CREDIT

Lhypothse inattendue
dune maladie prion
Deux protines, dotes de capacits infectieuses
linstar du prion, seraient en cause. Peu peu,
elles contamineraient lensemble du cerveau.
de la crise de la vache folle qui a svi entre
1996 et 2002, navait plus fait parler de lui
depuis une dcennie. Cette particule protique refait aujourdhui surface la faveur des dernires dcouvertes sur la maladie dAlzheimer. Car oui, les chercheurs
fondamentaux en sont aujourdhui pratiquement convaincus, cette pathologie, et
sans doute beaucoup dautres affections
neurodgnratives, serait une maladie
prion. Les indices saccumulent depuis
2008 et plusieurs travaux ont permis de remettre ce concept sur le devant de la

de Monsieur Prion en personne, lAmricain Stanley Prusiner prix Nobel de

mdecine en 1997 pour avoir quinze ans
plus tt labor sa thorie. En juin, lui et
son quipe de luniversit de Californie
(San Francisco) ont publi dans les PNAS
(Proceedings of the National Academy of
Sciences) un travail surprenant : linjection dans le cerveau de souris saines
de protines A-bta, extraites du cerveau
de souris malades, induit la propagation
de la protine pathologique dans tout
lencphale. Or, on ne connaissait

CNRS

Le prion, entit terrifiante popularise lors scne. Le plus rcent est dailleurs issu

En haut : coupe dun cerveau atteint de

maladie neurodgnrative. Ci-dessus :
fibres typiques du prion infectieux.
OCTOBRE 2012 - SCIENCES ET AVENIR 53

DOSSIER Alzheimer, maladie infectieuse

Comment deux agents pathognes se

Cerveau sain
Les agents toxiques limins

Stade 1
Formation de plaques amylodes

1
Deux
enzymes
produisent
le peptide
A-bta 42

Cellule
microgliale

Synapse

Monomre

Formation
dune plaque amylode
Peptide A-bta 42
toxique

A-bta 42
A-bta 42
est limin
est expuls
par une cellule
de la
nettoyeuse
membrane
Plaque
amylode

Membrane
Neurone

Oligomre
Membrane

Axone

Dans un cerveau sain, une protine de la membrane

Problme : si le nettoyage nest pas efficace 100 %,

des neurones, coupe par des enzymes, produit

un petit peptide lA-bta 40 (40 acides amins).
Pour des raisons encore inconnues, dautres enzymes
librent parfois un autre peptide, un peu plus long,
le peptide A-bta 42 (42 acides amins).
En temps normal, les cellules nettoyeuses liminent
ce peptide A-bta 42.

les peptides A-bta 42 saccumulent.

Ils sagrgent en oligomres solubles, qui eux-mmes
sassocient en un noyau dur insoluble : la plaque amylode.
En fixant des dchets, la plaque amylode
devient plaque snile .
Des troubles cognitifs lgers peuvent apparatre
chez certains sujets, mais pas forcment chez tous.

jusque-l quune autre protine, la

PrPsc, implique dans la maladie de la
vache folle (encphalopathie spongiforme
bovine, en langage plus scientifique), dote de capacits infectieuses et capable,
elle aussi, de se propager comme le ferait
un virus, une bactrie ou un parasite. Do
lappellation de prion, acronyme de proteinaceous infectious only particle, cest-dire particule protique infectieuse.
Quant lautre protine responsable de
la maladie dAlzheimer, la protine tau
(voir linfographie ci-dessus), elle adopterait le mme comportement. En fvrier,
54 SCIENCES ET AVENIR - OCTOBRE 2012

une tude publie dans la revue PloS One

montrait sa progression infectieuse dun
neurone lautre chez des souris vieillissantes souffrant dune forme dAlzheimer.
Pour A-bta comme pour tau, le processus
serait identique et caractristique des
prions : le remplacement progressif
dune protine naturelle par sa jumelle
de forme anormale.
Mais la dynamique de la propagation et
ses mcanismes varieraient normment
selon les maladies. Les premiers indices
de limplication des prions dans les maladies neurodgnratives sont venus de

travaux raliss chez lhomme pour la

maladie de Parkinson et publis dans Nature Medicine en mai 2008 , rappelle Ronald Melki, du Laboratoire denzymologie
et de biochimie structurales (Lebs) au
CNRS de Gif-sur-Yvette. Dans les annes
1990, certains patients bnficient en effet
dune stratgie thrapeutique novatrice :
la greffe de cellules ftales cense corriger leur dficit en dopamine. Cette approche conduit la rmission de la maladie chez certains dentre eux, mais les
tudes en double aveugle ne concluent
pas des amliorations cliniques pour la

propagent dans le cerveau

Stade 2
Dgnrescence des neurones

Stade 3
Extension jusquau cortex

Neurone sain
Axone

Microtubules

Neurone atteint
Microtubules
Axone

Protine tau
normale

Enchevtrements
neurofibrillaires

Plaque
snile

Dchets

Tauopathie
Protine tau
hyperphosphoryle
(tau-P)

(tubule associated unit ), la maladie dAlzheimer se dclare. Tau, qui maintient

les microtubules la faon dun lastique autour dune tresse lintrieur
des axones des neurones sains, fixe trop de phosphates.
Devenue tau-P, elle a moins daffinit pour les microtubules,
qui se dsagrgent. Laxone se dstructure, des enchevtrements neurofibrillaires
apparaissent : le neurone meurt. Les symptmes de dmence dAlzheimer
augmentent en mme temps que la tauopathie progresse.

majorit des patients. Le traitement est arrt. A la mort de quelques malades, une
quinzaine dannes plus tard, les chercheurs dcident danalyser leur cerveau.
Ils constatent alors que les greffons ont t
envahis par des agrgats protiques de
corps de Lewy, caractristiques de la maladie de Parkinson. Tout sest pass
comme si ceux-ci taient infectieux ,
poursuit le chercheur.
A la suite de cette observation rvolutionnaire publie en 2008, la piste des prions
est relance pour dautres maladies neurodgnratives. Le groupe de Ronald Melki

de type prion, les plaques sniles

et la tauopathie se propagent de neurone
en neurone et envahissent le cerveau.
La contagion dbute toujours dans les zones
impliques dans la mmoire (hippocampe),
puis gagne les autres structures et enfin le
cortex. Peu peu, la neurodgnrescence
gagne tout le cerveau.

se concentre sur la maladie de Huntington,

terrible affection gntique hrditaire
survenant en moyenne vers lge de 40 ans
et due une mutation dans une protine,
la huntingtine. En 2009, il dmontre que la
forme normale de cette protine sagrge
lors de lexposition des agrgats de la
forme pathologique.
Les maladies dAlzheimer, de Parkinson et
de Huntington ne seraient-elles que les
arbres qui cachent la fort de toutes les
maladies neurologiques impliquant des
prions ? Stanley Prusiner voque ainsi les
dmences fronto-temporales, la sclrose

SYLVIE DESSERT POUR SCIENCES ET AVENIR

Probablement par un mcanisme

Quand les peptides A-bta 42 sattaquent la phosphoprotine tau

latrale amyotrophique (ou maladie de

Charcot), dont souffre lastrophysicien
Stephen Hawking, ou bien encore les syndromes de stress post-traumatique dvelopps chez certains soldats de retour
dIrak ou dAfghanistan, qui seraient dus
lagrgation de prions tau dans certaines
rgions du cerveau. Pour toutes ces maladies, le processus serait identique, gnralise Ronald Melki. Dans les conditions normales, tout se passe bien, et
lorganisme parvient parfaitement liminer les agrgats protiques qui se forment naturellement de temps en
OCTOBRE 2012 - SCIENCES ET AVENIR 55

DOSSIER Alzheimer, maladie infectieuse

Les pistes les plus

prometteuses
Deux essais cliniques en cours, un vaccin thrapeutique
sans ractions nfastes lessai, des tudes sur
le changement de style de vie Les chercheurs
sefforcent de ralentir lvolution de la maladie.

Des anticorps pour stimuler

le systme immunitaire

56 SCIENCES ET AVENIR - OCTOBRE 2012

Chercheurs, mdecins, patients et

familles de malades retiennent leur souffle. En octobre, on devrait savoir si
un nouveau type de thrapie anti-Alzheimer
est efficace chez
lhomme. Il sagit de
limmunothrapie passive, cest--dire linjection danticorps au malade pour stimuler son
systme immunitaire et
combattre la maladie, du
moins freiner sa progression.
Si les rsultats sont spectaculaires, cela changera la face du
monde, affirme Bruno Dubois, directeur de lInstitut de la mmoire
et de la maladie dAlzheimer,
lhpital de la Piti-Salptrire,
Paris. Ce serait lquivalent
de la dcouverte des trithrapies
pour le traitement du sida.
Selon le neurologue, si un traitement tait disponible, on pourrait
enfin envisager de proposer aux patients un diagnostic prcoce, des
annes avant que les premiers
symptmes napparaissent. En
labsence de thrapie, il nest pour
le moment pas thique dassner
une telle annonce.

Les anticorps
monoclonaux,
qui attaquent
les cellules
cancreuses
(ici, vue
dartiste),
pourraient
aussi
fournir des
mdicaments
contre
Alzheimer.

Trois candidats-mdicaments
dimmunothrapie passive
taient en lice cet t, dont
deux en phase finale dessai clinique (phase III)
tests sur plus de
6000 malades au total,
soit une marche de
demander une autorisation de mise sur le
march. Une marche de
taille cependant, qui a
fait chuter jusquici tous
les autres mdicaments.
Labandon dun de ces deux finalistes, le bapineuzumab (des laboratoires Pfizer et Janssen Alzheimer
Immunotherapy, filiale de Johnson &
Johnson) a t annonc le 7 aot. Le
traitement na en effet pas apport
damlioration cognitive significative
chez les personnes traites. Ce premier chec ninvalide pas pour autant
la piste, qui reste prometteuse. Ce
sont les rsultats de son concurrent,
le solanezumab, des laboratoires Eli
Lilly, que lon attend en octobre.
Pour rappel, un anticorps est une
molcule qui dtecte une cible dans
lorganisme, sy fixe, puis attire les
cellules nettoyeuses (macrophages)
pour quelles la dtruisent. En immunothrapie passive, les anticorps

SPL COSMOS

temps. Mais il suffit dun

stress ou dun vnement traumatique pour dsorganiser la machinerie cellulaire. Elle ne parvient
alors plus liminer efficacement
ces dchets protiques, et leur accumulation au fil du temps provoque
les symptmes dune maladie neurodgnrative. Cest la raison
pour laquelle la majorit de ces
pathologies, en dehors des cas hrditaires et favoriss par une mutation dorigine familiale, mettent de
longues annes sinstaller. Leur
progression sacclre avec le
vieillissement de lorganisme. Cest
particulirement flagrant dans le
cas de la maladie dAlzheimer.
Concrtement, limplication des
prions a des consquences normes.
Dun point de vue prventif comme
thrapeutique, cest toute une
conception de la maladie dAlzheimer et des autres affections neurodgnratives qui est revoir. Cela
risque de poser de srieuses difficults de sant publique, salarme
Ronald Melki. La propagation dun
individu un autre nest pas dmontre et est probablement trs
rare. Mais des centaines dactes
chirurgicaux sont raliss tous les
jours sur le systme nerveux central. Combien ont favoris la transmission de prions, et quelle quantit circule dans les diffrents
tissus de nos organismes ? Nous
lignorons.
Et cette ignorance risque de perdurer. Car nos connaissances ne sont
pas la hauteur des prions. Pratiquement indestructibles et quasi indcelables avant quils ne sagrgent en
plaques sniles (do la difficult
dintervenir trs prcocement), ils
ncessitent des appareillages extrmement sophistiqus par exemple,
des microscopes lectroniques et
des spectromtres de masse. Des appareils trs coteux qui ne peuvent
tre employs autre chose et doivent donc leur tre ddis, en raison
du risque infectieux que ces particules reprsentent. Et, par voie de
consquence, des appareils qui doivent tre dtruits une fois leur dure
de vie atteinte. Bref, un vritable
casse-tte pour leur surveillance et
leur dtection.
Aprs la crise de la vache folle, on
croyait en avoir fini avec les prions
pathologiques. Les chercheurs sont
en train de sapercevoir que cest
loin dtre le cas
Herv Ratel