Qu es epigentica?

Y t
Epigentica... eres t. (Parte I)

me

lo

preguntas?

Aduendome de la magnfica rima XXI de Gustavo Adolfo Bcquer, lo

que pretendo con este artculo es introducir al lector en el campo de
la epigentica. Intentar, en 3 artculos, explicar los mecanismos
epigenticos que servirn de referencia para futuros posts. Y es que,
en mi primera entrada ya coment que esta bitcora pretenda ser un
lugar de divulgacin sobre epigentica y neurociencias, pero, qu es
realmente la epigentica?
Pues como bien apuntaba Bcquer sobre la poesa, epigentica eres
t, y yo y todos, porque epigentica es un compendio de
mecanismos celulares que permiten explicar por qu somos
como somos, o por ejemplo, por qu gemelos univitelinos
(genticamente
idnticos)
pueden
presentar
un
desarrollo
completamente distinto y una predisposicin a patologas como el
cncer o el Alzheimer. Tambin ayuda a entender por qu, a pesar de
tener el mismo genoma, una clula neuronal es as y es distinta de
una del corazn o de la piel.
El trmino fue propuesto en 19391 por Conrad Hal Waddington y lo
hizo para referirse a
"casual mechanisms by which the genes of the genotype bring about
phenotype effect"

Es decir, son todos aquellos mecanismos no genticos (no

explicables debido a la secuencia de nuestro ADN) que alteran la
expresin gnica y que por ende definen el fenotipo del organismo.
Hoy en da la epigentica es uno de los campos cientficos ms
interesantes y con mayor recorrido, sobre todo en neurociencias.
Cientficos de todo el mundo estudian cmo los factores ambientales
(refirindome no slo a nuestro medio ambiente, sino tambin al
"ambiente" de nuestras clulas) son el origen de patologas tales
como el cncer o enfermedades neurodegenerativas como el
Alzheimer.
Y cules son estos cambios y cmo se producen?
Los mecanismos
La epignesis, como hemos dicho ya antes, es un proceso celular
normal que regula la expresin gnica, por lo tanto regula qu
protenas dispone la clula en cada momento. Esta regulacin puede
ser a corto o largo plazo y para ello existen 3 grandes "marcas"
epigenticas:
Modificaciones de las histonas (Artculo 1)
Modificaciones del ADN (Artculo 2)
ARN no mensajero (Artculo 3)

Modificaciones de las histonas

El ADN se encuentra en el ncleo celular altamente empaquetado,
formando una estructura llamada cromatina. La unidad funcional de
la cromatina es el nucleosoma, que est compuesto por un ncleo
proteico llamado el octmero de histonas (2 copias de las protenas
H2A, H2B, H3 y H4) y el ADN enrollado a su alrededor. Las histonas
son protenas que se encargan de empaquetar el ADN formando una
especie de ovillo sobre el que se enrolla la cadena de ADN. Su

finalidad es mltiple, sirve de mecanismo de empaquetado, de

mecanismo protector y de mecanismo regulador. La modificacin de
estas protenas histonas es uno de los procesos epigenticos ms
importantes y dinmicos de que disponen las clulas de nuestro
organismo. Actualmente conocemos diversas modificaciones de las
histonas pero de stas, 4 tipos han sido las ms estudiadas:
acetilacin, metilacin, ubiquitinacin y fosforilacin. No voy a
entrar en detalle en explicar los entresijos moleculares de cada una
de estas alteraciones de las histonas pero si alguien est muy
interesado le recomiendo comenzar por algn review como ste 1. La
complejidad de estas alteraciones de las histonas se multiplica
exponencialmente ya que dichas modificaciones pueden ocurrir de
manera simultnea en la misma protena. Por ello se formul la
hiptesis del "cdigo de histonas"2, el cual representara un
conjunto de alteraciones de estas protenas cuyo resultado final sera
la regulacin de la expresin de un determinado gen.
Y en que estn implicadas dichas alteraciones? Pues uno de los
campos ms estudiados en relacin con la modificacin de histonas
es el del aprendizaje y la memoria. Para que podamos llevar a
cabo procesos de aprendizaje, es esencial que haya sntesis de
nuevas protenas y la modificacin de histonas juega un papel
fundamental en la regulacin de la expresin gnica que subyace los
procesos de aprendizaje y memoria. En relacin a estos procesos, la
acetilacin de histonas es de lejos el mecanismo ms estudiado.
La acetilacin de histonas est asociada, grosso modo, con la
activacin gnica y esta es clave para el normal desarrollo del
aprendizaje3. En modelos biolgicos ms simples como Aplysia, el
aprendizaje est asociado a la acetilacin de una lisina en la histona
H3 y otra en la H4. No obstante, en animales superiores como los
mamferos, esta "simplicidad" se pierde y dependen del tipo de
aprendizaje y del rea cerebral implicada. Por ejemplo, el aprendizaje
asociado a la prueba del condicionamiento al miedo genera un
incremento de la acetilacin de la H3, pero no de la H4, en la regin
hipocampal4. O por ejemplo, el aprendizaje espacial asociado al
laberinto acutico de Morris, incrementa los niveles de acetilacin de
H3, H4 y H2B, en la misma regin del cerebro 5. As pues, parece
evidente que los distintos procesos de aprendizaje expresan
patrones especficos de acetilacin de histonas, pero que la
acetilacin de la histona H3 y H4 son las ms comunes en estos
procesos de plasticidad neuronal.
Al igual que la acetilacin, la fosforilacin de histonas ha sido
caracterizada, aunque en menor medida, como participante en la
activacin gnica, siendo la histona H3 la que ms frecuentemente
presenta dicha modificacin. Por ltimo, la metilacin de histonas
tambin ha sido relacionada con procesos de aprendizaje y memoria
aunque desconocemos mucho de su funcin dada su complejidad. La
metilacin puede darse en argininas o lisinas y en tres formas

distingas (mono-, di- y trimetiladas). La combinacin de todas

estas posibilidades puede tener como resultado final tanto la
activacin como la inhibicin de la expresin gnica.
Los procesos epigenticos permiten una regulacin muy especfica de
la expresin gnica de las neuronas (y de los dems tipos celulares).
Es por ello, que alteraciones en el control de la expresin gnica han
sido relacionadas con multitud de patologas humanas. De entre las
asociadas a alteraciones de las modificaciones de histonas podemos
encontrar la adiccin6, la esquizofrenia, trastornos depresivos o
trastorno bipolar7.
En este artculo he resumido muy brevemente las distintas
modificaciones de las protenas histonas y he citado algunos ejemplos
de su posible implicacin en diversas patologas mentales. Es por ello
que la investigacin en los procesos asociados a dichas
modificaciones, as como de las enzimas relacionadas con su
implementacin
y
mantenimiento,
son
una
poderossima
herramienta que podra permitir el desarrollo de nuevos
frmacos para el tratamiento de enfermedades mentales
crnicas.
Espero que hayis disfrutado del post!! Si algo no ha quedado claro o
ha despertado dudas, no dudis en hacrmelo saber a travs de los
comentarios. En la siguiente entrada de esta serie, intentar explicar
los mecanismos epigenticos relacionados con las modificaciones
en la secuencia de ADN, las metilaciones e hidroximetilaciones del
ADN.

Bibliografa:
1. Waddington C.H. 1939. An introduction to modern genetics.
Macmillan, New York.
2. Strahl B.D. and Allis C.D. 2000. The language of covalent
histone modifications. Nature; 403(6765):41-45
3. Peixoto L. and Abel T. 2013. The role of histone acetylation in
memory
formation
and
cognitive
impairments.
Neuropsychopharmacology. Jan;38(1):62-76.
4. Levenson J.M. et al. 2004. Regulation of histone acetylation
during memory formation in the hippocampus. J Biol Chem.
279(39):40545-40559
5. Bousiges O. et al. 2010. Spatial memory consolidation is
associated with induction of several lysine-acetyltransferase
(histone acetyltransferase) expression levels and H2B/H4
acetylation-dependent transcriptional events in the rat
hippocampus. Neuropsychopharmacology. Dec;35(13):2521-37
6. Nestler EJ. 2014. Epigenetic mechanisms of drug addiction.
Neuropharmacology. 2014 Jan;76 Pt B:259-68

7. Grff J. and Mansuy IM. 2009. Epigenetic dysregulation in

cognitive disorders. Eur J Neurosci. Jul;30(1):1-8.