Perspectiva en el desarrollo de una vacuna contra caries

Las vacunas han sido durante mucho tiempo atractivas para la salud pblica, por su amplia
cobertura contra enfermedades infecciosas, de las cuales la caries dental es una de las ms
generalizadas. Ahora estamos en la 7ma dcada de los enfoques de vacunas que pretenden
prevenir o contrarrestar la caries dental. En los 1940s Lactobacilli estuvo entre los principales
objetivos bacterianos. En la ltima mitad del siglo 20, la atencin se centr en streptococci
mutans (Streptococcus mutans y S. sobrinus), dadas sus repetidas asociaciones con caries
dental, especialmente con la de primera infancia. Aunque el uso ms reciente de sondas
moleculares ha implicado bacterias adicionales (por ejemplo bifidobacterias) en el desarrollo
de lesiones tempranas, el mayor inters inmunolgico permanece en la protena S. mutans,
pptido recombinante o sinttico, conjugado protena-carbohidrato o vacunas activas con
base en ADN, cada una de las cuales han tenido xito en sistemas experimentales. Sin
embargo, ninguna vacuna ha sido lanzada al mercado.
Aunque hay varias razones para esto, incluyendo el riesgo financiero/recompensa para el
desarrollo, la habilidad para inducir y mantener altos niveles de anticuerpos protectores en
fluidos orales ha sido un reto importante. Diversas estrategias han sido perseguidas para
identificar potentes y seguros adyuvantes que pueden ser usados en el contexto inmune de
la mucosa.
En el presente nmero de la JDR, Shi y colaboradores han evaluado el uso de la protena
flagelina recombinante como un auxiliar para la administracin intranasal de una vacuna de
ADN anticaries.
Las vacunas de DNA que se enfocan en la caries dental han tenido una historia de xito en
modelos animales.
Incorporando mensajes para uno o ms de los antgenos S. mutans de virulencia conocida,
los investigadores han utilizado tales construcciones para inducir respuesta de los
anticuerpos IgG sistmica y/o IgA mucosa a las glucosil transferasas y adhesinas de S.
mutans. Estas respuestas fueron asociadas con reducciones de lesiones por caries en
roedores. Debido a que las vacunas ADN son inmungenos relativamente dbiles, ha habido
un esfuerzo importante, principalmente de un grupo de aficionados, para identificar
compuestos y condiciones que incrementen los niveles de anticuerpos, los cuales puedan
tambin mejorar el efecto protector. Se han buscado auxiliares tiles que sean adecuados
para la entrega de la vacuna intranasal (IN), en parte porque la ruta IN ha mostrado una
mejora en el nivel de anticuerpos de la mucosa regional, incluyendo anticuerpo salival. Este
grupo ha tenido cierto xito usando bupivacana y quitosan, auxiliares para invrementar la
respuesta del anticuerpo salival IgA.
Shi y colaboradores (Shi et al, 2012) trataron de mejorar an ms la IgA salival y la IgG
srica, al incluir protenas flagelinas derivadas de Salmonella, un ligando del receptor TLR 5,
al momento de la administracin de pGJA-P/VAX. Las secuencias especficas de S. mutans
de este cdigo construido para el dominio de unin glucano (GLU) de GtfB y el fragmento
asociado a la adhesina A-P de la protena de superficie PAC. La adicin de flagelina
recombinante a esta vacuna de ADN administrada va intranasal, mejorada tanto en los
niveles de anticuerpos IgG srica e IgA salival como en el fragmento A-P. No se reportaron
respuestas Anti-Glu de los anticuerpos.
Estos autores sugirieron que la resuesta mejorada anticuerpo - flagelina a la adhesina fueron
responsables de una mayor reduccin de caries que la que se haba visto con quitosan o
bupivacana, basado en comparacin con estudios anteriores. Una comparacin auxiliar
directa en estudios de seguimiento podra confirmar esta sugerencia.

Los investigadores han tratado de mejorar la captacin de antgenos a los tejidos linfticos de
la mucosa, mediante la combinacin de adyuvantes con aceptable vehculos de entrega. Los
sistemas de suministro tales como micropartculas de PLGA, liposomas o ISCOM han
resultado generalmente en modestos incrementos de la actividad del anticuerpo salival IgA,
aunque tales aumentos algunas veces se han asociado con la proteccin para la caries
dental en modelos animales. La incorporacin adicional de quitosan en, o cubriendo sobre,
micropartculas ha sido reportada como benfica para la induccin inmune de la mucosa,
posiblemente por la promocin de la captacin de antgenos en clulas M, pueden ofrecer
una mejora de la formacin de anticuerpo IgA salival suficiente para mantener la proteccin.
Enterotoxinas termolbiles (HLT) de Vibrio cholera (LT-I) o Escherichia coli (LT-II) inducen
respuestas inmunes mucosas (o sistmicas) vigorosas cuando se usan como auxiliares para
antgenos protenicos. Sin embargo, su toxicidad inherente impide el uso de tales holotoxinas
en vacunas humanas. Incluso genticamente destoxificada mutantes de E. coli LT-II se han
asociado con problemas neurolgicos despus de su uso con vacunas de influenza
inactivadas administradas va intranasal, probablemente como una funcin de la unin LT a
ganglisidos neuronales. Sin embargo, el trabajo contina para identificar subcomponentes
HLT seguros que conserven caractersticas inmunomoduladoras significativas que se puedan
utilizar en el sitio intranasal preferido (Liang et al., 2009).
A diferencia de las vacunas activas, las aplicaciones pasivas de anticuerpos no requieren de
auxiliares. Las vacunas pasivas experimentalmente exitosas para la caries dental han
tomado muchas formas, incluyendo IgG monoclonal de ratn, IgG bovina o de simio, IgY de
pollo y el anticuerpo transgnico SIgA/G derivado de la planta de tabaco. La vacuna
transgnica antes mencionada tambin mostr cierta promesa en pequeos ensayos clnicos
en adultos. La mayora de estas vacunas fueron dirigidas a la misma generacin glucano u
objetivos de adhesina como sus contrapartes activas. Debido a que las vacunas pasivas no
inducen una respuesta continua de secrecin de anticuerpos en el hospedador, la entrega
efectiva de los reactivos pasivos es la clave de su xito.
Curiosamente, el anticuerpo de cadena sencilla (scFv), dirigido contra una adhesina S.
mutans y expresado en la superficie del Lactobacilo, ha sido asociado con la reduccin de
caries dental en un modelo de rata. Este enfoque ofrecera la entrega sostenida de
anticuerpo, siempre que el probitico colonizara el hospedador.
Parte de la incertidumbre sobre la eficacia de la vacuna de la caries se deriva de nuestra
limitada comprensin de la influencia que la respuesta inmune de la mucosa natural tiene
sobre la entrada de estreptococos mutans cariognico en la biopelcula oral. Los intentos de
correlacionar los anticuerpos del hospedador y los niveles de caries han sido problemticos.
Recientemente, Nogueira y colaboradores (2005) proporcionaron evidencia que sugiere que
el anticuerpo IgA salival a ciertos antgenos virulentos retras la colonizacin de S. mutans
en nios muy pequeos. Estas respuestas protectoras potenciales tericamente podran
haber sido provocadas por la estimulacin antignica de eptopos similares en colonizacin
oral temprana de estreptococos