inactivadora del gen MEN1 en las lneas germinales (en el sndrome MEN
tipo 1 y en algunos casos de HPP familiares)
Mutaciones activadoras del protooncogn RET (10q11.2) en las lneas germinales (en
el sndrome MEN tipo 2)
Sndrome de hiperparatiroidismo asociado a tumor de mandbula
Mutaciones germinales inactivadoras del gen HRPT2 (1q25-32) que genera una
protena nuclear la parafibromina
Mutaciones germinales inactivadoras del gen CaSR (3q21.1) que produce hiperplasia
policlonal no neoplsica de las paratiroides en la HHF
Carcinoma paratiroideo
Mutaciones germinales inactivadoras del gen HRPT2 (1q25-32) (10-15%)
Delecin gen del receptor LRP5 con acumulacin de -catenina y sealizacin
anormal de la va Wnt (100%)
Produccin ectpica de PTH autentica (ovario)
Reordenamiento del ADN del cromosoma 11 que afecta a la regin 5 reguladora del
gen de la PTH
(MEN2). Los pacientes con MEN2A presentan HPP en el

20-30% de los casos.
La hipercalcemia hipocalcirica familiar (HHF) o hipercalcemia benigna tiene herencia autosmica dominante y se
produce por una resistencia parcial a los efectos del calcio en
las paratiroides y riones, lo que provoca una hiperplasia policlonal no neoplsica de las paratiroides. Est causada por
mutaciones germinales inactivadoras del gen receptor sensor
del calcio (CaSR) (3q21.1).
El hiperparatiroidismo neonatal grave representa la forma
homocigota de HHF, y se manifiesta en general en el momento del nacimiento o en los primeros 6 meses de vida con
hipercalcemia grave (> 16 mg/dl) que requiere reseccin urgente de las paratiroides hiperplsicas4.
El sndrome de hiperparatiroidismo asociado a tumor de
mandbula es una forma rara de HPP familiar que ocurre por
mutaciones germinales inactivadoras del gen HRPT2 (1q2532), cuyo producto transcripcional es una protena nuclear, la
parafibromina, que liga la ARN polimerasa II y regula la expresin gnica. Adems, la parafibromina puede unirse a
-catenina y actuar como mediador en la va Wnt. Es un
sndrome de herencia autosmica dominante. El hiperparatiroidismo suele aparecer de forma ms tarda, producido por
adenomas mltiples y/o qusticos asociados a menudo a tumores fibrosos del maxilar o de la mandbula, y el 10-15% de
los pacientes presenta carcinoma paratiroideo.
Se han encontrado mutaciones inactivadoras del gen
HRPT2 en un porcentaje importante de pacientes con carcinoma paratiroideo aparentemente espordico (10-15%). La
ausencia de expresin inmunohistoqumica de parafibromina
se ha propuesto como marcador diagnstico del carcinoma

paratiroideo, ya que el diagnstico histolgico puede resultar
difcil5.
El HPP familiar aislado se ha asociado con mutaciones en
los genes MEN1, CaSR y ms raramente HRPT2. Se caracteriza por la presencia de enfermedad multiglandular benigna
no asociada a otros tumores endocrinos.
En un 15% de los adenomas paratiroideos y en glndulas
hiperplsicas procedentes de pacientes con hiperparatiroidismo secundario se ha encontrado una acumulacin de
-catenina (CTNNB1) activa (defosforilada)6 que acta
como cofactor transcripcional en el ncleo, e induce la transcripcin de cerca de 90 genes de otras protenas que estimulan el crecimiento y la divisin celular. La acumulacin de
-catenina implica una sealizacin anormal de la va Wnt
en la gnesis del HPP y probablemente tambin en el hiperparatiroidismo secundario.
Se ha demostrado una delecin que afecta a la regin
central del correceptor LRP5, presente en el 86% de los adenomas paratiroideos y en el 100% de las hiperplasias paratiroideas. La expresin de esta forma acortada de LRP5 es
necesaria para que se produzca el crecimiento anormal de las
clulas de tumores paratiroideos7.
La expresin de la protena Klotho est disminuida o es
indetectable en muestras de adenomas paratiroideos. Esta
protena de membrana desempea un papel importante en la
homeostasia del calcio. No est claro si esta menor expresin
de Klotho tiene un papel etiopatognico en el HPP, ya que
inhibe directamente la va Wnt o es la consecuencia de la
hipercalcemia tpica del hiperparatiroidismo.
Vitamina D
No se han identificado mutaciones en el gen del VDR que
apoyen el hecho de que pudiera comportarse como un gen
supresor tumoral. Sin embargo, s hay relacin entre la deficiencia de vitamina D y la expresin fenotpica de los adenomas paratiroideos, aunque no est claro si se trata de relacin
causa-efecto o mera asociacin. Se ha descrito una asociacin entre la deficiencia de vitamina D y la gravedad del HPP,
con adenomas ms grandes y lesiones seas ms graves8.
Otros factores
Las tiacidas disminuyen la excrecin urinaria de calcio y pueden producir hipercalcemia leve. Este efecto es ms evidente
si existe un HPP subyacente.
Un 15% de los pacientes en tratamiento con litio pueden
desarrollar hipercalcemia e hipocalciuria, y un porcentaje
menor elevacin de los valores de PTH. El litio disminuye la
sensibilidad de las paratiroides al calcio, aunque se desconoce
el mecanismo exacto por el que interfiere con la sealizacin
del CaSR.
Clnica
Con la introduccin de los autoanalizadores en el laboratorio, la determinacin de calcio es ms frecuente, y el perfil
clnico de la enfermedad ha cambiado mucho. Antes, la presentacin clnica era la de una enfermedad sintomtica reMedicine. 2012;11(16):951-60 953
04 ACT 4 (951-960).indd 953
17/09/12 08:38
nal o esqueltica con hipercalcemia moderada o grave,

pero ahora el 80% de los pacientes en los pases occidentales estn asintomticos, con una hipercalcemia leve. El
HPP es la primera causa de hipercalcemia en la poblacin
general.
El HPP asintomtico no tiene una definicin clara, y
no siempre se puede diferenciar del sintomtico, presenta
hipercalcemia leve (no sobrepasa 1 mg/dl el lmite superior de normalidad), y su diagnstico puede enmascararse
por la deficiencia frecuente de vitamina D9. Los sntomas
y signos del HPP se deben, por un lado, a la hipercalcemia y,
por otro, al exceso de PTH.
TABLA 2
Manifestaciones de la hipercalcemia
Son mltiples, y se tratan en la actualizacin dedicada a la
hipercalcemia en esta misma unidad temtica. Rara vez ocurre una hipercalcemia grave de evolucin aguda (crisis paratiroidea), debida a tumores muy secretores (grandes adenomas o carcinomas), y desencadenada a veces por factores
externos (deshidratacin, inmovilizacin, frmacos).
Diurticos de asa
Manifestaciones nefrourolgicas
Las ms importantes son la nefrolitiasis (por clculos de
oxalato clcico, fosfato clcico o mixtos) que ocurre en el
15-20% de los pacientes. La hipercalciuria y el aumento
en la sntesis de calcitriol inducido por la PTH podran
favorecer el desarrollo de litiasis. La nefrocalcinosis, la
insuficiencia renal crnica y las tubulopatas son menos
frecuentes en la actualidad.
Manifestaciones seas
La afectacin ms frecuente es una disminucin en la
densidad mineral sea (DMO) de predominio en el hueso
cortical, en el tercio distal del radio, despus en la cadera
y menos en las vrtebras. Estudios observacionales sugieren un incremento del riesgo de fracturas vertebrales a
largo plazo en los pacientes no tratados10. La ostetis fibrosa qustica (manifestacin clsica de la enfermedad
sea) es muy rara en la actualidad, ocurre en pacientes con
enfermedad grave, especialmente aquellos con carcinoma
de paratiroides11. Se caracteriza clnicamente por dolor
seo, y radiogrficamente por resorcin sea subperistica en la cara radial de las falanges medias, extremo distal
de las clavculas, un aspecto moteado en sal y pimienta
del crneo, erosin de la lmina dental dura y, a veces,
quistes y tumores pardos de huesos largos que producen
fracturas patolgicas. Los quistes seos no desaparecen
tras la resolucin del cuadro, y los tumores pardos se mineralizan tras la ciruga paratiroidea llegando a desaparecer.
La enfermedad sea sigue siendo un problema importante en pacientes con hiperparatiroidismo secundario debido a la insuficiencia renal crnica.
Trastornos neuromusculares y psiquitricos
Los trastornos neuromusculares y psiquitricos como astenia, debilidad, depresin leve y disfuncin cognitiva no
son especficos. La miopata de predominio proximal en
las extremidades inferiores es rara, y suele producirse por
atrofia de las fibras musculares tipo II.
Causas de hiperparatiroidismo secundario

Insuficiencia renal
Produccin de calcitriol alterada
Hiperfosfatemia
Disminucin de la ingesta de calcio
Malabsorcin de calcio
Deficiencia de vitamina D3
Ciruga baritrica
Enfermedad celiaca
Pancreatitis crnica (malabsorcin de grasas)
Prdida renal de calcio
Hipercalciuria idioptica
Inhibicin de la resorcin sea
Bisfosfonatos
Sndrome hueso hambriento
Trastornos cardiovasculares
La hipertensin arterial y la disfuncin ventricular son
frecuentes en el HPP, sin que se haya podido observar una
mejora tras la paratiroidectoma.
Diagnstico
Los datos bioqumicos de hipercalcemia asociada a niveles elevados de PTH o inapropiadamente normal en relacin a la
calcemia establecen el diagnstico. El ms ampliamente utilizado es la medicin de PTH intacta mediante IRMA de
segunda generacin y sus variantes, introducido por Laboratorio Nichols en 1987. Utiliza un doble anticuerpo dirigido
contra la regin PTH 1-34 y otro frente a la regin PTH
39-84, pero tiene el inconveniente de que detecta fragmentos C-terminales largos de PTH (por ejemplo, PTH 7-84,
PTH 15-84) y que representan el 20% de la inmunorreactividad de PTH en sujetos sanos, y hasta el 50% en pacientes
con insuficiencia renal. La PTH intacta medida por inmunoquimioluminiscencia de doble anticuerpo tiene una reaccin
cruzada del 44,8% con el fragmento PTH 7-84, siendo el
rango de referencia de 12-65 pg/ml.
Los IRMA de tercera generacin en el extremo amino
utilizan anticuerpos dirigidos contra eptopos diferentes de
la molcula (eptopos 1-4) y, por lo tanto, se cree que detectan exclusivamente fragmentos biolgicamente activos
N-terminales y PTH 1-84 (PTH bioactiva o PTH total), pero
no PTH 7-84. Los estudios publicados hasta ahora demuestran que los mtodos de tercera generacin no incrementan
la sensibilidad diagnstica de forma global, pero pueden ser
de utilidad en los pacientes con insuficiencia renal, en la monitorizacin intraoperatoria de la PTH, y para hacer el diagnstico inicial en pacientes con HPP y concentraciones de
PTH inapropiadamente normales en sueros medidos con
ensayos de PTH intacta. En la tabla 2 se resumen los datos
tpicos de laboratorio para el diagnstico diferencial de las
distintas formas de HPP (hipercalcmico, normocalcmico,
con deficiencia asociada de vitamina D) e hiperparatiroidismo secundario. Es frecuente encontrar valores de fsforo en
954 Medicine. 2012;11(16):951-60
04 ACT 4 (951-960).indd 954
17/09/12 08:38
el lmite bajo de la normalidad, y marcadores sricos de formacin (fosfatasa alcalina sea, osteocalcina) y de resorcin seas
(desoxipiridinolina, N-telopptidos del colgeno I) elevados.
La hipercalciuria aparece en un tercio de los pacientes. El
1,25(OH) vitamina D3 (calcitriol) suele estar elevado o en el
lmite alto. El diagnstico diferencial con la hipercalcemia
maligna y prcticamente todas las causas de hipercalcemia (a
excepcin de los diurticos tiacdicos, litio y la HHF) se establecen por niveles de PTH bajos. La HHF cursa con calciuria baja e hipercalcemia leve desde la infancia y antecedentes familiares de hipercalcemia.
Hiperparatiroidismo primario normocalcmico

En la actualidad, son cada vez ms frecuentes los casos en los
que se descubren niveles de PTH elevados de forma persistente,
en presencia de niveles de calcio total e inico dentro de lmites
normales. Tpicamente, estos pacientes suelen estudiarse por
osteoporosis, baja masa sea u otras condiciones que motivan la
determinacin de niveles de PTH, sin la presencia de hipercalcemia. Esta condicin recibe el nombre de HPP normocalcmico, aunque puede ser difcil diferenciarlo de un hiperparatiroidismo secundario o incluso de formas precoces de HPP. La
prevalencia real es desconocida, aunque diferentes estudios la
sitan entre el 0,6%-0,7%12,13 y otros hasta el 16,7%14.
Algunos autores han sugerido que puede tratarse de una
forma ms leve de enfermedad, pero con el mismo sustrato
anatomopatolgico (adenoma paratiroideo) que el HPP clsico. Maruani y colaboradores compararon las paratiroidectomas realizadas en un grupo con hiperparatiroidismo hipercalcmico con un grupo de normocalcmicos. En el primer
grupo se encontr un adenoma en el 92% de los casos (67
casos) y de forma similar se encontr un adenoma en el 100%
de las paratiroidectomas realizadas a los normocalcmicos15.
Por otro lado, se ha postulado la existencia de una resistencia
al efecto de la PTH sobre la reabsorcin tubular de calcio como
defecto responsable que tambin podra existir a nivel seo.
Asimismo se ha investigado la expresin del receptor sensor
de calcio (CaSR), el receptor de vitamina D (VDR) y de ciclina
D1 (CyD1) en el tejido paratiroideo de pacientes hipercalcmicos con adenoma paratiroideo, y de pacientes con hiperparatiroidismo normocalcmico. La expresin de CyD1 y de VDR es
similar, pero existe una disminucin en la expresin de CaSR
en los pacientes con hiperparatiroidismo normocalcmico.
Cuadro clnico
La ausencia de hipercalcemia no implica que los pacientes
estn asintomticos. Pueden manifestarse signos y sntomas
similares a la forma hipercalcmica. Se ha sealado que es la
existencia de osteoporosis o baja masa sea la que conduce a
la deteccin de niveles elevados de PTH como parte del protocolo diagnstico. La incidencia de litiasis podra ser similar
a la que se encuentra en el HPP hipercalcmico (20%). En
34 pacientes con HPP normocalcmico, los sntomas ms
frecuentes fueron nefrolitiasis (35%) e hipercalciuria y osteoporosis (18%) y condrocalcinosis (6%)15..
Lowe y colaboradores describieron una serie de 37 pacientes (95% mujeres) con HPP normocalcmico. La osteo-
porosis fue el signo ms frecuente (59%) con un 11% que

presentaban fracturas osteoporticas y un 14% litiasis renal16. Tambin se han descrito alteraciones metablicas que
incluyen ndice de masa corporal (IMC) ms alto, niveles
ms elevados de glucosa, colesterol VLDLl, colesterol LDL
y HDL, triglicridos, cido rico y niveles ms bajos de colesterol HDL12. La prevalencia de enfermedad cardiovascular parece menor que en el HPP hipercalcmico.
Curso evolutivo
Existen pocos datos acerca de la evolucin del HPP normocalcmico, aunque la evolucin a la hipercalcemia no parece
ocurrir. Los niveles de PTH y calciuria tambin tienden a
permanecer estables17. Actualmente se desconoce si el HPP
nomocalcmico se asocia a un mayor riesgo de fracturas a
largo plazo. En un estudio prospectivo realizado en 1.011
mujeres normocalcmicas pertenecientes a la cohorte del
Danish Osteoporosis Prevention Study (DOPS) el riesgo de fractura osteoportica aumentaba en las mujeres con niveles altos de PTH (tertil superior > 4,5 pmol/l) y niveles plasmticos de 25(OH)D inferiores a 80 nmol/l (32 ng/ml)18.
Riesgo de fracturas
Existe muy poca informacin acerca del riesgo de fracturas
en el HPP normocalcmico. Rejnmark y colaboradores20 estudiaron en 1.097 mujeres perimenopusicas pertenecientes
a la cohorte del DOPS (n = 2.016) el riesgo de fractura osteoportica en funcin de los niveles basales de iPTH (rango de
referencia 1,3-7,6 pmol/l) durante 16 aos de seguimiento.
Excluyeron todas aquellas con causas conocidas de hiperparatiroidismo secundario. De las 1.011 mujeres normocalcmicas finalmente estudiadas, encontraron que los niveles
altos de PTH (tertil superior > 4,5 pmol/l) no se asociaban
con un mayor riesgo de fractura o menor masa sea, siempre
que los niveles de 25(OH)D se mantuvieran por encima de
80 nmol/l (32 ng/ml). Por el contrario, el riesgo de fractura
aumentaba de forma significativa en las que tenan niveles
plasmticos de 25(OH)D inferiores a 80 nmol/l (32 ng/ml).
Diagnstico diferencial del hiperparatiroidismo primario
normocalcmico
Debe realizarse con todas las causas de hiperparatiroidismo
secundario (tabla 2), en especial, por su alta prevalencia, el
dficit de vitamina D3.
El hiperparatiroidismo secundario se produce por el aumento de secrecin de PTH frente a una hipocalcemia de cualquier causa. La elevacin de PTH moviliza el calcio aumentando su absorcin intestinal (a travs de un aumento de
calcitriol) y favoreciendo la resorcin sea. Se caracteriza
bioqumicamente por PTH elevada y concentraciones sricas
normales o bajos de calcio.
Diagnstico por imagen
Las tcnicas de imagen no son necesarias para el diagnstico
de HPP, pero s son tiles para la planificacin del tratamiento quirrgico si se piensa emplear una tcnica mnimamente
invasiva o si ha existido ciruga cervical previa. La gammagrafa con 99mT (Tc)-sestamibi es la ms empleada por su mayor
sensibilidad (73%) y especificidad (94%)19. La ecografa, aunMedicine. 2012;11(16):951-60 955
04 ACT 4 (951-960).indd 955
17/09/12 08:38
que tiene menor sensibilidad (55%), pero excelente especificidad (95%) constituye una alternativa econmica y complementaria a la gammagrafa de paratiroides. No se emplean de
forma habitual por su elevado coste la tomografa computarizada (TC) y la resonancia magntica (RM), pero pueden emplearse en la bsqueda de adenomas en paratiroides ms pequeas o si se sospecha localizacin mediastnica u ectpica.
Tratamiento
La paratiroidectoma es el nico tratamiento definitivo del
HPP. Deben operarse todos los pacientes con HPP sintomtico (hipercalcemia sintomtica, litiasis renal, nefrocalcinosis,
alteraciones neuromusculares, fracturas o signos radiolgicos de ostetis fibrosa). En el HPP asintomtico se recomienda la ciruga con una de las siguientes situaciones20: elevacin
de la calcemia (superior a 1 mg/dl sobre el lmite normal),
aunque no la hipercalciuria en ausencia de nefrolitiasis o
urolitiasis; deterioro de la funcin renal (tasa de filtrado glomerular [GFR] < 60 ml/minuto); en varones o mujeres posmenopusicas con DMO lumbar, de cadera o en el tercio
distal del radio inferior a -2,5 (T-score) o presencia de fracturas por fragilidad; en pacientes ms jvenes (< 50 aos o premenopusicas) se recomienda en casos de Z-score inferior o
igual a -2,5; edad inferior a 50 aos y pacientes en los que el
seguimiento pueda ser difcil si no se operan.
Los pacientes asintomticos que no renen los criterios
sealados o rechazan la ciruga deben ser evaluados con determinacin de calcemia y aclaramiento de creatinina anual
y densitometra sea anual o bianual. Sin ciruga, el HPP
progresa en un tercio de los pacientes al cabo de los 15 aos.
La paratiroidectoma mnimamente invasiva, bajo anestesia
local con monitorizacin intraoperatoria de PTH antes y
despus de la extirpacin, es el mtodo preferido de la mayora de los expertos cuando el adenoma se ha localizado con
tcnicas de imagen previas. Algunos autores utilizan ciruga
radioguiada intraoperatoriamente para detectar tejido paratiroideo marcado con sestamibi. La cervicotoma con exploracin bilateral del cuello para identificar las cuatro glndulas paratiroideas con o sin biopsia de una de ellas, y la
extirpacin de la glndula o glndulas afectas es el mtodo
tradicional. En pacientes con hiperplasia paratiroidea se realiza la extirpacin de tres glndulas y media, o una paratiroidectoma total y autotrasplante inmediato de unos 60 mg de
tejido paratiroideo en los msculos del antebrazo. Esta ltima tcnica suele emplearse en caso de reintervencin o en
pacientes con MEN1 o MEN 2A. En el carcinoma paratiroideo se aconseja la lobectoma tiroidea ipsilateral y la diseccin de las adenopatas del compartimento central del cuello,
junto a la extirpacin del tumor sin daar la cpsula para
evitar recidivas locales. Tiene una supervivencia a los cinco
aos del 45-70%; la mortalidad suele deberse a hipercalcemia grave por recidiva local o metstasis.
Seguimiento postoperatorio
Tras la paratiroidectoma, el 2% de los pacientes pueden sufrir hipocalcemia debida a hipoparatiroidismo transitorio o
sndrome de hueso hambriento. Este aparece en los HPP
con afectacin sea severa, debido a un atrapamiento del calcio srico en el hueso para mineralizar la matriz, y se asocia
a calciurias muy bajas. En esta situacin las paratiroides restantes responden con rapidez (24-48 horas) aumentando la
secrecin de PTH para frenar la hipocalcemia (se pueden
alcanzar cifras de PTH superiores a las normales). Se trata
con calcio intravenoso, hasta que el enfermo pueda ingerir
por la boca, administrndose calcio oral (1,5 g/da) y calcitriol (0,5-3 g/da). Las lesiones seas se van curando a lo largo de meses o aos y la calcemia y la PTH se normalizan.
Tratamiento mdico
En los pacientes que rechazan la ciruga, los que no cumplen
criterios quirrgicos, en los que est contraindicada por riesgo
quirrgico alto, o en los que la ciruga previa ha fracasado deben recomendarse medidas preventivas: evitar factores que pueden agravar la hipercalcemia (la inactividad o reposo prolongado en la cama, el uso de diurticos tiacdicos y de carbonato de
litio). Fomentar la actividad fsica, asegurar una ingesta adecuada de lquidos y moderada de calcio (1.000 mg/da) y de vitamina D (400-600 UI/da). En pacientes con calcitriol elevado
debe reducirse la ingesta de calcio a menos de 800 mg/da.
Tratamiento farmacolgico. El tratamiento sustitutivo estrognico con progestgenos es beneficioso en mujeres
postmenopusicas con HPP por su capacidad para reducir la
resorcin sea. Aunque no debe considerarse de primera
eleccin por los riesgos significativos que asocia (cncer de
mama, enfermedad cardiovascular). El raloxifeno, un modulador selectivo de los receptores estrognicos, puede ser una
alternativa potencial al tratamiento con estrgenos, se necesitan estudios aleatorizados para recomendar su uso. Los bisfosfonatos son antirresortivos potentes, la experiencia acumulada en la investigacin con alendronato sugiere el uso de
este frmaco en el HPP de sujetos con baja masa sea, aunque no tiene su indicacin en ficha tcnica. En varios estudios, al administrar este frmaco se han conseguido ganancias de DMO de hasta el 7-8% en la columna lumbar y del
4-5% en cuello de fmur despus de 2 aos de tratamiento,
con descensos mnimos y transitorios de la calcemia y elevaciones modestas de PTH. Por otra parte, la administracin
de bisfosfonatos no ha demostrado reducir la incidencia de
fracturas en esta poblacin. Adems, la ganancia de masa
sea obtenida con bisfosfonatos es inferior a la descrita en
pacientes sometidos a paratiroidectoma curativa.
Calcimimticos. Los receptores sensibles al calcio (CaRS)
son receptores de superficie celular que permiten a la clula
paratiroidea regular la secrecin de PTH en funcin de las
concentraciones de calcio extracelular, esto ha permitido disear frmacos antiparatiroideos especficos. Estos agentes
aumentan la afinidad del receptor de calcio extracelular, consiguiendo un aumento de calcio intracelular. El aumento de
calcio intracelular debe inhibir la sntesis y secrecin de
PTH de la clula paratiroidea. Cinacalcet es un modulador
alostrico de los CaRS que ha demostrado eficacia y seguridad para controlar los valores sricos de calcio y reducir los
niveles de PTH en pacientes con HPP, aunque no mejora la
DMO. Ha sido aprobado por la Food and Drug Administration
956 Medicine. 2012;11(16):951-60
04 ACT 4 (951-960).indd 956
17/09/12 08:38
Tratar urgente
y completar diagnstico
Hipocalcemia confirmada
Tetania y alteraciones ECG
(QT largo, T picudas, bloqueos)
No
Ciruga cuello
Frmacos*
Enfermedades graves
(pancreatitis, sepsis)
Historia clnica
P, Mg, PTH
PTH alta
P normal o bajo
PTH alta
P elevado
PTH normal
o baja
Malabsorcin
o resistencia
Metstasis osteoblsticas
Enfermedad renal
Destruccin tisular
Hipoparatiroidismo
-postquirrgico
-autoinmune
-gentico
-infiltrativo
Magnesio bajo**
Completar
diagnstico y tratar
Fig. 2. Diagnstico diferencial de la hipocalcemia. ECG: electrocardiogrficas; PTH: hormona paratiroidea. *Frmacos que pueden causar hipocalcemia: inhibidores
de la resorcin sea (bisfosfonatos), especialmente si hay dficit de vitamina D; cinacalcet; quelantes de calcio (EDTA, citrato, fosfato); foscarnet; fenitoina. **La hipomagnesemia puede disminuir la secrecin de PTH o causar resistencia a la PTH y se asocia, por tanto, a niveles bajos, normales o altos de PTH.
(FDA) en el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario

a insuficiencia renal, y en el cncer de paratiroides. En Europa se ampla su uso para el tratamiento de HPP en pacientes
en los que la paratiroidectoma est contraindicada o no es
adecuada clnicamente.
Tratamientos futuros incluyen anlogos de calcitriol que
inhiben la secrecin de PTH directamente, pero no estimulan la absorcin gastrointestinal de calcio o fosfato, y frmacos que bloquean el receptor de la PTH.
Hipoparatiroidismo
Concepto
El hipoparatiroidismo es un trastorno caracterizado por hipocalcemia y PTH inapropiadamente baja o indetectable,
tpicamente asociado a hiperfosfatemia, hipercalciuria y concentraciones bajas de 1,25-dihidroxivitamina D (fig. 1).
Principales acciones de la hormona

paratiroidea
Los signos y sntomas son los de la hipocalcemia, derivados
de la irritabilidad neuromuscular, como parestesias periorales, espasmo carpo/pedal y tetania espontnea o latente (signos de Chvostek y Trousseau). La hipocalcemia de larga duracin asociada con hiperfosfatemia (como ocurre en el
dficit y en la resistencia a PTH) puede conducir a la calcificacin de los ganglios basales. Adems, los depsitos en el
cristalino pueden favorecer la formacin de cataratas. La hipocalcemia sintomtica grave requiere atencin inmediata
para prevenir las convulsiones, el laringoespasmo y las alteraciones cardiacas que pueden suponer una amenaza vital21,22.
Etiologa
El hipoparatiroidismo puede deberse a diferentes causas: postquirrgico, autoinmune, desarrollo anormal de las glndulas
paratiroides o alteracin en la produccin y secrecin de PTH.
Hipoparatiroidismo postquirrgico
La causa ms frecuente de hipoparatiroidismo es la ciruga
cervical, por exresis inadvertida o por lesin de la irrigacin
sangunea de las glndulas paratiroideas. Los procesos quirrgicos que se asocian con ms frecuencia al hipoparatiroidismo son la ciruga de tumores de cabeza y cuello, la tiroidectoma total y la paratiroidectoma. Ms importante an
que la naturaleza de la ciruga es la destreza y experiencia del
cirujano21. El hipoparatiroidismo postquirrgico puede ser
transitorio, con recuperacin en das, semanas o meses o bien
permanente. La hipocalcemia puede aparecer en las primeras
24-48 horas del postoperatorio. Aproximadamente la mitad
de los pacientes con hipocalcemia postoperatoria se recuperarn sin necesidad de tratamiento a largo plazo, debido a
que el remanente paratiroideo desvitalizado recupera su
aporte sanguneo, restablecindose la secrecin de PTH. En
ocasiones la hipocalcemia no aparece hasta aos despus de
la ciruga. En los pacientes con ciruga previa en la regin cervical
el hipoparatiroidismo postquirrgico siempre debe ser el diagnstico
de presuncin22-24 (fig. 2).
Medicine. 2012;11(16):951-60 957
04 ACT 4 (951-960).indd 957
17/09/12 08:38
En pacientes con hiperparatiroidismo en los que se ha

producido una severa afectacin sea, puede aparecer hipocalcemia marcada en el postoperatorio tras una paratiroidectoma exitosa. Se denomina sndrome del hueso hambriento y
es el resultado de una captacin vida de calcio y fsforo por
el hueso, que las paratiroides restantes, aunque intactas, no
pueden compensar. Se puede distinguir del hipoparatiroidismo postquirrgico por los niveles de fsforo en suero, que
son bajos en el sndrome de hueso hambriento y altos en el
hipoparatiroidismo, y por los niveles de PTH que pueden ser
bajos, normales o incluso elevados en el sndrome del hueso
hambriento21,23.
Masa sea en el hipoparatiroidismo
Hipoparatiroidismo autoinmune
El hipoparatiroidismo adquirido no relacionado con la ciruga generalmente se debe a un proceso autoinmune, bien por
destruccin de las glndulas paratiroideas, bien por anticuerpos activadores del receptor sensible al calcio que disminuyen la secrecin de PTH. Estos fenmenos autoinmunes
pueden aparecer tanto en pacientes con hipoparatiroidismo
aislado como con hipoparatiroidismo en el seno de un sndrome poliglandular autoinmune tipo I (candidiasis mucocutnea
crnica, insuficiencia suprarrenal e hipoparatiroidismo)24.
Este sndrome se hereda de forma autosmica recesiva y tpicamente se presenta en la infancia con candidiasis, seguido
varios aos despus (a los 5-9 aos) de hipoparatiroidismo y
desarrollo posterior de insuficiencia suprarrenal en la adolescencia25.
Otras causas de hipoparatiroidismo debido a destruccin
de la glndula paratiroidea, aunque muy infrecuentes, incluyen: irradiacin y patologas infiltrativas de las paratiroides
(hemocromatosis, enfermedad de Wilson, patologas granulomatosas o metstasis). Tambin se ha descrito hipoparatiroidismo sintomtico en relacin con la infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)23,24. Por otra
parte, el hipoparatiroidismo funcional puede ser causado
tanto por la hipomagnesemia como por la hipermagnesemia
aguda severa21,22.
Tratamiento del hipoparatiroidismo
Desarrollo anormal de las glndulas paratiroides

El hipoparatiroidismo puede asociarse a complejos sndromes congnitos como el de DiGeorge (dismorfia, defectos
cardacos, hipoplasia tmica, paladar hendido e hipoparatiroidismo) o el sndrome HDR (hipoparatiroidismo, sordera
neurosensorial y anomalas renales)21,22,25. Otros defectos genticos pueden producir hipoparatiroidismo autosmico recesivo o ligado al X debido a un desarrollo anormal de las
paratiroides. Se han asociado con mutaciones en el factor de
transcripcin glial-cell missing B25.
Alteracin en la regulacin de la hormona paratiroidea
Mutaciones activadoras del receptor sensible al calcio (CaSR)
que desplazan hacia la izquierda el set point del CaSR, suprimiendo la secrecin de PTH con calcemias normales e infranormales (es decir, la imagen especular de la HHF benigna)
pueden aparecer en hipoparatiroidismos familiares autosmicos dominantes o en forma de enfermedad espordica.
A diferencia de otras causas de hipocalcemia, la excrecin
urinaria de calcio es normal o alta21,26,27.
Los pacientes con hipoparatiroidismo tpicamente tienen un

aumento uniforme de la DMO en la columna lumbar, cadera
y radio.
Los marcadores de remodelado seo estn habitualmente en el rango bajo de la normalidad, o bien francamente
disminuidos. El marcaje con tetraciclina de las biopsias seas
muestra que los ndices dinmicos seos, incluyendo superficie de mineralizacin y formacin sea, estn francamente
suprimidos en los pacientes con hipoparatiroidismo28.
Hipocalcemia aguda
Constituye una urgencia que requiere atencin rpida. Los
pacientes con tetania deben recibir calcio intravenoso en
forma de gluconato clcico (ampollas de 94 mg calcio elemento/10 ml). Se deben administrar 1-2 ampollas intravenosas diluidas en 100-200 ml de suero salino o glucosado al
5%, a pasar en 1-2 horas. La duracin de su efecto es de 2 a
3 horas. Si se precisa, se puede instaurar una pauta de infusin de 10 ampollas (94 mg calcio elemento/10 ml) en un
litro de suero glucosado al 5%, inicialmente a 50 ml/hora
(o 1-3 mg/kg/hora) con estrecha monitorizacin de los niveles de calcio, para mantener un calcio srico corregido de
7,5-8 mg/dl. En la hipocalcemia asociada a hipomagnesemia
se requiere tambin un tratamiento con magnesio. Se debe
vigilar si hay estridor y la va area debe ser asegurada si
fuera preciso. Iniciar al tiempo un tratamiento con calcio
oral y vitamina D21-23.
Hipocalcemia crnica
El objetivo del tratamiento crnico es mantener al paciente
asintomtico. Independientemente de su etiologa, el tratamiento habitual del hipoparatiroidismo consiste en suplementacin con calcio oral y 1,25-dihidroxivitamina D (calcitriol) (puesto que la 1 hidroxilacin renal de la 25
hidroxivitamina D est alterada al faltar PTH), con el objetivo de mantener el calcio srico en el rango normal-bajo y
evitando la hipercalciuria. Los diurticos tiacdicos se emplean en ocasiones como terapia adyuvante, al potenciar la
reabsorcin tubular de calcio. En algunos pacientes, alcanzar
y mantener unos niveles de calcemia adecuados puede ser
difcil. Por otra parte, se deben controlar las calcificaciones
ectpicas y la hipercalciuria, que puede predisponer al desarrollo de nefrolitiasis, nefrocalcinosis e insuficiencia renal
crnica. La dosis habitual de calcio oscila entre 1,5 y 3 g de
calcio elemento al da y la de calcitriol entre 0,25 y 1 mcg al
da. Los pacientes con hipoparatiroidismo de difcil control
pueden requerir dosis superiores de calcio y calcitriol21-23.
Nuevas opciones teraputicas
El hipoparatiroidismo es la nica patologa endocrinolgica con dficit hormonal para la que el tratamiento sustitutivo con la hormona deficitaria, PTH, an no ha sido aprobada. Las potenciales
ventajas de la PTH en el manejo del hipoparatiroidismo incluyen: menor requerimiento de calcio y vitamina D; menor
958 Medicine. 2012;11(16):951-60
04 ACT 4 (951-960).indd 958
17/09/12 08:38

TABLA 3
calciuria, menor calcificacin de
Tipos de pseudohipoparatiroidismo
los tejidos ectpicos, aumento en
los marcadores de remodelado
Respuesta
Respuesta
Otras
de AMPc urinario de fosfato urinario
resistencias
OHA
Fisiopatologa
seo y mejora de la calidad de
a PTH
a la PTH
hormonales
28
vida . Hay dos formulaciones disPHP Ia
Baja
Baja
S
S
Mutacin Gs
ponibles de PTH, con administraPseudo-PHP
Normal
Normal
No
S
Mutacin Gs
cin subcutnea: PTH (1-34) (teriPHP Ib
Baja
Baja
No
No
Elementos reguladores
paratida) y PTH (1-84). Ambas
del GNAS1
disminuyen las necesidades de vitaPHP Ic
Baja
Baja
S
S
Funcin normal Gs
mina D y aumentan los marcadores
PHP II
Normal
Baja
No
No
Heterogneo
de remodelado seo. Estudios denAMPc: ampicilina cclica; Gs: subunidad alfa de la protena G; OAH: osteodistrofia hereditaria de Albright; PHP:
sitomtricos e histomorfomtricos
pseudohipoparatiroidismo.
en pacientes tratados con PTH (184) muestran mejora en la dinmica del remodelado seo y revierten el metabolismo seo harequiere transmisin materna de la mutacin para la exprecia un estado euparatiroideo28. El tratamiento del
sin del PHP tipo Ia. La resistencia renal a la PTH conduce
hipoparatiroidismo con PTH parece prometedor, pero su
a hipocalcemia, hiperfosforemia e hiperparatiroidismo secoste es muy superior al del tratamiento convencional y se
cundario. El pseudohipoparatiroidismo Ia tiene adems de
requieren estudios para evaluar su seguridad a largo plazo.
estos rasgos bioqumicos un fenotipo somtico caracterstico
conocido como osteodistrofia hereditaria de Albright (OHA).
Consiste en talla baja, cara redonda, acortamiento del cuarto
metacarpiano, obesidad y osificaciones subcutneas. El alelo
materno del gen GNAS1 en seres humanos se expresa mayoLas formas idiopticas y hereditarias de resistencia a la PTH
ritariamente en tiroides, gnadas e hipfisis. En consecuense denominan pseudohipoparatiroidismo (PHP). Se trata de
cia, los pacientes con PHP tipo Ia muestran resistencia a
un trastorno hereditario que implica una falta de respuesta a
otras hormonas acopladas a protenas G, como hormona tila PTH. Bioqumicamente cursa con hipocalcemia e hiperroestimulante (TSH), hormona luteinizante (LH) y hormofosforemia, pero el nivel de PTH se encuentra elevado y hay
na foliculoestimulante (FSH), siendo frecuente la aparicin
una falta de respuesta a nivel renal tras la administracin de
de hipotirodismo primario y trastornos en la funcin reproPTH exgena (tabla 3).
ductora (oligomenorrea en las mujeres e infertilidad en el
varn)21-23,30.
Tipos de pseudohipoparatiroidismo
Pseudo-pseudohipoparatiroidismo. A diferencia de los
Tipo I. En los pacientes con PHP tipo I hay una falta de
pacientes con mutaciones de transmisin materna, que currespuesta de AMP cclico (AMPc) urinario a la administrasan con prdida de funcin de GNAS1, las mutaciones de
cin exgena de PTH. La causa de la enfermedad son mutaorigen paterno presentan el fenotipo de OHA pero con conciones en el gen GNAS1 que codifica la subunidad alfa de la
centraciones normales de calcio, fsforo y PTH, puesto que
protena G, acoplada al receptor de la PTH. El resultado de
el alelo materno normal mantiene la respuesta renal a la
estas mutaciones es una incapacidad de la protena G para
PTH, denominndose a esta condicin pseudo-pseudohipoactivar la adenilato ciclasa tras la unin de PTH a su recepparatiroidismo21-23.
tor. La activacin de la adenilato ciclasa se requiere para la
transduccin de seal en respuesta a la PTH en el rgano
Tipo Ib. Los pacientes con PHP tipo Ib presentan hipocaldiana29. GNAS1 tiene impronta gentica, de modo que la excemia, pero no las anomalas fenotpicas de OHA. Parece
presin del alelo para un tejido determinado depende de si el
que la resistencia a la PTH est confinada al rin, lo que
alelo procede de la madre o del padre; por lo tanto, las maconduce slo a hipocalcemia, hiperfosfatemia e hiperparatinifestaciones de la enfermedad tambin difieren en funcin
roidismo secundario. La infusin de PTH no aumenta la
de la procedencia del alelo mutado. Por ejemplo, la expresin
produccin urinaria de cAMP. Se hereda de forma autosmirenal de GNAS1 parece estar determinada slo por el alelo
ca dominante, con transmisin materna, y parece deberse a
materno, de modo que un defecto aislado en el alelo materno
mutaciones que afectan a elementos reguladores de GNAS1
tendr como resultado una falta de respuesta del tbulo renal
ms que a una mutacin del GNAS1 en s23.
a la PTH. La diferente expresin en tejidos en funcin de la
transmisin parental unido a si la mutacin subyacente en el
Tipo Ic. El PHP tipo Ic hace referencia a un subgrupo de
GNAS1 es estructural o un defecto de expresin parece conmutaciones que afectan al acoplamiento de la protena G al
tribuir a las diferencias observadas en las variantes del PHP30.
receptor de PTH. La capacidad para estimular la adenilato
ciclasa permanece intacta. Fenotpicamente son similares al
Tipo Ia. El PHP tipo Ia es de herencia autosmica domitipo Ia21.
nante. Se debe a una mutacin con prdida de funcin en el
gen GNAS1, lo que conduce a una incapacidad para activar
Tipo II. Los pacientes con PHP tipo II no presentan rasgos
la adenilato ciclasa cuando la PTH se une a su receptor. Se
de OHA. Tiene niveles normales o incluso elevados de AMPc
Medicine. 2012;11(16):951-60 959
04 ACT 4 (951-960).indd 959
17/09/12 08:38
urinario en respuesta a la administracin exgena de PTH,

pero sin respuesta fosfatrica. El defecto molecular de este
trastorno an no se ha identificado. Un grupo de pacientes
con distrofia miotnica muestra las caractersticas bioqumicas del PHP II. Un fenotipo bioqumico similar tambin se
observa en el dficit de vitamina D. Parece que el PHP II
refleja un trastorno clnico heterogneo con defectos en respuesta a la PTH distales a la generacin de AMPc o afectando a una va de transduccin separada21,23. Por otra parte, no
se ha documentado resistencia a la PTH en clulas seas en
el PHP. Los pacientes con PHP tienen una densidad sea
menor que las personas sanas y que los pacientes hipoparatiroideos. Parece que la hipocalcemia en el PHP no es secundaria a la resistencia sea, sino que es una consecuencia de la
resistencia renal a la PTH que provoca tanto el aumento de
las prdidas urinarias de calcio como la alteracin de 1 hidroxilacin de la 25(OH) vitamina D21.
6. Brklund P, Akerstrm G, Westin G. Accumulation of nonphosphorylated
beta-catenin and c-myc in primary and uremic secondary hyperparathy-
Diagnstico
Varias patologas cursan con hipocalcemia e hiperparatiroidismo secundario (fig. 2), pero si estos rasgos cursan junto a
hiperfosfatemia u OHA se debe descartar PHP. Para confirmar que hay resistencia a la PTH, se realiza el test de Ellsworth-Howard con infusin de PTH intravenosa. Se emplea PTH (1-34) (acetato de teriparatida, 3 UI/kg peso) en
infusin intravenosa durante 10 minutos, y se determina en
orina AMPc urinario en distintos tiempos (basal, 30, 60 y 120
minutos tras la infusin). Normalmente hay un aumento en
el cAMP de ms de 300 nmol/l tras la administracin de
PTH21.
12.
roid tumors. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:338-44.
7. Brklund P, Akerstrm G, Westin G. An LRP5 receptor with internal
deletion in hyperparathyroid tumors with implications for deregulated

Wnt/-catenin signalling. Plos Medicine. 2007;4:1829-41.
8. Silverberg SJ. Vitamin D deficiency and primary hyper-para
thyroidism. J Bone Miner Res. 2007;22:S2,V100-4.

9. Christiansen SE, Nissen PH, Vestergaard P, Heickendorff L,
Rejnmark P, Brixen K, et al. Plasma 25-hydroxyvitamin D, 1,25-di-
hydroxyvitamin D, and parathyroid hormone in familial hypo-calciuric hypercalcemia and primary hyperparathyroidism.
Eur J Endocrinol. 2008;159:719-27.
Vignali E, Viccica G, Diacinti D, Cetani F, Cianferotti L, Ambrogini E, et al. Morphometric vertebral fractures in postmenopausal
women with primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol
Metab. 2009;94:2306.
Silverberg SJ, Bilezikian JP. Evaluation and management of primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81:2036.
Siegel A, Mancuso M, Seltzer M. The spectrum of positive scan patterns
in parathyroid scintigraphy. Clin Nucl Med. 2007;32:770-4.
Bilezikian JP, Khan AA, Potts JT Jr on behalf of the Third International Workshop on the Management of Asymptomatic Primary Hyperthyroidism. Guidelines for the Management of Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism: Summary Statement from
the Third International Workshop. J Clin Endocrinol Metab.
2009;94:335-9.
Hgstrom E, Lundgren E, Rastad J, Hellman P. Metabolic abnormalities
in patients with normocalcemic hyperparathyroidism detected at a population-based screening. Eur J Endocrinology. 2006;155:33-9.
Cusano N, Wang P, Cremers S, Haney E, Bauer D, Orwoll E, et
al. Asymptomatic normocalcemic primary hyperparathyroidism:
characterization of a new phenotype of normocalcemic primary hyperparathyroidism. J Bone Miner Res. 2011;26Suppl1:S82.
Berger C, Langsetmo L, Hanley D, Adachi J, Kovacs C, Brown J, et al.
Relative prevalence of normocalcemic and hypercalcemic hyperparathyroidism in a community-dwelling cohort. J Bone Miner Res.
2011;26Suppl1:S136.
Maruani G, Hertig A, Paillard M, Houillier P. Normocalcemic
primary hyperparathyroidism: evidence for a generalized targettissue resistance to parathyroid hormone. J Clin Endocrinol Metab.2003;88:4641-8.
Lowe H, McMahon DJ, Rubin MR, Bilezikian JP, Silverberg SJ.
Normocalcemic primary hyperparathyroidism: further characterization
of a new clinical phenotype. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:3001-5.
Tordjman KM, Greenman Y, Osher E, Shenkerman G, Sern N.
Characterization of normocalcemic primary hyperparathyroidism.
Am J Med. 2004;117:861-3.
Rejnmark L, Vestergaard P, Brot C, Mosekilde L. Increased fracture risk in
normocalcemic postmenopausal women with high parathyroid hormona
levels: a 16-year follow-up study. Calcif Tissue Int. 2011;88(3):238-45.
Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS. Hormonas y alteraciones del metabolismo mineral. Trastornos hipocalcmicos. En: Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR,
editors. Williams Tratado de endocrinologa. 10 ed. Madrid: Elsevier Espaa; 2004. p. 1447-51.
Greenspan FS, Gardner DG. Metabolic bone disease. Hypocalcemia.
En: Greenspan FS, Gardner DG, editors. Basic and clinical endocrinology.
7 ed. New York: McGraw-Hill; 2004. p. 273-334.
Goltzman D. Etiology of hypocalcemia in adults. UpToDate
2012.
Goltzman, D, Cole DEC. Hypoparathyroidism. En: Favous MJ,
Christakes S, Goldring SR, Holick MF, editors. Primer on the metabolic bone diseases and disorders of bone metabolism. American
Society of Bone and Mineral Research. Washington: Lippincott Williams and Wilkins; 2006. p. 216.
Jeha GS. Etiology of hypocalcemia in infants and children. UpToDate
2012.
Brown EM. Clinical lessons from the calcium-sensing receptor.
Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2007;3(2):122-33.
Brown EM. Disorders of the calcium-sensing receptor: Familial
hypocalciuric hypercalcemia and autosomal dominant hypocalcemia. UpToDate 2012.
Cusano NE, Rubin MR, Sliney J Jr, Bilezikian JP. Mini-review:
new therapeutic options in hypoparathyroidism. Endocrine. En
prensa 2012.
Bastepe M, Jppner H. GNAS locus and pseudohypoparathyroidism.
Horm Res. 2005;63(2):65-74.
Nakamoto JM, Sandstrom AT, Brickman AS, Christenson RA, Van Dop C.
Pseudohypoparathyroidism type Ia from maternal but not paternal transmission of a Gsalpha gene mutation. Am J Med Genet. 1998;77(4):261-7.
10.
11.
19.
20.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
21.
Bibliografa

Metaanlisis
Artculo de revisin
Epidemiologa
1. Wermers RA, Khosla S, Atkinson EJ, Achenbach SJ, Oberg AL,
Grant CS, et al.

Incidence of primary hyperparathyroidism in Roch-
22.
23.
24.
2.
25.
26.
27.
3.
28.
ester, Minnesota, 1993-2001: an update on the changing epidemiology of the disease. J Bone Miner Res. 2006;21:171.
Ruda JM, Hollenbeak CS, Stack BC Jr. A systematic review of the
diagnosis and treatment of primary hyperparathyroidism from 1995
to 2003. Otolaryngol Head Neck Surg. 2005;132:359.
Heppner C, Kester MB, Agarwal SK, Debelenko LV, Emmert-Buck MR,
Guru SC, et al. Somatic mutation of the MEN1 gene in parathyroid tumours. Nat Genet. 1997;16:375-8.
Thakker RV. Diseases associated with the extracellular calciumsensing receptor. Cell Calcium. 2004;35:275-82.
Marcocci C, Cetani F, Rubin MR, Silverberg SJ, Pinchera A,
Bilezikian JP. Review: parathyroid carcinoma. J Bone Miner Res.
2008;23:1869-80.
4.
5.
29.
30.
960 Medicine. 2012;11(16):951-60
04 ACT 4 (951-960).indd 960
17/09/12 08:38
ACTUALIZACIN
Patologa de la vitamina D
E. Garca Fernndez y B. Luca
Universidad Complutense. Madrid. Espaa.
Palabras Clave:
Resumen
- Vitamina D
Existe una elevada prevalencia de dficit de vitamina D en la poblacin general. Este se define por
unos niveles inferiores a 20 ng/ml. Entre sus causas destaca el dficit de su sntesis cutnea
por escasa exposicin a la radiacin ultravioleta debido a: la contaminacin atmosfrica, al uso de
filtros solares, latitudes muy alejadas del ecuador o envejecimiento. Otras causas descritas son: la
malabsorcin, las enfermedades hepticas o renales, los frmacos inductores del sistema citocromo p-450 y la obesidad. La consecuencia esqueltica del dficit de vitamina D es la osteomalacia
en adultos y el raquitismo en nios. Las consecuencias extraesquelticas son mltiples: debilidad
muscular y mayor tendencia a las cadas, psoriasis, ciertos cnceres, hipertensin arterial, enfermedades cardiovasculares, diabetes mellitus o mayor mortalidad. Existen varios preparados en el
mercado para su suplementacin, siendo recomendable monitorizar la concentracin plasmtica
de la vitamina en 4-6 meses para evitar alcanzar niveles suprafisiolgicos que tengan consecuencias adversas (hipercalcemia, hipercalciuria, nefrolitiasis, etc.).
- Deficiencia
- Insuficiencia
- Osteomalacia
- Raquitismo
Keywords:
Abstract
- Vitamin D
Disorders of vitamin D
- Deficiency
- Insufficiency
- Osteomalacia
- Rickets
There is an elevated prevalence of vitamin D deficiency in the general population. This is defined
by levels under 20 ng/ml. Standing out among its causes are deficit of its skin synthesis due to
limited exposure to ultraviolet radiation due to atmospheric contamination, uses of sun filters,
latitudes very far from the equator or aging. Other described causes are malabsorption, hepatic or
renal diseases, cytochrome p450 system inductor drugs and obesity. The skeletal consequence of
vitamin D deficiency is osteomalacia in adults and rickets in children. There are multiple
extraskeletal consequences: muscular weakness and greater tendency to fall, psoriasis, some
cancers, arterial hypertension, cardiovascular diseases, diabetes mellitus or greater mortality.
There are several preparations on the market for supplements, it being recommendable to monitor
the plasma concentration of the vitamin at 4-6 months to avoid reaching supraphysiological levels
that have adverse consequences (hyperkalcemia, hypercalciuria, nephfrolithiasis, etc.).
Metabolismo de la vitamina D
Produccin
Sntesis cutnea de la vitamina D
La vitamina D3 (colecalciferol) se sintetiza en las capas ms
profundas de la epidermis (stratum espinoso y stratum basal)
a partir del 7-dehidrocolesterol. El primer paso se corresponde con la separacin del anillo B del 7-dehidrocolesterol
para formar la previtamina D3 (pre-D3) y requiere luz ultravioleta. El segundo paso consiste en la isomerizacin trmica
de la previtamina D3 para formar vitamina D3 y varios productos biolgicamente inactivos (lumisterol, taquisterol,
5,6-transvitamina D y supresterol 1 y 2). Es un sistema rpido y eficiente, ya que se alcanzan valores mximos de vitamina D3 tras unas horas de exposicin a la luz solar o a la radiacin ultravioleta. Caractersticas de la piel como son su edad,
tipo o contenido en melanina, la latitud del lugar de residencia, la estacin del ao y el momento del da modifican el
Medicine. 2012;11(16):961-70 961
05 ACT 5 (961-970).indd 961
17/09/12 08:40
tiempo de exposicin requerido para llegar al mximo de

produccin de pre-D31. Tambin es un sistema seguro, ya que
una exposicin continuada desencadenar un aumento de la
fotoconversin de pre-D3 y vitamina D3 a sus metabolitos
inactivos, impidiendo alcanzar cantidades txicas. En el texto
nos referiremos a las vitaminas D3 y D2 con el nombre genrico de vitamina D.
Fuentes alimentarias de vitamina D
La cantidad de vitamina D aportada por las fuentes alimentarias es poco significativa si se compara con la cantidad producida en la epidermis. Muy pocos alimentos contienen vitamina D (hgado y aceites de pescado, huevos, mantequilla,
margarina y algunas setas). En los ltimos aos se han comenzado a enriquecer los productos lcteos en Europa con
vitamina D2 sinttica (ergocalciferol) que se produce por
irradiacin con luz ultravioleta del ergosterol de las plantas,
el cornezuelo de centeno y el plancton. Existen mltiples leches enriquecidas en el mercado que contienen en 250 ml
aproximadamente 1,87-2 g (100 UI) de vitamina D (37%
de cantidad diaria recomendada (CDR) y 400 mg de calcio
(50% CDR) (Puleva calcio, Pascual Calcio, Kaiku Calcio
Plus). Tambin existen yogures enriquecidos (Densia, 1
yogur contiene 5 g de vitamina D y 400 mg de calcio).
Transporte de los metabolitos de la vitamina D

Los metabolitos de la vitamina D son transportados por la
sangre unidos a la DBP (vitamin D binding protein) (85%) y a
la albmina (15%). Los metabolitos de la vitamina D emplean el mismo punto de unin en la molcula de DBP, por
lo que la saturacin de este punto por un metabolito puede
desplazar al resto. Las circunstancias o patologas que modifiquen los valores de DBP pueden alterar las concentraciones
totales de los metabolitos de la vitamina D.
Metabolismo
Heptico
En el hgado, la vitamina D es hidroxilada en la posicin
C-25 por una o varias enzimas del complejo citocromo P450
llamadas 25-hidroxilasas (CYP2R1, CYP2D11 y CYP2D25).
Se considera que la enzima fundamental para la 25-hidroxilacin es la CYP2R12. Como consecuencia de este proceso se
origina la 25(OH) vitamina D3 (25[OH]D3) (calcidiol)3, que
es la forma ms abundante de vitamina D presente en la circulacin. La asociacin de la vitamina D alimentaria con los
quilomicrones y las lipoprotenas acelera su llegada al hgado
comparado con la vitamina D cutnea o la administrada por
va parenteral, por lo que con la primera se elevan las concentraciones plasmticas de 25(OH)D3 ms rpidamente. El
hgado tiene tambin la capacidad de transformar la 25(OH)D3
en metabolitos inactivos a travs de la citocromo P-450,
siendo este sistema insuficiente para prevenir la intoxicacin
tras la ingestin de grandes cantidades de vitamina D.
La actividad de este complejo enzimtico se ve potenciada
por el alcohol, los barbitricos y la fenitona.
Renal
El control del metabolismo de la vitamina D se realiza principalmente por va renal. Los complejos 25(OH)D3-DBP filtrados entran en las clulas del tbulo contorneado proximal mediante endocitosis, empleando un receptor perteneciente a la
superfamilia de receptores de las lipoprotenas de baja densidad (magalina)4. En el interior se separa de la DBP y es metabolizada por 2 enzimas pertenecientes al sistema del citocromo
P-450: la 1-alfa-hidroxilasa (CYP27B1) y la 24-alfa-hidroxilasa
(CYP24). La primera da lugar a 1,25(OH)2D3 (calcitriol), que
es responsable de prcticamente todas las acciones biolgicas
de la vitamina D. La segunda a pesar de tener ms afinidad por
la 1,25(OH)2D3 hidrxila tambin la 25(OH)D3 produciendo 2
metabolitos inactivos: la 1,24,25(OH)3D3 a partir de la
1,25(OH)2D3 y la 24,25(OH)2D3 a partir de la 25(OH)D3. Se
han descrito varias localizaciones extrarrenales de la 1-alfa-hidroxilasa (tracto gastrointestinal, piel, vasos, clulas epiteliales
mamarias, placenta, osteoblastos y osteoclastos).
Regulacin del metabolismo renal de la vitamina D
La concentracin plasmtica de calcitriol es regulada por una
serie de feedbacks positivos y negativos que modifican la expresin de las alfa-hidroxilasas renales, dependiendo del estado fisiolgico del organismo.
Regulacin por calcio, fsforo, hormona paratiroidea y
1,25(OH)2D3. La hipocalcemia y la hipofosfatemia estimulan
la transcripcin del gen de la 1-alfa-hidroxilasa renal. El aumento de la hormona paratiroidea (PTH)5 que se produce en respuesta a la hipocalcemia tambin estimula la transcripcin. La
1,25(OH)2D3 suprime la produccin paratiroidea de PTH y la
transcripcin del gen de la 1-alfa-hidroxilasa renal6. La 24-alfahidroxilasa es inhibida por la hipocalcemia y la PTH alta y estimulada por la 1,25(OH)2D3. La estimulacin de esta enzima
por el calcitriol es una forma de autorregulacin que protege al
organismo frente a la hipercalcemia resultante de la activacin
de la transcripcin del gen de la 1-alfa-hidroxilasa.
Regulacin por el factor de crecimiento fibroblstico 23.
El factor de crecimiento fibroblstico 23 (FGF23) es un factor fosfatrico que promueve la excrecin renal de fsforo
inhibiendo su reabsorcin a nivel del tbulo contorneado
proximal7. La 1,25(OH)2D3 estimula la produccin de
FGF23 en el hueso, independientemente de los cambios en
la fosfatemia. El FGF23 a su vez suprime la expresin de la
1-alfa-hidroxilasa renal y estimula la expresin de la 24-alfahidroxilasa. De esta forma inhibe la sntesis y estimula la degradacin del calcitriol, que a su vez al descender disminuye
la produccin de FGF23 en el hueso, creando un sistema de
feedback negativo entre ambos. El FGF23 necesita a la protena multifuncional klotho como cofactor para la sealizacin8.
Esta protena se sintetiza en el rin, en la glndula paratiroidea y en el plexo coroideo. La 1,25(OH)2D3 estimula su
sntesis en el rin, mientras que la protena klotho induce la
expresin gnica de la 1-alfa-hidroxilasa renal.
Regulacin por otras hormonas (hormonas sexuales,
calcitonina y prolactina). En las aves los estrgenos solos o
en combinacin con los andrgenos y progestgenos estimu-
962 Medicine. 2012;11(16):961-70
05 ACT 5 (961-970).indd 962
17/09/12 08:40
PATOLOGA DE LA VITAMINA D
lan la produccin de 1,25(OH)2D3.

Adems los estrgenos suprimen la
expresin gnica de la 24-alfa-hidroxilasa. En los seres humanos
esta relacin es objeto de debate.
Algunos estudios sugieren que
durante la lactancia existen otros
factores estimuladores de la 1-alfahidroxilasa renal e inhibidores de la
24-alfa-hidroxilasa, cuyo objetivo
sera proteger el esqueleto materno
frente a los altos requerimientos de
calcio que supone esta fase. De hecho, mujeres con hipoparatiroidismo no tratadas con calcitriol en la
fase de lactancia mantienen los niveles de 1,25(OH)2D3 normales9 y
si reciben la dosis de calcitriol que
tomaban habitualmente antes de la
lactancia desarrollan hipercalcemia10. Las 2 hormonas propuestas
para desempear este papel son la
calcitonina y la prolactina11. Se ha
comprobado que la bromocriptina,
que inhibe la secrecin hipofisaria
de prolactina, disminuye de forma
significativa las concentraciones
plasmticas de calcitriol (fig. 1).
7-dehidrocolesterol
Piel
Radiacin ultravioleta
Vitamina D3
Hgado
25 hidroxilasa
Rin
25(OH)D3
FG23
Rin
1 alfa
hidroxilasa
24 hidroxilasa
Clcio, fsforo
PTH
+
1,25(OH)2D3
FG23
+
24
hidroxilasa
Oxidacin,
separacin de cadena
lateral
24,25(OH)2D3
Tejidos diana
Respuesta biolgica
1,25(OH)2D3
+
1,24,25(OH)3D3
Oxidacin, separacin de cadena lateral
cido cacitroico
(excrecin)
Fig. 1. Metabolismo de la vitamina D.
Acciones de
la vitamina D
La 1,25(OH)2D3 se une a unos receptores intracelulares
(VDR) situados en sus tejidos diana12. Pertenecen a la familia
de receptores de hormonas esteroides de clase II y estn ntimamente relacionados con los receptores del cido retinoico
y de las hormonas tiroideas. Se expresan de forma casi universal en las clulas nucleadas, por lo que las acciones biolgicas de la 1,25(OH)2D3 son mltiples tanto a nivel esqueltico como extraesqueltico.
Acciones esquelticas
La 1,25(OH)2D3 contribuye al mantenimiento de la calcemia
y la fosfatemia, y a la mineralizacin del hueso recin formado a travs de los siguientes mecanismos:
1. Estimulacin de la diferenciacin de los enterocitos y
de la absorcin intestinal de calcio y fsforo. Sin su accin
slo se absorbe el 10-15% del calcio y el 60% del fsforo de
la dieta. La 1,25(OH)2D3 aumenta la absorcin de calcio en
un 30-40% y la del fsforo en un 80%.
2. Supresin directa de la secrecin paratiroidea de PTH.
3. Estimulacin de la reabsorcin tubular del calcio filtrado.
4. Estimulacin de la expresin del receptor activador nuclear del factor nuclear K en los osteoblastos, que induce la
diferenciacin de monocitos inmaduros a osteoclastos maduros.
Acciones extraesquelticas
La 1-alfa-hidroxilasa existe en mltiples tejidos del organismo, en los que cataliza la transformacin de la 25(OH)D3 en
1,25(OH)2D3 a nivel local, sin alterar las concentraciones
plasmticas de 1,25(OH)2D3. El calcitriol de forma paracrina
influye en la expresin de los genes de estos tejidos (ver apartado de consecuencias del dficit de vitamina D).
No existe consenso en cuanto a la concentracin plasmtica
de 25(OH)D3, por debajo de la cual se considera que existe
deficiencia. Actualmente se emplean como punto de corte los
valores de 25(OH)D3 a partir de los cuales la PTH comienza
a ascender (tabla 1).
TABLA 1
Valores de 25(OH)D3 que definen la deficiencia e insuficiencia

de la vitamina D
Valores de vitamina D
25(OH)D srica (ng/ml)
Deseable
> 40
Insuficiencia
< 30
Deficiencia
< 20
Deficiencia grave
< 5-8
Medicine. 2012;11(16):961-70 963
05 ACT 5 (961-970).indd 963
17/09/12 08:40
Epidemiologa
La prevalencia del dficit de vitamina D vara mucho segn
las poblaciones analizadas. Se estima que entre el 20 y el
100% de los habitantes ancianos de EE.UU, Canad y Europa presentan dficit de vitamina D13. Los nios, jvenes y
adultos de mediana edad tienen la misma prevalencia de dficit de vitamina D en todo el mundo.
TABLA 2
Causas de dficit de vitamina D

Dficit de sntesis cutnea
Falta de exposicin a la luz solar
Elevada pigmentacin cutnea
Grandes quemados
Empleo de filtros solares
Latitudes alejadas del Ecuador
Contaminacin atmosfrica
Ancianos
Causas
Las causas de dficit de vitamina D se muestran en la tabla 2.
Dficit de sntesis cutnea
Falta de exposicin directa a la luz solar. La poblacin de
riesgo es aquella con movilidad reducida, como los pacientes
institucionalizados, los ancianos y los lactantes.
Uso de filtros solares. Es una causa que va ganando importancia en los ltimos aos con el aumento de la incidencia de
melanoma y el uso generalizado de cremas fotoprotectoras.
Cuando el factor de proteccin solar es igual o mayor de 8 se
reduce la sntesis cutnea de vitamina D3 en un 95%14.
Dficit de ingesta
Dietas vegetarianas y aquellas que no incluyan el pescado
Malabsorcin
Enfermedad celiaca
Enteritis
Enfermedad inflamatoria intestinal
Intestino corto
Sndrome de asa ciega
Gastrectoma, sobre todo tipo Billroth II
By-pass gstrico
Enfermedades pancreticas: pancreatectoma, insuficiencia pancretica exocrina,
fibrosis qustica
Disminucin de la 25(OH)D
Disminucin de la 25-hidroxilacin heptica
Cirrosis biliar y heptica
Aumento de los depsitos de 25(OH)D en el tejido graso
Estacin del ao y latitud. Sabemos que cuando la latitud

es mayor de 40 al norte (donde se encuentra gran parte de
Espaa) o al sur del Ecuador, la sntesis de vitamina D disminuye considerablemente durante el invierno. La contaminacin atmosfrica puede dificultar tambin el paso de la radiacin ultravioleta.
Obesidad
Pigmentacin cutnea. La melanina compite con el precursor de la vitamina D3, por ello el dficit es ms frecuente
en la raza asitica y africana15.
Frmacos inductores del sistema del citocromo P-450 heptico
Ancianos. La piel de los ancianos a partir de los 70 aos no

sintetiza de manera efectiva la vitamina D316.
Malabsorcin
Se puede producir por varios mecanismos:
1. Esteatorrea que impide la emulsificacin de las grasas
y la absorcin intestinal de la vitamina mediada por quilomicrones, como en el caso de las enfermedades pancreticas.
2. Alteracin de la circulacin enteroheptica con prdida
de la vitamina D o sus metabolitos por el tubo digestivo. Esto
ocurre en las enfermedades hepticas colestticas, la obstruccin biliar extraheptica y la afectacin de las porciones distales del intestino delgado, por ejemplo, por enteritis regionales.
3. Ausencia de superficie intestinal suficiente en cantidad
o calidad para la absorcin de la vitamina D, como en el caso
de las enfermedades intestinales o de la ciruga baritrica.
4. En ocasiones pueden coexistir varios mecanismos responsables. Este es el caso de las gastrectomas parciales o
totales17, ya sea por enfermedad pptica, tumores gstricos
o ciruga baritrica, en las que se produce un defecto en la
acidificacin gstrica y una alteracin de la funcin del intestino delgado proximal.
Aumento del consumo de la 25(OH)D.

Dietas bajas en calcio
Linfomas
Enfermedades granulomatosas
Aumento del catabolismo heptico de la 25(OH)D
Anticonvulsivantes: fenobarbital, fenitona, carbamacepina
Tuberculostticos: rifampicina, isoniacida
Antirretrovirales
Glucocorticoides
Prdidas renales de 25(OH)D
Sndrome nefrtico
Defectos de la 1-alfa hidroxilacin renal
Insuficiencia renal grave
Hipoparatiroidismo y seudohipoparatiroidismo
Raquitismo resistene a la vitamina D tipo 1
Raquitismo hipofosfatmico
Osteomalacia inducida por tumores
Fallos en la respuesta al 1,25(OH)2D3
Raquitismo resistente a la vitamina D tipo 2
Disminucin de la 25-hidroxilacin
Ocurre en las enfermedades hepticas18. Es necesario que la
mayora del parnquima heptico est destruido para que
se produzca una disminucin de la sntesis de la 25(OH)D3.
De hecho, estos pacientes slo manifiestan sntomas derivados del dficit de vitamina D cuando se asocia otro factor,
como por ejemplo malnutricin o alteracin de la circulacin enteroheptica. Adems, en las hepatopatas tambin
existe una disminucin de la DBP.
964 Medicine. 2012;11(16):961-70
05 ACT 5 (961-970).indd 964
17/09/12 08:40
Aumento del consumo de 25(OH)D3

Se produce en aquellas enfermedades en las que se sintetizan
grandes cantidades de 1,25(OH)2D3, lo cual causa secundariamente un dficit del precursor. En estos grupos se encuentran
los linfomas, las enfermedades granulomatosas y el hiperparatiroidismo primario. Las dietas bajas en calcio aumentan la
PTH y, de forma secundaria, incrementan la 1,25(OH)2D3.
Osteomalacia inducida por tumores. En una gran variedad de neoplasias benignas y malignas puede aparecer prdida renal de fosfato y osteomalacia, que desaparecen tras extirpar o irradiar estos tumores. Las lesiones suelen ser de
origen mesenquimal, como hemangiomas o sarcomas.
Estimulacin del catabolismo de la 25(OH)D3

Los frmacos inductores del sistema del citocromo P-450
heptico estimulan la transformacin de la 25(OH)D3 en sus
metabolitos inactivos. En este grupo se encuentran los anticonvulsivantes, los tuberculostticos, el ketoconazol y los
antirretrovirales.
Raquitismo dependiente de vitamina D tipo 2/raquitismo resistente a la vitamina D/HVDRR. Es un trastorno

con herencia autosmica recesiva en el que existe una mutacin en el gen que codifica el VDR. El espectro clnico vara
en funcin del punto del receptor en el que se produce la
mutacin y de la actividad residual resultante. Los defectos
identificados en el VDR son: fracaso en la unin de la
1,25(OH)2D3 al VDR, disminucin del nmero de sitios de
unin del VDR a la 1,25(OH)2D3, disminucin de la afinidad
por el VDR de la 1,25(OH)2D3, traslocacin anormal al ncleo del complejo 1,25(OH)2D3-VDR y anomalas en la estructura del dominio de ADN, que disminuyen su afinidad
por el complejo 1,25(OH)2D3-VDR. Los nios afectados son
normales en el momento del nacimiento y desarrollan raquitismo en los dos primeros aos de vida. En dos terceras partes de los casos se produce alopecia como consecuencia de la
falta de accin del VDR en los queratinocitos. Tambin pueden presentar otras anomalas como oligodontia, quistes epidrmicos y millium.
Prdidas renales de la 25(OH)D3

La prdida de grandes cantidades de DBP por la orina en los
pacientes con sndrome nefrtico puede ocasionar un dficit
de vitamina D.
Defectos en la 1-alfa-hidroxilacin renal
Ancianos. Con el envejecimiento disminuye la actividad
de la 1-alfa-hidroxilasa renal y aumenta la actividad de la
24-alfa-hidroxilasa y el aclaramiento renal de la 1,25(OH)2D3.
Todo lo anterior puede contribuir a la disminucin de la
densidad mineral sea (DMO) que se produce con la edad19.
Insuficiencia renal. En estos pacientes la produccin de
1,25(OH)2D3 es baja20 debido a una disminucin del filtrado
glomerular, prdida de la 1-alfa-hidroxilasa por lesin estructural renal o supresin de la actividad de esta enzima por
la hiperfosfatemia21, la acidosis metablica, las toxinas urmicas22 y el aumento del FGF2323. El resultado final es una
tendencia hacia la hipocalcemia, el hiperparatiroidismo secundario y la enfermedad metablica sea (ms frecuente la
ostetis fibrosa qustica que la osteomalacia).
Hipoparatiroidismo y seudohipoparatiroidismo. Suelen
cursar con hipocalcemia y calcitriol bajo o normal-bajo. En
raras ocasiones aparece osteomalacia.
Raquitismo dependiente de vitamina D tipo 1. Se produce una mutacin inactivadora de la 1-alfa-hidroxilasa renal
que se transmite con una herencia autosmica recesiva.
Como resultado el calcidiol no es hidroxilado a calcitriol, por
lo que el calcio no se absorbe adecuadamente a nivel intestinal. La hipocalcemia resultante produce una elevacin de
la PTH, lo cual ocasiona una prdida de aminocidos y fsforo por la orina. Ya en el primer ao de vida los pacientes
presentan debilidad muscular, hipotona, retraso motor y enlentecimiento del crecimiento. Con el paso del tiempo desarrollan signos radiogrficos de raquitismo y hallazgos histolgicos de osteomalacia.
Raquitismo hipofosfatmico. En general, es familiar, con
transmisin ligada al cromosoma X. Se debe a una alteracin
en la absorcin del fosfato por el tbulo proximal y el tubo
digestivo, acompaada de produccin de calcitriol alterada.
Fallos en la respuesta a la 1,25(OH)2D3
Consecuencias del dficit de vitamina D

Consecuencias esquelticas
Osteopata por dficit de vitamina D/osteomalacia/raquitismo. En adultos el dficit de vitamina D produce osteomalacia y en nios raquitismo al afectar a los cartlagos
de crecimiento. La osteomalacia es un trastorno en el que
existe una disminucin de la mineralizacin sea del osteoide recin formado. Existen distintas etiologas, una de las
cuales es el dficit de vitamina D (consultar protocolo diagnstico de osteomalacia). Los sntomas son muy inespecficos, por lo que hay que tener un elevado grado de sospecha
clnica.
Dolor seo. Es el sntoma ms frecuente. Suele ser sordo y
ms pronunciado en el tercio inferior de la columna, la pelvis
y las extremidades inferiores. Se agrava con la actividad.
Debilidad muscular. Es de predominio proximal. Tpicamente tienen dificultad para levantarse de una silla sin emplear la ayuda de los brazos o para subir escaleras24.
Dolor osteoarticular En una serie amplia de pacientes con
sntomas osteoarticulares difusos hasta un 93% eran deficitarios en vitamina D.
Fracturas seas. Aparecen en estadios muy avanzados ante
mnimos traumatismos. Se localizan en: costillas, vrtebras,
ramas pubianas y huesos largos.
Medicine. 2012;11(16):961-70 965
05 ACT 5 (961-970).indd 965
17/09/12 08:40
Deformidades esquelticas. En estadios muy avanzados

por compresin del osteoide no mineralizado. Afectan sobre
todo a la pelvis y el trax.
Diagnstico. Marcadores del metabolismo fosfoclcico. Junto a los valores de 25(OH)D3 bajos se pueden encontrar:
PTH alta y aumento de marcadores de resorcin y formacin sea (fosfatasa alcalina sea y osteocalcina). El calcio y
el fsforo estn en el lmite bajo de la normalidad hasta estadios avanzados en que disminuyen.
Histologa sea. La biopsia sea marcada con tetraciclinas es
la prueba gold standard en el diagnstico de la osteomalacia.
Dada su invasividad no se suele realizar en la prctica clnica.
Se han descrito 3 estadios de osteopata por hipovitaminosis D.
En el primer estadio, el cuadro histolgico es indistinguible
del de un hiperparatiroidismo primario. En el segundo estadio existe un aumento de la superficie y del grosor del osteoide y se ven las marcas de tetraciclinas con distancia reducida entre ellas. En el tercer estadio se observa un aumento del
grosor del osteoide, sin bandas de tetraciclinas, lo que impide
medir la tasa de aposicin mineral.
Densitometra sea. No es necesaria para establecer el diagnstico y no permite distinguirla de la osteoporosis. Existe una
disminucin de la DMO en la columna vertebral, cadera y antebrazo. Debido a su asociacin con el hiperparatiroidismo, hay
un mayor descenso en el hueso cortical que en el trabecular.
Hallazgos radiolgicos. Lo habitual es no encontrar anomalas radiolgicas, salvo en estadios avanzados.
1. Disminucin de la densidad esqueltica. Se observa un
adelgazamiento del crtex. Es el hallazgo ms frecuente pero
el menos especfico.
2. Zonas de Looser o seudofracturas. Son lneas radiolucentes de 2 a 5 mm de anchura con bordes esclerticos que
se localizan perpendicularmente a los mrgenes corticales
del hueso de forma bilateral y simtrica. Las localizaciones
ms frecuentes son: cuello femoral, inmediatamente superior
o inferior al trocnter menor, escpula, clavcula, costillas inferiores, metatarsianos y ramas pubianas. Cuando las pseudofracturas son mltiples se denomina sndrome de Milkman.
En su patogenia se han postulado 2 teoras: fracturas de estrs no reparadas adecuadamente frente a imgenes secundarias a la erosin mecnica de la pulsacin arterial procedente
de las arterias vecinas.
3. Alteraciones en los cuerpos vertebrales. Se detecta una
disminucin de la visualizacin de las trabculas de los cuerpos vertebrales, dando lugar a la apariencia de una placa de
mala calidad. En estadios ms avanzados aparece una convexidad de los cuerpos vertebrales, dando lugar a las vrtebras
codfish y discos intervertebrales agrandados y biconvexos.
4. Cambios radiolgicos desencadenados por el hiperparatiroidismo secundario. A lo largo de la evolucin del dficit
de vitamina D, se produce un hiperparatiroidismo secundario con los cambios radiolgicos asociados al mismo.
5. Hallazgos radiolgicos en fases muy avanzadas. Acortamiento y deformacin de la tibia, fracturas patolgicas y
deformidades de la cadera.
Densidad mineral sea y fracturas. Existe una relacin entre la deficiencia de vitamina D y la masa sea, mediada por
el aumento de la PTH25. Las mujeres posmenopusicas con
deficiencia de vitamina D tienen menor densidad sea en la
columna lumbar que las que presentan mayores valores de
vitamina D, existiendo una correlacin entre la DMO y los
valores de calcidiol. La vitamina D determina el 10% de
la variacin de la DMO en la columna lumbar y el 2,5% de la
DMO del cuello femoral. Los ancianos con fractura de cadera
tienen concentraciones sricas de calcidiol menores que los
ancianos sin fractura. La eficacia antifracturaria de la vitamina
D aumenta paralelamente a los niveles plasmticos de 25(OH)
D3. La reduccin del riesgo de fracturas comienza a partir de
400UI/da de vitamina D3 (20% en las fracturas no vertebrales
y 18% en las de cadera) siendo mayor en los subgrupos de ms
edad y cuando se empleaba vitamina D3 en lugar de D2.
Consecuencias extraesquelticas
Debilidad muscular y cadas. Los pacientes con niveles
plasmticos de 25(OH)D inferiores a 20 ng/ml y, sobre todo,
inferiores a 10 ng/ml, presentan dolor y debilidad muscular,
especialmente a nivel de los msculos proximales. La biopsia
muscular revela atrofia de las fibras tipo II, que son las primeras en ser reclutadas para evitar las cadas. Esta observacin explicara que el dficit de vitamina D se asocie con un
incremento en el riesgo de cadas26 y que su refuerzo reduzca
este riesgo en un 20%27. Estudios de intervencin aleatorizados han demostrado una mejora en ambos parmetros slo
cuando se refuerza a pacientes con concentraciones de
25(OH)D3 extremadamente bajas (inferiores a 10-20 ng/ml)
y que el suplemento no debe ser inferior a 700-1.000 UI/da
de vitamina D3 para lograr el efecto anticada.
Cncer. La 1,25(OH)2D3 a travs de su actividad transcripcional es capaz de regular directa o indirectamente al menos 200
genes, entre los que se encuentran los que regulan la proliferacin, diferenciacin, apoptosis y angiognesis. Estudios epidemiolgicos prospectivos y retrospectivos han observado que
25(OH)D2 menor de 20 ng/ml aumenta un 30-50% el riesgo
de desarrollar cncer colorrectal, de prstata, mama, pulmn,
pancretico y esofgico, entre otros28. Se ha estimado en las
mujeres una reduccin de la incidencia de cncer de mama de
un 69% si tuvieron exposiciones altas a la luz solar en la adolescencia hasta los 20 aos, del 51% si las tuvieron en edades
medias, y ningn beneficio si las tuvieron a partir de los 45
aos. Lappe29 y colaboradores observaron que 1.179 mujeres
postmenopusicas que recibieron suplementacin con 1.500
mg de calcio elemento y 1.100 U de vitamina D3 durante 4
aos redujeron en un 60% el riesgo de todos los cnceres.
Enfermedades autoinmunes. Cuando se estimulan los linfocitos B y T uno de los primeros genes que se activan es el
del VDR. La 1,25(OH)2D3 inhibe la proliferacin de los linfocitos T, sobre todo los helper 17, disminuyendo la produccin de interfern gamma e interleucina 2 (IL-2); estimula la
produccin de IL-4, IL-5 e IL-10 y regula la actividad de las
clulas dendrticas que tienen un papel fundamental en la
presentacin de antgenos.
966 Medicine. 2012;11(16):961-70
05 ACT 5 (961-970).indd 966
17/09/12 08:40
Esclerosis mltiple. Se ha observado que habitar durante los primeros 10 aos de vida en latitudes por
encima de los 35 incrementa el
riesgo de desarrollar esclerosis
mltiple (EM) en un 100%30,.
Diabetes mellitus tipo 1. El riesgo
de desarrollar diabetes mellitus
tipo 1 (DM1) se multiplica por 1015 veces en la poblacin que vive
ms alejada del ecuador tanto al
norte como al sur31. En 1971 se
aadi un suplemento de 2.000
UI/da de vitamina D a nios finlandeses durante su primer ao de
vida, observndose 31 aos ms
tarde una reduccin del riesgo de
desarrollar DM1 del 88%32. El dficit de vitamina D incrementaba el
riesgo de DM1 2,4 veces.
Asma. El dficit de vitamina D de
la madre durante la gestacin se
asocia a un aumento del 60% en el
riesgo de desarrollar asma en los
primeros aos de vida del nio33.
CAUSAS
SOL
CONSECUENCIAS
CREMAS SOLARES
MELANINA
LATITUD
INVIERNO
Hepatopata
Insuficiencia
MEDICAMENTOS
renal
Anticonvulsionantes
Glucocorticoides
Sndrome nefrtico
Fenitona
Obesidad
Antirretrovirales
MALABSORCIN
E. Crohn
E. Whipple
Fibrosis qustica
E. celaca
Hepatopata
Esquizofrenia
Depresin
Infecciones
Tuberculosis
FEV1
Asma
HTA
Enfermedad cardiovascular
Diabetes mellitus
Sndrome de insuliniresistencia
Enfermedades autoinmunes
DM1
Cncer
E. de Crohn
Mama
Artritis reumatoide
Colon
Debilidad y dolor
Prstata
muscular
Pncreas
etc.
Osteoartritis
Osteoporosis
Osteomalacia (dolor seo)
Raquitismo
Fig. 2. Causas y consecuencias del dficit de vitamina D. DM: diabetes mellitus; FEV1: volumen espiratorio
forzado por segundo; HTA: hipertensin arterial; Adaptada de Holick MF, et al50.
Infecciones. Los macrfagos son capaces de producir

1,25(OH)2D3, la cual se une a su VDR produciendo catelicidina, que es el principal pptido antimicrobiano. Estudios
observacionales han observado un mayor riesgo en pacientes
con 25(OH)D3 bajos de tuberculosis activa34, infeccin de
vas respiratorias superiores35, neumona, bronquiolitis, otitis
media y gripe36. Se ha postulado que la mayor incidencia de
gripe se produce en los meses en los que la 25(OH)D3 est
en su nadir. La suplementacin con vitamina D a mujeres
postmenopusicas durante un ao disminuy la incidencia de
infecciones de las vas respiratorias superiores en un 90%37.
Diabetes mellitus. La 1,25(OH)2D3 aumenta la produccin
de insulina por las clulas pancreticas y la sensibilidad a la
insulina38. La administracin de dosis superiores a 1.000 mg
al da de calcio elemento y a 800 U/da de vitamina D disminuye la incidencia de la DM tipo 2 (DM2) en un 33%.
Psoriasis. La 1,25(OH)2D3 es un potente inhibidor in vitro
de la proliferacin de los queratinocitos. La administracin
tpica de calcitriol o sus anlogos en pacientes con psoriasis
es efectiva y segura, reduciendo el grosor de las placas, el
eritema y la descamacin39, siendo considerados en la actualidad como terapia de primera lnea en su tratamiento.
Enfermedades cardiovasculares e hipertensin arterial.
En 1979 Rostand y colaboradores describieron un aumento
del riesgo de hipertensin arterial de sur a norte en el hemisferio norte40. La exposicin a luz artificial 3 veces a la semana
durante 3 meses incrementaba los niveles de 25(OH)D3 un
180% y reduca 6 mm Hg la presin arterial sistlica y dias-
tlica41. Los adultos con deficiencia de vitamina D presentan

un riesgo un 50% mayor que los que no la tienen de desarrollar un infarto agudo de miocardio42. Adems, los que lo presentan tienen mayor mortalidad43. Existe una reduccin del
80% en el riesgo de desarrollar enfermedad vascular perifrica en aquellos pacientes con 25(OH)D3 mayores de 25ng/ml.
La 1,25(OH)2D3 ejerce una serie de acciones cardioprotectoras: inhibicin de la produccin de renina44; accin sobre los VDR de los cardiomiocitos y las clulas musculares
lisas de la pared vascular; disminucin de la formacin de
clulas espumosas en las placas de ateroma al disminuir la
acetilacin y la oxidacin de las lipoprotenas de baja densidad captadas por los macrfagos45; y efecto anti-inflamatorio
reduciendo la produccin de protena C reactiva y de IL-10.
Adems se estima que la expresin de unos 200 genes que
regulan el sistema cardiovascular est influenciada por el calcitriol.
Funcin neuropsiquitrica. Existen estudios de intervencin en los que se observa una disminucin del riesgo de
esquizofrenia46 y de depresin47 con la suplementacin.
Mortalidad. La suplementacin con vitamina D (entre 300 y
2.000 UI/d) a mujeres postmenopusicas produjo una disminucin del riesgo de muerte en un 7% (riesgo relativo [RR]
0,93; intervalo de confianza [IC] 95%: 0,87-0,99)48 (fig. 2).
Prevencin del dficit de vitamina D

Se recomienda la determinacin de los niveles de 25(OH)D3
en: raquitismo, osteomalacia, osteoporosis, insuficiencia renal crnica, hepatopata crnica, sndromes malabsortivos,
Medicine. 2012;11(16):961-70 967
05 ACT 5 (961-970).indd 967
17/09/12 08:40

TABLA 3
Preparados de vitamina D comercializados en Espaa

Compuesto
Preparado comercializado en Espaa
Vitamina D3
Colecalciferol
Vitamina D3 B.O.N. (ampollas 2000.000 UI/1ml)

Combinados con calcio*
25(OH)D3
Calcifediol
1-OH-D3
Alfacalcidiol
1,25(OH)2D3
Calcitriol
Hidroferol (ampollas: 266 g/16.000 UI; ampollas de choque:

3 g/180.000 UI; gotas: 1 gota = 4 g/240 U)
Etalpha (ampollas 1 mcg, 2 mcg, cpsulas 0,25 mcg, 0,5 mcg, 1 mcg;
gotas 2 mcg/ml) (1 ml = 20 gotas, 1 gota = 0,1 mcg)
Rocaltrol (comprimidos de 0,5 g y 0,25 g)
Preparados combinados de vitamina D3 + calcio comercializados en Espaa

Nombre comercial
Vitamina D3 (UI)
Calcio (mg/comprimido)
Bonesil D Flas
400
600
Calcial D
400
600
Carbonato clcico
Calcio D Isdin
400
600
Calcio vitamina D3
880
1.000
Calcio vitamina D3 Recordati
800
1.200
Calodis
880
1.000
Carbocal D
400
600
CimascalD Forte
400
600
Disnal
400
600
Ideos
400
600
Ideos Unida
880
1.000
Mastical D 500/400
400
500
Mastical D 500/800
800
500
Mastical D Unida
800
1.000
Natecal D
400
600
Ostine
400
500
Veriscal D
400
600
Ibercal D
400
500
Osvical D
400
600
Tepox Cal D
400
500
1. Nios de 0-1 aos 400 UI/da

y de 1-18 aos 600 UI/da. Sin embargo, para alcanzar una 25(OH)D3
mayor de 30 ng/ml pueden necesitarse al menos 1.000 UI/da.
2. Adultos: 600-800 UI/da. Sin
embargo, para alcanzar una 25(OH)
D3 superior a 30 ng/ml pueden necesitarse al menos 1.500-2.000 UI/da.
3. Mujeres embarazadas o en
periodo de lactancia: 600 UI/da, si
bien pueden llegar a necesitar
1.500-2.000 UI/da para alcanzar
una 25(OH)D3 mayor de 30 ng/ml.
4. Nios y adultos obesos y pacientes con medicamentos que interfieran en el metabolismo de la
vitamina D deben recibir dosis entre 2 y 3 veces mayores que lo que
les corresponda por su grupo de
edad.
Otras opciones para prevenir el
dficit de vitamina D a nivel poblacional seran:
1. Enriquecimiento de los productos lcteos con vitamina D.
2. Exposicin solar del 5% de
la superficie corporal (brazos y cabeza) 10 minutos al da, 3 veces a la
semana. Durante 2-3 meses equivale a la administracin de 435 UI
de vitamina D3 diariamente.
Pidolato clcico
Fosfato clcico
OsteoMerck
800
Calcio 20 Complex emuls (frasco 250 ml)
498/15 ml
Calcio 20 Forte emuls (frasco 300 ml)
498/15 ml
Lactogluconato clcico
Calcio Sandoz D comp 500 mg/400 UI
400
Calcio Sandoz D comp 1.000 mg/880 U
880
ciruga baritrica, enteritis rdica, hiperparatiroidismo, tratamiento con frmacos (anticomiciales, glucocorticoides, antirretrovirales, antifngicos, colestiramina), razas de riesgo
(afroamericanos, hispanos), embarazo, lactancia, ancianos
con antecedentes de cadas, ancianos con antecedentes de
fracturas por fragilidad, obesidad (ndice de masa corporal
superior a 30 kg/m2), enfermedades granulomatosas (sarcoidosis, tuberculosis, histoplasmosis, coccidiomicosis, beriliosis) y linfomas (tabla 3).
Las dosis recomendadas de vitamina D dependen de la
edad del paciente49:
Tratamiento del dficit

de vitamina D en adultos
El objetivo ser alcanzar unos niveles de 25(OH)D3 mayores de 30

ng/ml. Se recomienda emplear vi100/15 ml
tamina D2 (no comercializada en
180/15 ml
Espaa) o D3. La administracin de
1.000 UI/da de vitamina D3 au500
mentar la concentracin plasmti1.000
ca de 25(OH)D3 aproximadamente
10 ng/ml. La dosis de tratamiento
y de mantenimiento variar dependiendo de la edad del paciente50:
1. De 0 a 1 aos: se administrarn 2.000 UI/da o 50.000 UI/semana durante 6 semanas y
luego una dosis de mantenimiento de 400-1.000 UI/da.
2. De 1 a 18 aos se administrarn 2.000 UI/da o 50.000
UI/semana durante 6 semanas y luego una dosis de mantenimiento de 600-1.000 UI/da.
3. Mayores de 18 aos: se administrarn 6.000 UI/da o
50.000 UI/semana durante 8 semanas y luego una dosis de
mantenimiento de 1.500-2.000 UI/da.
4. En pacientes obesos, con sndromes malabsortivos o con
medicamentos que alteren el metabolismo de la vitamina D:
1.200
968 Medicine. 2012;11(16):961-70
05 ACT 5 (961-970).indd 968
17/09/12 08:40
se recomiendan dosis entre 2 y 3 veces mayores (6.00010.000 UI/da) y luego mantenimiento con 3.000-6.000 UI/da.
5. Pacientes con produccin extrarrenal de 1,25(OH)2D3:
es recomendable medir los niveles de 25(OH)D3 y realizar
una monitorizacin estricta de la calcemia mientras reciben
tratamiento con vitamina D3.
6. En pacientes con hiperparatiroidismo primario y dficit de vitamina D se recomienda el tratamiento del dficit
con monitorizacin estricta de la calcemia.
Se pueden emplear otros metabolitos de la vitamina D en
situaciones especiales como son las hepatopatas (calcifediol)
o la insuficiencia renal (calcitriol).
El protocolo de monitorizacin del tratamiento no ha
sido evaluado sistemticamente. Dada la baja adherencia/
complianza de los tratamientos diarios y el hecho de que se
tarda entre 3 y 6 meses en alcanzar un plateau en las concentraciones de 25(OH)D3 se recomienda realizar la primera
determinacin a los 4-6 meses de iniciar la suplementacin.
Para potenciar la reduccin en el riesgo de fracturas se
recomienda suplementar con 1.200 mg/da de calcio elemento en adultos.
Efectos colaterales y riesgos del aporte extra de vitamina D
No existe consenso sobre la concentracin de 25(OH)D3 que
se debe considerar txica. En una revisin se observ que en
todos los casos en los que se produjo hipercalcemia por el
tratamiento con vitamina D los niveles plasmticos de calcidiol eran superiores a 88 ng/ml51. La dosis ms alta tolerable
de vitamina D3 vara en funcin de la edad del paciente: 0-6
meses 2.000 UI/da; 6 meses-1 ao 2.000 UI/da; 1-18 aos
4.000 UI/da; a partir de los 18 aos en el embarazo y la
lactancia 10.000UI/da. El cuadro clnico de la intoxicacin
se caracteriza por un aumento de la reabsorcin sea, hipercalcemia, hipercalciuria, calcificaciones tisulares, nefrolitiasis
y alteracin de la funcin renal.
D3 1alpha-hydroxylase gene by parathyroid hormone, calcitonin,

and 1alpha,25(OH)2D3 in intact animals. Endocrinology. 1999;140:2224-31.
6. Kim MS, Fujiki R, Murayama A, Kitagawa H, Yamaoka K, Yamamoto Y,
et al. 1Alpha,25(OH)2D3-induced transrepression by vitamin D receptor
through E-box-type elements in the human parathyroid hormone gene
promoter. Mol Endocrinol. 2007;21:334-42.
7.
Bai X, Miao D, Li J, Goltzman D, Karaplis AC.
Transgenic mice overexpressing human fibroblast growth factor 23 (R176Q) delineate a putative
role for parathyroid hormone in renal phosphate wasting disorders.
Endocrinology. 2004;145:5269-79.
8. Goetz R, Beenken A, Ibrahimi OA, Kalinina J, Olsen SK, Eliseenkova AV,
et al. Molecular insights into the klotho-dependent, endocrine mode of
action of fibroblast growth factor 19 subfamily members. Mol Cell Biol.
2007;27:3417-28.
9.
Cundy T, Haining SA, Guilland-Cumming DF, Butler J, Kanis JA. Remission of hypoparathyroidism during lactation: evidence for a physiological
role for prolactin in the regulation of vitamin D metabolism. Clin Endocrinol (Oxf). 1987;26:667-74.
10.
Caplan RH, Beguin EA. Hypercalcemia in a calcitriol-treated hypoparathyroid woman during lactation. Obstet Gynecol. 1990;76:485-9.
11. Ajibade DV, Dhawan P, Fechner AJ, Meyer MB, Pike JW, Christakos S.
Evidence for a role of prolactin in calcium homeostasis: regulation of
intestinal transient receptor potential vanilloid type 6, intestinal calcium
absorption, and the 25-hydroxyvitamin D(3) 1alpha hydroxylase gene by
prolactin. Endocrinology. 2010;151(7):2974-84..
12. Marazuela M. Dficit de vitamina D en el adulto: clnica, diagnstico y tratamiento. Endocrinol Nutr. 2005;52(5):215-23.
13. Binkley N, Novotny R, Krueger D, Kawahara T, Daida YG, Lensmeyer
G, et al. Low vitamin D status despite abundant sun exposure. J Clin
Endocrinol Metab. 2007;92:2130.
14. Wortsman J, Matsuoka LY, Chen TC, Lu Z, Holick MF. Decreased bioavailability of vitamin D in obesity. Am J Clin Nutr. 2000;72:690-3.
15. Matsuoka LY, Ide L, Wortsman J, MacLaughlin JA, Holick MF. Sunscreens suppress cutaneous vitamin D synthesis. J Clin Endocrinol
Metab. 1987;64:1165-8.
16. Clemens TL, Adams JS, Henderson SL, Holick MF. Increased skin pigment reduces the capacity of skin to synthesise vitamin D3. Lancet.
1982;1:74-6.
17. MacLaughlin J, Holick MF. Aging decreases the capacity of human skin
to produce vitamin D3. J Clin Invest. 1985;76:1536-40.
18. Davies M, Heys SE, Selby PL, Berry JL, Mawer EB. Increased catabolism
of 25-hydroxyvitamin D in patients with partial gastrectomy and elevated
1,25-dihydroxyvitamin D levels. Implications for metabolic bone disease.
J Clin Endocrinol Metab.1997;82:209-12.
19. Compston JE. Hepatic osteodystrophy: vitamin D metabolism in patients
with liver disease. Gut. 1986;27:1073-90.
20. Tsai KS, Heath H 3rd, Kumar R, Riggs BL. Impaired vitamin D metabolism with aging in women. Possible role in pathogenesis of senile osteoporosis. J Clin Invest.1984;73:1668-72.
21. Cheng S, Coyne D. Vitamin D and outcomes in chronic kidney disease.
Curr Opin Nephrol Hypertens. 2007;16:77-82.
22. Portale AA, Booth BE, Halloran BP, Morris RC. Effect of dietary phosphorus on circulating concentrations of 1,25-dihydroxyvitamin D and
immunoreactive parathyroid hormone in children with moderate renal
insufficiency. J Clin Invest. 1984;73:1580-9.
23. Hsu CH, Vanholder R, Patel S, De Smet RR, Sandra P, Ringoir SM.
Subfractions in uremic plasma ultrafiltrate inhibit calcitriol metabolism.
Kidney Int. 1991;40:868-73.
24. Gutirrez O, Isakova T, Rhee E, Shah A, Holmes J, Collerone G, et al.
Fibroblast growth factor-23 mitigates hyperphosphatemia but accentuates calcitriol deficiency in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol.
2005;16:2205-15.
25. Plotnikoff GA, Quigley JM. Prevalence of severe hypovitaminosis D in
patients with persistent, nonspecific musculoskeletal pain. Mayo Clin
Proc. 2003;78:1463-70.
26. Campo M, Aguado P, Martnez ME. Vitamina D y salud sea: es necesaria la administracin de sus suplementos en poblaciones de riesgo de osteoporosis? Med Clin (Barc). 2005;125(20):788-93.
27. Flicker L, Mead K, MacInnis RJ, Nowson C, Scherer S, Stein MS, et al.
Serum vitamin D and falls in older women in residential care in Australia.
J Am Geriatr Soc. 2003;51:1533-8.
28. Bischoff-Ferrari HA, Dawson-Hughes B, Staehelin HB, Orav JE, Stuck AE,
Theiler R, et al. Fall prevention with supplemental and active forms of
vitamin D: a meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ.
2009;339:b3692.
29. Gorham ED, Garland CF, Garland FC, Grant WB, Mohr SB, Lipkin M,
et al. Optimal vitamin D status for colorectal cancer prevention: a quantitative meta analysis. Am J Prev Med. 2007;32(3):210-6.
30. Lappe JM, Travers-Gustafson D, Davies KM, Recker RR, Heaney RP.
Vitamin D and calcium supplementation reduces cancer risk: results of a
randomized trial. Am J Clin Nutr. 2007;85(6):1586-91.
31. Embry AF, Snowdon LR, Vieth R. Vitamin D and seasonal fluctuations of
gadolinium- enhancing magnetic resonance imaging lesions in multiple
sclerosis. Ann Neurol. 2000;48:271-2.
32. Mohr SB, Garland CF, Gorham ED, Garland FC. The association between ultraviolet B irradiance, vitamin D status and incidence rates of type
1 diabetes in 51 regions worldwide. Diabetologia. 2008;51(8):1391-8.
Bibliografa

Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado

Epidemiologa
1. Webb AR, Kline L, Holick MF. Influence of season and latitude on the
cutaneous synthesis of vitamin D3: exposure to winter sunlight in Boston
3.
2.
4.
5.
and Edmonton will not promote vitamin D3 synthesis in human skin.

J Clin Endocrinol Metab. 1988;67:373-8.
Prosser DE, Jones G. Enzymes involved in the activation and inactivation
of vitamin D. Trends Biochem Sci. 2004;29:664-73.
Holick MF. Vitamin D: the underappreciated D-lightful hormone that is
important for skeletal and cellular health. Curr Opin Endocrinol Diabetes.
2002;9:87-98.
Nykjaer A, Dragun D, Walther D, Vorum H, Jacobsen C, Herz J, et al.
An endocytic pathway essential for renal uptake and activation of the
steroid 25-(OH) vitamin D3. Cell.1999;96:507-15.
Murayama A, Takeyama K, Kitanaka S, Kodera Y, Kawaguchi Y, Hosoya T,
et al. Positive and negative regulations of the renal 25 hydroxyvitamin
Medicine. 2012;11(16):961-70 969
05 ACT 5 (961-970).indd 969
17/09/12 08:40

33. Hyppnen E, Lr E, Reunanen A, Jrvelin MR, Virtanen SM. Intake of
vitamin D and risk of type 1 diabetes: a birth-cohort study. Lancet. 2001;
43. Wang TJ, Pencina MJ, Booth SL, Jacques PF, Ingelsson E, Lanier K, et al.
Vitamin D deficiency and risk of cardiovascular disease. Circulation.
34. Camargo CA Jr, Rifas-Shiman SL, Litonjua AA, Rich-Edwards JW, Weiss
ST, Gold DR, et al. Maternal intake of vitamin D during pregnancy and
44. Autier P, Gandini S. Vitamin D supplementation and total mortality: a
meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med. 2007;
35.
45. Li Y, Kong J, Wei M, Chen ZF, Liu SQ, Cao LP. 1,25-dihydroxyvitamin
D3 is a negative endocrine regulator of the renin-angiotensin system.
358:1500-3.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
risk of recurrent wheeze in children at 3 y of age. Am J Clin Nutr.

2007;85(3):788-95.
Nnoaham KE, Clarke A. Low serum vitamin D levels and tuberculosis:
a systematic review and meta-analysis. Int J Epidemiol. 2008;37(1):
113-9.
Ginde AA, Mansbach JM, Camargo CA Jr. Association between serum
25-hydroxyvitamin D level and upper respiratory tract infection in the
Third National Health and Nutrition Examination Survey. Arch Intern
Med. 2009;169(4):384-90.
Cannell JJ, Vieth R, Umhau JC, Holick MF, Grant WB, Madronich S,
et al. Epidemic influenza and vitamin D. Epidemiol Infect. 2006;134(6):
1129-40.
Aloia JF, Talwar SA, Pollack S, Yeh J. A Randomized controlled trial of
vitamin D3 supplementation in African American women. Arch Intern
Med. 2005;165:1618-23.
Pittas AG, Dawson-Hughes B, Li T, Yeh J. Vitamin D and calcium in-take
in relation to type 2 diabetes in women. Diabetes Care. 2006;29(3):
650-6.
Holick MF. Clinical efficacy of 1,25-dihydroxyvitamin D3 and its analogues in the treatment of psoriasis. Retinoids. 1998;14:7-12.
Rostand SG. Ultraviolet light may contribute to geographic and racial
blood pressure differences. Hypertension. 1997;30:150-6.
Krause R, Buhring M, Hopfenmuller W, Holick MF, Sharma AM. Ultraviolet B and blood pressure. Lancet. 1998;352(9129):709-10.
2008;117(4):503-11.
167(16):1730-7.
J Clin Invest. 2002;110(2):229-38.
46. Oh J, Weng S, Felton SK, Bhandare S, Riek A, Butler B, et al. 1,25(OH)2
vitamin D inhibits foam cell formation and suppresses macrophage cho47.
48.
49.
lesterol uptake in patients with type 2 diabetes mellitus. Circulation.

2009;120(8):687-712.
McGrath J, Saari K, Hakko H, Jokelainen J, Jones P, Jrvelin MR, et al.
Vitamin D supplementation during the first year of life and risk of schizophrenia: a Finnish birth cohort study. Schizophr Res. 2004;67(2-3):237-45.
Jorde R, Sneve M, Figenschau Y, Svartberg J, Waterloo K. Effects of vitamin D supplementation on symptoms of depression in overweight and
obese subjects: randomized double blind trial. J Intern Med. 2008;
264(6):599-609.
Autier P, Gandini S. Vitamin D supplementation and total mortality: a
meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med.
2007;167(16):1730-7.
Holick MF, Binkley NC Bischoff-Ferrari HA, Gordon CM,
Hanley DA, Heaney RP, et al. Evaluation, treatment, and prevention
of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice
guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(7):1911-30.
Vieth R. Vitamin D supplementation, 25-hydroxyvitamin D concentrations and safety. Am J Clin Nutr. 1999;69:842-56.
50.
51.
970 Medicine. 2012;11(16):961-70
05 ACT 5 (961-970).indd 970
17/09/12 08:40
PROTOCOLOS DEPRCTICAASISTENCIAL
Tratamiento de las urgencias del metabolismo

fosfoclcico
R. Snchez Windt y G. Martnez Daz-Guerra
Servicio de Endocrinologa y Nutricin. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. Espaa. Facultad de Medicina. Universidad Complutense. Madrid. Espaa.
Palabras Clave:
Resumen
- Hiperfosfatemia
El tratamiento de las urgencias del metabolismo fosfoclcico depender de diversos aspectos tales como la severidad de la alteracin inica, la causa desencadenante, los signos y sntomas asociados y la presencia de otras alteraciones hidroelectrolticas acompaantes. En todos los casos
se deber monitorizar de manera peridica las constantes vitales y diuresis, realizar un electrocardiograma y una bioqumica bsica (que incluya creatinina, sodio, potasio, calcio, fsforo) y gasometra venosa, basal y de manera peridica para monitorizar la respuesta al tratamiento.
En los casos de hipercalcemia es fundamental la hidratacin con sueroterapia endovenosa vigorosa aadiendo si es preciso los diurticos de asa, y otros frmacos (bifosfonatos, corticoides, calcitonina, etc.) o la hemodilisis.
El tratamiento de la hipocalcemia consistir fundamentalmente en la suplementacin con calcio, por
va oral si es posible (en casos con sintomatologa leve) o endovenosa. Si no hay mejora tras 24 horas
de tratamiento, se deber valorar la administracin concomitante de suplementos de magnesio.
La hiperfosfatemia deber tratarse con hidratacin endovenosa monitorizndose de manera estrecha las cifras de calcio srico (por el riesgo de aparicin o exacerbacin de hipocalcemia), utilizndose en los casos graves, o en aquellos acompaados de insuficiencia renal la hemodilisis.
Lo hipofosforemia grave (fsforo srico < 1mg/dl) suele precisar suplementacin parenteral endovenosa, siendo especialmente importante la monitorizacin estrecha del resto de iones por el
riesgo de aparicin de otras alteraciones hidroelectrolticas.
- Hipofosformia
- Hipocalcemia
- Hipomagnesemia
Keywords:
Abstract
- Hyperphosphatemia
Treatment of emergencies of phospho-calcium metabolism
- Hypophosphoremia
- Hypokalcemia
- Hypomagnesemia
The treatment of phospho-calcium metabolism emergencies will depend on different aspects such
as the severity of the ion alteration, the precipitating cause, associated signs and symptoms and
presence of other accompany hydroelectrolytic disorders. In every case, the vital signs and
diuresis should be monitored periodically, performing an electrocardiogram and basic biochemistry
study (that includes creatinine, sodium calcium, phosphorus) and venous, basal blood gases study
periodically to monitor response to treatment.
In the cases of hyperkalemia, aggressive intravenous hydration serum therapy is essential,
adding, if necessary, loop diuretics and other drugs (bisphosphonates, corticosteroids, calcitonin,
etc.) or hemodialysis.
Treatment of hypokalcemia basically consists in calcium supplementation, orally if possible (in
cases with mild symptoms) or intravenously. If there is no improvement after 24 hours of treatment,
concomitant administration of magnesium supplements should be considered.
Hyperphosphatemia should be treated with intravenous hydration, closely monitoring the serum
calcium levels (due to risk of appearance or exacerbation of hypokalcemia), using hemodialysis, in
severe cases, or in those accompanied by renal failure.
Severe hypophosphemia (serum phosphorus < 1 mg/dl) generally requires intravenous
parenteral supplementation, close monitoring of the rest of the ions being especially important due
to the risk of the appearance of other hydroelectrolytic alterations.
Medicine. 2012;11(16):971-5 971
06 PROT1 (971-975).indd 971
17/09/12 08:45
Hipercalcemia
El espectro de signos y sntomas asociados a la hipercalcemia
puede variar desde manifestaciones clnicas leves o incluso
ausentes hasta la obnubilacin grave o incluso el coma. La
indicacin para el tratamiento urgente estar relacionada
principalmente con la presencia de sntomas y/o signos de
hipercalcemia grave ms que con la concentracin absoluta
de calcio srico. Est indicado el tratamiento urgente en los
siguientes casos: pacientes con hipercalcemia igual o superior a 14 mg/dl con o sin sntomas e hipercalcemia de instauracin aguda con niveles de calcio igual o mayores de 12 mg/dl
acompaada de cambios en el nivel de conciencia.
Medidas generales
1. Medicin horaria de frecuencia cardiaca, frecuencia respiratoria, presin arterial y diuresis.
2. Canalizacin de una va venosa perifrica, preferiblemente Drum para la medicin de la presin venosa central y
la administracin de sueroterapia.
3. Determinacin sangunea de urea, creatinina, sodio,

potasio, calcio, protenas totales y albmina cada 6 horas para
valorar la respuesta al tratamiento (fig. 1).
Tratamiento especfico
La disminucin de la calcemia plasmtica se obtiene a travs
de 2 mecanismos que valoramos a continuacin.
Incremento de la excrecin renal de calcio
Hidratacin con suero salino al 0,9%. Su administracin
corrige la posible deplecin de volumen inducida por la prdida renal de sodio y, en algunos casos, por los vmitos. Adems, la hipovolemia exacerba la hipercalcemia al alterar la
excrecin renal de calcio. En individuos con ausencia de signos de sobrecarga hdrica se recomienda la administracin
inicial de 200-300 ml/hora, con posterior ajuste en el ritmo
de infusin para mantener una diuresis de 100 a 150 ml/hora.
Diurticos de asa. Furosemida debe aadirse a la sueroterapia en caso de pacientes con sobrecarga hdrica en los cua-
Hipercalcemia
(Calcio srico corregido 10,5 mg/dl)
Calcemias crnicamente elevadas

entre 12 y 14 mg/dl
Pacientes asintomticos o con

sntomas leves y calcio < 12 mg/dl
Calcemia 12 mg/dl con cambios

en el nivel de conciencia
Necesidad de tratamiento urgente
Sin necesidad de tratamiento urgente

Diagnstico y tratamiento de la causa desencadenante
Medidas generales:
-Monitorizacin de constantes vitales
y diuresis
-Canalizacin de va venosa perifrica
(valorar drum para medicin de PVC)
Aumento de la excrecin renal

de calcio:
-Hidratacin con S.S.F. 0,9%
-Diurticos de asa (furosemida)
Calcemia 14 mg/dl con

o sin sntomas
Inhibicin de la resorcin sea:

-Calcitonina
-Bifosfonatos
-Nitrato de galio
Otros mecanismos:
-Corticoides (til en la
hipercalcemia asociada a la
intoxicacin por vitamina D,
enfermedad granulomatosas y
linfoma)
-Dilisis: pacientes con
insuficiencia renal oligrica que no
responden a otros tratamientos
Fig. 1.
Tratamiento de la hipercalcemia en Urgencias.
PVC: presin venosa central; SSF: suero salino fisiolgico.

972 Medicine. 2012;11(16):971-5
06 PROT1 (971-975).indd 972
17/09/12 08:45
TRATAMIENTO DE LAS URGENCIAS DEL METABOLISMO FOSFOCLCICO
les la hidratacin vigorosa puede desencadenar un episodio

de insuficiencia cardiaca, se administra en dosis de 20 mg por
va intravenosa cada 4-6 horas. Es importante recordar que
su uso precoz puede exacerbar la deplecin de volumen extracelular caracterstica de estos pacientes. Debe evitarse el
uso de otro tipo de diurticos, especialmente las tiacidas.
Inhibicin de la resorcin sea
Bifosfonatos. Son los frmacos de primera eleccin para el
tratamiento de la hipercalcemia grave al ser los ms potentes.
Su efecto mximo se alcanza a las 48 horas, por lo que deben
administrarse junto a la hidratacin endovenosa. El de eleccin para el tratamiento en casos de urgencia suele ser zolendronato, que se administra por va endovenosa (4 mg a pasar
en 15 minutos) o pamidronato (60-90 mg diluidos en 500 ml
de suero salino fisiolgico o glucosado al 5% a pasar en 4
horas). En caso de insuficiencia renal con aclaramiento de
creatinina inferior a 30 ml/minuto se debe valorar ajustar la
dosis, disminuyndola incluso al 50%.
Calcitonina. Produce un efecto moderado en la reduccin
del calcio srico (usualmente no mayor a 2 mg/dl), actuando
pocas horas despus de su administracin, en conjunto con la
sueroterapia. Reduce las concentraciones sricas de calcio
fundamentalmente al disminuir la resorcin sea (inhibiendo
la maduracin de los osteoclastos). Adems, este frmaco aumenta la excrecin renal de calcio. Se administra por va subcutnea o intramuscular (4 UI/kg de peso) cada 12 horas.
Su eficacia es limitada a las primeras 48 horas de tratamiento.
Disminucin de la absorcin intestinal de calcio
til en el tratamiento de la hipercalcemia asociada a intoxicacin por vitamina D, enfermedades granulomatosas y linfoma.
Glucocorticoides. Disminuyen la concentracin srica de
calcio entre 2 y 5 das despus de su administracin. Se suele
emplear prednisona en dosis de 20 a 40 mg/da.
Otras terapias
Dilisis. Indicada en casos de pacientes con insuficiencia renal oligrica y clnica grave de hipercalcemia que no responde a los tratamientos previamente expuestos.
Otros frmacos como el nitrato de galio no se usan en la
actualidad por su nefrotoxicidad, cinacalcet tampoco est indicado para el tratamiento de la hipercalcemia en urgencias.
Hipocalcemia
El espectro de signos y sntomas asociados a la hipocalcemia
y la necesidad de instauracin de un tratamiento urgente varan segn la causa, la magnitud y la rapidez en su instauracin. Los criterios de instauracin de tratamiento en urgencias son la hipocalcemia aguda sintomtica y la hipocalcemia
aguda o crnica con tetania manifiesta (espasmos musculares, espasmo carpo-pedal), signos de tetania latente (signo de
Trousseau o de Chvostek positivos), alteraciones electrocar-
diogrficas (QT prolongado, alargamiento del segmento ST,

arritmias, bloqueos, etc.) o convulsiones.
Medidas generales
1. Monitorizacin cardiaca.
2. Canalizacin de va venosa perifrica en caso de necesidad de administracin de calcio endovenoso.
3. Determinacin sangunea de urea, creatinina, sodio,
potasio, calcio, protenas totales y albmina cada 4 a 6 horas
para valorar respuesta al tratamiento (fig. 2).
Tratamiento especfico
Calcio oral
Indicado como tratamiento inicial slo en casos de hipocalcemia sintomtica leve, se administrarn entre 1.500 y 2.000
mg de calcio elemental en forma de suplementos de carbonato o citrato de calcio, repartidos en 2 o 3 dosis a tomar
junto con los alimentos.
Calcio intravenoso
Se puede utilizar cloruro clcico al 10% (270 mg de calcio
elemental por cada 10 ml) o gluconato clcico al 10% (ampollas de 10 ml con 9,2 mg de calcio por ml), siendo este ltimo
el habitualmente utilizado por su menor riesgo de producir
necrosis tisular en casos de extravasacin. Nunca se aadirn
bicarbonato o fosfato en la misma infusin por el riesgo de
formacin y precipitacin de sales insolubles. Si estos aniones
son necesarios se debern administrar en otra extremidad.
1. Tratamiento inicial con 1-3 ampollas de gluconato clcico al 10% en 100 ml de suero glucosado al 5% a pasar en
10-20 minutos.
2. Infusin de mantenimiento a ritmo de 0,5-1,5 mg de
calcio elemental/kg de peso/hora. Se preparar con 11 g
de gluconato clcico (990 mg de calcio elemental o 10 ampollas) diluidos en un volumen final de 1.000 ml de suero salino
0,9% o glucosado al 5% a pasar inicialmente a 50 ml/hora.
El ritmo de infusin se ajustar para mantener cifras de calcemia en el lmite inferior del rango normal. Esta infusin se
deber mantener hasta que el paciente reciba por va oral
dosis efectivas de calcio y 1,25 de vitamina D
Magnesio
Se debe valorar su administracin en casos de hipocalcemia
resistente al tratamiento durante 24 horas o si hay sospecha
clnica de hipomagnesemia (alcoholismo, malabsorcin intestinal, etc.). Si es necesario se puede administrar de manera
emprica (siempre que la funcin renal sea normal) 1,5-2 g
de sulfato de magnesio (ampollas de 1,5 g en 10 ml) diluidos
en 100 ml de suero glucosado al 5% (a pasar en 10-20 minutos), seguido si es preciso de 1 g/hora hasta alcanzar concentraciones sricas de magnesio mayores a 0,8 mEq/l.
Tratamiento de mantenimiento
De forma concomitante al tratamiento inmediato se debe
iniciar un tratamiento con calcio oral (1-2 g da) y vitamina
Medicine. 2012;11(16):971-5 973
06 PROT1 (971-975).indd 973
17/09/12 08:45
Hipocalcemia
(Calcio srico corregido < 8,5 mg/dl)
Signos de tetania manifiesta o latente (signos de Chvostek y Trosseau)

Alteraciones electrocardiogrficas
Convulsiones
No
Suplementos de calcio oral (1.500 a 2.000 mg de calcio elemental)

Valorar suplementos de vitamina D
Infusin de calcio IV: gluconato clcico al 10%; 1-3 ampollas

en 100 ml de suero glucosado; 5% a pasar en 10-20 min
Infusin de mantenimiento (0,5-1,5 mg de calcio elemental

/kg de peso/hora
Mejora o correccin de la hipocalcemina en 24 horas?
No
Valorar administracin de sulfato de magnesio (1,5 a 2g

en 100 ml de suero glucosado; 5% a pasar en 10-20 min)
Fig. 2.
Tratamiento de la hipocalcemia en Urgencias.
D, preferiblemente en su forma activa (calcitriol) en dosis

iniciales de 0,25 a 0,5 g/da.
Hiperfosfatemia
Se define por concentraciones plasmticas de fsforo en ayunas superiores a 5 mg/dl. La causa ms frecuente es la insuficiencia renal aguda o crnica (por alteracin en la excrecin
de fosfato renal). Tambin puede estar presente en estados de
catabolismo aumentado (hipertermia, hepatitis fulminante,
etc.) o de lisis tumoral. Suele ser leve y asintomtica. En la
mayora de los casos, la repercusin clnica de la hiperfosfatemia aguda grave es secundaria principalmente a la precipitacin del fsforo en forma de fosfato clcico (cuando el
producto calcio x fsforo es mayor a 70) y a la hipocalcemia
secundaria. Pueden aparecer tetania, crisis comiciales, arritmias, nefrocalcinosis acelerada e incluso calcificaciones pul-
monares, cardiacas, corneales y drmicas. En el caso de la

insuficiencia renal se produce una hiperfosfatemia crnica
que est en relacin con el desarrollo de hiperparatiroidismo
secundario y osteodistrofia renal.
Tratamiento de la hiperfosfatemia aguda

Su gravedad depender de la hipocalcemia acompaante. La
hidratacin con suero salino al 0,9% aumenta la eliminacin
renal de fsforo (sin embargo, puede disminuir tambin la
calcemia). La excrecin de fosfato puede aumentar tambin
con la administracin de inhibidores de la anhidrasa carbnica
(acetazolamida en dosis de 15 mg/kg/ cada 4 horas), aunque
en caso de hiperfosfatemia grave, especialmente si se acompaa de insuficiencia renal o en caso de sndrome de lisis
tumoral, se debe considerar la hemodilisis precoz, al ser esta la
opcin ms eficaz.
974 Medicine. 2012;11(16):971-5
06 PROT1 (971-975).indd 974
17/09/12 08:45
TRATAMIENTO DE LAS URGENCIAS DEL METABOLISMO FOSFOCLCICO
Hipofosfatemia
Se define por cifras de fsforo plasmtico inferiores a 2,5
mg/dl. Puede ser secundaria a un aumento en sus prdidas
urinarias (por disminucin en la reabsorcin tubular de fosfato), con el paso del fosfato extracelular al interior de la clula o al hueso o con la alteracin en su absorcin intestinal.
Las manifestaciones clnicas asociadas (mialgias, debilidad
muscular, etc.) suelen aparecer con valores sricos menores
de 2 mg/dl. En individuos con fosfatemias menores de 1 mg/
dl estas pueden llegar a ser graves, apareciendo rabdomiolisis, crisis comiciales, arritmias, etc.
Tratamiento de la hipofosfatemia aguda

En individuos con cifras de fsforo srico mayores a 2 mg/dl
el tratamiento es la resolucin de la causa subyacente, no
estando indicada la suplementacin con fosfato.
En pacientes sintomticos con niveles de fosfato srico entre
1 y 1,9 mg/dl se administrarn suplementos orales de fosfato
sdico o fosfato potsico (dosis de 2 a 3,5 g/da) repartidos
en 3 dosis.
La hipofosfatemia grave (inferior a 1 mg/dl) suele requerir
tratamiento intravenoso. Inicialmente se administrarn entre
2,5 y 5 mg/kg de fosfato en 500 ml de suero salino 0,9% a
pasar en 6 horas, pudiendo repetirse nuevamente la dosis si
persisten los sntomas y el grado de hipofosfatemia. Es necesaria la monitorizacin peridica de los niveles sricos de
calcio, fsforo, sodio y potasio durante el tratamiento, por el
riesgo de aparicin de alteraciones hidroelectrolticas, especialmente si la reposicin se realiza rpidamente.
Hipomagnesemia
Se define como una concentracin srica de magnesio inferior a 1,4 mEq/l. La causa ms frecuente de su aparicin son
las prdidas de origen gastrointestinal (diarrea crnica, fstulas, etc.) y la alteracin de su absorcin tubular renal (tubulopatas congnitas o adquiridas, etanol, diabetes mellitus,
entre otros). La deplecin de magnesio suele acompaarse
de otras alteraciones hidroelectrolticas tales como hipopotasemia, hipocalcemia, alcalosis metablica y dficit de calcitriol. El espectro de manifestaciones clnicas asociadas a la
hipomagnesemia es muy variable, pudiendo aparecer en casos graves tetania manifiesta o latente, convulsiones genera-
lizadas y alteraciones electrocardiogrficas con predisposicin a arritmias, insuficiencia cardiaca, etc.
Tratamiento de la hipomagnesemia grave

sintomtica
Se administrarn de 1 a 2 gramos de sulfato de magnesio endovenoso diluidos a pasar en 15 minutos, seguidos de una infusin de mantenimiento para 24 horas con 6 g diluidos en 1
litro de suero glucosado al 5%. La infusin debe ser mantenida entre 3 y 7 das determinando niveles sricos de magnesio
cada 24 horas, ajustando la velocidad de infusin para mantener su concentracin srica por debajo de 2,5 mEq/l. En caso
de pacientes con insuficiencia renal se tendr que disminuir la
dosis monitorizando al paciente con ms frecuencia.
Es importante recordar que la hipopotasemia y la hipocalcemia refractarias al tratamiento con suplementacin de
potasio y calcio respectivamente puede ser debida a una hipomagnesemia acompaante, y que estas slo se corregirn
con el aporte concomitante de magnesio.
Bibliografa recomendada
Metaanlisis
Artculo de revisin
Epidemiologa
Bringhurst R, Demay M, Kronenber H. Hormonas y alteraciones del metabolismo mineral. En: Kronenber H, Melmed S, Polonsky K, Larsen R, ediores. Williams Tratado de endocrinologa. 11 ed. Barcelona: Elsevier;
2009. p. 1215-322.
Cooper M, Gittoes N. Diagnosis and management of hypocalcemia. BMJ.
2008;336:1298.
Cuadrado M, Garca E, Igarzabal A, Gracia V. Alteraciones del metabolismo
del calcio, fsforo y magnesio. Osteoporosis. En: Carlavilla A, Castelbon
F, Garca J, gracia V, editores. Manual de diagnstico y teraputica mdica.
Hospital Universitario 12 de Octubre. 6 ed. Madrid: MSD; 2007. p. 881900.
Shane E, Berenson J. Treatment of hypercalcemia. En: UpToDate, Basow DS
(Ed), UpToDate, Waltham MA, 2012.
Zalman A. Causes and tretment of hyperphosphatemia. En: UpToDate, Basow
DS (Ed), UpToDate, Waltham MA, 2012.
Zalman A. Diagnosis and treatment of hypophosphatemia. En: UpToDate,
Basow DS (Ed), UpToDate, Waltham MA, 2012.
Medicine. 2012;11(16):971-5 975
06 PROT1 (971-975).indd 975
17/09/12 08:45
Protocolo teraputico de la hipercalcemia

G. Hawkins Gonzleza, B. Lpez lvarezb y F. Hawkinsc
Centro Coordinado de Urgencias Sanitarias de Galicia. bCentro de Salud Goya. Atencin Primaria. Madrid. Espaa. cServicio de Endocrinologa y Nutricin. Hospital
Universitario 12 de Octubre. Madrid. Espaa.
a
Palabras Clave:
Resumen
- Hormona paratiroidea
La hipercalcemia es un trastorno que suele ocurrir por la presencia de un tumor maligno o de un

hiperparatiroidismo primario. Aunque no hay una definicin de hipercalcemia severa, las crisis hipercalcmicas suelen caracterizarse por calcio srico superior a los 14 mg/dl, asociado a sntomas agudos y de hipercalcemia que requieren un tratamiento rpido para remitirlos.
Para la confirmacin de la hipercalcemia, debe realizarse la correccin del calcio total a los niveles de seroalbmina y/o puede ser necesario en determinadas circunstancias acudir a la medicin del calcio ionizado.
La determinacin de la PTH circulante no suprimida o elevada sugiere entonces hiperparatiroidismo primario. Si la PTH est suprimida en presencia de hipercalcemia, el hiperparatiroidismo no
es probable. Se dispone en la actualidad de mtodos para determinar la PTHrp que puede mediar
la hipercalcemia de muchas malignidades. La hipercalcemia de las enfermedades granulomatosas
-sarcoidosis- obliga a determinar el calcitriol.
No existen estudios nicos concluyentes para el diagnstico de la hipercalcemia, debindose
recurrir al escner y a las resonancias necesarias para descartar tumores.
El tratamiento va a depender de los niveles, la cronicidad y la posible causa. Una adecuada hidratacin, potenciando la excrecin urinaria de calcio y frenando la actividad osteoclstica son los
pasos fundamentales. Entre los frmacos, los bisfosfonatos y los calciomimticos son los ms
efectivos y utilizados en la actualidad.
- PTHrp (pptidos afines a la

PTH)
- Calcitriol (1,25
dihidroxivitamina D3)
- Antirresortivos
- Calciomimticos
Keywords:
Abstract
- Parathormone
Diagnostic protocol of hypercalcemia
- PTHrp (PTH related peptides)

- Calcitriol (dihydroxyvitamin
D2)
- Antirresortives
- Calciomimetics
Hypercalcemia is a disorder that usually is due to the presence of a malignant tumour or a primary
hyperparathyroidism. Although there is no deifinition of severe hypercalcemia, crisis of this
condition are characterized by serum calcium > 14 mg/dl, with acute symtoms including
hypercalcemia and the require a rapid treatment to control. Correction of total calcium with
seroalbulmin levels are recommended, and the assay of ionized calcium can be necessary in
certain circunstances.
The finding of PTH not suppress or elevated, suggest primary hyperparathyroidism. If PTH is
suppress in the presence of of hypercalcemia, hyperpathyroidism in probably a finding. PTHrp can
also be assay, in those cases of hypercalcemia mediated by malingnacies. The presence of
hypercalcemia in granulomatous diseases -sarcoidosis- require the assay of calcitriol.
Also is is necessary to perform scanners and magnetic resonance studies for the study of
hypercalcemia for excluding tumours.
Treatment is going to dependent of the levels, chronicity and cause of the hypercalcemia. An
adequiate hydratation, with enhacement of calcium urinary excetion, and drugs to reduce
osteoclastic activity are main principles. Bisphosphonates and calciomimetics are the most
efectives and used in the actuality.
976 Medicine. 2012;11(16):976-80
07 PROT2 (976-980).indd 976
17/09/12 08:47
PROTOCOLO TERAPUTICO DE LA HIPERCALCEMIA
Introduccin
Hablamos de hipercalcemia cuando los niveles de calcio srico total estn por encima del rango normal (8,5-10,5 mg/dl)
en presencia de niveles normales de protenas sricas. Una
disminucin o aumento de la albmina srica en 1 g/dl, a
partir de los 4 g/dl, disminuye o aumenta el calcio srico en
un 0,8 mg/dl. Un aumento o disminucin de las globulinas
sricas en 1 g/dl aumenta o disminuye el calcio srico en un
0,16 mg/dl. Pocos enfermos se presentan con crisis hipercalcmica, una emergencia mdica caracterizada por concentraciones de calcio elevadas por encima de los 16 mg% y signos
y sntomas marcados de hipercalcemia. Por ello, la actitud
teraputica de la hipercalcemia incluye una serie de escalones que explicamos a continuacin.
Evaluacin diagnstica
El hiperparatiroidismo primario (HPP) es la causa del 70-80%
de las hipercalcemias no hospitalarias, mientras que el 20%
de los ingresados con hipercalcemia podran tener HPP. En
cambio, las hipercalcemias relacionadas con neoplasias malignas son responsables del 50% de los ingresados. En conjunto, el HPP y el cncer originan casi el 90% de todas las
causas de hipercalcemia en la clnica. La hipercalcemia puede
deberse a un incremento en la reabsorcin sea, de la reabsorcin tubular renal y/o una mayor absorcin intestinal de
calcio. Una excepcin general a estos mecanismos la constituyen enfermedades renales que se asocian a un fallo tanto en
la filtracin como en la excrecin.
Aumento de la resorcin sea

El HPP y el hiperparatiroidismo terciario son tratados en
otro lugar.
Hipercalcemia de los tumores malignos
El esqueleto constituye una superficie extensa, y es el rgano
afectado con ms frecuencia por las metstasis de los tumores slidos. Se ha estimado que la hipercalemia ocurre en
cerca del 10% de todos los tumores malignos. En la mayora
de los casos, la hipercalcemia es el resultado de la destruccin
del hueso, y en el 80% de los casos se pueden encontrar metstasis osteolticas. Se conoce que factores humorales y paracrinos producidos por las clulas tumorales estimulan la
proliferacin y actividad de las clulas osteoclsticas (hipercalcemia humoral maligna). Los niveles de PTHrp estn elevados en dos tercios de los pacientes con hipercalcemia y metstasis malignas. Adems del efecto de la PTHrp directo
sobre el hueso, tambin estimula la reabsorcin tubular de
calcio, aumentando ms la hipercalcemia, adems de una
tendencia a la hipofosfatemia y fosfaturia por reduccin del
aclaramiento de fosfatos. En algunos de los casos en los que
el tumor maligno no era el responsable directo, la presencia
de metstasis hepticas puede alterar el metabolismo de factores con efectos seos1. Cualquier tumor puede producir
hipercalcemia humoral, los ms frecuentes son los de clulas

escamosas de cualquier origen (pulmn, esfago, piel y crvix) y tambin los carcinomas de mama y rin. Existen pacientes con neoplasias malignas hematolgicas (mieloma,
linfoma, leucemias) y algunos cnceres de mama, en los que
la hipercalcemia es inducida por la produccin debida a la
invasin tumoral de factores locales (interleucinas 1 y 6) con
potente efecto osteoltico (hipercalcemias osteolticas locales). En
el hipertiroidismo, los niveles elevados de hormonas tiroideas, as como la produccin de interleucina 6, pueden estimular la resorcin sea, a pesar de que la secrecin de hormona paratiroidea (PTH) no est aumentada. Suelen ser
hipercalcemias leves-moderadas. La hipercalcemia de los
feocromocitomas es compleja, en algunos casos asociada a un
hiperparatiroidismo concomitante, y en otros se aduce a que
los mayores niveles de catecolaminas son eficientes por incrementar la resorcin sea. La inmovilizacin suprime la
formacin sea osteoblstica y aumenta significativamente
la resorcin osteoclstica, con una prdida importante de
calcio del esqueleto que lleva a la hipercalcemia y la osteoporosis.
Aumento de la absorcin intestinal

Algunos linfomas son capaces de producir cantidades elevadas de 1,25OHD, provocando hipercalcemia por incremento de la absorcin intestinal. Estos tumores produciran mayor actividad de 1 alfahidroxilasa, que convierte los niveles
circulantes de 25OHD en la forma activa 1,25OHD responsable de estos efectos. Esto podra considerarse similar a lo
que ocurre con las enfermedades con granulomatosis (sarcoidosis, tuberculosis, beriliosis, etc.) en los que hay una
produccin aumentada directamente por el granuloma de
1,24OHD que lleva a la hipercalcemia por hiperabsorcin
intestinal2.
Alteraciones renales
Aumento en la reabsorcin o disminucin en la excrecin.
La toma de tiacidas es una de las descritas con ms frecuencia
en la etiologa de la hipercalcemia. Estos diurticos son capaces de inducir una mayor reabsorcin de calcio en el tbulo renal distal. Por otro lado, las tiacidas disminuyen el volumen intravascular y el filtrado glomerular, contribuyendo a
potenciar este efecto. El sndrome de leche-alcalinos como
causa de hipercalcemia es infrecuente en la actualidad, y se
describe ocasionalmente en pacientes que toman cantidades
elevadas de carbonato de calcio por lceras ppticas o reflujos esofgicos. Dado el estrecho control de la homeostasis
clcica, se requieren ingestas muy elevadas para este propsito.
Causas desconocidas
En algunos pacientes con crisis addisoniana se ha descrito
hipercalcemia de causa no conocida, que suele responder al
Medicine. 2012;11(16):976-80 977
07 PROT2 (976-980).indd 977
17/09/12 08:47
Hipercalcemia
Ca corregido
Pseudohipercalcemias:
Mieloma
Trombocitopenia esencial
PTH
Normal/ suprimida
Inapropiadamente normal
Elevada
Descartar intoxicacin
por litio
HHM : PTHrp
Intoxicacin
Vitamina D: 25OHD
Enfermedades
Granulomas: 1,25OHD
Hipertiroidismo: T4
TSH
Excrecin urinaria de calcio

Ca/Cl / Cr/Cl
< 0,01
Hipercalcemia hipocalciuria familiar
> 0,01
MEN tipo 1 y 2
Hiperparatiroidismo familiar
Fig. 1.
Protocolo diagnstico de la hipercalcemia.
HMM: humoral malignant malignancies; PTH: hormona paratiroidea.
tratamiento del hipoadrenalismo. Aproximadamente el 5%

de los pacientes que ingieren carbonato de litio pueden tener
hipercalcemia y tienen el umbral supresivo de calcio para la
PTH notablemente incrementado, lo que causa que la secrecin de esta hormona se mantenga con mayores concentraciones de calcio srico3.
Pruebas de laboratorio
Es importante la determinacin de calcio y protenas plasmticas en ayunas, para descartar hipercalcemias facticias
(la enfermedad ms frecuente con elevacin de protenas es
el mieloma mltiple). Se puede realizar la correccin por la
cifra de albmina o protenas, o alternativamente en casos de
enfermedades graves y crnicas determinar calcio ionizado,
confirmando una funcin renal normal. Hay que realizar una
anamnesis sobre la ingesta de medicaciones o suplementos
que interfieren con la calcemia, antes de proceder a la determinacin de PTH srica junto al calcio. Niveles elevados de
PTH usualmente indican HPP, pero elevaciones modestas
pueden tambin encontrarse en la hipercalcemia hipocalcirica familiar (HHF), por lo que el siguiente paso es la determinacin de la excrecin fraccionada de calcio. Valores infe-
riores a 0,01 sugieren HHF. Niveles elevados de calcio y

PTH pueden ser observados con la terapia con litio. Si
la PTH est suprimida, deben buscarse otras causas de hipercalcemia (PTHRp en malignidad; 1,25OHD en linfomas y
sarcoidosis) (fig. 1).
El tratamiento quirrgico de la hipercalcemia moderada
del HPP se trata en otro artculo, al igual que los criterios de
seguimiento e intervencin del hiperparatiroidismo asintomtico.
Tratamiento de la hipercalcemia aguda

En general, debe tratarse toda hipercalcemia sintomtica superior a los 14 mg%. Valores inferiores suelen ser asintomticos, y el tratamiento debe dirigirse sobre la etiologa. Para
reducir la hipercalcemia hay medidas generales y medidas
especficas. El paciente debe ser movilizado tan pronto como
sea posible, para evitar que se frene la formacin sea que
esto induce. La inmovilizacin favorece la hipercalcemia, sobre todo en aquellos pacientes con elevado recambio seo,
como enfermedad de Paget e HPP. La dilisis se suele llevar
a cabo en pacientes con hipercalcemia grave que no responde a otros tratamientos.
978 Medicine. 2012;11(16):976-80
07 PROT2 (976-980).indd 978
17/09/12 08:48
PROTOCOLO TERAPUTICO DE LA HIPERCALCEMIA
Medidas generales
Debe realizarse una adecuada rehidratacin con suero salino
fisiolgico al 0,9%, para favorecer el filtrado glomerular y la
excrecin urinaria de calcio. Esto suele llevarse a cabo administrando 3-4 litros en 24 horas. Es conveniente vigilar la
funcin cardiaca y renal. Puede asociarse entonces, si persiste la hipercalcemia, furosemida, 20-40 mg por va intravenosa
cada 6-12 horas, que acta inhibiendo la reabsorcin de sodio y calcio y, por tanto, incrementa la excrecin renal de
calcio si se considerara adecuado, vigilando las cifras de potasio sanguneo. Los glucocorticoides pueden ser administrados
sobre todo en aquellos casos que responden a esta medicacin (enfermedad de Addison) dando hidrocortisona 100-200 mg
por va intravenosa cada 24 horas durante dos o tres das. En
la hipercalcemia por mieloma o linfomas, al igual que los
pacientes con intoxicacin con vitamina D, se pueden utilizar
los glucocorticoides (prednisona 40-100 mg diarios) por inhibir la accin del 1,25 OHD.
Medicaciones antirresortivas
En la mayora de las hipercalcemias agudas hay un incremento en la resorcin sea. Los frmacos para este objetivo estn recogidos en la tabla 1. El frmaco de eleccin es
el cido zoledrnico. Es un aminobisfosfonato considerado el
ms potente inhibidor de la resorcin sea del que se dispone. Se administra en dosis de 4 mg intravenosos a pasar
en 15 minutos (en 100 cc de suero salino/glucosado). Otro
frmaco alternativo es pamidronato (60-90 mg en infusin
de 2-4 horas). Estos frmacos pueden causar episodios
transitorios de fiebre, sntomas similares de catarro y mialgia durante unos pocos das; incluso una hipocalcemia e
hipofosfatemia transitoria4. En general, en 4-5 das normalizan la calcemia, persistiendo su efecto durante semanas.
Se estima que la eficacia en reducir la hipercalcemia es del
73% para pamidronato, frente al 88% del cido zolendrnico5.
La calcitonina de salmn puede ser til, especialmente si
se quiere un efecto ms rpido que el inducido por los bisfosfonatos, en dosis de 4-8 UI/kg cada 6-12 horas, por va
intramuscular o subcutnea. Suele tener un efecto transitorio y ocasionar efectos secundarios, entre ellos nuseas, malestar y rash cutneo, por lo que hoy da apenas se utiliza,
dado que adems con el tiempo la resistencia se instaura. En
nios, por los posibles efectos de los bisfosfonatos sobre el
crecimiento seo, hay tendencia a una mayor utilizacin de
la calcitonina6.
Si la hipercalcemia es de etiologa maligna, puede ser necesaria una terapia antitumoral especfica, indicando la hipercalcemia la presencia de invasin masiva y/o metstasis. Una
alternativa es la plicamicina, un antibitico citotxico que frena la resorcin osteoclstica inducida por la neoplasia. La
calcemia suele disminuir entre 12 y 48 horas despus de administrar por va intravenosa 15 mg/kg cada 4-6 horas, pudindose repetir a intervalos de dos das. Sin embargo, es un
potente txico de la mdula sea, renal y heptico, por lo que
en la actualidad su uso est limitado. El nitrato de galio es
otro agente antitumoral que inhibe la actividad osteoclstica,
pero que debe ser administrado en infusin continua durante 5 das, describindose una frecuente nefrotoxicidad.
Cinacalcet es un calcimimtico, grupo de frmacos que
aumentan la sensibilidad del receptor sensible al calcio
(CaSR) en las clulas paratiroideas al calcio, disminuyendo la
secrecin de PTH. Este efecto ha sido claramente demostrado en pacientes con HPP, normalizando la calcemia en 24
horas con efecto persistente durante la terapia oral (30 mg
dos veces al da). Sus efectos adversos son escasos (nuseas,
vmitos, cefaleas) y transitorios.
En la actualidad, se estn estudiando frmacos que actan sobre nuevas lneas del metabolismo seo, entre ellos
los que interfieren con el sistema RANKL, incluyendo el denosumab, que es un anticuerpo anti RANKL. En pacientes
con cncer de mama, prstata y mieloma se ha demostrado
una reduccin de los marcadores seos.
TABLA 1
Frmacos para el tratamiento de la hipercalcemia severa

Tratamiento
Pauta
Mecanismo de accin
Efectos secundarios
cido
Zolendrnico
4 mg/15 minutos/iv
Inhibe la resorcin osteoclstica
Cuadro pseudocatarral
Pamidronato
60-90 mg/2-4 horas/iv
Inhibe la resorcin osteoclstica
Cuadro pseudocatarral
Calcitonina
4-8 UI/kg/6-12 horas sc o im
Inhibe la actividad de los osteoclastos
Efecto modesto, nuseas, vmitos
Favorece calciureses
Flushing, taquifilia
Cuidado en insuficiencia renal
Esteroides
Hidrocortisona
200-300 mg/iv
Inhibe la conversin de 25OHD a 1,25OHD
til en el linfoma de Hodgkin/hipercalcemia mediada

por 1,25OHD
Nitrato de galio
100-200 mg/iv/5 das
Inhibe la actividad osteoclstica
Nefrotoxicidad
Reduce la solubilidad sea

Plicamicina
25 ug/kg/4-6 horas
Inhibe la sntesis de ARN en los osteoclastos
Txico heptico, mdula sea, coagulopata,

disfuncin plaqueraria
im: intramuscular; iv: intravenoso; sc: subcutneo.

Medicine. 2012;11(16):976-80 979
07 PROT2 (976-980).indd 979
17/09/12 08:48
Bibliografa
Metaanlisis
Artculo de revisin
Epidemiologa
1. Greco C, Forte L, Erba P, Mariani G. Bone metastases, general and clini
cal issues. Q J Nucl Med Mol Imaging. 2011;55(4):337-52.
2. Santarpia L, Koch CA, Sarlis NJ. Hypercalcemia in cancer patients:
pathobiology and management. Horm Metab Res. 2010;42:153-64.

3.
Broome JT, Solorzano CC. Lithium use and primary hyperparathyroid
ism. Endocrine Practice. 2011;17:31-5.
4.
Sargent JS, Smith OP. Haematological emergencies managing hypercal
cemia in adults and children with haematological disorders. British J
Hameotol. 2010;149:465-77.
5.
Pecherstorfer M, Hermann Z, Body JJ, Manegold C, Degardin M, Clem
ens MR, et al. Randomized phase II trial comparing different doses of the
bisphosphonate ibandronate in the treatment of hypercalcemia of malignancy. J Clin Oncol. 1996;14:268-76.
6. Lietman SA, Germain Lee E, Levine MA. Hypercalcemia in chiildren
and adolescents. Curr Opin Pediatr. 2010;22:508-15.
980 Medicine. 2012;11(16):976-80
07 PROT2 (976-980).indd 980
17/09/12 08:48
Protocolo diagnstico de la patologa

paratiroidea
M.L. de Mingo Domnguez y C. Rodrguez
Servicio de Endocrinologa y Nutricin. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. Espaa.
Palabras Clave:
Resumen
- Hipercalcemia
Ante la sospecha analtica de esta patologa, el primer paso es la confirmacin de los resultados
alterados, no olvidando la revisin de resultados previos ni la posibilidad de interaccin farmacolgica. Hay que investigar datos clnicos y exploratorios, sugestivos de hipo o hipercalcemia subyacente, as como revisar los antecedentes familiares. Para la filiacin de la patologa son tiles las
determinaciones plasmticas de calcio, fsforo, magnesio (si existe hipocalcemia), hormona paratiroidea (PTH), 25-hidroxi-vitamina D (25OHD) y calciuria de 24 horas.
La combinacin de estos resultados anlticos permite categorizar diversas entidades clnicas.
- Hipocalcemia
- Hormona paratiroidea
- Hipoparatiroidism
Abstract
Diagnostic protocol parathyroid pathology
Keywords:
- Hypercalcemia
- Hypocalcemia
- Parathyroid hormone
When this patology is suspected the first step is to confirm the results, without forgetting to review
previous results and farmacological interactions.It must be investigated exploratory and clinical
data suggestive of hypo-or hypercalcemia underlying as well as reviewing the family history. To
diagnose this patology is useful to determine plasma levels of calcium, phosphorus, magnesium (if
hypocalcemia is present), parathyroid hormone (PTH), 25- Hydroxyvitamin D (25OHD) and 24h
calciuria.
The combination of these analytical results can categorize various clinical entities.
Introduccin
Para el diagnstico de la patologa de las glndulas paratiroides es necesario valorar sobre todo las concentraciones sricas de calcio (incluido ionizado), fsforo, hormona paratiroidea (PTH), creatinina, vitamina D (formas 25OHD y
1,25OHD) y, si existe hipocalcemia, de magnesio.
Son tiles las determinaciones sricas de marcadores de
formacin sea (osteocalcina, fosfatasa alcalina) y de resorcin (beta-crosslaps, deoxipiridinolinas, etc.), la calciuria de 24
horas y diversas pruebas de imagen segn la necesidad (densitometra sea, ecografa cervical, gammagrafa con tecnecio-99m, sestamibi, etc.).
Las alteraciones de la calcemia y la concentracin plasmtica de PTH deben valorarse en conjunto para iniciar el
algoritmo diagnstico (fig. 1).
Primer escaln. Confirmacin

de los resultados
Hay que repetir las mediciones de calcemia y PTH al inicio
del estudio para descartar errores de laboratorio. La calcemia
debe corregirse en funcin de la albmina plasmtica. En
caso de existir, se revisarn resultados analticos previos.
Segundo escaln. Valoracin

de la historia clnica
El contexto clnico es uno de los primeros aspectos a valorar.
Se buscarn signos/sntomas de hipo e hipercalcemia.
La forma ms frecuente de aumento de PTH es el hiperparatiroidismo primario, cuya manifestacin clnica ms coMedicine. 2012;11(16):981-4 981
08 PROT3 (981-984).indd 981
17/09/12 08:51
Alteracin del calcio srico
Anamnesis
Exploracin fsica
Frmacos:
Retirar y repeticin de la
analtica tras 3-6 meses
Repeticin de la determinacin
Normocalcemia
Confirmacin de alteracin
(hipo o hipercalcemia)
Si resto de estudio
normal:
HPP normocalcmico
PTH intacta
Baja (< 20 pg/ml)
Alta-normal
Alta
Hipocalcemia
Hipocalcemia
Hipoparatiroidismo
Tumoral
PTHrp
Exceso de vitamina D
25OHD
Rx de Tx
1,25OHD
TSH, vitamina A
Normal
Hipocalcemia
HPP frente a
HHF
PTHrp
Vitamina D
Fsforo
HPP (+ probable)
Considerar HHF
Bajo
Alto
Dficit de
vitamina D
PseudoPTH
Insuficiencia
renal
Aporte exgeno
Lisis celular
Calciuria mg/24 h
Elevada
(> 200)
Normal
(100-200)
Baja
(< 100)
HPP
HPP frente a HHF
HHF (+ probable)
Considerar dficit de vitamina D
Hacer DEXA
Ver criterios Cx
Si Cx:
gammagrafa MIBI
25OHD
Normal
(< 20ng/dl)
HPP frente a HHF (+probable)

Seguimiento
Screening familiar
Normal o
(> 200)
HPP con dficit de vitamina D frente
HHF
Suplementar vitamina D y calciuria 24 h
Baja (< 100)
Probable HHF
Algoritmo diagnstico de las alteraciones paratiroideas segn los niveles de calcio y hormona paratiroidea.
Fig. 1.
DEXA: densitometra sea; HHF: hipercalcemia hipocalirica familiar; HPTP: hiperparatiroidismo primario; PTH: hormona paratiroidea; Rx: radiografa; TSH: hormona tiroestimulante; Tx: trax..
982 Medicine. 2012;11(16):981-4
08 PROT3 (981-984).indd 982
17/09/12 08:51
PROTOCOLO DIAGNSTICO DE LA PATOLOGA PARATIROIDEA
mn es la hipercalcemia asintomtica acompaada de PTH

elevada. Las causas ms frecuentes de hipercalcemia son el
hiperparatiroidismo primario (HPTP), en el medio ambulatorio), y la tumoral (en medio hospitalario), siendo esta ltima la que produce mayores elevaciones de calcemia generalmente evidente por afectacin del estado general. Debe
descartarse la toma de frmacos hipercalcemiantes (diurticos tiacdicos y litio). Datos a favor del HPTP son: ausencia
de sintomatologa o de causas obvias de hipercalcemia (sarcoidosis), hipercalcemia de larga evolucin, mujeres postmenopusicas, exploracin fsica normal, antecedentes familiares de HPTP y evidencia de neoplasia endocrina mltiple1.
La existencia de un dficit de vitamina D, insuficiencia
renal, ingesta insuficiente de calcio o enfermedades digestivas malabsortivas pueden provocar un hiperparatiroidismo
secundario (calcemia normal o baja con elevacin de PTH
compensadora)2.
En la insuficiencia renal avanzada crnica se debe tener
en cuenta la posibilidad de la existencia del hiperparatiroidismo terciario (hiperplasia nodular paratiroidea con funcionamiento autnomo)2.
Dentro de las causas ms frecuentes de hipocalcemia,
adems del dficit de vitamina D, la insuficiencia renal y la
hipomagnesemia, se encuentra el hipoparatiroidismo (hipocalcemia con PTH inapropiadamante baja o indetectable).
Dado que las causas ms frecuentes de hipoparatiroidismo
son las autoinmunes (la ms frecuente de todas) y las quirrgicas, se tendrn en cuenta los antecedentes de ciruga cervical (por ejemplo, tras la ciruga de tiroides, paratiroides o
radioterapia) y datos de la posible existencia de un sndrome
poliglandular autoinmune tipo I (candidiasis mucocutnea
e insuficiencia adrenal). Debe sospecharse hipoparatiroidismo tambin en el paciente con hipocalcemia y procesos infiltrativos (hemocromatosis, enfermedad de Wilson, tumor
metastsico, etc.). En el caso de nios con hipocalcemia, hiperfosforemia y PTH elevada se debe sospechar un pseudohipoparatiroidismo. Es necesaria la comprobacin de la administracin o no de frmacos quelantes del calcio.
Tercer escaln. Lectura

e interpretacin de los resultados
analticos
Hormona paratiroidea elevada con
hipercalcemia
Como primera posibilidad se contempla el HPTP. Otras posibilidades son el uso de frmacos (tiacidas, litio), el hiperparatiroidismo terciario o la hipercalcemia hipocalcirica familiar
(HHF). Se tendr en cuenta la posibilidad de un HPP con
dficit de vitamina D coexistente. Ayuda a la confirmacin del
diagnstico en este contexto la determinacin de la calciuria
de 24 horas (aumentada en el HPP y disminuida en caso de
uso de tiacidas o en la HHF) y los valores de 25OHD (normal
o normal-baja en el HPP, normal en HHF y bajo en el HPP
con dficit asociado de vitamina D). En caso de estar en tratamiento con frmacos que puedan modificar la calcemia, estos
deben ser retirados si es posible y hacer una nueva determinacin de calcemia y PTH en 3-6 meses. Los tumores neuroendocrinos con secrecin de PTH ectpica son rarsimos3,4.
El diagnstico presuntivo se lleva a cabo mediante determinaciones analticas: PTH intacta elevada, hipercalcemia, calciuria de 24 horas elevada (igual o superior a 200 mg), aclaramiento Ca/Cr mayor de 0,01 con 25OHD normal o
normal-baja. Si los niveles de 25OHD estn bajos se debe
suplementar antes de tomar ninguna actitud. Generalmente
no es necesario determinar el valor de 1,25OHD para confirmar el diagnstico. Los marcadores de remodelado seo
estarn claramente aumentados (normales o con ligero aumento en el HPP asintomtico). La densitometra sea aunque no es necesaria para el diagnstico, es un criterio mayor
para la indicacin de ciruga y debe realizarse en la columna
lumbar, cadera y radio distal5.
En caso de sospecha o existencia de litiasis renales se recomienda hacer durante el estudio inicial una ecografa abdominal. Las pruebas de imagen (tomografa axial computarizada [TAC], resonancia magntica [RM], ecografa cervical,
gammagrafa paratiroidea con tecnecio-99m sestamibi) sirven para el diagnstico de localizacin y para diferenciar entre hiperplasia/adenoma in situ o ectpico.
La localizacin preoperatoria del adenoma paratiroideo
no es imprescindible, salvo en caso de paratiroidectoma mnimamente invasiva, HPP persistente o recidivante2,6. La
prueba de localizacin ms usada es la gammagrafa con
tecnecio-99m sestamibi en la que la persistencia de radiotrazador a las 2 horas de la administracin se considera positiva
(no diferencia entre hiperplasia y adenoma paratiroideo).
Hiperparatiroidismo primario con dficit
de vitamina D
Analticamente se identifica por los hallazgos de PTH elevada, calcemia normal o alta, calciuria de 24 horas baja-normal
o baja (menos de 200 mg) y 25OHD baja.
Hiperparatiroidismo terciario
Analticamente como el secundario.
Analticamente se observa: PTH intacta levemente elevada (o
normal), hipercalcemia, calciuria de 24 horas baja (menos de 100
mg), aclaramiento Ca/Cr inferior a 0,01 y 25OHD normal6,7.
Hormona paratiroidea elevada y calcio normal

o bajo
Hiperparatiroidismo primario normocalcmico
Se presenta mediante una elevacin de la PTH asociada a
niveles de calcemia (incluido calcio inico) normales, con
calciuria y niveles de 25OHD normales5,8.
Hiperparatiroidismo secundario a dficit de vitamina D
Existir PTH elevada con calcemia baja (o normal), calciuria
Medicine. 2012;11(16):981-4 983
08 PROT3 (981-984).indd 983
17/09/12 08:51
de 24 horas baja, fsforo bajo o normal, magnesio normal,

25OHD baja (inferior a 20 ng/dl).
Adems del dficit/resistencia de vitamina D, insuficiencia renal y el sndrome de Fanconi la situacin de elevacin
de PTH e hipocalcemia puede darse en caso de resistencia a la
PTH y en la hipomagnesemia.
PTH elevada con hipocalcemia. Se conoce como la situacin de
resistencia a la accin de la PTH en rganos diana (rin y hueso)
que suele manifestarse en la infancia mediante hipocalcemia, hiperfosforemia con magnesio, 25OHD y 1,25OHD normales en
presencia de PTH alta (a diferencia del hipoparatiroidismo)8-10.
Hormona paratiroidea baja con hipercalcemia

Se deben considerar causas no dependiente de PTH de hipercalcemia (cncer, hipertiroidismo, enfermedades granulomatosas, frmaco, etc.).
La hipercalcemia de origen tumoral se caracteriza por
una PTH suprimida (menor de 20 ng/ml) con aumento de la
excrecin urinaria de calcio y 25OHD variable en funcin
del tipo de tumor, generalmente es normal. Un tumor puede
producir PTHrp o 1,25OHD como causa de hipercalcemia
(se comentar en otro artculo).
Se han descrito casos de HPP con hipercalcemia y PTH
baja por secrecin preferente de una fraccin aminoterminal
de la PTH que es biolgicamente activa pero imposible de
detectar con el mtodo habitual para PTH.
Hormona paratiroidea baja con hipocalcemia

Hipoparatiroidismo
Independientemente de las causas que pueden provocarlo, ya
comentadas previamente, la expresin analtica es la misma:
PTH y calcemia bajas con P elevado, valores normales de

Mg y 25OHD y 1,25OHD normal o baja8-10.
Bibliografa
Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado

Epidemiologa
1. Cabezas JM, Cabezas-Cerrato J. Protocolo diagnstico y tera

putico de la hipercalcemia. Medicine. 2004;9(17):1077-9.
2. 2009 EANM parathyroid guidelines. Eur J Nucl Med Mol Ima
ging. 2009;36:1201-16.
3. Gilsanz C. Clnica y diagnstico diferencial de los hiperparati
roidismos. REEMO. 2009;18(4):70-6.
4. Gonzlez Macas J, Valero Daz C. Protocolo diagnstico de hi
percalcemia. Medicine. 2008;10(16):1071-3.
5. The American Association of Clinical Endocrinologists and the
American Association of Endocrine Surgeons position statement on
the diagnosis and management of primary hyperparathyroidism.

AACE/AAES Position Statement. Endocr Pract. 2005;11(1).
Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism: standards and guidelines for diagnosis and management in Canada. Consensus Development Task Force on Diagnosis and Management of Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism. Endocrine Practice. 2003;9(5).
Fuleihan Gel H. Familial benign hypocalciuric hypercalcemia. J Bone
Miner Res. 2002;17Suppl2(51).
Tordjman KM, Greenman Y, Osher E, et al. Characterization of normocalcemic primary hyperparathyroidism. Am J Med. 2004;117:861.
Hernandez JL, Gonzlez Macas J. Manejo general y extrahospitalario. Actuacin prctica ante un enfermo con trastorno del metabolismo del calcio, fsforo y magnesio. Medicine. 2008;10(16):106370.
Olmos JM, Hernndez JL. Protocolo diagnstico de la hipocalcemia. Medicine. 2008;10(16):1074-5.
6.
7.
8.
9.
10.
984 Medicine. 2012;11(16):981-4
08 PROT3 (981-984).indd 984
17/09/12 08:51
Protocolo diagnstico de la osteomalacia

M. Partida, E. Garca y G. Martnez Daz-Guerra
Servicio de Endocrinologa. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. Espaa.
Palabras Clave:
Resumen
- Osteomalacia
La osteomalacia es un trastorno caracterizado por una disminucin de la mineralizacin del osteoide en los puntos en los que se est produciendo el remodelado seo. El raquitismo se caracteriza
por una mineralizacin defectuosa en el cartlago de crecimiento epifisario en los nios. Los trastornos causantes actan a travs de mecanismos que ocasionan hipocalcemia, hipofosfatemia o
inhibicin directa del proceso de mineralizacin. Puede ser asintomtica y presentarse radiolgicamente como osteopenia o sintomtica (dolor seo y articular, debilidad muscular y dificultad para caminar) y presentarse radiolgicamente con pseudofracturas. Los hallazgos de laboratorio dependen en gran medida del proceso causante.
- Vitamina D
- Dficit
- Hipofosfatemia
- Mineralizacin
Abstract
Keywords:
- Osteomalacia
- Vitamin D
- Deficiency
- Hypophosphatemia
- Mineralization
Diagnostic protocol for osteomalacia

Osteomalacia is a disorder of decreased mineralization of newly formed osteoid at sites of bone
turnover, whereas rickets is a disorder of defective mineralization of cartilage in the epiphyseal
growth plates of children. Several different disorders cause osteomalacia via mechanisms that
result in hypocalcemia, hypophosphatemia, or direct inhibition of the mineralization process. It may
be asymptomatic and present radiologically as osteopenia or produce characteristic symptoms
(diffuse bone and joint pain, muscle weakness, and difficulty walking) and present radiologically as
pseudofractures. Laboratory abnormalities are largely dependent upon the cause of the
osteomalacia.
Introduccin
Etiologa
La osteomalacia es un trastorno de la mineralizacin de la

matriz sea que conduce a una acumulacin de osteoide no
mineralizado, disminuyendo la resistencia del hueso. El proceso de mineralizacin requiere de una concentracin de
calcio y fosfato suficientes, siendo las dos principales causas
de osteomalacia las alteraciones del metabolismo de la vitamina D y del fosfato, existiendo otros procesos, menos comunes, que interfieren sobre la mineralizacin.
Al presentarse este trastorno en los nios se ven afectadas
las placas epifisarias del crecimiento, conocindose este proceso como raquitismo.
Distintos procesos pueden producir osteomalacia, a travs de

la hipocalcemia, hipofosfatemia o inhibicin directa de la mineralizacin (tabla 1).
Presentacin clnica
La osteomalacia puede ser asintomtica y detectarse nicamente por osteopenia radiolgica. Los sntomas tpicos, cuando aparecen, son independientes de su etiologa e incluyen
dolor seo difuso o mal definido, poliartralgias, debilidad muscular
Medicine. 2012;11(16):985-8 985
09 PROT4 (985-988).indd 985
17/09/12 08:53

TABLA 1
Etiologa de la osteomalacia
Alteraciones de la vitamina D
Hipofosfatemias no relacionadas con vitamina D
Inhibidores de la mineralizacin
Otras
1. Dficit de Vitamina D
1. Osteomalacia oncognica
1. Hipofosfatasia
1. Ingesta de calcio deficiente (nios)
2. Insuficiencia renal
2. Tubulopatas adquiridas (Fanconi)
2. Acidosis crnica
2. Osteomalacia axial
3. Dficit de 1-alfa-hidroxilasa
(raquitismo vitamina D dependiente tipo I, VDDR-I)
3. Raquitismos hipofosfatmicos hereditarios
3. Intoxicacin alumnica
3. Fibrognesis imperfecta
4. Ingesta excesiva de anticidos
4. Fluor
4. Anomalas en los receptores

(raquitismo vitamina D dependiente tipo II, VDDR-II)
5. Etidronato
TABLA 2
Datos de laboratorio en las distintas causas de osteomalacia

VDDR tipo I
VDDR tipo II
Hipofosfatemia
ligada a X
Hipofosfatemia
tumoral
Hipofosfatemia asociada
a hipercalciuria
Hipofosfatasia
Calcemia
Baja o N
Baja
Baja
Normal
Normal
Normal
Normal
Fosfatemia
Baja o N
Baja
Baja
Baja
Baja
Baja
Normal o alta
FA
Alta
Alta
Alta
Alta
Alta
Alta
Muy baja
25-OHD
Baja
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
1,25OHD
Baja, N, o alta
Muy baja
Muy alta
Normal o baja
Baja
Alta
Normal
PTH
Alta
Alta
Alta
Normal
Normal
Normal
Normal
Calciuria
Muy baja
Baja
Baja
Normal
Normal
Alta
Normal
Fosfaturia
Normal
Normal o alta
Normal o alta
Muy alta
Muy alta
Muy alta
Normal
y dificultad para la deambulacin. El dolor es tpicamente sordo

y persistente, ms acusado en zona lumbosacra, pelvis y extremidades inferiores, y por lo general aumenta con la actividad fsica. La debilidad muscular suele ser proximal y puede estar acompaada de amiotrofias e hipotona. Son muy
frecuentes las fracturas, tpicamente sin traumatismo o con
mnimo traumatismo (fracturas de estrs), afectando con
mucha frecuencia a los huesos largos. Las deformidades
seas son poco frecuentes en adultos.
Diagnstico
El diagnstico de osteomalacia debe sospecharse en aquellos
casos de dolor seo asociado con malabsorcin, ciruga de
by-pass intestinal previa, esprue celiaco, enfermedad heptica o renal crnica. El diagnstico se basa en la combinacin
de hallazgos clnicos, analticos y radiolgicos, y raramente
requiere estudio histomorfomtrico (biopsia sea). Es frecuente el retraso en el diagnstico desde el comienzo de los
sntomas, debiendo hacerse el diagnstico diferencial con
otras patologas como osteoartritis, enfermedad de Pget o
enfermedad maligna, entre otras.
Hallazgos analticos
Van a depender de la causa de la osteomalacia (tabla 2). En la
osteomalacia por deficiencia de vitamina D suelen encontrarse
niveles de calcemia bajos o normales, hipocalciuria marcada,
hipofosfatemia y aumento de los niveles de fosfatasa alcalina
(FA) y hormona paratiroidea (PTH). Los niveles de 25-hidroxivitamina D (25-OHD) son los de mayor utilidad para reflejar el
estado nutricional de la vitamina D. Los niveles de calcitriol

(1,25-OH2 vitamina D) son variables, careciendo de valor
diagnstico en este contexto. La FA y la PTHi son los parmetros ms sensibles para el diagnstico, estando elevados
en ms del 90% de los pacientes (fig. 1).
Los pacientes con prdida renal de fosfato primaria tienen
hipofosfatemia con un aumento del aclaramiento de fosfato
(fig. 2). Pueden coexistir otros trastornos tubulares renales
(hipouricemia, aminoaciduria, glucosuria) en el caso del sndrome de Fanconi. Si se sospecha osteomalacia oncognica o
raquitismo hipofosfatmico hereditario puede ser til medir
las concentraciones de FGF-23 (fibroblast growth factor) que
se encuentra elevado.
Radiologa sea
Las alteraciones radiogrficas observadas en los adultos con
osteomalacia son menos marcadas que en el raquitismo presentado en la infancia. La disminucin de la densidad mineral sea (DMO), junto con el adelgazamiento cortical son los
hallazgos ms comunes y menos especficos. Los signos radiogrficos ms caractersticos son las pseudofracturas o lneas de Looser-Milkman, que se observan como lneas radiolucentes, principalmente en las ramas plvicas y en el
borde interno del fmur, as como en costillas, metatarsianos
y borde externo de la escpula. Suelen
ser bilaterales, simtricas y perpendiculares a los mrgenes corticales.

Otros cambios debidos a la inadecuada mineralizacin
tambin incluyen un patrn radiolgico de osteopenia, con
prdida de la trama trabecular vertebral, conduciendo en
etapas avanzadas a deformidades vertebrales tpicas (codfish).
986 Medicine. 2012;11(16):985-8
09 PROT4 (985-988).indd 986
17/09/12 08:53
PROTOCOLO DIAGNSTICO DE LA OSTEOMALACIA
Sospecha diagnstico de osteomalacia

Niveles de FA
Altos
Bajos
Calcemia
Hipofosfatasia
Baja
Normal
25 OHD
Calciuria
Baja
Normal
Normal
Alta
Dficit vitamina D
1-25, OHD
Hipofosfatemia ligada a X
Hipofosfatemia tumoral
Hipofosfatemia asociada
a hipercalciuria
Baja
Alta
VDDR tipo 1
VDDR tipo 2
Fig. 1.
Algoritmo diagnstico etiolgico de la osteomalacia.
FA: fosfatasa alcalina.
Gammagrafa sea
Es ms sensible en la localizacin de pseudofracturas que la
radiografa simple. Puede mostrar zonas aisladas de hipercaptacin que a veces se confunden con lesiones metastsicas. Tambin se puede observar un aumento generalizado de
la captacin isotpica (imagen de superscan), especialmente
en crneo, mandbula y articulaciones condrocostales, debido al hiperparatiroidismo secundario coexistente en casos
deficitarios de vitamina D. En pacientes con osteomalacia
hipofosfatmica congnita, pueden encontrarse osteoesclerosis y osificaciones ligamentosas.
Densitometra sea
Se observa una disminucin de la DMO vertebral, en cadera
y antebrazo, principalmente en pacientes con osteomalacia
relacionada con deficiencia de vitamina D. Su realizacin no

es necesaria para el diagnstico, y la disminucin en la DMO
no se distingue de la observada en la osteoporosis. En contraste, puede existir un aumento en la DMO en casos de osteomalacia hipofosfatmica ligada a X, osteomalacia axial y
fibrognesis imperfecta.
Biopsia sea
Constituye el criterio fundamental para el diagnstico; sin
embargo, es poco frecuente su realizacin, dado que es una
prueba invasiva y, en la mayora de los casos, se prescinde de
ella para el diagnstico. Se debe realizar haciendo previamente un marcado con tetraclina. Las caractersticas histomorfomtricas de la osteomalacia incluyen un aumento del osteoide
(ms de15 m de grosor y ms de 10% de volumen), junto a
un tiempo de desfase de mineralizacin superior a 100 das.
Medicine. 2012;11(16):985-8 987
09 PROT4 (985-988).indd 987
17/09/12 08:53
Hipofosfatemia
(fsforo srico < 2,5 mg/dl)
FE PO4 > 5%
FE PO4 < 5%
Calcio srico?
Aumentado
Normal
Disminuido
Hiperparatiroidismo
primario
Sndrome de Fanconi
(cistinosis)
Frmacos (tenofovir,
isofosfamida, diurticos
de asa, corticoides)
Toxinas (plomo, mercurio)
FGF-23:
PHEX
ADHR, ARHR
Osteomalacia oncognica
Hiperparatiroidismo
secundario
Aumentado
Disminuido
Aumento captacin
celular
Absorcin intestinal
disminuida
Alcalosis respracin
aguda
Infusin insulina
Hiperalimentacin
Sndrome de Refeeding
Tratamiento de la
cetoacidosis diabtica
Sndrome de hueso
hambriento
ingesta
Malabsorcin
Quelantes de fosfato
Fig. 2.
Diagnstico de la hipofosfatemia.
ADHR: raquitismo hipofosfatmico autosmico dominante; ARHR: raquitismo hipofosfatmico autosmico recesivo; FEPO4: excrecin fraccionada de fosfato (fosfato en orina x creatinina srica
x 100)/(fosfato srico x creatinina orina); FGF-23: fibroblast growth factor-23; PHEX: raquitismo hipofosfatmico ligado al X.
Bibliografa recomendada
Metaanlisis
Artculo de revisin
Epidemiologa
Assadi F. Hypophosphatemia. An evidence-based problem-solving ap
proach to clinical cases. Iran J Kidney Dis. 2010;4:195-201.
W, Molinolo A, Chen C, Collins M. Tumor induced osteomalacia.
Chong
Endocrine Related Cancer. 2011;18, 57-77.
Lips P, Van Schoor NM, Bravenboer N. Vitamin D related disor
ders.
Primer on the metabolic bone diseases and disorders of min
eral metabolism. 7 ed, Washington: ASBMR; 2008. p. 329-35.
Menkes CJ, Dresner N. Clinical manifestations, diagnosis and

treatment of osteomalacia. UptoDate.
Peris P. Diagnstico y tratamiento de la osteomalacia por el reu
matlogo.
Reumato Clin. 2011;7(S2):S22-27.
988 Medicine. 2012;11(16):985-8
09 PROT4 (985-988).indd 988
17/09/12 08:53
Protocolo diagnstico de la osteoporosis

F. Hawkins, G. Martnez Daz Guerra y S. Guadalix
Unidad de Enfermedades Metablicas. Servicio de Endocrinologa. Hospital 12 de Octubre. Madrid. Espaa. Universidad Complutense. Madrid. Espaa.
Palabras Clave:
Resumen
- Osteoporosis
postmenopusica
La osteoporosis es una enfermedad de patogenia compleja y multifactorial, y en muchos casos la

prdida sea y el aumento de fracturas estn asociados a la edad avanzada. Pueden contribuir
factores genticos para la adquisicin del pico de masa sea, alteraciones del desarrollo y del esqueleto, as como deficiencias en esteroides sexuales en la menopausia. Sobre estos factores
pueden aadirse causas secundarias de prdida sea como el uso de corticoides u otras enfermedades que afectan al metabolismo seo.
El factor ms importante de esta enfermedad radica en la disminucin de la fuerza sea y el aumento de fracturas, que se asocian a un aumento significativo de la morbilidad y mortalidad, adems de un gasto sanitario considerable.
En los ltimos aos, se han hecho avances en su concepto, diagnstico y tratamiento, paralelo a
la mejor nutricin y estilo de vida. Sin embargo, muchos pacientes no son diagnosticados ni tratados, probablemente porque antes de la fractura, la enfermedad puede ser asintomtica.
Debido a que la masa sea es el principal determinante de la fuerza sea, su medicin se considera un objetivo primordial con la tcnica DXA de eleccin. En el ao 2008 la OMS introdujo la herramienta FRAX basada en la combinacin de los factores de riesgo con/sin DXA de cadera. Esta
herramienta permite conocer la probabilidad de fracturas a nivel de cadera, vrtebras, hmero y
antebrazo, en 10 aos, en la toma de decisin de tratamiento antirresortivo para su prevencin.
- Factores de riesgo de
osteoporosis
- Densitometra sea
- FRAX
- Fracturas osteoporticas
Keywords:
Abstract
- Postmenopausal
osteoporosis
Diagnostic protocol for osteoporosis
- Risk factor for osteoporosis
Osteoporosis is a disease of complex and multifactorial pathogenesis, and in many cases bone loss
and the fracures increased is associated to ageing. Genetic factors can contribute to the
adquisition of bone mass peak, as can disorders of development and the skeletal, like sexual
steroids in menopause. Upon this other secondary causes as the use of corticoids and disesese
that affect bone metabolism can be implicated. The major importance in this disease is diminished
bone strength and the increase tendency to fractures, that can increase morbilidity and mortality,
increasing in health costs.
In the last years, important advances in the concept, diagnosis and treatment, including a better
nutrion and lifestyle has been introduced. Although many patients are not diagnosed or treatment,
probably because before occurring a fracture the disease is usally asymptomatic.
Due to the fact to that bone mass is a relevant determinant of bone strength, the measure of
bone mass is considered an objective, with DXA technique recommended. In the year 2008 the
WHO introduced the FRAX assessment based in the combination of Risk Factors with or without
Hip DXA measurement. The technique allows to recognized the probability of fractures at hip,
vertebral, humeral and forearm in 10 years, for the decision of antiresorptive reatment.
- Bone densitometry
- FRAX
- Osteoporotic fractures
Medicine. 2012;11(16):989-93 989
10 PROT5 (989-993).indd 989
17/09/12 09:02
Introduccin
La osteoporosis (OP) es una de las enfermedades ms frecuentes. Se caracteriza por una baja masa sea, alteracin de
la microarquitectura y disminucin de la fuerza y fragilidad
seas, lo que ocasiona un riesgo aumentado para las fracturas. La menor fuerza sea se relaciona con muchos otros factores independientes de la masa sea, incluyendo el remodelado seo, la geometra y la microarquitectura. La valoracin
de la microarquitectura podra requerir una biopsia sea, lo
que no es posible en la clnica prctica, por lo que se recurre
a otros medios1.
Las fracturas osteoporticas o por fragilidad se definen
como las que tienen lugar por una cada desde una altura
igual a la corporal o en ausencia de traumatismo importante.
Las fracturas pueden ocasionar una morbilidad y discapacidad grave, e incluso una elevada mortalidad, sobre todo las
fracturas de cadera2. Por todo ello, es fundamental poder
identificar a los pacientes con un elevado riesgo de fractura,
para iniciar una prevencin y terapia precoz. Vamos a analizar los componentes esenciales para la evaluacin diagnstica de la prdida sea.
Historia clnica y factores de riesgo

La mayora de las mujeres postmenopusicas con OP tienen
prdida sea relacionada con la deprivacin estrognica y/o
la edad. Por ello, la evaluacin debe iniciarse con la historia
clnica, evaluando factores de riesgo (FR) para la prdida
sea que puedan contribuir a la prdida mineral. Una disminucin prospectiva de la estatura en los varones superior a
los 3 cm y en las mujeres a los 2 cm debe considerarse como
sugestiva de OP. Existen muchas enfermedades crnicas que
pueden inducir prdida sea.
Desde el punto de vista clnico, la OP no se manifiesta
hasta que haya fracturas. De ellas, las fracturas ms frecuentes
son las vertebrales pero, an as, aproximadamente dos tercios de ellas son asintomticas y se diagnostican incidentalmente en un estudio radiolgico. Pueden ocasionar prdida
de talla, cifosis y dolor en la columna. Las fracturas de cadera pueden ser ms graves, afectan a una poblacin de edad
mayor, y su riesgo aumenta exponencialmente con la edad.
Las fracturas de Colles suelen afectar a las mujeres en periodos prximos a la menopausia.
Al valorar los FR, los antecedentes de fracturas implican un
notable incremento del riesgo para otra fractura, estimndose que el 19% de estas vuelve a tener una segunda fractura. El riesgo relativo calculado es de 1,86, 95% CI 1.75.1,98.
La OP es una enfermedad en gran parte relacionada con el
envejecimiento. La edad es otro factor independiente de
riesgo para el desarrollo de fracturas. La prevalencia de OP
aumenta dramticamente con la edad; los estudios del
NHANES sealan que una prevalencia de OP del 4% basada en una baja masa sea de cadera en mujeres entre 50-59
aos de edad asciende al 44% cuando se estudian mujeres
de ms de 80 aos. Las fracturas osteoporticas aumentan
tambin significativamente con la edad, las de cadera lo ha-
cen exponencialmente despus de los 70 aos: tras un evento de esta naturaleza slo la mitad de los pacientes recuperan su capacidad prefractura, ms del 5% fallece durante la
hospitalizacin inicial y otro 20-40% lo hace en el primer ao
postfractura3,4.
Un mayor riesgo para las cadas favorece indudablemente
las fracturas. Aproximadamente el 50% de nuestros ancianos
mayores de 85 aos se caen una vez al ao, y la mitad de ellos
lo hacen ms de un vez, con el resultado de que un 5% tienen
una fractura por cada. Los sujetos que se caen ms de tres
veces al ao tienen tres veces ms posibilidades de tener una
fractura. A ello contribuye que nuestros mayores tienen alteraciones de la marcha y del equilibrio, menor visin, menor
fuerza muscular y dificultades cognitivas5. Finalmente, pueden coadyuvar las medicaciones como las benzodiacepinas,
anticonvulsivantes, antidepresivos, hipoglucemiantes, etc. y
comorbilidades, en especial la enfermedad de Parkinson y de
Alzheimer. En los ltimos aos, se ha hecho hincapi en el
dficit de vitamina D, que ha resultado ser muy frecuente en
nuestras latitudes, y que contribuye a una menor fuerza sea
y muscular y a las cadas. Cerca del 40% de los varones y
mujeres ancianas que viven en comunidades tienen deficiencia o insuficiencia de vitamina D. Aunque no hay un acuerdo
internacional sobre los niveles sricos de 25 hidroxicolecalciferol que constituyen deficiencia o insuficiencia, la mayora
de los investigadores sealan que concentraciones de 30 ng/ml
o ms definen suficiencia, entre 20-29 ng/ml insuficiencia y
por debajo de 20 ng/ml deficiencia6.
Laboratorio
La historia clnica y el examen fsico pueden ayudar al
diagnstico excluyente de causas secundarias, incluyendo
tabaquismo, alcoholismo, vida sedentaria, ingesta deficiente de vitamina D y calcio, etc. En la tabla 1, se representan
las principales causas secundarias de OP que deben excluirse. Ante la sospecha clnica de una determinada enfermedad, deben solicitarse los estudios y determinaciones
pertinentes.
En nuestro protocolo hospitalario realizamos los siguientes estudios:
TABLA 1
Enfermedades y frmacos que pueden causar prdida sea y fracturas

A. Frmacos: glucocorticoides, inmunosupresores, anticonvulsivantes, agonistas/
antagonistas GnRH, heparina, quimioterapia
B. Enfermedad sea postrasplante: rin, corazn, hgado, pulmn, mdula sea
C. Enfermedades gastrointestinales: hepatopatas (alcohlicas, enfermedad
colestsica, hepatitis crnica activa, cirrosis biliar primaria, hepatopatas fulminantes
idiopticas), sndromes de malabsorcin, enfermedad celiaca, gastrectomas,
enfermedad de Crohn y nutricin parenteral
D. Enfermedades endocrinas: hiperparatiroidismo primario, hipertiroidismo,
hipogonadismo, diabetes mellitus tipo 1 y 2, sndrome de Cushing, anorexia nerviosa
E. Enfermedades hematolgicas: leucemia, linfomas, mieloma mltiple, hemofilia,
drepanocitosis, talasemia
F. Causas varias: amiloidosis, sarcoidosis, mastocitosis, enfisema, insuficiencia
cardiaca congestiva, insuficiencia renal crnica, hemocromatosis
G. Enfermedades genticas: fibrosis qustica, homocystinuria, osteognesis
imperfecta, sndrome Ehlers-Danlos, hipofosfatasia, enfermedad de Gaucher,
hipercalciuria idioptica, porfiria, enfermedades de depsito del glucgeno, sndrome
de Turner, sndrome de Klienefelter
990 Medicine. 2012;11(16):989-93
10 PROT5 (989-993).indd 990
17/09/12 09:02
PROTOCOLO DIAGNSTICO DE LA OSTEOPOROSIS
1. Estudio hematolgico de rutina.

2. Estudio bioqumico bsico que incluye calcio, fsforo,
creatinina, enzimas hepticas, fosfatasa alcalina y electrolitos.
3. Determinacin de 25 hidroxivitamina D.
4. Excrecin urinaria de calcio.
Ante un paciente con sospecha de prdida sea y anormalidades en estas determinaciones, deben realizarse estudios
bioqumicos encaminados a las patologas ms frecuentes:
a) determinacin de PTH para excluir un hiperparatiroidismo primario con y sin hipercalcemia; b) electroforesis proteica para descartar una enfermedad mieloproliferativa;
c) excrecin en orina de 24 horas de cortisol para estudiar un
posible sndrome de Cushing, sobre todo con fracturas vertebrales inexplicables; d) anticuerpos antitransglutaminasa
para la enfermedad celiaca, particularmente en aquellos con
bajos niveles sricos de vitamina D; e) andrgenos sricos en
varones con fracturas por fragilidad. La biopsia de la cresta
ilaca la realizamos en contados casos para el diagnstico de
osteomalacia.
Medicin de la masa sea

En 1994 la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) defini
los criterios densitomtricos basados en la medida de la densidad mineral sea (DMO) mediante la absorciometra dual
de rayos X (DXA) (fig. 1) que se basa en las T-scores por sustraccin del valor de la DMO del paciente, expresado en g/cm2
de los valores medios de DMO de una poblacin joven-adulta sana de referencia, dividida por la desviacin estndar (DS)
de esta ltima poblacin1. Una DS representa aproximadamente de un 10 a un 15% del valor de la DMO en g/cm2.
Para realizar el diagnstico de OP grave, OP, osteopenia
(baja masa sea) y normalidad de DMO se acordaron los va-
lores de T-score representandos en la tabla 2. Para este objetivo, la DMO puede ser determinada en la columna lumbar
(L1-L4), cadera total y cuello femoral. Cuando existan razones (obesidad, laminectoma lumbar, etc.) que impidan esto,
puede utilizarse la medida en el tercio distal del radio. El
riesgo de fractura de una determinada zona sea se correlaciona mejor con la DMO a ese nivel, pero hay que indicar
que la determinacin de la DMO a cualquiera de los niveles
sealados predice el riesgo de fractura bastante bien.
La clasificacin de OP de la OMS no es vlida para su
aplicacin en nios y adolescentes por debajo de los 20 aos;
se recomienda en ellos usar los Z-score, puesto que no es adecuado comparar a los nios, que todava no han alcanzado su
pico y maduracin sea, con un adulto que s lo ha alcanzado.
Los valores Z-score implican una comparacin de la DMO
del paciente con sujetos de la misma edad y sexo; un valor de
Z-score inferior a -2 debe llevar a estudiar causas secundarias
de OP en estos nios. Tambin hay que comentar que los
valores de DMO establecidos para el dintel de OP con los criterios de DXA de la OMS se han basado en el riesgo de fractura de las mujeres postmenopusicas caucsicas, por lo que
su aplicacin a los varones no est tan bien definida (fig. 2).
Existen otras tcnicas para la medicin de la masa sea
que son capaces tambin de predecir el riesgo de fractura
global y en un determinado nivel, pero estas tecnologas no
pueden valorarse de acuerdo con la clasificacin diagnstica
de la OMS, debido a que no son equivalentes a los valores de
T-score derivados de DXA.
La presencia de una fractura por fragilidad es vlida para
el diagnstico clnico de OP, una vez descartadas otras causas
secundarias. En todo caso, la utilidad de la DXA puede servir
para evaluar el seguimiento del tratamiento antiosteoportico.
A quin se le debe practicar la medicin sea? La National Osteoporosis Foundation (NOF) ha recomendado que la
DXA debe ser realizada sobre la base del perfil de riesgo
individual para orientar la decisin teraputica. La NOF indica la densitometra en: a) mujeres de ms de 65 aos y varones de 70 o ms aos; b) mujeres postmenopusicas con
menos edad y varones entre 50-69 aos, en los que se aadan
FR; c) mujeres en la transicin de la menopausia, siempre
que haya FR especficos, asociados con un incremento del
riesgo de fractura (bajo peso, fractura por fragilidad, medicacin de riesgo); d) adultos con fracturas despus de los 50 aos;
e) personas con enfermedades crnicas o que tomen glucocorticoides (5 mg/diarios de prednisona o equivalente durante 3 o ms meses) asociados a baja masa sea o prdida de
masa sea; f) personas en tratamiento por OP y g) personas
con tratamientos y evidencia de perdida sea que lleve a suministrar antiosteoporticos7.
TABLA 2
Valores T-score para realizar el diagnstico de osteoporosis

Clasificacin
Fig. 1. Exploracin densitomtrica con sensitometra dual fotnica tcnica con

mnima exposicin radiolgica, precisin aceptable (< 1,5%), reproducible y rpida.
T-score
Normal
1,0 o mayor
Osteopenia
Entre -1,0 y 2,5
Osteoporosis
2,5 o menor
Osteoporosis severa
2,5 o menor + fractura por fragilidad

Medicine. 2012;11(16):989-93 991
10 PROT5 (989-993).indd 991
17/09/12 09:02

Edad:
Mujeres 65 aos
Varones 70 aos
DXA
Fractura
fragilidad
Factores de riesgo
T-score 2,5
T-score < 1,0 y > 2,5
T-score 1,0
Osteoporosis
Osteopenia
DMO normal
FRAX probabilidad de fractura 10 aos
Riesgo de fractura de cadera 3% o de fractura mayor 20%
No
Tratamiento
Prevencin
Fig. 2.
Algoritmo para el diagnstico y tratamiento de la osteoporosis.
DMO: densidad mineral sea; DXA: densitometra sea.
Determinacin de los marcadores

seos
No son necesarios para el diagnstico de OP, y pueden tener
utilidad para conocer el mecanismo de accin de frmacos
antiosteoporticos, sobre todo en los ensayos clnicos y posteriormente para el seguimiento. Aunque pueden predecir el
riesgo de fractura, su variabilidad y problemas en su determinacin dificultan su aplicacin al paciente en la clnica. El
uso combinado de marcadores seos con la DXA parece mejorar la prediccin de fractura.
Valoracin del riesgo de fractura

Se conoce que cuanto mayor es el nmero de FRs del sujeto,
mayor es el riesgo de OP y fracturas. La International Osteoporosis Foundation (IOF)8 los clasifica en dos tipos, aunque
siempre debe utilizarse el juicio clnico para diferenciar exposiciones mayores o menores.
Factores de riesgo no modificables

Edad, sexo femenino, historia familiar de OP, fracturas previas, etnia, menopausia/histerectoma, glucocorticoterapia prolongada, artritis reumatoide, hipogonadismo en el varn.
Factores de riesgo modificables

Alcoholismo, tabaquismo, bajo peso corporal, desnutricin,
deficiencia de vitamina D, trastornos en la alimentacin, vida
sedentaria, ingesta baja de calcio y frecuentes cadas.
La OMS ha desarrollado la denominada herramienta
FRAX para evaluar el riesgo de fractura en los pacientes, en
el que se integran factores asociados al riesgo y la DMO. El
algoritmo FRAX puede calcular la probabilidad de fractura
de cadera o de fractura osteoportica mayor (vertebral, clnica, antebrazo, cadera, hombro) en 10 aos9. Para ello, se han
estudiado cohortes de poblacin de diferentes pases y continentes. Se dispone de un cuestionario on line disponible en:
http://www.shef.ac.uk/FRAX/tool.jsp?lang=sp, en el que se
992 Medicine. 2012;11(16):989-93
10 PROT5 (989-993).indd 992
17/09/12 09:02
PROTOCOLO DIAGNSTICO DE LA OSTEOPOROSIS
introducen estos datos, pudindose valorar con y sin DXA.

Los FR en este cuestionario que han sido validados son el
sexo, peso, estatura, fractura previa, antecedentes familiares
de fractura de cadera, tabaquismo activo, corticoterapia (ms de
5 mg al da de prednisona o equivalente/ms de 3 meses),
artritis reumatoide, diagnstico de OP secundaria y alcoholismo (3 o ms bebidas). Las limitaciones que se han sealado
para el FRAX incluyen la falta de validacin para ciertas etnias, su no utilidad en pacientes en tratamiento, la utilizacin
en exclusiva de la DMO de cuello femoral y su no aplicacin
a otras tcnicas diferentes a la DXA. El clnico debe valorar
el hecho de que esta herramienta es de ayuda pero no suplanta al juicio clnico que debe ser individualizado10.
Bibliografa
Metaanlisis
Artculo de revisin
Epidemiologa
1. World Health Organisation Assesment of fracture risk and its implication
to screening for postmenopausal osteoporosis. Technical report series 843

Geneva WHO 1994.
2.
Hawkins F, Escobar F. Osteoporosis: concepto y epidemiologia. En: Es
cobar F, Hawkins F, editores. Alteraciones del metabolismo mineral en
endocrinologa. Madrid: Aula Mdica; 2002. p. 3.
3. Vondracek SF, Linneburg SA. Diagnosis and management of osteoporosis
in the older senior. Clinical Interventions in Aging. 2009;4:121-36.

4. Johnell O, Kanis JA, Odn A, Sernbo I, Redlund-Johnell I, Petterson C, et
al. Mortality after osteoporotic fractures. Osteoporos Int. 2004;15:38-42.

5. Close JC, Lord Sl, Menz HB, Sherrington C. What is the role of falls ?
Best Pract Res Clin Rheumatol. 2005;19:913-35.

6. Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med. 2007;357:266-81.
7. NOF. Clinicians guide to prevention and treatment of osteoporosis
2008. Disponible en: http://www.nof.org/

8. IOF. Disponible en: http://www.iofbonehealth.org/bonehealth/whos-risk
9. FRAX Who Fracture risk assessment tool. Disponible en: http://www.
shef.ac.uk/FRAX/tool.jsp?lang=sp
10. Kanis JA on behalf of the WHO Scientific Group. Assessment of osteoporosis at the Primary Health Care Level. 2008 Technical Report. University of Sheffield, UK: WHO Colaborating Center; 2008.
Medicine. 2012;11(16):989-93 993
10 PROT5 (989-993).indd 993
17/09/12 09:02
CASOS CLNICOS
Varn de 55 aos con hipercalcemia y litiasis

renal
B. Lucaa, G. Martneza, E. Ferrerob y F. Hawkinsa
Servicios de aEndocrinologa y bCiruga General B. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. Espaa.
Caso clnico
e trata de un varn de 55 aos remitido a nuestras consultas por un hallazgo de hipercalcemia. Entre los antecedentes personales del paciente destacan: litiasis renoureteral de repeticin desde los 46 aos, con funcin renal
normal, hipertensin arterial (HTA) desde los 30 aos, esplenectoma por
trombopenia a los 40 aos y apendicectoma a los 20. No tena hbitos txicos.
Como nico antecedente familiar de inters destacaba bocio endotorcico
operado, en la madre.
Reciba tratamiento con 2 frmacos antihipertensivos (telmisartn y nisoldipino), no tomaba ninguna otra medicacin ni productos de herbolario. Refera
una ingesta baja de lcteos (menor de 400 mg/d de calcio) por indicacin mdica tras el diagnstico de litiasis renal. En el estudio de su litiasis se observaba hipercalcemia, motivo por cual nos es remitido.
No presentaba dolor seo a ningn nivel, ni tena antecedentes de fracturas.
No tena sntomas neurolgicos, ni sndrome constitucional, ni otra sintomatologa aadida. Era una persona activa, sin historia de inmovilizacin reciente. La exploracin fsica no revel hallazgos relevantes.
Aportaba resultados analticos recientes de los cuales reseamos: calcio srico
11,6 mg/dl (8,4-10,2); albmina 4,8 g/dl (3,5-5); fsforo 2,4 mg/dl (2,3-4,6);
cloro 105 mEq/l (95-106); creatinina srica 1,08 mg/dl; Na+ 140 mEq/l; K+
4,57 mEq/l. Calciuria 24 horas: 420 mg, aclaramiento de creatinina 96,6 ml/
minuto. La funcin tiroidea, proteinograma y hemograma estaban dentro de
la normalidad.
Revisando la historia del paciente, se observa una hipercalcemia leve desde el ao
2000. Se complet el estudio solicitando niveles de hormona paratiroidea (PTH)
intacta: 154,5 pg/ml (normalidad 15-51), y 25-OH vitamina D: 15 ng/ml.
A partir de la exposicin
clnica, cul sera el
diagnstico sindrmico
inicial?
Qu pruebas
complementarias
estaran indicadas?
Cul sera la sospecha
diagnstica actual y el
diagnstico diferencial?
Cul fue el
procedimiento
diagnstico de certeza?
Cul sera el
planteamiento
teraputico?
El caso completo se publica ntegramente
en la pgina Web de Medicine
www.medicineonline.es/casosclinicos
994e1 Medicine. 2012;11(15):994e1-e3
11 CCLIN (994e1-3).indd 2
17/09/12 09:03
VARN DE 55 AOS CON HIPERCALCEMIA Y LITIASIS RENAL
Cul sera el diagnstico

diferencial?
Qu otras pruebas
complementarias estaran indicadas?
Frente a una hipercalcemia asintomtica, conviene descartar

pseudohipercalcemia: repetir anlisis y hacer la correccin con
albmina (calcio corregido = calcio srico [albmina paciente-albmina normal] 0,8) o solicitar calcio inico, dado que
un nivel muy alto de albmina se puede asociar a aumentos del
calcio total, con calcio inico normal. En nuestro caso, la hipercalcemia se confirma en una segunda analtica y al hacer la
correccin con albmina (calcio corregido: 11 mg/dl).
Las causas ms frecuentes de hipercalcemia (90%) son el
hiperparatiroidismo primario y la hipercalcemia tumoral.
Las enfermedades neoplsicas suelen ser la causa ms frecuente en el caso de pacientes ingresados, con hipercalcemia
grave y muy sintomtica de corta evolucin, as como con
otra sintomatologa que sugiera enfermedad maligna. Por el
contrario, el hiperparatiroidismo primario suele presentarse
como hipercalcemia de larga evolucin, generalmente asintomtica, en pacientes ambulatorios.
La prueba diagnstica ms importante en el diagnstico
diferencial de la hipercalcemia es la determinacin de los niveles de PTH intacta. En hipercalcemias con PTH elevada,
la causa ms probable es el hiperparatiroidismo primario, espordico o asociado a neoplasia endocrina mltiple (MEN I
o MEN IIa). En funcin de la historia clnica y familiar, pueden sospecharse otras causas como hipercalcemia hipocalcirica familiar (pueden presentar PTH elevada hasta en el 25%
de los casos) o hiperparatiroidismo terciario por insuficiencia
renal.
Por el contrario, la hipercalcemia maligna tpicamente
presenta niveles de PTH intacta bajos o en el rango bajo de
la normalidad (< 20 pg/ml). Tambin se encuentran bajos en la
intoxicacin por vitamina D, y en la produccin extrarrenal
de calcitriol (linfomas y enfermedades granulomatosas).
En presencia de PTH normal, el diagnstico ms probable contina siendo el hiperparatiroidismo primario, ya que
un 10-20% de los casos presentan PTH en el rango alto de
la normalidad1. Debe considerarse el diagnstico de hipercalcemia hipocalcirica familiar, si el cociente de aclaramiento de calcio/aclaramiento de creatinina es inferior a 0,022, as
como la ingesta de algunos frmacos como las tiacidas.
Con los datos anteriores, en nuestro caso se realiz el
diagnstico de hiperparatiroidismo primario espordico. La
hipercalcemia de larga evolucin con PTH intacta elevada
permite descartar las neoplasias malignas y otras causas
como intoxicacin por vitamina D o produccin ectpica de
calcitriol. La presencia de hipercalciuria con litiasis renal
descarta una hipercalcemia hipocalcirica familiar. En el momento actual, ms del 80% de los hiperparatiroidismos primarios son asintomticos. Las formas sintomticas ms frecuentes (20%) son las que presentan litiasis renoureteral.
Los niveles sricos de fsforo en el rango bajo de la normalidad reflejan el efecto fosfatrico de la PTH a nivel del
tbulo renal. El cloro en el rango alto de la normalidad apoya el diagnstico. Los niveles de 25 OH vitamina D pueden
encontrarse bajos en un porcentaje variable de hiperparatiroidismos primarios.
Una vez confirmado el diagnstico de hiperparatiroidismo

primario, se pueden realizar pruebas de imagen (ecografa,
gammagrafa paratiroidea con 99mTcMIBI con/sin tomografa computarizada por emisin de fotn simple (SPECT),
resonancia magntica [RM]) para la localizacin del adenoma paratiroideo. Es importante destacar que las pruebas de
localizacin no confirman ni descartan el diagnstico de hiperparatiroidismo primario. Sin embargo, tienen utilidad
para los pacientes que se sometern a una ciruga, para as
poder plantear cervicotoma unilateral y una intervencin
mnimamente invasiva en caso de afectacin de una sola
glndula. Su principal utilidad es cuando es necesaria la reintervencin tras hiperparatiroidismo e hipercalcemia persistentes (5-10% de los pacientes), para buscar localizaciones
ectpicas y reducir las complicaciones quirrgicas.
En nuestro caso, la gammagrafa paratiroidea con 99mTcMIBI muestra una zona hipercaptadora a nivel del polo inferior del lbulo derecho tiroideo que persiste en la secuencia
tomada a las 2 horas, sugestiva de adenoma paratiroideo (fig.
1). La ecografa paratiroidea fue normal.
Para evaluar la repercusin renal y sea del hiperparatiroidismo, se solicita ecografa renal y densitometra sea. La
ecografa renal como prueba inicial es discutida en los pacientes asintomticos, pero se debe realizar si existe historia
de litiasis renal. Tambin permite detectar una nefrocalcinosis asintomtica. En nuestro caso, la ecografa renal sugera
una posible litiasis renal, que se confirm en la tomografa
computarizada (TC) abdmino-plvica.
En la actualidad, menos del 5% presentan ostetis fibrosa
qustica o datos tpicos de hiperparatiroisismo en la radiologa
sea (resorcin subperistica, etc.). Sin embargo, es muy frecuente la osteopenia u osteoporosis. El grado de prdida sea en
la densitometra refleja la magnitud del hiperparatiroidismo primario, y permite hacer recomendaciones acerca de su tratamiento quirrgico o monitorizacin en casos asintomticos. La densitometra sea se debe realizar en columna lumbar, cadera y
tercio distal del antebrazo. Nuestro paciente presentaba osteopenia ms acusada a nivel del tercio distal del radio: T-score lumbar -0,8, T-score femoral -1,1, T-score tercio distal del radio -2,1.
Cul sera el planteamiento

teraputico?
El caso descrito corresponde a un hiperparatiroidismo primario sintomtico (definido por la presencia de nefrolitiasis
confirmada), por lo que el tratamiento debe ser quirrgico
(paratiroidectoma). Dados los hallazgos de la gammagrafa
con MIBI-Tc, se realiz una ciruga mnimamente invasiva
(minicervicotoma derecha), detectndose un adenoma paratiroideo inferior derecho, confirmado histolgicamente.
Debe recordarse que la mayora de los casos (ms del
80%) estn completamente asintomticos, recomendndose
el tratamiento quirrgico si cumplen al menos uno de los
siguientes criterios3:
Medicine. 2012;11(16):994e1-e3 e3
17/09/12 09:03
Fig. 1. Gammagrafa paratiroidea con MIBI-TC99: zona hipercaptadora a nivel del polo inferior del lbulo derecho tiroideo que persiste en la secuencia tomada a las 2
horas, sugestivo de adenoma paratiroideo.
1. Calcio srico aumentado al menos 1 mg/dl por encima

del lmite superior de la normalidad.
2. Aclaramiento de creatinina inferior a 60 ml/minuto.
3. T-score inferior a -2,5 a cualquier nivel o historia de
fracturas por fragilidad sea.
4. Edad inferior a 50 aos
5. Imposibilidad para el seguimiento.
En los pacientes que no tienen indicacin quirrgica o rechazan la ciruga, se recomienda la monitorizacin de calcio
srico y creatinina anual, y densidad mineral sea cada dos aos,
as como medidas profilcticas (evitar tiacidas, ingesta de calcio
no superior a 1.000 mg/da, evitar la deplecin de volumen o
inmovilizacin e ingesta de vitamina D 400-600 UI/da).
Bibliografa
Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado

Epidemiologa
1. Silverberg SJ, Lewiecki EM, Mosekilde L, Peacock M, Rubin MR SO.
Presentation of asymptomatic primary hyperparathyroidism: proceedings
of the third international workshop. J Clin Endocrinol Metab.

2009;94(2):351.
2.
El-Hajj Fuleihan G, Heath H III. Familial benign hypocalciuric hypercalcemia and neonatal severe hyperparathyroidism. En: Bilezikian JP,
Marcus R, Levine MA, editors. The parathyroids: basic and clinical concepts. San Diego: Academic Press; 2001. p. 607.
3. Bilezikian JP, Khan AA, Potts JT Jr. Third International Workshop on the
management of asymptomatic primary hyperthyroidism. Guidelines for
the management of asymptomatic primary hyperparathyroidism: summary statement from the third international workshop. J Clin Endocrinol
Metab. 2009;94(2):335.
e4 Medicine. 2012;11(16):994e1-e3
17/09/12 09:03

Enfermedades Endocrinológicas y Metabólicas - Patología Del Metabolismo Fosfocálcico

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Enfermedades Endocrinológicas y Metabólicas - Patología Del Metabolismo Fosfocálcico

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 31/05/2013.

Alteraciones del metabolismo

Mineral metabolism alterations

- 1,25 OHD (calcitriol)

01 ACT 1 (925-933).indd 925

ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS

Distribucin de calcio y fsforo en el organismo

Cantidad en gramos Cantidad porcentual Cantidad porcentual

Determinacin de calcio y fsforo

Hueso y depsitos intracelulares

compleja). El otro 50% circula en forma libre (calcio inico)

pecial adaptacin, puesto que en el mar el calcio es el quinto

La medida de calcio ms usual suele ser la determinacin de

Desarrollo del esqueleto

926 Medicine. 2012;11(16):925-33

01 ACT 1 (925-933).indd 926

ALTERACIONES DEL METABOLISMO FOSFOCLCICO

aproximadamente tres veces ms. Durante este periodo, el

El esqueleto del recin nacido y durante

Fisiologa y regulacin de la homeostasis

01 ACT 1 (925-933).indd 927

ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS

La PTH tiene que ligarse a su receptor (PTHR1) acoplado

Fig. 3. Metabolismo de la vitamina D.

al rin para ser objeto de otra hidroxilacin (1-- hidroxilasa)

Mecanismo de accin de la paratohormona

928 Medicine. 2012;11(16):925-33

01 ACT 1 (925-933).indd 928

ALTERACIONES DEL METABOLISMO FOSFOCLCICO

tido RANKL, perteneciente a la familia TNF (factores de

Fig. 4. Accin de FGF23: a) activando el complejo FGFR/Klotho en el tbulo

que se expresa de forma predominante en el rin (tbulos

01 ACT 1 (925-933).indd 929

ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS

Receptor sensor del Ca2+

mamas, clulas C tiroideas, clulas secretoras de gastrina en

930 Medicine. 2012;11(16):925-33

01 ACT 1 (925-933).indd 930

ALTERACIONES DEL METABOLISMO FOSFOCLCICO

dular, probablemente del linaje osteoblstico y osteoclstico.

Metabolismo del fosfato

Regulacin de la homeostasis del fosfato

01 ACT 1 (925-933).indd 931

ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS

bir la fosfaturia frenando la secrecin de PTH; sin embargo,

importante. En la insuficiencia renal, cuando el aclaramiento

Importante Muy importante

R Levine MA, editors. The parathyroids: basic and clinical concepts. 2

ed. San Diego: Academic Press; 2001. p. 167-81.

understanding of the molecular actions of vitamin D. Physiol Rev. 1998;78:1193-231.

932 Medicine. 2012;11(16):925-33

01 ACT 1 (925-933).indd 932

ALTERACIONES DEL METABOLISMO FOSFOCLCICO

in divalent mineral ion homeostasis. J Exp Biol. 1997;200(Pt 2):295-302.

et al. Physiological changes in extracellular calcium concentration di(2+)

resected intestine during normo, hypo and hyeprcalcemia. Can J Physiool

Medicine. 2012;11(16):925-33 933

01 ACT 1 (925-933).indd 933

934 Medicine. 2012;11(16):934-43

02 ACT 2 (934-943).indd 934

Resorcin sea aumentada

Neoplasias hematolgicas (mieloma mltiple, linfoma, leucemia)

fase avanzada y suele ser evidente clnicamente. Por lo tanto