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Historia
La sinapsis inmunolgica fue descrita por primera vez por Abraham
Kupfer del National Jewish Medical and Research Center en Denver en
1999. Michael Dustin en la Universidad de Nueva York, acu el
trmino sinapsis inmune y estudi en mayor profundidad el
proceso. Daniel David y Jack Strominger mostraron sinapsis
inmunolgicas estructuradas para clulas Natural Killer, otro tipo
de linfocito, y publicaron tambin en 1999.
Estructura
La estructura de la SI o AASM est formada por anillos concntricos,
cada uno con una serie especfica de molculas.
AASM C (AASM Central): En esta zona de contacto intervienen el
complejo RLT (formado por RLT, CD3 i Z), los correceptores CD4 y
CD8, los coestimuladores CD28, CD40L y CD2, las enzimas PKC,
Formacin
El Complejo SI/LT
El complejo SI/LT es la unin entre la sinapsis inmunolgica y el
linfocito T1. Es la parte ms estudiada de la sinapsis inmunolgica
Moleculas sealizadoras
En la regin del complejo SI/LT hallamos diferentes tipos de sustancias
sealizadoras, pero la ms destacada es la quinasa, la cual se explica
a continuacin.
Las quinasas son importantes para la transmisin de seales desde el
TCR, un receptor que carece de actividad enzimtica. Los principales
tipos son tirosina quinasa like, Lck, ZAP-70 y Fyn.
Funciones de la sinapsis
Muchas de las funciones de la SI estn an por descubrir. La
comunidad cientfica no llega a un consenso sobre muchas otras.
Sin embargo, se ha demostrado que la sinapsis ayuda a la activacin
de los LT, media en la secrecin de ciertas sustancias y tiene un papel
importante en la transmisin de seales entre el LT y la CPA.
Activacin de linfocitos T
Cuando el pequeo nmero de complejos pptido-CPH de la CPA
mantiene la interaccin repetida de los RLT, superando los problemas
de baja afinidad que hay entre ellos y la presencia de pocas
molculas del CPH, se produce la sinapsis. Esta interaccin activa los
linfocitos T facilitando una transmisin de seales prolongada y eficaz
de los mismos. De esta forma, la propia sinapsis inmunitaria puede
proporcionar una interfase nica para la activacin del RTL.
Secrecin y acumulacin de sustancias
La sinapsis libera grnulos efectores, grnulos secretores con
perforina y granzimas desde los LTC a otras clulas especficas y
seales a las CPA adecuadas o a otras clulas especficas. Tambin se
secretan citosinas de forma directa hacia la hendidura sinptica.
Rastreo linfocitario
Antes de la formacin de la sinapsis las clulas T viajan por los
ganglios linfticos y los vasos en busca de las seales de
quemoquinas que las atraen y detienen su migracin. En ese estado
las clulas tienen forma de "espejo de mano", con el ncleo volcado
hacia el frente de la clula y el citoplasma concentrado en la
proyeccin posterior.
Las clulas T que se hallan en este estado tienen una distribucin
sesgada de muchas molculas crticas. Las integrinas, RCT y
correceptores, junto con las molculas transmembrana de mayor
tamao (CD43 y CD44) tienden a localizarse en la regin posterior. En
Formas de organizacin
Mecanismos pasivos
Adems de los movimientos de RCT mediados por el citoesqueleto,
algunas limitaciones fsicas podran cumplir cierto papel en la
dinmica y resultado de la reorganizacin de receptores. Algunos
expertos han propuesto un mecanismo de organizacin de receptores
en la sinapsis dependiente de las dimensiones de las interacciones
receptor-ligando. Estos investigadores proponen que la estrechez
relativa del par RCT-CMH (aproximadamente 15 nm) puede hacer que
este par se ubique en el centro de la interfase, mientras que las
molculas de mayores dimensiones (ICAM-LFA-1 y CD45) seran
desplazadas hacia afuera de la sinapsis por simple impedimento
estrico. Algunos estudios recientes parecen sustentar esta teora.
En CPA en las que se expresaron CD48 cuyo dominio tipo
inmunoglobulina fue truncado o extendido con secciones de CD2 o
CD22, ambos tipos de mutaciones redujeron la respuesta de las
clulas T a estas CPA. No obstante, esos experimentos no indican que
las dimensiones de la molcula modificada sea el nico factor que
determina su localizacin final en la interfase. Aunque el gran tamao
de molculas tales como CD43 y CD45 pueden contribuir a su
localizacin en la periferia de la interfase, otros varios factores
biofsicos y celulares podran tener igual o mayor importancia en los
El papel de la CPA
Un aspecto frecuentemente no tenido en cuenta es el papel de la CPA
en la formacin de la sinapsis, sealan los autores. En un estudio,
comentan, el pretratamiento de un linfoma con citocalasina D no tuvo
efecto sobre la reorientacin de ICAM-1, pero el tratamiento de la
clula T previno el reconocimiento antignico, lo cual sugiere que la
CPA es relativamente pasiva. No obstante, estos resultados no
eliminan la posibilidad de que la CPA pueda incrementar la respuesta
en situaciones ms fisiolgicas. Estudios recientes con clulas
dendrticas han sugerido que estas CPA pueden contribuir
activamente a la formacin de la sinapsis, dado que la
desorganizacin de su citoesqueleto redujo drsticamente la
formacin de agrupamientos en la interfase entre CPA y clula T.
Internalizacin de receptores
La finalizacin del acople de la clula T es precedida por la regulacin
negativa del RCT superficial, explican los autores. Se ha demostrado
que las clulas T CD8+ internalizan eficazmente ligandos de CMH I
luego de la activacin. Esto sugiere que los receptores internalizados
podran ser reexpresados y producir el cese de la respuesta al inducir
a esos linfocitos T citotxicos a lisar a las clulas vecinas.
Conclusiones
Aunque el reconocimiento por RCT es el principal requerimiento para
la activacin de las clulas T, est claro que la activacin no es un
simple reconocimiento de 2 superficies en contacto. El rea de la
interfase es significativa (aproximadamente 50 micrones cuadrados),
lo cual permite alcanzar una alta avidez de unin. Adems, una
interfase grande y plana permite que los receptores accesorios y sus
ligandos (LFA-1/ICAM, por ejemplo) contribuyan a crear una superficie
estable donde puedan producirse interacciones a altas
concentraciones entre ligandos relativamente dbiles (RCT/pptidoCMH).