HISTORIA DE LA FARMACOLOGA

Talidomida
Dr. Jos Nicols Boada Jurez

Dr. Jos Nicols Boada

Jurez.
Catedrtico de Farmacologa. Profesoro Honorario de
la Universidad de La Laguna

La dcada de los 60 se inici con una noticia

escalofriante: en Centroeuropa centenares de
nios estaban naciendo sin extremidades. Poco
a poco se fue sabiendo que no eran centenares
sino miles los recin nacidos afectados, y no
slo en Europa, sino en los cinco continentes.
Afortunadamente,
una
investigacin
epidemiolgica sistematizada llevada a cabo
por un pediatra hamburgus, Widekund
Lenz, dio, a finales de 1961, con la causa del
mal. Se trataba de la ingesta, durante el primer
trimestre del embarazo, de un medicamento
hipntico-sedante, comercializado haca slo
un par de aos. Los fabricantes se haban
mostrado sorprendidos, ya que el producto,
conocido como Contergan, haba resultado
de extraordinaria inocuidad en las pruebas
experimentales, lo que incluso haba permitido
su dispensacin sin receta. El principio activo,
la talidomida, se utilizaba, entre otras cosas,
para los vmitos y las nuseas de la gestacin.
Su retirada del mercado hizo declinar la
incidencia de nuevos casos por lo que la fatal
epidemia acab desapareciendo.
El anlisis de lo ocurrido y sus consecuencias
cientficas, jurdicas, ticas, sociales y
econmicas ha venido ocupando miles de
pginas en los medios de comunicacin
escritos, tanto generales como cientficos,
radiofnicos o televisivos, y ha hecho consumir
una notable cantidad de tiempo a cientficos
y abogados: aqullos para esclarecer las
circunstancias del mal y stos para depurar
posibles responsabilidades. De hecho, hace
slo un par de meses, un Juzgado de Madrid
ha dictado sentencia contra la Chemie
Grnenthal, empresa alemana fabricante del
medicamento, tras la reclamacin presentada
por la asociacin espaola de vctimas, asunto
del que tratar ms adelante.
Por consiguiente, puede considerarse que
en este tema ya est todo dicho y, por ello, los
lectores no deben esperar que este artculo les
aporte novedades sustanciales. No obstante,
opino que en las pginas de AFT no puede
faltar una rememoracin de lo acontecido,
precisamente cuando acaban de cumplirse 50
aos de la retirada del producto del mercado
espaol. Debe aadirse que, en realidad, la

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talidomida no fue radicalmente eliminada del

mercado sino slo parcialmente, pues sigui
utilizndose para el tratamiento de algunas
enfermedades serias, asunto que merecer
algunos comentarios.
Para la confeccin de este artculo he
revisado con detenimiento las publicaciones
farmacolgicas experimentales y clnicas que
se produjeron con ocasin de la llegada del
producto al mercado. En tal sentido quiero
mostrar mi agradecimiento al Servicio de
Prstamo Interbibliotecario de la Universidad
de La Laguna, gracias a cuya eficiencia he
podido completar esta tarea.
Origen y desarrollo de la talidomida
Sntesis qumica
Qu es la talidomida? De dnde y cmo
surgi este compuesto?
La talidomida es la alfa-ftalimidoglutarimida, un compuesto sinttico de
estructura cercana a dos hipnticos bien
conocidos, ya en desuso, la bemegrida y
la glutetimida. Cabe suponer que, para su
obtencin, los otros dos hipnticos de amplio
consumo por aquellos aos, los barbitricos y
los carbamatos, no resultaban buenos puntos
de partida, debido a su elevado potencial
adictgeno. Pero, todo esto es una pura
suposicin, pues los orgenes de la talidomida
no estn claros.
Conforme a la literatura oficial de la
Chemie Grnenthal - radicada en Stolberg
(Renania-Westfalia) -, los autores de la sntesis
fueron Kunz, Keller y Mckter, tcnicos de la
compaa. A esa misma autora apunta una
reciente revisin sobre el tema (1), en la que
se seala que la talidomida fue descrita por
primera vez el 27 de mayo de 1954, indicando
que su obtencin fue producto de una reaccin
del cido glutmico con anhdrido ftlico. El
cido ftaloil-glutmico resultante fue tratado
entonces mediante reflujo de piridina para dar
el anhidrido de tal especie, el cual fue calentado
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con urea a 170C para producir finalmente

talidomida. Insisto, esta es la versin oficial.
Sin embargo, otras fuentes, aunque
de calado ms periodstico que cientfico,
apuntan a la suiza CIBA como autora de la
patente, en 1953, y a su posterior venta a
la Grnenthal en 1954. Tambin hay otros
datos, tal vez ms novelescos, que sealan
a Otto Ambros, un qumico nazi, director de
la Farbenindustrie durante el III Reich, como
autor de su sntesis, en 1943, para paliar los
efectos del gas sarin que se utilizaba en el
frente; y an hay otros datos que sitan su
sntesis en el ao 1949 y nada menos que en
la Universidad de Notingham. De todo ello
puede hallarse amplia informacin en las
hemerotecas as como en tres excelentes obras
(2, 3, 4) de autores prestigiosos. Dejar, pues,
tan controvertido tema a los investigadores
historiogrficos y me limitar solamente a
resaltar este baile de fechas y lugares, pues es
bien sabido que todos los productos de sntesis
nacen de un proceso racional perfectamente
explicitado y datado, cosa que no parece estar
clara en este caso.
La talidomida posee un carbono asimtrico
que determina la existencia de enantimeros
quirales S y R. Se ha propuesto que el S es el
txico y, por lo tanto, sera sensato utilizar el
R, pero a pH fisiolgico ambos enantimeros
intercambian sus estructuras de manera
espontnea y, de momento, esto no es viable.
Desarrollo farmacolgico
Resumo a continuacin los datos aportados
por los trabajos experimentales y clnicos
publicados en los aos de su introduccin en
el mercado.
Entre 1957 y 1961 se publicaron cinco
trabajos en animales de laboratorio, dos de
ellos llevados a cabo en la empresa matriz
(5, 6), otros dos en los laboratorios de sus
licenciatarias (7, 8) y el quinto en la Universidad
de Miln (9).
En tales estudios se utilizaron numerosos
y variados ensayos farmacolgicos, tanto in
vitro como in vivo, as como diferentes
especies animales, incluso en monos. Es ms,
en algunos casos, los experimentos y los
aparatos empleados fueron exclusivamente
diseados para el estudio de este frmaco.
He de destacar que, excepto los ensayos de
toxicidad, la mayora de pruebas fueron
dirigidas a evaluar el efecto hipntico o sedante
del producto. En ningn caso se previeron
experimentos destinados a determinar su
eventual accin antiemtica o antinauseosa.
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En cuanto a los ensayos de toxicidad, se

dirigieron esencialmente al clculo de la
DL50 aguda, por distintas vas, en roedores.
No hay publicaciones que refieran datos de
embriotoxicidad, aunque hay que reconocer
que stos no eran habituales en la literatura de
la poca.
En general, el anlisis estadstico de los
resultados presentados en estos trabajos fue
notoriamente deficitario, lo que no impidi
que los autores concluyeran que la talidomida
era prcticamente atxica, con una DL50
inalcanzable por va oral; adems, concluan
que el producto posea una accin hipntica
y sedante suave, sin efectos excitatorios
iniciales (como ocurra con los barbitricos)
y de comienzo rpido, y, adems, que estaba
desprovista de efectos colaterales; ello, junto
a toda una serie de propiedades favorables,
la hacan de posible utilidad en las distonas
vegetativas, entidad patolgica de dificultosa
definicin. Tras estos alentadores resultados,
el frmaco fue pasado a estudio clnico, de
cuyos resultados doy cuenta a continuacin.
Los ensayos clnicos fueron promovidos
en su totalidad por el fabricante (10-18) y en
ellos, con ojos de hoy, se detectan notables
deficiencias de diseo y ejecucin, los cuales
eran, por otro lado, caractersticos de la poca.
Destaco el estudio llevado a cabo por el grupo
de Lasagna (13), nico que satisfaca requisitos
mnimos de calidad, en el que se evidenci que
una dosis baja posea efectos similares a los del
placebo mientras que otra de mayor cuanta
originaba el esperado efecto sedante, aunque
acompaado de reacciones adversas.
Junto a estos estudios, hubo otros recogidos
tambin en la literatura, y no promovidos por
la empresa, en los que se avisaba del posible
desarrollo de neuropata perifrica en pacientes
tratados a largo con plazo con talidomida (19),
problema que a la postre tendra un especial
peso en la historia del frmaco.
En conjunto, todos los trabajos promovidos
por la compaa confirmaban los beneficiosos
efectos sugeridos por los ensayos preclnicos,
lo que dio argumentos al fabricante para
promocionar el producto en la manera que
a continuacin muestro en el prospecto del
Softenon, nombre con el que se comercializ la
talidomida en Blgica (2):
Tolerancia:
El
Softenon
es
extraordinariamente bien tolerado. Incluso
las dosis extremas no entraan riesgo
txico. Ocasionalmente se puede producir
estreimiento ligero cuando se usa a dosis
altas de manera prolongada: en estos casos
basta con administrar un laxante ligero.

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Sedante e hipntico, Softenon es

considerablemente conveniente para calmar
a los lactantes y nios ansiosos, nerviosos
y agitados. En el tratamiento de pacientes
de edad avanzada, agitados e inestables, as
como en los enfermos encamados, Softenon se
muestra particularmente eficaz.
Indicaciones:
Distonas
vegetativas,
irritabilidad,
agitacin,
nerviosismo,
sensibilidad al mal tiempo, hipertireosis ligera,
problemas climatricos y premenstruales,
problemas agudos y crnicos del sueo y del
adormecimiento.
Como puede verse, en esta informacin
no se promueve su uso como antiemtico ni
tampoco se incluy el riesgo de neuropata
perifrica, que con el tiempo hizo que el
medicamento tuviese que dispensarse bajo
prescripcin mdica.
En cualquier caso, la talidomida fue
oficialmente introducida en el mercado
alemn el uno de octubre de 1958. Hay
indicios de que el producto estaba ya siendo
utilizado antes de su autorizacin formando
parte de combinaciones a dosis fijas, pero
no voy a detenerme en elucubraciones
insuficientemente documentadas. Lo que s
tiene inters, por la extensin que alcanz
posteriormente el problema teratognico, y
por la dificultad que entra identificar su
causa, es que el medicamento se comercializ
de manera silmultnea nada menos que en 46
pases, entre ellos Espaa, con unas 80 marcas
diferentes
De todo lo dicho creo conveniente enfatizar
los siguientes hechos: a) el frmaco no se
comercializ para su uso en los vmitos del
embarazo, como tantas veces se seala, y,
b) su inocuidad para el feto no fue un hecho
constatado en la literatura cientfica habitual.
A este respecto, en la obra de Paulus y Rozet
(2), se indica que entre los documentos
presentados a las autoridades sanitarias para
conseguir la aprobacin del producto, haba
estudios realizados en ratas y ratones gestantes
cuya descendencia haba sido normal. Es ms,
se presenta una viva discusin entre histlogos
sobre la dependencia de especie del efecto
dismorfognico.
Surge el problema
De acuerdo con los mencionados Paulus
y Rozet (2), mientras que en la dcada 19491959 no haba nacido ningn nio focomlico
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en Hamburgo, Mnster y Bonn, en el trienio

1959-1961 se registraron, slo en Hamburgo,
nada menos que 259 recin nacidos afectos
de tal malformacin, 126 en Mnster y 71 en
Bonn. Tomando como base la cifra media de la
regin de Bonn se calcul que slo en Alemania
Federal podran haber nacido entre 6500 y
7000 nios focomlicos durante dicho perodo,
de los cuales una tercera parte fallecieron al
nacer o poco despus, lo que significaba que
hacia mayo de 1962 poda haber en Alemania
unos 4000 nios focomlicos supervivientes.
Adems de la elevada incidencia de la
enfermedad, su gravedad y heterogeneidad
eran motivo de preocupacin, pues en
muchos casos se acompaaba de ausencia
de pabelln auricular, atresia esofgica o del
intestino delgado, malformaciones cardacas,
imperforacin del ano, malformaciones
renales, microoftalma, angiomas planos de la
cara y malformaciones oculares.
En aquellos momentos, la carencia de
registros sanitarios y la inexistencia de redes
de informacin entre mdicos, suponan una
enorme dificultad para evaluar lo que estaba
ocurriendo. No obstante, a lo largo del ao 1961,
dos pediatras alemanes, Weicker y Hungerland
(21), sin sospechar an la causa yatrognica
de la epidemia, remitieron cuestionarios a
cincuenta clnicas peditricas y obsttricas de
Austria, Berln Este, Suiza, Francia, Holanda,
Polonia, Hungra, Italia, Espaa, Portugal,
Inglaterra, Estados Unidos, Canad y Filipinas.
Los primeras respuestas llegaron de Liverpool,
donde haban registrado 26 casos de focomelia
en dos aos; a partir de estos y otros datos se
calcul que en el Reino Unido podran haber
nacido aproximadamente 1400 nios afectos
de focomelia.
En tales circunstancias aparece en
escena Widukind Lenz, un joven pediatra y
genetista, Jefe de Servicio en una clnica de
nios de Hamburgo-Eppendorf. Este colega
se interes de manera decidida por lo que
estaba ocurriendo, en buena parte por su
amistad con un abogado, padre de una nia
focomlica. Lenz inici prontamente una
investigacin epidemiolgica sistematizada, y
tras descartar las hiptesis hereditaria y vrica,
e intuyendo que la causa era probablemente
de origen qumico, envi, en junio de 1961,
un cuestionario a todas las madres de nios
nacidos con focomelia, en el que de manera
especfica se preguntaba por todos los
tratamientos que haban utilizado durante
el embarazo, adems de las exploraciones
radiolgicas sufridas, as como por los tests
diagnsticos que les haban practicado, los
trastornos alimentarios padecidos, los tipos

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de prcticas anticonceptivas realizadas, etc.

e incluso la marca de los lpices labiales
que haban usado!. A la postre, entre julio y
noviembre de 1961 haba recopilado suficiente
informacin para caer en la cuenta de que un
buen nmero de las encuestadas mencionaban
el nombre de Contergan en sus respuestas.
De acuerdo con sus registros lleg a la
conclusin de que 41 madres haban tomado
con toda seguridad tal medicamento en la
misma etapa del embarazo, es decir, entre la
sexta y octava semana. Esta cifra era un 20% de
la muestra, pero no poda excluir un nmero
elevado de falsos negativos.
Por la misma poca, en Escocia, Speirs (22),
estaba llegando a la misma conclusin (aunque
el nombre comercial era otro), y coincidiendo
en el tiempo, el gineclogo australiano
McBride, publicaba en The Lancet una breve
carta (23) en la que informaba de la posibilidad
de que la talidomida produjera focomelia, ya
que varias madres (a algunas de las cuales l
mismo haba prescrito talidomida), haban
dado a luz nios afectos de esta malformacin.
Volver a tratar de este personaje con ocasin
de la explicacin al uso de la talidomida como
antiemtico.
Por lo tanto, a finales de 1961, Lenz,
apoyndose no slo en sus fundadas
sospechas sino tabin en las aportaciones
de sus otros colegas, decidi, con su amigo
abogado, comunicar el problema a la Chemie
Grnenthal. Conseguir que sta asumiese
su responsabilidad y retirara el producto
del mercado de manera urgente no fue
precisamente un camino de rosas, asunto que
describen detalladamente los autores de las
arriba mencionadas obras (2, 3, 4). Finalmente,
su insistente presin, acompaada por
sendos y alarmantes artculos aparecidos en
Der Spiegel y Der Welt am Sontag, alertando
sobre las nefastas consecuencias de utiilizar
talidomida, decidieron a la empresa retirar
el Contergan de manera cautelar el 25
de noviembre de 1961. Por su lado, el 2 de
diciembre del mismo ao, el gobierno ingls
prohibi la venta del producto, lo que fue
secundado poco a poco por los pases donde
se hallaba comercializada; Espaa lo hizo en
1963. Se calcula que en nuestro pas, segn
la Asociacin de Vctimas, pudieron resultar
afectadas unas 3000 personas, y unas 50000 en
todo el mundo.
Por qu lo tomaron las embarazadas?
Si, tal como hemos dicho ms arriba, la
talidomida no fue ni diseada ni promovida

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para su empleo en los vmitos del embarazo,

a qu se debi tal uso?.
No hay una explicacin objetiva y
concreta para ello, as que las lneas que
vienen a continuacin corresponden a una
interpretacin personal de lo ocurrido.
En primer lugar, es preciso ser conscientes
de la laxitud administrativa existente
en aquellos aos en relacin con los
medicamentos, de modo que era una prctica
habitual entregar a los mdicos muestras
gratuitas de los nuevos productos, incluso
antes de su autorizacin, para que los fueran
conociendo mejor (!). En segundo lugar,
debemos resaltar la discrecionalidad con
que los mdicos utilizaban tales muestras,
incurriendo con total y aceptada impunidad
en aplicaciones no aprobadas oficialmente,
eso s, de acuerdo con su sana sabidura. Si
a ello aadimos el ambigo - me atrevera
a decir superfluo - perfil teraputico del
producto (puede alguien decir cmo se
diagnostica una distona vegetativa?), no
puede extraarnos que las naturales molestias
de las embarazadas fueran tratadas con un
medicamento aparentemente inocuo, y casi
panacea, como la talidomida.
Abundando en esta interpretacin, existe,
un dato bien documentado. Nos lo aportan
Brynner y Stephens en su libro Dark remedy (3).
Segn estos autores, los agentes comerciales
de Distillers - licenciataria de Grnenthal
en Australia - visitaron a William McBride,
gineclogo de gran prestigio del Crown
Street Hospital, de Sidney, para entregarle
muestras de talidomida. Pocos das despus,
le lleg una gestante, en su segundo mes de
embarazo, afecta de un sndrome emtico
de tal intensidad que le haca presagiar un
aborto. Como quiera que no responda a
ningn tratamiento, McBride le administr
talidomida. La mujer mejor de manera
espectacular, lo que le indujo a prescribirla a
otras mujeres afectas de problemas similares,
lo que, a su vez, dado su prestigio, gener el
correspondiente efecto eco entre sus colegas.
Afortunadamente, aquella primera paciente
dio a luz un nio normal, pero no ocurri lo
mismo en los casos siguientes y este hecho
le llev a comunicar por primera vez, en la
breve carta a The Lancet que antes mencion,
la sospecha de que la talidomida haba sido
la responsable de algunos casos de focomelia
vistos en su clnica. La razn por la que
McBride us la talidomida no la conocemos; es
probable que le hubiese llegado alguna noticia
allende los mares.
En cualquier caso, entiendo que los
expuestos son argumentos suficientes para
Actualidad en Farmacologa y Teraputica

historia de la farmacologa

explicar cmo lleg la talidomida a las

embarazadas.
Con respecto a McBride, por su contribucin
al conocimiento del problema se le concedieron
toda clase de honores: fue nombrado Hombre
del Ao 1962 por la prensa australiana y, en
1969, la Reina Isabel le nombr Comendador
del Imperio Britnico, e incluso fue propuesto
para recibir el Nobel, todo lo cual fue
evidentemente exagerado, y hasta paradjico,
porque si bien detect y public los primeros
casos de focomelia talidomdica, no puede
olvidarse que algunos haban sido originados
por su propia mano y, por si fuera poco, para
una indicacin clnica fuera de prospecto.
En aos posteriores cometi una serie de
errores relacionados con otro medicamento
antiemtico que acabaron con su reputacin y
prestigio, pero ese es un tema que queda fuera
del objetivo de este artculo.
Se pudo haber evitado la tragedia?
Es una cuestin de difcil respuesta. En
Alemania, los protocolos experimentales de
la poca no exigan hacer otros estudios que
no fueran los que los fabricantes considerasen
oportunos, y adems, segn he sealado antes,
la Grnenthal haba hecho experimentos
en ratas y ratones gestantes con resultados
negativos. Pero tambin es un hecho cierto
que la empresa, al conocer su uso masivo en
las embarazadas, y por tratarse adems de un
producto de libre dispensacin, debi haber
extremado las precauciones. De hecho, si se
hubiesen practicado experimentos en conejas
gestantes el problema habra sido descubierto
de manera precoz (24).
La diseminacin de la epidemia claro que s
se pudo evitar. Bastaba con haberla retirado del
mercado prontamente. Lo ocurrido en EEUU,
donde el producto no lleg a introducirse, as
lo demuestra. La Grnenthal haba proyectado
su venta all a travs de la RichardsonMerrell & Co - conocida por su producto
Vicksvaporub - . Tras solicitar la autorizacin a
la FDA, haban programado tener el producto
comercializado en mayo de 1961; los beneficios
econmicos que se prevean eran enormes (las
ventas de talidomida estaban alcanzando a
las de la aspirina). Sin embargo, los tcnicos
de Merrell se encontraron con un hueso duro
de roer: Frances Kelsey. Es recomendable leer
lo que ella misma ha escrito sobre lo ocurrido
(25). A esta mujer, de excelente formacin
mdica y farmacolgica, recin incorporada a
la FDA, le pusieron en sus manos el dossier de
la Merrell. Tras una primera revisin, Kelsey

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detect la omisin de datos farmacocinticos

en el dossier presentado y conoca, adems, los
casos de neuropata que estaban apareciendo
en Europa, los cuales se omitan en el
expediente presentado por Merrell. Esto la
llev a solicitar reiteradamente tales datos a
la licenciataria, que inici entonces toda clase
de presiones sobre la farmacloga, intentando
desacreditarla ante sus jefes y ante el pblico en
general. Ella, a pesar de todo, resisti e hizo que
Merrell tuviese que presentar hasta cinco veces
su solicitud. Poco despus llegaban de Europa
los datos que sealaban a la talidomida como
responsable de la epidemia de teratogenia. La
talidomida, pues, qued a las puertas de su
comercializacin en EEUU y Frances Kelsey
fue condecorada en 1961 por el Presidente
John Fitzgerald Kennedy con el Presidents
Award for Distinguished Federal Civilian Service.
A pesar de todo, Kelsey no pudo evitar que
Merrell hubiese entregado ya un cargamento
de muestras gratuitas a los mdicos antes de
presentar su solicitud, lo que, sin duda, puso
en riesgo a muchos nasciturus. En este caso,
desconocemos la cifra de focomlicos debidos
a tal circunstancia.
Consecuencias de la epidemia
Consecuencias ticas y sociales.
El 22 de mayo de 1962, Suzanne Coipel,
esposa de M. Vandeputte, dio a luz una nia
en la Clnica Rocourt de la ciudad belga de
Lieja. La nia naci sin brazos; aparentemente
tampoco tena ano y su cuerpo estaba plagado
de angiomas planos. Ante este imprevisto y
terrorfico hecho, los familiares solicitaron de
inmediato al gineclogo que acabase con la
vida de la pequea. El mdico y la comadrona
se negaron rotundamente a hacerlo , pero el
mdico de cabecera, Casters, ante la presin
de los familiares, accedi a darles una receta
con una mezcla de barbitricos. La propia
madre, convencida de que su hija iba a ser
extremadamente infeliz, si lograba sobrevivir,
administr a la pequea Corinne, seis das
despus del parto, un bibern conteniendo un
gramo y medio de barbitricos que acabaron
con su vida.
Tras sufrir encarcelamiento y un largo
proceso judicial, as como la consiguiente
agitacin periodstica, los acusados fueron
absueltos por un jurado popular. Esta resolucin
judicial produjo una endiablada polmica de la
que no se vio libre prcticamente ningn pas,
y an hoy contina dando coletazos, porque
a los problemas mdicos y cientficos se haba
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aadido ahora un imprevisto problema tico

y social: qu hacer con los recin nacidos
afectados por la focomelia? qu hacer con
los que an no haban nacido? El debate no se
centr solamente en el caso de Lieja, porque,
tal como advirti el fiscal a Madame Coipel,
haba miles de recin nacidos sufriendo
aquellas terribles mutilaciones en 46 pases y
caba esperar que an nacieran ms.

Consecuencias jurdicas
Las primeras acusaciones contra la Chemie
Grnenthal llegaron al Ministerio Pblico
de la Corte del Condado de Aachen a finales
de 1961. Tras una instruccin que recopil
una cuantiosa informacin, el 27 de mayo de
1968 se inici la causa criminal contra siete
responsables de Chemie Grnenthal.
La sesin final del juicio tuvo lugar el 18
de diciembre de 1970, casi dos aos y medio
despus de haberse iniciado, y nueve desde
la retirada del producto. Pero no hubo ni
sentencia ni absolucin, pues los abogados de
los demandantes alcanzaron un acuerdo para
recibir compensaciones econmicas por parte
de la compaa. Por lo tanto, por muy increble
que parezca, desde un punto de vista penal
todo qued en agua de borrajas. El resultado
del proceso que ha sentado a la Grnenthtal
en el banquillo espaol ser presentado ms
abajo.
Consecuencias administrativas y sanitarias
Otro de los efectos derivados del desastre
de la talidomida fue el cambio en la poltica
de autorizacin de nuevos medicamentos.
El primer pas que tom la iniciativa fue
Estados Unidos que en 1962 aprob The Drug
Amendments Act. El segundo pas en emprender
acciones parecidas fue el Reino Unido que en
1963 revis su legislacin, instaurando un
Committee on the Safety of Drugs, e iniciando, en
1964, el primer sistema de farmacovigilancia
mediante las ahora habituales yellow
cards. Y no deja de llamar la atencin que las
autoridades sanitarias alemanas no revisasen
su legislacin hasta que las directivas de
la CEE le obligaron a ello en 1965, si bien el
proceso se alarg hasta 1978.
Suele admitirse con toda alegra que estas
modificaciones fueron una consecuencia
positiva de la tragedia de la talidomida. Es
tanto como admitir que una consecuencia
positiva de la existencia de asesinos es la

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creacin de la polica. Ms bien pienso que

una prctica cientfica deficitaria tolerada por
una dudosa moral mercantil permite instaurar
hbitos perversos en la sociedad, cuyos
miembros siempre terminan pagando por
ello, con el agravante, en este caso, de que los
perjudicados fueron los seres ms inocentes e
indefensos que pueda imaginarse: los fetos.
Por ltimo, otra consecuencia fue el reto
que supuso para la comunidad cientfica y para
la sociedad en general tratar de rehabilitar e
incorporar a los afectados. Ello implic gastos
de gran cuanta a los que tuvo que hacer frente
la sanidad pblica.
El mecanismo de la accin teratgena
Antes de revisar el retorno de la talidomida
a la teraputica actual, es necesario conocer los
efectos biolgicos de la talidomida a niveles
subcelulares, pues de ah deriva su accin
teratgena y tambin la posibilidad de su uso
en enfermedades serias. Desde principios de
los 90 se sabe que la talidomida es capaz de
inhibir la produccin de TNF-, lo que ayuda a
explicar sus posibles efectos antiinflamatorios
en algunas graves dolencias, como la lepra
lepromatosa entre otras. Posteriormente se
demostr su accin antiangiognica, lo que
abri el campo a otras indicaciones clnicas.
Pero no ha sido hasta hace relativamente
poco, que esta accin antiangiognica ha sido
involucrada en su mecanismo teratognico. En
efecto, un grupo mixto de investigadores (26)
ha visto cmo la presencia de talidomida en el
embrin de pollo inhibe la angiognesis en los
lugares donde se originan las extremidades.
A nivel subcelular la talidomida se incorpora
en los exones del ADN que codifican la
produccin de integrina o del FGF-2 que
estimula dicha angiognesis.
La persistencia de su uso
Kim y Scialli (27) han estudiado la
evolucin cronolgica de las publicaciones
sobre talidomida aparecidas en PubMed y han
puesto en evidencia cmo durante los aos
1962 a 1966, los de la tragedia, se registr un
promedio de unos 100 artculos por ao. Esta
cifra baj a 30 durante las dcadas de los 70 y
los 80, indicando el bajo, pero no nulo, inters
que el frmaco despert tras la epidemia,
pero a partir de 1996 se produjo un aumento
exponencial de publicaciones, alcanzando
una cifra promedio de 600 en 2010, la cual se
mantiene hasta nuestros das. Esto se debe
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historia de la farmacologa

fundamentalmente a dos hechos.

Uno es que Jacob Sheskin, un
experimentado clnico en el tratamiento de la
lepra, recibi en su hospital de Jerusaln, en
1964, un paciente remitido desde Francia, que
padeca un grave sndrome de eritema nodoso
lepromatoso. El paciente llevaba varios das
sin dormir debido esencialmente a los dolores
y a su mal estado general. Rebuscando entre
los recursos existentes en la farmacia de su
hospital, Jacob encontr unas muestras de
talidomida, que haban quedado all pese a
su retirada del mercado. Ante la gravedad del
cuadro, Jacob administr al paciente una dosis
normal del frmaco y el resultado no pudo
ser ms espectacular. En efecto, el paciente
no slo pudo dormir plcidamente toda la
noche sino que a los pocos das el eritema
nodoso haba desaparecido. El hallazgo se
extendi rpidamente hacia Latinoamrica,
donde Sheskin posea excelentes relaciones.
De este modo, el medicamento empez a
utilizarse, con el patrocinio de la OMS, en
Venezuela, Brasil y Mxico. No es necesario
decir que estos hallazgos pusieron en marcha
un creciente mercado negro y un incontrolado
uso del producto, hasta el punto de que hubo
nuevos casos bien documentados de focomelia
en Brasil. Para evitar los desmanes, la FDA,
en 1998, tras un riguroso proceso de revisin,
que cont con el acuerdo de las asociaciones
de vctimas, aprob, por primera vez el uso
de la talidomida en EEUU para el tratamiento
en primera lnea del eritema nodoso leproso.
Pieza fundamental en este acuerdo fue la
puesta en marcha del protocolo denominado
STEPS (System for Thalidomide Education and
Prescribing Safety) (28), que intentaba evitar el
uso del producto en embarazadas o en mujeres
en edad frtil. Dicho protocolo cont con el
apoyo incondicional de Celegen, la compaa
americana responsable de su comercializacin.
El segundo hecho que abri an ms las
posibilidades teraputicas del producto fue
protagonizado por Robert DAmato residente
de oftalmologa en el Eye and Ear Center,
del Childrens Hospital de Boston. Este
colega buscaba soluciones para la retinopata
diabtica y para la degeneracin macular,
y haba publicado un artculo (29) sobre la
accin antiangiognica de la talidomida en el
desarrollo vascular experimental producido
por la FGF-2, la protena angiognica, en la
crnea del conejo. Este hecho unido a otros
que demostraban el efecto del frmaco sobre
intermediarios endgenos de los mecanismos
de la inflamacin llevaron a que el grupo
de Barlogie (30), hematlogo de Arkansas,
iniciara ensayos clnicos autorizados para

Actualidad en Farmacologa y Teraputica

el tratamiento del mieloma mltiple,

consiguiendo que la FDA primero, y, en
2008, la Agencia Europea del Medicamento,
aprobaran el uso del frmaco como tratamiento
de primera lnea en el mieloma mltiple en
combinacin con melfaln y prednisona.
A partir de aqu hoy en da hay una lista
de ms de veinte enfermedades para las
que se estn realizando ensayos clnicos con
talidomida (31, 32)
La voz de las vctimas
Como he mencionado ms arriba, la FDA
se reuni en 1998 con los representantes de
Celegen, la firma solicitante de la autorizacin
para el tratamiento de la reaccin lepromatosa,
as como con algunos miembros de las
asociaciones de vctimas, para discutir las
condiciones de uso. Es digna de recordar la
intervencin de Randy Wallen, uno de los
afectados, que desde su silla de ruedas hizo la
siguiente reflexin:
Nosotros, la Asociacin de vctimas de la
talidomida de Canad nunca aceptaremos un
mundo en el que la talidomida est presente.
No podemos. Pero no podemos luchar contra
la talidomida. Ella siempre gana. Nos vemos
forzados a preferir una talidomida regulada a
una talidomida ilegal disponible sin control.
Nosotros sabemos lo que es sufrir y no
podemos negar calidad de vida a otros que
sufren. Pero demandamos un cumplimiento
obligatorio de los sistemas de distribucin. La
talidomida no debe ser nunca un frmaco de
eleccin, sino de ltima necesidad o recurso.
Demandamos que se fuerce la investigacin
hacia la obtencin de nuevos anlogos para
sustituir a la talidomida, con todos sus
beneficios pero sin los efectos teratognicos o
los desconcertantes daos neurolgicos que
produce. Cuando el nuevo anlogo o frmaco
sea desarrollado, nosotros demandamos que
la talidomida sea retirada completamente de
este planeta.
He de decir que ya se han desarrollado
dos derivados, la pomalidomida y la
lenalidomida, pero ambos poseen un perfil
de inseguridad semejante al de la talidomida,
si bien la pomalidomida parece producir una
neuropata de menor intensidad. Por lo tanto,
Randy Wallen aun debe esperar algn tiempo
antes de que su deseo se vea satisfecho.
Tambin han tenido que esperar las vctimas
espaolas a que su voz fuese escuchada en las
instancias judiciales. En noviembre de 2013,
es decir, hace solamente tres meses, en el
marzo

2014 |

volumen

12

n1

- 45 -

historia de la farmacologa

Juzgado de Primera Instancia n 90 de Madrid,

se dict sentencia condenando a la compaa
farmacutica a indemnizar a cada uno de
los afectados - con diagnstico validado por
el Instituto Carlos III - con la cantidad de
20.000 euros por cada punto porcentual de
minusvala que les hubiese sido reconocido
por la Administracin espaola.
Eplogo
No sabemos qu habra sido de Corinne,
la pequea a quien su madre dio una dosis
mortal de barbitricos, de haber sobrevivido.
S sabemos que otros talidomdicos han
llevado una vida de sufrimientos atroces y de
enormes privaciones, pero tambin sabemos
de muchos que han sido ejemplares en su
lucha por ocupar un lugar normal en la
sociedad. Algunos han alcanzado incluso
prestigio internacional en el terreno artstico,
cual es el caso del bartono Thomas Quasthoff
o del guitarrista con los pies Tony Melndez.

Quiero destacar que el actual Director

General de Chemie Grnenthal, Harald
Stock, pidi en 2013 pblicas disculpas por lo
acontecido. Las vctimas se lo han agradecido,
pero el hecho de que este intento de conciliacin
haya llegado con cincuenta aos de retraso
les ha dejado insatisfechos. A pesar de todo,
es justo reconocer que la Grnenthal viene
desarrollando una actividad investigadora de
primer nivel desde hace aos y su contribucin
a la neurofarmacologa esta siendo ms que
meritoria. Ello me hace pensar que si en su
momento las pruebas de teratogenia hubiesen
detectado la existencia de problemas,
Grnenthal no habra comercializado la
talidomida. En tal sentido, desde un punto de
vista exclusivamente cientfico, lo ocurrido le
pudo pasar a cualquiera otra compaa.
Aunque es un tpico decir que la
humanidad no tiene memoria, en este caso me
sirve para acabar este artculo sealando que
episodios como el aqu rememorado deben
perdurar en la memoria colectiva como la
manera ms eficaz de evitarlos.

Bibliografa
1.
Shibata N, Yamamoto T, Toru T.
Synthesis of Thalidomide. Top Heterocycl Chem
2007; 8: 7397.
2.
Paulus J, Rozet L. Le Procs de la
Thalidomide. LAirdu temps. 1963.

3.
Stephens T,Brynner R. Dark Remedy.
Basic Books. 2001.

4.
Medus L, Swain G. No Hands To Hold
and No Legs To Dance On. Accent Press Ltd. 2013.
5.
Keller H, Kunz W,MuckterH.
N-phtalyl-glutaminsure-imid.
Experimentelle
untersuchungen an einem neuen synthetischen
Produkt
mit
sedativen
Eigenschaften.
Arzneimittelforschung. 1956; 6:426-30.
6.
OsterlohG. Zur Wirkung von
N-Phtalyl-glutaminsure-imid
auf
andere
Pharmaka. Arzneimittelforschung 1959; 9:745-7.
7.
KuhnW,Van MaanenE. Central
nervous system effects of thalidomide. J Pharmacol
Exp Ther. 1961; 134:60-8.
8.
Somers
G.
F.
Pharmacological
properties of thalidomide. Brit J Pharmacol. 1960;
15:111-116.

9.
FincatoM. Effetto potenziante della
imide dellac. N-ftalil-gluammico (FGI) sul sonno
da barbiturici. Boll Soc Ital Biol Sper. 1957; 33:8724.

10. BurleyD, Dennison T, Harrison W.

Clinical experience with a new sedative drug.
Practitioner1959;183:57-61.
11. Esser H, Heinzler F. Klinische
Erfahrungen mit einem neuen Sedativum und
Hypnotikum. Ther Gegenw 1956; 10:374-6.

12. Jung H. Klinische Erfahrungen mit einem

neuen Sedativum. Arzneimittelforschung. 1956 ;

- 46 -

volumen

12

1|

marzo

2014

6:430-2.

13. Lasagna L. Thalidomide-a new

nonbarbiturate sleep-inducing drug. J Chron Dis
1960; 11:627-631.
14. Lester D. A new method for the
determination of the effectiveness of sleepinducing agents in humans. Compr Psychiatry.
1960 ; 1:301-7.
15. Neuhaus
G,
Ibe
K
Klinische
beobachtungen
ber
einen
Suicidversuch
mit 144 tabletten Contergan-forte (N-Phtalylglutaminsureimid). Med Klin 1960; 55:544-5.

16. HarrisS,AllgoodJ. Analgesia

enhancing effect of thalidomide. Proc Soc Exp Biol
Med. 1960; 103:580-1.
17. Patch IC, Hare EH. Thalidomide:
clinical trial of a new hypnotic drug. J Clin Exp
Psychopathol 1959; 20:243-6.

18. StarkG. Klinische Ehrfarungen mit den

Sedativum K17 in der Lungenheilsttte und der
algemeinen Praxis. Praxis 1956; 45:966-8.
19. FullertonP,KremerM. Neuropathy
after intake of thalidomide (distaval). Br Med
J.1961; 2:855-8.

20.
Romaguera Bosch C. Estudio sobre
la utilizacin de la talidomida desde los trgicos
aos sesenta hasta la actualidad. Anlisis desde
la perspectiva legal y tica. Treball de Fi de Grau.
Universitat de Barcelona. 2012 (http://hdl.handle.
net/2445/32366).
21. Weicker
H,HungerlandH.
Thalidomideembryopathy. I. Incidence inside and
outside Germany. Dtsch Med Wochenschr. 1962;
87:992-8.
22. SpeirsAL.
Drug-induced
malformations in the fetus. Lancet. 1962; 1:303-5.

23. McBride WG. Thalidomide and

congenital abnormalities. Lancet 1961; 2:1358.
24. FelisatiD,NodariR. Toxic and
teratogenic effects of thalidomide on a rabbit fetus.
Schweiz Med Wochenschr.1963; 93:1559-62.

25. Kelsey F. Problems raised for the FDA

by the occurrence of thalidomide embryopathy in
Germany, 1960-1961. A.J.P.H. 1965; 55:703-7.
26. Therapontos C, Erskine L, Gardner E,
Figg W, Vargesson N Thalidomide induces limb
defects by preventing angiogenic outgrowth
during early limb formation PNAS. 2009; 106:
8573-8.

27.
Kim JH, Scialli A. Thalidomide: the
tragedy of birth defects and the effective treatment
of disease. Toxicol Sci 2011; 122:16.

28. Zeldis JB,Williams BA,Thomas

SD,Elsayed ME. STEPS.: A comprehensive
program for controlling and monitoring access
tothalidomide. Clin Ther.1999; 21:319-30.

29.
DAmato R, Loughnan M, Flynn
E, Folkman J. Thalidomide is an inhibitor of
angiogenesis Proc Nati Acad Sci. 1994; 91:4082-5.
30. SinghalS, Mehta J, Desikan R, Ayers
D, Roberson P, Eddlemon P, Munshi N, Anaissie
E, Wilson C, Dhodapkar M, Zeddis J, Barlogie B.
Antitumor activity of thalidomide in refractory
multiple myeloma. N Engl J Med 1999; 341:156571.

31. Matthews SJ, McCoy C. Thalidomide: A

review of approved and investigational uses. Clin
Ther 2003 25:342-395.
32. Papaseita E, Garca-Algarb O, Farr M.
Talidomida: una historia inacabada. An Pediatr
(Barc). 2013; 78:283-7.

Actualidad en Farmacologa y Teraputica