ANNEXE 1

DEFINITION D'UN ESSAI CLINIQUE

A1.1. Un essai clinique est toute tude systmatique d'un mdicament chez l'homme, qu'il
s'agisse de volontaires malades ou sains ; les essais cliniques de mdicaments poursuivent
trois objectifs essentiels : tablir ou vrifier, selon le cas, certaines donnes
pharmacodynamiques (dont le mcanisme d'action du mdicament), thrapeutiques (efficacit
et effets indsirables) et pharmacocintiques (modalits de l'absorption, de la distribution, du
mtabolisme et de l'excrtion des substances actives).
L'essai peut soit tre ax sur l'tude du mdicament, soit avoir une vise fondamentale
(recherche physiopathologique). Dans ce dernier cas, le mdicament est utilis comme agent
ractif.
A1.2. Gnralement, les essais cliniques sont diviss en quatre phases. Il n'est pas possible de
dlimiter ces phases avec prcision et il existe des avis divergents quant aux modalits et la
mthodologie de ces quatre phases. Sur la base de leurs objectifs, les diffrentes phases des
essais cliniques des mdicaments peuvent cependant tre dfinies brivement comme suit :
a) Phase 1 :
premiers essais d'un mdicament chez l'homme. La phase I a pour objectif d'valuer la
tolrance en fonction de la dose et de raliser les premires tudes de pharmacocintique. Un
profil pharmacocintique/pharmacodynamique prliminaire du mdicament chez l'homme
sera tabli.
Les essais de phase I incluent un petit nombre de sujets volontaires, le plus souvent sains.
L'exposition au mdicament est courte.
b) Phase II :
- la phase II A (phase II prcoce) permet d'tudier, chez l'homme, la (les) proprit(s)
pharmacodynamique(s) dont celles dj mises en vidence chez l'animal. Elle a pour but
galement de parfaire la connaissance de la pharmacocintique.
L es essais des phases II A incluent un petit nombre de sujets volontaires, le plus souvent
sains. L'exposition au mdicament est courte ;
- les objectifs poursuivis par la phase II B sont multiples et peuvent tre :
- la mise en vidence de l'efficacit thrapeutique,
- la dtermination de la posologie,
- l'tude des relations effets/concentrations circulantes,
- la mise en vidence des facteurs pouvant modifier la cintique (affections
concomitantes, terrains spcifiques),
- la mise en vidence d'effets indsirables court terme.
Les essais de phase II B incluent un nombre limit de malades, souffrant de l'affection vise.
Le groupe doit tre le plus homogne possible. La dure d'exposition au mdicament est
habituellement courte ou peu prolonge.

c) Phase II
les objectifs poursuivis sont :
- la confirmation et l'extension des rsultats relatifs l'efficacit et la
scurit d'emploi ;
- l'valuation du bilan efficacit/scurit moyen et ventuellement long terme ;
- l'tude des effets indsirables les plus frquents ;
- l'observation des autres caractristiques propres au mdicament (par exemple, les
interactions mdicamenteuses ayant une importance clinique, les facteurs, tel l'ge,
pouvant modifier les rsultats, etc) ;
Les essais de phase III ncessitent un nombre plus important de malades. La
- population retenue est moins homogne que pour les phases prcdentes et les conditions
lors de ces essais aussi proches que possible des conditions normales d'utilisation. La dure de
l'exposition est parfois longue. Les essais seront de prfrence raliss selon un protocole
contrl en double insu avec randomisation, bien que d'autres schmas soient acceptables,
notamment pour les essais de scurit d'emploi long terme.
d) Phases IV :
ces essais, raliss aprs l'autorisation de mise sur le march et dans les indications
d'emploi prvues par celle-ci, visent :
- affiner la connaissance du mdicament,
- affiner la connaissance de la frquence des effets indsirables,
- valuer la stratgie du traitement,
- adapter la posologie pour des cas particuliers non pris en compte lors des essais
prcdents.
Les essais de phase IV ncessitent souvent un nombre trs important de patients. La
population retenue est peu homogne. Ils peuvent mettre en vidence des effets indsirables
rares.
N.B. : les essais qui valuent de nouvelles indications, de nouveaux dosages, de nouveaux
modes d'administration, de nouvelles associations... doivent tre considrs non pas comme
des essais de phase IV mais comme des essais de nouveaux mdicaments.

ANNEXE 2
DONNEES PREALABLES AUX ESSAIS CLINIQUES (PREREQUIS)
Les connaissances scientifiques dans les domaines chimique et pharmaceutique,
technologique,
pharmacologique, biologique, toxicologique sur le principe actif et (ou) la forme
pharmaceutique concerne doivent tre disponibles et values par un ou des experts avant
qu'un nouveau mdicament soit soumis des essais cliniques. L'ensemble des connaissances
recueillies chez l'homme doit tre pris en considration avant la mise en place de tout nouvel
essai clinique

Ces connaissances sont dnommes prrequis dans l'article R.2029 du C.S.P., et doivent tre
synthtises par le promoteur sous la forme d'une brochure pour l'investigateur, qui doit
contenir galement les rfrences des principaux travaux exploits pour cette synthse. Sur
demande, les rapports pharmacologiques et toxicologiques complets doivent tre fournis.
Pour les mdicaments contenant des produits biologiques ou dont la fabrication fait appel de
tels produits, il est indispensable de disposer de donnes concernant la garantie des sources de
tissus et de liquides corporels d'origine humaine ou animale, l'identification des tapes du
procd de fabrication-extraction-purification de nature liminer-inactiver les virus et les
agents de contamination non conventionnels et la mise en oeuvre d'tudes de validation
prouvant l'efficacit desdites tapes (avis concernant les mdicaments contenant des produits
d'origine biologique ou dont la fabrication fait appel de tels produits, J.O. du 23 fvrier
1993) . Ces donnes sont considrer au regard des connaissances scientifiques du moment et
sont obligatoirement actualiser en fonction de l'volution des connaissances scientifiques.

ANNEXE 3
PROTOCOLE D'ESSAI ( et amendements au protocole)
A3.1. Un essai bien conu repose essentiellement sur un protocole judicieusement tudi, bien
structur et complet.
A3.2. Le protocole doit tre labor en collaboration entre le promoteur (moniteur,
statisticien...) et l'investigateur ; l'arrt du 2 novembre 1994 relatif la bonne excution des
analyses de biologie mdicale (J.O. du 4 dcembre 1994) prcise que le protocole
exprimental relatif aux analyses de biologie mdicale effectue au cours des recherches
biomdicales doit tre tabli par concertation entre le promoteur, l'investigateur, le biologiste
et le statisticien.
Toutes les parties concernes doivent dater et signer le protocole pour marquer leur accord sur
les modalits de ralisation de l'essai (voir galement chapitre 2 de ce guide).
A3.3. Le protocole doit contenir au minimum les informations figurant dans la liste cidessous, qui est adapte aux essais de phase III ; cette liste devrait au moins tre consulte
pour tout essai d'une autre phase.
1) Informations gnrales :
a) titre du projet, numro d'identification du protocole, date de la version ;
b) nom du promoteur et de(s) personne(s) responsable(s) de l'essai chez le
promoteur (moniteur...) ;
c) nom de l'investigateur (des investigateurs) cliniquement responsable(s) de l'essai
et leurs comptences, nom des autres intervenants ventuels (mdecin,
biologiste, infirmire, statisticien, etc.) ;
d) coordonnes du ou des centres en charge de la ralisation de l'essai
(identification, adresse, tlphone) ;
e) description du calendrier de l'essai, c'est--dire : dure prvue, dates de dbut
et de fin.

2) Justification et objectifs :
a) prsentation de la pathologie et du mdicament tudi ; tat des connaissances
concernant le traitement et la maladie, avec rfrence la littrature pertinente ;
b) objectifs de l'essai ; il sera prcis le caractre avec ou sans bnfice individuel
direct pour les personnes se prtant l'essai ;
c) raison de la ralisation de l'essai et situation dans le plan de dveloppement.

3) Ethique :
a) considrations thiques gnrales relatives l'essai
b) description de la faon dont les personnes se prtant l'essai seront informes et dont leur
consentement sera obtenu
c) dispositions particulires ventuelles concernant l'information des personnes et le recueil
du consentement.
4) Conception gnrale et plan exprimental :
a) description du type d'essai (essai contrl ) et de la phase laquelle il est
rattach ;
b) description de la conception de l'essai (par exemple groupes parallles,
protocole en permutation croise) et de la technique d'insu choisie (simple insu,
double insu) ;
c) description de la mthode de tirage au sort, y compris les procdures et les
dispositions pratiques ;
d) description d'autres mesures mises en oeuvre pour minimiser les biais.
5) Chronologie des visites et des examens prvus :
a) dure totale du traitement, du suivi et dfinition des diffrentes priodes de l'essai
(princlusion, traitement,...) ;
b) synoptique de la chronologie des visites et des examens prvus.
L'enchanement des consultations et des examens doit tenir compte notamment des rsultats
des tudes de scurit des mdicaments, de l'volution de la maladie en question et de la dure
prvue du traitement.
6) Slection des personnes se prtant l'essai :
a) description des personnes participantes (patients, sujets sains), y compris ge,
sexe, appartenance ethnique (si ncessaire au protocole), facteurs pronostiques,
etc. ;
b) description prcise des critres de pr-inclusion ;
c) critres exhaustifs d'inclusion, d'exclusion et de sortie d'essai.
7) Traitement :
a) description prcise du mdicament tudi dans l'essai : dnominations spciales
ou scientifiques, forme pharmaceutique, composition quantitative et qualitative

en principes actifs, numros de lot, date de premption ; les certificats d'analyse

des mdicaments seront joints en annexe du protocole ;
b) description du traitement administr au(x) groupe(s) tmoin(s) ou de contrle
(placebo, mdicament de rfrence, etc.) ; les informations fournies pour ces
mdicaments seront similaires celles prsentes au paragraphe a ;
c) voie d'administration, doses, posologie, dure d'administration du mdicament
tudi contenant le principe actif et (ou) des mdicaments de rfrence et
placebos ; adaptation ventuelle de la posologie ;
d) rgles d'utilisation des traitements associs ;
e) mesures mises en oeuvre pour assurer la scurit dans le stockage et la
dispensation des mdicaments ;
f) mesures permettant d'assurer et de contrler le strict respect des prescriptions
(vrification de l'observance du traitement) ;
g) conditions d'interruption du traitement : raisons lies au traitement ; raisons
lies au sujet.
8) Evaluation de l'efficacit :
a) dfinition des critres d'valuation ;
b) description des variables enregistres, de leurs mthodes de mesure et
d'enregistrement ;
c) dates et dures d'enregistrement de ces variables ;
d) description des paramtres calculs partir de ces variables
(pharmacocintiques, cliniques, biologiques, radiologiques, etc).
9) Evnements indsirables :
a) mthodes d'enregistrement des vnements indsirables
b) dispositions prendre en cas de complication
c) modalits de notification des vnements indsirables par l'investigateur au promoteur ;
modalits de dclaration des vnements indsirables par le promoteur l'Agence du
mdicament, dans le respect des dispositions de l'article L.209-12 du C.S.P., de l'arrt du 14
fvrier 1991 relatif au formulaire de dclaration d'un effet grave susceptible d'tre d une
recherche biomdicale sur un mdicament ou un produit assimil (J.O. du 6 mars 1991) et de
la recommandation du 12 septembre 1994 relative la dclaration des vnements graves
susceptibles d'tre dus un essai clinique (Bulletin officiel du ministre des affaires sociales,
de la sant et de la ville n91/41 du 15 novembre 1994).
10) Statistiques :
a) description dtaille des mthodes statistiques utilises ;
b) nombre total de sujets prvus pour l'essai ; justification de la taille de
l'chantillon, y compris du choix des risques et des diffrences attendues avec
la justification clinique ;
c) niveau de signification choisi ;
d) description de la faon dont il faut prendre en compte et analyser les exclusions
et les sorties d'essai ;
e) rgles suivre en cas d'arrt de l'essai ;
f) comptabilit et prise en compte des donnes manquantes ;
g) description de l'quipe charge de l'analyse statistique.

11) Considrations pratiques :

a) plan dtaill et prcis des diverses tapes et procdures en vue d'un contrle
et d'une surveillance aussi efficaces que possible de l'essai ;
b) prcisions et instructions concernant les carts prvisibles par rapport au
protocole ;
c) rpartition et coordination des tches et des responsabilits au sein de l'quipe
de recherche ;
d) instructions donnes au personnel, y compris la description de l'essai ;
e) adresses, numros de tlphone etc., permettant de prendre contact tout
moment avec l'quipe de recherche ;
f) considrations en matire de confidentialit, dans le respect des dispositions
lgislatives et rglementaires en vigueur ;
g)description des rgles d'arrt d'essai pour les personnes se prtant l'essai, ou
pour l'ensemble de l'essai.
12) Recueil et traitement des donnes :
a)procdures de recueil, de gestion et de traitement des donnes concernant les
effets du ou des mdicaments expriments et les vnements indsirables ;
b)procdures pour la tenue des fichiers, des dossiers et du cahier d'observation
de chaque participant l'essai. Les informations doivent permettre une
identification aise de chaque personne se prtant l'essai. Les circuits des
donnes entre l'investigateur, les services en charge des examens
complmentaires et le promoteur seront dcrits.
13) Systmes de contrle et d'assurance de qualit :
description des mesures mises en place pour le contrle et l'assurance de qualit.
14) Considrations concernant le financement, le rapport, l'assurance. etc. :
il est souhaitable d'indiquer dans le protocole la faon dont seront traites diverses questions
qui peuvent influencer directement ou indirectement l'excution et les rsultats de l'essai ; la
rpartition des tches concernant l'laboration du rapport et de ses annexes et les modalits de
signature doivent tre prcises. Le financement de l'essai et les questions d'assurance et de
responsabilit civile sont traites dans les annexes 5 et 6 de ce guide. Les conventions
financires peuvent faire l'objet de documents indpendants ou tre annexes au protocole.
15) Rsum :
le protocole devra comporter un rsum gnral comprenant les objectifs, le plan
exprimental de l'essai, les mdicaments destins l'essai, les critres de slection des sujets.
Un schma rcapitulatif de l'essai, prsentant la chronologie des consultations et des examens
pour chaque personne participant l'essai est conseill
16) Rfrences :
la liste des rfrences pertinentes cites dans le protocole devra tre jointe.

17) Annexes :
seront annexs au protocole les documents suivants :
1- modle de cahier d'observation ;
2- coordonnes des centres d'investigation ;
3- documents concernant l'thique et la protection des personnes se prtant 1'essai :
- dclaration d'Helsinki,
- avis du comit consultatif de protection des personnes dans la recherche
biomdicale,
- fomulaire d'information et de recueil du consentement ;
4- bulletins d'analyse des mdicaments destins l'essai ;
5- attestation d'assurance, conforme 1'article R.2053 du C.S.P. ;
6- ventuellement : protocole financier.
A3.4. Amendements au protocole :
tout amendement doit porter un numro d'amendement et la date de sa ralisation ; les
rfrences aux sections du protocole initial modifies doivent tre indiques dans
l'amendement. Les modalits d'acceptation et de signature de l'amendement par le promoteur
et l'investigateur sont similaires celles du protocole initial et sont prsentes dans le chapitre
2 de ce guide.

ANNEXE 4
CAHIERS D'OBSERVATION
Une prsentation adquate des rsultats d'un essai clinique exige une information complte
sur les personnes incluses dans l'essai, sur l'administration du mdicament tudi et sur
l'aboutissement des procdures prvues dans le protocole. Cette information est consigne
dans des cahiers d'observation, qui doivent tre conus pour faciliter le suivi du sujet et qui
doivent tre adapts l'essai. Lors de la rdaction du cahier d'observation, les points cidessous doivent tre pris en considration. Cette liste n'est pas exhaustive et le cahier
d'observation doit tenir compte des caractristiques du mdicament tudi :
a) date, identification et lieu de ralisation de l'essai ;
b) identification de la personne participante ;
c) ge, sexe, taille, poids, appartenance ethnique de la personne (si requis par le
protocole) ;
d) autres caractristiques de la personne telles que : fumeur, rgime alimentaire
particulier, grossesse, traitements antrieurs ;
e) diagnostic ' ; indication thrapeutique pour laquelle le(s) mdicament(s) est(sont)
administr(s) conformment au protocole ;
f) critres d'inclusion et critres d'exclusion ;
g) dure de l'affection ; le cas chant, dlai depuis le dernier accs ;
h) dosage, posologie, rythme et mode d'administration du mdicament ;
renseignements sur l'observance du traitement ;
i) dure du traitement ;

j) dure de la priode d'observation ;

k) usage concomitant d'autres mdicaments et interventions ou traitements non
mdicamenteux ;
1) rgles d'hygine de vie (tabac) et rgime alimentaire pendant l'essai ;
m) relev des variables et des paramtres destins mesurer l'effet (si besoin avec date,
heure et signature) ;
n) relev des vnements indsirables observs
consquences et mesures prises ;
o) raisons pour l'exclusion ventuelle de la personne en cours d'essai, raisons de la
leve de l'insu ;
p) devenir de la personne au cours de l'essai, et raisons (retrait du consentement, perdu
de vue).
ANNEXE 5
FINANCEMENT DE L'ESSAI
AS.1. Tous les aspects financiers relatifs la ralisation et au rapport d'un essai doivent tre
clairement dfinis et un budget doit tre tabli. Les informations concernant les sources de
financement (fondations, fonds privs ou publics, promoteur ou fabricant par exemple)
doivent tre disponibles. De mme, la rpartition des dpenses doit tre claire : indemnisation
de volontaires, remboursement des frais des personnes se prtant l'essai, paiement de
fournitures ou d'examens spcifiquement requis par le protocole de l'essai, assistance
technique, honoraires ventuels ou remboursements verss aux membres de l'quipe de
recherche, frais supplmentaires de fonctionnement pour un tablissement public ou priv,
etc..
A5.2. Conformment l'article R.2038 du C.S.P., Ies mdicaments mentionns l'article
R.5123 du C.S.P. sont fournis gratuitement pendant le temps de l'essai par le promoteur.
Le promoteur prend en charge les frais supplmentaires lis d'ventuels fournitures ou
examens spcifiquement requis par le protocole de l'essai.
Si la mise en oeuvre du protocole est de nature entraner des frais supplmentaires de
fonctionnement pour un tablissement public ou priv, le promoteur prend ces frais en charge.
Lorsque l'essai est ralis dans un tablissement public ou priv, la prise en charge des frais
mentionns dans les deux phrases prcdentes fait l'objet d'une convention conclue entre le
promoteur et le reprsentant lgal de cet tablissement (voir galement annexe 8).
A5.3. En application des dispositions de l'article L.365-1 du C.S.P., tout avantage en nature
ou en espce, sous quelque forme que ce soit, directe ou indirecte, procur par une entreprise
assurant des prestations, produisant ou commercialisant des produits pris en charge par les
rgimes obligatoires de scurit sociale, n'est autoris que dans le cadre d'une convention
crite ayant pour objet explicite et but unique des activits de recherche ou d'valuation
scientifique.
Cette convention crite, pralablement son excution, doit tre soumise pour avis par
l'entreprise (le promoteur) au conseil dpartemental de l'ordre dont relve le praticien ;
lorsque le champ d'application est interdpartemental ou national, la convention est soumise

pour avis au conseil national de l'ordre comptent, au lieu et place des instances
dpartementales, avant sa mise en application.
Lorsque les activits de recherche ou d'valuation sont effectues, mme partiellement, dans
un tablissement de sant, les conventions doivent tre notifies au responsable de cet
tablissement.
AS.4. Les autorits comptentes peuvent exiger des informations dtailles sur les rapports
(conomiques, etc.) existant entre des investigateurs et le fabricant du ou des mdicaments
expriments lorsque ces lments ne sont pas vidents.
A5.5. Conformment aux dispositions de l'article L.209-8 du C.S.P., un essai clinique ne
donne lieu aucune contrepartie financire directe ou indirecte pour les personnes qui s'y
prtent, hormis le remboursement des frais exposs et sous rserve des dispositions
particulires prvues par l'article L.209-15 du C.S.P. relatif aux recherches sans bnfice
individuel direct (voir annexe 10).
ANNEXE 6
ASSURANCE ET RESPONSABILIT
A6.1. L'article L.209-7 du C.S.P. prvoit les dispositions suivantes :
- pour les essais cliniques sans bnfice individuel direct, le promoteur assume, mme sans
faute, I'indemnisation des consquences dommageables de l'essai pour la personne qui s'y
prte et celle de ses ayants droit, sans que puisse tre oppos le fait d'un tiers ou le retrait
volontaire de la personne qui avait initialement consenti se prter l'essai ;
- pour les essais cliniques avec bnfice individuel direct, le promoteur assume
l'indemnisation des consquences dommageables de l'essai pour la personne qui s'y prte et
celle de ses ayants droit, sauf preuve sa charge que le dommage n'est pas imputable sa
faute ou celle de tout intervenant, sans que puisse tre oppos le fait d'un tiers ou le retrait
volontaire de la personne qui avait initialement consenti se prter l'essai ;
- pour toute recherche biomdicale, le promoteur souscrit une assurance garantissant sa
responsabilit civile telle qu'elle rsulte de l'article L.209-7 et celle de tout intervenant,
indpendamment de la nature des liens existant entre les intervenants et le promoteur.
A6.~. Les contrats d'assurance souscrits par le promoteur doivent se conformer aux
dispositions des articles R.2047 R.2053 du C.S.P..
La souscription des contrats est justifie, conformment l'article R.2053 du C.S.P., par la
production d'une attestation dlivre par l'assureur qui vaut prsomption de garantie.
Ces documents doivent ncessairement comporter les mentions suivantes :
1. les rfrences aux dispositions lgislatives et rglementaires applicables
2. la raison sociale de l'entreprise d'assurance

3. le numro du contrat d'assurance,

4. la dnomination et l'adresse du souscripteur du contrat ;
5.la dnomination prcise de la recherche couverte par l'assurance.

ANNEXE 7
COMITES CONSULTATIFS DE PROTECTION DES PERSONNES
DANS LA RECHERCHE BIOMEDICALE
La soumission du projet de recherche l'avis du comit et l'avis rendu par celui-ci sont
prsents en chapitre 1 de ce guide.
COMPETENCE GEOGRAPHIQUE (Art. L.209-11 du C.S.P.)
A7.1. Dans chaque rgion, le ministre charg de la sant agre un ou' selon les besoins,
plusieurs comits consultatifs de protection des personnes dans la recherche biomdicale.
Les comits sont comptents au sein de la rgion o ils ont leur sige. Un dcret en Conseil
d'Etat fixe les conditions minimales d'activit en de desquelles le champ de comptence
territorial d'un comit peut tre tendu plusieurs rgions.
CONSTITUTION (Art. L.209-11 et R.2001 du C.S.P.)
A7.2. Les comits sont composs, conformment aux dispositions de l'article L.209-11, de
manire garantir leur indpendance et assurer une diversit des comptences dans le
domaine biomdical et l'gard des questions thiques, sociales, psychologiques et juridiques.
A7.3. Ils comprennent douze membres titulaires (Art. R.2001 du C.S.P.)
1.quatre personnes, dont au moins trois mdecins, ayant une qualification et une exprience
approfondie en matire de recherche biomdicale ;
2. un mdecin gnraliste ;
3. deux pharmaciens dont l'un au moins exerce dans un tablissement de soins ;
4. une infirmire ou un infirmier au sens des articles L.473 L.477 du C.S.P. ;
5. une personne qualifie en raison de sa comptence et de son intrt pour les
questions d'thique ;
6.une personne qualifie en raison de son activit dans le domaine social ;
7.une personne autorise faire usage du titre de psychologue ;
8.une personne qualifie en raison de sa comptence en matire juridique.
Ils comprennent en outre douze membres supplants satisfaisant aux mmes conditions.
A7.4. Ne peuvent valablement participer une dlibration les personnes qui ne sont pas
indpendantes du promoteur et de l'investigateur de la recherche examine.
AGREMENT (Art,. L.209-llet R 2010 C.S.P.)

A7.5. Le prsident du comit sollicite l'agrment de celui-ci auprs du ministre charg de la

sant. Chaque comit est agr par arrt du ministre charg de la sant publi au Journal
officiel de la Rpublique franaise.

FINANCEMENT ET FONCTIONNEMENT
Financement (Art. L.209-l l du C.S.P.) :
A7.6. L'article L.209-11 prvoit que les frais de fonctionnement des comits sont financs par
le produit d'un droit fixe vers par les promoteurs pour chacun des projets de recherches
biomdicales faisant l'objet d'une demande d'avis ; le montant de ce droit est fix par arrt du
ministre charg de la sant publi au Journal officiel de la Rpublique franaise.
Les demandes d'avis complmentaires prvues l'article R.2030 du C.S.P. ne donnent pas lieu
au versement du droit susmentionn.
Les modalits de perception du droit fixe vers par les promoteurs de recherches biomdicales
sont prcises par l'arrt du 7 mai 1991 (J.O. du 12 mai 1991).
- le titre de paiement du droit fixe est tabli l'ordre du Trsor public. Le promoteur de la
recherche l'adresse la rgie de recettes de la direction rgionale des affaires sanitaires et
sociales de la rgion o sige le comit consultatif de protection des personnes consult. Il
mentionne dans son envoi la motivation du versement, son montant, le titre de la recherche et
le nom du comit. Sur sa demande, la rgie lui dlivre quittance de ce paiement ;
- le projet soumis au comit est accompagn soit de la quittance du paiement, soit d'une
dclaration du promoteur par laquelle celui-ci certifie qu'il verse le droit fixe la rgie de
recettes comptentes et en indique le montant.
Fonctionnement (Art. R2014 2018 du CS.P.) :
A7.7. Dans chacune des huit catgories de membres mentionnes l'article R.2001 du C.S.P.,
les membres supplants peuvent remplacer tout membre titulaire de cette catgorie
(Art.R.2014).
Les dlibrations du comit ne sont valables que si six membres au moins sont prsents, dont
au moins quatre appartiennent aux catgories 1 4 mentionnes l'article R.2001 et au moins
un appartenant aux autres catgories (Art. R.2015).
Le comit saisi d'un projet de recherche en accuse rception l'investigateur par lettre
recommande. Il peut entendre l'investigateur. Sur demande de ce dernier, il doit, par dcision
du prsident, soit l'entendre en comit plnier ou en comit restreint, soit le faire entendre par
le rapporteur dsign. Dans ces cas, l'investigateur peut se faire accompagner par le
promoteur ou son reprsentant mandat cet effet (Art. R.2016).
Les sances du comit ne sont pas publiques. Le vote au scrutin secret est de droit sur
demande d'un membre prsent (Art. R.2017).

Conformment aux dispositions de l'article R.2018 du C.S.P., Ie comit fait connatre par crit
l'investigateur son avis dans un dlai de cinq semaines compter de la date d'arrive d'un
dossier comprenant toutes les pices requises en application des articles R.2029 et R.2030.
Si le dossier dpos ne lui permet pas de se prononcer, le comit adresse l'investigateur dans
le dlai prcit une demande motive d'informations complmentaires ou de modifications
substantielles. Il dispose alors, pour rendre son avis, d'un dlai supplmentaire de trente jours.
Les dossiers, rapports, dlibrations et avis sont conservs par le comit, dans des conditions
assurant leur confidentialit, pendant un minimum de dix ans.
ANNEXE 8
RECHERCHE BIOMEDICALE DANS
UN ETABLISSEMENT PUBLIC OU PRIVE.
DISPOSANT OU NON
D'UNE PHARMACIE A USAGE INTERIEUR
DIRECTEUR DE L'ETABLISSEMENT
A8.1. Lorsque la recherche doit se drouler dans un ou plusieurs tablissements publics ou
privs le promoteur, selon l'article L.209-12 du C.S.P., en informe le ou les directeurs de ces
tablissements avant que cette recherche ne soit mise en oeuvre.
A8.2. Le promoteur fait connatre pralablement l'essai au directeur de l'tablissement, pour
information (Art. R.5124 du C.S.P.) :
- le titre de l'essai ;
- l'identit du ou des investigateurs et le ou les lieux concerns dans
l'tablissement ;
- la date laquelle il est envisag de commencer l'essai et la dure prvue de
celui-ci ;
- les lments du protocole et toutes autres informations utiles pour l'valuation,
conformment aux dispositions l'article R.2038, des frais supplmentaires de
fonctionnement pour l'tablissement et des frais supplmentaires lis
d'ventuels fournitures ou examens spcifiquement requis par le protocole de
l'essai ; en effet, si la mise en oeuvre du protocole est de nature entraner des
frais supplmentaires pour l'tablissement, le promoteur prend ces frais en
charge et cette prise en charge fait l'objet d'une convention conclue entre le
promoteur et le reprsentant lgal de cet tablissement.
Conformment l'article L 365-1 du C.S.P., Ies conventions passes entre les membres des
professions mdicales de l'tablissement et le promoteur, dans le cadre des activits de
recherche ou d'valuation scientifique, doivent tre notifies au responsable de cet
tablissement.
PHARMACIEN
A8.3. L'article L.595-6 du C.S.P. prvoit que le pharmacien assurant la grance d'une
pharmacie d'un tablissement de sant ou d'un tablissement mdicosocial dans lequel sont

traits des malades doit tre pralablement inform par les promoteurs d'essais envisags sur
des mdicaments. Ceux-ci sont dtenus et dispenss par le ou les pharmaciens de
l'tablissement.
A8.4. L'article R.5124-1 du C.S.P. prcise que le promoteur communique pralablement au
pharmacien de l'tablissement pour information :
- le titre et l'objectif de l'essai ;
- pour un mdicament tudi, les renseignements suivants :
* sa dnomination spciale ou scientifique ou son nom de code ;
* sa forme pharmaceutique ;
* sa composition qualitative et quantitative, en utilisant les dnominations communes
internationales lorsqu'elles existent ou, dfaut, les dnominations de la pharmacope
europenne ou franaise ;
* son ou ses numros de lot ;
* sa date de premption ;
- pour un mdicament de rfrence :
* sa dnomination spciale ou scientifique ;
* sa forme pharmaceutique ;
* sa composition qualitative et quantitative en principes actifs ;
* son ou ses numros de lot ;
* sa date de premption ;
pour un placebo :
* sa forme pharmaceutique ;
* sa composition ;
* son ou ses numros de lot ;
* sa date de premption ;
- la synthse des prrequis prsente dans la brochure pour l'investigateur ;
- les lments du protocole de l'essai clinique utiles pour la dtention et la dispensation des
mdicaments ;
- l'identit du ou des investigateurs et le ou les lieux concerns dans l'tablissement ;
- la date laquelle il est envisag de commencer l'essai et la dure prvue de celui-ci
A8.5. Le pharmacien, en collaboration avec l'investigateur et le promoteur, tablit un systme
qui assure que les livraisons sont enregistres, que les mdicaments destins l'essai sont
manipuls et stocks de faon assurer une parfaite scurit, que ces mdicaments ne sont
dlivrs qu' des personnes participant l'essai conformment au protocole et que tout
mdicament inutilis est retourn au promoteur ou que toute autre disposition concernant ces
mdicaments inutiliss est mise en place en accord avec le promoteur, et conformment aux
dispositions lgislatives et rglementaires en vigueur.

ANNEXE 9
TRAITEMENT DES DONNEES NOMINATIVES
DANS LA RECHERCHE BIOMEDICALE
Les traitements automatiss de donnes nominatives ayant pour fin la recherche dans le
domaine de la sant sont soumis aux dispositions de la loi n. 94-548 du 1 juillet 1994 relative
au traitement de donnes nominatives ayant pour fin la recherche dans le domaine de la sant
et modifiant la loi n 78-17 du 6 janvier 1978 relative l'informatique, aux fichiers et aux
liberts (J.O du 2 juillet 1994).
Un comit consultatif sur le traitement de l'information en matire de recherche dans le
domaine de l'information met un avis pour chaque demande de mise en oeuvre d'un
traitement de donnes, conformment aux dispositions de l'article 40-2 de cette loi. La mise
en oeuvre du traitement de donnes est ensuite soumise l'autorisation de la Commission
nationale de l'informatique et des liberts, selon les dispositions de ce mme article.
Conformment l'article 40-5 de cette loi, les personnes auprs desquelles sont recueillies des
donnes nominatives ou propos desquelles de telles donnes sont transmises sont, avant le
dut du traitement de ces donnes, individuellement informes :
1) De la nature des informations transmises ;
2) De la finalit du traitement des donnes ;
3) Des personnes physiques ou morales destinataires des donnes ;
4) Du droit d'accs et de rectification institu au chapitre V de cette loi ; 5) Du droit pour une personne de s'opposer ce que des donnes nominatives la concernant
fassent l'objet d'un traitement automatis ; du droit de s'opposer galement ce que, aprs son
dcs, des informations la concernant, y compris celles figurant sur les certificats de dcs,
fassent l'objet d'un tel traitement de donnes.
De l'obligation de recueillir le consentement clair et exprs pour le traitement de donnes
concernant des prlvements biologiques identifiants.
Les modalits d'application de cette loi sont fixes par le dcret n 95-682 du 9 mai 1995 (J.O.
du 11 mai 1995), qui prcise la composition - devant tre fixe par arrt - du comit
consultatif, son fonctionnement, I'instruction des demandes d'avis soumises ce comit,
I'instruction des demandes d'autorisation par la Commission nationale de l'informatique et des
liberts et les modalits d'information des personnes concernes.
ANNEXE 10
RECHERCHES SANS BENEFICE INDIVIDUEL DIRECT

PARTICIPATION DES PERSONNES

Les populations ne pouvant tre sollicites dans ce type de recherche, ou ne pouvant l'tre que
sous certaines conditions restrictives, sont prsentes dans l'annexe 11.

A10.1. Article L.209-14 du C.S.P. : les recherches biomdicales sans Bnfice Individuel
Direct (B.I.D.) ne doivent comporter aucun risque prvisible srieux pour la sant des
personnes qui s'y prtent.
Elle doivent tre prcdes d'un examen mdical des personnes concernes. Les rsultats de
cet examen leur sont communiqus pralablement l'expression de leur consentement par
l'intermdiaire du mdecin de leur choix.
A10.2. Article L.2Q9-15 et article R.2043 du C.S.P. : dans le cas d'une recherche sans
bnfice individuel direct l'gard des personnes qui s'y prtent, le promoteur peut verser
ces personnes une indemnit en compensation des contraintes subies. Le montant total des
indemnits qu'une personne peut percevoir au cours d'une priode de douze mois conscutifs,
pour sa participation des recherches biomdicales sans B.I.D. est limit un maximum fix
par arrt du ministre charg de la sant pris en application de l'article R.2043.
Pour appliquer la rgle du maximum annuel d'indemnits, les indemnits sont rputes
verses aux dates de dbut de participation de l'intress aux essais.
Les recherches effectues sur les mineurs, les majeurs protgs par la loi ou les personnes
admises dans un tablissement sanitaire ou social d'autres fins que celle de la recherche ne
peuvent en aucun cas donner lieu une telle indemnit.
A10.3. Article L.209-17 du C.S.P. : nul ne peut se prter simultanment plusieurs
recherches biomdicales sans bnfice individuel direct.
Pour chaque recherche sans bnfice individuel direct, le protocole soumis l'avis consultatif
du C.C.P.P.R.B. dtermine une priode d'exclusion au cours de laquelle la personne qui s'y
prte ne peut participer une autre recherche sans finalit thrapeutique directe. La dure de
cette priode varie en fonction de la nature de la recherche.
FICHIER NATIONAL (Art. L.207-17 ; articles R.2039 R.2(}46 du C.S.P.)
A10.4. En vue de l'application des dispositions des articles L.209-15 et L.209-17 du C.S.P., le
ministre charg de la sant tablit et gre un fichier national. Ce fichier automatis est
dnomm "fichier national des personnes qui se prtent des recherches biomdicales sans
bnfice individuel direct".
Les informations contenues dans le fichier, leur consultation par l'investigateur,
l'enregistrement des donnes concernant un volontaire sont dcrites dans les articles R.2039
R.2044 du C.S.P. .
Les donnes relatives aux volontaires sont dtruites, conformment l'article R.2045 du
C.S.P., l'issue d'un dlai de douze mois suivant le dbut de la dernire participation une
recherche, sous rserve que la priode d'exclusion fixe pour cette recherche soit acheve.
L'article R.2046 du C.S.P. prcise que les volontaires sont informs par l'investigateur ce
l'existence du fichier et des donnes qui y sont contenues. Cette information est rappele dans
le rsum crit remis aux intresss en application du quatrime alina de l'article L.209-9 du
C.S.P.. les volontaires peuvent vrifier auprs du titulaire de l'autorisation du lieu de

recherches ou du ministre charg de la sant l'exactitude des donnes les concernant prsentes
dans le fichier. Ils peuvent galement vrifier la destruction de ces donnes au terme du dlai
prvu l'article R.2045 du C.S.P. .
AUTORISATION DES LIEUX DE RECHERCHE BIOMEDICALE SANS BENEFICE
INDIVIDUEL DIRECT (Art. L.209-18, articles R.2021 R.2028 du C.S.P. ; circulaire
CAB/SAN n 94-27 du 26 mai 1994 relative aux demandes d'autorisations de lieu de
recherches biomdicales sans B.I.D. concernant les mdicaments publie au Bulletin officiel
n94/28 du ministre des affaires sociales, de la sant et de la ville le 25 aot 1994).
A10.5. Les lieux o se droulent des recherches sans bnfice individuel direct doivent avoir
t autoriss cet effet, et tre quips des moyens matriels et techniques adapts la
recherche et compatibles avec les impratifs de scurit des personnes qui s'y prtent. Les
locaux, les moyens et l'organisation de ces lieux doivent se conformer aux dispositions de
l'article R.2021.
Pour des raisons de scurit, trois types de lieu de recherches biomdicales sans bnfice
individuel direct sur les mdicaments sont considrer, conformment la circulaire
CAB/SAN n 94-27 du 26 mai 1994 :
- LIEU DE TYPE B o les recherches spcialises, conduites sur le volontaire sain, portant
sur la tolrance, la pharmacodynamique, la pharmacocintique incluant la biodisponibilit et
la bioquivalence, doivent tre effectues dans un cadre appropri. Le responsable de la
recherche est un pharmacologue expriment ;
- LIEU DE TYPE A o les recherches, ralises dans le cadre des activits habituelles d'un
service de soins hospitaliers, sont conduites sur des volontaires malades exclusivement. Le
responsable de la recherche est un clinicien, en gnral le chef du service considr. Le
domaine d'activit est limit la spcialit du service ;
- LIEU DE TYPE AB o les recherches, ralises dans le cadre des activits habituelles d'un
service de soins hospitaliers, sont conduites sur des volontaires malades ou sains. Le
responsable de la recherche est un clinicien mais, pour les recherches sur les volontaires sains,
il est assist d'un pharmacologue. Le domaine d'activit est limit la spcialit du service.
A10.6. La demande d'autorisation doit tre effectue de faon conforme aux dispositions de
l'article R.2023 et le dossier complt selon les modalit prvues par la circulaire CAB/SAN
n94-27 du 26 mai 1994.
A10.7. L'autorisation susmentionne est dlivre par le ministre charg de la sant aprs
enqute effectue conformment aux dispositions de l'article R.2025.
A10.8. Tout changement du titulaire de l'autorisation, toute modification dans la nature des
recherches ou affectant de faon substantielle les conditions d'amnagement, d'quipement ou
de fonctionnement doit faire l'objet d'une dclaration conformment aux dispositions de
l'article R.2026.
L'autorisation peut. selon l'article R.2027, tre retire par le ministre charg de la sant si les
conditions d'amnagement, d'quipement, d'entretien ou de fonctionnement ne sont plus
adaptes la nature des recherches ou compatibles avec les impratifs de scurit des

personnes qui s'y prtent, aprs que le titulaire de l'autorisation a t mis mme de prsenter
ses observations. En cas d'urgence, le ministre peut sans formalit pralable suspendre
l'autorisation.
A10.9. Par drogation aux dispositions des articles R.2023, R.2025, R.2026, R.2027 du
C.S.P., lorsque le lieu de la recherche relve du ministre de la dfense, la demande
d'autorisation ou la dclaration de modifications est adresse par celui-ci au ministre charg
de la sant, par l'intermdiaire du haut fonctionnaire de dfense. L'autorisation est dlivre ou
retire par le ministre charg de la sant.
A10.10. Pour ne pas interrompre les recherches biomdicales en cours lors de la publication
des articles R.2021 R.2028 (conformment aux dispositions de l'article 7 du dcret n 90872 du 27 septembre 1990 publi au 3Ournal officiel de la Rpublique franaise du 29
septembre 1990), les lieux existant cette date peuvent continuer de fonctionner sous rserve
qu'une demande d'autorisation ait t dpose avant le 29 dcembre 1990, jusqu' ce que le
ministre se soit prononc sur leur demande.
A10.11. Cas de radiations ionisantes :
La loi n 94-43 du 18 janvier 1994 relative la sant publique modifi l'article L 44-2 du code
de la sant pubLique autorisant ionisantes dans les recherches sans bnfice individuel direct.
Ces recherches spcialises portant surtout sur la cintique doivent appropri, dcrit dans la
circulaire CAB/SAN n94-27 du 26 mai 1994.
ANNEXE 11
POPULATIONS PARTICULIERES
A11.1 FEMMES ENCEINTES, PARTURIENTES ET MERES ALLAITANT (ART. L.209-4
DU CSP) :
Les recherches sans bnfice individuel direct ne sont admises que si elles ne prsentent
aucun risque srieux prvisible pour leur sant ou celle de leur enfant, si elles sont utiles la
connaissance des phnomnes de la grossesse, de laccouchement ou de lallaitement et si
elles ne peuvent tre ralises autrement.
A11.2 PERSONNES PRIVEES DE LIBERTE PAR DECISION JUDICIAIRE OU
ADMINISTRATIVE ; MALADES EN SITUATION DURGENCE ; PERSONNES
HOSPITALISEES SANS CONSENTEMENT EN VERTU DES ARTICLES L.333 ET L.342
QUI NE SONT PAS PROTEGEES PAR LA LOI (Art. L.209-5 du CSP) :
Ces personnes ne peuvent tre sollicites pour se prter des recherches biomdicales que sil
en est attendu un bnfice direct et majeur pour leur sant.
A11.3 MINEURS, MAJEURS PROTEGES PAR LA LOI ; PERSONNES ADMISES DANS
UN ETABLISSEMENT SANITAIRE OU SOCIAL A DAUTRES FINS QUE CELLE DE
LA RECHERCHE (Art. L.209-6 du CSP) :
Ces personnes ne peuvent tre sollicites pour une recherche biomdicale que si lon peut
attendre un bnfice direct pour leur sant.

Toutefois, les recherches sans bnfice individuel direct sont admises sir les trois conditions
suivantes sont remplies :
-

ne prsenter aucun risque srieux prvisible pour leur sant

tre utiles des personnes prsentant les mmes caractristiques dge, de maladie ou de
handicap
ne pouvoir tre ralises auterement

A11.4 PERSONNES NON AFFILIEES OU BENEFICIAIRES DUN REGIME DE

SECURITE SOCIALE (Art. L.209-16 du CSP) :
Toute recherche biomdicale sans bnfice individuel direct sue une personne qui nest pas
affilie un rgime de scurit sociale ou bnficiaire dun tel rgime est interdite.
Lorganisme de scurit sociale dispose contre le promoteur dune action en paiement des
prestations verses ou fournies.

ANNEXE 12
DOCUMENTS DE L'ESSAI
A12.1. Les documents d'un essai sont les documents (sur support papier, magntique ou
optique) qui dcrivent les mthodes et la conduite de l'essai, les facteurs affectant l'essai et les
mesures prises.
Ces documents, de faon individuelle ou par leur ensemble, permettent l'valuation de la
conduite d'un essai et de la qualit des donnes produites ; ils servent galement dmontrer
l'observance par le promoteur, le moniteur, I'investigateur, lors d'un audit ou d'une inspection,
des textes lgislatifs et rglementaires, et des principes des bonnes pratiques cliniques.
Le classement et !'archivage adquats des documents au fur et mesure de la progression de
l'essai sont un lment important pour une gestion satisfaisante de l'essai. La constitution du
dossier de rfrence de l'essai, comprenant la fin de l'essai l'ensemble de la documentation
dcrite ci-aprs, doit commencer ds le dbut de l'essai ; la clture des activits d'un centre ou
d'un essai ne peut tre dcide que lorsque le moniteur a vrifi le classement de l'ensemble
des documents du dossier de rfrence chez le promoteur et chez l'investigateur.
A12.2. La liste a minima des documents mis en place pour un essai est dveloppe dans le
tableau prsent dans les pages suivantes ; elle est l'adaptation dans le contexte franais de la
liste dfinie par la confrence internationale d'harmonisation des prrequis techniques pour
l'enregistrement des mdicaments usage humain, transpose dans le document IIL!5085/94
de la Commission des communauts europennes entr en vigueur le 1' juin 1995. Ces
documents sont classs en trois parties, selon la chronologie de l'essai : documents gnrs
avant les inclusions des premiers sujets dans l'essai, documents gnrs durant la phase
clinique de l'essai et documents gnrs ou complts la fin de l'essai. Le titre, la finalit, la

localisation chez le promoteur, l'investigateur, ou chez le promoteur et l'investigateur de

chaque document sont donns dans le tableau.
La lgende utilise pour les documents localiss chez l'investigateur est la suivante :
G : documents gnraux de l'essai, devant tre identiques dans tous les sites d'investigation,
X : documents dont le contenu est propre chaque site d'investigation,
I.C. : documents localiss chez l'investigateur coordonnateur,
(X) : documents pouvant tre localis chez l'investigateur concern, en fonction des
procdures mises en place pour le suivi de l'essai.