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AMPLIACION

DE QUIMICA
ORGANICA AVANZADA. QUIMICA DE
HETEROCICLOS
Captulo 4. Azoles.

Bibliografa

Heterocyclic Chemistry. J. A. Joule, K. Mills, G. F. Smith. Stanley Thornes, 1972. ISBN 0-74874069-4
Contenido

Azoles. Imidazol, tiazoles y oxazoles: reactividad y sntesis. Pirazol, isoozaxol, isotiazol:


reactividad y sntesis.

4.1. Azoles.
Los 1,2 y 1,3-azoles son heterociclos aromticos de cinco miembros que contienen un
tomo de nitrgeno as como otro heterotomo que puede ser azufre, oxgeno o nitrgeno. En
el caso de azufre y oxgeno, stos tienen la misma contribucin al ciclo que en tiofeno y furano,
es decir participa en la aromaticidad del ciclo aportando dos electrones p. En cambio el
nitrgeno se puede encontrarse de dos formas diferentes, con el mismo entorno que pirrol
(aporta dos electrones p) o piridina (aporta un electrn p). Las propiedades qumicas de estos
ciclos estn influenciadas por la posicin relativa de los heterotomos, la unin directa en los
1,2-azoles implica un mayor grado de efecto inductivo en el ciclo.

La facilidad con la que SEAr se observa en azoles es intermedia entre piridina y pirroles,
tiofeno y furanos. La presencia del enlace azometeno (C=N), que posee un efecto electrn
atrayente, reduce la reactividad respecto a los segundos. Al mismo tiempo le da carcter
bsico al ciclo.
Qumica de Heterociclos | Azoles

La regioselectividad de la SEAr puede entenderse comparando las posiciones relativas


de los heterotomos y su influencia sobre el ciclo, activado sobre posiciones -pirrol y
desactivado sobre posiciones y -piridina.
Los azoles son sistemas cclicos aromticos como muestran sus distancias de enlace.
Las formas resonantes en el caso de imidazol y pirazol, revelan una especialmente favorable
donde las cargas estn situadas en los heterotomos.

4.2. Imidazol, tiazoles y oxazoles: reactividad y sntesis.


Los tres compuestos 1,3-azoles, imidazol, tiazol y oxazol, son muy estables y no se
autooxidan. Oxazol y tiazol son solubles en agua y presentan olor similar a piridina. Imidazol es
slido a temperatura ambiente con una temperatura de ebullicin muy superior a los otros
azoles: imidazol (256C), tiazol (119C), oxazol (69C), debido a la fuerte asociacin dipolar
resultante del permanente separacin de cargas en imidazol (5.6 D, oxazol 1.4 D y tiazol 1.6 D)
y por la facilidad de formacin de enlace de hidrgeno. De los tres, el imidazol es l que tiene
una mayor relevancia biolgica, se encuentra en el aminocido histidina y la hormona
histamina, involucrada en las respuestas locales del sistema inmune. El anillo tiazolinio se
encuentra en el centro activo de la coenzima de la vitamina B1 (tiamina).

4.2.1. Reaccin con electrfilos.

Imidazol y tiazol son estables en medio cido fuerte con la protonacin del nitrgeno
en posicin N-3 (sales imidazolio, tiazolio y oxazolio). Imidazol es el ms bsico, pKa = 7,1, de
los tres (oxazol,1 pKa = 0.8; tiazol, pKa = 2.5) debido a la presencia de los dos nitrgenos que
contribuyen de igual forma a la estabilizacin de la carga. Esto hace que el imidazol participe
con facilidad en la formacin enlaces de hidrgeno tanto acepto como dador e intervenga en
sistemas biolgicos como intermedio para la transferencia de protn.
1

La particular baja basicidad del oxazol se puede entender considerando el efecto inductivo del oxgeno.

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Los imidazoles que presentan hidrgeno unido a nitrgeno estn sujetos a


tautomerismo. En algunos casos como en ciclos no simtricos puede llevar a confusin como
en 4- y 5-metilimidazol.

Los 1,3-azoles reaccionan con facilidad con haluros de alquilo a travs del nitrgeno
imino. Las velocidades relativas son 1-metilimidazol:tiazol:oxazol, 900:15:1. En el caso de
imidazol al presentar un enlace N-H, el intermedio de reaccin puede perder el protn y
regenerar el nitrgeno imino que puede alquilarse en un segundo proceso. Este ltimo paso, el
proceso de formacin de la sal cuaternaria es difcil de evitar.

Las alquilaciones de oxazoles o imidazoles con grupos atrayentes de electrones unidos al


nitrgeno, son menos reactivas y necesitan de reactivos ms potentes como una sal de
Meerwein. En el caso de fenilsulfonil o acetil imidazoles la hidrlisis regenera el anillo de
imidazol.

Nitracin. Imidazol es mucho ms reactivo frente a la nitracin que tiazol y la reaccin


transcurre a partir de la sal. Tiazol no reacciona con cido ntrico a 160C. Sin embargo,
metiltiazoles estn lo suficientemente activados para llevar a cabo la sustitucin
preferentemente en C-5.

Sulfonacin. En esta reaccin tambin imidazol es ms reactivo que tiazol aunque necesita de
una mayor temperatura para formar el cido sulfnico correspondiente.
Halogenacin. Imidazol puede ser halogenado con facilidad, para obtener monohalogenacin
es necesario llevar a cabo una segunda reaccin de reduccin del producto trihalogenado.

Acilaciones. Las acilaciones de Friedel-Crafts no se observan en azoles debido a la interaccin


del nitrgeno bsico con el catalizador cido de Lewis. Si se observan en N-metilimidazoles por
reaccin con cloruros de cidos en presencia de NEt3. La sustitucin se produce a travs de la
formacin de un iluro de N-acilimidazolio.

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4.2.2. Reaccin con nuclefilos.

Los 1,3-diazoles no muestran la reactividad frente a nuclefilos que s presenta piridina


que tambin posee el grupo C=N en el ciclo. En general, frente a nuclefilos predomina la
reaccin de apertura de ciclo. Si hay halgeno en la posicin C-2 se observa la sustitucin
nuclefila.

4.2.3. Reacciones con bases.

El pKa del hidrgeno N-H del imidazol es 14.2, ms cido que el pirrol (pKa = 17.5)
debido a un estabilizacin adicional por la presencia del segundo nitrgeno. Las sales de
imidazoles pueden ser alquiladas o aciladas en el nitrgeno.

N
N
H

NaH

Na+

Na+

Na+

KOH aq

I, C
Me

CN

H3

M
N C eSO
2 Cl
H
Na 2 Cl2
, 0
C

N
H

N
S

La reacciones de desproteccin con bases fuertes en oxazoles, tiazoles y Nmetilimidazoles tienen lugar preferentemente en C-2 y si esta posicin est bloqueada, en C-5.
Se puede llevar a cabo la metalacin en otras posiciones mediante intercambio metalhalgeno.

Los hidrgenos en las posiciones 2-alqulicas son suficientemente cidos para desprotonarse
con una base fuerte. Los compuestos metilados en las cadenas laterales pueden ser utilizados
para reaccionar con electrfilos. La presencia de un grupo nitro en C-5 aumenta la reactividad
permite reacciones en condiciones tan suaves como catlisis bsica.
OHC
N

LDA, THF
-78C

O
N

Li

O
N

O
CHO
N

N
O2N

HO

piperidina
propanol

O2N

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4.2.4. Sntesis de 1,3-azoles.

La reaccin de compuestos -halocarbonlicos con otras unidades que contengan


heterotomos representa la forma ms simple de sintetizar estos ciclos. La sntesis de
Hantzsch de tiazoles representa un ejemplo de esta reactividad. La tioacetamida proporciona
el heterotomo de azufre y de nitrgeno.

Imidazol puede sintetizarse a partir de etilenacetal de bromoetanal en presencia de


amoniaco y formamida. Oxazol a su vez, puede obtenerse de hidroxiceto-4,5-disteres con
formamida y posterior hidrlisis y descarboxilacin.

El mtodo clsico para obtener oxazoles es la sntesis de Robinson-Gabriel que consiste


en la deshidratacin de compuestos 1,4-dicarbonlicos que contienen nitrgeno o azufre.

Los isocianatos pueden ser convertidos en 1,3-azoles. A partir de aldehdos se obtienen


oxazoles, con disulfuro de carbono se produce tiazoles y con iminas, imidazoles. El reactivo
ms usado es el TOSMIC (tosilmetilisocianato).

4.3. Pirazol, isoozaxol, isotiazol: reactividad y sntesis.


Las propiedades de 1,2-diazoles, pirazol, isotiazol e isoxazol se pueden enternder
comparndolas con los 1,3-diazoles. El pirazol, al igual que imidazol, es el que tiene una
temperatura de fusin y ebullicin ms alta de los tres 1,2-diazoles (pirazol, 187C; isoxazol,
114C y isotiazol, 95C). stos son parcialmente solubles. Se observa un rpido tautomerismo
en el pirazol que facilita la conversin de ismeros de sustituyentes en posiciones 3 y 5.

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El anillo de pirazol se encuentra en la fenilbutazona, compuesto que se ha utilizado


durante mucho tiempo para el tratamiento paliativo de la artritis aguda. Tambin se observa
en los colorantes alimentarios derivados de la tartrazina.
O

O
N
N

O
NaO S
O

O
N
N

ONa
S
O

N
N

NaO
O
fenilbutazona

tartrazina

4.3.1. Reaccin con electrfilos.

La presencia de los dos nitrgenos vecinos en el pirazol reduce la basicidad del


nitrgeno bsico (C=N) como ocurre en los casos de hidracina y hidroxilamina (pKa (NH3)= 9.3;
pKa (NH2NH2) = 7.9; pKa = (NH2OH) = 5.8). Por ello pirazol (pKa = 2.5) es menos bsico que
imidazol (pKa = 7.1). Isotiazol (pKa = -0.5) y isoxazol (pKa = -3.0) no son bsicos.

Relacionado con la reduccin de basicidad est el hecho de que estos ciclos son ms
difciles de cuaternizar. Isotiazol requiere de reactivos fuertes como haluros de bencilo y sales
de Meerwein. Las sales de isoxazolio son susceptibles de apertura de anillo en presencia de
nuclefilo. La acilacin de los 1,2-diazoles se suele llevar en presencia de una base dbil como
piridina y se inicia con la acilacin del nitrgeno de azometeno seguida de desprotonacin.

Nitracin. Pirazol e isotiazol se nitran con facilidad en la posicin C-4. Isoxazol menos reactivo
no llega a nitrarse excepto si hay sustituciones que activa en anillo; 3-metilisoxazol se nitra en
posicin C-4. En presencia de reactivos suaves como acetato de nitronio se observa la nitracin
en N-2 que en presenica de cido y baja temperatura isomeriza a C-4.

Sulfonacin. Pirazol e isotiazol se sulfonan con facilidad en la posicin C-4 en condiciones


clsicas (cido sulfrico fumante).
Halogenacin. Solamente en el caso de pirazol obtienen 4-halopirazoles bajo condiciones
controladas. En el caso de los otros dos ciclos las reacciones transcurren con bajos
rendimientos.
Acilacin. Solo pirazol N-sustituidos puede acilarse en condiciones de Friedel-Crafts con
rendimientos aceptables.

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4.3.2. Reaccin con nuclefilos.

Los 1,2-diazoles no suelen reaccionar con nuclefilos con desplazamiento de


hidrgeno. Este tipo de reaccin est limitado a desplazamiento de grupo saliente en posicin
C-5 si est activado por sustituyente atractores de electrones en C-3.

4.3.3. Reacciones con bases.

El pKa del hidrgeno N-H de pirazol es 14.2, ms cido si lo comparamos con pirrol. La
base conjugada, el anin pirazolilo presenta dos formas resonantes con igual peso. La
alquilacin de la base dar por tanto adicin en uno de los nitrgenos con igual proporcin.
En el caso de isotiazol se observa la metalacin en C-5, posicin estabilizada por la
presencia del heterotomo en posicin vecina. En el caso de isoxazol, se produce la apertura
de ciclo.

Los 1,2-diazoles presentan hidrgenos cidos en los sustituyentes alqulicos en las


posiciones C-5 y no en C-3. Es por tanto hacer reaccionar selectivamente la posicin C-5 frente
a la C-3. En el caso de pirazoles se puede funcionalizar la posicin C-3 a travs del intermedio
N-xido.

4.2.4. Sntesis de 1,3-azoles.

Tiazol puede sintetizarse de forma directa a partir de propargil aldehdo y tiosultafo


sdico con un bajo rendimiento. Pirazoles y oxazoles pueden obtenerse a partir de la
condensacin de compuestos 1,3-dicarbonilos con hidracina y hidroxiamina respectivamente.

Si se parte de -ceto-esteres se pueden sintetizar pirazolonas o isoxazolonas. De igual forma cetonitrilos con hidrazonas dan a lugar a la formacin de aminopirazoles.
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Los isooxazoles pueden obtenerse mediante cicloadiciones 1,3-dipolares a partir de


xidos de nitrilos. Estos se obtienen mediante reaccin de deshidratacin de compuesto nitro
(R-CH2-NO2 R-CN+-O- + H2O) o deshidrohalogenacin de clorooximas (RC(Cl)=NOH RCN+-O- + HCl). La adicin a dobles enlaces forma dihidro-isoxazoles que debe ser oxidado
posteriormente a isoxazol.
+
N
O

N
O

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Problemas

1.- Sugerir las estructuras para los siguientes productos halogenados:

2.- Completa la siguiente sntesis de piridoxina (vitamina B6).

3.- Completa la siguiente secuencia de reacciones:

4.- Completa la siguiente secuencia de sntesis:

5.- Escribir las estructuras de los intermedios para la sntesis de bis(acetoximetilfurano):

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