NATURALEZA Y MECANISMOS DE ACCIN DE LOS FACTORES DE

CRECIMIENTO
La proliferacin celular puede desencadenarse por muchos mediadores
qumicos, como factores de crecimiento, hormonas y citocinas. Aunque las
hormonas y muchas citocinas se hallan implicadas en la estimulacin o
inhibicin del crecimiento celular, tienen otras muchas funciones y se
describen habitualmente de modo separado (se las alude en varias
secciones de este libro). Tambin son importantes inductores de la
replicacin celular las seales de la MEC, y se describen ms adelante. Esta
seccin se centra en los factores de crecimiento polipeptdicos, cuya
funcin principal es promover la supervivencia y proliferacin celulares, y
son importantes en la regeneracin y cicatrizacin. La expansin de las
poblaciones celulares suele implicar un aumento en el tamao celular
(crecimiento), divisin celular (mitosis) y proteccin de la muerte por
apoptosis (supervivencia).
Hablando en sentido estricto, el trmino factores de crecimiento debera
utilizarse para las protenas que aumentan el tamao celular, y mitgenos
y factor de supervivencia deberan utilizarse en el caso de molculas con
las otras actividades. Sin embargo, muchos factores de crecimiento tienen
todas estas actividades y, por convencin, se utiliza el trmino factor de
crecimiento para una protena que expande las poblaciones celulares al
estimular la divisin celular (generalmente acompaado por aumento del
tamao celular), promoviendo la supervivencia celular.

La mayora de los factores de crecimiento tienen efectos pleiotrpicos; es

decir, adems de estimular la proliferacin celular, estimulan la migracin,
diferenciacin y contractilidad, y favorecen la sntesis de protenas
especializadas (como colgeno en los fibroblastos). Un factor de crecimiento
puede actuar sobre un tipo de clula especfica o sobre mltiples tipos
celulares. Los factores de crecimiento inducen la proliferacin celular
unindose a receptores especficos y afectan a la expresin de genes cuyos
productos tienen habitualmente varias funciones reparan los bloqueos en
la progresin del ciclo celular (promoviendo as la replicacin), previenen la
apoptosis y favorecen la sntesis de protenas celulares en preparacin para
la mitosis. Una actividad principal de los factores de crecimiento es
estimular la funcin de los genes del control del crecimiento, muchos de los
cuales se denominan protooncogenes porque las mutaciones en ellos
llevan a una proliferacin celular descontrolada caracterstica del cncer
(oncognesis) (captulo 6).
Algunos factores de crecimiento estimulan la proliferacin de algunas
clulas e inhiben el ciclo de otras. En efecto, un factor de crecimiento puede
tener efectos opuestos sobre la misma clula dependiendo de su
concentracin. Un ejemplo de ello es el factor de crecimiento transformador
B (TGF-B).
Hay una lista enorme (y siempre creciente) de factores de crecimiento
conocidos. Ms que intentar una catalogacin exhaustiva, subrayaremos
slo algunas molculas seleccionadas que contribuyen a la reparacin
tisular (Tabla 3-1).
Muchos de los factores de crecimiento implicados en la reparacin estn
producidos por leucocitos que son reclutados al sitio de lesin o activados
en este sitio como parte del proceso inflamatorio. Otros factores de
crecimiento son producidos por las clulas parenquimatosas o las clulas
estromales (tejido conjuntivo) en respuesta a lesin o prdida celulares.
Ms adelante describimos los principios generales del funcionamientode
estos factores de crecimiento. Volveremos a las funciones de los factores de
crecimiento individuales en el proceso de reparacin ms adelante en este
captulo.

MECANISMOS DE SEALIZACIN
FACTORES DE CRECIMIENTO

DE

LOS

RECEPTORES

DE

LOS

Las principales vas de sealizacin intracelular inducidas por los receptores

de los factores de crecimiento son similares a las de otros muchos
receptores celulares que reconocen ligandos extracelulares. La unin de un
ligando a su receptor desencadena una serie de acontecimientos por los
que se transducen las seales extracelulares al interior de la clula, lo que
lleva a la estimulacin o represin de la expresin gnica. La sealizacin
puede producirse directamente en la misma clula, entre clulas adyacentes
o a mayores distancias (Fig. 3-5).
Sealizacin autocrina, en la que una sustancia acta
predominantemente (o incluso exclusivamente) sobre la clula que la
secreta. Esta va es importante en la respuesta inmunitaria (p. ej.,
proliferacin linfoide inducida por algunas citocinas) y en la hiperplasia
epitelial compensadora (p. ej., regeneracin heptica).
Sealizacin paracrina, en la que una sustancia afecta a clulas en la
vecindad inmediata de la clula que ha liberado el agente. Esta va es
importante para reclutar clulas inflamatorias al sitio de infeccin (captulo
2) y para la curacin de las heridas.
Sealizacin endocrina, en la que una sustancia reguladora, como una
hormona, se libera al torrente circulatorio y acta sobre clulas diana a
distancia. Las protenas receptoras se localizan generalmente en la
superficie celular, pero pueden ser intracelulares; en este caso, los ligandos
han de ser suficientemente hidrfobos para penetrar en la clula (p. ej.,
vitamina D u hormonas esteroides y tiroideas). La unin de un ligando a su
receptor en la superficie celular lleva a una cascada de acontecimientos
intracelulares secundarios que culminan en la activacin o represin de un
factor de transcripcin, lo que produce respuestas celulares.

En el caso de algunos receptores intracelulares, la unin del ligando lleva a

la formacin de complejos receptor-ligando que se asocian directamente con
el ADN nuclear y activan o desconectan la transcripcin gnica. En algunos
casos, los factores de transcripcin citoplsmicos denominados STAT
(descritos ms adelante) migran al ncleo y se unen al ADN directamente.
Con independencia de su origen, los factores de transcripcin se unen a los
promotores y potenciadores (enhancers) gnicos para desencadenar o
inhibir la transcripcin.
La Figura 3-6 presenta una visin panormica de la transduccin de seales
que se originan a partir de tres tipos de receptores: receptores con actividad
tirosina cinasa, receptores acoplados a la protena G y receptores sin
actividad enzimtica intrnseca:
Receptores con actividad cinasa intrnseca. Suelen ser molculas
dimricas transmembrana con un dominio extracelular de unin de ligandos;
la unin del ligando origina una dimerizacin estable con la posterior
fosforilacin de las subunidades del receptor. Una vez fosforilados, los
receptores pueden activar otras protenas intracelulares (p. ej., RAS,
fosfatidilinositol 3-[PI3] cinasa, fosfolipasa C [PLC-]) y estimular una
cascada de acontecimientos que llevan a la entrada en el ciclo celular y a la
progresin del ciclo celular, o induccin de otros programas de
transcripcin. Una va especialmente importante estimulada por la activacin
de RAS es la cascada de la proteincinasa activada por mitgenos (MAP), que
se halla implicada en la sealizacin intracelular de muchos factores de
crecimiento, que incluyen el factor de crecimiento epidrmico (EGF), el
factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), el factor de crecimiento
fibroblstico (EGF) y el factor de crecimiento del hepatocito (HGF).
Receptores acoplados a la protena G.
Estos receptores contienen siete segmentos transmembrana alfa
helicoidales y se los conoce tambin como siete receptores transmembrana
unidos a la protena G (seven transmembrane G-protein-coupled receptors).
Despus de la unin del ligando, los receptores se asocian con protenas
intracelulares (protenas G) de unin a la guanosina trifosfato (GTP) que
contienen guanosina difosfato (GDP).

La unin de las protenas G causa el intercambio de GDP con GTP, lo que da

lugar a la activacin de las protenas. Entre las diversas vas de transduccin
activadas por los receptores acoplados a la protena G se encuentran las
implicadas en el AMP cclico (AMPc), y la generacin de inositol-1,4,5,trifosfato (IP3) que libera calcio del retculo endoplsmico. Los receptores de
esta categora constituyen la mayor familia de receptores de la membrana
plasmtica (se han identificado ms de 1.500 miembros ) e incluyen los de la
adrenalina, vasopresina, serotonina, histamina y glucagn, as como las
quimiocinas (Captulo 2).
Receptores sin actividad enzimtica intrnseca.
Suelen ser molculas transmembrana monomricas con un dominio
extracelular de unin a ligando; la interaccin con el ligando induce un
cambio de conformacin intracelular que permite la asociacin con
proteincinasas intracelulares denominadas Janus cinasas (JAK). La
fosforilacin de las JAK activa los factores de transcripcin citoplsmicos
denominados STAT (signal transducers and activators of transcription), que
enlazan directamente con el ncleo. Los ligandos para estos receptores
incluyen muchas citocinas, interferones, factores estimulantes de colonias,
hormona del crecimiento y eritropoyetina.
Obsrvese que no todos los ligandos inducen seales estimuladoras; en
efecto, las seales inhibidoras del crecimiento que inducen una inhibicin
directa o inhibicin causada por contacto entre clulas (inhibicin por
contacto) son igualmente importantes. Por ejemplo, el receptor del TGF-
tiene actividad cinasa intrnseca, y cuando forma un complejo con TGF-
fosforila protenas intracelulares especficas, que a su vez aumentan la
sntesis de inhibidores de CDK y bloquean la actividad de factores de
transcripcin y la progresin del ciclo celular.

RESUMEN
Factores de crecimiento, receptores y transduccinde seales
Los factores de crecimiento polipeptdicos actan de modo autocrino,
paracrino o endocrino.
Los factores de crecimiento se producen de modo transitorio en respuesta
a un estmulo externo y actan unindose a receptores celulares. Las
diferentes clases de receptores de factores de crecimiento incluyen
receptores con actividad cinasa intrnseca, receptores acoplados a la
protena G y receptores sin actividad cinasa intrnseca.
Los factores de crecimiento, como EGF y HGF, se unen a receptores con
actividad cinasa intrnseca y desencadenan una cascada de acontecimientos
de fosforilacin a travs de MAP cinasas, que culminan en la activacin de
factores de transcripcin y replicacin de ADN.
Las citocinas se unen generalmente a receptores sin actividad cinasa; tales
receptores interactan con factores de transcripcin citoplsmicos que se
mueven al interior del ncleo.
La mayora de los factores de crecimiento tienen mltiples efectos, como
migracin y diferenciacin celulares, estimulacin de la angiognesis y
fibrognesis, adems de proliferacin celular.

MATRIZ EXTRACELULAR (MEC) E INTERACCIONES CLULA-MATRIZ

La reparacin tisular depende no slo de la actividad de factores de
crecimiento, sino tambin de interacciones entre las clulas y los
componentes de la MEC. sta es un complejo macromolecular dinmico que
se est remodelando constantemente, se sintetiza localmente, y se ensambla
formando una malla que rodea las clulas. Constituye una proporcin
significativa de cualquier tejido. La MEC secuestra agua, lo que proporciona
turgencia a los tejidos blandos, y minerales, confirindole rigidez al hueso.
Al aportar un sustrato para la adhesin celular y servir como reservorio de
factores de crecimiento, la MEC regula la proliferacin, el movimiento y la
diferenciacin de las clulas que viven en su interior. La sntesis y
degradacin de la MEC acompaa a la morfognesis, curacin de heridas,
procesos fibrticos crnicos e invasin tumoral y metstasis.
La MEC se da en dos formas bsicas: matriz intersticial y membrana basal
(Fig. 3-7).
Matriz intersticial.
Se halla presente en los espacios entre las clulas del tejido conjuntivo y
entre el epitelio y las estructuras de sostn vasculares y musculares lisas;
se sintetiza por las clulas mesenquimales (p. ej., fibroblastos) y tiende a
formar un gel amorfo tridimensional. Sus principales constituyentes son
colgenos fibrilares y no fibrilares, as como fibronectina, elastina,
proteoglucanos, hialuronato y otros elementos (descritos ms adelante).
Membrana basal.
La disposicin aparentemente al azar de la matriz intersticial en los tejidos
conjuntivos se vuelve muy organizada alrededor de las clulas epiteliales,
endoteliales y clulas musculares lisas, formando la membrana basal
especializada. La membrana basal se halla situada por debajo del epitelio y
es sintetizada por el epitelio que la recubre y las clulas mesenquimales por
debajo de ella; tiende a formar una malla a manera de enrejado de
gallinero. Sus principales constituyentes son colgeno amorfo no fibrilar de
tipo IV y laminina (v. ms adelante).

FUNCIONES DE LA MATRIZ EXTRACELULAR

La MEC es mucho ms que un rellenador de espacio alrededor de las
clulas. Sus diversas funciones incluyen:
Sostn mecnico para el anclaje de la clula y la migracin celular, y
mantenimiento de la polaridad celular.
Control del crecimiento celular. Los componentes de la MEC pueden
regular la proliferacin celular sealizando a travs de receptores celulares
de la familia de las integrinas.
Mantenimiento de la diferenciacin celular. El tipo de las protenas de la
MEC puede afectar al grado de diferenciacin de las clulas del tejido,
actuando tambin en gran medida por medio de las integrinas de superficie.
Andamiaje para la renovacin tisular. El mantenimiento de la estructura
tisular normal requiere una membrana basal o andamiaje estromal. La
integridad de la membrana basal o la estroma de las clulas
parenquimatosas es crtica para la regeneracin organizada de los tejidos.
Es particularmente llamativo que, aunque las clulas lbiles y estables sean
capaces de regeneracin, la lesin de estos tejidos da lugar a la restitucin
de una estructura normal slo si la MEC no est daada. Los trastornos en
estas estructuras llevan al depsito de colgeno o a la formacin de cicatriz
(v. Fig. 3-1).
Establecimiento de microambientes tisulares. La membrana basal acta
como frontera entre el epitelio y el tejido conjuntivo situado por debajo y
forma tambin parte del aparato de filtracin del rin.
Almacenamiento y presentacin de molculas reguladoras. Por ejemplo,
los factores de crecimiento, como FGF y HGF, son excretados y
almacenados en la MEC en algunos tejidos. Se permite, de este modo, la
utilizacin rpida de factores de crecimiento despus de la lesin local o
durante la regeneracin.

COMPONENTES DE LA MATRIZ EXTRACELULAR

Hay tres componentes bsicos en la MEC: 1) protenas estructurales
fibrosas, como colgeno y elastinas, que confieren fuerza tensil y retraccin;
2) geles hidratados, como proteoglucanos e hialuronato, que permiten la
elasticidad y la lubricacin, y 3) glucoprotenas adhesivas que conectan los
elementos de la matriz entre s y con las clulas (v. Fig. 3-7).
Colgeno.
Los colgenos son protenas estructurales fibrosas que confieren fuerza
tensil; sin ellos, los seres humanos quedaran reducidos a un amasijo de
clulas conectadas por neuronas. Los colgenos estn compuestos por tres
cadenas polipeptdicas distintas trenzadas en una triple hlice. Las protenas
del colgeno son ricas en hidroxiprolina e hidroxilisina. Se han identificado,
aproximadamente, 30 tipos de colgeno, algunos de los cuales son nicos
de clulas y de tejidos especficos. Algunos tipos de colgeno (p. ej., tipos I,
II, III y V) forman fibrillas por un entrecruzamiento lateral de las triples
hlices. Los colgenos fibrilares representan una proporcin importante del
tejido conjuntivo en la curacin de las heridas y, particularmente, en las
cicatrices. La fuerza tensil de los colgenos fibrilares deriva de su
entrecruzamiento, que es el resultado de enlaces covalentes catalizados por
la enzima lisil-oxidasa. Este proceso depende de la vitamina C; por
consiguiente, los nios con deficiencia en ascorbato tienen deformidades
esquelticas, sangran con facilidad debido a una membrana basal vascular
dbil y cicatrizan mal. Los defectos genticos en estos colgenos causan
enfermedades como la osteognesis imperfecta y el sndrome de EhlersDanlos.
Otros colgenos no son fibrilares y pueden formar la membrana
basal (tipo IV) o ser componentes de otras estructuras, como los discos
intervertebrales (tipo IX) o las uniones dermoepidrmicas (tipo VII).
Elastina.
Aunque la fuerza tensil deriva de los colgenos fibrilares, la capacidad de los
tejidos para retraerse y volver a una estructura basal despus de un estrs
fsico viene conferida por el tejido elstico.

Esto es especialmente importante en las paredes de los grandes vasos (que

deben acomodarse a un flujo pulstil recurrente), as como en el tero, piel y
ligamentos. Morfolgicamente, las fibras elsticas constan de un ncleo
central de elastina rodeado por una malla de glucoprotena de fibrilina. Al
igual que los colgenos, las elastinas requieren una glicina en cada tercera
posicin, pero difieren del colgeno por tener menos enlaces cruzados. La
malla de fibrilina sirve como andamio para el depsito de elastina y el
ensamblaje de fibras elsticas; los defectos en la sntesis de fibrilina llevan a
anomalas esquelticas y a un debilitamiento de las paredes articas
(sndrome de Marfan; Captulo 7).
Proteoglucanos e hialuronato.
Los proteoglucanos forman geles compresibles muy hidratados que
confieren elasticidad y lubricacin (como en el cartlago de las
articulaciones).
Constan
de
polisacridos
largos,
denominados
glucosaminoglucanos (los ejemplos son el dermatn sulfato y el heparn
sulfato) unidos a una cadena principal proteica. El hialuronato (cido
hialurnico o hialuronn), una enorme molcula compuesta de muchas
repeticiones disacridas sin una parte central proteica, es tambin
constituyente importante de la MEC. Debido a su capacidad para fijar agua,
forma una matriz viscosa gelatinosa. Adems de proporcionar
compresibilidad a un tejido, los proteoglucanos sirven tambin como
reservorios para factores de crecimiento secretados en la MEC (p. ej., FGF y
HGF).
Los proteoglucanos pueden ser tambin protenas integrales de la
membrana celular y tienen varias funciones en la diferenciacin, migracin y
adhesin celulares. Por ejemplo, el proteoglucano transmembrana sindecn
tiene unidas cadenas de hialuronato que pueden fijar factores de crecimiento
de la matriz, como FGF, facilitando la interaccin del FGF con los receptores
de la superficie celular (Fig. 3-8). El sindecn se asocia tambin con el
citoesqueleto actnico intracelular y ayuda de este modo a mantener la
morfologa normal de la lmina epitelial.

Glucoprotenas adhesivas y receptores de adhesin.

Las glucoprotenas adhesivas y los receptores de adhesin son molculas
estructuralmente diversas implicadas en la adhesin intercelular, unin entre
las clulas y la MEC y la unin entre los componentes de la MEC. Las
glucoprotenas adhesivas incluyen la fibronectina (componente principal de
la MEC intersticial) y la laminina (constituyente principal de la membrana
basal); son descritos aqu como prototipos del grupo globalmente. Los
receptores de adhesin, denominados tambin molculas de adhesin
(CAM, cell adhesion molecules), se agrupan en cuatro familias:
inmunoglobulinas, cadherinas, selectinas e integrinas. Slo describimos
aqu las integrinas. La fibronectina es un heterodmero de gran tamao
(450 kD) con uniones disulfuro sintetizada por una variedad de clulas, que
incluyen los fibroblastos, monocitos y endotelio. El ARN mensajero (ARNm)
de la fibronectina tiene dos formas de escisin (splicing forms), que generan
fibronectina tisular y plasmtica. Las fibronectinas tienen dominios
especficos que se unen a un amplio espectro de componentes de la MEC (p.
ej., colgeno, fibrina, heparina y proteoglucanos) y pueden unirse tambin a
integrinas celulares a travs de un motivo tripeptdico de arginina-glicinacido asprtico (abreviado RGD).
La fibronectina tisular forma agregados fibrilares en los sitios de curacin de
las heridas; la fibronectina plasmtica se une a la fibrina para formar un
cogulo de sangre provisional en una herida, que sirve como sustrato para
la sedimentacin de la MEC y la reepitelizacin. La laminina es la
glucoprotena ms abundante de la membrana basal. Es un heterotrmero
con forma de cruz de 820 kD que conecta las clulas a los componentes
subyacentes de la MEC como el colgeno de tipo IV y el heparn sulfato.
Adems de mediar en la unin a la membrana basal, la laminina puede
tambin modular la proliferacin, diferenciacin y motilidad celulares.
Las integrinas son una familia de glucoprotenas heterodimricas
transmembrana compuestas por cadenas alfa y beta que son los principales
receptores celulares para los componentes de la MEC, como fibronectinas y
lamininas. Ya se han descrito algunas de las integrinas como molculas
superficiales de los leucocitos que median en la firme adhesin y
transmigracin a travs del endotelio en los sitios de inflamacin, y las
citaremos de nuevo al tratar de la agregacin plaquetaria en el captulo 4.

Las integrinas se hallan presentes en la membrana plasmtica de la mayora

de las clulas animales, con excepcin de los hemates. Se unen a muchos
componentes de la MEC a travs de motivos RGD, iniciando cascadas de
sealizacin que pueden afectar a la motilidad, proliferacin y diferenciacin
celulares. Sus dominios intracelulares se unen a filamentos de actina en
complejos de adhesin focales a travs de protenas adaptadoras, como
talina y vinculina (Fig. 3-9). La transduccin de seales de integrina utiliza
las mismas vas de sealizacin intracelulares utilizadas por los receptores
de los factores de crecimiento; por ejemplo, la adhesin a la fibronectina
mediada por integrinas puede activar elementos de las vas de la MAP
cinasa, PI3 cinasa y protena cinasa C. De este modo, las fuerzas mecnicas
extracelulares pueden acoplarse a vas intracelulares sintticas y
transcripcionales (Fig. 3-9).

RESUMEN
Matriz extracelular y reparacin tisular
La MEC consta de: matriz intersticial entre las clulas, compuesta de
colgenos y de varias glucoprotenas; y membranas basales por debajo de
los epitelios y de los vasos circundantes, compuestas de colgeno no fibrilar
y de laminina.
La MEC desempea varias funciones importantes:
Proporciona sostn mecnico a los tejidos;
colgenos y de la elastina.

ste es el papel de los

Acta Como sustrato para el crecimiento celular y la formacin de

microambientes tisulares.
Regula la proliferacin y la diferenciacin celulares; los proteoglucanos se
unen a los factores de crecimiento y los muestra a elevadas
concentraciones, y la fibronectina y la laminina estimulan las clulas por
medio de los receptores celulares de integrinas.
Se requiere una MEC intacta para la regeneracin tisular, y si est daada,
la reparacin slo puede llevarse a cabo por formacin de cicatriz. Una vez
descritos los componentes bsicos de la reparacin tisular, describimos la
reparacin por regeneracin y por formacin de cicatriz.