05/28-06/267

Rev. bras. alerg. imunopatol.

Copyright 2005 by ASBAI

ARTIGO DE REVISO

Agamaglobulinemia
Agamaglobulinemia
Cristina M. A. Jacob1, Ana Paula B. M. Castro2, Eugnia M. G. Carnide2
Resumo

Abstract
Agammaglobulinemia is a primary immunodeficiency which
is consequence of a defect on B cell maturation that results in
decrease of peripheral blood mature B lymphocytes and consequent inadequate production of immunoglobulins. The most
common presentation of this disease is X- linked agammaglobulinemia caused by mutations in the enzyme Bruton's tyrosine
kinase (Btk). Clinically patients present infections that can begin in the first year of life, right after decrease of maternal
immunoglobulin levels and occur in respiratory tract, skin and
gastrointestinal tract, mainly caused by encapsulated bacteria.
They are more susceptible to viral infections, especially enterovirus that can cause severe respiratory damage and encephalitis. Laboratory findings show quite reduced seric levels of all
antibodies and less than 2% of circulating mature B cells. The
regular replacement of intravenous gammaglobulin reduces the
number of infections and it increases the patients' outcome. It
is suggested to monitoring immunoglobulin seric levels in all
patients and in those that present lung complications, it is
recommended that their levels should stay above 800mg/dl.
Prophylactics antibiotics are recommended, especially because
infectious processes can be insidious or oligosymptomatic. The
immunizations should be avoided, because they are inefficient
and can cause serious adverse effects. Bone marrow transplant
and genic therapy can be future alternatives to treatment of
this disease.

A agamaglobulinemia uma imunodeficincia primria decorrente de um defeito da maturao da clula B que resulta
em diminuio do nmero de linfcitos B maduros e conseqente produo inadequada de imunoglobulinas. A forma
mais comum desta doena a agamaglobulinemia ligada ao X
causada por mutaes na enzima Bruton tirosina quinase
(Btk). Clinicamente os pacientes apresentam quadros infecciosos que se iniciam j no primeiro ano de vida, logo aps a queda dos nveis de imunoglobulinas maternas, podendo ocorrer
infeces respiratrias, cutneas e do trato gastrointestinal,
causadas principalmente por bactrias encapsuladas. H maior
susceptibilidade a infeces virais, especialmente enterovrus,
que podem ocasionar quadros respiratrios graves e encefalites. Laboratorialmente, h nveis sricos bastante reduzidos de
todos os anticorpos e nveis de linfcitos B circulantes inferiores a 2%. A reposio peridica de gamaglobulina por via endovenosa reduz o nmero de infeces e aumenta a sobrevida
do pacientes. A monitorizao dos nveis sricos indicada em
todos os pacientes e naqueles que apresentam complicaes
pulmonares, recomenda-se que seus nveis sejam mantidos
superiores a 800mg/dl. A antibioticoterapia profiltica recomendada, pois os processos infecciosos podem ser insidiosos
ou oligossintomticos. As imunizaes devem ser evitadas,
pois so ineficientes e podem ocasionar efeitos adversos graves. Transplante de medula ssea e terapia gnica podem ser
constituir alternativas futuras ao tratamento desta doena.
Rev. bras. alerg. imunopatol. 2005; 28(6):267-272 agamaglobulinemia, imunodeficincia primria, reviso.

Rev. bras. alerg. imunopatol. 2005; 28(6):267-272 Agammaglobulinemia, primary immune deficiency, review

to anos, que apresentava infeces bacterianas de repetio e sua eletroforese de protenas mostrava ausncia da
frao gamaglobulina . Este paciente foi tratado com gamaglobulina subcutnea, mostrando melhora das manifestaes clnicas. Na dcada de 70, foi associado a esta imunodeficincia o achado de reduo no nmero de linfcitos
B perifricos, caracterizados pela expresso de imunoglobulinas de superfcie e posteriormente precursores destas
clulas foram identificados na medula ssea, porm sem
adequada replicao, mostrando um defeito na diferenciao do linfcito B . Este defeito ocorre na clula pr-B, sugerindo que o gene envolvido na ALX seja crucial na maturao da clula pr-B para clula pr-B.
Caracteristicamente, estes pacientes apresentam reduo acentuada dos nveis de imunoglobulinas e marcada
reduo no nmero de linfcitos B. Esta imunodeficincia
ocorre com freqncia de 3-6/ milho de indivduos .

1. Doutora em Medicina pela Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo. Mdica Chefe da Unidade de Alergia e Imunologia do Instituto da Criana HCFMUSP.
2. Mestre em Medicina pela Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo. Mdica Assistente da Unidade de Alergia e
Imunologia do Instituto da Criana HCFMUSP.

Artigo submetido em 11.10.2005, aceito em 19.12.2005.

Agamaglobulinemia

A Agamaglobulinemia ligada ao X (ALX), tambm denominada de agamaglobulinemia de Bruton ou agamaglobulinemia congnita, foi a primeira imunodeficincia primria
descrita e decorre de um defeito na maturao da clula B,
resultando em maior susceptibilidade a processos infecciosos nos primeiros anos de vida .
Em 1952, Bruton descreveu o caso de um menino de oi-

267

268 Rev. bras. alerg. imunopatol. Vol. 28, N 6, 2005

Agamaglobulinemia

lina, cuja estrutura homloga das cadeias e . O

complexo cadeia e cadeia substituta conhecido como
receptor de clula pr-B (pr-BCR). Este pr-BCR est
associado a duas cadeias denominadas Ig (CD79a) e Ig
(CD79b) que exercem papel importante na transduo de
sinais para o interior da clula. A expresso destes receptores de antgeno na membrana dos linfcitos fundamental para que ocorra a continuidade da maturao, e importante para a gerao da diversidade do repertrio das
clulas B. A enzima Btk est associada a este complexo
pr-BCR e responsvel pela liberao dos sinais necessrios para a sobrevivncia das clulas e continuao do processo de maturao e de proliferao. Assim, defeitos nesta enzima fazem com que as clulas no continuem o seu
processo de maturao e sofram apoptose. No estgio de
clula B imatura ocorre o desenvolvimento do rearranjo
das cadeias leves e , que se associam cadeia para
formarem uma molcula completa de IgM que passa a ser
expressa na membrana. As clulas B imaturas deixam a
medula ssea e completam seu desenvolvimento nos rgos linfides perifricos. As clulas B maduras passam a
expressar IgM e IgD de membrana e, a menos que encontrem um antgeno, sofrem apoptose em alguns dias . A
figura 1 apresenta de forma resumida o desenvolvimento
da clula B e a localizao dos possveis defeitos em sua
maturao.

Estudos genticos em pacientes com ALX mostraram

que a causa desta imunodeficincia a mutao no gene
da tirosina quinase, denominada Bruton tirosina quinase
(Btk), localizado no cromossomo X, em conseqncia, afetando meninos. Na dcada de 70 foram descritos casos de
agamaglobulinemia afetando pacientes do sexo feminino,
com fentipo clnico semelhante ALX, sendo ento caracterizados por herana autossmica recessiva.
Cerca de 85% dos casos de Agamaglobulinemia so de
herana ligada ao cromossomo X, enquanto que os demais
15% ocorrem por herana autossmica recessiva .
3

Maturao do linfcito B e enzima Btk

O desenvolvimento do linfcito B um processo que

ocorre na medula ssea e envolve vrios passos. A primeira clula que surge, comprometida com desenvolvimento
para a linhagem B, conhecida como clula pr-B e caracteriza-se pelos marcadores de membrana CD19 CD10
CD34 . Neste momento do desenvolvimento, inicia-se o
rearranjo de DNA que promove a juno do segmento D
com o segmento J da cadeia pesada de imunoglobulina
(Ig). Quando j se pode identificar a presena de cadeia
pesada no citoplasma e membrana celulares, as clulas
so conhecidas como clulas pr-B, que no so habitualmente encontradas na periferia. Esta cadeia est associada a uma cadeia substituta da cadeia leve da imunoglobu+

Progenitora

5,6

Clula pr-B

Clula pr-B

Clula B imatura

Cadeias
substitutas

Ig

Ig

CD34+

CD34+

CD34-

CD34-

CD19-

CD19+

CD19+

CD19+

CD10+

BTK
Cadeia
Cadeia
Ig
BLNK

Figura 1 - Maturao da clula B e localizao dos possveis defeitos na agamaglobulinemia

A enzima Btk pertence a uma famlia de quinases, que

inclui Tec, Itk e Bmx, importantes nas vias de transduo
citoplasmtica de sinais que envolvem fatores de crescimento e diferenciao. Esta enzima encontrada em todos
os estgios de desenvolvimento do linfcito B, exceto nos
plasmcitos. Tambm encontrada em clulas mielides e

plaquetas, embora o seu papel nestas clulas no seja conhecido . A Btk uma enzima citoplasmtica, com 659
aminocidos, formada por cinco domnios, cada um deles
com caractersticas prprias e capazes de se associar a
diferentes molculas (figura 2).
3

Poro N-terminal

PH

TH

SH3

SH2

Quinase (SH1)
Poro C-terminal

Figura 2 - Representao esquemtica da Btk

Agamaglobulinemia

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O domnio cataltico da Btk (SH1) localiza-se na poro

carboxi-terminal, constitudo por um domnio Src homlogo (SH1) e precedido pelos domnios SH2 e SH3, homlogo ao Tec (TH) e por ltimo, localizado na poro
amino terminal, o domnio homlogo pleckstina (PH). A
fosforilao deste domnio leva ativao da Btk. Isto pode ocorrer atravs de vrios receptores, onde o principal
o receptor de clula B (BCR), alm de outros como o receptor de tirosina quinases, receptor ligado protena G,
receptores Toll-like, entre outros. A ativao da Btk culmina com influxo de clcio cujo controle crucial para a
proliferao e diferenciao celulares. Embora o mecanismo preciso da ativao da Btk ainda no esteja bem estabelecido, hoje j se conhece a grande importncia desta
enzima em vrios pontos do ciclo de vida do linfcito B que
incluem a proliferao, o desenvolvimento, a diferenciao,
a sobrevivncia e a apoptose .
O gene da Btk codificado em 19 exons e se localiza no
brao longo do cromossomo X na regio Xq22 . Mais de
500 mutaes diferentes no gene da Btk tm sido identificadas e desde 1994 elas vm sendo reunidas em base de
dados internacional que pode ser acessada atravs do site http://bioinf.uta.fi/BTKbase. O objetivo inicial deste
registro estabelecer uma correlao entre o gentipo e o
fentipo da doena, entretanto isto no tem sido possvel,
uma vez que a maioria dos pacientes investigados apresenta os sintomas clssicos da doena e a variedade de
defeitos genticos muito ampla . Alm disso, ocorre
grande variabilidade na gravidade da doena, mesmo em
situaes de heranas semelhantes . A evoluo da doena
tambm pode ser afetada por outros fatores como a idade
ao diagnstico e incio do tratamento, a exposio ambiental a agentes infecciosos e incio precoce de antibiticos
nas infeces. Fatores genticos associados tambm podem interferir com a gravidade da ALX, em que componentes da imunidade inata provem mecanismos alternativos
para a morte bacteriana, como j tem sido demonstrado
em pacientes com doena granulomatosa crnica, em que
variaes genticas na protena ligadora de manose, mieloperoxidase e receptores de Fc parecem ter influncia na
evoluo da doena .
Cerca de um tero das mutaes encontradas so do
tipo missense, principalmente no domnio quinase (SH1),
entretanto, este tipo de mutao tem sido encontrado em
todos os domnios, exceto no SH3. Outros tipos de mutaes descritas ao longo de todo o gene incluem stop codon precoce, delees e inseres . Mutaes em seqncias no codificantes tambm tm sido descritas .
1,7,8

9,10

Outros defeitos genticos

A maioria dos pacientes com agamaglobulinemia de herana autossmica recessiva apresentam defeito no gene
da regio constante da cadeia , localizado no cromossomo
14, correspondendo a 5% de todo os pacientes com agamaglobulinemia. Estes pacientes em geral apresentam incio precoce das manifestaes clnicas e maior incidncia
de complicaes graves . Tambm so descritos defeitos
nos genes da cadeia ou cadeia Ig (CD79a). Alm destas, existem descries de pacientes com defeito na BLNK
(B-cell linker protein) protena importante para a ativao
da Btk . Muitos pacientes com agamaglobulinemia ainda
permanecem sem identificao do defeito molecular envolvido.
3,12

1,12

Manifestaes clnicas

As manifestaes clnicas dos pacientes com XLA se iniciam logo aps a queda dos nveis de imunoglobulinas maternas transferidas atravs da placenta ao recm-nascido.
Decorrente deste fato, os processos infecciosos de repetio se iniciam no fim do primeiro ano de vida, com infec-

269

es respiratrias, cutneas e diarria. Os patgenos mais

freqentes nestes pacientes so as bactrias encapsuladas,
tais como Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae.
Cerca de 30% dos pacientes podem apresentar infeces graves, como septicemia, abscessos profundos, pioderma gangrenoso ou meningite . Nestes casos, outros
patgenos podem se detectados, tais como: pseudomonas,
estafilococos e mesmo pneumocistis. Freqentemente estas condies mais graves esto relacionadas a neutropenia grave .
Embora as manifestaes infecciosas iniciem precocemente, freqentemente ocorre um retardo do diagnstico,
conforme demonstrado em estudo norte americano, onde a
idade do diagnstico foi em mdia aos 35 meses. Apenas
20% dos pacientes desta casustica foram diagnosticados
no primeiro ano de vida . Os pacientes tardiamente identificados como portadores da doena no apresentavam
quadro clnico mais atenuado que aqueles precocemente
identificados, mostrando que provavelmente este fato
decorrente do desconhecimento desta situao clnica por
profissionais de sade. Diagnstico de ALX em adultos
tambm tem sido relatado, que apresentam reduo de
clulas B perifricas, hipogamaglobulinemia e infeces
respiratrias freqentes, como sinusites e pneumonias,
mas no em nmero suficiente para indicar uma investigao de imunodeficincia primria .
Um dos dados de histria clnica que pode auxiliar no
diagnstico precoce da ALX a histria familiar de outros
membros da famlia acometidos, embora estudo italiano
tenha mostrado que entre 29 pacientes com histria familiar positiva, apenas um foi diagnosticado antes do desenvolvimento de processos infecciosos .
Os pacientes com ALX apresentam maior susceptibilidade a infeces virais, sendo comum que refiram infeces
virais recorrentes antes do diagnstico. Como a imunidade
celular se desenvolve adequadamente, estas infeces podem ser bem controladas. Em relao aos enterovirus, tais
como: echo, coxsackie e poliovirus, esta susceptibilidade
ainda maior, podendo cursar com quadros graves, como
encefalite crnica ou desenvolver uma doena semelhante
a dermatomiosite .
Alm dos enterovirus, vrus emergentes ou menos comuns podem acarretar manifestaes respiratrias graves,
j que preparaes de gamaglobulina podem no conter os
anticorpos especficos contra estes agentes.
Embora o Pneumocystis carinii seja mais comum em
pacientes com alteraes importantes na imunidade celular, infeces por este agente tm sido relatadas em pacientes com ALX .
Agentes como Mycoplasma e Ureaplasma tambm podem causar infeces nestes pacientes afetando articulaes, pulmo e trato urogenital. Estas infeces podem
representar difcil problema diagnstico, necessitando de
suspeio para tal. Giardia lamblia tambm comum nestes pacientes, podendo eventualmente, cursar com hipoproteinemia, dor abdominal e diarria crnica, dificultando
a diferenciao com doena inflamatria intestinal .
Um achado bastante curioso tem sido o desenvolvimento de manifestaes clnicas tpicas da rinite alrgica, na
ausncia de IgE.
Com a indicao precoce de gamaglobulina endovenosa,
o prognstico dos pacientes com ALX tem melhorado, principalmente pela diminuio do nmero de processos infecciosos graves. Atualmente, o desenvolvimento de doena
pulmonar crnica tem sido o grande responsvel pela mortalidade dos pacientes com ALX principalmente porque a
reposio de gamaglobulina endovenosa no parece influenciar no desenvolvimento da pneumopatia crnica. Esta
complicao pode se instalar de forma silenciosa, mesmo
na ausncia de processos infecciosos . Plebani et al refe1,13

14

15

16

17, 19

20

1, 15

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rem que 20% dos pacientes por eles avaliados apresentavam, j ao diagnstico, doena pulmonar crnica e 13% a
desenvolveram durante o seguimento, ressaltando a importncia deste achado .
O desenvolvimento de doenas tpicas do adulto, tais
como: hipertenso, cardiopatias, tromboembolismo, diabetes, ou doenas neoplsicas, tm sido relatado na literatura, sugerindo risco aumentado para o desenvolvimento de carcinoma do trato digestrio ainda em idade
precoce .
16

3, 21

Dados laboratoriais

O dado mais caracterstico da ALX a marcada reduo

dos nveis de todas as classes de imunoglobulinas, sendo a
IgG geralmente menor que 200 mg/dl e a IgM e IgA menores que 20mg/dl . Embora este dado seja bastante tpico
desta doena, existem situaes clnicas que tm mostrado
variabilidade destes nveis. Plebani et al descreveram trs
pacientes com nveis normais de IgG ao diagnstico. Estes
pacientes apresentavam substituies de aminocidos na
Btk e os autores sugerem que esta mutao possa estar
relacionada a quadros clnicos menos graves . Outros autores tambm relatam altos nveis de IgG em pacientes
com outros tipos de mutao, indicando que outros fatores, alm do tipo de mutao especfica, podem influenciar
os nveis de imunoglobulinas . Um dado laboratorial de
relevncia nos pacientes com ALX a reduo no nmero
das clulas B perifricas CD19 que se situa abaixo de 2%,
enquanto que em indivduos normais os valores encontram-se entre 5% a 20%. As clulas B dos pacientes com
ALX apresentam um fentipo imaturo, com alta densidade
de IgM de superfcie e reduo da quantidade de HLA-DR,
Bcl-2 e CD21.
Neutropenia tem sido encontrada em alguns casos de
ALX e como linfcitos B respondem por pequeno nmero
de linfcitos perifricos, linfopenia no tem sido associada
ALX.
1

16

22,23

Diagnstico

O diagnstico de XLA deve ser considerado em qualquer

paciente com hipogamaglobulinemia e clulas B CD19+
menores que 2% no sangue perifrico, principalmente nas
crianas com histria de infeces de repetio nos primeiros anos de vida. Em 1999, a Sociedade Europia para
Imunodeficincias (ESID) e o Grupo Pan-americano para
Imunodeficincias (PAGID) estabeleceram alguns critrios
para diagnstico das imunodeficincias primrias, entre
elas a agamaglobulinemia ligada ao cromossoma X, dividindo em: diagnstico definitivo, provvel e possvel, segundo os seguintes critrios:

Definitivo: paciente do sexo masculino e clula B

CD19+ < 2%, nos quais no mnimo um dos critrios abaixo
positivo

mutao na Btk

ausncia de mRNA Btk (Northern blot) nos neutrfilos

ou moncitos

ausncia da protena Btk nos moncitos ou plaquetas

primos, tios ou sobrinhos maternos com clula B

CD19+ < 2%
Provvel: paciente do sexo masculino e clula B
CD19+ < 2%, nos quais todos os seguintes critrios so
positivos:

incio das infeces bacterianas recorrentes nos primeiros cinco anos de vida

IgG, IgA e IgM sricas com nveis abaixo de dois desvios-padro para a idade

ausncia de iso-hemaglutininas e/ou resposta pobre a

vacinas

Agamaglobulinemia

excluso de outras causas de hipogamaglobulinemia

Possvel: paciente do sexo masculino e clula B CD19+

< 2%, nos quais outras causas de hipogamaglobulinemia
foram excludas e no mnimo um dos critrios abaixo
positivo:

incio das infeces bacterianas recorrentes nos primeiros cinco anos de vida

IgG, IgA e IgM sricas com nveis abaixo de dois desvios-padro para a idade

ausncia de iso-hemaglutininas

Alguns pacientes, mesmo apresentando grave hipogamaglobulinemia e clulas B CD19+ em nmero muito reduzido ou mesmo ausentes, apresentam outros diagnsticos que no ALX. Formas recessivas de agamaglobulinemia, mielodisplasia e imunodeficincia comum varivel
podem apresentar este fentipo, necessitando esclarecimento diagnstico .
As formas recessivas de agamaglobulinemia foram inicialmente observadas na dcada de 70, quando pacientes
do sexo feminino com fentipo idntico ao da ALX foram
descritas. Estas pacientes constituem cerca de 10% dos
pacientes com agamaglobulinemia. Estes pacientes no
ALX apresentam manifestaes clnicas semelhantes aos
com ALX e quase um tero destes apresentam mutao na
cadeia pesada e um pequeno nmero defeitos na 5 , Ig
ou BLNK e em cerca de 5% nenhum defeito gentico foi
ainda identificado .
1,24

25

Tratamento

O tratamento da agamaglobulinemia deve incluir o esclarecimento aos pais ou responsveis de todos os aspectos relacionados cronicidade da doena, atentando-se aos
limites do tratamento atualmente disponvel. O carter gentico da doena e as caractersticas de transmissibilidade
devem ser discutidas desde o primeiro momento do diagnstico. Cuidadores devem estar orientados a reconhecer
os sinais de infeco e a buscar precocemente a ajuda especializada, sendo interessante que tenham consigo uma
carteira que traga informaes sobre a doena e contato
com o servio onde realizado o seguimento. Entretanto,
parte do tratamento encorajar os responsveis a no fazer
da imunodeficincia a principal preocupao da vida do paciente. Servios de referncia nos Estados Unidos ressaltam que a criana no deve ser tratada como especial, evitando-se enfatizar o desconforto e os inconvenientes do
tratamento, sendo estimulada a prtica de esportes, principalmente os coletivos. Preconiza-se que o paciente viva
em ambiente livre de fumantes e embora o contato social
seja estimulado importante estar atento ao maior risco
de aquisio de infeces .
A reposio de gamaglobulina a principal arma teraputica nos pacientes com agamaglobulinemia, sendo seus
benefcios amplamente baseados em evidncias . Falhas
neste tratamento podem contribuir para o aumento da
mortalidade e agravo da morbidade da doena . Desde a
descrio inicial feita por Bruton em 1952, a reposio de
gamaglobulina por via intramuscular j havia sido preconizada, entretanto foi a partir da dcada de 80, com a instituio da teraputica endovenosa, que pacientes puderam
receber doses de reposio mais adequadas.
Ao prescrever gamaglobulina endovenosa para estes pacientes importante que se saiba que este produto proveniente, na maior parte das vezes, de um grupo mnimo
de mil doadores, mas recomendado que cheguem a
60.000 . Estas preparaes devem conter distribuio de
subclasses semelhante populao normal, embora algumas variaes possam ocorrer, especialmente com relao
IgG4.
1

26

27,28

29

Agamaglobulinemia

271

Rev. bras. alerg. imunopatol. Vol. 28, N 6, 2005

Uma grande preocupao a segurana destes produtos quanto possibilidade de transmisso de infeces
virais, afinal milhares de doadores esto envolvidos no seu
preparo. Apesar disto, atualmente, a gamaglobulina endovenosa detm registros que atestam sua segurana, isto
se deve em grande parte ao protocolo de preparo denominado fracionamento de Cohn-Onckley, onde so associadas tcnicas especficas de eliminao viral. Com relao
hepatite C, uma das maiores preocupaes dos produtores
e dos rgos reguladores, o FDA (Food and Drug Administration - rgo regulador de medicamentos dos Estados
Unidos) adotou medidas especficas para neutralizao
viral e recomendaes para busca adequada de doadores .
Para maior segurana, a organizao mundial de sade
(OMS) estabeleceu uma fora tarefa e elaborou critrios
mnimos necessrios, que muitas vezes coincidem com
regulamentaes exigidas pelo FDA e podem ser vistas no
quadro 1. H diferentes marcas de gamaglobulinas para
aplicao endovenosa, sendo importante verificar se a
produo segue as normas recomendadas pela OMS. No
h diferenas de eficcia nas diferentes marcas registradas nos Estados Unidos .
30

31

Quadro1 - Principais recomendaes da OMS para preparo de

gamaglobulina endovenosa

31

1. Lote deve ser preparado com um grupo de pelo menos mil

doadores.
2. O lote deve conter pelo menos 90% de IgG intacta e o
mnimo de IgA e IgM.
3. Subclasses de IgG devem estar distribudas de maneira
similar ao plasma: IgG1 (60%), IgG2 (29,4%), IgG3
(6,5%), IgG4 (4,1%) - distribuio preconizada pela OMS.
4. Presena de nveis de anticorpos contra pelo menos dois
tipos de bactrias e vrus. Nos Estados Unidos, exige-se
ainda presena de 1,0 UI de anticorpos contra hepatite B
(anti-HBs) por grama de IgG e nveis mnimos de anticorpos contra difteria, sarampo e um dos tipos de vrus da
poliomielite.
5. As preparaes devem estar livres de fragmentos e agregados proticos assim como ativadores de pr-calicrena, cininas e plasminas, preservativos e outros contaminantes.
6. A imunoglobulina deve ser bioquimicamente modificada o
mnimo possvel
7. A imunoglobulina deve manter suas propriedades biolgicas
incluindo capacidade de opsonizao e fixao do complemento.

mais elevados de IgG residual parecem ser insuficientes

para conter este processo .
Infeces respiratrias como sinusites e a instalao de
bronquiectasias durante a reposio de gamaglobulina,
devem receber especial ateno durante o seguimento,
devendo ser rotineiramente monitorizadas, inclusive com
exames de imagem peridicos. A dificuldade no controle
das sinusites pode estar relacionada aos baixos nveis de
IgG que atingem a cavidade dos seios da face, embora
sejam necessrios mais estudos para confirmar tal hiptese. Quanto ao comprometimento crnico dos brnquios,
tambm observado por Quartier at al, pode ocorrer em
decorrncia de infeces subclnicas com inflamao brnquica, mas neste caso a manuteno de nveis sricos de
IgG residuais superiores a 800mg/dl podem contribuir para
um melhor prognstico.
A reposio de gamaglobulina endovenosa considerada um tratamento seguro, mas a ocorrncia de efeitos adversos pode variar entre 1% a 15%. Os efeitos imediatos
mais comumente descritos so os mais leves, caracterizados por: calafrios, febre, dor muscular, rubor facial, nuseas e dor de cabea. Reaes moderadas incluem vmitos, dor no peito e chiado, mais raramente ocorrem reaes graves caracterizadas principalmente por anafilaxias
(1:500 a 1:1000 infuses) . As causas implicadas nestas
reaes ainda no esto totalmente esclarecidas, mas estima-se que presena de agregados de IgG, ativao de
complemento e elevada velocidade de infuso possam estar envolvidos. Embora no haja relatos correlacionando
efeitos adversos com a marca da gamaglobulina administrada, a troca de fornecedor pode favorecer ou diminuir a
ocorrncia de tais eventos .
Recentemente, a administrao de gamaglobulina por
via subcutnea tem sido discutida como alternativa para os
pacientes com imunodeficincia primria, sendo esta a via
preferencial na Escandinvia e Inglaterra . O treinamento
adequado de pais e pacientes e a superviso de equipe de
enfermagem permite que o paciente distribua em quatro
semanas o equivalente dose mensal de gamaglobulina
endovenosa e garanta nveis sricos de IgG adequados.
Esta via especialmente indicada a pacientes que no podem comparecer periodicamente a hospitais, mas pode ser
preconizada queles que no toleram efeitos adversos da
gamaglobulina endovenosa como relatado por Radinsky et
al. Aspecto importante a ser ressaltado que pacientes e
cuidadores devem ter um adequado nvel de esclarecimento, estando treinados a reconhecer uma reao adversa,
interromper a infuso e aplicar medicao de resgate que
pode incluir adrenalina, portanto recomendvel que todos
os pacientes tenham esta medicao em casa e saibam utilizar adrenalina para aplicao intramuscular (Epipen ) .
A antibioticoterapia profiltica um complemento ao
tratamento dos pacientes com agamaglobulinemia e embora no haja relatos baseados em evidncias, centros de referncia no tratamento de imunodeficincias primrias recomendam sua utilizao. A justificativa para tal conduta
reside na constatao de que os processos infecciosos nestes pacientes podem ser insidiosos e a demora na percepo do quadro e instalao da medicao podem ser prejudiciais. Doses teraputicas da associao sulfametoxazol-trimetoprin esto entre as mais prescritas, mas rodzios
de antibiticos so recomendados por alguns servios nos
pacientes com doenas crnicas. Nos processos agudos a
introduo de antibiticos deve ser precoce e agressiva,
respeitando-se obviamente as bactrias mais comumente
relacionadas ao local da infeco e a caracterstica desta
imunodeficincia .
Imunizaes em pacientes com agamaglobulinemia so
inteis, pois pacientes so incapazes de gerar anticorpos
protetores e podem acarretar reaes adversas graves. Vacinas com agentes vivos devem ser evitadas, em especial
32

33

34

35

Para incio de tratamento, recomenda-se a aplicao de

400mg/kg de IgG a cada quatro semanas, mas cada vez
mais se ressalta a necessidade de individualizao destas
doses. O objetivo maior manter os pacientes livres de
processos infecciosos graves e nveis sricos residuais de
IgG, colhidos imediatamente antes da aplicao de gamaglobulina, superiores a 500mg/dl, embora se recomende
que pacientes com doenas crnicas relacionadas devam
ter nveis sricos mais prximos de 800mg/dl . Nveis
maiores podem ser obtidos com a reduo do intervalo de
administrao ou com aumento da dose.
A experincia de Quartier et al no seguimento de 31
pacientes com agamaglobulinemia reiterou a diminuio de
processos infecciosos bacterianos graves naqueles que
mantiveram nveis sricos de IgG superiores a 500mg/dl.
Entretanto, existem alguns processos infecciosos que parecem no responder de maneira adequada a este tratamento. As infeces causadas por enterovrus ainda permanecem presentes entre os pacientes em tratamento
adequado, sendo inclusive causa de bito, e nveis sricos
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272 Rev. bras. alerg. imunopatol. Vol. 28, N 6, 2005

Agamaglobulinemia

vacinas contra poliomielite, sendo neste caso recomendado

inclusive que co-habitantes do paciente recebam vacina
inativada contra a plio (SALK) .
Terapias definitivas como transplante de clulas tronco
ou manipulao gnica tm sido realizadas de maneira experimental ou, no caso dos transplantes, em pequeno nmero de pacientes ainda sem resultados animadores. Em
recente publicao Conley et al relataram o insucesso da
realizao de trs transplantes de clulas tronco onde no
foi realizado qualquer esquema de imunossupresso prvia. Outros trs pacientes foram submetidos a esquema de
imunossupresso com ciclosporina sem resposta adequada.
Uma das preocupaes com relao ao transplante submeter o paciente a esquema agressivo de depleo imunolgica que possa trazer mais danos que benefcios .
H mais de 50 anos o primeiro paciente com agamaglobulinemia foi descrito, e desde ento defeitos genticos
vm sendo estabelecidos e avanos no tratamento efetivamente ampliaram a expectativa de vida e permitiram uma
qualidade de vida em muitos aspectos, semelhante a populao saudvel. Criaram-se grupos especializados no seguimento destes pacientes o que permitiu monitoramento
mais prximo e eficaz das falhas teraputicas. Atualmente,
complicaes pulmonares, falha na preveno de determinadas infeces virais e maior chance de neoplasias so os
maiores desafios que impulsionam descobertas de novas
alternativas teraputicas incluindo terapias curativas.
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