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ARTCULOS / DERMATOLOGIA VETERINARIA

Terapia con lactonas macrocclicas en dermatologa

Las lactonas macrocclicas son productos de fermentacin microbiana con importantes propiedades parasiticidas. Son drogas muy
utilizadas en medicina veterinaria para el control de parsitos tanto internos como externos. Muchas de ellas no estn aprobadas
para tratar ciertas ectoparasitosis caninas, sin embargo, mltiples ensayos teraputicos en todo el mundo han demostrado su
amplia efectividad. Producen la muerte por parlisis de diversas especies parasitarias, ya que actan como agonistas de un
subtipo de canales de cloro activados por cido glutmico, especficos de los invertebrados.3 Dichos canales se hallan ausentes en
los mamferos superiores, aunque se relacionan filogenticamente con los canales de cloro mediados por GABA. Se ha
demostrado que, a concentraciones elevadas, algunas lactonas (como la ivermectina) pueden potenciar la actividad GABA sobre
los canales de cloro, produciendo efectos txicos en vertebrados superiores.
21 de Junio de 2011: Por Manzuc, Pablo
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Introduccin
Las lactonas macrocclicas son productos de fermentacin microbiana con importantes propiedades parasiticidas. Son drogas muy utilizadas en medicina veterinaria para el
control de parsitos tanto internos como externos. Muchas de ellas no estn aprobadas para tratar ciertas ectoparasitosis caninas, sin embargo, mltiples ensayos
teraputicos en todo el mundo han demostrado su amplia efectividad. Producen la muerte por parlisis de diversas especies parasitarias, ya que actan como agonistas de un
subtipo de canales de cloro activados por cido glutmico, especficos de los invertebrados.3 Dichos canales se hallan ausentes en los mamferos superiores, aunque se
relacionan filogenticamente con los canales de cloro mediados por GABA. Se ha demostrado que, a concentraciones elevadas, algunas lactonas (como la ivermectina)
pueden potenciar la actividad GABA sobre los canales de cloro, produciendo efectos txicos en vertebrados superiores.
Las lactonas macrocclicas son molculas grandes, liposolubles, con un gran volumen de distribucin. Alcanzan una enorme concentracin en diferentes tejidos, inclusive la
piel. Son sustrato de la glicoprotena-p, molcula localizada en la barrera hematoenceflica1, 26 y la placenta, que limita su ingreso a estos rganos mediante un sistema de
bombeo hacia afuera (efflux transporter) dependiente de energa (ATP). la glicoprotena-p tambin se encuentra en el epitelio intestinal, lo cual perjudica la absorcin oral
de las lactonas macrocclicas; sin embargo, este mecanismo puede ser rpidamente saturado, permitiendo que ellas ingresen a la circulacin.
Toxicidad de las lactonas
Desde la aparicin de la ivermectina como droga antiparasitaria, se conoce que algunos individuos (especialmente perros pastores, como el Collie) muestran marcada
toxicidad neurolgica cuando son medicados, mientras que otros no lo hacen. En este sentido, ya en el ao 1985 se hallaron concentraciones enceflicas de ivermectina
extremadamente altas (31 veces superiores) en perros Collie sensibles respecto de individuosno sensibles, luego de una dosis oral de 600 g/kg,3, 16 lo cual en principio hizo
sospechar un defecto en la barrera hematoenceflica de los primeros. En 1994, despus de administrar 200 g/kg, se hallaron en el encfalo de ratones con knock-out para
MDR-1 (el gen que codifica para la glicoprotena-p) concentraciones de ivermectina 90 veces superiores respecto de ratones normales,3, 4, 17 lo que hizo suponer que la falta
de glicoprotena-p (o quizs su anormal funcionamiento) era responsable de la sensibilidad individual al frmaco.

En 2001, se detect una mutacin en el gen MDR-1 (ABCB-1) en perros Collie y se comprob que, cuando la mutacin se presentaba como carcter homocigota (es decir en
las 2 copias del gen), el individuo mostraba una muy marcada sensibilidad a la ivermectina.3, 4, 18 Esta misma mutacin se ha detectado tambin en Pastor australiano,
Antiguo pastor ingls, Pastor de Shetland, Border collie, Whippet de pelo largo, Mcnab, Silken windhound y Wller,4 tanto en carcter de homocigota como de heterocigota
(es decir, con un solo gen mutado y no el par completo). Ms recientemente, se ha demostrado la asociacin entre individuos con ambas copias del gen mutado (MDR-1 -/-) y
marcada toxicidad a la ivermectina,28 moxidectina,3 doramectina, selamectina,27 loperamida, vincristina, vinblastina y doxorrubicina, entre otros reconocidos sustratos de
glicoprotena-p. Tambin se ha visto que aquellos individuos con mutacin de carcter heterocigota no manifiestan sensibilidad a la ivermectina, a pesar de tener una copia
del gen MDR-1 mutado (MDR-1 +/-).4
En la actualidad, existe mucha evidencia que demuestra que la falta de actividad de la glicoprotena-p en la barrera hematoenceflica, ocasionada por una mutacin en el gen
que la codifica (MDR-1 o ABCB-1), es el motivo por el que algunas drogas (entre ellas, la ivermectina) ingresan masivamente en el cerebro y causan signologa clnica de
intoxicacin y, a veces, la muerte del paciente. los individuos heterocigotas para la mutacin, que inicialmente no manifestarn efectos adversos ante la administracin de
ivermectina, son portadores del gen mutado y pueden trasmitirlo a su descendencia. Por eso, se puede decir que la sensibilidad a la ivermectina es un carcter heredable de
forma autosmica y recesiva. A este tipo de toxicidad se la conoce como toxicidad idiosincrtica.
El ingreso de cantidades elevadas de ivermectina en el encfalo puede ocurrir tambin en individuos con glicoprotena-p funcional. Esto se debe, fundamentalmente, a que el
sistema de bombeo de la glicoprotena-pes un sistema saturable. Dosis elevadas de ivermectina pueden saturar la glicoprotena-p y atravesar la barrera hematoenceflica. A
este tipo de toxicidad se la conoce como toxicidad dosisdependiente.

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Otra forma en la que la ivermectina (y otras lactonas) puede vulnerar el sistema de la glicoprotena-p es por administracin conjunta de drogas que tambin son sustratos de
sta. Estas molculas pueden causar inhibicin de tipo competitivo y, segn su intensidad, pueden favorecer el ingreso de ivermectina al encfalo, lo que predispone a la
aparicin de signos de toxicidad. Por lo tanto, no es recomendable administrarlas simultneamente.
En resumen, la toxicidad de las lactonas macrocclicas est directamente relacionada con su pasaje al sistema nervioso central y su actividad en los canales GABArgicos de
cloro. Esto puede deberse a la saturacin (dosis muy elevadas) o la afuncionalidad (mutacin del gen MDR-1) del sistema de glicoprotena-p. la primera situacin da origen a
la toxicidad dosisdependiente, mientras que la segunda a la toxicidad idiosincrtica.
Caractersticas de las lactonas
Las lactonas se presentan en formulaciones orales, inyectables o spot-on (pipetas). Los intervalos entre dosis dependern de la va de administracin utilizada y las
propiedades de cada producto individual. En lneas generales, las formulaciones inyectables de depsito poseen una liberacin prolongada que se extiende por ms de 2
semanas, mientras que la persistencia de las formulaciones orales en la circulacin es mucho ms corta y obliga a repetir la dosis ms frecuentemente (por ej., a diario para la
ivermectina). Sin embargo, las lactonas para administracin oral logran picos plasmticos ms altos que las inyectables, lo que permite en algunos casos efectividades
mayores frente a ciertas ectoparasitosis; as sucede en el tratamiento de la demodicosis con ivermectina, droga que es muy poco efectiva cuando se aplica por va subcutnea
(cada 7 o 14 das) y muy eficaz al utilizarla por va oral (cada 24 hs).
Ivermectina
Es una de las primeras lactonas desarrolladas, perteneciente al grupo de las avermectinas. Durante aos, ha demostrado ser efectiva para el control de sarnas en muchas
especies animales, aunque los primeros reportes acerca de su empleo en pacientes con demodicosis generalizada han sido desalentadores (Scott, D., 1985), dado que se
utilizaban los mismos protocolos semanales por va subcutnea que para sarna sarcptica. Sin embargo, se ha probado que Demodex canis requiere concentraciones ms
elevadas y durante mayor tiempo que Sarcoptes scabiei para ser eliminado. Por su parte, Notoedres cati, Otodectes cynotis y Cheyletiella sp resultan muy sensibles a la
ivermectina y es posible lograr mejoras rpidas con pocas dosis subcutneas.
Los perros con demodicosis se benefician con el empleo de ivermectina por va oral. De esta manera, se obtienen concentraciones plasmticas superiores, aunque de vida
media mucho ms corta (ya que no es una formulacin de depsito). la dosis oral, por lo tanto, debe ser repetida cada 24 hs para evitar que los niveles plasmticos de la
droga caigan rpidamente. A razn de 400-600 g/kg/da oral es muy eficaz en la terapia de la demodicosis generalizada, aun en los casos resistentes al amitraz.
Es necesario tener en cuenta los posibles efectos txicos de las lactonas, para detectarlos en forma precoz, tanto en los casos de toxicidad idiosincrtica como en aquellos de
toxicidad dosisdependiente. la toxicidad se relaciona directamente con el sistema de la glicoprotena-p. Para que la ivermectina pueda saturar el sistema de la glicoprotena-p
(toxicidad dosisdependiente) son necesarias dosis orales diarias de entre 800-900 g/kg (aun menores en razas gigantes) y, si se suspende el suministro de la droga, las
manifestaciones clnicas son leves. En poco tiempo (24-48 hs), la glicoprotena-p se recupera de la saturacin y rpidamente drena el exceso de ivermectina del encfalo. la
situacin es diferente si la sobredosificacin se produce por va subcutnea, ya que las formulaciones son de depsito y las manifestaciones clnicas de toxicidad pueden
durar hasta 3 semanas. Sin embargo, la ventana teraputica de la ivermectina subcutnea es muy grande en los pacientes no idiosincrticos, y los primeros signos de
intoxicacin aparecen con dosis subcutneas de 2000 g/kg (2 mg/kg o, lo que es lo mismo, 1 cc de ivermectina al 1% cada 5 kg de peso).
Las alteraciones estructurales de la glicoprotena-p ocasionan disturbios mucho ms graves, ya que su afuncionalidad es total debido a una mutacin en el gen que la codifica
(MDR-1). Dicha mutacin se ha identificado en Collie (cerca del 30% de los individuos), Antiguo pastor ingls, Pastor de Shetland, Pastor australiano, Border collie y Wller.
Dado que es un carcter heredable, cualquier individuo cuyo linaje gentico tenga vinculacin con alguna de estas razas es potencial portador del gen alterado.
La falta de funcin del sistema de la glicoprotena-p produce toxicidad idiosincrtica. Por ende, concentraciones mucho menores de ivermectina son capaces de producir
signologa clnica grave, y a veces mortal, ya que en los individuos afectados por la mutacin de MDR-1 no existe un sistema especfico que evite el ingreso de la droga al
sistema nervioso central. Sin embargo, en estos pacientes, dosis orales de 50 g/kg son consideradas seguras, y los signos de toxicidad empiezan a manifestarse con dosis
orales de 100-120 g/kg (signos leves) y son muy evidentes con 150 g/kg.4 Dosis mayores pueden ocasionar signologa clnica grave y la muerte del paciente. no obstante,
como la ivermectina oral tiene una vida media mucho menor que la inyectable, la recuperacin de los intoxicados requiere menos tiempo.
Las aplicaciones subcutneas de ivermectina resultan mortales en los individuos susceptibles porque, dado el carcter de depsito de la droga, permanecen expuestos
durante varias semanas a sus efectos txicos centrales. Por tal motivo, y para identificar posibles pacientes idiosincrticos, es recomendable administrar la ivermectina oral
en dosis ascendentes escalonadas, comenzando con 100 g/kg y elevando la dosis en 100 g/kg/da, hasta llegar a 500-600 g/kg (dosis final) que se mantendr durante
toda la terapia.
El propietario debe ser instruido acerca de los posibles efectos txicos (por ej., midriasis, incoordinacin, decaimiento, debilidad muscular, temblores musculares) y ante su
aparicin, incluso en grado mnimo, la ivermectina debe ser suspendida. Se ha identificado una ceguera idiosincrtica relacionada con la administracin de ivermectina en
nica dosis, de origen indeterminado.
Doramectina
Es un derivado de la ivermectina, con caractersticas farmacocinticas diferentes. Datos no publicados informan su eficacia teraputica para la demodicosis canina
generalizada en aplicaciones subcutneas semanales. la dosis sera de 400 a 600 g/kg.

Selamectina
Es otro derivado de la ivermectina (muy similar a la doramectina, en cuanto a su estructura y sus propiedades) que se presenta en formulacin spot-on (pipetas). Es
una droga asociada a la glicoprotena-p.27 Resulta efectiva en el tratamiento de sarna sarcptica, sarna notodrica, otoacariasis y cheiletielosis. Tambin tiene buena eficacia
en la terapia de pulgas y garrapatas.
Milbemicina oxima
Esta milbemicina se utiliza desde hace aos en la terapia de la demodicosis canina generalizada. Tiene el mismo mecanismo de accin que las avermectinas, aunque es ms
segura. la dosis es de 1 mg/kg/da y puede ser administrada en pacientes idiosincrticos a la ivermectina. la principal desventaja de este frmaco es su costo.
Moxidectina
Se trata de una droga de la familia de las milbemicinas, con caractersticas muy similares a la anterior.23 Mltiples trabajos avalan su eficacia en la terapia de la
demodicosis canina generalizada. Se la utiliza por va oral a razn de 0,4 mg/kg/da. Resulta ms segura que la ivermectina, aunque tambin se asocia a glicoprotena-p y los
pacientes sensibles a aqulla tambin pueden serlo a la moxidectina.3 Por esta razn, se recomienda iniciar el protocolo teraputico elevando da a da la dosis, al igual que
con la ivermectina.
Utilizacin de lactonas
Demodicosis
La ivemectina es muy til en el tratamiento de la demodicosis, aunque debe ser administrada por va oral. la dosis final debe ser de 500-600 g/kg/da (equivalente a 1 cc de
ivermectina al 1% cada 18-20 kg/da), hasta lograr 2 raspados negativos con un intervalo de 15 das. A fin de detectar posibles pacientes idiosincrticos, la dosis inicial debe
ser mucho menor y debe ir incrementndose a diario hasta alcanzar la posologa deseada. Una forma segura de hacerlo consiste en administrar 100 g/kg el primer da, 200
g/kg el segundo, 300 g/ kg el tercero, 400 g/kg el cuarto y 500 g/kg el quinto da. Si en alguno de estos das aparecen signos de toxicidad, el medicamento debe

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suspenderse. los pacientes idiosincrticos a la ivermectina mostrarn signos tempranos, aun con la primera dosis. En tales individuos, no puede implementarse esta terapia y
deben buscarse alternativas. los perros de razas grandes (ms de 40 kg) pueden mostrar algn signo leve de toxicidad dosisdependiente acumulativa (una vez que la terapia
ya lleva 15 o 20 das) que se resuelve suspendiendo el tratamiento por 24-48 hs y reinicindolo luego con una dosis 100 g/kg menor. En los pacientes que requieran ms de
3 meses de terapia, es recomendable efectuar frecuentes chequeos hematolgicos y bioqumicos, a fin de determinar la adecuada tolerancia heptica al tratamiento.
Otra posibilidad teraputica para la demodicosis es la utilizacin de moxidectina a dosis de 400 g/ kg/da oral (0,4 mg/kg/da). Esta droga es mucho ms segura que la
ivermectina en pacientes idiosincrticos a esta ltima. no obstante, no est exenta de posibles efectos adversos y, a fin de detectarlos precozmente, se recomienda comenzar la
terapia de forma escalonada, igual que con la ivermectina. la milbemicina oxima, si bien es mucho ms costosa, puede emplearse en pacientes idiosincrticos a la ivermectina
a razn de 1 mg/kg/da. La doramectina es un medicamento potencialmente muy til y ha demostrado una excelente eficacia en ensayos no publicados, aunque hay pocos
datos respecto de su seguridad en pacientes idiosincrticos a la ivermectina. En casos de demodicosis generalizada, puede ser administrada por va subcutnea a dosis de
400-600 g/kg cada 7 das, hasta obtener 2 raspados negativos con un intervalo de 15 das.
Sarna sarcptica
Sarcoptes scabiei es muy sensible a las lactonas macrocclicas, mucho ms que Demodex canis. los perros afectados por sarna sarcptica pueden beneficiarse con dosis
subcutneas de 400-500 g/kg de ivermectina (1 cc de ivermectina al 1 % cada 20-25 kg) cada 15 das, por 2 aplicaciones. Sin embargo, teniendo en cuenta que la
ivermectina subcutnea puede provocar una gravsima toxicosis en los pacientes idiosincrticos, es recomendable iniciar una terapia oral (similar a la descrita para
demodicosis), para as poder identificarlos y optar por otras alternativas teraputicas. Las restantes lactonas macrocclicas tambin son efectivas contra la sarna sarcptica, y
pueden utilizarse de la misma manera que para tratar un paciente con demodicosis. En el caso de la selamectina, puede emplearse la formulacin en pipetas (spot-on).
Otoacariasis
Otodectes cynotis se elimina fcilmente con cualquier lactona. Los protocolos con ivermectina oral o subcutnea son muy efectivos, siempre con las precauciones antes
descritas. La formulacin inyectable puede aplicarse directamente en el odo de los individuos afectados. De igual modo, la doramectina (local o sistmica) y la selamectina
(spot-on) resultan alternativas eficaces.
Sarna notodrica
Hay pocos datos cientficos acerca de la seguridad y la eficacia de las lactonas macrocclicas en la teraputica de las ectoparasitosis felinas. Sin embargo, los felinos pareceran
ser ms resistentes a estas drogas que los caninos. Notoedres cati resulta muy sensible a la ivermectina, y 2 aplicaciones subcutneas de 400-500 g/kg, cada 15 das, logran
curar la dermatopata.
Garrapatas
Las lactonas macrocclicas son parcialmente efectivas en la terapia de esta ectoparasitosis, dado que no conducen a la erradicacin de todos los parsitos en el individuo
afectado. La ivermectina puede eliminar hasta el 85-90% de las garrapatas de un perro con 2-3 dosis subcutneas de 500 g/kg, cada 7 das. La doramectina evidencia aun
menos eficacia.
Miasis
La ivermectina utilizada como nico agente teraputico no es capaz de matar las larvas de moscas en su totalidad. La doramectina parece mucho ms efectiva en este sentido.
La terapia oral de ivermectina a razn de 500 g/kg/da (igual a la utilizada para demodicosis) proporciona buenos resultados en el tratamiento y la prevencin de las
reinfestaciones por larvas de moscas. Sin embargo, la terapia de las miasis debe incluir otras medidas anexas, como la eliminacin mecnica de las larvas y la utilizacin de
productos tpicos a base de piretroides y/u organofosforados.
Pulicosis
La ivermectina no es efectiva en el control de las pulgas, al menos cuando es aplicada por va subcutnea y a intervalos semanales. La selamectina en pipetas (spot-on) es
mucho ms eficaz, aplicada cada 3-4 semanas. No hay ensayos con otras lactonas o con ivermectina oral.
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