EVASION DE LA APOPTOSIS

La acumulacin de clulas neoplsicas puede derivar no slo de la

activacin de oncogenes promotores del crecimiento o de la inactivacin de
genes supresores tumorales inhibidores del crecimiento, sino tambin de
mutaciones de los genes que regulan la apoptosis. Por ello, la apoptosis
representa una barrera que debe superarse para que aparezca el cncer.
Antes de que podamos entender cmo evaden la apoptosis las clulas
tumorales, es esencial revisar las vas bioqumicas de la apoptosis.
Existen dos programas diferentes que activan la apoptosis, las vas
extrnseca e intrnseca.
VIA EXTRINSECA

Se inicia cuando CD95/Fas se une a su ligando, CD95L/FasL,

conduciendo a trimerizacin del receptor y sus dominios de muerte
citoplasmticos, que atraen la protena adaptadora intracelular FADD.
Esta protena recluta procaspasa 8 para formar el complejo de seal
inductor de muerte. La procaspasa 8 se activa mediante la divisin en
subunidades ms pequeas, generando caspasa 8.
Despus, la caspasa 8 activa caspasas distales, como la caspasa 3,
una tpica caspasa ejecutora que rompe el ADN y otros sustratos para
causar la muerte celular. Adicionalmente, la caspasa 8 puede romper
y activar la protena BID slo-BH3, activando tambin la va
intrnseca.

VIA INTRINSECA

La activacin de esta va conduce a una permeabilizacin de la

membrana externa mitocondrial, con la consiguiente liberacin de
molculas, como el citocromo c, que inician la apoptosis.
La integridad de la membrana externa mitocondrial est regulada por
miembros proapoptsicos y antiapoptsicos de la familia de protenas
BCL2.
Para la apoptosis se requieren las protenas proapoptsicas BAX y
BAK, que promueven directamente la permeabilizacin mitocondrial.
Su accin es inhibida por miembros antiapoptsicos de esta familia
ejemplificados por BCL2 y BCL-XL.
Un tercer grupo de protenas (las llamadas protenas slo-BH3),
incluyendo BAD, BID y PUMA, regula el equilibrio entre los miembros
pro- y antiapoptsicos de la familia BCL2.
Las protenas slo-BH3 detectan los estmulos inductores de muerte y
promueven la apoptosis, neutralizando las acciones de protenas
antiapoptsicas como BCL2 y BCL-XL. Cuando la suma total de todas
las protenas BH3 expresadas aplasta la barrera proteica
antiapoptsica BCL2/BCL-XL, BAX y BAK se activan y forman poros en
la membrana mitocondrial.

El citocromo c sale al citosol, donde se une a APAF1, activando la

caspasa 9.
Al igual que la caspasa 8 de la va extrnseca, la caspasa 9 puede
partir y activar las caspasas ejecutoras. Las caspasas pueden ser
inhibidas por una familia de protenas llamadas protenas inhibidoras
de la apoptosis (IAP).
Algunos tumores impiden la apoptosis mediante regulacin positiva
de estas protenas, y existe inters en el desarrollo de frmacos que
pueden bloquear la interaccin entre las IAP y las caspasas.
Debido al efecto proapoptsico de las protenas slo-BH3, estn en
marcha esfuerzos para desarrollar frmacos mimticos de BH3.

Con este esquema es posible ilustrar las mltiples localizaciones

en las que la apoptosis se frustra por las clulas cancerosas.
1. Comenzando desde la superficie, las concentraciones reducidas de
CD95/Fas pueden hacer a las clulas tumorales menos susceptibles a
la apoptosis mediante CD95/FasL. Algunos tumores tienen
concentraciones elevadas de FLIP, una protena que puede unirse al
complejo de seal inductor de muerte e impedir la activacin de
caspasa 8.
2.