TRATAMENTUL ANTICOAGULANT

A. HEPARINELE
GENERALITATI
1. Heparina nefractionata
Descoperita in 1916 de MacLean, utilizata in tratamentul maladiei tromboembolice in 1936, dar
abia in 1960 eficacitatea sa clinica a fost bine demonstrata.
Este o mixtura heterogena de polizaharide si oligozaharide cu greutate moleculara variind intre
1500-30000 daltoni, valoarea medie fiind de 150000. Se gaseste in mastocite , mucoasa intestinala
si multe alte tesuturi, dar pentru obtinerea ei se foloseste pulmonul de bou si mucoasa stomacului
de porc.
Actiunea anticoagulanta a heparinei este imediata , de durata relativ scurta si se evidentiaza
atat in vitro cat si in vivo.
Heparina actioneaza asupra mai multor factori ai coagularii, trombocitelor si peretelui vascular.
Actiunea asupra procesului de coagulare : efectul major la concentratii obisnuite este
potentarea activitatii AT III ( inhibitorul natural ai factorilor coagularii activati ) prin cuplare.
Activitatea AT III este mult accelerata de cuplarea cu heparina, care ii va determina modificarea
conformatiei , crescandu-i afinitatea opentru proteinele coagularii .
AT III inactiveaza lent si progresiv proteinele enzimatice cu functie de serinesteraze care intervin in
coagulare : trombina, factorii XIIa, XI a, VII a, X a, plasmina, kalikreina.
F X a si trombina sunt foarte sensibili, fiind inactivati in prezenta urmelor de heparina.
Heparina mai exercita o inhibare spevcifica a trombinei prin legarea la heparin-cofactor II
( creste rolul fiziologic al heparinei endogene si al substantelor heparin-like ).
Actiunea endoteliala : este o actiune complexa , de refacere a suprafetei endoteliale
electronegative, de eliberare a factorului de crestere derivat din celulele endoteliale , precum si o
activitate contrara efectelor factorului de crestere trombocitar.
Actiunea plachetara: previne agregarea trombocitara indusa de trombina, previne adeziunea
acestora la locurile cu repetate leziuni vasculare ( la acest nivel se combina cu prostaciclina ).
Alte proprietati : printre cele mai importante : inhibarea enzimelor lizozomale din leucocite si
generarii radicalilor liberi, imbunatatirea activitatii fagocitare a monocitelor ceea ce conduce la
eliminarea microagregatelor de fibrina, prevenirea potentiala a vasospasmului indus de trombina.
Heparina nu este activa in administrare orala, fiind degradata de sucurile gastrice. Moleculara
sa polara nu poate trece prin membrane , se distribuie extra celular ( nu strabate bariera placentara
).
Dozele terapeutice injectate realizeaza concentratii plasmatice de 0,2-0,5 U/ml; in cazul
accidentelor hemoragice depaseste 0,5- 1 U/ml.
Heparina se leaga de proteinele plasmatice in proportie de 95%. Timpul de injumatatire este
dependent de doza, fiind de aproximativ 90 min, cu variatii individuale de la 40-400 min.
Eliminarea se face prin metabolizare hepatica ( disulfazare, dipolimerizare ) in 80% din cazuri,
pe cale renala in 20%.
Monitorizarea tratamentului cu Heparina

Efectul anticoagulant al heparinei se monitorizeaza prin determinarea aPTT ( timpul de

tromboplastina partial activata ) care masoara inactivarea terapeutica a trombinei si factorilor
Xa si Ixa.
Efectul anticoagulant imprevizibil si eficienta dependenta de realizarea unui aPTT in limite
terapeutice fac necesara monitorizarea si ajustarea tratamentului cu heparina . Limitele
terapeutice ale aPTT in tratamentul cu heparina sunt cuprinse intre 1,5 si 2,5 ori fata de
valoarea de referinta a laboratorului. Pentru un aPTT de baza de 27-35 sec ( valoarea medie
normala de 31 sec) se considera ca tratamentul este eficace daca aPTT este cuprins intre50-70
sec. Acesta corespunde unei concentratii plasmatice a heparinei de 0,2-0,4U/ml.
La un aPTT de peste 70 sec riscul hemoragic creste , pentru a deveni apreciabil
peste 90 sec.
Alte teste , mai putin utilizate:
-timpul de coagulare Lee-White- de 2-3 ori valoarea de baza;
- timpul de recalcifiere Howell- de 2-2,5 ori valoarea bazala;
- timpul de trombina (TT) de 2-3 ori valoarea de control.
2. Heparinele cu greutate moleculara mica ( HGMM)

Sunt produse prin depolimerizarea heparinei native, clasice, sau nefractionate cu ajutorul unor
procedee fizice, chimice sau biologice. Fragmentele rezultate in urma depolimerizarii au o greutate
moleculara de 3-6 kD, fata de greutatea moleculara a produsului initial care este de 15 kD.
Crearea si dezvoltarea heparinelor cu greutate moleculara mica (HGMM) s-a bazat pe ideea de a
favoriza activitatea anti-Xa in raport cu cea anti-IIa, cu scopul de a favoriza eficacitatea
antitrombotica , in paralel cu diminuarea riscului hemoragic.
Actiunea HGMM asupra factorilor Xa si IIa variaza in functie de greutatea lor moleculara . Cu cat
aceasta este mai mica actiunea lor este mai selectiv orientata catre blocarea factorului Xa, cu
efecte antitrombotice notabile si cu riscuri hemoragice mai mici. In schimb heparinele fractionate
cu greutate moleculara mai mare (~6kD) au o actiune anticoagulanta mai pronuntata , blocand
preferential activitatea trombinei si de aceea riscul hemoragic al administrarii lor este mai ridicat.

In tabelul de mai jos sunt prezentate principalele proprietati ale heparinelor cu greutate moleculara
mica.

Denumire generica

Denumire comerciala

Enoxaparina
Dalteparin
Tinzaparin
Nadroparin
Ardeparin

Clexane
Fragmin
Logiparin/Innohep
Fraxiparin
Normoflo

Greutate moleculara medie

4300
5000
4500
4500
6000

D
D
D
D
D

Fata de heparina nefractionata , HGMM prezinta urmatoarele avantaje:

O biodisponibilitate superioara;

Activitate
Xa/antiIIa

2,7 / 1
2/1
1,9 / 1
3,2 / 1
1,8 / 1

antiCompon
ionica

Na
Na
Ca

O relatie doza-efect constanta si previzibila, care face posibila administrarea de doze

standard sau fixe;

O actiune anticoagulanta comparabila cu aceea a heparinei native;

O durata prelungita a efectului antitrombotic;

O administrare simpla , pe cale s.c in 1 sau 2 PRIZE

zilnice;

O monitorizare mai facila a coagularii, prin controale rare efectuate la intervale de zile
sau saptamani;

Rezultate clinice superioare in tratamentul sindroamelor coronariene acute;

Accidente hemoragice mai putin numeroase si de severitate mai redusa;

Efecte secundare majore ( trombocitopenie, osteoporoza ) foarte rare sau absenta dupa
administrarea cronica.

3. Heparinoizii de sinteza
`
Cuprind doua clase moleculare noi:
1. Una initiata de forma sintetica a pentazaharidului- situs-ul din molecula heparinica de
recunoastere si activare a AT-III . Aceste preparate au o activitate anti-Xa intensa, disociata de cea
anti-Iia care este mult mai slaba. Reprezentantul principal este Fondaparinux (Arixtra).
2. Una cuprinzand molecule cu actiune strict anti IIa- antitrombinele:

Ximelagatran( Argatroban );

Hirudin ( Lepirudin );

INDICATII
1. Heparinele nefractionate:

Tratamentul unei tromboze venoase constituite si /sau unei embolii pulmonare, in faza acuta
a unui infarct miocardic si angor instabil, in ocluziile arteriale acute , cu scopul de a mentine o
hipocoagulabilitate pentru limitarea extinderii trombozei;

Asigurarea tratamentului anticoagulant in cursul utilizarii circuitelor extracorporeale:

chirurgie cardiaca, hemodializa;

Profilaxia trombozelor venoase profunde in situatiile favorizante;

In cursul CIVD : nu este utilizata sistematic, doar in doze mici, sub supravechere biologica si
sub aport substitutiv de corectia deficitelor hemostazei;

Indicatii mai recente:

Tramentul angorului instabil;

Adjuvant in chimioterapia antineoplazica;

Adjuvant al terapiei antiinflamatorii;

Agent modulator pentru factorii de crestere.

2. Heparinele cu greutate moleculara mica:

Tind sa inlocuiasca heparinele nefractionate in tratamentul si profilaxia bolii venoase

trombotice, embolia pulmonara, in tratamentul sindroamelor coronariene acute;

Profilaxia trombozelor dupa interventiile chirurgicale generale si ortopedice;

Tratamentul ocluziilor arteriale acute;

Tratamentul anginei instabile;

Tratamentul CIVD;

Profilaxia si tratamentul trombozelor venoase asociate cu bolile hematologice;

Tratamentul si profilaxia trombofiliilor congenitale si dobandite;

Vasculopatiile asociate transplantului medular;

Vasculite;

Profilaxia si tratamentul afectiunilor vasculare secundare radio si chimioterapiei;

Controlul metastazelor ( prevenirea angiogenezei ).

CONTRAINDICATII SI PRECAUTII

Varstnici;

Insuficienta renala;

Insuficienta hepatica;

HTA severa, dificil controlata;

Diteze hemoragice severe;

Ulcer gastro-duodenal in faza evolutiva;

Traumatism cranio-cerebral recent;

Hemoragii intracerebrala sau AVC hemoragic;

Endocardita infectioasa;

Leziuni organice cu risc hemoragic crescut;

Anestezie peridurala;

Prudenta in asociere cu acid acetil salicil, AINS, antiagregante plachetare.

EFECTE SECUNDARE

1.

Hemoragia

Este cea mai frecventa complicatie.

Riscul hemoragic depinde de trei variabile:

Doza zilnica de heparina;

Raspunsul individual al pacientului( un APPT de 2,5 ori mai mare mareste riscul de
10 ori );

Factorii proprii bolanavului ( varsta mai mare de 65 ani, antecedente hemoragice,

operatii recenta , traumatisme, AVC, HTA, maladie hepatica sau renala ).

Daca apar sangerari semnificative se va opri administrarea de heparina ( care nu mai produce
alungirea APTT dupa 4 ore, timpul sau de injumatatire fiind de 90 min).
Cand sangerarile persista se injecteaza protamina sulfat , care va neutraliza heparina
instantaneu ( 1 mg protamina neutralizeaza 100 U heparina ). Doza de protamina depinde de
nivelul heparinei circulante si de particularitatea momentului. Daca trebuie folosita imediat dupa
injectarea bolusului de 10 000 U, sunt necesare 100 mg protamina ; peste 60 min sunt necesare
numai 50mg.
In cazul folosirii heparinei prin administrarea i.v. prin perfuzie continua , se va lua in considerare
cantitatii primite in ultima ora : de exemplu daca pacientul primeste 10 000 U/ora, sunt necesare
5 mg protamina.
Sulfatul de protamina trebuie administrat foarte incet , pentru a preveni producerea hipotensiunii
arteriale.
2. Trombocitopenia
Este o complicatie mai rara , dar de temut. Se descriu doua forme:
-

o forma precoce , cea mai frecventa , care se produce in ziua a treia de la initierea
tratamentului; reversibila spontan si care nu se insoteste de nici o manifestare clinica;

o forma tardiva , care survine in ziua 7-14, brutala ; se poate complica cu tromboze
arteriale si venoase.

Trombopenia indusa de heparina (TIH) este produsa de anticorpi specifici pentru complexele
de heparina si factorul 4 plachetar ( PF 4 ).
S-au identificat cel putin trei anticorpi dominanti TIH cu situs prezent in complexele PF4heparin. S-a demonstrat ca acesti anticorpi recunosc antigene create de interactiunea PF4 cu
oricare dintre multele macromolecule continand o zestre lineara de sarcini negative si nu la
molecula de heparina insasi.
Anticorpii contra complexului heparina PF4 se gasesc frecvent la subiectii ce primesc
heparina , chiar daca nu dezvolta TIH. Preexistenta acestor anticorpi la pacientii care nu au primit
heparina se explica prin activitate plachetara endogena si constituie un risc crescut de
trombocitopenie la expuneri ulterioare la heparina. Pacientii care dezvolta leziuni cutanate induse
de heparina pot fi considerati ca avand un potential de risc crescut.
Incidenta TIH se apreciaza intre 0,4-10%. Pentru formele severe se situeaza probabil sub 1%.

In 60% din cazurile de TIH exista tromboze numite sindromul trombilor albi. Cele mai afectate
sunt arterele membrelor inferioare , carotide, cerebrale, coronariene si venele femuro-poplitee.
Urmatoarele criterii au fost considerate ca facand posibila incadrarea in sindromul trombilor
albi:
-

trombopenie sub 100 000/mmc ( cel mai frecvent 50 000/mmc );

excluderea altor cauze de trombopenie;

-

prezenta de cheaguri albe la examenul histopatologic, constituiti din agregate

fibrino-plahetare, bogate in elemente inflamatorii, dar sarace in eritrocite;

normalizarea cifrei plachetare dupa 3-5 zile de la oprirea heparinei;

teste de agregare plachetara sau de eliberare de serotonina pozitive.

Acest sindrom este grevat de o mortalitate ce variaza intre 12-23%. Accidentul survine mai ales
cu heparinele bovine, decat cu cele porcine, indiferent de doza si de calea de administrare ( i.v.).
Poate sa se produca si dupa doze foarte mici. Sunt incriminate in producerea trombocitopeniei
heparina nefractionata, precum si HGMM. Totusi , la acestea din urma numarul situsurilor antigenice
pentru fixarea complexului heparina- anticorpi fiind mai mic , incidenta TIH pare mai mica.
Recidivele TIH cu tromboze sau observat pana la 6 ani de la episodul initial; in aceste situatii
aparitia trombocitopeniei se face mai rapid chiar in cateva ore. Trebuie mentionat insa ca incidenta
acestor recidive diminua cu timpul.
Tratamentul principal este oprirea administrarii de heparina si inlocuirea cu cumarinice.
Alte optiuni terapeutice:
-

Hirudin ( Lepirudin );

Argatroban ( antitrombinic de sinteza );

Medicatie trombolitica se asociaza la pacientii cu tromboza cu risc evolutiv;

Plasmafereza-are scopul de areduce incarcatura de anticorpi antiheparina;

Danaparoid ;

Hirulog;

Agenti antiplachetari- sunt mai utili cand trombozele sunt prezente iar cifra
trombocitara se redreseaza.

3. Rezistenta la heparina
Mecanismul de producere se pare ca ar fi prin alterarea antitrombinei. S-a observat de
asemenea in cursul hipereozinofiliei. In folosirea anticoncepionalelor orale, in coagulopatia de
consum, in trombocitoza. Deficitul de AT III este de obicei congenital , dar apare si in hemodilutie. In
aceste situatii sunt necesare doze de 800 U / Kgc in timpul interventiilor de by-pass. Deficitul de AT
III se trateaza cu concentrate de ATIII, dintre care cel mai eficient s-a dovedit a fi Kyberniu.
4. Ribound-ul la heparina
Multe ore dupa neutralizarea cu protamina in chirurgia cardiaca, pot aparea sangerari cu
prelungirea timpului de coagulare. Fenomenul , atribuit reaparitiei heparinei circulante, s-ar explica
prin eliberarea heparinei sechestrate in tesuturi si reinytrarea in spatiul extracelular pee cale

limfatica. Unele studii au evidentiat ca celulele endoteliale elibereaza mai usor heparina pe masura
ce nivelul sanguin al protaminei scade.
Rebound-ul heparinei apare de obicei la o ora dupa heparinizare si poate dura 4-6 sau mai
multe ore.
Doza de protamina dupa care s-a dezvoltat cel mai rar ribound-ul heparinic a fost de 1, 6
mg/100 U. Sunt posibile doua complicatii ale supradozajului de protamina cardiovasculare si
anticoagulante.
5. Alte complicatii :

Manifestari alergice , mai ales eritem pruriginos;

Reactie anafilactica cu posibil risc letal este rara;

Osteoporoza;

Hiperaldosteronism asimptomatic sau cu hiperkaliemie;

Alterarea testelor hepatice la 5-10% din pacienti;

Eozinofilie apare la 5-10% dintre pacienti si dispare la 4-8 saptamani de la intreruperea

tratamentului;
Alopecie- dupa tratamentele de lunga durata;
Scaderea concentratiei de AT III care la cei cu deficit ereditar , poate agrava riscul
tromboembolic.

ANTAGONISTII VITAMINEI K

Antagoniostii vitaminei K sunt compusi chimici organici care inhiba sinteza vitaminei K la
nivelul hepatocitului. Vitamina K este o vitamina liposolubila absorbita in prezenta bilei si
indispensabila functionarii normale a unor factori ai coagularii, numiti si factori dependenti de
vitamina K ( F II, F IX, F VII, F X ). Vitamina K este implicata si in functionalitatea a doi inhibitori ai
coagularii , proteina C si proteina S.
Vitamina K intervine in stadiul terminal al sintezei acestor proteine favorizand
gamacarboxilarea acidului glutamic situat pe extremitatea N-terminala a lanturilor polipeptidice ale
acestor proteine.
AVK inhiba actiunea epoxizilor si quinon-reductazelor impiedicand astfel formarea vitaminei
K reduse la niveluul hepatocitului. Diminuarea formei reduse a vitaminei duce la inhibarea
carboxilazei responsabila de sinteza formelor active, carboxilate ale factorilor coagularii din
precursorii lor necarboxilati, inactivi care raman ca atare. Precursorii inactivi sunt denumiti PIVKA
( protein induced by vitamine K absence).
Antivitaminele K ( AVK ) , sunt administrate pe cale orala; sunt absorbite rapid si aproape in
totalitate la nivelul mucoasei intestinale. Circula in plasma libere si legate de proteine plasmatice ,
in special de albumina; numai forma libera este activa , forma legata ( 75-99%) este inactiva dar
constituioe rezervorul pentru forma activa prin disocierea de prioteina in cazul diminuarii formei
libere. Acesta constituie un mecanism de prelungire a efectului. AVK sunt degradate de enzimele
microzomale hepatocitare si eliminate urinar.

Actualmente
se
folosesc
cateva
preparate
anticoagulante
cu
structura cumarinica si indandionica, care difera prin dozele active, timpul de instalare si durata
efectului:
1. Acenocumarolul ( Acenocumarol, Nicoumalone, Sintrom, Trombostop):
- este un derivat 4-hidroxicumarinic cu potenta mare;
- efectul anticoagulant incepe la 24-36 ore de la administrarea primei doze si este de
durata relativ scurta, se mentine 36-72 ore dupa intreruperea tratamentului;
- timpul de injumatatire este de 8-11 ore ;
- dozele obisnuite sunt de 4 mg/zi ( in doua PRIZE ) primele doua zile, apoi 1-2 mg/zi
( intr-o singura priza) , in functie de activitatea protrombinica ;
- tratamentul trebuie individualizat.
2. Biscumacetatul de etil ( Tromexan , Pelentan );
- este un derivat de cumarina cu actiune relativ rapida si de durata relativ scurta ; se
instaleaza in 18-24 ore si se mentine 36-48 ore.
- timpul de injumatatire este de 2-3,5 ore;
- potenta este comparativ mica;
- dozele recomndate sunt 0,6-1,2 g/zi in prima zi, 0,3-0,6 g/zi in a doua zi, apoi 0,3-0,45
g/zi .
3. Warfarina ( Warfarin, Coumadin, Panwarfin):
- este un derivat de cumarina cu efect lent si de lunga durata, se instaleza in 37-60 ore si
se mentine 5-7 zile;
- timp de injumatatire mediu este de 37 ore;
- dozele recomandate sunt de 10-15 mg/zi in primele zile, apoi intretinere cu 2-15 mg/zi;
4. Fenprocumona (Phenprocoumon, Falithrom, Liquamar, Marcumar):
- derivat de cumarina cu proprietati asemanatoare warfarinei, are efect lent si prelungit, se
instaleaza in 48-72 ore si dureaza 8-10 zile;
-

timpul de injumatatire este 2,7-7 zile;

se recomanda in doza de 15-21 mg in prima zi , 9-12 mg in a doua zi , apoi
intretinere cu 0,5-4 mg/zi.

5. Difenadiona ( Diphenadine, Depaxim):

-este un derivat indandionic cu actiune anticoagulanta foarte durabila (scaderea
timpului de protrombina poate persista 20 zile dupa oprirea tratamentului), corespunzator unui timp
de injumatatire de 2-3 saptamani;
- se administreaza in prima zi 20-30 mg, in a doua 10-15 mg, apoi 2,5-5 mg/zi.

Monitorizarea tratamentului cu anticoagulante orale

Cea mai larg utilizata metoda pentru monitorizarea tratamentului cu AO este timpul de
protrombina (TP sau timpul Quik). Pentru determinarea acestuia se adauga plasmei pacientului
recoltata pe citrat, un extract tisular (tromboplastina) si calciu si se masoara timpul scurs pana la
formarea cheagului de fibrina. TP determina activitatea a trei dintre cei patru factori ai coplexului
protrombinic (factorii II, VII si X); TP este sensibil si la concentratia factorului V acre nu este
dependent de activare prin intermediul vitaminei K.
La inceputul tratamentului cu AO prelungirea TP se datoreste scaderii concetratiei factorului
VII care are timpul de injumatatire cel mai scurt (cinci ore). In aceasta perioada concentratia
celorlalti factori ai complexului protrombinic este normala, iar coagularea intrinseca nu este inca
influentata. Din acest motiv heparina trebuia continuata cel putin 24-48 ore dupa atingerea TP
terapeutic, inainte de a lasa pacientul numai pe AO. In functie de doza administrata initial, timpul
necesar pentru instalarea actiunii anticoagulante variaza intre 2 si 7 zile.
Reactivitatea tromboplastinelor utilizate in practica variaza marcat in functie de tesutul de
origine si de metoda de preparare. Din acest motiv determinarea TP cu doua tromboplastine
cu sensibilitate diferita poate da rezultate diferite. De aici a aprut si necesitatea
standardizarii TP in functie de tromboplastina utilizata. Sistemul utilizat in prezent a fost introdus de
OMS in 1982 si afost denumit International Normalized Ratio (INR).
INR-ul reprezinta raportul intre TQ bolnav si TQ martor ridicat la putere ISI care este un
indice de sensibilitate international definit pentru fiecare tromboplastina prin raport cu o
tromboplatina standard. Cu cat ISI este mai aproape de 1 cu atat tromboplastina utilizata este mai
sensibila si precizia rezultatelor este mai mare.
In perioada de incarcare cu AO, TP sau INR trebuie masurate zilnic timp de o saptamana;
dupa atingerea obiectivului terapeutic TP sau INR se masoara de trei ori pe saptamana in primele
doua saptamani iar ulterior se poate reduce la o determinare pe luna. Frecventa determinarilor
trebuie crescuta de cate ori se introduc medicamente noi care ar putea influneta eficienta
anticoagularii.

Indicatiile tratamentului cu AVK

tratamentul curativ al tromboflebitei profunde a membrelor si a tromboemboliei

pulmonare (INR intre 2 -3);

profilaxia si tratamentul complicatiilor tromboembolice in infarctul miocardic acut;

profilaxia trombozei protezelor valvulare cardiace si a emboliilor sistemice;

profilaxia primara si secundara a tromboemboliilor cu origine atriala in fibrilatia

atriala cronica;

profilaxia accidentelor tromboembolice in valvulopatiile reumatismale mitrale;

profilaxia primara si secundara a emboliilor sistemice in cardiomiopatia dilatativa si
in infarctul miocardic sechelar (cu anevrism);

tratamentul curativ al hipertensiunii pulmonare primitive;

profilaxia primara a tromboflebitei profunde a memebrelor la pacientii cu risc

crescut;

profilaxia secundara a emboliilor paradoxale la pacientii cu persistenta de forame

ovale sau defect septal atrial, in lipsa indicatiei sau a posibilitatii de inchidere chirurgicala.

Contraindicatiile tratamentului cu AVK:

1.

absolute: - HTA severa;

- ulcer gastroduodenal;

- accident vascular cerebral

- hematom disecant de aorta;
- pericardita
- anomalii ale hemostazei.

2.

relative: - varsta, context psihologic si socioeconomic, sarcina.

Interferente medicamentoase
Atentie la regimurile alimentare bogate in vitamina K (spanac, varza, oua) regimuri care
modifica absorbtia, metabolismul, sau catabolismul vitaminei K in infectiile intestinale, afectiuni
hepatice, stari febrile.
Medicamente care inhiba efectul AVK

impiedicarea absorbtiei intestinale: coestiramina;

cresterea metabolizarii: barbiturice, rifampicina, carbamazepina, etilism cronic fara
insuficienta hepatica;
mecanism necunoscut: nafcilina, sucralfat.

Medicamente care cresc efectul AVK

inhibarea metabolizarii AVK: fenilbutazona, sulfinpirazona, disulfiram,

cimetidina, amiodarona;

cresterea efectului anticoagulant fara afectarea concentratiei plasmatice: cefalosporinele de

generatia a II-a si a III-a, clofibrat, heparina;

mecanism neelucidat: eritromicina, steroizii anabolizanti, testosteronul, Ketoconazol, fluconazol,

isoniazida, piroxicam, tamoxifen, chinidina, fenitoina, propafenona, vitamina E.

metronidazol, biseptol,

Medicamente care potenteaza AVK prin efecte antiplachetare

Aspirina si celelalte AINS, ticlopidina, betalactaminele (moxalactam, carbenicilina).

Reactii adverse
1. Hemoragiile sunt complicatiile cele mai frecvente. Sangerarile sunt frecvente la cei care
folosesc asociat aspirina, au peste 65 de ani, au antecedente hemoragice, disfunctii hepatice sau
renale sau au anemie de cauza obscura in momentul inceperii tretamentului. In cazul aparitiilor
reactiilor adverse hemoragice, prima masura este oprirea tratametului; daca sangerarea este
severa poate fi necesara administrarea orala sau subcutanata a vitaminei K si administrarea de
plasma proaspata sau congelata.

2. Necroza cutanata este cea mai importanta reactie adversa nonhemoragica. Ea poate
aparea intre ziua a treia si a opta de la inceputul tratamentului si se datoreste trombozei extensive
a venelor si capilarelor subcutanate. Pacientii care dezvolta aceasta reactie adversa pot avea
deficite congenitale de anticoagulanti fiziologici de tipul proteinei C sau S. tratamentul necrozei
cutanate este dificil la pacientii care au indicatii ferme de anticoagulare. Se poate incerca inlocuirea
AVK cu heparina s.c. sau administrarea concomitenta a heparinei si AO in doze mici urmata de
cresterea lent progresiva a dozelor de AO.
3. Efecte teratogene administrarea AO in primele trei luni de sarcina determina la 20-25%
dintre feti malformatii congenitale complexe cunoscute sub numele de sindromul embriopatiei
warfarinice (anomalii faciale, atrofie optica, anomalii digitale, calcificari ale epifizelor osoase si
retard psihomotor). Daca anticoagularea este necesara in timpul sarcinii heparina trebuie folosita in
primul trimestru; AO se pot introduce din luna a patra pana in luna a opta cu reluarea
heparionoterapiei in luna a noua, inaintea nasterii.
PROFILAXIA ANTITROMBOTICA IN PROTEZELE VALVULARE
Purtatorii de proteze valvulare au un risc crescut de coplicatii tromboembolice. Riscul este
de 5, 6 ori mai mare la pacientii cu proteze mecanice fara tratament anticoagulant. Purtatorii de
proteze mecanice tratati numai cu antiagragante plachetare, riscul embolic este de 4,8 ori mai
frecvent fata de pacientii tratati cu anticoagulante orale de tip cumarinic.
In cazul protezelor mecanice tratamentul anticoaglant se face pe termen lung (toata viata).
Protezele biologice necesita un tratament anticoagulant numai in primele trei luni dupa
implantare.

Factori de risc ai tromboembolismului sistemic (TES)

1. Un important factor de risc al TES la protezatii valvulati il reprezinta timpul in sensul unei
cresteri cumulative a riscului tromboembolic direct proportional cu timpul scurs de la operatie.
2. Factori de risc legati de tipul de proteza

Valvele mecanice au risc crescut de TES fata de valvele bilologice

Tipul de proteza influenteaza riscul de TES: valvele din generatia I (valvele cu bila) au
cel mai mare risc in raport cu valvele din generatia a II-a (valvele monodisc) si mai ales fata de
valavele din generatia a III-a (valvele cu 2 hemidiscuri);
Designul si materialele care alcatuiesc proteza.

3. Factori dependenti de pacient

Pozitia si numarul valvelor: protezele in pozitie mitrala au risc crescut de TES fata de
protezele aortice; riscul cel mai mare il au protezele in pozitie tricuspida; riscul TES creste cu
cat numarul protezelor creste;

Momentul interventiei chirurgicale: tendinta actuala este ca interventia chirurgicala sa

se faca mai precoce in evolutia bolii;

Fibrilatie atriala paroxistica sau cronica;

Antecedente de TES;

Dilatarea AS peste 50-55 mm in prezenta ritmului sinusal;

Dispfuntie ventriculara stanga ( FE sub 30%).

Profilaxia antitrombotica la pacientii cu proteze mecanice

Anticoagularea orala pentru profilaxia TES este mai intensa la pacientii purtatori de proteze
mecanice decat la pacientii cu valvulopatii reumatismale, cu un INR cuprins intre 2,5 3,5.
Pentru protezele mecanice de tip St. Jude sau Medtronic Hall in pozitie aortica si in absenta
factorilor de risc embolici ( Fi atriala, TES in antecedente, disfunctie severa VS, stari de
hipercoagulabilitate) se recomanda un nivel scazut de anticoagulare cu INR 2-3. Unii autori
recomanda acelasi nivel al anticoagularii (INR 2-3) chiar in tipul de proteze Starr in pozitie aortica in
absenta factorilor de risc.
La pacientii cu proteze mecanice si factori de risc tromboembolici se recomanda un nivel al
anticoagulari mai ridicat (INR 2,5, 3,5 ) si asocierea aspirinei in doza de 80 100 mg. pe zi.
La protezele mecanice situate in pozitie mitrala, au un risc mai mare de accidente embolice,
de aceea se recomanda o anticoagulare medie cu AO (INR 2,5 3,5). La pacientii cu proteze
mecanice mitrale si factori de risc prezenti se recomanda asocierea aspirinei (80 100 mg/zi). In
contraindicatii sau intolaranta la aspirina, unii autori, mai ales cei din scoala franceza recomanda
intensificarea tratamentului anticoagulant, cu un INR cuprins intre 3,5 4,5, chiar cu riscul
accidentelor hemoragice ( mai ales daca proteza mitrala este cu bila).

Profilaxia antitrombotica la pacientii cu proteze biologice

Indicatiile profilaxiei antitrombotice pentru pacientii cu proteze biologice
1. In primele 3 luni postoperator: AO cu INR 2,5 3,5
2. Dupa 3 luni postoperator, in absenta factorilor de risc: doar aspirina 80 -100 mg/zi
3. Dupa 3 luni postoperator, in prezenta factorilor de risc: anticoagulare orala cu INR 2 -3
pentru valvele in pozitie aortica si INR 2,5 3,5 pentru valvele in pozitie mitrala.
Indiferent de tipul de proteza implantata, tratamentul antitrombotic poate fi modificat daca
se produce un accident embolic sub tratament anticoagulant corec condus, dupa cum urmeaza:

Anticoagulare orala initial cu INR 2 -3 = cresterea dozei de AO pentru un INR de 2,5 3,5

Anticoagulare orala initial cu INR 2,5 3, 5 = cresterea dozei de AO pentru un INR de 3, 5

4, 5;

Initial AO fara aspirina = se adauga aspirina 80-100 mg/zi la AO cu acelasi INR ca inainte de
TES;

Initial AO + aspirina = se creste aspirina la 160 325 mg /zi (cand cresterea AO nu a avut
efect);

Aspirina 80 -100 mg/zi = aspirina 160 -325 mg/zi si/sau AO (INR 2 -3).

TRATAMENTUL
PERIFERICA

ANTICOAGULANT

IN

CHIRURGIA

RECONSTRUCTIVA

VASCULARA

Chirurgia reconstructiva arteriala foloseste proteze arteriale si grefe venoase; ambele sunt
susceptibile de a dezvolta ocluzie trombotica postoperator precoce iar pe termen lung restenoza.

Trmoboza precoce poate fi favorizata de calitatile materialului protetic sau de erorile de

tehnica si de indicatii. Este mai frecventa pe proteza arteriala decat pe grefa venoasa. Hiperplazia
miointimala este principala cauza a restenozei pe termen lung; ea se dezvolta la locul de
anastomoza procesul extinzandu-se de la artera adiacenta. Pe vene, procesul proliferativ este difuz
si conduce la reducerea progresiva al intregului lumen al venei. Tromboza grefobului venos este
insa mai rara, deoarece grefa venoasa isi pierde numai partial enndotelul.
Problema centrala in chirurgia reconstructiva arteriala este mentinerea patentei arteriale
prin antiagregante plachetare, prin medicatie anticoagulanta sau prin combinarea lor. In studiile
publicate, o parte din ele randomizate, raspunsurile sunt diferite si depind de tipul de reconstructie
vasculara ( vsa mari, artere mici) si de tipul de proteze arteriale sau de grefe venoase.
In reconstructia vasculara pe artere cu flux mare, rezistenta mica si diamentru peste
6 mm (aortoiliaca, femurala, vase proximale brahiocefalice), ocluzia trombotica este neobisnuita si
patenta vasculara la 5-10 este prezenta la 80-90% din cazuri. In astfel de cazuri tratamentul
anticoagulant are indicatii numai initial si medicatia antitrombotica se limiteaza la aspirirna 100-325
mg/zi sau eventual alt antiplachetar/per os in cazul contraindicatiei aspirinei.
In reconstructia vasculara pe artere mici, cu flux scazut si diamentru mic, pentr a
mentine patenta vasculara este recomandata terapia antitrombotica (aspirina 325 mg/zi). In
conditiile unui by-pass infrainghinal cu materiale protetice si reconstructii protetice si reconstructii
complexe este recomandat tratamentul anticoagulant prelungit (per os) numai pentru cazurile cu
risc mare de tromboza, eventual asociind AC orale , doze mici (INR 1,5 2 ) cu aspirina (80 325
mg/zi) combinatia ar oferi o protectie antitrombotica superioara. Durata tratamentului cu AO poate
fi de cateva luni sau chiar ani, daca grefonul arterial are risc inalt de tromboza. O astfel de
recomandare se bazeaza mai mult pe experienta unor chirurgi vasculari decat pe studii clinice
controlate.
S-a demonstrat ca heparina are, pe langa proprietatile antitrombotice si un efect de inhibare
a hiperplaziei miointimale produsa de o leziune endovasculara (in curs de experimentare); aceasta
constatare a sugerat ca administrarea de HMMG la pacientii cu by-pass arterial la membrele
inferioare ar fi benefica.