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Apuntes de Clases
Fisiologa Celular y
Molecular
Doctores:
Alfonso Valenzuela
Nora Morgado
Alumnos:
Josefina Benoit
Jos Eugenio Figueroa
Jos Mara Iruretagoyena
Juan Eduardo Montt
Fernando Snchez
Estructura de Membrana
Fisiologa!
06/03/09
LPIDOS
a.Fosfolpidos
Su estructura se compone de dos colas de cidos grasos (apolares), un glicerol
ms un grupo fosfato y un grupo sustituyente (que es polar y le da la caracterstica
a cada tipo de fosfolpido) lo que le da un carcter anfiptico, es decir, que tiene una
parte hidroflica y otra hidrofbica; esto es esencial para la formacin de
membranas. Los principales (y no los nicos) que forman parte de la membrana
celular son:
Fosfatidiletanolamina: Su nombre lo obtiene por su grupo fosfato que est
sustituido por la etanolamina. Tiene una carga neta cero ya que tienen por un
lado una carga positiva y por otro otra negativa.
Fosfatidilserina: Sustituido por el aminocido serina. Tiene carga neta negativa
(-), lo que la hace muy importante para algunas funciones.
Fosfatidilcolina: Tambin es neutro
Esfingomielina: No es un fosfolpido propiamente tal, pero se comporta como uno por su
estructura similar. Es un aminocido que une dos cidos grasos, no tiene glicerol. Tiene carga
neutra.
Fisiologa!
06/03/09
Las cargas netas que presentan cada uno de los fosfolpidos son en relacin a un medio
fisiolgico, y esto sumado a su anfipacidad permite que puedan formar, entre otros, miscelas,
bicapas o tambin liposomas.
Una membrana negra es una bicapa de fosfolpidos que se usa para estudiar el proceso de
transporte por la permeabilidad de la membrana.
Los lpidos son molculas que se estn constantemente moviendo, tienen varios tipos de
movilidad, que puede ser:
Difusin lateral (se mueven por la superficie de la bicapa)
Rotacin
Flexin
Trasposicin (es poco frecuente, y tambin es llamado flip-flop, en este, el fosfolpido pasa de
la cara interna a la externa, o viceversa)
Fisiologa!
06/03/09
b.Colesterol
Tambin es anfiptico (grupo OH polar que se puede disociar, y el
resto es apolar), pero en menor grado que los fosfolpidos. Este es
capaz de intercalarse en la membrana fosfolipdica y por lo tanto
tiene una importante funcin estructural aportando resistencia
mecnica. Permiten dar una mayor flexibilidad a la membrana
como se ve en el caso de los eritrocitos los cuales, gracias al
colesterol se pueden abombar sin romperse para pasar por un
capilar. Impiden tambin la formacin de estructuras cristalinas de
fosfolpidos (es cuando los fosfolpidos se acumulan entre s) en la
membrana. Facilita la insercin de protenas en la membrana, lo
que es muy importante, ya que la funcionalidad biologica de la
membrana esta determinada por sus protenas.
El 80% de los fosfolpidos de nuestro cuerpo se encuentran en la membrana plasmtica y en esta
existe una molcula de colesterol por cada dos molculas de fosfolpidos.
La membrana no es una estructura homognea, sino que existe zonas mas gruesas que son ricas
en colesterol, los llamados microdominios lipdicos ricos en colesterol o Rafts, que cumplen una
funcin importante en los mecanismos de intercambio de colesterol, por ejemplo las HDL.
En la membrana existe una distribucin asimtrica de los distintos fosfolpidos, es decir su cara
interna tiene una diferente composicin de la externa. La fosfatidilserina solo se encuentra en la
cara interna de la membrana otorgndole a esta una carga negativa, mientras que la cara externa
es neutra, lo que es muy importante para las funciones de la membrana, como la generacin de
potenciales de accin y gradientes.
Por lo tanto, en la cara externa existen una mayor concentracin de fofatidilcolina y esfingomielina,
mientras que en la cara interna existe una mayor concentracin de fosfatidiletanolamina.
Fisiologa!
06/03/09
PROTENAS
Podemos distinguir dos tipos de protenas de membrana de acuerdo a como estn dispuestas en la
membrana. Una son las integrales que se caracterizan por atravesar las dos capas de la membrana
plasmtica formando parte de la estructura. Las otras son las perifricas, que no estn insertas en la
membrana sino que estn ancladas a esta. Estas protenas presentan en su estructura terciaria
zonas que se relacionan con los fosfolpidos de distintas maneras.
Existen distintos tipos de asociacin de las protenas a la membrana:
Monopasaje: pasan una vez por la membrana adoptando una estructura secundaria alfa
Multipasaje: pasan varias veces por la membrana
Barril: adoptan una estructura secundaria beta, donde se pliega sobre s misma pareciendo
un barril, formando un canal interno (canales inicos).
Perifricas: se anclan a la membrana a travs de cidos grasos o a travs de protenas
integradas.
Fisiologa!
06/03/09
En este grfico, la glucoforina tiene un segmento hidroflico y otro hidrofbico, por lo tanto se intuye
que es monopasaje. La otra protena, llamada bacteriodopsina, tiene intercalados segmentos
hidroflicos e hidrofbicos, por lo tanto se intuye que es multipasaje, y que pasa siete veces por la
membrana.
El ambiente citoplasmtico es un ambiente reductor en cambio
el ambiente extracitoplasmtico es un ambiente oxidante. Esto
va a afectar especialmente a las protenas que tengan cistena
dentro de su estructura, ya que estas se caracterizan por tener
grupos tioles los cuales, cuando las cistenas queden mirando
hacia la cara externa de la membrana, van a formar puentes
disulfuro, y se van a encontrar en su forma SS u oxidado. En
cambio, si las cistenas quedan mirando a la cara interna, sus
grupos tioles no sufren modificacin y quedan como tales.
Como ya se dijo antes, cuando las protenas adoptan la
estructura secundaria beta, tienden a plegarse sobre s mismas
formando un barril. De aqu derivaran los canales inicos o
poros de las membranas
Hay protenas que estudiarlas en su conjunto se hace muy difcil, ya que son muy grandes, por lo
tanto, se utilizan proteasas, las cuales cortan la protena en segmentos determinados, que
permiten separarlas para estudiarlas separadamente.
Fisiologa!
06/03/09
Tcnica de la criofractura
Fisiologa!
06/03/09
Espectrina
Cuando uno separa las protenas de membrana mediante detergentes y las somete a una
electroforesis, van a aparecer diversas protenas, pero bien en su extremo (por su carga, su peso y
su forma), aparece una protena llamada espectrina que en realidad no es una protena de
membrana sino que est inmediatamente debajo de la membrana y se asocia a ellas para formar
parte del citoesqueleto.
Fisiologa!
06/03/09
Ordenamiento de Protenas
En algunos casos se necesita que la protenas no se muevan de cierto lugar porque deben cumplir
una funcin determinada, tal es el caso de las clulas epiteliales, las cuales tienen uniones estrechas
(Gap junction) para evitar que protenas de la zona apical se vayan a la zona basal y viceversa.
Sistemas para limitar el movimiento lateral de las protenas:
a. Por auto ensamblaje
b. Por agregados moleculares desde el interior
c. Por agregados moleculares desde el exterior
d. Interaccin con protenas de otras clulas
Fisiologa!
06/03/09
CARBOHIDRATOS
Los carbohidratos pueden cumplir diversas funciones:
Glicocalix: Estructura formada por polisacridos que
afloran hacia fuera, y que se estructuran asocindose
a protenas (glicoprotenas) o lpidos (glicolpidos).
Solo va a haber gicocalix por fuera de la membrana,
nunca por dentro.
Algunos glicolpidos y glicoprotenas cumplen la
funcin de reconocimiento celular. Tienen la capacidad
de ser reconocidos por unas protenas llamadas
selectinas, que reconocen en forma especfica a
polisacridos presentes en otras clulas.
Un ejemplo de esto son los grupos sanguneos.
Cuando en vasos sanguneos se produce un dao, se
empieza a liberar NO, que le dice a los leucocitos que
hay un problema. Estas seales qumicas permiten
que se activen selectinas que van a llevar a leucocito
al lugar donde se necesita. Es decir, actan como una
especie de gua para que la clula cumpla su funcin.
Tambin existen muchas bacterias y virus que tienen en su superficie algunas selectinas que son
capaces de reconocer a polisacridos de nuestras clulas lo que facilita que liberen su toxina.
Transporte de Membrana
Fisiologa!
13/03/09
Transporte de membrana
Permeabilidad de molculas a travs de la membrana
La matriz fosfolipdica de la membrana es permeable a
ciertas sustancias como los gases oxgeno y CO2 ya que
estos son molculas pequeas que no tienen ninguna
carga elctrica. Tambin est el caso del benceno que es
enormemente soluble a la membrana al ser una sustancia
hidrofbica, por lo que tiende a irse rpidamente dentro de
la clula. El agua y el etanol son molculas pequeas con
cierta polaridad, pero que igual pueden pasar la membrana,
no con la facilidad del benceno, pero si lo pueden hacer.
En el caso de las molculas ms grandes como la glucosa,
aminocidos o nucletidos, no pueden pasar a travs de la
membrana debido a su tamao. Por otro lado estn los
iones (sodio, potasio, cloruro) que a pesar de ser
componentes muy pequeos, no pueden pasar debido a su
carga.
Tipos de transporte celular
Existen estructuras que ayudan al transporte de estas sustancias que son esenciales para la vida y
generalmente son protenas integrales.
Tipo de transporte:
Difusin simple: ocurre por el paso a travs de la matriz fosfolipdica, como el caso de los
gases, el agua y el etanol.
Transportadores:
o Pasivo: se realiza a favor de la gradiente de concentracin mediante protena
transportadoras y canales inicos. No requieren aporte energtico. Esto ocurre
mediante protenas transportadoras, o a travs de canales inicos.
o Activo: en contra de la gradiente de concentracin y requiere aporte de energa. Opera
a travs de co-transportadores (transporte acoplado) y el uso de las bombas
moleculares. En ambos casos, las molculas se mueven en contra de la gradiente de
concentracin.
Fisiologa!
13/03/09
Coeficiente de permeabilidad1: La difusin simple se rige por ciertas normas fisicoqumicas, en las
cuales prima la solubilidad de la molcula en la matriz fosfolipdica, y es as como se define el
coeficiente de permeabilidad, este es la razn entre la concentracin en cualquier cara de la
membrana (fuera o dentro de la clula), de la molcula y la concentracin en la parte interna de la
membrana (dentro de la clula). Mientras mayor sea la liposolubilidad de la molcula mayor es el
coeficiente de permeabilidad, ya que as puede pasar ms fcilmente a travs de la membrana.
Protenas transportadoras y canales inicos
Protenas transportadoras: Son generalmente protenas multipasaje (aunque hay algunas
monopasaje) que sufren cambios conformacionales a medida que transportan una molcula.
Canales Inicos: son estructuras (poros) que van a tener la opcin de estar abiertos o
cerrados, lo cual es controlado por moduladores moleculares.
El movimiento de molculas o iones puede estar determinado por una gradiente de concentracin
qumica, elctrica (carga favorable en el otro extremo) o electroqumica (de ambos tipos). Este
transporte est mediado por diferencia de cargas, si tengo un ambiente qumico favorable (cargas
positivas en el interior, y estoy pasando cargas negativas), obviamente, va a pasar con mayor
velocidad. En cambio, si las cargas son positivas y quiero pasar cargas positivas, lo nico que
permite pasar es la gradiente qumica, por lo tanto van a pasar ms lento.
Para ejemplos ver diapositiva nmero 6, del power point llamado Transporte de Membrana
Fisiologa$
13/03/09
Algunos son:
Valinomicina: Se usa como antibitico ya que es un transportador de K, lo que sirve para
crear desequilibrios qumicos en bacterios.
FCCP: Transportador mvil de protones
A23187: transportador mvil de Ca y Mg
Gramicidina: Antibitico formador de canales inespecficos para Na, K y protones. Es
sintetizado por bacterias y se utiliza como antibitico.
Cliocinol: Aumenta el transporte de cobre y zinc en clulas cerebrales. Es de origen natural
(plantas y vegetales). Se usan para el tratamiento del Alzheimer.
Monencina: Se obtienen de hongos y se utilizan en nutricin animal para aumentar el
crecimiento de protozoos rumen (y con esto se logra mejor asimilacin de los nutrientes).
Transporta sodio y K.
Lasalosida: Similar a la monencina, transporta Ca.
Velocidad de transporte de los diferentes transportadores de membrana 2
Canal inico: 10! a 10" iones por segundo
Transportadores: 102 a 104 molculas por segundo
Bomba impulsada por ATP: 10# a 103 iones por segundo
Modalidades de transporte acoplado:
Simportador: Una molcula se mueve a favor de su gradiente de concentracin y la energa
de su movimiento permite que otra molcula se mueva en contra de su gradiente, pero ambas
molcula se mueven en un mismo sentido (las dos entran o las dos salen). Requiere energa.
Antiportador: Una molcula se mueve a favor de su gradiente de concentracin y la energa
generada por su movimiento permite que otra molcula se mueva en contra de su gradiente
de concentracin pero en el sentido contrario de la otra molcula. Requiere energa.
Uniportador: Se transporta un tipo molcula, en un solo sentido y a favor de su gradiente de
concentracin (transporte pasivo). Son protena insertas en la membrana que constantemente
se estn abriendo y cerrando. Cuando se abre, entra una molcula y luego cambia su
conformacin para abrir el otro extremo dejando entrar o salir a la molcula (pero siempre a
favor de la gradiente).
Para ejemplos ver diapositiva nmero 12, del power point llamado Transporte de Membrana
Fisiologa!
13/03/09
Transporte activo
Existen tres maneras de hacer transporte activo: a travs del transporte acoplado (antiportador y
simportador), de bombas impulsadas
por ATP (ms comunes en nuestro organismo) y de bombas
Tres maneras de realizar el transporte activo
impulsadas por la luz.
SIMPORT O ANTIPORT
1.Transporte acoplado
Dentro de los simportadores, uno de los ms importantes es el simportador Na-Glucosa. En la
digestin de los carbohidratos en el intestino delgado, en el primer segmento, la glucosa entra
mediante un transportador GLUT, pero luego en el tercio distal, en el lumen intestinal la
concentracin es menor que la de la clula, es ah cuando este transportador permite ingresar
glucosa. Esto lo hace dejando entrar el sodio a favor de su gradiente (electroqumica) arrastrando
una molcula de glucosa. Por cada dos tomos de sodio que entran, pasa una molcula de
glucosa. El nico problema de esto es que la concentracin de sodio al interior de la clula
aumenta, pero existe mecanismos para poder regular esto. En los tbulos renales existe un cotransportador mucho ms eficiente en donde por cada una molcula de sodio, entra una molcula
de glucosa. Todo esto es controlado por la insulina.
Hay otros antiportadores que debemos conocer, como el Antiportador Na-Ca, que por cada 3
iones sodio que entran a la clula, saca un ion calcio. Este es importante, ya que es grave que el
Ca aumente mucho dentro de la clula, esto se regula por muchos mecanismos, entre los cuales
se encuentra el antiportador Na-Ca. El Antiportador sodio-protn, por cada ion Na que entra a la
clula, saca un protn.
Fisiologa!
13/03/09
Cuando fallan algunas de estas bombas se pueden producir enfermedades como la de Tangier
(falla de la bomba ABCA1 que controla la salida del colesterol y fosfolpido para incorporarlos a las
HDL).
Ouabaina
Existe una droga llamada Ouabaina, que fue muy
utilizada en cardiologa, cuando un paciente no tena
fuerza contrctil en el corazn, ya que esta es una
droga inhibidora especfica de la bomba sodio potasio,
la cual al ser inhibida deja de sacar sodio, y con esto se
inhibe al antiportador Na-Ca, alterando la gradiente
favorable, y al hacerlo, se saca menos calcio, lo que
aumenta su concentracin dentro del msculo
cardaco, favoreciendo su contraccin.
3
Para ejemplos ver diapositiva nmero 32, del power point llamado Transporte de Membrana
Fisiologa$
13/03/09
Para ejemplos ver diapositiva nmero 39, del power point llamado Transporte de Membrana
Fisiologa!
13/03/09
Si esto se hace en una clula, generalmente el electrodo de referencia se inserta dentro de la clula
y el de medicin fuera. Por eso cuando se calcula dentro de una clula se obtienen los mismos
valores, pero invertidos. Por eso en la clula los valores de equilibrio del Na y K estn con valores
invertidos.
Ecuacin de Nernst
El potencial de una membrana hay que calcularlo tomando en cuenta que se puede mover el sodio,
el potasio y el cloruro, por esto, se dise la ecuacin de Nernst, que condiciona la concentracin de
iones externos e internos dndonos un valor de potencial. El potencial de reposo se debe
principalmente a que existen canales de K, ya que estos permanecen permanentemente abiertos, por
lo tanto sern estos quienes determinan el potencial de reposo, por lo tanto sern llamados canales
de potasio de reposo. Por ejemplo, en clulas nerviosas el potencial de reposo es de - 60 mV y en
clulas musculares y cardiacas es de - 90 mV.
Ecuacin de Goldman
Bajo ciertas circunstancias, y durante muy poco tiempo, se pueden abrir canales de Na o de Cl, por
lo tanto, el Sr. Goldman hizo una ecuacin ms compleja que considera no slo los canales de
potasio, sino que tambin la permeabilidad temporal del sodio y el cloruro.
Estructura de los canales de sodio, potasio y calcio
Un canal de sodio es como un canal de K repetido 4 veces, es decir, evolutivamente los canales de K
son anteriores. Esto es debido a que un gen que se replic 4 veces. Lo mismo pasa con los canales
de calcio, ya que es el mismo gen que replic ms veces. En conclusin, evolutivamente, el canal de
K al repetirse gener al canal de Na y de K, ya que es el mismo gen que se replic cuatro veces, y
gener un gen ms grande que codifica a estos otros canales.
Fisiologa!
13/03/09
Todos los canales de sodio tienen esta caracterstica de poseer los tres estados, mientras que solo
algunos canales de potasio poseen este triple comportamiento. La activacin o desactivacin de los
canales se debe a un cambio conformacional de uno de los dominios del canal, el cual bloque el
paso de los iones. Algunos canales de K (no los de reposo) tambin tienen esta particularidad de
triple comportamiento.
Los canales inicos poseen un filtro de selectividad, ya que solo dejan pasar ciertos iones, por los
canales de potasio slo pasa potasio y por los canales de sodio slo pasa sodio. Esta especificidad
se debe al porte de los iones, siendo el ion sodio ms chico que el ion potasio. Por otro lado los iones
estn siempre hidratados pero su grado de hidratacin es distinto y va a depender de la densidad de
sus cargas: el ion sodio tiene la misma carga que el ion potasio, pero al ser ms pequeo, atrae ms
molculas de agua y las retiene con ms fuerza que el in potasio, que es ms grande.
Los canales de sodio slo dejan pasar formas hidratadas de los iones, entonces cuando el potasio
hidratado trata de entrar, no puede debido a que su forma hidratada es muy grande y no cabe.
Los canales de potasio slo dejan pasar iones no hidratados y como el ion sodio retiene con mucha
fuerza a las molculas de agua, no puede pasar, no as el ion potasio que puede liberar las
molculas de agua con facilidad.
Si un ion determinado cumple con alguna de las condiciones anteriores, va a poder colarse por un
canal de sodio o de potasio. Por ejemplo, el litio es ms chico que el sodio pudiendo pasar por un
canal de sodio. Por esto se dice que los canales no son 100% selectivos.
Tcnica del Patch-Clamp (tcnica de pinzamiento de membrana) 5
Tcnica para estudiar a los canales de forma individual. Con una micropinza (punta microscpica), se
aplica a la superficie de una membrana y con una succin muy pequea se segmenta la membrana,
permitindonos tener un slo canal inico.
Cuando la bomba de sodio saca sodio de la clula, va entrando potasio y se crea un dficit de
potasio en el medio extracelular que es compensado por los canales de potasio que estn
constantemente abiertos.
Procesos en los que actan los transportadores
Epitelio intestinal: En el ltimo segmento del epitelio intestinal, actan en conjunto el cotransportador sodio-glucosa (que arrastra el sodio para entrar glucosa), la bomba de sodio y
transportadores GLUT (para llevar la glucosa a la sangre).
Intercambio de oxgeno-anhdrido carbnico en los eritrocitos, a nivel de los capilares
sistmicos, se recoge el CO2 por el eritrocito, pero este no lo transporta, se transporta en la
sangre como bicarbonato. La enzima que lo transforma es la anhidrasa carbnica, la cual
necesita CO2 y aniones hidroxilo (obtenidos de la disociacin del agua). Una vez que se forma
el bicarbonato, el antiportador saca bicarbonato de las clulas y entra cloruro, el bicarbonato es
transportado en el plasma hasta el pulmn donde se recoge bicarbonato del plasma con el
mismo antiportador pero en el sentido contrario y sale cloruro. La anhidrasa carbnica degrada
bicarbonato, produce CO2.
Formacin del HCl: EL HCl se forma por cloruro, este se forma en las clulas parietales que
toman cloruro del plasma utilizando el antiportador bicarbonato-cloruro. El bicarbonato lo
produce la anhidrasa carbnica, que capta CO2 y lo convierte en bicarbonato, pero tambin
necesita oxgeno, que lo saca del agua, y los protones que quedan los usa la bomba protnpotasio ATPasa.
Fibrosis Qustica: Los canales de cloruro pueden ser defectuosos producto de un solo aminocido
incorrecto, produciendo una enfermedad llamada fibrosis qustica (cstica). El sudor libera agua y
libera sodio y cloruro en ciertas cantidades. En la fibrosis qustica no se puede reabsorber el cloruro y
tampoco el sodio (sudor salado) lo que produce que las secreciones sean ms secas porque el sodio
liberado ocupa el agua, generando problemas respiratorios y digestivos.
5
Para ejemplos ver diapositivas nmero 51-52, del power point llamado Transporte de Membrana
Seales Celulares
Fisiologa Celular!
Seales Celulares
DIFERENTES
NIVELES DE
RESPUESTA
Fisiologa Celular!
20/03/09
OXIDO NITRICO
SINTETASA
LA FORMACION
DEL
NO ESste
UN TIPICO
DE SEALIZACION
Una vez la arginina pasa
a ser oxido
ntrico,
pasa EJEMPLO
por difusin
rpida a travs de las membranas
PARACRINA
para interaccionar con la guanilato ciclasa dentro de la fibra muscular lisa. Esta interaccin produce
un aumento del GMPc, debido
a que
laRADICAL
guanilato
ciclasa
estimula
la MEDIA
transformacin de GTP a GMPc.
EL NO
ES UN
LIBRE
DE CORTA
VIDA
Esto va a producir una relajacin de la musculatura lisa.
El monxido da carbono (CO) posee funciones similares pero en el sistema nervioso. El citrato de
sildefanil (VIAGRA) acta
travs
la formacin
de NO. Produce
aumento de circulacin
Papela del
xidode
ntrico
(NO) en la relajacin
de
sangunea en vasos que irrigan
los cuerposlisa
cavernosos
pene.
la musculatura
en vasos del
sanguneos
Fisiologa Celular!
(O RECEPTORES CATALITICOS)
EL RECEPTOR UNIDO A UN
LIGANDO ACTIVA A UNA ENZIMA
Fisiologa Celular!
20/03/09
Interruptores Moleculares
Pueden ser de dos tipos:
1. Quinasas activadas por fosforilacin: al ser fosforiladas fosforilan a otras.
a. Serina/treosinina Quinasa
b. Tirosina Quinasas
2. Quinasas activadas por GTP: protenas que se unen al GTP y se activan, pero cuando no estn
unidas se encuentran desactivas.
a. Protenas de unin a GTP Trimrica
b. Protenas de unin a GTP Monomrica
Taquifilaxis
Existen cinco mecanismos que permitan la desensibilizacion de una respuesta celular a un ligando
especifico, esto en farmacologa se conoce como taquifilaxis. Aqu los receptores dejan de responder.
Los cinco mecanismos son:
Secuestro del receptor: La membrana continuamente se esta renovando y a veces el receptor
es secuestrado pero vuelven por exocitosis a la membrana. Pero ocurre ciertas veces que
este no vuelve a la membrana disminuyendo el nmero de receptores.
Regulacin por disminucin: este tipo deriva del primero, slo que aqu se secuestra y
destruye en los lisosomas al receptor. Esto es el down regulation (opera cuando hay
secuestro del receptor con o sin destruccin del receptor).
Inactivacin de receptor: receptor permanece en la membrana bloqueado.
Inactivacin de protena sealizadora: protena activada por el receptor se encuentra daada.
CINCO MECANISMOS QUE PERMITEN LA DESENSIBILIZACION DE
Produccin de
unaUNA
protena
inhibidora: se produce una protena que luego lograra la inhibicin
RESPUESTA CELULAR A UN LIGANDO ESPECIFICO
de su propia produccin.
EN FARMACOLOGIA SE CONOCE A ESTE PROCESO COMO TAQUIFILAXIS
DOWN-REGULATION
OPERA CUANDO HAY SECUESTRO DEL RECEPTOR CON O SIN DESTRUCION
DEL RECEPTOR
Fisiologa Celular!
PROTEINA MULTIPASAJE
(7 VECES A TRAVES DE MEMBRANA)
DOMINIO DE INTERACCION
CON LA PROTEINA G
Cuando se activan
protenas G, se diso
en dos protenas
sealizadoras
Para mejor comprensin revisar diapositiva nmero 24-25, del power point llamado Seales Celulares
Ambas subunidade
pueden tener efecto
de sealizacin
La subunidad alfa
intercambia el GDP
GTP
Fisiologa
Hay ciertas enzimas que son activadas por protenas G activadas (mas bien por su subunidad alfa).
Una de ellas es la adenilato ciclasa, que forma AMP cclico, un segundo mensajero.
La subunidad alfa activada de la protena G, se acerca a una protena blanco que se activa, esto
gracias a su propiedad GTPasa, la cual permite hidrolizar al GTP pasndolo a GDP. La protena
permanecera activada hasta que el GTP se hidrolice nuevamente a GDP. Cuando GTP se hidroliza a
GDP, la subunidad alfa se inactiva y se libera de la enzima, para volver a unirse a la subunidad betagama y comenzar un nuevo ciclo.
Activacin de la enzima adenilato ciclasa a travs de una protena G
La subunidad alfa ya activada, va a
encontrar a una protena blanco que en
este caso va a ser la adenilato ciclasa, al
unirse a ella, la activa. Esta activacin
durar hasta que el GTP se hidrolice a
GDP (proceso producido por la actividad
GTPasa de la subunidad alfa), y va a dar
como resultado una mayor cantidad de
AMcclico, el cual produce una respuesta dentro de las clulas principalmente
para la obtencin de energa.
Esta sntesis de AMPc parte del ATP. Aqu la adenilato ciclasa saca dos fosfatos,
y uno de ellos que est unido a la posicin 5!, lo cambia a la 3! (por eso es
cclico). Esta unin es revertida por la enzima fosfodiesterasa, que vuelve el
fosfato de 3! a 5!, y por lo tanto, transforma el AMPc, a AMP.
Fisiologa
Este proceso pretende un efecto de amplificacin, por ejemplo, una sola molcula de adrenalina
puede interactuar con una sola molcula de receptor activando a slo una protena G quien activa a
una sola enzima que va a convertir muchas molculas de AMP en AMPc. Este AMPc va a activar a
muchas molculas ms de quinasas quienes van a forforilar a muchas protenas, obteniendo una
respuesta mucho ms grande, con slo un ligando.
La Noradrenalina, acta sobre la lipasa hormona sensible (LHS), activando a la Protena G, que
activa a la adenilato ciclasa que va a formar AMPc, que activa a una PKA, que convierte a la lipasa
hormona sensible en activa, degradando TG, cuando necesitamos energa.
Fisiologa
Conos y Bastoncitos
En la retina podemos encontrar un receptor llamado Rodopsina que
se encuentra asociado a la protena G. Cuando llega un fotn de luz,
produce un cambio conformacional en el retinal hacindolo pasar de
Cis a Trans, esto lo activa, produciendo luego la activacin de una
protena G llamada Transducina. Esta protena G acta igual que las
otras liberando la subunidad alfa (cambiando el GDP por GTP) para
activar a una enzima que es una fosfodiesterasa llamada GMPciclico
fosfodiesterasa (que hidroliza al GMPc a GTP). Cada vez que llega
un fotn de luz, disminuye la concentracin GMPciclico en conos y bastocitos.
Al disminuirse la concentracin de GMPciclico se cierran los canales de sodio, es decir la membrana
se hiperpolariza, al pasar esto se produce un bloqueo de corriente oscura, que manda una seal al
cerebro que produce una seal visual.
Respuestas celulares producidas por hormonas que actan a travs de protenas G y AMP
cclico
Hay muchas respuestas derivadas por el aumento de AMPc por efecto de las protenas G:
Corteza adrenal (hormona adrenocorticotropa): secrecin de cortisol.
Corazn (adrenalina): incremento de frecuencia cardaca y de fuerza de contraccin del
corazn.
Hgado (glucagn): degradacin de glucgeno.
Tejido adiposo (adrenalina): degradacin de triacilglicerol.
Tipos de protenas G
Existen dos tipos de Protenas G. La primera, es la protena Gs que activa al adenilato ciclasa y
existen otras llamadas protenas Gi que son aquellas que inactivan al adenilato ciclasa.
Toxinas que afectan la actividad de las protenas G
Toxina colrica: produce diarrea porque se une a las paredes del intestino grueso e inhiben la
actividad GTPasa de subunidad alfa de una protena Gs, esto produce que nunca pare la
produccin de AMPc, que abre canales, los cuales dejan salir K, que arrastra agua, lo que produce
diarrea y deshidratacin. La nica forma de tratarlo es hidratarlo hasta que se limpie por completo
a la persona.
Toxina Pertsica: impide que una protena Gi interaccione con la enzima adenilato ciclasa activa,
con lo cual no se produce la inhibicin de la produccin de AMP cclico. Produce tos convulsiva.
En ambos casos, pero mediante mecanismos distintos, se produce un aumento de AMP cclico.
Protenas Gq
Producen, producto de su activacin, inositol trifosfato (IP3), que es un segundo mensajero que
produce un aumento intracelular de calcio. El aumento de la concentracin intracelular de calcio
desencadena mltiples respuestas de regulacin. Por ejemplo en clulas musculares lisas abre
canales de calcio y produce que la clula se contraiga. Tambin puede producir secrecin, ya que
hay vesculas secretoras que se liberan por el aumento de la concentracin de calcio.
Existe un fosfolpido llamado Fosfatilinositol., este est en muy pequeas concentraciones y al igual
que la fosfatidilserina siempre est mirando hacia adentro. Este posee la caracterstica de que como
sustituyente del fosfato tiene un polialcohol. Este polialcohol sufre varias fosforilaciones secuenciales,
y generalmente est en la forma trifosforilada. Esta forma est uniendo en su estructura IP3. Una
fosfolipasa C (PKC) al ser activada (a partir de una protena G) separa (hidroliza) al IP3 del resto de
la estructura generando molcula de IP3 y una molcula de diacilglicerol. Este IP3 va al retculo
endoplasmtico (retculo sarcoplasmtico en clulas musculares), que abre los canales de calcio
Fisiologa
aumentando la concentracin intracelular. Esto tiene entonces, como resultado final, un aumento de
la concentracin de calcio intracelular, que es fundamental, ya que el calcio, entre otras cosas, al
unirse a ciertas quinasas las activa. A estas quinasa que son activadas por el calcio las llamaremos
protenas quinasas C (PKC).
Eventos moleculares que se producen por activacin de una protena Gq
1. Unin de hormona a receptor especifico.
2. Intercambio GDP por GTP activando la subunidad alfa, que
activa a la Gq.
3. La Gq activa a la fosfolipasa C
4. La fosfolipasa hidroliza al fosfatidilinositol liberando IP3 y
diacilglicerol (DAG).
5. IP3 abre los canales de calcio
6. Calcio activa a PKC.
7. Desencadena una cadena de fosforilacin.
Existen mltiples receptores en una clula. Por ejemplo, en un
tejido heptico, si la adrenalina se une a un receptor beta va a
estimular el aumento de tripletes con salida de calcio y si se unen
a un receptor alfa va a estimular el aumento de AMPc. El
glucagn tambin opera en receptores alfa aumentando el AMPc.
Tanto el calcio como el AMP cclico, van a activar la glicogenlisis
e inhibir la glicognesis, es decir hay un control doble por parte
de la adrenalina y glucagn, es decir, dependiendo del tipo de
receptores que se activen ser la respuesta final que va a tener la
clula.
Mecanismos de regulacin de la concentracin citoplasmtica del calcio
Existe una concentracin de calcio mucho mayor fuera que dentro de la clula, de modo que la clula
tiene que contar con mecanismos muy eficientes para mantener fuera el calcio, estos son:
1. Antiportador sodio calcio: saca calcio y entra sodio.
2. Bomba de calcio: se encuentra en la membrana plasmtica y en el retculo endoplasmtico.
3. Bombea calcio al interior del retculo endoplasmstico.
4. Calmodulina: Acta secuestrando calcio y lo unen, el calcio que esta secuetrado no es
peligroso para la clula, sino que el que es peligroso es el que se encuentra libre.
5. Mitocondria: opera en artculo mortis. Cuando prcticamente todos los mecanismos estn
fallando, la mitocondria comienza a captar calcio a travs de canales de calcio. El problema
es que si a la mitocondria le entra calcio, este se va a unir al fosfato y va a formar fosfato de
calcio que es un precipitado, por lo que al faltar fosfato va a fallar la formacin de ATP.
Fisiologa
Fisiologa
Compartimentalizacin
Fisiologa Celular!
TRANSP
LOS DIF
COMPA
CELULA
REGULAD
TRANSPO
TRANSPO
Fisiologa Celular!
Por ejemplo:
Un compartimiento determinado, como el retculo endoplasmtico,
contiene en su interior pequeas protenas que deben ser
transportadas. A su vez contiene protenas transmembrana. Lo que
pasa es que por alguna seal especifica se produce por gemacin
una vescula, esta se desprende y viaja por el citoplasma y se
funde con un nuevo compartimiento entregando su contenido,
incluso las protenas transmembrana pasan a ser parte de esta
nueva membrana. Aqu evitamos el contacto con el citoplasma.
Como sabe la protena su destino? Al estudiar las estructuras
primarias de protenas se dieron cuenta que todas las que tienen
un mismo destino, dentro de su estructura primaria tienen una
pequea secuencia que si no es igual es casi igual, esta se llamo
secuencia seal y se encuentra en el extremo de la protena.
Posteriormente descubrieron que ciertas protenas no contienen
esta secuencia seal, sino que cuando forman su estructura
terciaria se forma una region seal. Esta est formada por
regiones que linealmente
no SISTEMAS
estn unidas.
LOS TRES
DE TRANSPORTE REQUIEREN DE SEALES DE
CLASIFICACION PARA LAS PROTEINAS A SER TRANSPORTADAS
EJEMPLO
VESICULA
SOLO ENT
TOPOLOG
SE PRODU
COMPART
COMPART
A TRAVES
Fisiologa Celular!
Los bacterios que viven a temperaturas extremas estn adaptados para que no se produzca una
denaturacin masiva de sus protenas. En estos se descubri una protena que protege a otras
protenas de la denaturacin. Se encontraron tambin en drosophylas al aplicar cambios de
temperatura. Pero luego se dieron cuenta que estas protenas estn constantemente en humanos
como respuesta para la proteccin de otras protenas. Estas se llaman Chaperonas Moleculares.
Tambin se ha descubierto que en ciertas patologas aparecen en grandes cantidades para proteger
a las protenas de destruirse. Por esto tambin se les conoce como Protenas de Estrs.
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En ciertos casos las protenas necesitan llegar al espacio intramembranoso de la mitocondria, estas
necesitan dos seales, una que le diga que se acerque a la mitocondria y una segunda que le dice
que no debe quedarse en la matriz sino que ser transportada al espacio en cuestin. Este transporte
es realizado por el translocador OXA, quien la fija a la membrana interna o al espacio intermembrana.
Recambio y degradacin de las protenas
Para que una protena cumpla su funcin se requiere cambios estructurales, que son modificaciones
ADQUISICION DE LA ESTRUCTURA SECUNDARIA Y TERCIARIA DE
post-traduccionales. PuedenUNA
plegarse,
unirse
a cofactores,
se pueden glicosidar, fosforilar, acetilar,
PROTEINA
EN FORMA
COTRADUCCIONAL
etc. Esto debe ocurrir sin errores para que la protena pueda cumplir su funcin.
MODIFICACIONES
POST-TRADUCCIONALES
Pero este proceso no siempre es perfecto. Entonces, las protenas mal formadas son arregladas por
las Chaperonas (p.e. HSP 70). Cuando la protena esta saliendo del ribosoma inmediatamente se
unen a ella dndole la forma correcta. Una vez dada la forma se liberan de la protena para poder
comenzar con otra. Pero puede que no todas las molculas queden bien estructuradas por la
Chaperona HSP 70, por lo que existe otraCHAPERONA
Chaperona
llamada HSP 60, que intentara nuevamente.
hsp 70
CHAPERONA hsp 60
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Pero puede ocurrir que esta segunda chaperona no pueda arreglar la protena, por lo que sta debe
ser eliminada. La DESTINOS
destruccin
lasPROTEINA
protenasUNA
es en
complejo
macromolecular que se llama
DEde
UNA
VEZun
QUE
ES SINTETIZADA
Proteosoma.
Y DE ACUERDO A SU ESTRUCTURA FINAL
CONDICIONES
PATOLOGICAS
El Proteosoma es una estructura macromolecular, con forma de tubo, al cual entran las protenas
multi-ubicuitinizadas, pero no la ubicuitina ya que esta se libera antes de entrar. Este complejo no
degrada la protena a aminocidos, si no que a pptidos de diferentes tamaos. Esto es muy
importante ya que pueden incorporarse a la membrana plasmtica. Si el Proteosoma esta
degradando muchas protenas esto servira de seal para que celular como macrfagos eliminen la
clula, ya que este alto funcionamiento por parte del Proteosoma significa que algo anda mal dentro
de la clula. Por lo tanto esto sirve para que ciertas clulas puedan ser eliminadas.
FUNCION NORMAL DEL PROTEASOMA E INHIBICION POR PRIONES
Citoesqueleto I y II
Fisiologa!
27/03/09
CITOESQUELETO I
Principales componentes estructuras del citoesqueleto:
Filamentos de actina o microfilamentos.
Microtbulos: verdaderos tubos formados por tubulinas.
Filamentos intermedios: estructuras estables.
Filamentos de actina o microfilamentos
Determinan la estructura de:
1. Microvellocidades
2. Estructuras motoras
3. Contactos focales
4. Anillo mittico
5. Corteza celular
6. Filopodios y lamelipodios
Los microfilamentos estn formados por la polimerizacin de la actina. Cuando se encuentra
formando un microfilamento (polimerizada), contiene una molcula de ADP. En cambio, cuando esta
libre en el citoplasma y por lo tanto no polimerizada, contiene una molcula de ATP.
Al observar al microscopio un microfilamento se aprecia totalmente estable, pero en realidad se
encuentra creciendo y decreciendo por ambos costados, por lo tanto es bastante inestable. Este
proceso se llamara inestabilidad dinmica.
Inestabilidad dinmica
Un microfilamento posee un extremo (+) y uno (-). En el extremo (+) se estn adicionando
monmeros de actina con mayor velocidad que con la que
estn saliendo. En cambio el extremo (-) es aquel por el cual
estn saliendo ms monmeros que los que estn entrando.
Por esta razn el microfilamento siempre mantiene su
tamao.
La hidrlisis del ATP conduce a la inestabilidad de los
polmeros de actina. Mientras el ATP no sea hidrolizado el
polmero se mantiene estable. Basta que se hidrolice el ATP
para que se inestabilice el polmero, y obviamente, se
favorezca a que salgan monmeros por el extremo (-) he
incorporen por el extremo (+).
En otras palabras, la inestabilidad dinmica es el proceso de
crecimiento (ATP) y decrecimiento (ADP).
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27/03/09
Para poder mantenerse, estas estructuras se encuentran soportadas por protenas accesorias. Las 4
protenas ms comunes en la estabilizacin de los polmeros de actina son:
Espectrina: tetrmero que interacta con los filamentos de actina en la membrana de los
reticulocitos.
Alfa actinina: une a los haces antiparalelos entre si para formar el haz contrctil.
Fimbrina: une los haces paralelos. Esta posee un rol muy importante ya que permite la
formacin de los microvilli 1.
Filamina: dmero que une a los filamentos de actina cuando estos toman la disposicin de
malla o red. Por lo que se forman redes que se encuentran altamente hidratadas formando un
gel.
Microvilli: Microvellosidad tpica del intestino, que permite aumentar notoriamente la superficie de absorcin
de nutrientes. Estos estn sustentados por una formacin interna de polmeros de actina, unidos entre si por la
Fimbrina.
Fisiologa!
27/03/09
Movimiento Celular
Para que este ocurre se requieren de dos tipos de estructuras:
Filopodios: son como espinas que tiene la celular.
Lamelipodios: frentes de membrana que la clula extiende para poder avanzar.
Tanto los lamelopodios como lo filopodios estn formados por filamentos de actina.
La clula para moverse no se arrastra, sino que va apoyndose en puntos especficos de unin.
Estos puntos especficos de unin se llaman contacto focal o adhesin focal.
Los contactos focales son estructuras internas de las clulas que estn formados por mltiples
filamentos de actina unidos entre si por alfa actinina. Este paquete de filamentos de actina no tiene
contacto con la membrana, sino que con otras protenas llamadas integrinas.
Fisiologa
Citoesqueleto II
Microtbulos
Determinan la estructura de:
Cilios y flagelos
Axonema
Huso mittico (importancia del axonema)
Centrilo y centrosoma
Axn neuronal
Se forman por la polimerizacin de un dmero
llamado tubulina alfa y beta, las que se
asocian unas con otras formando finalmente
un tubo. Este dmero, a diferencia del
monmero de actina (ATP), el nucletido
asociado a los microtbulos es GTP (cuando
no estn polimerizados) y al hidrolizarse
pasan a GDP (se hace muy inestable).
Al cortar un microtbulos transversalmente, se
ve que est formado por 13 unidades de
tubulinas alfa y beta que estn unidas de
manera de caracol para obtener la estructura
del microtbulos.
Tambin se puede encontrar en los microtbulos la caracterstica de la inestabilidad dinmica, pero
menos pronunciada que en el caso de los polmeros de actina. Ademas a diferencia del caso anterior,
estos no cuentan con un extremo (+) y otro (-), sino que es el mismo extremo que va creciendo y
decreciendo. Otro aspecto importante, es que el dmero de alpha y beta tubulina estn siempre
uniendo el nucletido de GTP, especificamente se encuentra unido en el monmero beta.
Cuando este dmero se incorpora a un microtbulo que esta creciendo, segundos despus, al igual
que los monmeros de actina, se hidroliza el GTP a GDP, lo que hace que la estructura sea mucho
ms inestable.
Fisiologa
Centrosoma celular
Es una estructura ubicada al centro de la clula
formada por dos cilindros llamados centriolos
(perpendicular entre ellos) ms una sustancia basal que
los rodea y desde donde emanan los microtbulos.
Estos microtbulos son ricos en tubulina gama que se
encuentran en mayor concentracin en los puntos de
nucleacin desde donde emanan los microtbulos.
Los centriolos tambin estn formados por microtbulos
pero con algunas particularidades.
ESTRUCTURACION DE LOS MICROTUBULOS
A los microtbulos se les puede encontrar de diferentes
maneras: libre, formando dupletes o tripletes. Los tripletes
estn formados por un microtbulo completo y por dos
incompletos (formado por 11 componentes). Es por esta razn
que se dice que el centrosoma est formado por 9 tripletes de
microtbulos en disposicin 13/11/11 y formando un ngulo de
45 con el triplete anterior.
13 SUBUNIDADES
11 SUBUNIDADES
Los microtbulos no se encuentran libres dentro de la clula, sino que estn asociados a protenas
llamadas MAP!s (protenas asociadas a los microtbulos, que permiten el movimiento de los
de los es
haces
de microtbulos
porun
lastipo
MAPs
organelos). Un tipo deOrganizacin
este tipo de protenas
la llamada
protena TAU (es
de MAP!s pero
de clulas nerviosas) que
cuando se altera
es una de
las causas
la enfermedad
(microtubule
associated
proteins)
y de
protenas
TAU del Alzheimer.
Axonema
Posee una organizacin molecular que origina
cilios y flagelos. Es una estructura formada por 9
dupletes de microtbulos, pero tiene la
caracterstica, a diferencia del centriolo que era
hueco al medio, de que posee dos microtbulos
centrales. Por esta razn se nombra como una
estructura 9+2.
El axonema tambin se encuentra asociado a las
llamadas protenas motoras,
DINEINAS
El modo en que un axonema, siendo una (PROTEINAS MOTORAS)
estructura tan rgida, es capas de moverse es
gracias a una protena motora llamada dinena,
que son un tipo de protenas motoras. Estas
MAPs: MICROTUBULE
protenas son capaces
de generar ASSOCIATED
2 tipos dePROTEINS FORMADO POR 9 DUPLETES DE MICROTUBULOS PERIFERICOS EN
ESTRUCTURA 13/11 Y DOS MICROTUBULOS CENTRALES (ESTRUCTURA 9 + 2)
movimientos dependiendo de lo rpido y sincronizado que lo realice:
1. De latigazo (cilios)
2. Ondulatorios (flagelos)
Fisiologa
Cada movimiento que realice la dinena va a requerir una molcula de ATP. Por esta razn, la
infertilidad del hombre muchas veces no se debe a que no pueda producir espermios, sino por que
los flagelos del espermio no tienen la energa suficiente para una correcta movilidad.
Cilios y flagelos, formados por axonemas, no se forman desde el centrosoma, si no que de centriolos
aislados. Cada cilio se origina de un centriolo aislado distinto a los dos centriolos que forman el
centrosoma.
Los microtbulos cuando la clula se est separando, comienzan a separar los distintos cromosomas
para que estos se separen correctamente.
En el axn neuronal no est formado por un axonema si no que por un paquete microtbulos que le
dan rigidez e intervienen como camino para el transporte vesicular que ocurre en el axn.
El movimiento del axn est catalizado por protenas motoras1:
Dinena: realiza movimientos desde el terminal al soma (transporte retrogrado).
Quinesinas: movimientos desde el soma hacia el axn (transporte anterogrado).
Drogas que afectan filamentos de actina y microtbulos (aumentando o inhibiendo la polimerizacin):
Faloidina: se sintetiza en un hongo. Se une y estabiliza los filamentos de actina (impidiendo
la inestabilidad dinmica).
Taxol: utilizado en diferentes cnceres. Estabiliza los microtbulos bloqueando la movilidad
celular.
Cochicina: Agente antiinflamatorio. Impide la polimerizacin de los microtbulos.
Vimblastina: Impide la polimerizacin de los microtbulos.
Modelo para el ensamblaje de un filamento intermedio
Filamentos Intermedios
Son los que realmente aportan la resistencia a la clula,
ya que son estructuras permanentes y ms estables (no
estn creciendo y decreciendo) que los microfilamentos y
microtbulos.
Se forman por asociacin de distintas protenas, las
cuales primero formaran dmeros, luego tetrmeros y as
continuaran hasta formar estructuras muy complejas
formadas por cientos de monmeros. Esta asociacin es
cabeza a cabeza, o sea los dos extremos; grupo amino
terminal y grupo carboxilo terminal estn miran hacia el
mismo lado.
El nombre que obtengan estas estructuras va a depender
del tejido en donde se encuentren, como por ejemplo:
1. Queratinas: son filamentos intermedios del esqueleto de todos los tejidos epiteliales
2. Vimentinas: son filamentos intermedios del tejido mesenquimtico
3. Desmina: tejido muscular
4. Neurofilamentos: estabilizacin de neuronas y glas.
Cada filamento intermedio al estar formado por protenas distintas se tien con una tincin especifica.
Esta caracterstica es muy importante para reconocer tejidos con algn tumor.
Para mejor comprensin revisar diapositiva nmero 44-45, del power point llamado Citoesqueleto
Fisiologa
Por otro lado, si someto a estas tres estructuras a una fuerza de tensin ver que slo los filamentos
intermedios estn capacitados para soportar estas fuerzas, ya que los microtbulos y filamentos de
actina estn hechos para dar forma a la clula.
Existen patologas, como la epidermiolosis bullosa, que se debe a la mutacin gen de la queratina.
Es una enfermedad gentica en la cual la piel se desprende en colgajos, produciendo inflamaciones
e infecciones. Tambin se les llama Nios de cristal.
Aparicin de ampollas en la piel provocadas por un
gen mutante de la queratina (epidermiolisis bullosa)
Tarea:
Cul es
el origen PRODUCIENDO
molecular de
la patologaEidentificada
SE DESPRENDE
EN COLGAJOS,
INFLAMACIONES
INFECCIONES como distrofia muscular de
A LOS PACIENTES SE LES LLAMA NIOS DE CRISTAL
Duchenne?
La distrofia muscular de Duchenne es causada por un gen defectuoso para la distrofina (una protena
en los msculos). La distrofina es una protena cuya funcin principal es la de conectar los filamentos
de actina con la membrana celular.
La distrofina y las protenas asociadas a la distrofina (DAP"s) son de vital importancia para el
mantenimiento de la integridad de la membrana citoplasmtica.
Clulas Excitables
Fisiologa!
Clulas Excitables
Son las clulas ms fascinantes de nuestro organismo, estas corresponden a las neuronas junto a
todas sus conexiones, de dendritas, terminales sinpticos, etc.
Santiago Ramn y Cajal, fue un mdico que a comienzos del siglo XIX observo al microscopio cortes
cerebrales, que le permitieron conocer el funcionamiento de la neurona. Adems, descubri las
clulas gliales, a las que llam as porque crey que eran clulas de pegamento del tejido nervioso,
pero ahora se sabe que no solo tienen esta funcin sino que tambin otras muy importantes.
Las neuronas que forman el sistema nervioso pueden ser:
Bipolares
Ganglionares
Amacrinas
Piramidales
De Purkinje
Dentro de las glas que componen al sistema nervioso estn:
Astrocitos
Oligodendrocitos
Ependimarias
Microglias
Schwann (en el SNP)
Estas neuroglas tienen diferentes funciones:
Mantienen el medio inico extracelular: ya que la diferencia de Na/K es fundamental en el
funcionamiento de las neuronas.
Modulan la velocidad de la propagacin neuronal: a travs de las vainas de mielina, la cual
va aumentar la velocidad del impulso.
Captan neurotransmisores (NT): con esto modulan la respuesta a estos mismos
Recuperan lesiones neuronales: algunos metabolismos de las neuronas son traspasados a
travs de las neuroglas (como sntesis de colesterol, o de aminocidos de cadena larga).
Todos los desarrollos tumorales cerebrales derivan de las neuroglas. Los gliomas derivan de
alteraciones en la funcin de las glas, no de las neuronas; por lo tanto no existen los neuromas.
Hay diferentes tipos de neuronas, pero destacan:
a) Multipolar: tiene un rbol dendrtico que
permite mltiples conexiones.
b) Motoras: protegidas por una vaina de mielina
que hace ms rpido el impulso nervioso,
estos axones pueden ser muy largos y forman
paquetes nerviosos.
c) Sensitivas: parecen dos axones, pero uno es
un ncleo dendrtico que parece axn y que
transmite hacia el SNC y otro que si es un
axn y transmite al SNC.
Fisiologa!
Fisiologa!
extracelular
intracelular
Fisiologa!
La concentracin intracelular de K es del orden de 140 mM1, en cambio la extracelular es casi diez
veces ms pequea, siendo 4 a 5 mM. La de Na es al revs, afuera es 150 mM y adentro es 10 a 12
mM. La de cloruro tambin es muy alta fuera y pequea dentro. Las cargas negativas las aportan
protenas con cargas positivas y negativas, neutralizando afuera, y aportando las cargas que
necesita el equilibrio elctrico. 2
Potencial de accin
Si yo tomo un trozo de axn y lo estimulo en un punto
preciso, esa descarga elctrica produce una
despolarizacin de la membrana, paso de carga
negativa a positiva, esto se debe a que se abre una
pequea cantidad de canales de Na. Esto se propaga
en el axn pero de manera poco eficiente, en axones
amielnicos no alcanza los dos centmetros a ambos
lados. Se propaga a ambos lados, pero se va perdiendo
a lo largo la capacidad de abrir canales de Na, la
despolarizacin solo ocurre en segmentos pequeos.
En axones mielnicos esta alcanza 5 a 6 milmetros.
Esto se llama propagacin pasiva, y con tan poca
capacidad de conduccin la neurona no puede
funcionar, por lo tanto hay otro mecanismo de
conduccin, que permite que se dispare el potencial de accin.
Esto funciona con el concepto de permeabilidades, una alta permeabilidad de Na, significa abrir
muchos canales de Na y que entre Na a la clula, y lo mismo con el K, pero este sale de la clula.
Cuando no estoy estimulando, debo esperar una alta permeabilidad al K (porque sus canales estn
siempre abiertos), y una muy baja permeabilidad al Na. Si yo aplico una corriente elctrica y genero
una despolarizacin, se abren primero unos pocos canales de Na, pero va a llegar a un momento en
que llego al umbral de excitacin, en que se abren bruscamente muchos canales de Na, y se
produce una fuerte despolarizacin de la membrana (despolarizacin porque entran cargas
positivas), este Na entra hasta que alcanza su
potencial de equilibrio (+58 mV), sin embargo esto no
ocurre en el potencial de accin, cuando el Na alcanza
e l p o t e n c i a l d e e q u i l i b r i o , s i g n i fi c a q u e s u
permeabilidad se invierte con respecto al inicio, es
mayor que la de K. Pero lo que pasa es que empiezan
a abrirse canales de K, que producen su salida, para
alcanzar su potencial de equilibrio. Por lo tanto, se
abren canales de K, este sale, disminuye la
permeabilidad del Na, y aumenta la del K, se producen
cambios de permeabilidad, que son el concepto del
potencial de accin. Se abre un canal de Na, que lleva
a una despolarizacin, y luego una apertura de los de
K sensibles a voltaje, con lo que la membrana luego se
hiperpolarizar.
1
2
mM: miliMolar
Para mayor comprensin revisar diapositiva nmero 18, del power point llamado Clulas Excitables, la
neurona.
Fisiologa!
Si tengo un axn en potencial de reposo, y le aplico una pequea despolarizacin, se abre una
pequea cantidad de canales de Na, y aumenta la permeabilidad a este. Si la cantidad de canales de
Na produce una despolarizacin que permite alcanzar el potencial de accin de la neurona,
bruscamente se abren muchos otros canales de Na, y entra mucho sodio, lo que produce una brusca
despolarizacin de la membrana. Este Na busca el potencial de equilibrio, pero al acercarse a los
-58mV (su potencial de reposo), sus canales comienzan a inactivarse, y comienzan a abrirse los
canales de K sensibles a voltaje. Si tenemos los canales de Na inactivados y los de K abiertos, el K
sale y se hiperpolarizar la membrana, recuperando el equilibrio inico. Pero estos canales de K
sensibles a voltaje son de apertura tarda y tambin de cierre tardo, por lo que al alcanzar la
membrana su potencial de reposo, todava hay canales de K abiertos, lo que produce una
hiperpolarizacin de la membrana, ya que sale mucho ms K del que debera salir para alcanzar el
potencial de equilibrio. En resumen:
Se abren canales de Na
Se inactivan los canales de Na
Se abren canales de K sensibles a voltaje (con esto sale K y se empieza a repolarizar la
membrana)
Estos canales siguen abiertos unos milisegundos despus de alcanzado el potencial de
reposo, por lo tanto, se hiperpolarizar la membrana.
Cuando se estimula una neurona, no se produce un tren de corriente constante, sino que se
producen como latigazos de potenciales de accin, no es constante. Esto porque se generan
potenciales de accin que deben estar retrasados uno respecto al otro.
En teora, este potencial de accin debera irse para los dos lados, y en la prctica tambin es as,
pero las neuronas funcionan unidireccionalmente, estos estmulos llegan a las dendritas, que reciben
estmulos excitatorios e inhibitorios, en ellas no se generan potenciales de accin, sino que solo
hiperpolarizaciones suaves o despolarizaciones suaves, que viajan hasta el soma de la neurona y se
va produciendo una sumatoria algebraica entre los estmulos activadores e inhibidores. Si esta suma
algebraica permite que la corriente alcance el umbral de excitacin, se dispara un potencial de
accin, y si al contrario, la sumatoria no alcanza el umbral de excitacin, no se produce un potencial
de accin.
Fisiologa!
Hay dos factores que inciden en que la despolarizacin sea unidireccional, el primero es que en una
neurona el inicio de despolarizacin comienza en el origen del axn y hacia el soma neuronal no hay
posibilidad de hacer despolarizacin porque no existen canales que lo permitan, por lo tanto slo
puede seguir hacia un lado. La otra razn es que en el rbol dendrtico y en el soma hay canales que
son activados por ligandos o modificaciones crticas (presin, temperatura), en el axn hay canales
de Na y K regulados por voltaje (que permiten la conduccin del potencial de accin). En cambio, en
el terminal sinptico solamente hay canales de Ca, que permiten el movimiento de los NT (es decir
hay una distribucin distinta de los canales a lo largo de la neurona). Cuando yo estimulo en un punto
determinado un axn, y se abren canales de Na, y estos se inactivan, no se permite la entrada del
Na, este perodo se llama perodo refractario, que es muy corto, y en el cual, aunque yo estimule con
una despolarizacin, la membrana no responde, ya que los canales estn inactivados, por lo tanto el
impulso que va hacia el otro lado no genera una respuesta, ya que los canales estn inactivados,
por lo tanto el estmulo va a correr en un solo sentido.
Fisiologa!
Vainas de Mielina
En axones no mielnicos, la velocidad de conduccin es de aproximadamente 10m/s, lo que no es
suficiente para respuestas demasiado rpidas. Es por esto que surgi la mielina, que es una vaina
que se enrolla alrededor del axn varias veces y que es totalmente apolar, por lo tanto no permite la
conduccin elctrica. Por esto, en axones mielnicos, se ve que la mielina est interrumpida en
algunos sectores. En la regin mielinizada no hay canales, stos se concentran en el nodo de
Ranvier, por lo tanto, si hay una despolarizacin en un punto, esta despolarizacin viaja sin prdida
de carga (porque la mielina es aislante) hasta donde hayan canales, y as sucesivamente de nodo en
nodo, logrando una conduccin saltatoria del impulso, que es mucho ms rpida (150 m/s).
Tetrodotoxina: producida por el pez puffer o globo, bloquea canales de sodio sensibles a
voltaje, produce parlisis.
Saxitoxina: producida por dinoflagelados (protozoo) que causan la marea roja (que tiene tres
toxinas, una diarreica, otra amnsica y otra que produce parlisis), bloquea canales de sodio
sensibles a voltaje, produce parlisis
Alfa-toxina: producida por los escorpiones, hace mas lenta la inactivacin de los canales de
sodio, produce insensibilidad y posterior parlisis
Beta-toxina: producida por los escorpiones, hace que los canales de sodio se abran con
potenciales mucho mas negativos, con lo cual hipersensibilizan el sistema nervioso autnomo,
produce temblores incontrolables
Batracotoxina: producida por algunas especies de ranas, eliminan la inactivacin de los canales
de sodio.
Dentrotoxina: producida por algunas avispas, bloquea los canales de potasio sensibles a voltaje.
Apamina: producida por las abejas, bloquea los canales de potasio sensibles a voltaje
Fisiologa!
Transmisin sinptica
Si yo tomo una placa motora muscular,
y le pongo un par de electrodos, y lo
estimulo mucho, voy a lograr pequeos
potenciales de accin que se llaman
potenciales de placa en miniatura.
Estos se deben a que normalmente en
un terminal axnico hay muchas
vesculas que se fusionan en forma
espontnea liberando pequeas
cantidades de NT que producen
pequeos axones. Esto porque las
vesculas se fusionan con la
membrana, liberando pequeas
cantidades de NT y produciendo
pequeos estmulos, en un proceso
cuntico.
Este reciclaje de vesculas se
descubri utilizando una enzima de
origen vegetal (peroxidada de rbano picante), que es muy pequea y que puede degradar a un
colorante cambindolo de color, lo que permite ver donde est la enzima. Entonces terminales
axnicos se sumergieron en soluciones con esta enzima, y si se producan invaginaciones de la
INGRESO Y LIBERACION DE LOS NEUROTRANSMISORES
membrana, estas iban a atrapar peroxidada al
BOMBA DE PROTONES
interior de vesculas, y por lo tanto si produzco la
TIPO V
reaccin de decolorizacin de esta enzima, todo lo
que tenga vesculas de ella se va a descolorizar.
Esto demuestra que la peroxidada est en las
vesculas, y que lleg a ellas por que estn
constantemente reciclando vesculas, ya que de lo
contrario se formaran tantas que la membrana
finalmente se rompera. Y estas se cargan de NT,
gracias al antiportador protn/NT, que saca
protones de la vescula y permite la entrada del NT
y adems, la vescula tiene una bomba de protones
de tipo B, que con un gasto de energa (dada por el
ATP) va a permitir que entren protones que van a
activar al antiportador protn/NT.
Fisiologa!
Neurotransmisores
Existen dos grandes grupos, los de molcula pequea, y los neuropptidos. Los de molcula
pequea intervienen en respuestas rpidas pero de corta duracin, y los neuropptidos participan en
respuestas mucho ms lentas en su gnesis, pero
mucho ms permanentes en el tiempo.
Otto Loewi fue un neurobilogo interesado en la
transmisin de los impulsos nerviosos, quien tras
un sueo revelador, tom un corazn de rana (que
sigue latiendo) y lo perfundi en un lquido que
permite que el corazn siga latiendo. Luego tomo
otro corazn de rana y lo puso en otro vaso.
Luego conect los dos vasos, para que
intercambiaran lquido. Estimul el nervio Vago,
liberando Ach, y vio que al hacerlo disminua la
frecuencia de los pulsos, y en el corazn
conectado se produjo tambin lo mismo. Por esto
dilucid que se liberaba una sustancia qumica
que produca lo mismo en ambos corazones. A
esta sustancia la llam sustancia vagal.
Fisiologa!
Neuropptidos
Cuando se descubrieron, se observ que eran
protenas de tamao muy variable (de 3 a 36
aminocidos), los cuales cumplen varias funciones, por
ejemplo, es que dependiendo del tejido donde se
forman es la funcin que van a tener. Por ejemplo la
vasopresina se forma en el rin como hormona que
regula la presin sangunea, pero en el cerebro
funciona como NT. La oxitocina acta y se forma en el
tero induciendo trabajo de parto, pero en el cerebro,
es un neuropptidos. Pueden tener funcin endocrina
o de neuropptidos dependiendo del tipo de tejido.
Las encefalinas y endorfinas son estructuras de
polipptidos que actan produciendo estimulacin,
inhibicin, sensacin de placer, de bienestar, etc.
Hay neuronas que solo contienen neuropptidos, otras
que tienen solo NT de molcula pequea y otras que
contienen ambos. La pregunta es como se decide la
liberacin de cada uno, primero, se localizan en
vesculas distintas, los de molcula pequea estn en
vesculas chicas de centro claro, y los neuropptidos
estn incorporados en vesculas grandes de centro
oscuro. Ahora, cada uno se libera dependiendo segn
la frecuencia de estimulacin. Si es baja, se liberan vesculas con NT de molcula pequea, y si es
alta, se movilizan no slo los de molcula pequea, sino que tambin vesculas con neuropptidos.
Es decir, la neurona puede de alguna manera regular si libera a uno o a ambos.
Fisiologa!
Formacin de Neurotransmisores
Los NT de molcula pequea se forman en el terminal axnico, y como se forman a partir de
precursores, las enzimas que los forman tienen que llegar al terminal axnico provenientes del soma
neuronal, y viajan por el citoplasma muy lentamente, va transporte axonal lento (0,5-5 mm/da). En
cambio, los neuropptidos son protenas y se encuentran en el soma neuronal, como protenas muy
largas que se van cortando y plegando. Se forman primero como preproptidos, luego como
propptidos y finalmente como neuropptidos, es decir, sufren un procesamiento. Desde el momento
en que se forman gracias al proceso de sntesis proteica, en el soma, son atrapados en vesculas
desde el soma, y son transportados de manera rpida, utilizando como rieles los microtbulos del
citoesqueleto, empujados por las protenas motoras, estas gastan energa pero se mueven mucho
ms rpido, esto se llama transporte axonal rpido (hasta 400 mm/da).
Fisiologa!
Remocin de los NT
Cuando se produce un estmulo, se libera el NT, pero este permanece un tiempo muy corto en el
espacio sinptico. Esto es regulado por tres mecanismos. Por difusin el NT deja de actuar sobre sus
respectivos receptores, porque se diluye, y desaparece de la hendidura sinptica. La degradacin
enzimtica ocurre cuando hay una enzima que degrada al NT. La recaptacin celular ocurre cuando
la misma neurona (es decir, la presinptica), o clulas gliales recaptan al NT.
El prozac inhibe la recaptacin de serotonina, por lo tanto cada vez que se libera esto acta menos
tiempo, y mejoran el nimo, teniendo un efecto antidepresivo.
Metabolismo de Ach
Se forma a partir de dos molculas, la acetil coenzimo A (acetilCoA, que se forma a partir de a.,
acidos grasos y carbohidratos), y la colina, que es una base. Cuando ambas por efecto de la colina
acetiltransferasa se unen, se forma la acetilcolina.
Cuando es liberada por un potencial de accin, la vescula que contiene Ach tiene un pH acido
dentro, por lo tanto la acetil colinesterasa que va dentro, es mantenida inactiva debido a este pH,
pero una vez que es liberada al espacio sinptico, donde el pH es de 7-7.2, la enzima se activa.
Destruyendo a la Ach poco tiempo despus de actuar. La acetilcolinesterasa (AchE) es muy
importante, y es inhibida irreversiblemente por insecticidas fosforados y gases txicos como el
mostaza o el gas sarn.
Sntesis y reciclaje de Glutamato
El glutamato es otro NT muy utilizado por el SNC, que se sintetiza a partir de la glutamina (formada
en el cerebro para liberar grupos amonios). La glutaminasa convierte la glutamina en glutamato.
Cuando este se libera, el glutamato se recicla, tanto a las clulas gliales prximas como a la propia
neurona presinptica. Incluso la clula glial ayuda a la clula porque tienen glutamina sintetasa, por
lo tanto vuelve a crear glutamina y se la pasa a la neurona.
Cuando se producen concentraciones muy altas de glutamato, se produce una sobre estimulacin en
la neurona postsinptica que la puede matar. A ese proceso se le llama excitotoxicidad. Por ejemplo
en accidentes isqumicos, deja de circular sangre, pero que luego se arregla, la reperfusin del
rgano llena de oxgeno al cerebro, lo que abre canales de Ca, y entra un exceso de este, que
produce a su vez, un exceso de NT, entre ellos glutamato, que en altas cantidades es txico.
NT inhibitorios
Un NT inhibitorio produce una hiperpolarizacin. Los dos ms importantes son el GABA y la glicina.
El GABA se forma a partir del glutamato, con la enzima llamada acido glutmico descarboxilasa, que
utiliza como cofactor al fosfato de piridoxal, formando el GABA, que al liberarse forma una
hiperpolarizacin.
La glicina se forma a partir de la serina, a travs de una transformacin enzimtica, y produce lo
mismo.
La deficiencia nutricional de vitamina B6 (que permite producir el piridoxal fosfato), impide que se
forme el GABA, y no hay efectos inhibitorios.
Fisiologa!
Liberacin del NT
Al liberarse, en la clula postsinptica este reconoce un tipo de receptor, que puede ser un canal
inico, o una molcula asociado a uno de estos. EL resultado ser que el canal inico se abra o se
cierre, esto va a depender de las caractersticas del NT, o de las caractersticas de la clula
postsinptica.
Receptores de NT
Bsicamente existen dos grandes tipos, los ionotrpicos (en que el receptor es un canal inico,
permiten respuestas muy rpidas pero de corta duracin), y los metabotrpicos (el receptor y el canal
inico son dos molculas distintas, producen respuestas ms lentas, pero ms permanentes en el
tiempo).
Los ionotrpicos son canales inicos con un par de dominios que reciben al NT, y que al unirse a el,
el canal se abre y deja pasar Na, Ca, o Cl. SI es Na, produce despolarizacin, y si es Cl, una
hiperpolarizacin.
Los metabotrpicos tienen receptores independientes que tienen dominios que reconocen al NT, al
reconocerlo, sufre un cambio conformacional, que produce que la protena G a la que est asociada
se active, y se separen su subunidad alfa de la beta-gamma, intercambindose GDP por GTP. La
subunidad alfa va a activar enzimas guanilato ciclasas o quinasas. Si las quinasas fosforilan al canal,
este se abre. Por esto la respuesta es ms lenta, porque el proceso se demora ms, pero permanece
por ms tiempo porque el canal permanece abierto hasta que se desfosforila.
Receptores de Ach
La gran mayora de los Nt, funcionan con los dos tipos de receptores. En el caso de la Ach, cuando
un receptor responde a Ach, se habla de que es colinrgico. Cuando una sustancia hace que un
receptor colinrgico responda como si fuera Ach, se habla de que es una sustancia agonista
colinrgico.
Se descubri en la naturaleza sustancia que se comportan como agonistas de los dos tipos de
receptores de Ach.
La nicotina se saca del tabaco y es un agonista colinrgico, pero solo en receptores ionotrpicos,
entonces, estos receptores se llaman receptores colinrgicos nicotnicos (que responden a la
nicotina, un agonista de la Ach, en receptores ionotrpicos). Despus se descubri una sustancia
sacada de un hongo llamado amanitas muscaria que se llama muscarina, esta activa receptores
colinrgicos metabotrpicos. A estos se les llama receptores receptores colinrgicos muscarnicos.
Fisiologa!
Fisiologa!
Estos receptores se forman de una sola estructura multipasaje, y se asocian a protenas G trimricas,
su subunidad alfa-GTP abre o cierra canales de Na o de Ca, la subunidad beta-gamma abre canales
de K (sacando el K, e hiperpolarizando).
Los receptores metabotrpicos de Ach, se llaman receptores colinrgicos muscarnicos.
Generalmente son inhibitorios porque abren canales de K
Los receptores metabotrpicos de GABA se llama GABA B (para diferenciarlos de los ionotrpicos
que se llaman GABA A).
El efecto de relajacin que produce la Ach en el msculo cardaco, se debe a que tiene receptores
distintos, en el msculo son ionotrpicos y en el corazn son metabotrpicos, y su subunidad betagamma abre canales de K, y con eso el corazn se relaja por efecto de la Ach.
La noradrenalina al interactuar con un receptor beta-adrenrgico estimula a una protena G que
activa a la adenilato ciclasa, que al producir AMPc, estimula a una protena quinasa que va a
fosforilar a canales inicos y los va a abrir.
La Ach, actuando sobre un receptor muscarnico, activa a la fosfolipasa C, que va a liberar inositol
3P, que abre canales de Ca.
La histamina frente a un receptor estimula a otra protena, que va a estimular a la fosfolipasa A2, que
va a liberar cido araquidnico en la membrana, que va a formar prostaglandinas, prostaciclinas y
otros, que generan respuestas muy distintas.
Dependiendo del tipo de NT, del tipo de receptor y del tejido donde esto ocurra, va a ser la respuesta
que se va a producir. Esto da variabilidad muy grande.
Estas respuestas duran hasta que alguna enzima fosforile al canal. Ah se termina la respuesta.
Fisiologa!
Alfa bungarotoxina: est contenida en el veneno de la serpiente bungarus. Es una protena que
se une y bloquea los receptores colinrgicos nicotnicos y produce parlisis muscular y muerte.
La rana arlequn de Amrica central, secreta en su piel una toxina que produce activacin de
receptores colinrgicos muscarnicos y produce parlisis cardaca.
La alfa neurotoxina de la cobra funciona de la misma manera que la alfa bungarotoxina.
Delta tubocurarina: (curare) bloque a los receptores colinrgicos nicotnicos, produce parlisis
respiratoria.
Atropina y la belladona: bloquean receptores colinrgicos muscarnicos y producen hipnosis y
conciencia alterada.
Alcaloide estricnina: bloquea receptores de glicina por lo cual produce hiperactividad de la
medula espinal y espasmos musculares.
Dieldrin y Aldrin: son insecticidas que bloquean receptores ionotrpicos GABAa.
Se han descubierto y desarrollado sustancias que de alguna manera actan sobre todos estos
mecanismos:
Antidepresivos:
o
Imao 4 : fenalzinas, bloquean la degradacion de aminas
o
Antidepresivos triciclicos: desipramina, bloquea recaptacion de noradrenalina
o
Bloqueadores de la captacin de serotonina en el manejo de trastornos obsesivoscompulsivos (depresin mayor): fluoxetina (prozac), fluvoxamina y sertralina
o
Estimulantes: Las anfetaminas estimulan la liberacin de noradrenalina
!
Uso en sndrome de dficit atencional: metilfenidato (ritalin) y atomoxetina
3 Para
mayor comprensin revisar diapositiva nmero 80, del power point llamado Clulas Excitables, la
neurona.
4
Clulas Contractiles
Clulas Contrctiles
La clula muscular posee varias caractersticas parecidas a las neuronas, su membrana es elctrica,
fsica, mecnica y qumicamente excitable, o sea que frente a un estimulo genera un cambio
potencial lo que desencadena un proceso sincronizado que terminara en la contraccin muscular.
La contraccin muscular se da gracias a una organizacin especial del citoesqueleto, as como
tambin de los filamentos de actina, los cuales se encuentran dispuestos en haces paralelos
contrctiles que permitirn que la clula se acortarse.
Tipos de msculos
1. Msculo esqueltico estriado: encargado del soporte de nuestro cuerpo junto al msculo liso.
Est constituido por fibras musculares que poseen estras transversales. Cada una de sus
clulas es larga, multinucleada y cilndrica, dispuestas en paralelo y se contraen ante
estmulos nerviosos obtieniendo un efecto aditivo ante la contraccin de cada unidad
funcional. Usualmente es voluntario, pero ante alguna patologa pueden hacerlo involuntario.
2. Msculo cardaco: se diferencia del anterior en que posee clulas llamadas marcapaso que le
permiten contraerse rtmicamente. Otra diferencia es que si posee una comunicacin
funcional entre las clulas representado por los discos intercalares. Estos tienen como funcin
unir una clula con otra a travs de desmosomas, conectar filamentos de actina de fibras
adyacentes y presentan uniones comunicantes (GAP- Juctions) que facilitan que el potencial
se propague en forma rpida y sincronizan la contraccin del msculo cardiaco.
3. Msculo liso: es el msculo evolutivamente menos desarrollado, esto ya que no presenta
organizacin en forma de estras transversales. Tampoco encontramos reservorios de calcio
(lo consigue del medio extracelular), ya que en los otros dos tipos de msculos si hay. Tiene
un movimiento involuntario y se le relaciona con los movimientos de alimentos en intestino
(peristalsis intestinal) y dimetro de vasos sanguneos.
Msculo Estriado
Organizacin1 2 3
Dentro de cada una de las fibras musculares,
encontramos a las miofibrillas, las cuales se
encuentran muy bien organizadas. En la
miofibrilla uno puede observar una organizacin
que se repite constantemente a lo largo de toda
esta. A la zona oscura intercalada en las zonas
claras se le conoce como banda oscura o A.
Esta banda esta limitada por la banda clara o I.
La zona clara es bisectada justo en el centro
por los discos Z que imitan la unidad contrctil
bsica que se conoce como el sarcmero. El
sarcmero se repite a lo largo de toda la
miofibrilla y cada sarcmero constituye la
unidad contrctil de la clula.
Cada una de las miofibrillas est rodeado por una red de membranas que se conoce como retculo
sarcoplsmico, que es una especializacin propia de la clula muscular que acta como reservorio
interno de calcio.
Sarcmero
Las protenas ms importantes o que representan el 90% de las protenas citoslicas que tienen las
clulas musculares son la actina y la miosina.
El sarcmero est organizado en microfilamentos (filamentos delgados), formados por actina, que se
encuentran en la banda I y que parte de ellos estn superpuestos sobre los filamentos gruesos. Los
filamentos gruesos, formados por miosina, estn ubicados en la banda A.
Linea M: al centro de la banda oscura se ve una regin ms clara conocida como la Lnea M. En
el lugar donde se encuentra la lnea M se puede observar que no hay superposicin entre los
filamentos gruesos y delgados.
Zona AH: se ubica al centro de la banda A y no hay superposicin con filamentos delgados, esta
formada por las colas de miosina. Es bisectada por la lnea M, lugar donde se produce un
cambio en la orientacin de los filamentos.
Zona AI: Hay superposicin de filamentos gruesos y delgados.
Modelo de la contraccin
Se observo que una regin de los filamentos gruesos llamada porcin globular o cabezas de miosina
interactuaban con los filamentos de actina. Luego descubrieron que las cabezas de miosina son
capaces de hidrolizar ATP y que su funcin ATPasa se incrementaba enormemente cuando estaba
AH: Seque
ubicaocurre
al centro
de lalosbanda
A y no hay
en presencia de actina. La ZONA
interaccin
entre
filamentos
de actina y las cabezas de
miosina no es al azar sino en
lo
que
se
denomin
como
punta
de
flecha,
ya que siempre interacta
superposicin con filamentos delgados, esta
en la misma orientacin y sentido.
EL SARCOMERO
Cada filamento grueso est rodeado por
seis filamentos delgados y todos equidistantes
entre si. Durante la contraccin hay acortamiento
de las bandas I sin alterar la longitud de la banda
A, este acortamiento se explica a travs del
desplazamiento de un filamento sobre otro.
Filamentos gruesos
La miosina muscular correspondiente a la miosina II se diferencia de la miosina I, en que esta ltima
carece de una regin llamada regin fibrosa. La miosina II es un hexamero formada por:
1. Dos cadenas pesadas: cada una esta formada por una porcin globular (funcin ATPasa) y
otra porcin fibrosa.
2. Dos pares de cadenas livianas: cada par se localiza especificamente sobre una zona
globular, y ademas cada par est formado por dos cadenas diferentes, pero los pares son
iguales entre si. Una de las cadenas corresponde a la cadena reguladora y la otra a la
cadena esencial.
En el caso del msculo estriado las cadenas livianas son reguladoras de la polimerizacin, sin
embargo en el msculo liso estas cadenas livianas son las responsables del proceso de contraccin
mediante la regulacin de la interaccin actina-miosina.
!
En la regin fibrosa aparecen dos regiones denominadas regiones bisagras, que permiten
cierta movilidad. Podemos encontrar una de estas regiones entre la porcin globular y la fibrosa y
otra exclusivamente en la regin fibrosa. La que se encuentra entre la porcin globular y la fibrosa
permite durante la contraccin y relajacin el movimiento de la cabeza globular desplazando un
filamento sobre otro, en cambio la otra solo favorece la polimerizacin.
Cuando se extrae la miosina muscular y se trata con distintas proteasas, estas siempre rompen en
las regiones bisagra. Por ejemplo:
Quimiotripsina: corta la primera porcin fibrosa dejando lo que se conoce como meromiosina
pesada (regin globular y parte de la cola) y la meromiosina liviana (resto de la cola).
Papaina: corta en la segunda regin bisagra obteniendo slo la porcin globular que se conoce
como fragmento S1.
Este proceso permiti descubrir que la porcin globular era la responsable de la funcin ATPasa.
La tropomiosina esta rodeando al filamento delgado, por lo tanto cumple una funcin estabilizadora
de la actina. Las troponinas junto con las tropomiosinas forman un complejo que mantienen
bloqueado al sitio de interaccin. Para desbloquear el sitio de interaccin es necesaria la presencia
de calcio, ya que este es el que va a correr este complejo.
Rigor Mortis: no se produce inmediatamente despus de la muerte, sino unas horas despus debido
a que las clulas contrctiles dejan de recibir ATP, lo que estimula a que usen su reservorio de ATP,
produciendo la contraccin muscular.
En resumen, la unin del ATP a la cabeza de la miosina desestabiliza el complejo rigor,
posteriormente, por las condiciones fisiolgicas, el ATP se hidroliza, luego el ATP y sus subproductos
(ADP y P) no son liberados al medio si no que permanecen transitoriamente en la cabeza de miosina,
que luego va a interactuar con la actina por la entrada del calcio y queda unida a la actina en ngulo
de 90, lo cual es muy inestable para la miosina por lo que utiliza la energa de los subproductos de
la hidrlisis para adoptar 45, que es su conformacin ms estable.
Contraccin en msculo liso
El msculo liso funciona de otra manera ya que la organizacin de sus fibras contrctiles es en todos
los sentidos en el citosol (a diferencia del anterior que eran todos en paralelo). Tambin posee
filamentos intermedios que le dan resistencia a esta red de filamentos contrctiles dispuestos en
todos los sentidos.
- Cuerpos densos: son estructuras proteicas que le permiten al filamento contrctila adherirse
a la membrana de la clula muscular.
- Cuerpos citoplasmticos: permiten unir el filamento contrctil a los filamentos intermedios.
!
Gracias a su disposicin podemos observar durante la contraccin que se acorta en todos los
sentidos y no slo de modo paralelo.
En el msculo liso no hay troponinas por tanto el punto de interaccin de la actina no est oculto sino
que es la miosina la que tiene su punto de interaccin oculto.
En el msculo liso, para que la cadena liviana de la miosina exponga su sitio de interaccin debe ser
fosforilada a travs de quinasas, las cuales requieren de ATP, por lo tanto si no hay ATP (por ejemplo
despus de la muerte), la actina no puede unirse a la miosina y el msculo se mantiene relajado.
La quinasa que tiene como funcin fosforilar a las cadenas livianas se llama quinasa para la cadena
liviana de la miosina.
En este caso el proceso tambin es regulado por el calcio, pero esta vez el que depende del calcio
es la quinasa, para poder actuar. La calmodulina es una protena que tiene sitio de unin para calcio,
por tanto cuando hay calcio se une a la calmodulina formando el complejo calcio-calmodulina y este
es el que activa a la quinasa.
Regulacin del calcio
En estado fisiolgico normal el calcio despus de actuar es eliminado del medio gracias a las
bombas de calcio ya que es txico para la clula. Cuando nos morimos se deja de producir ATP
afectando a las bombas ya que necesitan ATP.
Por tanto el ATP afecta de dos modos la interaccin actina-miosina. Primero aumentando la
concentracin de calcio debido a la falta de accin de las bombas (recordemos que el calcio tiene la
funcin de mostrar los sitios de unin de la miosina facilitando as la interaccin de los dos) y por otra
parte, a la falta de ATP las cabezas de la miosina no se separan de la cadena de actina por tanto el
msculo queda contrado.
El msculo cardiaco requiere de la presencia de los dos tipos de calcio. Calcio extracelular para
comenzar la contraccin y luego el intracelular para continuar con el proceso. De esta manera,
primero se depolariza la membrana, despues el impulso pasa por los tbulos T donde no hay una
protena sensora de voltaje sino que hay canales de calcio, los cuales se abren permitiendo la
entrada de calcio extracelular. Luego este calcio extracelular va a abrir canales de calcio
intracelulares.
Msculo Cardiaco: el PKA acta fosforilando los canales de calcio de la membrana. Al hacer
esto los deja por ms tiempo abierto permitiendo la entrada de calcio produciendo como
resultado la contraccin del msculo.
Por este doble efecto de la PKA hay que tener cuidado cuando utilizarla. Por esta razn se usa otro
frmaco la protena G1(o GQ) ya que lo que hace es aumentar la concentracin de calcio y de
diaciglicerol (DAG). Este frmaco activa a la protena quinasa C (dependiente del calcio y del
diacilglicerol). Este segundo frmaco tambin fosforila a la quinasa de la cadena liviana de la
miosina, produciendo que pierda afinidad con el complejo calcio-calmodulina. Pero adicionalmente
fosforila directamente a la cadena liviana en un sitio diferente por lo que no afecta a la contraccin
cardiaca.
Ncleo Celular
Fisiologa
Ncleo Celular
!
El ncleo almacena DNA dentro del, el cual es rodeado por una membrana
que es bastante selectiva. Este DNA luego va a ser transcrito a una protena.
Las protenas propias del ncleo tienen que entrar a el, pero no pueden
hacerlo tan fcilmente debido a que la membrana es muy poco permeable,
por lo tanto, tiene que haber un sistema que les permita pasar de un lado a
otro.
El ncleo puede ser de tamao variable, y puede haber ms de uno, pero es
la estructura ms prominente, y se pueden observar distintas
compartimentalizaciones dentro de l donde se va a alojar el nuclolo.
Membrana Nuclear
Es muy selectiva, y su funcin es separar al
ncleo del citoplasma, permitiendo
fundamentalmente proteger al DNA, dar
soporte estructural al ncleo, y establecer un
trfico selectivo. Al observarla, se ve que esta
no es continua, sino que tiene los poros
nucleares. En estos poros ocurren todos los
procesos selectivos de transporte.
Esta membrana es doble, compuesta
principalmente por fosfolpidos. Entre ambas,
est el espacio intermembrana, el cual se
contina con la red de membranas que
forman el retculo endoplasmtico; hay una
continuidad entre ambas. Esta continuidad
tiene un sentido, ya que el RNA que sale del
ncleo tiene como destino el retculo, por lo tanto al estar comunicados es ms fcil el transporte y el
proceso es ms eficiente. Adems todas las protenas cuyo RNA es traducido en ribosomas
asociados al RER, pueden pasar directamente al espacio intermembrana del ncleo.
Lmina nuclear
Por la parte del citosol, se encuentra la lmina nuclear, la cual se forma por lamininas, y que tiene un
rol muy importante de soporte, y adems permite en algunas regiones el anclaje de zonas de DNA.
Esta lmina a su vez, es tremendamente dinmica, ya que cuando la clula se divide, esta
desaparece, ya que se modifica cuando la clula debe dividirse, produciendo que la membrana
nuclear pierda la estabilidad y se desarme tambin. Adems, una vez que se duplic el material
gentico, es sta lmina tambin la encargada de formar los dos nuevos ncleos. Esta lmina se
forma por las lamininas ABC que se ubica bajo la membrana nuclear interna, y as como ellas se
polimerizan, se pueden depolimerizar, permitiendo hacer desaparecer la membrana nuclear para
cuando lo necesite. Adems esta lmina puede asociarse con los filamentos intermedios ubicados
bajo la membrana nuclear.
Fisiologa
Poros Nucleares
Son fundamentales porque actan como puente de comunicacin. Son muy selectivos, y es la nica
regin del ncleo en donde se ve paso de sustancias de un lado a otro. Este paso es regulado, no
entra cualquier cosa, protegiendo as el ncleo.
Cada ciertas regiones pareciera que las
membranas externas e internas se fusionan, es
ah donde se establecen los poros nucleares.
Estos poros se han caracterizado, y se sabe
como estn formados. Se conocen como el
complejo del poro, es una estructura permeable
selectiva; es permeable a molculas polares
pequeas, pero impermeable a otras molculas.
El transporte de molculas grandes a travs de estos, requiere el gasto de energa.
La cantidad de poros va a variar dependiendo de la actividad de la clula.
El poro est conformado por ocho estructuras o
subunidades ribonucleicas o riboproteicas conocidas
como los radios, estos radios dan origen a un canal
central, que se anclan a la cara citoplasmtica de la
membrana a travs del anillo proteico citoplasmtico, y a
la cara nuclear a travs de un anillo nuclear. Adems hay
unas proyecciones que emergen desde los radios a la
cara citoplasmtica, los cuales son responsables de
reconocer la seal de destino nuclear. El poro tiene un
tapn central que solo se abre cuando estos filamentos
son capaces de reconocer una seal de destino nuclear,
la cual la debe tener la protena, la cual adems, debe
ser presentada por un factor proteico. Adems, hay
filamentos que miran hacia el ncleo que tambin estn
unidos a un anillo, parecindose a un canasto, por lo
tanto se denominan cesta o canasto nuclear.
Transporte en el ncleo
En el caso de la importacin, hay un factor proteico llamado importuna, y para la exportacin, existen
las exportinas. Estas reconocen las seales de entrada y salida al ncleo.
El transporte ocurre exclusivamente en la regin del poro, y en caso de molculas grandes
(protenas, RNA, subunidades ribosmicas), se necesita un transporte activo. Las protenas de
destino nuclear, tiene necesariamente que ser reconocida por un factor citoslico, que es a su vez el
que reconoce que se una al poro, y que adems, es reconocido por los filamentos citoplasmticos.
Fisiologa
Importacin
En la importacin la carga (molcula que debe ser
transportada hacia el ncleo), se une a la
importina, un factor citoslico, que reconoce la
seal que tiene la protena para ser transportada
dentro del ncleo, la cual se conoce como la NLS
(seal de localizacin nuclear),
y se forma el
complejo de importacin. Este complejo es
presentado a los filamentos citoplasmticos, que
chequean que efectivamente la importina traiga a
la protena carga adecuada, y lo deja pasar.
Dentro del ncleo existe la protena RanGTP, el
cual tiene afinidad por la importina, es decir, se
puede unir a ella, y al hacerlo, la importina pierde
afinidad por la secuencia NLS de su carga,
liberando a la protena en el ncleo.
Luego de liberarse la carga, a travs del mismo poro el complejo RanGTP-Importina sale al citosol, y
una vez ah, se hidroliza el GTP por parte de la Ran-Gap (con actividad GTPasa), transformndolo a
RanGDP, el cual no tiene afinidad por la importina, por lo tanto se libera y deja libre a la importina.
Exportacin
A nivel citoslico est favorecida la formacin de
RanGDP, y dentro del ncleo se favorece la
formacin de RanGTP, una vez que ocurre el ciclo
de importacin, el RanGDP vuelve dentro del
ncleo, y una vez adentro, la protena RCC1 (un
factor intercambiador de nucletidos), restaura el
RanGTP a partir del RanGDP.
Este RanGTP tiene afinidad por un factor proteico
conocido como exportina, y al unirse, se une a la
carga reconocindola por una seal llamada NES
(seal de exportacin nuclear). Una vez que el
complejo de cargas se forma, se presenta al
complejo de la cesta nuclear, y son exportados al
exterior del ncleo. Una vez afuera, Ran-Gap se
encuentra con la RanGTP, y lo hidroliza,
produciendo que la exportina pierda afinidad por
su carga y la libere.
Ambos procesos se producen por una especie de gradiente entre RanGTP y RanGDP, que mueven
estos procesos de importacin/exportacin, todo esto tambin implica un gasto energtico.
Fisiologa
Nucleolo
Es una especie de subcompartimento o regin no rodeado por una
membrana, pero si ubicado dentro del ncleo. Aqu ocurre la
transcripcin del rRNA, el cual luego es procesado, para terminar con
el ensamblaje de ambas subunidades del ribosoma. En el nucleolo,
tambin se distinguen distintas regiones a las que se les asignaron
funciones especficas; aparece la pars (zona) fibrosa, la pars
granulosa, y al centro el organizador nucleolar. En la pars fibrosa estn
los genes del rRNA, y es ah donde ocurre su transcripcin, en la pars
granulosa se ensambla el rRNA, y en el organizador nucleolar ocurre
su procesamiento.
Matriz Nuclear
As como hay un citosol, tambin hay una matriz nuclear,
esta se compone de una red proteica anloga al
citoesqueleto, que da soporte. Esta organiza al nucleolo.
Adems en clulas en reposo se ven distintos grados de
condensacin de la cromatina, para que zonas de alta
transcripcin estn siempre disponibles. Generalmente
adherida a la lmina nuclear, aparece la cromatina
condensada (heterocromatina), que no es
transcripcionalmente activa. La cromatina descondensada
(eucromatina) se distribuye en la matriz nuclear.
Fisiologa
Cromosomas
Aparecen durante la divisin celular, y se organizan en una forma altamente
compactada. Adems son el resultado de la replicacin del DNA,
organizndose en cromtidas hermanas. Estas tienen al centro un punto de
constriccin que corresponde a la regin unida por el centrmero. En esta
regin se adicionan una protenas que en conjunto se conocen como el
cinetocoro, el cual interacciona con el huso mittico. Tambin en el
cromosoma aparecen otras regiones importantes como los telmeros, que
aparecen en el extremo y no es informacional, y que tiene como objetivo por
un lado, impedir que los cromosomas se peguen entre s, y por otro, impedir
que se corten segmentos informacionales de DNA. Una vez que el telmero
se corta, se producen seales apoptticas. Sin embargo, hay una enzima
conocida como telomerasa que mantiene el largo del telmero, por lo tanto no hay nunca seales
apoptticas, produciendo prdida del control de la divisin.
Tambin se encuentran los DNA satlites, que son una segunda constriccin y se piensa que su rol
es regulador.
Ciclo celular
Es una etapa muy regulada por la clula, con muchos puntos de control, que impiden, por ejemplo,
formacin de tumores ante agentes genotxicos.
Se divide en cuatro fases, G1 (desde aqu puede decidir irse a descansar a la fase G0), S, G2 y M.
En G1 la clula viene saliendo de la mitosis, y por lo tanto puede comenzar a prepararse para un
nuevo ciclo de divisin, es una etapa metablicamente muy activa, y adems en esta etapa se
chequea que las condiciones ambientales necesarias estn bien. Si todo esto est bien, la clula
entra a la fase S, donde ocurre la replicacin del DNA (una sola vez y en su totalidad, aqu hay
mecanismos que impiden que se produzcan millones de replicaciones, para que as exista slo la
cantidad de DNA equivalente necesaria para la divisin). En G2 la clula chequea si la replicacin se
complet y se hizo bien, si algo est mal, le da tiempo para que se arregle, y si no se puede reparar,
entran a actuar los genes supresores de tumores, que promueven la apoptosis. En esta fase la clula
es metablicamente muy activa, y es en esta etapa donde se comienzan a condensar los
cromosomas. En caso de que est todo bien, se sigue con la etapa M.
Adems existen los checkpoints, que pueden
ser varios:
Entre la fase G1 y la fase S, se corrobora
que la clula haya crecido lo suficiente
para que cada clula hija tenga lo
necesario para sobrevivir. Si eso no ocurre
el checkpoint mantiene a la clula ah y le
da un poco de tiempo para que crezca,
pero si no lo puede hacer, entra en un ciclo
de apoptosis y muere.
En G2 hay otro que garantiza que la
replicacin ha sido nica y total
Finalmente hay un punto de chequeo en la
mitosis que comprueba que los
cromosomas estn alineados sobre el
huso mittico, este es seguido de la
divisin celular.
Fisiologa
Transporte en organelos
Celulares
Estructura de Manosa-6-P
Aquellas protenas que formaban oligosacridos
ricos en manosa sern aquellas que tienen como
destino el lisosoma. Para que esto ocurra la
manosa se tiene que fosforilar (se le incorpora un
fosfato en el carbono 6) formando manosa-6-P.
Es decir, una vez que el residuo glicosilante est
enriquecido en manosa, este es fosforilado en la
posicin 6, con esto sabe que tiene que irse al
lisosoma. La manosa al estar fosforilada sirve
como seal para unos receptores ubicados en el
trans Golgi llamados receptores de manosa-6-P.
Estos receptores reconocen a las protenas que tienen manosa fosforilada en posicin 6 para que
sean enviadas en una vescula al lisosoma. La unin ligando-receptor es ptima a pH 7.2 y viaja en
la vescula en ese pH, pero basta a que llegue al lisosoma en formacin para que baje el pH
produciendo desensamblaje entre la protena y el receptor, el cual se recicla para traer ms
protenas.
Peroxisomas
Los peroxisomas, a diferencia de los lisosomas, son estructuras
constantes formadas por una membrana nica y no posee
DNA. Adems en su interior tienen un cristal formado por una
gran concentracin de urato oxidasa, y adems (no en el
cristal) tiene catalasa. Una de las funciones de los
peroxisomas, gracias a la gran concentracin de urato oxidasa
es la degradacin de cido rico, relacionado con el
metabolismo de las purinas, si esta falta, se cristaliza el cido
rico y se produce la gota ya que estos son fagocitados por los
macrofagos, pero los cristales rompen los lisosomas, y se
producen procesos inflamatorios. Estos son muy abundantes
en clulas con metabolismo muy activo.
Los peroxisomas adems tienen una enzima llamada D-aminooxidasa, que se encarga de destruir a
los D-aminocidos ya que estos no forman protenas sino que los L-aminocidos lo hacen. Estos Daminoacidos vienen de vegetales y bacterias, pero a nosotros no nos sirven, por lo tanto hay que
destruirlos. Tambin realiza la sntesis de una serie de lpidos como los plasmalgenos, que tienen la
funcin de formar la mielina. Tambin se relacionan con el metabolismo de fenoles, del formaldehido
y del etanol. Esto porque el mecanismo de metabolizacin del etanol es la alcohol deshidrogenasa,
que es una enzima citoplasmtica, pero el problema de esta es que posee un Km muy bajo para el
alcohol (se satura muy fcilmente), por lo que un mecanismo accesorio de este metabolismo son los
peroxisomas. Adems realizan la beta oxidacin de cidos grasos de cadena muy larga, ya que la
mitocondria slo puede oxidar a cidos grasos de 18 carbonos y los de mayor tamao (hasta de 36
tomos de carbono), como los ubicados en el tejido cerebral, son incapaces de entrar, por lo tanto, el
peroxisoma oxida primero los cidos reducindolos a un tamao menor capaz de entrar en la
mitocondria. El problema de esto ltimo es que como resultado forman perxido de hidrgeno que es
txico para le clula, ya que es un poderoso oxidante, y es por esta razn que posee una enzima
llamada catalasa, la cual tiene la funcin de destruir al perxido de hidrgeno.
Los ltimos estudios muestran que los peroxisomas son mucho ms antiguos que la mitocondria, ya
que utilizando directamente el oxgeno molecular, fueron capaces de oxidar acidos grasos largos.
Existen varias patologas derivadas de fallas de protenas de los peroxisomas. Una patologa es el
Sndrome de Zellweger (Sndrome cerebro-hepato-renal) en la cual los peroxisomas estn vacios de
enzimas lo que produce en una muerte a los pocos das de nacer. Otra patologa es la
Adrenoleucodistrofia que consiste en que faltan slo las enzimas encargadas de metabolizar los
cidos grasos de cadena larga, produciendo una acumulacin excesiva de estos cidos grasos, en
especial en el tejido nervioso, produciendo una destruccin de la mielina de las neuronas motoras.
Esto trae como consecuencia primero una alteracin del carcter, luego una perdida del odo, vista
hasta que finalmente terminan convirtindose en vegetales y terminan muriendo a los 20 aos.
!
Dos ejemplos caractersticos de internalizacin de protenas son la internalizacin de las LDL (rica en
colesterol) y la de Fe.
Internalizacin de LDL: El receptor de LDL es una protena transmembrana, monopasaje, glicosilada
que reconoce a la Apo B-100 del LDL. En un microdominio de la membrana se van a acumular
receptores de LDL a los que se le van a asociar las LDL y de este modo las clatrinas comienzan a
actuar dando forma a las vesculas llenas de LDL. Una vez formada la vescula se forma en un
endosoma tardo y al comenzar a bajar el pH se transforma en un lisosoma. A nivel del endosoma
tardo se produce desensamblaje entre el receptor y la lipoprotena y slo esta ltima es degradada
mientras que el receptor es reciclado para ser vuelto a utilizar.
En clulas epiteliales que est muy bien compartimentalizada entre la parte apical y la basolateral,
hay muchas protenas que pasan de la parte apical a la basolateral o viceversa, a travs de
endosomas. El movimiento de protenas de una regin de la clula a otra se llama transcitosis. Este
proceso permite, por ejemplo, que los anticuerpos que recibe el recin nacido por medio de la leche
materna, se transporten a travs de vesculas sin ser destruidos, desde la parte apical de la clula
intestinal a la basolateral, logrando de este modo pasar a la sangre.
Este mismo proceso de transcitosis es aprovechado por virus (como el de la rabia) para pasar, por
ejemplo, de la parte apical a la basolateral del epitelio pulmonar y de este modo aumentar el proceso
de infeccin.
Tarea:
La enfermedad de Gaucher produce acumulacin de lisosomas con material no degradado.
Cul es el origen molecular de esta enfermedad que afecta a los organelos lisosmicos?
La enfermedad de Gaucher (EG) se demostr que era producida por el dficit de la enzima
lisosmica beta-glucosidasa cida o cerebrosidasa, responsable de la hidrlisis intracelular de la
glucosilceramida y otros esfingolpidos afines. Este dficit enzimtico provoca la acumulacin de los
mismos en los lisosomas del sistema retculo endotelial.
Adhesin Celular
Fisiologa
ADHESIN CELULAR
Los principales tejidos que poseen los vertebrados son el tejido nervioso, muscular, sanguneo,
linfoide, epitelial y conjuntivo.
En un tejido epitelial encontramos clulas muy unidas entre s, luego hay una regin laxa con baja
concentracin celular pero con gran cantidad de fibroblastos y concentracin de agua, llamada matriz
extracelular. Despus encontramos las respectivas capas musculares y por ltimo se cierra la
estructura con otro tejido epitelial.
Clasificacin de las uniones celulares
1) Oclusivas: aqu encontramos las uniones estrechas (tigh junction)
2) Anclaje: dentro de esta se distinguen dos grupos dependiendo de la estructura del citoplasma
que participe en la zona de anclaje.
a) Participacin de filamentos de actina
i) Cinturn adhesivo: unin clula-clula.
ii) Adhesin o contacto focal: unin clula-matriz.
b) Participacin de filamentos intermedios
i) Desmosoma: unin clula-clula.
ii) Hemidesmosoma: unin clula-matriz.
3) Uniones comunicantes: existen dos, las gap junctions y las sinapsis qumicas.
Tight Junctions
Sirven para unir clulas y para impedir el movimiento de las protenas de
membrana (receptores, canales inicos, etc.) a lugares que no les corresponde.
Justo debajo de las microvellosidades en una clula epitelial se encuentran las
uniones estrechas, uniendo puntos especficos de las clulas. La funcin de
estas uniones es darle permeabilidad a un tejido epitelial por el espacio
intercelular (p.e tejido respiratorio). Este transporte entre las clulas recibe el
nombre de transporte paracelular.
Este tipo de uniones se forman por medio de protenas integrales que
atraviesan la membrana de una clula y se relacionan por interacciones no
covalentes (dbiles) con protenas similares en la clula vecina.
Las uniones estrechas en el epitelio intestinal son 10 mil veces ms permeables al sodio que las del
epitelio de la vejiga urinaria.
Desmosomas y Hemidesmosomas
Los desmosomas se forman cuando la unin es clula-clula y los
hemidesmosomas se forman cuando la unin es clula-matriz extracelular.
Ambos estn formados por una estructura densa que corresponde a una placa
proteica, la cual est unida mediante filamentos intermedios al resto de los
desmosomas y hemidesmosomas de las dems clulas.
Las protenas que permiten la unin entre sus dos placas proteicas de un
desmosoma son las cadherinas, que son protenas integrales que atraviesan la
membrana y que se unen a otra cadherina por medio
de una interaccin molcula-molcula como un gancho
(efecto velcro).
Cuando la unin es en los hemidesmosomas, participan otro grupo de
protenas llamados integrinas.
Las cadherinas generalmente forman estructuras dimricas en la membrana,
tienen un gran dominio extracelular y un dominio intracelular ms pequeo.
Su rigidez y su capacidad de interactuar con otras cadherinas depende del
calcio.
Fisiologa
Cuando hay una alta concentracin de calcio extracelular, los dmeros de cadherinas se pueden unir
a otros dmeros. En cambio, si baja la concentracin de calcio, se separan. En placas de cultivo, se
utilizan secuestradores de calcio para separar clulas. Cada tejido tiene su grupo de cadherinas
caracterstico que van a formar parte de los desmosomas.
Las integrinas son las que hacen contacto con los filamentos de actina de la matrz. Tienen la
facultad de interactuar con componentes del citoesqueleto, dentro y fuera de la clula. Los
hemidesmosomas tambien interactan con la matriz extracelular mediante la integrinas, eso se
parecen a los contactos focales. Por otra parte,se diferencian en que los contactos focales se
relacionan con el interior de la clula mediante filamentos de actina, en cambio los desmosomas la
mediante filamentos intermedios.
Cinturn Adhesivo
Se ven por la parte interna de la clula, inmediatamente
despus de las uniones estrechas. Consisten en una gran
cantidad de filamentos de actina que estan rodeando por
dentro a la clula. Estan formados por dmeros de actina, es
decir, microfilamentos, que se unen a los microfilamentos
de la clula vecina a travs de cadherinas.
Tiene una importancia muy grande en la morfognesis,
como en la formacin del tubo neural, del tubo digestivo y
de los vasos sanguneos, ya que la actina se puede asociar
con protenas motoras como la miosina y produciendo una
contraccin que hace que un epitelio plano se desprenda y
forma un tubo.
Uniones tipo Gap (comunicantes)
Existen tanto en clulas excitables (sinapsis electricas) como no
excitables (clulas hepticas). Ante la presencia de una
hipoglicema,las clulas hepticas son activadas mediante la
liberacin de noradrenalina que acta como seal para que degradar
glicgeno. Esta seal se transmite al resto de la clulas hepticas
mediante estas uniones comunicantes.
Este tipo de uniones son selectivas en cuanto al tamao de las
molculas que dejan pasar (desde 100 hasta 1000 dalton). Un
nucletido pesa alrededor de 500 dalton, un aminocido pesa a lo
ms 700 dalton, esto significa que el AMPc, el ATP, algunos
dipptidos y tripptidos, pueden pasar de clula a clula a travs de
estas uniones.
Una unin comunicante se forma cuando una estructura de cada clula se encuentran entre si. Estas
estructuras reciben el nombre de conexones Cada conexn est formado por seis protena
transmembrana, lo que significa que son muy abundantes en ciertas regiones de la membrana, pero
Fisiologa
no todos forman uniones gap, slo cuando se encuentran con el conexn de otra clula. Las
protenas que forman al conexn se llaman conexinas.
La apertura y cierre de los conexones es regulada mediante
dos mecanismos: si la concentracin de calcio intracelular
aumenta provoca que se cierren los conexones ya que
cuando hay una clula que no puede regular la
concentracin de calcio, cierra los conexones para evitar que
las clulas vecinas sean daadas por el proceso de
apotosis. El otro mecanismo que determina el cierre de los
conexones es la baja concentracin del ph, por ejemplo,
cuando hay una hipoxia, comienza el metabolismo
anaerbico el cual tiene como producto cido lctico
pruduciendo de este modo el cierre de los conexones.
Resumen de los distintos tipos de uniones celulares caracterizado en una clula epitelial
Matriz Extracelular
MATRIZ EXTRACELULAR
Tejido conjuntivo o matriz extracelular
La matriz extracelular est formada por un conjunto de molculas grandes, est altamente hidratado
y existe una densidad celular muy baja. Se puede distinguir en ella algunas clulas como los
fibroblastos, los cuales son los encargados de sintetizar los componentes de la matriz y tambin se
observan macrfagos. Dentro de las molculas que la forman estn los proteoglicanos, fibras de
colgeno, fibras elsticas, elastina, etc.
La matriz extracelular vara dependiendo de cada tejido, puede ser dura y calcificada (hueso),
transparente (crnea), poseer una alta resistencia a la traccin (tendones) o formar la lmina basal.
Principales componentes de la matriz extracelular
1) Polisacridos complejos:
a) GAGs: son polisacridos que estn formados por la
repeticin de dos monosacridos y la variedad de los
GAGs depende de la dupla de monosacridos que se
repitan, los cuales estn qumicamente modificados, es
decir, algunos de ellos estn unidos a un grupo sulfato,
otros tienen un grupo cido o un grupo carboxilo. Estos
grupos estn disociados, por lo tanto poseen carga
negativa, lo que hace que atrapen una gran cantidad de
agua asociada al sodio debido a su carga positiva. La gente ms vieja se arruga porque van
perdiendo los GAG, entre otras cosas, lo que hace que pierdan tambin el agua de la matriz
extracelular. Ejemplos: cido hialurnico, condroitn sulfato, dermatn sulfato, heparn
sulfato y queratn sulfato.
Acido hialurnico: es mucho ms grande que los dems GAGs, puede tener hasta 25
mil unidades monosacridas y no est sulfatado, slo posee un grupo carboxilo en uno
de sus monosacridos por lo que est menos hidratado que el resto. Se sintetiza fuera
de la clula debido a su gran tamao, o sino podra destruirla. En la morfognesis el
cido hialurnico constituye una barrera que impide el movimiento de las clulas, pero
existe una enzima llamada hialuronidasa que se encarga de hidrolizar al cido
hialurnico permitiendo as el movimiento celular. Posee un peso molecular de 8*10!.
b) Proteoglicanos: estn formados por una protena larga
que posee serinas en su estructura, permitiendo que
se unan muchos GAGs. La serina es un aminocido
que tiene un grupo OH al cual se une el GAG a travs
de una unin de tipo O.
Los proteoglicanos tienen la funcin de regular o
bloquear la actividad de protenas y enzimas de la
matriz extracelular, tambin actan como reservorio
de protenas (enzimas) o como reserva energtica y por ltimo protegen a protenas de la
degradacin proteoltica. Ejemplos: agrecano, betaglucano, decorina, perlecano.
A veces se forma una estructura ms compleja que consiste en una molcula de cido hialurnico a
la cual se le unen proteoglicanos los cuales a su vez tienen unidos muchos GAGs, resultando en una
hipermolcula altamente hidratada llamada Hialuroproteoglicano.
2) Protenas fibrosas:
a) Colgeno: la molcula est formada por tres hebras polipeptdicas que se
asocian entre s mediante un triple hlix. En una hebra polipeptdica
encontramos que por cada tercer aminocido en la secuencia primaria siempre
tiene una glicina (aminocido ms simple) que permite una gran movilidad. Se
han distinguido 18 tipos de colgenos, pero los ms importantes son el I, II, III
(fibrilares) y IV (componente importante de la lmina basal).
Colgeno tipo IV: es ms pequeo que el I, II y III. Adems la molcula tiene un quiebre que
forma un ngulo recto. Las asociaciones de molculas de colgeno IV pueden ser cabezacabeza (se une carboxilo con carboxilo) lo que produce una estructura tridimensional. Estas
estructuras se disponen en capas inmediatamente debajo de la parte basolateral de una
clula epitelial formando estructuras planas y de soporte como la lmina basal.
Formacin del colgeno: una protena es glicosilada en el retculo endoplasmtico de un
fibroblasto, luego se encierra en una vescula y se secreta fuera de la clula. Se producen las
hebras polipeptdicas, luego se glicosidan, se hidroxilan las prolina y lisinas, despus se
ensamblan parcialmente y quedan los extremos no ensamblados para evitar que se forme la
molcula completa dentro de la clula debido a su gran tamao. Esta clula incompleta se
llama procolgeno. Luego se transporta en una vescula junto con una enzima inactiva
llamada colagenasa, la cual, cuando se libera el procolgeno fuera de la clula, se activa y
corta los extremos no ensamblados para permitir la formacin de la molcula de colgeno.
Lmina basal
Rodea a tejidos importantes como el tejido muscular, se encuentra debajo de los tejidos epiteliales,
aportando impermeabilidad a las estructuras que lo requieran. Sus componentes principales son la
laminina y el colgeno tipo IV. Tambin tiene fibras de actina, integrinas, proteoglicanos, GAGs, etc.
La lmina basal es fundamental para la regeneracin de un tejido porque las clulas epiteliales
necesitan de ella para poder proliferar.
Los componentes proteicos de la matriz extracelular pueden ser hidrolizados por diferentes enzimas:
Metaloproteasas: son enzimas que son activadas por calcio o por magnesio. Entre ellas
encontramos a la colagenasa y a la serinaproteasa. Su funcin es destruir componentes
proteicos para que las clulas se puedan mover. Participan en la metstasis (migracin celular)
de los cnceres, por eso ahora se estn buscando inhibidores de las metaloproteasas como
tratamientos.
Colagenasa (metaloproteasas especificas)
Serinaproteasas (poseen residuos de serina en el sitio activo)
Estas enzimas facilitan la migracin celular en condiciones normales, pero en condiciones
patologicas pueden facilitar la migracin de clulas transformadas (metastasis cancerosa).
Experimento: al poner fibronectina slo en un punto y al mismo tiempo pongo en otro lugar
fibronectina en varios puntos distintos. Luego en ambos casos pongo enzima fibroblasto ver que
en el primer caso la clula se muere por apoptosis debido a que no logra establecer puntos de
unin. En cambio, en el segundo caso la clula sobrevive.
Estrs Oxidativo
Estrs oxidativo
Actualmente la expectativa de vida para las mujeres es de 78 aos y 72,5 para los hombres.
Si pudisemos terminar con todas las enfermedades y con los accidentes, causa de muerte en la
juventud, cunto viviramos?, viviramos eternamente? La respuesta es no. Hay un mecanismo en
el cual se va acumulando dao en nuestras clulas que de alguna manera le indica a la clula, a los
rganos que forman estas clulas y a nuestro organismo que ha llegado a su fin.
Se calcula que el ser humano bajo condiciones ptimas de alimentacin, de salud y de habitacin
debera vivir 120 aos. Esa es la expectativa de vida del ser humano.
Cules son las posibles causas de envejecimiento celular?
Entre las posibles causas la mayora tienen un gran nivel de hiptesis y todava no estn
absolutamente comprobadas, pero cada vez hay ms certeza que se cumplen:
- Nmero finito de divisiones celulares de clulas somticas: un investigador por el ao 60 cultiv
clulas y vio que al cultivar fibroblastos de piel estos se dividan 50 veces, para luego pasar a un
proceso de encogimiento que finalmente se nombr como apoptosis 1 . Tambin cultivo un
fibroblasto de un recin nacido, el cual se dividi entre 50 - 60 veces. Luego observo que en
adultos se divide menos veces que en recin nacidos, y que en individuos an mayores, se
divide menos veces que en adultos, de manera que el envejecimiento de un individuo tambin
est afectando la posibilidad de divisin de sus propias clulas.
- Acortamiento del telmero en clulas somticas: cada vez que una clula se divide pierde parte
del telmero (no existe telomerasa2 en clulas somticas, si en clulas germinales).
- Defectos en los Mecanismos de reparacin del DNA: el DNA est sometido a mltiples daos
constantemente, por consiguiente hay eficientes sistemas de reparacin, pero los sistemas de
reparacin estn basados en enzimas, en protenas, por consiguiente tambin se pueden daar.
Si fallan los mecanismos de reparacin esa clula va mutando y se va envejeciendo.
- Acumulacin de dao estructural y funcional: por ejemplo, protenas de larga vida como el
colgeno (parte de la matriz), tiene una vida media de 10 aos y se va daando junto a la matriz.
Las clulas musculares se dividen muy poco, las neuronas la gran mayora no se dividen y
neurona que se muere es neurona que no se recupera.
- Estrs oxidativo
- Factores genticos: hay familias longevas y familias que mueren muy jvenes. Sabemos que
hay un condicionante gentico que indica cuanto vivir una rama de una familia determinada.
- Factores ambientales: evidentemente aquel que vive en un ambiente contaminado tienen una
menor expectativa de vida.
- Factores nutricionales:
Apoptosis: significa muerte celular programada y proviene de una palabra griega. La apoptosis es la cada de
los ptalos cuando una flor se envejece. Alguien filosficamente pens que una clula que ya cumpla su
funcin lentamente se iba muriendo al igual que una flor pierde sus ptalos y lo llam apoptosis.
2
Poseemos clulas que pueden dividirse y otras que no pueden dividirse. Entre las que no pueden
dividirse tenemos a la mayora de las neuronas 3 y clulas musculares. Nacemos con 100.000
millones de neuronas y estas son para toda la vida. Condiciones como alcoholismo, consumos de
cigarrillos provocan un ambiente txico que va matando neuronas. Pero tambin a medida que
vamos envejeciendo vamos perdiendo funcin neuronal.
Hay clulas que se estn dividiendo constantemente, como por ejemplo, clulas de la medula sea,
del cabello, hepticas y clulas del intestino. Despus de cierto numero de divisiones entran en
apoptosis y son reemplazadas por nuevas clulas del mismo tipo.
Las clulas que se dividen constantemente sin envejecer son las clulas que permiten la lnea
celular, y corresponden a clulas germinales. Cuando una clula est programada para dividirse un
cierto nmero de veces, como el caso del fibroblasto, pierde este control, se convierte en una clula
transformada, estas corresponden a clulas cancerosas, que han perdido el control de su proceso de
divisin celular.
Si en una clula cualquiera normal sufre algn tipo de dao exgeno o generado por la propia clula,
tiene dos alternativas:
- Mecanismos de recuperacin: se recupera a su estado normal.
- Muerte celular: por apoptosis o necrosis.
Necrosis y Apoptosis
Necrosis es la muerte inducida externamente, por
ejemplo si me quemo se necrosa mi piel, si me cae
una gota de cido y me daa, se necrosa el rea
que fue daada, ah se produce un tipo de
destruccin que es variable, dependiendo del agente
que est actuando. En cambio, en la apoptosis,
primero en la membrana celular aparecen
evaginaciones de la membrana, probablemente
porque se debilita. Luego desaparece el ncleo,
quedando totalmente fragmentado, con lo cual, el
material gentico comienza a difundirse formando
los cuerpos apoptticos, que son trozos de la clula
cerrados por membrana (una especie de
macrovescula). En este nivel no queda prcticamente nada funcional, por lo que finalmente los
macrfagos fagocitan estos restos.
En cambio, en la necrosis puede quedar un tejido necrosado, en cual los fagocitos no pueden
fagocitarlo.
Descubrimientos ms recientes que probado que las neuronas del hipocampo si pueden multiplicarse, el resto
no se pueden duplicar.
Un poco ms all..
Ejemplo: Isquemia
EFECTO DE UNA ISQUEMIA TISULAR
En el caso de isquemia, a los ciertos rganos no les llega suficiente irrigacin sangunea por lo que no les llega
el oxgeno suficiente. Por esta razn cae la fosforilacin oxidativa, bajando las concentraciones de ATP y por
consiguiente, fallan las bombas de sodio. Al fallar estas no se bombea calcio hacia fuera, saliendo potasio,
produciendo la tumefaccin del retculo endoplasmtico y la prdida de microvellosidades. Todo esto produce
un aumento de la gliclisis anaerbica, por consiguiente, baja el pH, facilitando que enzimas que son pH
dependientes dejen de actuar o; por el contrario se activen, como el caso de las enzimas lisosomales. Se
desprenden ribosomas, que pueden estar adosados al RE, que obviamente si estn adosados al RE podran
estar traduciendo una protena, eso va a dejar de ocurrir y va a faltar una protena clave.
Tambin se producirn depsitos de lpidos.
Qu es un radical libre?
Por definicin es un tomo o una molcula que posee electrones desapareados, o sea estos
condicionantes pueden hacer que se pierda un electrn, o tambin que se gane un electrn.
Cualquiera de las dos alternativas nos va a generar un desapareo electrnico, generalmente por
prdida de electrones. Al quedar un electrn desapareado, este busca recuperar el que le falta he
intentara sacar un electrn a un tomo o molcula, produciendo una oxidacin. Los radicales libres
que captan electrones se convierten en agentes oxidantes.
Cuando el oxgeno pierde un electrn se convierte en
un radical libre, llamado radical superxido. Este es
muy reactivo y agresivo para las clulas.
Algunos investigadores se dieron cuenta que cuando la
mitocondria converta el oxgeno en agua se producan
radicales superxido, perxido de hidrgeno y el radical
libre hidroxilo.
Ante esta ambigedad, se estima que el oxgeno que
consume la mitocondria, en un 95% se convierte
directamente a agua y un 5% pasa por estos
intermediarios.
Estos radicales libres terminaran o a la mitocondria o al
citoplasma pero no son desechos metablicos ya que
tienen un rol. Por ejemplo el xido ntrico, es un radical
libre (neurotransmisor, relajador de la musculatura lisa).
Pero este puede ser atacado con un radical libres
superxido, produciendo peroxinitrilo, el cual es muy
agresivo.
Tambin tenemos al hipoclorito, el cual es formado por
leucocitos polimorfonucleares. Estos cuando fagocitan
a una bacteria forman radicales libres y uno de los
radicales libres que forman es el radical libre
hipocloroso, producto de la combinacin del radical
libre OH con el hipoclorito de sodio que ellos forman.
Tiene como funcin destruir a las bacterias, pero como
los leucocitos forman un exceso de este ellos tambin
se mueren.
PRODUCIDO POR
LEUCOCITOS
POLIMORFO NUCLEARES
Cules son los radicales libres ms importantes que se forman en nuestras clulas?
Superxido
Hidroxilo
Perxido de nitrilo
Hipocloroso
No son los nicos, pero son los ms importantes y los ms
agresivos.
De todo el oxgeno que forman las clulas, el 80% del oxgeno
que consume una clula, lo consume la mitocondria. Otra
estructura que consume oxgeno son los microsomas (retculo
endoplasmtico), estos tambin utiliza oxgeno y genera
radicales hidroxilo, y tambin varios procesos biosintticos que
son normales para nuestra clula van a requerir distintos tipos
de radicales libres.
Por lo tanto los radicales libres no son errores evolutivos, ya que muchos procesos los requieren en
forma fisiolgica. El problema se produce cuando no somos capaces de regular adecuadamente la
formacin de estos radicales libres.
Efecto de EROs sobre estructuras macromoleculares de la clula y de los alimentos
cidos nucleicos: se produce oxidacin de bases y de pentosas, dimerizacin de bases, ruptura
del enlace fosfodiester.
Oxidacin de lpidos: se oxidan los cidos grasos e incluso se oxida el colesterol.
Alteracin de protenas: si son enzimas, pueden perder actividad, si son hormonas no hay
respuesta endocrina, si son anticuerpos no hay respuesta defensiva. Esto por destruccin de
grupos carboxilos, amino y carbonilos.
Carbohidratos: depolimerizacion de polisacaridos complejos (GAGs y proteoglicanos), oxidacin
de monosacridos.
Vitaminas: consumo de vitaminas liposolubles y destruccion de vitaminas hidrosolubles.
Los EROs pueden atacar prcticamente todas las estructuras celulares, produciendo alteraciones en
sus funciones o la muerte de la clula.
El efecto de los EROs se asocia con varias patologas, dependiendo de que ataquen. Si es dao a
nivel de DNA se puede producir muerte celular, envejecimiento prematuro o un cncer. Si es a nivel
de lpidos se puede producir aterosclorosis (las LDL son oxidadas por radicales libres) y neuropatas.
Si es a nivel de protenas se pueden producir daos metablicos importantes y respuestas
inmunolgicas alteradas. A nivel de polisacridos, procesos inflamatorios, problemas con
articulaciones y una gran variedad de patologas que estn relacionadas directa e indirectamente con
la generacin no controlada de radicales libres. Como por ejemplo:
- Procesos de deshidratacin
- Ateromatosis, trombosis, infarto
- Alzehimer
- Parkinson
- Miopatas
- Cncer
deen
clon,
cncer
Efecto
las clulas
de heptico,
las especiescncer pulmonar
reactivas de oxgeno (ERO)
ERO
Origen de Ateroma
Cuando las LDL son oxidadas por radicales libres, eran
fagocitadas por los macrfagos y constituan un ateroma.
Si la LDL no sigue su curso normal de reconocer un
receptor y sigue el curso anormal de oxidarse finalmente
termina en un ateroma.
La actividad de los radicales siempre es la misma, pero por
condiciones patolgicas o fisiolgicas anormales aumenta
la cantidad de radicales libres, los mecanismos de defensa
fallan, se producen enfermedades.
SECUENCIA DE EVENTOS MOLECULARES EN LA ATEROGENESIS
Desde el punto de vista fisiolgico, resulta ms grave la reperfusin que la propia isquemia.
Si someto a un tejido a una isquemia temporal, empieza a faltar el oxigeno, lo que provoca una
baja de ATP, luego el ATP comienza a transformarse en ADP y finalmente en AMP. Se produce un
exceso de adenosina disponible por lo que el organismo busca alguna manera de metabolizar la
adenosina y la transforma a travs de una serie de intermediarios en una hipoxantina. Luego una
enzima llamda Xantino deshidrogenasa, convierte a la hipoxantina en cido rico y este a su vez
es metabolizado por la uratooxidasa que est en los peroxisomas. Este es un proceso normal si
se produce poca hipoxantina y no se corre peligro.
La enzima Xantina deshidrogenasa tiene dos formas de actuar:
Forma D: es una forma fisiolgica en que actuar como deshidrogenasa, es decir, utiliza a la
Xantina como sustrato y utiliza NAD como agente oxidante formando cido rico. El NAD
pasa a ser NADH.
Forma O, Xantina oxidasa: Ocurre durante la reperfusin, en la que aumenta la concentracin
de calcio debido a que, por la falta de oxgeno durante la isquemia, se produce una baja de
ATP y las bombas de calcio no funcionan. Este calcio transforma a la Xantina deshidrogenasa
en Xantina oxidasa. Esta enzima utiliza el oxgeno en vez del NAD como agente oxidante,
teniendo como producto el mismo, es decir, el cido rico. La diferencia est en que en vez
de producirse NADH, se forman radicales libres superxidos, los cuales daan a los tejidos.
Existen sustancias que son formadoras de radicales libres como el Parquat que forma radicales libres
en el tejido pulmonar a travs de un ciclo de oxido reduccin.
Un medicamento que se llama bleomicina, se utiliza en el tratamiento de algunos cnceres, su
efectividad como medicamento es que al unirse al hierro en las clulas, genera radicales libres, los
radicales libres matan a las clulas cancerosas, que son clulas que activamente captan a la
bleomicina. Se utiliza en cncer de prstata y de ovarios.
Acetonaminofeno (Paracetamol): Es un analgsico y un antipirtico. No hay problemas cuando se
usa en la dosis indicada. Normalmente el acetaminofeno se elimina del organismo unindose con
glutatin, eliminndose por la orina. Sin embargo, este mecanismo se satura con relativa facilidad. La
sobredosis del acetaminofeno conduce a una va en la cual se oxida y se convierte en un poderoso
generador de radicales libres.
En 48 horas puede producir coma heptico y muerte.
En el cristalino hay una protena llamada lentina. Por efecto de la radiacin solar se forman radicales
libres y la lentina comienza a precipitar lo que genera cmulos que dificultan la visin en el cristalino
conocidas como cataratas. Enfermedades neurolgicas, Parkinson, Alzehimer y Huntington tienen
que ver con estrs oxidativo.
Causantes y efectos del estrs oxidativo
El estrs oxidativo se produce cuando se
produce un desbalance entre los mecanismos
de defensa antioxidantes y la agresin. Si los
mecanismos de defensa estn bien activos,
no hay estrs oxidativo. Cuando la agresiones
son ms fuerte de lo que resisten los
mecanismos de defensa, hay estrs oxidativo.
En la medida que envejecemos vamos
perdiendo la proteccin contra el estrs
oxidativo.
El estado nutricional, tiene un rol importante
en la proteccin contra el estrs oxidativo.
Algunos medicamentos pueden ser inductores
de estrs oxidativo.
El medio ambiente, favorece o desfavorece la
funcin de los antioxidantes y afecta la
formacin de radicales libres.
Hay 2 mecanismos principales que nos protegen contra el estrs oxidativo. Uno es endgeno, propio
de nuestro organismo y otro exgeno, aportado por la nutricin:
Los endgenos los podemos dividir en dos tipos: enzimticos y no enzimticos.
- Enzimticos: en estos hay tres enzimas muy importantes que son destructoras de radicales
libres:
1. Superxido dismutasa
2. Catalasa
3. Glutatin peroxidasa
Estas 3 enzimas son fundamentales en el mecanismo de proteccin por medio de la
destruccin de radicales libres.
-
No enzimticos: Protenas que actan como atrapadoras de radicales libres, entre ellas el
glutatin (tripptido), el cido rico, la ceruloplasmina, que es una protena plasmtica que
transporta cobre, pero tambin tiene un efecto importante para atrapar radicales libres. La
albmina plasmtica, en forma muy especfica puede atacar a una diversidad de radicales
libres.
Exgenos:
-Los vegetales aportan tocoferoles como el c.Ascrbico, carotenoides, Flavonoides,
polifenoides. Todas estas sustancias atrapan y destruyen radicales libres.
Catalasa
Formada por 4 subunidades, cada una de ellas tiene
hierro, por lo tanto es una hierro protena. Su
funcin es complementar a la superoxido dismutasa,
pero slo acta en los eritrocitos porque no hay
peroxisomas y por lo tanto la catalasa est libre.
Los eritrocitos slo viven 120 das debido a que en
la medida que van cumpliendo su funcin fisiolgica,
se van generando radicales libres como producto de
desechos metablicos, y estos radicales libres van
daando la membrana la cual va perdiendo fluidez y
se va haciendo ms rgida.
En un eritrocito joven, la membrana es muy fluida, a
medida que envejece se va endureciendo y llega un
momento en el que los eritrocitos se van por el sistema retculo endotelial del bazo y son destruidos
por las clulas endoteliales del bazo que los reconocen como eritrocitos envejecidos. Cuando hay
deficiencia de catalasa o de superxido dismutasa, la vida de los eritrocitos se acorta
significativamente. El paciente sufre de anemia, porque va perdiendo eritrocitos.
Las fallas en la superxido dismutasa son muy raras, es ms comn en la catalasa.
Gutatin peroxidasa
Es una de las pocas estructuras que
contiene selenio en su estructura, el cual
lo obtenemos de los vegetales que
consumimos y es necesario para que esta
enzima est activa. Destruye perxido de
hidrgeno y perxidos orgnicos,
conviertindolos en agua o en alcohol.
Para eso requiere de cofactor al glutatin.
Cuando la enzima acta, el glutatin
reducido se convierte en glutatin oxidado.
Si no recuperamos la forma oxidada del
glutatin, la enzima se detiene.
Requerimos de una segunda enzima,
asociada a la glutatin peroxidasa, que es
la glutatin reductasa, la cual toma al
glutatin oxidado y lo convierte en
reducido. Para este proceso utiliza
NADPH, el cual se oxida y pasa a ser NADP. El NADPH lo obtenemos del ciclo de las pentosas en
donde acta la glucosa 6-p-deshidrogenasa. Una de las funciones importantes de este ciclo es
transformar glucosa en 6-p-gluconato y formar NADPH.
Es raro que halla mutacin es la superxido dismutasa y en la catalasa, sin embargo, no es raro que
halla mutaciones que afectan a la glucosa 6-p-deshidrogenasa. Si alguien tiene mutada esta enzima
no genera NADPH a nivel de sus eritrocitos. Toda esta cadena se detiene y se produce hemlisis.
Sus eritrocitos se hemolizan porque se destruyen oxidativamente.
La superxido dismutasa destruye al
superxido.
La catalasa y la glutatin peroxidasa
destruye al perxido de hidrgeno, pero
la peroxidasa requiere de la reductasa
que a su vez requiere de NADPH y lo
convierte en NADP.
efecto radicalario del antioxidante. De esta forma funcionan los antioxidantes. Ellos se transforman
en radicales libres, pero por el concepto de la resonancia, se estabilizan.
Los antioxidantes ms conocidos son los Tocoferoles y los tocotrienoles.
La vitamina E no es un slo producto, sino que es una mezcla de tocoferoles y tocotrienoles.
Los aceites vegetales son los principales aportados de los tocoferoles.
Epidemiolgicamente se ha visto que las poblaciones que consumen vitamina E, tienen un menor
riesgo de padecer enfermedades como el cncer, respiratorias, circulatorias y degenerativas.
La placenta es poco permeable a la vitamina E, por lo que el recin nacido, particularmente los
prematuros son carentes en tocoferoles. Una prctica pedatrica es aplicarle tocoferoles al nio para
que se produzca hemlisis. Lo que se llama anemia fisiolgica del recin nacido.
Se utiliza tambin en el tratamiento de enfermedades degenerativas, particularmente producidas por
radicales libres. Se conoce como la vitamina antivejez.
cido ascrbico
Es un atrapador de radicales libres, o sea, un antioxidante. Algunas propiedades del cido ascrbico
son:
Es un sinergista de la vitamina E, si el c.ascrbico y la vitamina E, se encuentran molecularmente,
su efecto antioxidante es mucho mayor y se sabe que ejercen un efecto antioxidante ms poderoso.
Cuando la vitamina E acta neutralizando un radical libre, por ejemplo, un cido graso que forma una
membrana, se transforma ella en un radical libre. Para recuperar la forma no radicalaria de la
vitamina E, acta la vitamina C.
Los carotenoides, tambin son antioxidantes, estn en la zanahoria. Dentro de los carotenoides, el
licopeno es el ms importante, est presente en altas concentraciones en el tomate y en el ketchup.
El licopeno es muy importante en evitar la degeneracin de la mcula, que puede producir ceguera.
Se utiliza el licopeno en el tratamiento de la degeneracin macular, para evitar la ceguera. La
degeneracin macular est muy vinculada a un fenmeno de oxidacin no controlado, osea, estrs
oxidativo.
Funciones del betacaroteno