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DE HEPATOLOGIA

FEDERAO BRASILEIRA DE
GASTROENTEROLOGIA

Editorial
A Sociedade Brasileira de Hepatologia tem
como um de seus objetivos primordiais a
promoo de Educao Mdica Continuada
de elevada qualidade cientfica. Neste projeto
ela se prope a faz-lo atravs de discusso
de casos clnicos, entrevistas e revises
de atualizao sobre temas fundamentais
em Hepatologia, abordados por renomados
especialistas da rea.
A Zambon participa desta iniciativa, levando
classe mdica a melhor mensagem tcnicocientfica, com o apoio da Sociedade Brasileira
de Hepatologia.
Nesta edio o mdico ter a oportunidade
de atualizar seus conhecimentos atravs da
informao mais precisa e atual sobre um
importante problema: a Doena heptica
gordurosa no alcolica.
Joo Galizzi Filho
Presidente

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GASTROENTEROLOGIA
Cortesia:

Atha Comunicao e Editora e-mail: 1atha@uol.com.br

Criao e Coordenao editorial

Doena heptica gordurosa no alcolica

Helma Pinchemel Cotrim
Professora Adjunta Doutora da Faculdade de Medicina da Bahia - Universidade Federal da
Bahia (UFBA)
Coordenadora do Grupo de Estudos da Doena Heptica Gordurosa No Alcolica da
Sociedade Brasileira de Hepatologia

Introduo
A Doena Heptica Gordurosa No Alcolica (DHGNA) seguramente antiga, contudo de interesse cientfico e clnico
bem mais recente. H muitas dcadas j se descrevia uma maior freqncia de cirrose heptica em necrpsias de
obesos, e, quando no quadro histolgico destes pacientes predominava esteatose associada a achados necro-inflamatrios, o diagnstico de hepatite alcolica era feito sem hesitao, mesmo quando no havia histria de etilismo crnico.
Posteriormente, alteraes histolgicas similares s da hepatite alcolica foram descritas em pacientes que haviam sido
submetidos cirurgia de bypass intestinal, para tratamento de obesidade grave, chamando a ateno mais uma vez para
a possibilidade desta forma de doena do fgado em no etilistas.
Em 1980, Ludwig e colaboradores(1) sugeriram a denominao de esteato-hepatite no alcolica (EHNA) ou nonalcoholic
steatohepatitis (NASH) para essa doena e a definiram como uma condio clnico-patolgica, que apresentava dados histolgicos similares aos encontrados na hepatite alcolica, em pacientes sem histria de alcoolismo crnico.
A EHNA/NASH hoje considerada a forma mais progressiva da Doena Heptica Gordurosa No Alcolica (DHGNA),
condio clnica multifatorial e de amplo espectro clnico-histolgico, que inclui a esteatose, a esteato-hepatite, a cirrose
e o carcinoma hepatocelular.

Epidemiologia
A prevalncia da DHGNA ao redor do mundo parece sofrer
influncia tanto de variaes geogrficas como do tipo de
estudos realizados, se considerados dados de necrpsias,
bipsias ou mtodos de imagem(2).
Estima-se que entre 10 e 51% dos indivduos com peso
normal sejam portadores de DHGNA, razo pela qual vem
sendo sido considerada a mais freqente doena de fgado
da atualidade. Ocorre em qualquer idade, incluindo crianas e adolescentes, sem predomnio de sexo, e est relacionada a diversos fatores de risco, considerados como
primrios.

Fatores de risco primrios

Os mais freqentes so obesidade, diabetes mellitus

tipo II e hiperlipidemia. Como estes fatores comumente se associam Sndrome Metablica (hipertenso
arterial, obesidade, hiperglicemia e dislipidemia - HDL
colesterol baixo e triglicrides alto) tem sido sugerido
que a DHGNA (esteatose e/ou esteato-hepatite) seja
considerada como mais um dos componentes desta
sndrome(3,4).

Fatores de risco secundrios

a) Cirurgias abdominais como derivao bilidigestiva,
gastroplastia ou bypass jejuno-ileal, resseco extensa
do intestino delgado; b) Drogas e entre elas a amiodarona, nifedipina, tamoxifeno, cloroquina, corticosteride e
estrgenos; c) Exposio crnica a produtos qumicos(5);

d) Lipodistrofia, doena de Wilson, abetalipoproteinemia,

galactosemia, tirosinemia, doena de Weber-Christian e
doena celaca; e) vrus C da hepatite (VHC). Na relao
entre o VHC e a DHGNA descrita uma maior freqncia
do gentipo 3 do VHC, que parece ter um papel no desenvolvimento da esteatose.

Patognese
Com base em estudos clnicos e experimentais, vrios mecanismos e mltiplos fatores tm sido propostos para explicar patognese da DHGNA(6,7).
A teoria das etapas ou hits considera que no desenvolvimento da DHGNA inicialmente aparece a esteatose, e nas
etapas seguintes a esteato-hepatite, fibrose e cirrose, que
pode se associar ao carcinoma hepatocelular.
Na etapa inicial a resistncia insulina (RI) e o hiperinsulinismo podem contribuir para a esteatose heptica por diferentes mecanismos: a) favorecimento da liplise perifrica, com
aumento de captao de cidos graxos pelo fgado; b) estmulo da sntese heptica de cidos graxos; c) interferncia na
-oxidao mitocondrial de cidos graxos, que induz a um
maior acmulo destes cidos livres e esterificados no fgado.
Na etapa seguinte, ou desenvolvimento da esteato-hepatite, h envolvimento de vrios fatores: produo anormal
de citocinas, estresse oxidativo, PPAR (roxisome proliferator-activated receptor-) e alteraes no metabolismo
do ferro. Entretanto, tambm possvel, que as alteraes
que acompanham a resistncia insulina tenham participao na patognese da esteato-hepatite. Entre estas,
as alteraes nos nveis de leptina, liberao de citocinas

como interferon, TNF- e interleucina-10 e o aumento da

expresso da CYP2E1 uma lipoxigenase microssomal.

Quadro clnico
Estima-se que 40 a 100% dos indivduos portadores de
DHGNA sejam assintomticos. Os sintomas so, na maioria, inespecficos, como desconforto no epigstrio ou no
hipocndrio direito. O dado mais comum ao exame fsico
hepatomegalia, mas no estgio de cirrose a DHGNA pode
apresentar sinais de insuficincia heptica.
As alteraes bioqumicas mais freqentes so as alteraes nos nveis sricos das aminotransferases (ALT e AST)
e da GGT (gama-glutamil-transpeptidase). Estas alteraes
atingem em geral nveis entre 1,5 a 3,0 vezes o valor de
referncia. Albumina e bilirrubina geralmente encontramse dentro dos limites da normalidade. Ferritina srica pode
estar elevada, mas a maioria dos casos tem saturao de
transferrina normal.

Diagnstico
Existem critrios que podem contribuir para o diagnstico
de DHGNA: a) histria negativa ou de ingesto ocasional
de bebidas alcolicas (igual ou menor do que 140 g de
etanol por semana); b) presena de esteatose heptica em
ultra-sonografias ou em outro mtodo de imagem; c) investigao negativa para as principais doenas hepticas
(hepatite pelos vrus B e C, hepatite auto-imune e doenas
metablicas como hemocromatose).
Entretanto, somente a bipsia heptica capaz de definir
o espectro histolgico da DHGNA: esteatose, esteato-hepatite e cirrose.
AVALIAO CLNICA: Deve incluir a histria sobre consumo de lcool, informaes sobre o uso de drogas, medicaes, exposio a toxinas ambientais e antecedentes
epidemiolgicos associados aos vrus da hepatite.
O exame fsico deve ser completo, com ateno especial
para os nveis da presso arterial, ndice de massa corprea e circunferncia da cintura. Nos casos de doena mais
avanada, ateno presena de hepatomegalia e sinais
de insuficincia heptica (teleangectasias, ginecomastia e
eritema palmar e ictercia).
AVALIAO LABORATORIAL: Deve incluir a dosagem das
aminotransferases (ALT e AST), GGT, fosfatase alcalina,
funo heptica (TP, albumina) e bilirrubinas. O perfil lipdico (colesterol total, LDL, HDL e triglicrides), nveis sricos
de glicemia e insulina devem tambm constar da avaliao
porque ajudam a identificar fatores de risco e caracterizar
a sndrome metablica.
MTODOS DE IMAGEM: Ultra-sonografia (USG) considerada o mtodo de escolha para diagnstico de esteatose. Sua especificidade estimada de 93% para detectar
esteatose heptica intensa, embora seja menor quando a
esteatose considerada leve.
Tomografia computadorizada (TC) e ressonncia nuclear
magntica (RNM) no so mais especficos para diagnstico
de esteatose do que a USG. A RNM recomendada quando
h necessidade de se fazer diagnstico diferencial entre esteatose heptica focal e ndulos hepticos malignos.

BIPSIA HEPTICA: A bipsia heptica importante para

o estadiamento da DHGNA, e para orientar o prognstico e a teraputica da DHGNA. Entretanto, a indicao da
bipsia consenso apenas em protocolos de investigao cientfica. Na rotina clnica, seu papel continua em discusso. Recomenda-se nesse casos, que a indicao seja
individualizada e discutida com o paciente, analisando-se
a relao custo-benefcio do procedimento e considerando-se a sua importncia para o diagnstico e deciso teraputica.
AVALIAO HISTOLGICA: So vrias as propostas
para o diagnstico histolgico da DHGNA, e a mais recente a da Nonalcoholic Steatohepatitis Clinical Research
Network(7).
As Sociedades Brasileiras de Patologia (SBP) e de Hepatologia (SBH), considerando parmetros como esteatose,
inflamao lobular, balonizao hepatocelular e fibrose, recomendam a seguinte classificao para a DHGNA:
1) ESTEATOSE ISOLADA;
2) ESTEATO-HEPATITE (EHNA/NASH): quando as seguintes alteraes estiverem presentes: a) esteatose (predominantemente macrovacuolar) + balonizao hepatocelular; b) esteatose (predominantemente macrovacuolar) +
fibrose perissinusoidal, mais acentuada em zonas 3.
Para o estadiamento:
Grau 0: esteatose pura;
Grau 1: fibrose limitada s reas perivenulares e/ou perissinusoidais (zonas 3);
Grau 2: fibrose perivenular com septos;
Grau 3: septos fibrosos unindo estruturas vasculares
com esboo de ndulos;
Grau 4: cirrose.

Diagnstico diferencial
As principais causas das doenas hepticas devem ser
avaliadas: hepatite B (HBsAg) e C (anti-VHC); hepatite autoimune (auto-anticorpos: antincleo, antimsculo, antimitocndria e anti-LKM); doena de Wilson (ceruloplasmina
cobre srico e urinrio); deficincia de alfa 1 antitripsina;
hemocromatose (ferritina, saturao de transferrina).
Quando indicada, a determinao das mutaes dos genes da hemocromatose (C282Y e H63D).

Tratamento
A orientao do estilo de vida baseada em hbitos alimentares saudveis, dietas equilibradas e atividade fsica regular tm sido consideradas as medidas mais eficazes de
tratamento de pacientes com DHGNA.
O controle de fatores metablicos, como obesidade, diabetes e dislipidemia, recomendado, utilizando-se quando
necessrios medicamentos indicados no tratamento especfico destas condies metablicas.
A reduo ponderal deve ser gradual. A perda de peso
acelerada pode produzir efeitos reversos, levando a uma
maior agresso heptica.
Os exerccios fsicos parecem modificar a estrutura dos
msculos esquelticos e reduzir a resistncia insulina (RI).
Entretanto, estima-se que apenas um tero dos pacientes
conseguem reduo da RI somente com exerccios.

Drogas
Os resultados dos diversos ensaios teraputicos j desenvolvidos mostram melhora bioqumica e at histolgica em
alguns deles(8, 9, 10).
Entretanto, para a comprovao da eficcia das drogas
so necessrios estudos controlados e com maior nmero de pacientes. Por isso, recomenda-se que os pacientes
com DHGNA sejam tratados em protocolos.
Entre os medicamentos estudados esto aqueles denominados sensibilizadores de insulina (pioglitazona, rosiglitazona e metformina), que alguns estudos mostram
melhora bioqumica e histolgica. O cido ursodesoxiclico uma droga com potencial de eficcia, porque
possui mecanismos de ao que podem ser benficos
na DHGNA. Entretanto, mais estudos talvez com doses
mais elevadas ou com a sua associao de drogas necessitam ser realizados.
Drogas antioxidantes como a vitamina E, betaine, N acetilcistena, S adenosil-metionina e alguns suplementos dietticos ou probiticos tambm tm sido utilizadas no tratamento da DHGNA, contudo os resultados dos estudos, na
sua maioria, mostraram apenas melhora dos parmetros
bioqumicos. Mais recentemente foi sugerido o uso de antagonistas do receptor da angiotensina II em pacientes
com DHGNA e hipertenso arterial.

necessrios para concluses a respeito da sua repercusso na DHGNA.

Tratamento da dhgna secundria

Na DHGNA relacionada ao uso de medicamentos, o grau
de toxicidade deve ser criteriosamente avaliado. Para a
suspenso das drogas deve-se considerar o grau e tipo
de agresso heptica e o custo-benefcio desta conduta.
importante considerar a doena que est sendo tratada, a
necessidade de manuteno da teraputica e as alternativas existentes para o tratamento.
Em pacientes com DHGNA relacionada exposio a produtos petroqumicos, tem sido observada melhora do perfil
bioqumico e dos padres histolgicos aps o afastamento
do trabalho ou da rea de exposio. Contudo, este afastamento deve ser criterioso, sob o risco de trazer problemas
sociais e econmicos tanto para o trabalhador envolvido
quanto para as empresas.

Transplante de fgado
O transplante de fgado deve ser considerado quando os
pacientes com DHGNA desenvolvem insuficincia heptica. Os resultados iniciais so considerados satisfatrios,
embora a esteatose e a esteato-hepatite possam recorrer
no fgado transplantado.

Tratamento cirrgico

Histria natural

As cirurgias baritricas tm sido utilizadas para o controle

da obesidade mrbida. No passado, a utilizao do bypass
jejuno-ileal foi associada ao desenvolvimento de esteatose
e esteato-hepatite. Com as tcnicas cirrgicas atuais e o
cuidado com a perda de peso lenta e progressiva parece diminuir este risco, contudo estudos prospectivos de
pacientes obesos tratados com cirurgia so considerados

A DHGNA apresenta amplo espectro potencial de evoluo

para formas mais graves como cirrose. Entretanto, ainda
no est bem definida sua histria natural e prognstico.
So considerados como principais preditores de progresso da doena ou maior probabilidade de evoluo para
fibrose a idade maior que 45 anos, o ndice AST/ALT > 1,
e a presena de obesidade e/ou diabetes(11).

Bibliografia
1. Ludwig J, Viggiano TR, McGill DB, Oh BJ. Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experience with a hitherto unnamed disease. Mayo
Clin Proc 1980; 55: 434-8.
2. Bedognoni G; Miglioli l; Masutti F et al. Prevalence of and risk factors
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3. National Cholesterol Education Program. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blodd Cholesterol in Adults
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4. Cotrim, HP Carvalho, FM; Siqueira, AC; Lordelo, M; Rocha, R; Freitas,
LA. Nonalcoholic fatty liver and insulin resistance among petrochemical workers. Jama-Journal of the American Medical Association
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summary of an AASLD Single Topic Conference. Hepatology 2003;

37(5): 12027. Marchesini G, Bugianesi E, Forlani G, Cerreli F et al. Nonalcoholic
Fatty Liver, Steatohepatitis and the Metabolic Syndrome. Hepatology
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8. Kleiner De; Brunt EM; Van nata M et al. Design and Validation of Histological Scoring System for Nonalcoholic Fatty Liver Disease. The Nonalcoholic Steatohepatitis Clinical Research Network. Hepalogy 2005;
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9. Cortez- Pinto H, Moura MG, Day CP. Non-alcoholic steatohepatitis:
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10. Siebler J ; Galle PR. Treatment of nonalcoholic fatty liver disease.
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11. Angulo P, Keach JC, Batts KP et al. Independent predictors of lever fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology
1999; 30: 1356-62.

Estudo comentado
Jorge Segadas Soares
Professor Adjunto do Departamento de Clnica Mdica da Faculdade de Medicina da UFRJ
Coordenador do Ambulatrio de Hepatologia do HUCFF - UFRJ

Excellent long term survival in patients with primary biliary

cirrhosis and biochemical response to ursodeoxycholic acid
Pares A, Caballeria L, Rodes J. Gastroenterology.2006; 130: 715-20.
A cirrose biliar primria (CBP) uma colangite destrutiva,
no supurativa, crnica, de provvel etiologia autoimune,
caracterizada por destruio granulomatosa dos ductos
biliares interlobulares e septais, levando a ductopenia e
conseqente colestase, fibrose e cirrose. uma doena
rara, com prevalncia de 40 a 150 casos/milho, predominando em mulheres (9:1). Tem evoluo lenta e progressiva para cirrose, evoluindo em 7 a 15 anos para insuficincia heptica. Por muitos anos vrias drogas para o
tratamento da CBP foram avaliadas em estudos clnicos:
cido ursodesoxiclico, azatioprina, penicilamina, ciclosporina, clorambucil, silimarina, colchicina, corticosterides.
O medicamento que tem apresentado melhores resultados o cido ursodesoxiclico, sendo aprovado pela Food
and Drug Administration (FDA) para o tratamento da CBP
nos Estados Unidos.
A maioria dos estudos avaliando este medicamento tem
mostrado uma evidente melhora nas enzimas de colestase (fosfatase alcalina e gama-glutamil transpeptidase). H
achados conflitantes em relao melhora da sobrevida
nos pacientes tratados. Uma possvel justificativa para estes achados o fato de que os estudos clnicos para avaliar a eficcia do cido ursodesoxiclico na CBP so difceis
de realizar, pois esbarram em dificuldades metodolgicas
como a baixa prevalncia da doena, pequeno tamanho
amostral, tempo de evoluo prolongado da doena, falta
de homogeneidade em relao ao estgio da doena nas
coortes estudadas. Os parmetros que melhor avaliam a
eficcia do tratamento so a histologia, a necessidade de
transplante heptico e a sobrevida.
O grupo de hepatologistas do Hospital Clinic de Barcelona apresenta os resultados de um estudo que avaliou o
efeito do tratamento da Cirrose Biliar Primria com cido ursodesoxiclico (15 mg/kg/dia) na sobrevida de 192
pacientes portadores de CBP, tratados por longo perodo
(mdia de 6,8 anos e mediana de 7,5 anos). Todos os pacientes tinham anticorpo antimitocndria positivo e histologia heptica compatvel com CBP. Para avaliar o efeito
do medicamento sobre a evoluo da doena, os autores
compararam a sobrevida dos pacientes tratados com
aquela estimada pelo modelo matemtico de estimativa de
sobrevida na CBP desenvolvido e validado na Clnica Mayo
(Hepatology 1989; 10: 1-7; Hepatology 1996; 23: 11481153). Este modelo utiliza cinco variveis (idade, bilirrubina, albumina, tempo de protrombina e edema) e estima a
chance de sobrevida do paciente com CBP em at 7 anos.
O estudo tambm comparou a sobrevida dos pacientes
tratados (G1 e G2) com a sobrevida da populao espa-

nhola pareada por sexo e idade. Os pacientes tratados com

cido ursodesoxiclico foram subdivididos em dois grupos:
respondedores bioqumicos, ou G1, e no respondedores
bioqumicos, ou G2. O grupo G1 foi constitudo por aqueles
que apresentaram queda de pelo menos 40% dos valores
basais da fosfatase alcalina no primeiro ano de tratamento
e o grupo no respondedor bioqumico (G2) era formado
pelos que no apresentaram esta queda. Para avaliar o
efeito do tratamento, foi comparada a sobrevida de cada
grupo com aquela estimada pela equao da Clnica Mayo
e tambm com a sobrevida da populao espanhola pareada por sexo e idade. Os resultados mostraram que 61%
(117/192) dos pacientes responderam ao tratamento.
Neste grupo 3,4% (4/117) morreram, enquanto que
no grupo de no respondedores 17,3% (13/75) morreram ou necessitaram de transplante (falha teraputica).
Os dados pr-tratamento que estavam associados com a
no resposta (G2), foram bilirrubina mais elevada (1,2 vs
0,8 mg/dl) albumina mais baixa (4,14 vs 4,29 g/dl) e pontuao mais elevada na equao da Clnica Mayo (4,55 vs
4,12). A sobrevida livre de transplante ou morte encontrada para os pacientes tratados (G1+G2) foi melhor do que
a esperada no modelo da Clnica Mayo, porm menor do
que da populao espanhola. Quando comparamos separadamente os grupos de respondedores (G1) e de no respondedores (G2), a sobrevida no grupo de respondedores
foi superior quela prevista pela equao da Clnica Mayo
(p<0,001) e semelhante esperada para a populao espanhola (p=0,15). J no grupo de no respondedores (G2)
a sobrevida foi maior do que a esperada pelo modelo da Clinica Mayo (p<0,001), porm pior do que a esperada para
a populao espanhola (p<0,001). A anlise multivariada
identificou trs fatores independentes de pior prognstico:
albumina abaixo de 3,8 g/dl, estgio histolgico acima de
3 e ausncia de resposta bioqumica ao tratamento.
Este estudo mostra que o tratamento de pacientes portadores de CBP, com cido ursodesoxiclico, melhora a
sobrevida em relao quela estimada pela equao da
Clnica Mayo, sendo a melhor resposta a encontrada no
grupo que apresentou resposta bioqumica no primeiro
ano de tratamento e que semelhante da populao espanhola. Este trabalho utilizando a dose de 15 mg/kg/dia
de cido ursodesoxiclico, com um tamanho amostral adequado e tempo de tratamento prolongado, vem se somar
a outros estudos que j tinham demonstrado um aumento da sobrevida e adiamento da necessidade de indicao
de transplante heptico nos pacientes com CBP tratados
com cido ursodesoxiclico.

202093 URSACOL/BOLETIM/AGO/2006

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