Sunteți pe pagina 1din 92

Studiul unor afectiuni ale glandei tiroide la om

Capitolul 1
ANATOMIA,MORFOLOGIA SI FIZIOLOGIA GLANDEI TIROIDE LA
MAMIFERE(OM)-ASPECTE NORMALE
1a Anatomia si morfologia glandei tiroide
1a1 Caracterizare generala a sistemului endocrin
Capacitatea tesuturilor specializate de a functiona in mod intregrat ca fiind
componente ale organismului intact este posibila,in mare parte,prin intermediul a trei sisteme
ale comunicarii extracelulare: 1-sistemul nervos,care transmite semnale electrochimice intre
creier si tesuturile perifericesau intre tesuturi in cadrul circuitelor reflexe; 2-sistemul
endocrin,care elibereaza mediatori chimici numiti hormoni in circulatie pentru a actiona la
distanta fata de locurile lor de origine; 3-sistemul imunitar,care protejeaza organismul
impotriva amenintarilor externe (bacterii,virusuri,fungi) si interne (malignizarea).S-a
constatat ca nu este o distinctie mare intre sistemul nervos si endocrin.Astfel sistemul nervos
elibereaza agenti chimici care pot actiona ca mediatori locali sau ca adevarati hormoni in
circulatie,si hormoni de mai multe tipuri care pot de asemenea actiona ca mediatori
neuorogenici in sistemul nervos central.La nivelul hipotalamusului si hipofizei este o legatura
intima intre sistemul nervos si endocrin,care serveste la integrarea celor doua sisteme intr-un
control functional unit.Sistemul imunitar,care a fost mult timp considerat a functiona
autonom,este acum recunoscut ca un sistem reglat,supus controlului endocrin si
neural(Larsen,1992).
Glandele endocrine(endos=inauntru,crinos=secretie),numite si glande cu secretie
interna,sintetizeaza substante chimice -hormoni- care, eliberate in curentul sangvin sau

Pagina 1 din 92

limfatic, ajung in celule si controleaza variate mecanisme morfo-functionale ale unor celule
specializate.
Intreg acest ansamblu format din glande endocrine, hormoni,caile de transport ale
hormonilor si celulele influentate de hormoni alcatuiesc sistemul endocrin.
Elementele de baza ale sistemului endocrin sunt doua tipuri de celule specia-lizate:
1-celula endocrina, purtatoare a unei substante chimice cu rol de mesager( purta-toare
a unei informatii) numita hormon;
2-celula tinta,care contine un receptor specific ce primeste informatia(transmisa de
hormon) si raspunde printr-un anumit efect.
Mecanismul functionarii sistemului endocrin poate fi explica din punct de vede-re
biocibernetic.
Sistemul este deschis:diferiti factori din afara sistemului il pot influenta
(Rabega,1983).
Prin definitia originala ,celulele endocrine sunt cele producatoare de secretii, pe care
le elibereaza direct in circuitul sangvin sau limfatic care le transporta la celulele organismului
,asupra carora isi exercita actiunea.Aceste celule ,de obicei, sunt grupate si formeaza glande
endocrine ce nu au un canal de scurgere a secretiei diferentiindu-se de glandele cu secretie
extrena care au un astfel de canal.
Hormonul este o substanta chimica produsa de o celula (glanda endocrina)
specializata,cu rol de mesager, purtator al unei informatii care determina raspunsurile a priori
programate ale celulelor tinta ,cand sunt recunoscute si legate de receptori relativ specifici
,avand ca rezultat un efect(e) biologic celular amplificat.
Activitatea biologica hormonala rezida in complexul hormon-receptor.
Receptorul hormonal este o macromolecula specializata ,avand situsuri cu
stereospecificitate pentru hormon (fiind situat pe membrana celulara sau in cito-plasma si
nucleul celulelor tinta) care capteaza ,concenteaza si leaga reversibil hormonul si ,activat de
hormon ,transmite mesagul hormonal lasistemul de reglare celular producand un
efect(Pitis,1962).
Hormonul constituie un semnal care induce o actiune in celula tinta.Programul
raspunsului la un hormon specific este costituit in celula tinta printr-un proces genetic de
diferentiere.Informatia exista numai atata vreme cat exista si un receptor care sa-i descifreze
mesajul.Rolul receptorului este de a distinge un semnal particular din multitudinea
semnalelor care ajung in celula ,de a prelucra acest semnal si a-l transmite , pentru a se
realiza un raspuns celular corespunzator.
Pagina 2 din 92

Sistemul endocrin func tioneaza conform legii generale a sistemului cibernetic


(actiune-reactie), deoarece trebuie sa tinda sa mentina un echilibru final constant , adica sa
asigure homeostazia , permitand organismului adaptarea la variatiile care-i sunt impuse din
exterior sau din interior.Mentinerea homeostaziei presupune reglarea unor enzime
,cofactori,electroliti s.a. care realizeaza un mediu optim pentru mecanismele biochimice ale
organismului(Pitis,1985).
Glanda tiroida ,desi nu este esentiala pentru supravietuire, exercita prin hormonii sai
numeroase si complexe actiuni.La plante si animalele inferioare nu exista tesut tiroidian
recognoscibil ,dar s-a evidentiat prezenta de tirozine iodate (monoiodo-tirozina si
diiodotirozina).In schimb ,la toate vertebratele exista tesut tiroidian organizat, care secreta
hormoni iodati :tiroxina(T4) si triiodotironina(T3).Hormonii tiroidieni sunt necesari cresterii
si dezvoltarii si, ulterior, prin influentele pe care le asupra proceselor oxidative celulare si
asupra metabolismului glucidic,lipidic si protidic, contribuie , impreuna cu alti hormoni , la
mentinerea unui nivel metabolic optim pentru desfasurarea normala a functiilor.Activitatea
functionala a glandei tiroide este reglata atat prin mecanisme intrinseci - tiroida fiind unica
glanda care isi autoregleaza secretia, cat si prin tirotropina adenohipofizara(TSH),a carei
secretie este modulata printr-un mecanism de feedback negativ de concentratia plasmatica a
hormonilor tiroidieni liberi asupra complexului hipotalamo-hipofizar.
Tiroida este unica intre glandele endocrine datorita depozitului mare de hormoni pe
care-l contine si ratei in general scazute la care are loc in mod normal turn-over-ul
hormonal.Astfel si acest aspect al economiei hormonilor tiroidieni are valoare
homeostatica(Wilson,1992).
1a2 Scurt istoric al cercetarilor asupra glandei tiroide
Glanda tiroida a fost descrisa pentru prima data de Vesalius (1543), care o considera
insa drept o glanda cu secretie externa.Cercetatorii de mai tarziu au stabilit ca nu are canal
excretor ,mult timp insa nu au putut sa spuna nimic cu privire la functia si importanta ei.Insa
in 1606 ,Paracelsus cretinismul la organismele in crestere datorita alterarii functiei
tiroidiene.In 1786,Parry descrie hipertiroidismul.In 1802, Flaiani hipotiroidismul.In
1820,coindet introduce iodul in tratamentul gusii.In 1833,Boussingault recomanda iodul
pentru prevenirea gusii(Labhart,1987).
Sindromul datorat lipsei secretiei tiroidiene , mixedemul postoperator, a fost semnalat
de chirurgi in 1879 , dupa indepartarea totala a glandei in cazuri de gusa.Aceasta boala,
Pagina 3 din 92

observata si fara extirpari chirurgicale, a fost tratata cu succes prin administrare pe cale
enterala de tiroida animala ,pentru prima data in 1891 de catre Murray(Crisan,1987).
Sindromul descris mai demult de Graves si Basebow (1835) a fost recunoscut ca o
hipersecretie aglandei tiroide de Moebius in 1886.In 1893, Friedrich von Muller a demonstrat
balanta metabolica negativa in hipertiroidism .Chimistul Oswald , in 1899, a izolat din tiroida
o substanta proteica iodata cu o greutate moleculara de 700 000 ,care reprezinta componentul
activ al coloidului ,iodotiroglobulina.
In 1912 ,Gudernatsch recunoaste accelerare metamorfozei ca fiind cauzata de tiroxina.
In 1913, Plumma descrie adenomul toxic al glandei tiroide.
Tiroxina ,substanta cristalina foarte activa , a fost izolata din tiroida de Kendall, in
1914.Structura chimica a acestei substante a fost deslusita de Harrington si Barger in 1972, ei
reusind chiar sintizarea tiroxinei din compusi organici cunoscuti.In 1941-1943, mai multi
cercetatori au descoperit ca anumite substante chimice impiedica producerea hormonului
tiroidian.Sunt deosebit de importante cercetarile referitoare la patogenia ,terapia si profilaxia
hipofunctiei tiroidiene ,a gusii si cretinismului cu mixedem, boala care se observa endemic in
unele regiuni, unde din apa ,sare si alimente lipseste cantitatea necesara de iod.Semnalam ca
intrebuintarea iodului radioactiv artificial (1938-1945) de catre Hertz, Roberts, Means si
Evans, lamurirea metabolismului compusilor iodati anorganici si organici,a adus rezultate
importante in cunoasterea proceselor biochimice care au loc in cursul elaborarii hormonilor in
glanda tiroida (Crisan,1957).
In 1952 are loc descoperirea triiodotironinei de catre Gross,Pitt-Rivers,Roche, Michel
si Lissitzky.
In 1956,Adams,Purves si Mc Kenzie au descoperit stimulatorul cu lunga actiune
asupra tiroidei (the long-acting thyroid stimulator-LATS) in serul bolnavilor tirotoxici.Rose si
Witebsky provoaca experimental tiroiditele autoimune la iepuri. Roitt,Doniach, Campbell si
Hudson descopera anticorpi tiroidieni in tiroidita Hashimoto.
In 1970 ,Guilemin si Schally au izolat cu succes hormonul ce elibereaza tirotropina
(TRH) din extractele hipotalamice.Gillesen si colaboratorii au stabilit constitutia chimica a
TRH si au sintetizat hormonul.
In 1970,Sterling a descoperit ca tiroxina este deiodata la triiodotironina in tesuturile
periferice.
In 1972, Oppenheimer a stabilit prezenta receptorilor specifici pentru triiodo-tironina
in nucleul celulelor anumitor tesuturi.

Pagina 4 din 92

In 1974, Smith si Hall au gasit ca serul dela pacientii cu boala Graves contine
imunoglobuline

care

se

leaga

la

receptorul

TSH

al

membranei

celulare

tiroidiene(Labhart,1987).
Cercetarile nu s-au oprit la aceasta data, ele continua si la ora actuala incercand sa
faca lumina asupra vastei patologii a glandei tiroide, cat si asupra anumitor aspecte ale
fiziologiei acestei glande.
1a3 Originea si dezvoltarea glandei tiroide
Prin filogenia sa , embriologeneza sa si prin anumite aspecte ale functiei sale , glanda
tiroida dezvaluie relatia sa primitiva cu tractul gastrointestinal.
Capacitatea tiroidei de a metaboliza iodul si de a-l incorpora intr-o varietate de
componente organice este larg in cadrul regnului animal si vegetal.MIT-monoiodotirozina(3
monoiodo-L-tirozina) si DIT-diiodotirozina (3,5--diiodo-L-tirozina) sunt prezente intr-o
varietate a faunei nevertebratelor incluzand molustele, crustaceii,celenteratele, anelidele si
insectele, precum si anumite alge marine.In formele lor inferioare ,totusi, nu este prezent
tesutul tiroidian proriu-zis.Tesutul tiroidian este incredintat vertebratelor si este prezent la
toate speciile acestora.
La vertebrate inferioare, controlul functiei tiroidiene este mediat de o tirotropina
hipofizara(thyroid- stimulating hormone,TSH).La vertebratele superioare , cotrolul secretiei
TSH este , in schimb , influentat de catre TRH( thyrotropin- releasing hormone) cu origine
hipotalamica.La multe vertebrate inferioare , un raspuns functional al axului hipofizotiroidian la TRH nu a putut fi elucidat , desi TRH este prezent la nivelul creierului.
Forma tiroidei normale este pentru prima data recunoscuta la o luna dupa conceptie
cand embrionul are aprox. 3,5- 4 mm in lungime.Primordiul apare ca o ingrosare a epiteliului
planseului faringian de la baza limbii care formeaza mai tarziu un diverticul din endodermul
planseului.Avand o crestere continua, diver-ticulul median (punga lui Bochdalek) sufera
plasare caudala sub unei mase pline de celule."Tulpina" primitiva,care lega primordiul cu
planseul faringian , sufera elongatie formandu-se tractul tiroglos aflat de obicei intr-o pozitie
oblica.In timpul plasarii caudale , ajungand in dreptul faringelui si traheei, primordiul ia o
forma bilobata unindu-se cu partea ventrala a celei de a patra pungi faringiene.In mod
normal, tractul tiroglos sufera fragmentare si dispare in aprox. a doua luna de la conceptie.La
punctul sau de origine se formeaza o mica adancitura la jonctiunea treimii mijlocii si
posterioare a limbii ,luand nastere foramen caecum (Wilson,1992).
Pagina 5 din 92

Celulele portiunii inferioare a tractului se diferentiaza in tesut tiroidian,formand lobul


piramidal (piramida Lalouette) al glandei.Concomitent se modifica si aspectul histologic,
aranjamentul celulelor in cordoane interconectate complex si cu tesut conjunctiv vascular
intercalat inlocuind masa de tesut epitelial solid.Aceste modificari au loc la aprox. trei luni si
sunt urmate curand de aranjamentul folicular, aparitia coloidului in foliculi si acumularea de
iod (Teodorescu-Exarcu,1989).La om, acest aspect apare mai intai in partile periferice ale
mugurelui glandular , iar mai tarziu spre centru(Hudita,1987).
Odata cu aparitia lumenului folicular care contine colod stocat extracelular , celulele
din jurul coloidului se vor aranja intr-un singur strat continuu inconjurat de membrana
bazala.Straturile de celule impreuna cu coloidul pe care-l il include sunt numite
foliculi(Tice,1983).Din foliculii primordiali astfel formati se desprind alti muguri epiteliali in
care de asemenea va incepe secretia de coloid.Astfel se constituie aspectul histologic
cunoscut al glandei,care insa la nastere contine foarte multe celule parafoliculare, fara coloid,
in tesutul cojunctiv interfolicular.
S-a admis multa vreme ca in cursul dezvoltarii embrionare , din epiteliul endo-dermal
al pungilor faringiene patru si cinci se formeaza corpii ultimobranhiali (creste tiroidiene
laterale),care se unesc cu tesutul tiroidian si care, apoi se inglobeaza in glanda sub forma
celulelor

parafoliculare(celulele

C)producatoare

de

calcitonina(Teodorescu,1975).Totusi,experimentele de transplantare au aratat ca celulele C isi


au originea in creasta neurala si migreaza in corpii ultimobranhiali in timpul
dezvoltarii.Resturi ale corpilor ultimobrahiali produc de asemenea tubulii ultimobranhiali sau
foliculi conturati de un epiteliu scvamos stratificat.S-au observat si alte tipuri de foliculi
anormali,de exemplu, celule ciliate la unele specii(rozatoare) (Tice,1983).
De-a lungul tractului epitelial care leaga schita embrionara a tiroidei cu epite-liul
faringian, si care se resoarbe de obicei inca in primele luni ale vietii intrauterine, pot sa
persiste uneori conducte inchise captusite cu epiteliu sau sa se dezvolte noduli: tiroide
accesorii,tesut tiroidian inauntrul limbii (tiroida linguala), lobul piramidal, chisti tiroglosi
(Miclea,1989).
Diferentierea morfo-functionala a tiroidei este completa numai dupa definitivarea
topografica a sistemului vascular(Teodorescu,1975).
La nou-nascuti , greutatea tiroidei este de aprox. 3 grame.Greutatea sa relativa in
raport cu greutatea corpului scade in copilarie si se mareste putin in timpul pubertatii,mai ales
la fete , prin formarea unor noi foliculi.In copilarie, coloidul tiroidian este mai putin vascos
decat la adulti(Crisan,1957).
Pagina 6 din 92

1a4 Localizarea si structura macroscopica


a glandei tiroide
Numele glandei tiroide se datoreaza pozitiei sale, ea fiind situata in proximitatea
cartilajului tiroidian al laringelui care are forma de scut.
Glanda tiroida , rosie-bruna si bogat vascularizata, este plasata anterior partii
inferioare a gatului la nivelul celei de a cincea vertebre cervicale si prima toracala.Tiroida
este fixata la partea anterioara si laterala a traheei printr-un tesut conjunctiv lax, prezinta un
lob stang si unul drept conectati printr-o banda ingusta tesut situat median ce poarta
denumirea de istm.Greutatea glandei este de aprox. 25 g dar aceasta variaza fiind usor
crescuta la femei comparativ cu barbatii, creste de asemenea in timpul menstrei si al sarcinii.
Lobii tiroidieni , situati de o parte si alta a traheei si a jumatatii inferioarea cartilajului
tiroid, sunt uniti de aceste structuri si, de aceea, tiroida este solidarizata cu miscarile ale
laringelui si cu cele ale deglutitiei(Teodorescu-Exarcu,1989).Lobii sunt aprox. conici,
varfurile lor ascendente diverg lateral la nivelul liniilor oblice de pe lamina cartilajului
tiroidian ; baza lor se gaseste la nivelul cartilajelor traheale patru si cinci.Fiecare are aprox. 5
cm lungime,extensia transversala fata de extensia antero-postrioara este mai mare.Portiunea
postero-mediana este atasata la cartilajul cricoid printr-un ligament lateral tiroidian.Suprafata
laterala este convexa si acoperita de sternotiroidian a carui atasare la linia tiroidiana oblica
impiedica polii superiori ai glandei sa se extinda pe muschiul tirohioidian.Mai spre suprafata
se gasesc muschii sternohioidian si "pantecul" al omohioidului suprapusi in partea inferioara
de marginea anterioara a sternocleidomastoidianului.Suprafata mediana este atasata la laringe
si trahee venind in cotact la polul superior cu constrictorul laringean inferior si cu partea
posterioara a cricotiroidului care o separa de la partea posterioara a laminei tiroidiene si cea a
cartilajului cricoid.Nervul laringean extern este median la aceasta parte a glandei in drumul
sau spre cricoitiroid.Sub trahee si posterior acesteia, nervul laringean recurent si esofagul se
afla in relatie pe plan median.Suprafata posterolaterala este alaturi de teaca carotidei
suprapunandu-se pe artera carotida comuna.Marginea anterioara subtire din apropierea
bratului anterior al arterei tiroide superioare, inclina in jos median.Marginea poterioara
rotunjita este atasata dedesubt la artera tiroidiana inferioara unde are loc si anastomoza
acestia cu bratul poterior al arterei tiroide superioare.Lobul tiroidei este in mod normal mult

Pagina 7 din 92

mai mult vascularizat decat si adesea mai mare al doilea .Glandele parotide sunt in mod
normal situate pe/sau dedesubtul suprafetei poterioare a lobilor tiroidieni(Wilson,1992).
Istmul conecteaza partile inferioare ale lobilor, masoara aprox. 1,25 cm pe plan
transversal si vertical si este, de obicei, situat anterior cartilajelor traheale doi si trei desi,
uneori poate fi situat superior sau inferior acestui nivel; localizarea si marimea sa fiind foarte
variate.Marginea sperioara a istmului intinsa chiar sub cartilajul cricoid furnizeaza prin
aceasta un semn vizibil convenabil pentru localizarea.Uneori istmul poate lipsi.
Un lob piramidal conic ,care se intalneste la 1/3 din oameni, are adesea un traseu
ascendent spre osul hioid de la istm sau pe partea adiacenta a unuia din lobi(mai
frecvent pe partea lobului stang).Acesta este uneori detasat in doua sau mai multe
parti(Albu,1966).
Glanda este acoperita de o capsula subtire de tesut conjunctiv din care pornesc septuri
conjunctive in parenchimul glandular, impartindu-l in mase cu forma si marime neregulate
care se numesc pseudolobuli.Foliculi sunt separati de un tesut conjuntiv lax,stroma,care
contine vase sangvine,limfatice si fibre nervoase. Lobulatia este evidenta ,mai ales la varsta
tanara,la adult limitele lobulilor se sterg (Crisan,1957).
1a5 Vascularizatia si inervatia glandei tiroide
Glanda tiroida este un organ foarte bine vascularizat(4-6 ml sange/min./g).Este
aprovizionata cu sange oxigenat de doua perechi de artere ale caror brate se anastomozeaza
reciproc pe suprafata sau in interiorul glandei.Artera tiroidiana superioara apare de o parte si
de cealalta a glandei fiind primul brat al arterei carotide externe.Aceasta aprovizioneaza
portiunea superioara, anterioara si laterala a lobilor.Artera tiroidiana inferioara este brat al
trunchiului tirocervical dar care ia nastere din prima portiune a arterei subclaviculare.Aceasta
aprovizioneaza partile posterioare, inferioare si mediana pe fiecare parte a glandei.Arterele,
intrand sub capsula glandei , se ramifica imediat in ramuri mici , scurte, de aceea irigarea
sangvina a tiroidei este foarte abundenta.Debitul este reglat de dispozitive in forma de
"perini" longitudinale ale intimei arteriorelor.Aceste formatiuni,avand in componenta lor
fibre musculare longitudinale, prin contractarea lor pot reduce lumenul vaselor.Intre arterele
mici se observa adesea anastomoze (Iagnov,1954).Uneori se intalneste si a cincea artera,
artera tiroidiana ima, care nu are o pereche luand nastere din arcul aortic sau trunchiul
brahiocefalic.

Pagina 8 din 92

Venele formeaza o bogata retea pe organului si in partea frontala a traheei.Din acest


plex se formeaza o vena superioara,una mjlocie si una inferioara tiroi-diana.Prima si a doua
se varsa in vena jugulara interna iar cea din urma in vena anonima(brahiocefalica stanga)
(Labhart,1974).
O retea de capilare se gaseste intre epiteliul foliculilor tiroidieni si endoteliul
capilarelor limfatice, inconjurand astfel foliculii.Aceasta vasta retea de capilare vine in
contact strans si cu membrana bazala a foliculului.Strans legate la capilarele sangvine sunt
numeroasele ramificatii ale vaselor limfatice care strabat tesutul conjunctiv interfolicular
adesea de-a lungul arteriorelor catre o retea de vase mai mari de sub capsula glandei.De
aici,vasele limfatice mari ajung in ganglionii cervicali si retrosternali de unde pleaca si se
varsa in ductul toracic si ductul limfatic drept.In limfa tiroidiana s-a demonstrat existenta
unui continut mai crescut de radioiod decat in sangele venos tiroidian(TeodorescuExarcu,1989).
Numeroase fibre nervoase postganglionare simpatice care deriva din ganglionii
cervicali superiori, mijlocii si inferiori ai trunchiului simpatic,penetreaza capsula adesea
impreuna cu arterele.Terminatiile nervoase,majoritatea nemielinice si mielinice, formeaza o
fina retea perivasculara in jurul foliculilor,avand aspect de maciuca sau butoni.Fibrele
nervoase colinergice(parasimpatice) sunt ramificatii laringeale recurente ale nervului
vag.Multe dintre acestea fac sinapsa cu vasele de sange si se presupune ca ar avea astfel efect
vasomotor.Aceste fibre parasimpatice pot fi partial preganglionare intrucat tiroida poate
contine celule ganglionare(Greep,1972).
In sprijinul inervatiei vasomotorii exista si o retea de fibre adrenergice care
se termina in apropierea membranei bazale a celulelor foliculare.
1a6 Structura microscopica a glandei tiroide
(elemente de histologie)
Unitatea fundamentala morfofunctionala a tiroidei este foliculul ce contine o masa
omogena , vascoasa ,galbuie numita coloid.Acesta este principalul constituent al masei totale
a tiroidei, inconjurat de un singur strat de celule epiteliale.Diametrul folicular variaza intre
50-900(m.Forma lor este sferica, ovala sau poligonala.La copii,in general, sunt mai mici ,se
maresc in perioada pubertatii,iar la adulti se micsoreaza de obicei dupa varsta de 40-50 ani
(Crisan,1957).

Pagina 9 din 92

Cantitatea si consistenta coloidului,precum si forma celulelor sunt foarte variate,


depinzand de starea functionale a tiroidei si de speciile studiate.Cand tiroida nu este stimulata
de tirotropina provenita din lobul pituitar anterior,foliculii au diametrul mai mare prezentand
celule plate si coloid abundent.O stimulare intensa de catre tirotropina pituitara determina
micsorarea diametrului folicular ale caror celule devin inalte,columnare (hipertrofie) cu
aparitia uneori a diviziunilor mitotice(hiperplazie).In acest caz are loc lichefierea si resorbtia
partiala a coloidului .Structura foliculului "normal" este una intermediara astfel ca inaltimea
medie a celulelor este de aprox. 15 (m. Tiroida umana dispune de o variabilitate mult mai
mare in privinta numarului si formei foliculilor individuali fata de alte specii de
animale.Astfel se pot intalni intre anumite specii de animale diferente caracteristice
acestora,de exemplu, tiroida de sobolan apare mult mai "activa" decat cea de la cobai in
conditiile in care ambele consuma aceeasi hrana si sunt expusi la
aceeasi temperatura ambianta.In tiroida de sobolan foliculii periferici sunt mult mai
mari decat unii foliculi centrali(Diculescu,1971).
Epiteliul folicular se gaseste pe o membrana bazala, care se coloreaza cu agentii de
colorare ai mucopolizaharidelor si separa celulele foliculare decapilarele si fibrele nervoase
din jur.Membrana bazala este constituita dintr-o portiune de substanta fundamentala si dintr-o
retea discontinua de fibre de reticulina.
Reconstituirile tridimensionale ale glandei tiroide mature arata ca foliculii sunt tipic
agregati,avand un epiteliu comun ce margineste mai multe mase coloidale si leaga foliculii
impreuna (Seeley,1989).De la douazeci la patruzeci de foliculi sunt inconjurati de septuri de
tesut conjuntiv care formeaza un lobul aprovizionat de o singura artera.Functia unui lobul
individual poate varia de la unul la altul(Badescu,1994).Foliculii agregati sunt strans tinuti
intr-o stroma delicata de tesut conjunciv lax care este bogat in celule conjunctive, printre care
se gasesc si histiocite si fine fibre colagene si elastice.In imediata vecinatate a epiteliului se
gaseste o bogata retea de capilare fenestrate,de vase limfatice si fibre nervoase adrenergice ce
inerveaza arteriolele si capilarele.
Parenchimul

tiroidian

contine

un

tip

secundar

de

celule

epiteliale,

parafoliculare,celulele luminoase,"clare" sau celulele C care produc un hormon


peptidic,tirocalcitonina.
Celulele foliculare au o polaritate funtionala.Astfel ,cand sunt activate de catre TSH
sau de secretiile terminatiunilor nervoase simpatice, are loc in partea apicala a celulei sinteza
si exocitoza tiroglobulinei in lumen cu endocitoza directionata bazal a iodotiroglobulinei,
degradarea si eliberarea hormonilor tiroidieni(T3 ,T4) in interiorul capilarelor sangvine sau
Pagina 10 din 92

limfatice.Aceasta functie dubla polarizata este indicata de aranjamentul organitelor


citoplasmatice ale celulelor tiroidiene (Williams,1989).Nucleul de la baza variaza in forma,
depinzand de inaltimea epiteliului folicular.Acesta este relativ plat in celulele aplatizate si
rotund sau oval in celulele columnare.Celulele se inmultesc prin diviziuni mitotice.Mitozele
au loc la 24 ore dupa administrare de hormon tirotrop,in mod normal ele sunt
putine(Bogdan,1989).In epiteliul folicular plat, aparatul Golgi poate fi dispus de o parte a
nucleului, spre lumenul folicular, pe cand in epiteliul cuboidal sau columnar, acesta se afla de cealalta parte a nucleului.Mitocondriile se gasesc peste tot in
citoplasma si variaza in basofilie in functie de starea de activitate a celulelor.
Celulele parafoliculare,adesea numite celule C datorita secretiei lor de calcitonina,
sunt relativ anormale si se pot gasi izolate sau grupate.Ele nu au polaritate evidenta si
niciodata nu contin picaturi de coloid, nefiind in contact cu lumenul folicular.Sunt mai mari
decat folicularele si citoplasma lor apare palida prin mai multe tehnici de colorare, din
aceasta cauza ele au si denumirea de celule clare sau luminoase(Tice,1983).
Cu microscopul elecronic, coloidul folicular apare omogen si slab reticulat cu o
densitate moderata.Acesta este limitat de celule foliculare ce prezinta microvili la marginea
apicala.Acesti microvili variaza in lungime si numar in functie de activitatea functionala a
celulei.Intre microvili se observa
uneori adancituri invelite cu perisori.Jonctiunea inchisa la capatul apical al
membranelor

laterale

plasmatice

formeaza

"pecete"

intre

celulele

adiacente

foliculare.Desmozomii, jonctiunile gap si interdigitatiile membranei laterale a celulelor


adiacente sunt de asemenea prezente.Membrana plasmatica bazala prezinta numeroase pliatii.
Cele mai multe trasaturi ultrastructurale ale celulelor foliculare tiroidiene sunt tipice
celulelor producatoare de proteine pentru export.Citoplasma celulelor foliculare contine un
reticul endoplasmatic bogat, format dintr-o retea de tubi mari, neregulati.Reticulul
endoplasmatic este raspunzator in mare masura si de basofilia citoplasmei(Gartner,1988).
Aparatul Golgi bine organizat (vezicule, saci plati, netezi) este asezat intre nucleu si capatul
apical al celulei sau poate fi asezat lateral nucleului.Citoplasma apicala contine multe
vezicule mici, cateva au invelis paros.
Unele formatiuni ale celulei tiroidiene functioneaza in recuperarea tiroglobulinei din
lumenul folicular, aceasta este supusa apoi digestiei urmand secretia de hormoni tirodieni.La
nivelul membranei plasmatice apicale se pot observa uneori pseudopode care apar ca urmare
a stimularii activitatii tiroidiene cu TSH.Astfel prelungirile citoplasmatice sechestreza parti
mici de coloid urmand fuziunea partilor laterale ale acestora si formarea picaturilor de coloid
Pagina 11 din 92

intracelulare sau a fagozomilor.Picaturile de coloid sunt corpi relativ mari (aprox. 1( ),


citoplasmatici,omogeni,cu un continut electronodens moderat limitat de membrana.Lizozomii
fuzioneaza cu picaturile de coloid formand fagolizozomi mari in care are loc "digestia"
coloidului.
Veziculele cu invelis formate din depresiunile invelite cu peri ale membranei,participa
de asemenea la preluarea iodoproteinei din lumenul folicular.
Importanta cantitativa a acestor vezicule in resorbtia coloiduluinu a fost evaluata dar
se presupune ca este foarte mica.
Desi unele celule parafoliculare se afla grupate in afara foliculilor,altele se gasesc
incluse in membrana bazala a foliculilor.Aceste celule se prezinta ca celule mari,cu nuclei
palid colorati si cu o abundenta de cisterne inguste reticulului endoplasmic rugos.Trasatura
fundamentala a celulelor parafoliculare este reprezenta de prezenta unor granule
mici,secretorii cu diametrul de 1000-1800.Celulele bine fixate in tehnica de colorare au un
continut fin granular care se pare ca provine prin immugurirea lamelelor aparatului
Golgi.Celulele C, in comparatie cu celulele foliculare,au mai multe tocondrii, precum si o
enzima numita (-glicerofosfat dehidrogenaza.(Tice,1983).
1b Fiziologia glandei tiroide
1b1 Biosinteza hormonilor tiroidieni
Tiroida sintetizeaza si secreta doi hormoni iodati,esentiali pentru satisfacerea
necesitatilor tesuturilor periferice: tiroxina(T4) si triiodotironina(T3).In sangele venos
tiroidian,in afara acestor hormoni, se mai gaseste si revers triiodotironina(RT3).Cantitatile
secretate zilnic sunt de 80g T4, 4 (g T3 si 2(g RT3.Pentru sinteza acestor hormoni,tiroida
trebuie sa primeasca cantitati adecvate de iod exogen in afara altor constituenti.Este greu de
precizat necesarul zilnic de iod, de altfel variabil in functie de continutul de iod al apei si
alimentelor,forma de prezentare,anumite preferinte dietetice,activitatea organismului,varsta
etc.La adult cantitatea medie necesara este probabil cuprinsa intre 100-150(g/zi.Alimentatia
aduce iod sub forma organica si anorganica.Din intestin iodul sub anorganica este absorbit
rapid si aproapecomplet intrand in fondul comun de iod anorganic al lichidelor
extracelulare.Nu se cunosc rapiditatea absorbtiei si nici forma sub care se absoarbe iodul
legat organic,dar se presupune ca s-ar absorbi dupa ce s-a convertit in iod anorganic.In afara
sursei exogene, organismul mai primeste iod eliberat in fondul comun al lichidelor
Pagina 12 din 92

extracelulare prin deiodarea hormonilor tiroidieni in tesuturile periferice(40(g/dl) si prin


"pierderea" de iod anorganic de
catre tiroida(10-50(g/dl)(Teodorescu-Exarcu,1989).
Concentratia iodului in lichidele extracelulare este de 1,0-1,5(g/dl,iar continutul poolului periferic este de aprox. 250(g.In compartimentul extracelular se gaseste deci numai o
mica parte din totalul iodului din organism,cantitate care este reinnoita si consumata de mai
multe ori pe zi.
Iodul din lichidele extracelulare se pierde in cantitati minime prin aerul expirat si prin
piele si, in cea mai mare parte este captat de tiroida(20%) sirinichi(80%).Tiroida extrage doar
cantitatile de iod necesare pentru sinteza hormonilor iodati iar rinichiul elimina excesul de
iod.De aceea,atunci cand creste aportul scade extractia fractionala tiroidina de iod din
lichidele extracelulare si creste excretia urinara de iod,iar cand scade aportul de iod creste
extractia fractionala tiroidiana de iod si scad eliminarile urinare.
Aprecierea clearance-ului renal al iodului are importanta clinica deoarece determina
disponibilul de iod pentru tiroida.Iodul filtreaza aproape total la nivel glomerular,dar
clearance-ul este de numai 30-40ml/min,cea mai mare parte din iodul filtrat reabsorbindu-se
pasiv.Atunci cand functia sa intrinse ca este normala,rinichiul participa doar pasiv la
metabolismul iodului,neprezetand variatii ale eliminarilor iodate urinare pentru mentinerea
homeostaziei iodului in conditii anormale.
Prin scaun se elimina zilnic aprox. 20(g iod, mai ales sub forma anorganica,provenit
atat din alimentatie cat si din derivatii hormonilor tiroidieni eliminati in bila(doar o parte din
iodul acestor derivati, deoarece o parte se reabsoarbe in cadrul circuitului enterohepatic).
Principalul organ care extrage iodul din lichidele extracelulare este tiroida,care
contine de altfel si cel mai important pool din organism(normal aprox. 8000(g),in cea mai
mare parte sub forma aminoacizilor iodati din tiroglobulina stocata intrafolicular.Din
cantitatea de aprox. 120(g iod extrasa de tiroida zilnic din lichidele extracelulare,80(g se
secreta ca hormoni tiroidieni si 40(g difuzeaza ("scapa") din tiroida in lichidele
extracelulare.Turnover-ul iodului organic tiroidian este foarte lent(aprox. 1%/zi la normali,
mai rapid la hipertiroidieni.

Metabolismul iodului (Teodorescu-Exarcu,1989).

Pagina 13 din 92

Biosinteza hormonilor tiroidieni are loc in coloid prin iodarea si condensarea


moleculelor de tirozina ale tiroglobulinei.
Tiroglobulina,precursorul si depozitarul hormonilor tiroidieni, este o glicoproteina cu
molecula foarte mare,care contituie proteina majora a coloidului folicular si reprezinta aprox.
75% din greutatea tiroidei,proportie variabila insa in functie de necesitatile fiziologice ale
glande.Aprox.

10%

dingreutatea

iroglobulinei

consta

in

glucide

care

include

glucozamina,manoza,fructoza,galactoza si acid sialic.


Molecula tiroglobulina contine aprox. 120 reziduuri de tirozina,numar care nu difera
mult de fata de cel al altor proteine.Capacitatea de iodare a tiglobulinei se datoreaza
apropierii de un mecanism celular foarte eficient de iodare si mai ales structurii tertiare a
moleculei. Cu toate acestea, numai o proportie redusa din reziduurile tirozinice pot fi iodate si
anume acelea mai apropiate de suprafata globulara a moleculei.Sinteza tiroglobulinei are loc
in reticulul endoplasmic al celulelor foliculare, unde i se adauga o parte din continutul
glucidic.In timpul transportului spre aparatul Golgi se completeaza glicozilarea.
Biosinteza hormonilor tiroidieni se realizeaza prin secventa a patru etape.
Tiroida prezinta un mecanism de transport activ al iodului din sange in interiorul
glandei.Acest mecanism, denumit inca mecanism de sechestrare sau pompa de iod,introduce
iodul in celulele foliculare impotriva unui gradient electric.Iodul(I-) pompat activ se
acumuleaza la baza celulei si apoi difuzeaza de-a lungul gradientului electric negativ spre
polul apical al celulei pentru a fi incorporat in proteine, sau se reintoarce in lichidele
extracelulare in conditii de echilibru ratortul concentratie ioduluianorganic dintre tiroida si
ser(T/S) reprezinta balanta dintre influxul si efluxul deiod, in si din celulele foliculare.Intr-o
tiroida anormala iodul anorganic pompat in celule este aproape imediat orgnanificat si,de
aceea, nu se gaseste unraport T/S crescut.
Mecanismul intim al transportului activ de iod in celulele tiroidiene nu este cunoscut,
dar ca si in alte celule se face cu energia eliberata prin ruperea legaturilor fosfat macroergice
si este legat strans de activitatea Na-K--ATP-azei.TSH activeaza atat transtortul activ al
iodului cat si sistemul ATP-azei, dar in unele circumstante raspunsurile celor doua sisteme nu
sunt paralele(Teodorescu-Exarcu,1989).
Organificarea iodului anorganic pompat in celulele foliculare, cea de a doua etapa a
biosintezei hormonilor tiroidieni, consta in oxidarea sa rapida(I-(I0),sub actiunea
tiroidperoxidazei si prin prezenta H2O2,intr-un intermediar reactiv,care este apoi incorporat
in reziduurile tirozinice ale tiroglobulinei.Nu se cunoaste natura acestui intermediar reactiv al
Pagina 14 din 92

iodului oxidat,s-a presupus ca ar fi I2,dar mai probabil este radicalul I0 liber sau iod
sulfanil.Dupa administrarea radioiodului(I*) acesta este gasit aproape imediat in combinatie
organica in tiropeoteina solubila si intr-o cantitate redusa in proteine ,lipide si acizi
nucleici.Sediul organificarii iodului este membrana plasmatica apicala la nivelul interfetei
celula tiroidiana-coloid,aici fiind localizata si troidperoxidaza(Mogos,1973).
Procesul iodarii organice este conditionat de stimularea tiroidiana cu TSH de aceea
este intarziat la animalele hipofizectomizate si creste prompt prin administrare de TSH.O
serie de substante(cianide,azide) au actiune inhibitoare asupra organificarii iodului ca si
concentratiile mari ale iodului ,efect inhibitor are si scaderea temperaturii. Legarea
organica,cea de a treia etapa a biosintezei hormonilor tiroidieni,consta in legarea I0 cu
reziduuriile tirozinice ale tiroglobulinei si formarea tirozinelor iodate.La inceput se formeaza
monoiodotirozina(MIT) prin iodare in pozitia 3 ,apoi are loc o iodare in pozitia 5 rezultand
diiodotirozina(DIT).
Cuplarea tirozinelor iodate este ultima etapa a biosintezei hormonilor tiroidieni.Deoarece tironina neiodata nu poate fi demonstrata in componenta tiroglobulinei ,T4 si
T3 treibuie sa ia nastere din precursori iodati.Condensarea oxidativa a doua molecule de DIT
printr-o legatura de eter si cu pierderea portiunii alanina din inelul ((extern) a unei
diiodotirozine are ca rezultat formarea tetraiodotironinei sau tiroxina(T4),iar condensarea
unei molecule de DIT cu una de MIT rezulta triiodotironina(T3).Dovada secventei
mentionate a condensarilor este constatarea ca iodul radioactiv injectat apare intai in
MIT,apoi in DIT si in final in hormonii tiroidieni.Se formeaza de asemenea si o mica cantitate
de RT3,probabil,prin condensarea DIT cu MIT.Reactiile de condensare catalizate de
asemenea de tiroidperoxidaza, se realizeaza cu consum de energie ca si reactiile precedente.
Defectele cuplarii iodotirozinelor sunt urmate de scaderea sintezei de T4si T3 din MIT si DIT
si pot avea drept cauze cantitati inadecvate de precursor iodotirozinic sau un de
fect enzimatic.Importanta peroxidazei in mecanismul cuplarii este bine stabilita ,dar
nu s-a precizat daca in cazul defectului de cuplare, foarte rar la om,exista un deficit al acestei
enzime sau o anomalie a activitatii sale.
Stocarea si eliberarea hormonilor tiroidieni.Tiroida este singura glanda endocrina care
poseda mari depozite hormonale si la nivelul careia rata gbala a turnover-ului hormonal este
foarte lenta. In tiroida compusii iodati sunt stocati extracelular in molecula de
tiroglobulina.Analizele experimentale recente au aratat ca raportul T4/T3 la nivelul tiroidei
este aprox. 13:1.Studiile autoradiografice au demonstrat ca tiroglobina nou iodata se depune
in apropierea marginii apicale a celulelor foli-culare,acoperind ca o lamela concentrica
Pagina 15 din 92

tiroglobulina mai veche,care se afla mai spre centrul cavitatii foliculare.Tiroida nu


functioneaza ca o unitate omogena.Rata turnover-ului tiroglobulinei a diversilor foliculi este
diferita si de aceea si dimensiunile foliculilor sunt diferite(Teodorescsu Exarcu,1989).
Secretiile hormonilor tiroidieni necesita reintroducerea tiroglobulinei in celulele
foliculare,unde sub actiunea enzimelor lizozomale se elibereaza hormonii activi.Cercetarile
experimentale au precizat ca la cateva minute dupa stimularea cu TSH la suprafata apicala a
celulelor foliculare apar pseudopode care patrund in coloidul din lumenul folicular si , prin
procesul de endocitoza,fragmente de coloid patrund in celula sub forma de vezicule
inconjurate de o membrana provenita din membrana apicala.Dupa patrunderea coloidului in
celule,lizozomii migreaza apical,fuzioneaza cu veziculele de coloid si formeaza fagolizozomi
care se deplaseaza spre baza celulelor si devin progresiv mai mici si mai putin densi pe
masura ce proteazele lizozomale hidrolizeaza tiroglobulina.Prin ruperea legaturilor peptidice
intre reziduurile iodate ale tiroglobulinei se elibereaza T4 si in cantitati mai mici T3,care
ajung in sange probabil prin difuziune.Concomitent se elibereaza si iodotirozine(MIT,DIT)
care sunt in cea mai mare parte deiodate sub actiunea unei tirozindehalogenaze,iar iodul liber
este in reutilizat pentru iodarea tiroglobulinei si in parte difuzeaza in circulatie.
Procesele proteolizei si eliberarii hormonilor tiroidieni sunt inhibate de mai multi
agenti.Cel mai important dintre acestia este iodul.Mecanismul prin care acest efect este
mediat,este incert,dar iodarea in exces a tiroglobulinei mareste rezistenta sa la hidroliza
realizata de proteaza acida tiroidiana.
1b2 Transportul plasmatic al hormonilor tiroidieni
Hormonii tiroidieni sunt transportati in plasma in cea mai mare parte legati de
proteine si doar 0,04% T4 si 0,4%T3 se gasesc in stare libera.
In plasma se gasesc trei proteine transportoare de hormoni tiroidieni:
-globulina care se leaga de hormonii tiroidieni(TBG-thyroid hormone binding
globin)este o glicoproteina monomera prezenta in cantitati foarte reduse si avand T 1/2 de 5
zile.Fiecare molecula are un singur situs de legare pentru T4 sau T 3,dar deoarece are cea mai
mare afinitate de a lega hormoni tiroidieni(T4>T3),TBG transtorta 70% din fractiunea
hormonala legata.
-prealbumina care leaga tiroxina(TBPA-thyroxine binding prealbumin)cu T 1/2 de
doua zile,nu tansporta T3 ci numai T4.

Pagina 16 din 92

-albumina,desi are o afinitate redusa pentru hormonii tiroidieni,transporta aprox. 10%


T4 si 30%T3 deoarece se gaseste in cantitate mare in plasma.
Desi actualmente hormonii tiroidieni din plasma se dozeaza radioimunologic,se mai
utilizeaza inca determinarea iodului legat de proteine(PBI-protein bound iodine) ca un indice
al nivelului hormonilor tiroidieni circulanti.Capacitatea de legare a hormonilor tiroidieni de
catre proteine plasmatice poate prezenta variatii importante,deoarece concentratia plasmatica
a acestor proteine poate fi influentata de o serie de droguri sau de boli.In cazul unor cresteri
rapide si sustinute ale concentratiei plasmatice ale proteinelor transportoare concentratia
hormonilor tiroidieni liberi scade,deoarece scade rata intrarii hormonilor in tesuturi,iar
scaderea concentratiei plasmatice a hormonilor liberi stimuleaza secretia de TSH,care
activeaza secretia tiroidiana si mareste concentratia hormonilor tiroidieni liberi.Modificari
inverse se produc atunci cand scade concentratia proteinelor transportoare.(Teodorescu
Exarcu,1989).
1b3 Metabolismul hormonilor tiroidieni
Indroducerea metodelor radioimunologice de clasare a concentratiilor diverselor
iodotironine si a derivatiilor au permis aprofundarea cunostintelor despre metabolismul
hormonilor tiroidieni.Asfel s-a ajuns la concluzia ca deiodarea hormonilor tiroidieni
reprezinta procesul prin care se genereaza diversi metaboliti cu activitate tiromimetica
variabila.La omul normal aprox.80% din T4 si din diversii produsi derivati din ea sufera
monodeiodarea enzimatica,generandu-se iodotironine mai putin iodate.Deiodarea T4 poate sa
aiba loc la nivelul inelului extern si rezulta T3 sau la nivelul inelului intern producand RT3.
Au fost descrise ,pana acum,trei deiodaze diferite ale iodotironinelor.Enzima ce
predomina in ficat rinichi si tiroida este numita tipul I deiodaza (D-I).Tipul II 5- deiodaza(5II) este gasita in special in tesutul nervos cen-tral,pituitara,tesut adipos brun si
placenta.Analizele cinetice ale enzimei sugereaza un mecanism de reactie secvential.Pe
deasupra,T4 este substrat preferat pentru enzima de tip II.A treia deiodaza a iodotironinelor
este o adevarata 5-deiodaza care catalizeaza doar deiodarea inelului tirozil.
Producerea hormonului tiroidian biologic activ T3 din T4 de catre tipul I deiodaza si
de catre tipul II deiodaza depinde in mare masura de varsta ,starea tiroidei,dieta si expunerea
la o varietate de droguri.
A fost raportat efectul pH-ului asupra deiodarii enzimatice a iodotironinelor.5deiodarea este optima in jurul valorii pH=6,5,in timp ce 5-deidorea este favorizata de un pH
Pagina 17 din 92

usor alcalin.Diferitele valori ale pH-ului pentru variatele deiodari au fost utilizate ca
argumente asupra existentei a doua enzime diferite care deiodeaza,o 5 deiodaza si o 5
deiodaza.Posibilitatea existentei celor din urma este respinsa,a fost sugerat ca deiodarea de
catre o singura enzima in ficat este determinata de pH care induce alterarea locului de legare
a iodotironinelor la deiodaza(Adriamus,1985).
Conversia T4 in T3 reprezinta o etapa in activitatea biologica a hormonului, deoarece
T3 este de 3-4ori mai activ decat T4 si efectele sale apar dupa cateva ore, intimp ce T4 devine
activ

deabia

dupa cateva

zile,iar

conversia T4 in RT3

reprezinta

oinactivare

hormonala,deoarece RT3 este aproape inactiv.de aceea se admite ca deiodarea inelului extern
sau intern reprezinta un mecanism important de modulare a activtatii hormonilor tiroidieni.
Cercetarile cinetice au precizat ca T4 este convertita in T3 la nivel tisular in proportie
de 1/4-1/3 din cantitatea totala secretata de catre tiroida.Deoarece T3 este legat mai lax de
proteinele plasmatice ,are timpul de injumatatire mai scurt si actiunea mult mai rapida si mai
puternica decat T4,unii autori considera ca T3 ar fi adevaratul hormon activ tiroidian,iar T4 ar
fi doar prehormonul.Cercetarile efectuate au precizat ca efctele biologice ale T4 sunt inhibate
de catre agenti care inhiba conversia T4(T3,sugerand ca multe din efectele T4 se datoreaza de
fapt lui T3,dar nu s-a rezolvat problema daca T4 are si efecte biologice proprii(TeodorescuExarcu,1989).
Tiroida este capabila de deiodarea T4 si T3 si generarea celui din urma din cel din
intai.Totusi,contributia deiodarii intratiroidiene a T4 la secretia de T3 ,in conditii normale, nu
este cunoscuta.Raportul T4/T3 in tiroglobulina umana este de aprox. 10:1(Beinweins,1.....).
In tesuturi T3 si RT3 degradati in continuare sub actiunea unor 5( si 5monodeiodaze,rezultand trei forme de diiodotironina care , la randul lor sunt monodeiodate
iar parte din T3 si RT3 intra in sange.
Concentratia iodotironinei libere este presupusa a regla rata transferului unidirectional
al hormonilor din plasma in tesuturi.Acest fenomen de transport este direct si se realizeaza
prin proces controlat de difuzie pasiva. Experientele cu hepatocite de sobolan cultivate au
aratat totusi prezenta unui sistem de transport activ pentru iodotironine mediat carrier. In
afara deiodarii,T4 si T3 mai pot fi metabolizati si pe alte cai de importanta minora care
include:
-dezaminarea oxidativa a iodotironinelor in derivatii lor acetici cu oarecare activitate
biologica;

Pagina 18 din 92

-conjugarea fenolica in derivati glucuronici sau sulfurici,primii mai ales in


ficat,secunzii mai ales in rinichi.Compusii glucuronici sunt eliminati prin bila in intestin si in
cantitati mici reabsorbiti, la om in cadrul unui circuit enterohepatic;
-decarboxilarea tiroxinei la tiroxamina;
-clivarea legaturii eter dintre doua inele fenolice ale iodotironinelor.
Tesuturile care concentreaza cantitati mai mari de hormoni tiroidieni sunt
ficatul,rinichii si muschii,iar creirul,splina si gonadele capteaza cantitati reduse, capacitatea
de captare hormonala fiind paralela cu efectele T4 asupra consumului de O2 in vivo.
Metabolizarea hormonilor tiroidieni poate fi afectata de diverse droguri sau in diverse
boli.Astfel glucocorticoizii,propiltiouracil si propranololul inhiba conversia a T4 in T3 in
ficat si ultimii doi in rinichi.Arsurile,traumele ,neoplasmele avansate,ciroza,insuficienta
renala, infarctul miocardic,starile febrile inhiba deiodarea la T3.Inanitia de 24 ore scade
nivelul T3, concomitent cu cresterea RT3,dar fara modificari ale nivelului T4 liber si legat.In
inanitiile

de

durata

mai

mare

RT3

revine

la

normal,dar

T3

se

mentine

scazuta.Supraalimentatia mareste T3 si reduce RT3.


1b4 Reglarea functiei tiroidei
Rolurile importante detinute de hormonii tiroidieni in reglarea metabolismului
necesita o adaptare permanenta si adecvata a ratei secretiei lor in functiile de necesitatile
variabile ale organismului.De aceea, activitatea glandei tiroide este reglata prin mecanisme
extrem de eficiente,mai complexe decat cele care controleaza activitatea celorlalte glande
endocrine.Desi se admite ca TSH este principalul modulator al secretiei tiroidiene,cercetari
mai recente au demonstrat importanta mecanismelor de autoreglare intra ti-roidiana,care
intervin in adaptarea permanenta a secretiei hormonilor tiroidieni,astfel incat concentratiile
acestora in plasma si la nivel tisular sa se mentina constante.Mecanismele extrinseci (TSH)
intervin numai dupa ce,prin depasirea capacitatii adaptative a mecanismelor de autoreglare, sa ajuns la modificari ale concentratiei plasmatice ale hormonilor tiroidieni. Autoreglarea
tiroidei, mecanism absent la nivelul altor glande endocrine,
asigura mentinerea secretiei adecvate a hormonilor tiroidieni in conditiile unor mari
variatii ale disponibilului de iod,prevenind astfel fluctuatiile secretiei hormonale.Partial
aceste fluctuatii sunt prevenite prin existenta unui stoc masiv de hormoni in coloidul
folicular,dar rolul important revine mecanismelor de autoreglare,care incearca sa mentina
constant pool-ul de hormoni tiroidieni.Mecanismele de autoreglare,independente de TSH, au
Pagina 19 din 92

fost puse in evidenta in conditiile unor mari variatii ale aportului exogen de iod,sau ale unor
anomalii ale utilizarii tiroidiene a iodului. Cercetari experimentale au precizat ca in conditiile
unui aport excesiv de iod,la un anumit nivel al iodului anorganic intratiroidian scade
organificarea organificarea iodului,iodarea tiroglobulinei si apoi sinteza hormonilor troidieniblocul Wolff-Chaikoff.Tiroida normala scapa de blocul Wolff-Chaikoff si nu produce
hipotiroidism,datorita inhibarii prin feedback intratiroidian a mecanismului de transport al
iodului printr-un intermediar organic al iodului neidentificat,care reduce capacitatea tiroidei
de a capta iod si a mentine un raport T/S ridicat.Diminuarea transportului activ al iodului este
urmata descaderea concentratiei intratiroidiene a iodului si inhibarea blocarii organificarii.Se
stabileste un nou echilibru,in care hormonii tiroidieni se sintetizeaza cu aceeasi rata ca inainte
de incarcarea cu iod datorita scaderii extractiei frationale de iod din lichidele extracelulare.In
unele boli tiroidiene nu se produce scaparea din blocul Wolff-Chaikoff si se ajunge la
hipotiroidism.Invers in conditiile unei depletii iodate raspunsul autoreglator este
activat,transportul activ al iodului este intensificat,creste extractia fractionala a iodului din
sangele care iriga tiroida.Mecanismele de autoreglare pe baza continutului tiroidian in iod
moduleaza raspunsul funtional si morfologic al glandei la TSH. Un alt aspect al autoreglarii
tiroidei este cresterea raportului T3/T4 in cursul perioadelor de deficit iodat,T3 fiind mult mai
eficient decat T4. Reglarea extratiroidiana se realizeaza pe baza unui mecanism de feed-back
negativ, prin modularea descarcarilor de TSH sub influenta variatiilor concentratiei
plasmatice ale hormonilor tiroidieni asupra hipotalamusului si adenohipofizei (TeodorescuExarcu,1989).Controlul functiei tirotrope adenohipofizare de catre TRH implica un mecanism
de feedback negativ
lung ,in cadrul caruia hormonilor troidieni(T3 si T4) inhiba descarcarile de TRH,iar la
nivel hipofizar aceeasi hormoni printr-un feeback negativ scurt,stimuleaza sinteza unei
proteine ce blocheaza raspunsul celular la TRH(Labhart,1974).Cercetari recente sugereaza ca
la nivelul adenohipofizei inhibarea secreTiei de TSH este in primul rand datorata T3 produs
local prin monodeiodarea T4.Acesta este de altfel singurul sediu unde deiodareaT4 in T3 s-a
dovedit ca preceda expresia activitatii metabolice a T4.
TSH stimuleaza secretia hormonilor tiroidieni dupa interactiunea cu receptorii
specifici de pe membrana plasmatica a celulelor tiroidiene si activarea consecutiva a
adenilatciclazei si a generarii de cAMP.Acesta din urma activeaza fosfokinaza,sinteza de
ARNm si sinteza tiroglobulinei, declansand astfel toate treptele sintezei si eliberarii de T3 si
T4.Efectele principale ale TSH sunt:

Pagina 20 din 92

-activarea mecanismului de transport activ al iodului ,dupa o scadere in primele 4 ore


a raportului iodat T/S ca urmare a cresterii efluxului I-, urmata de cresterea raportului,
consecutiv activarii mecanismului de transport dependenta de sinteza unei proteine;
-stimularea organificarii iodului,in primul rand prin cresterea generarii de H2O2;
-cresterea exocitozei tiroglobulinei in lumenul folicular;
-activarea formarii de pseudopode la nivelul partii apicale a celulelor tiroidiene
,urmata de endocitoza de coloid,formarea de fagolizozomi si secretia ulterioara de hormoni
tiroidieni;
-marirea activitatii de transcriptie a tiroidei urmata de hiperplazie si gusa in conditiile
stimularii cronice;
-efecte stimulatoare asupra metabolismului intermediar tiroidian;
Tratamentul la soareci cu adrenalina sau noradrenalina poate creste activitatea de
deiodare a hepatocitelor,in timp ce injectarea noradrenalinei creste excretia urinara a
radioiodului la sobolanii tiroiectomizati la care s-au facut zilnic injectii cu tiroxina
radioactiva.Studiile

au

aratat

ca

efectul

catecolaminelor

poate

fi

mediat

( receptor.Noradrenalina si expunerea acuta la caldura cresc activitatea tipului II 5'-deiodaza


prezenta in tesutul adipos brun datorita receptorilor (1-adrenergici ,ceea ce inseamna ca
sistemul nervos simpatic poate creste productia de T3 prin stimularea monoiododarii in
tesutul adipos brun pe o cale independenta de (-receptori(Storm,1985).
1b5 Actiunile hormonilor tiroidieni
Conform conceptiilor actuale hormonii actioneaza asupra celulelor tinta dupa legarea
de receptori specifici celulari,urmata de generarea unor semnale care explica diversitatea
manifestarilor foarte specifice ale efectelor hormonale. Acesta conceptie se aplica si
hormonilor tiroidieni,ale caror efecte sunt demonstrabile doar dupa o perioada de timp de
cateva ore in cazul T3 si cateva zile in cazul T4,timp necesar pentru realizarea unor etape
metabolice intracelulare.Cercetari recente au precizat ca hormonii tiroidieni liberi patrund
,probabil activ,in celulele tinta,unde se leaga reversibil de receptori specifici din
citosol,nucleu,mitocondrii si membranele celulare ale diverselor organe,exercitand actiuni
primare si independente asupra acestor structuri celulare,actiuni care explica multitudinea
efectelor hormonale. T3 se leaga de o proteina receptor de pe suprafata celulei si mareste
captarea de glucoza si aminoacizi.T3 intra in celula unde reactioneaza cu proteine
citoplasmatice transportoare si cu receptorii de pe cromatina si mitoPagina 21 din 92

condrii(Teodorescu-Exarcu,1989).
La nivel nuclear hormonii tiroidieni produc cresterea relativ prompta a sintezei de
ARN.Experimental s-a demonstrat prezenta de receptori saturabili cu mare afinitate penru T3
in celulele hipofizare,hepatice,cerebrale,renale si ai limfocitelor de sobolan si la om in nucleii
celulelor hepatice,renale si ai limfocitelor.Hormonii tiroidieni se leaga de cromatina
nucleara,iar proteinele -receptor citosolice mai degraba limiteaza decat faciliteaza accesul
hormonilor in nucleu.Dupa administrarea hormonilor tiroidieni relativ rapid creste activitatea
ARN polimerazelor I si II ,cresc globulinele nucleare si proteinele nehistonice.Legarea
hormonilor tiroidieni de receptori proteici nucleari mareste activitatea transcriptionala printrun mecanism inca necunoscut.Dar T4 si T3 maresc sinteza de noi proteine in vitro dupa 5
ore,deci,inainte de a se putea decela un efect asupra transcrierii,se admite ca hormonii
tiroidieni influenteaza sinteza de proteine si la o etapa posttranscriptionala.Cresterea
consumului de O2 celular fiind unul din efectele fundamentale ale hormonilor tiroidieni,s-a
cercetat intens actiunea acestor hormoni asupra mitocondriilor.S-a crezut initial ca hormonii
tiroidieni maresc consumul de O2 celular prin decuplarea fosforilarii oxidative
mitocondriale,ducand la o utilizare ineficienta a energiei,ipoteza ce nu s-a verificat.In schimb
au fost descrise alte efecte mitocondriale ale hormonilor tiroidieni.Astfel in vitro T4 produce
cresterea

numarului

si

dimensiuniulor

mitocondriilor,cresterea

numarului

cristelor

mitocondriale si swelling cu pierdere de constituenti mitocondriali,efect absent in cazul


celulelor al caror consum de O2 nu este influentat de T4.Atat T3 si T4 stimuleaza prompt in
vitro si in vivo sinteza de proteine mitocondrile si maresc captarea de ADP de catre
mitocondriile hepatice,efect care se admite ca mediaza generarea crescuta de ATP.Numeroase
date recente dovedesc ca hormonii tiroidieni actioneaza la multiple situsuri celulare
producand

un

raspuns

metabolic

coordonat,in

care

modificarile

permeabilitatii

membranei(stimulare puternica a activitatii Na-K-ATP-azei)furnizeaza cantitati crescute de


substat,actiunile mitocondriale produc energia necesara si actiunile nucleare transcriptionale
si post-transcriptionale directioneaza sinteza de componente nucleare specifice si
functionale.Hormonii tiroidieni influenteaza multiple procese metabolice prin intermediul
modificarii concentratiei si a activitatii a numeroase enzime,a metabolizarii subtratelor,
vitaminelor si mineralelor, a ratei secretiei si inactivarii altor hormoni si a raspunsului
organelor tinta.De aceea ,hiper- sau hipofunctiile tiroidei afecteaza toate tesuturile si
organele.Multe din efectele variate ale hormonilor tiroidieni se datoreaza actiunii lor
calorigene,evidentiata prin cresterea consumului de O2,atat al organismului intreg cat si in
vitro pe tesuturi izolate.Actiunea calorigena se instaleaza dupa cateva ore(T3) sau cateva zile
Pagina 22 din 92

(T4) si este prezenta la nivelul aproape al tuturor tesuturilor,exceptie facand


creierul,testiculul, uterul,gagloninii limfatici si splina.Multi autori atribuie cresterea
consumului de energie produsa de hormonii tiroidieni activarii transportului transmembranar
de Na,ca urmare a cresterii activitatii Na-K-ATP-azei in multe tesuturi.Dar prevenirea
cresterii actuvitatii acestei enzime prin ouabaina nu aboleste complet efectul calorigen al
hormonilor tiroidieni.Rolul mitocondriilor in producerea efectului calorigen este inca
neprecizat.
Metabolismul protidic este stimulat sub actiunea hormonilor tiroidieni,stimularea
sintezelor proteice fiind raspunzatoare partial de efectul calorigen,iar cresterea sintezei altor
enzime putand explica alte efecte.La hipertiroidieni exista un raspuns catabolic,uneori foarte
intens,dar nu este clar daca acest raspuns este datorat hormonilor tiroidieni in exces sau
echilibrului calorigen negativ.La hipotiroidienii adulti atat rata sintezei cat si cea a degradarii
albuminei sunt incetinite si se restabilesc prin administarea de doze de intretinere de hormoni
tiroidieni(Teodorescu Exarcu,1989).
Metabolismul glucidic este profund afectat de hormonii tiroidieni,in asociere cu alti
hormoni,mai ales cu catecolaminele si insulina.Hormonii tiroidieni regleaza amploarea
glicogenolitice si hiperglicemice ale epinefrinei,probabil prin cresterea responsivitatii
sistemului adenilatciclaza-cAMP si potenteaza efectul insulinei asupra sintezei de glicogen si
asupra utilizarii glucozei la nivelul tesutului adipos si muscular(Lee,1979).Hormonii
tiroidieni activeaza absorbtia intestinala de gluciza si galactoza,dar maresc si rata captarii
glucozei la nivelul tesutului adipos si muscular.Rata degradarii insulinei este crescuta de catre
hormonii tiroidieni,ceea ce explica diminuarea sensibilitatii la insulina exogena observata la
hipertiroidieni si cresterea sensibilitatii la hipotiroidieni.
Metabolismul lipidic este stimulat la toate etapele sub actiunea hormonilor
tiroidieni.Dar cum degradarea este mai activa decat sinteza,efectul net la hipertiroidieni este
scaderea

depozitelor

si

concentratiei

lipidelor

plasmatice(trigliceride,fosfolipide,colesterol),iar la hipotiroidieni efectul este invers.Sinteza


hepatica de trigliceride este activata de hormonii tiroidieni consecutiv cresterii disponibilului
de acizi grasi si glicerol,dar concomitent este stimulata si indepartarea lor din circulatie ca
urmare a activarii lipoproteinlipazei.
Vitaminele hidrosolubile(tiamina,riboflavina,acidul ascorbic) scad in tesuturi la
hipertiroidieni,deoarece hormonii tiroidieni maresc necesarul lor consecutiv stimularii
proceselor metabolice.Conversia unor vitamine hidrosolubile in coenzime este afectata in
hipertiroidism.Metabolismul unor vitamine liposolubile este de asemenea influentat de
Pagina 23 din 92

hormonii tiroidieni. Corelatiile hormonilor tiroidieni cu catecolaminele sunt inca insuficient


lamurite.Epinefrina si,in mai mica masura norepinefrina,maresc metabolismul bazal,
stimuleaza sistemul nervos si produc efecte cardiovaculare similare celor ale hormonilor
tiroidieni,dar cu durata mai scurta.Concentratiile plasmatice ale catecolaminelor si excretia
urinara a metabolitilor nu sunt modificate la hipertiroidieni,dar acesti bolnavi sunt mai
sensibili la catecolamine.O serie de cercetatari au evidentiat efectele hormonilor tiroidieni
asupra receptorilor adrenergici.Astfel s-a dovedit ca unele manifestari clinice ale
hipertiroidismului sunt corelate cu ( blocante(retractia pleoapelor,tahicardia) ,dar alte actiuni
nu sunt influentate (activarea consumului de O2).Hormonii tiroidieni maresc numarul (receptorilor adrenergici cardiaci,dar
nu si al celor hepatici.Hormonii tiroidieni sunt necesari pentru cresterea si dezvoltarea
normala .In timpul vietii intrauterine incepand de la trei luni tiroida devine
functionala,activitatea ei fiind controlata de complexul hipotalamo-hipofizar.Hormonii
tiroidieni materni strabat placenta doar intr-o proportie redusa,
poate si din cauza ca 5'-deiodaza placentara este foarte activa. De aceea la fetii
atireotici exista concentratii detectabile de hormoni tiroidieni,dar insuficiente ca sa asigure
cresterea si dezvoltarea normala.Fatul uman la termen are concentratii plasmatice usor
crescute de TSH si T4 liber,dar concentratia T3 este foarte scazuta,iar cea de RT3
crescuta.Imediat dupa nastere se produce o crestere tranzitorie a secretiei de TSH si in
primele zile concentratia serica a T4 si T3 se apropie de valorile adultului,pe care le atinge
insa in doar in primul an de viata.La copii hipotiroidieni cresterea oaselor este incetinita si
inchiderea epifizelor intarziata,secretia hormonului de crestere este diminuata si efectul
tisular al acestui hormon este scazut in lipsa hormonilor tiroidueni,de aceea se va produce un
nanism displazic.Deficienta tiroxinei in perioada de dezvoltare a creierului cauzeaza defecte
la acest nivel ce pot fi observate la copii cu hipotroidism congenital si cretinism.La acestia
productia scazuta de proteine indica faptul ca hormonii tiroidieni reprezinta principalul factor
cu rol in sinteza proteinelor la fat si in viata postnatala timpurie.S-a constatat ca hormonii
tiroidieni sunt necesari diferentierii normale a celulelor creierului,desi este posibil sa nu
influenteze direct numarul de celule(Geelhoed,1990). In cursul sarcinii concentratia serica a
TBG se dubleaza si de aceea concentratia totala a hormonilor tiroidieni este de doua ori mai
mare,dar nivelul hormonilor liberi se mentine normal.Captarea iodului radioactiv creste in
timpul sarcinii,ca si dimensiunile troidei,din cauza cresterii clearance-ului

Pagina 24 din 92

renal al iodului si poate a cresterii utilizarii iodului de catre fat.Placenta produce un


hormon cu actiuni similare celor ale TSH(hCG),cu efecte slabe asupra functiei
tiroidei(Teodorescu Exarcu,1989).

Capitolul 2

CATEVA AFECTIUNI PATOLOGICE TROIDIENE


ALE ORGANISMULUI UMAN
2.1 Caracterizarea disfunctiilor tiroidiene(hipertiroidismul si
hipotiroidismul)

Intr-o tara cu guse endemica cum este Romania,bolile tiroidei sunt favorizate de
factori geoclimatici si au devenit cele mai frecvente boli endocrine,cu consecinte asupra
cresterii si dezvoltarii somatice si intelectuale,daca apar in copilarie,cu implicatii in patologia
cardiovasculara a tulburarilor de ritm si a aterogenezei,daca s-au instalat in perioada
adulta.Patologia autoimuna este de asemenea reprezentata in tiroidologie de boala GravesBasedow si de atat de frecventele tiroidite autoimune.In plus, in epoca moderna,prin cresterea
nivelului de iradiere a populatiei cu doze aparent inofensive de radiatii ionizante,incluzand
razele X folosite in diagnostic si terapie,a crescut riscul dezvoltarii cancerului tiroidian,in
forma sa diferentiata accesibila unor tratamente eficiente(Coculescu,1989).
Hipertiroidismul semnifica functia in exces a tiroidei.Este o tulburare frecventa,
intalnita la toate categoriile de varsta.Ca si alte tulburari este mai ales observata printre femei.
Se estimeaza ca numarul purtatorilor de gusa in intreaga lume este de cca.200 000
000.Majoritatea autorilor considera ca hipertitroidiile reprezinta pana la 1/4 din cifra totala a
cazurilor de gusa(Lazar,1978).
Se crede ca aparitia hipertiroidismului este influentata de diferiti factori astfel ,
s-a observat ca cele mai numeroase cazuri de hipertiroidism apar primavara.
Alte cercetari au aratat ca hipertiroidismul cunoaste variatii geografice mai mult sau
mai putin importante.In S.U.A. s-a constatat ca cele mai multe cazuri de hipertioidism se
intalnesc in regiunile cu gusa endemica.Fenomenul nu a mai fost insa confirmat.S-a inregisrat
Pagina 25 din 92

in trecut o incidenta crescuta a cazurilor de hipertirodism in Danemarca in timpul celui de-al


doilea razboi mondial.Aceasta constatare este greu de explicat.Ipoteza ca fenomenul ar fi
expresia conditiilor de razboi este putin plauzibila,deoarece in aceeasi perioada nu s-a
constatat o crestere a numarului de hipertiroidieni in celelalte tari ocupate.Si endocrinologii
moderni sunt convinsi de importanta terenului in aparitia hipertiroi dis-mului(Milcu,1968).
In tara noastra - considerata in trecut zona endemica - un studiu al morbiditatii prin
diverse forme de hipertiroidie in intervalul 1951-1961 indica o frecventa de
0,66%,majoritatea cazurilor provenind din mediul rural, in timp ce analiza ulterioara a starii
de sanatate a populatiei mentioneaza un indice de evidenta pentru gusa de numai 0,46%.
Originea geografica a cazurilor ridica problema relatiilor dintre diferitele varietati geografice
si clinice de tirotoxicoza si endemia de gusa.Daca in cazul hipertiroidiilor nodulare aceste
relatii sunt unanim acceptate,in boala Graves-Basedow ele constituie obiectul a numeroase
controverse.
In general insa,harta distributiei hipertiroidiilor se suprapune pe cea a raspandirii
gusii.Sunt descrise si aparitii cu caracter oarecum epidemic,ca cea produsa in Tasmania zona de endemie medie - unde,in anul 1966,numarul cazurilor de hipertiroidie a crescut de
patru ori ca urmare a introducerii iodurii de potasiu in industria brutaritului.In anii urmatori
incidenta cazurilor s-a redus treptat(Lazar,1978).
Analiza problemei a impus cocluzia ca hipertiroidismul nu poate fi considerat
exclusiv ca o expresie a hipersecretiei tiroidiene."Hipersecretia tiroidiana nu este un fenomen
autonom si exclusiv,ci este componenta unei perturbari a mecanismului complex de reglare
nervoasa a functiilor tiroidei,perturbare considerata in ansamblul organismului si al unitatii
acestuia cu mediul"(Milcu,1954).In tabloul clinic al hipertiroidismului nu exista fenomene de
raspuns ale tesuturilor si organelor la excesul de hormoni tiroidieni,ci si fenomene care arata
dereglarea primitiva a sistemului care comanda si controleaza functiile tiroidei si reactivitatea
organelor si tesuturilor la hormonii glandei(Milcu,1963).
Hiperfunctia tiroidei se manifesta prin epiteliu inalt si scaderea cantitatii de
coloid,care totodata se coloreaza mai palid (este mai putin concentrat).Picaturile de coloid se
pot observa la polul apical al tirocitelor.Ultra structural,o secretie tiroidiana marita determina
cresterea numarului microvililor epiteliali,aspecte de inglobare a cloidului care se transforma
in hormoni tiroidieni si activitate intensa a organitelor citoplasmatice, mai ales a reticulului
endoplasmic rugos (Moraru,1980). In hipertiroidism majoritatea manifestarilor clinice au
drept urmare fenomene de hipercatabolism.
Doua elemente de baza sunt de mentionat:
Pagina 26 din 92

-capacitatea hormonilor tiroidieni de a decupla fosforilarea de oxidare la nivelul


lantului respirator mitocondrial.Tesuturile cel mai intens afectate de acest mecanism de
actiune sunt cel adipos si muscular.Fenomelul explica scaderea in greutate,amiotrofia si
miastenia.
-capacitatea hormonilor de a fi permisivi pentru actiunea adrenalinei si
noradrenalinei.Prin acest mecanism se explica cea mai mare parte a modificarilor de tip
adrenergic din hipertiroidism:cardiovasculare,iritabilitate,tremuraturi etc.
Relativ recent s-a aratat ca unele simptome de hipertiroidism,ce ar reprezenta
manifestari colinergice,s-ar datora blocarii colinesterazei.
Manifestarile cardiovasculare stimulatorii se pot datora alterarii proteinelor contractile
sarcolematice,modificarii receptoriale adrenergice si cresterii rezistentei patului capilar prin
deschiderea sunturilor arterio-venoase.Deschiderea acestor tesuturi explica:edemului
moale,alb,dependent de ortostatism;caracteristicile tensiunii arteriale,de tip insuficienta
aortica.Cresterea reactivitatii adrenergice,la care se adauga scaderea diferentei arteriovenoase in oxigen,explica modificarile neurologice majore si frecvente din hipertiroidism.Se
poate admite ca in exces hormonii troidieni impiedica consumul de oxigen la nivel cerebral.
Fiziopatologia modificarilor osoase nu a putut si explicata satisfacator.Capacitatea
hormonilor tiroidieni de a modifica nivelul hormonilor sexuali,cuplata cu cea de eliminare a
calciului explica alopecia difuza,ginecomastia,scaderea potentei.
O modificare fundamentala,prezenta in totalitatea cazurilor,este modificarea reglarii
axei hipotalamo-hipofizo-tiroidiene. In hipertiroidism se modifica nu numai functionalitatea
celulelor in ansamblu,ci si functionalitatea celulelor legata de metabolismul hormonilor
tiroidieni;de exemplu,creste deiodarea T4(T3.
Independenta(autonomia)functionala a troidei propriu-zise este dificil de afirmat in
formele etiopatogenice de hipertiroidism;de exemplu in boala Graves Basedow exista
independenta fata de TSH,dar nu fata de TSI;in tiromegalia multinodulara apare independenta
fata de TSH cat si fata de TSI;dar pare a depinde de factori ce tin de imbatranire
(Milcu,1992).
Functia in exces a tiroidei si incarcarea organismului cu hormoni tiroidieni,depasind
un prag-limita,determina aparitia unor simptome caracteristice
al caror ansamblu se defineste prin termenul de tirotoxicoza.Tirotoxicoza este definita
ca un complex clinic,hormonal si biochimic,indus de intoxicatia acuta sau cronica cu hormoni
tiroidieni,indiferent de sursa acestora.Tirotoxicoza constituie factorul comun al tuturor
formelor de hipertiroidie(Dumitrache,1997).
Pagina 27 din 92

Cresterea concentratiei hormonilor tiroidieni din circulatia sangvina se poate datora


unei hipertiroidii,inteleasa in sensul unei hiperfunctii a celulelor foliculare tiroidiene care
produc in exces hormoni,dar poate apare si fara activarea celulelor tiroidiene,de exemplu prin
distrugerea lor in cursul unor tiroidite,cu eliminarea in circulatie a hormonilor tiroidieni
depozitati in coloidul folicular,sau ca urmare a adiministrarii exogene de cantitati excesive de
hormoni tiroidieni,cand creste concentratia lor sangvina,dar tiroida pacientului este in
repaus.Deci o tirotoxicoza poate fi insotita sau nu de o hipertiroidie.Cresterea concentratiei
hormonilor tiroidieni din sange impreuna cu proteinele de transport nu duce la
tirotoxicoza,daca fractia libera de hormoni tiroidieni ramane in limite normale,ca de exemplu
in cazul gestatiei fiziologice sau unor boli genetice.
Fiziopatologia tirotoxicozei este datorata excesului de hormoni tiroidieni din
circulatia sangvina si particularitatile etiopatogenetice.In tirotoxicoza hormonii tiroidieni in
exces

produc

modificari

la

nivelul

tesuturilor

si

organelor,al

cordului

si

vaselor,tegumentului,muschilor,oaselor,sistemului nervos, tractului


gastrointestinal,sistemului hematopoetic,functiei de reproducere etc.Aceste modificari
pot si clinic manifeste,uneori cu aspect acut al crizei tirotoxice,sau subclinice,evidentiate de
explorari

functionale

in

laborator.

Cresterea

consumului

de

oxigen

la

nivelul

miocardului,debitul cardic crescut si aritmiile cu ritm inalt,determina scaderea fortei de


contractie a miocardului si aparitia insuficientei cardiace energodinamice cu "debit cardiac
crescut",dar cu eficienta scazuta fata de necesarul de oxigen al tesuturilor.La aparitia
insuficientei cardiace din tirotoxicoza poate concura si scaderea concentratiei tisulare a
tiaminei ca efect al actiunii hormonilor tiroidieni,carenta vitaminei B1,putand duce la
acumulearea

acidului

lactic

in

miocard

si

la

alterarea

metabolismului

miocardului.Modificarile tegumentelor ,fanerelor si tesutului adipos.Vasodilatatia cutanata si


termogeneza indusa de hormonii tiroidieni, asociata dinamicii circulatorii,determina anumite
caracteristici ale tegumentelor, in tirotoxicoza pielea fiind roza,catifelata,calda si
transpirata.In tirotoxicoza creste necesarul de vitamina A,avand ca urmare scaderea
concentratiei tisulare a vitaminei,care antreneaza modificari ale fanerelor ,subtierea si
caderea parului,onicoliza.
Hormonii tiroidieni in exces intensifica lipoliza,avand drept rezultat sensibilizarea
tesutului adipos la catecolamine,hormon de crestere,cortizol si glucagon.Aceasta duce la
mobilizarea depozitelor adipoase,deci,la scaderea concentratiei plasmatice a lipidelor si
colesterolului.

Pagina 28 din 92

Miopatia tirotoxica consta in modificari ale fibrelor striate,asemanatoare cu cele din


atrofia musculara progresiva,defectul in tirotoxicoza constand in incapacitatea muschilui de a
fosforila creatina.Pe de alta parte,hormonii tiroidieni in exces elibereaza enzime lizozomale
musculare,fiind responsabili de catabolismul proteic de la acest nivel si de atrofia
musculara.Defectul de fosforilare explica slabiciunea si oboseala musculara,care in cazuri
severe poate mima miastenia gravis.
Osteoporoza tirotoxica.Hormonii tiroidieni in exces,la copii accelereaza cresterea
lineara si maturizarea osoasa.Ei realizeaza aceasta complicatie prin cresterea resorbtiei
osoase,care duce frecvent la hipercalcemie,cresterea excretiei urinare in calciu si fosfor,prin
turnover crescut al colagenului.Cel mai frecvent aspect al oaselor in tirotoxicoza este cel al
demineralizarii osoase si al osteoporozei cu modificari histologice osoase caracteristice.
Modificarile digestive sunt frecvente in tirotoxicoza.Cresterea apetitului se datoreaza cresterii
consumului

de

oxugen

si

decuplarii

fosforilarii

oxidative.Datorita

hipermetabolismului,ingestia crescuta de alimente nu reuseste insa sa acopere necesarul


caloric si este insotita de regula de scaerea in greutate;ocazional la tineri poate avea loc o
crestere ponderala usoara.La batrani in formele severe de tirotoxicoza cea mai frecventa
manifestare digestiva poate anorexia,avand drept consecinta pierderea ponderala severa.
Functia de reproducere prezinta tulburari in tirotoxicoza datorate modificarilor
cantitative si calitative ale metabolismului steroizilor gonadali.Cresterea ratei de conversie a
androgenilor in estrogeni si cresterea nivelului estrogenilor liberi si a progesteronului
seric,este un mecanism al ginecomastei la unii barbati tirotoxici si ar putea si implicata in
geneza unor cancere estogenodependente la femeile cu tirotoxicoza. Mentionam ca ovarul
acumuleazaza iodul din circulatia sangvina sieste dependent functional de tiroida.Se pare ca
nivelul seric crescut al hormonilor tiroidieni influenteaza direct secretia de gonadotropi atat la
nivel hipofizar cat si la inel hipotalamic.Nivelul seric T4 are o putere de reglare mai mare pe
productia de gonadotropi comparativ cu cel al T3.Hipotiroidia reprezinta expresia clinica a
insuficientei biosintezei de hormoni tiroidieni,a transportului si/sau a recsptei acestora.Maldia
este frecventa mai ales la sexul feminin;debutul se poate situa in orice moment al vietii,cu
incidenta maxima intre 40 si 60 ani,imbracand intensitati diferite.Deficitul de hormoni
tiroidieni determina modificari la nivelul tuturor tesuturilor si sistemelor:cord si vase
,tegumente

si

fanere,muschi

si

oase

,sistem

nervos,tract

gastrointestinal,sistem

hematopoetic,functia de rsproducere etc.Efectul este mai evident in perioada cresterii si


dezvoltarii fata de adult.Deficitul de hormoni tiroidieni aparut in perioada fetala si neonatala
duce la tulburari grave in diferentierea tesuturilor,in special a sistemului nervos si in
Pagina 29 din 92

dezvoltarea sistemului nervos. In hipofunctie se observa un epiteliu tinzand spre aplatizare,


simplificare
a organitelor citoplasmatice si o acumulare de coloid,care se coloreaza mult mai
intens(mai concentrat).
Defecte enzimatice tiroidiene,ce pot aparea in hipotiroidism,au frecvent determinism
genetic si caracter familial,se transmit autosomal recesiv si pot totale sau partiale.Cresterea
secretiei de TSH determina hiperplazia tiroidiana si aparitia gusii inca de la nastere,insotita
sau nu da mixedem.
Defectul transportului de iod este caracterizat prin absenta sau scaderea capacitatii de
transport a iodului in tiroda,reflectata de scaderea radioiodocaptarii.Acest defect apare si in
alte tesuturi cu origine embrionara similara cu a tiroidei(glandele salivare,mucoasa
gastrica).Administrarea

de

iod

exogen

duce

la

cresterea

concentratiei

de

iod

intratiroidian,suficienta pentru o
productie cvasinormala de hormoni tiroidieni.
Defectul de organificare consta in imposibilitatea tiroidei de a organifica iodul
anorganic,datorita absentei.Aparitia gusii si accelerarea transportului de iod duc la acumulare
rapida de iod in tiroida care poate fi aproape inlocuit de perclorat.Asocierea defectului de
orgafinicare cu surditate de percep tie poarta numele de sindrom Pendred.
Defectul de cuplare a iodotironinelor consta in incapacitatea de cuplare a
iodotirozinelor(MIT si DIT) pentru a forma iodotironine.Rata de acumula re a iodului in
tiroida este foarte rapida,cu un turnerover rapid,dar cu oprirea sintezei la precursori.
Defectul dehalogenarii iodotirozinelor atat intratiroidian cat si periferic se datoreaza
absentei dehalogenazei.Ca o consecinta a stimularii tiroidiene intense prin intermediul TSH si
a lipsei de reciclare a iodului intratiroidian,apare o rapida acumulare si eliberare a iodului din
tiroida,precum si cantitati anormale de iodotironine in sange si urina,insotite de deficit
secundar de iod.
Secretia anormala de iodoproteine sau de polipeptide iodate poate apare prin
mecanism congenital sau dobandit in unele boli tiroidiene ca tiroidita Hashimoto,adenoamele
beninge,gusa toxica difuza.Acest mecanism fiziopatologic,poate duce singur la aparitia
gusii,cu sau fara mixedem.Formarea si eliberarea iodopoteinelor se afla sub controlul
TSH.Hormonii tiroidieni scad concentratia sangvina a iodoproteinelor.
2.2 Tirotoxicoze

Pagina 30 din 92

Criza tirotoxica
Criza tirotoxica sau furtuna tirotoxica,determinata de cresterea acuta a concentratiei
hormonilor tiroidieni din circulatie,este o complicatie grava a tiroxicozei si o urgenta
medicala.Apare pe fondul unei tirotoxicoze preexistente netratate,mai frecvent in boala
Graves-Basedow si in gusa toxica multinodulara (criza medicala).Poate fi intilnita si
postoperator la bolnavii tiroidectomizati,atunci cand pregatirea preoperatorie a fost
inccompleta. De obicei criza tirotoxica apare brusc sieste favorizata de infectii,traumatisme
accidentale sau chirurgicale,toxemia gravidica,nastere.Nu se cunoaste mecanismul intim prin
care acesti factori agraveaza tirotoxicoza(cu atat mai mult cu cat stresul deprima functia
tiroidiana si este ca regula imunodepresiv).Diferenta dintre concentratiile serice ale T3 din
criza tirotoxica si cele din forma obisnuita,necomplicata a tirotoxicozei nu sunt statistic
semnificative.Manifestarile clinice sunt dramatice.Hipermetabolismul sever explica febra
mare si transpiratiile cu deshidratare si pericol de colaps.Setea intensa poate provoca o
polidipsie care sa mimeze diabetul insipid.Apare tahicardie
sau tulburari de ritm severe,cu insuficienta cardiaca hipodiastolica sau edem pulmonar
acut.Agitatia psihomotorie poate fi urmata de coma.Exista dureri abdominale insotite de
varsaturi.Pirn

tratament

se

urmareste

echilibrarea

hidroelectrolitica

si

cardiovasculara,inhibarea eliberarii si sintezei hormonilor tiroidieni,cat si antagonizarea


efctelor periferice ale hormonilor tiroidieni.Criza tirotoxica netratata poate fi letala.
Tirotoxicoza tisulara chimica(subclinica)
Tirotoxicoza tisulara,subclinica,apare pirn mecanism iatrogen la administrarea cu
scop terapeutic a unor doze substitutive de hormoni tiroidieni,la pacientii cu hipotiroidism
primar.La doze de 50-200(g/zi levotiroxina,administrate cronic,apar semne de hipertiroidism
biochimice si histologice,dar nu clinice,semne corelate pozitiv cu cantitatea de hormoni
administrata.Astfel,

creste

contactilitatea

miocardica,scurtandu-se

intervalul

dintre

sistole,apar modificari histologice de osteoporoza,diminua activitatea pompei de sodiu din


eritrocite,scade nivelul globulinelor de reglare a homonilor sexuali,creatinkinazei si creatinei.
Aceste efecte biochimice apar corelate cu cresterea concentratiei tiroxinei
libere,care,la randul ei,determina supresia completa a nivelului TSH seric,incordant cu
absenta raspunsului TSH la testul cu TRH.Concentratia T3seric liber si normal este in limite
normale la aproape toti acesti pacienti,indicand o corelatie mai buna intre nivelul tiroxinei
Pagina 31 din 92

serice si al TSH hipofizar decat intre T3 seric si TSH.Acest fapt se explica prin sensibilitatea
mai mare a adenohipofizei umane la T4 seric,fata de T3 seric,deoarece,spre deosebire de alte
tesuturi, in celulele hipofizei majoritatea receptorilor nucleari sunt ocupati de T3 provenit din
conversia locala intracelulara a T4 si nu de catre T3 seric.
Ca o consecinta diagnostica si terapeutica,pentru a evita tirotoxicoza chimica prin
supradozaj,trebuie abandonata utilizarea nivelului T3 seric drept indicator ideal si folosit ca
indicator TSH seric,care se dozeaza cu metode sensibile.

Tirotoxicozele T3 si T4
La unii pacienti,tirotoxicoza este asociata cu cresterea concentratiei sangvine numai a
unuia din hormonii troidieni.Aceste entitati sunt numite T3-toxicoza si T4-toxicoza.Ele apar
in cadrul unei hipertiroidii obinuite, respectiv T3-toxicoza la debutul bolii si al recidivei
acesteia,T4-toxicoza la asociearea hipertiroidei cu boli grave nonotiroidiene care modifica
transportul,metabolizarea sau/si distributia tisulara a hormonilor tiroidieni.
T3- toxicoza
T3-toxicoza are o cauza predominanta tiroidiana se caracterizeaza prin crestera
concentratiei serice a T3 cu concentratie serica a T4 normala.Poate aparea in cursul oricarui
hipertiroidism,cel mai frecvent in adenomul toxic tiroidian.Concentratia serica a T3 este
crescuta datorita hiperproductiei tiroidiene de T3 si secundar prin cresterea conversiei
periferice a T4 in T3.Unii pacienti cu T3-tirotoxicoza netratati pot trece in hipertiroidismul cu
concentratii serice crescute ale ambilor hormoni tiroidieni.Pe de alta parte,la bolnavii cu
boala Graves-Basedow in remisie dupa tratament,o crestere a T3 indica un metabolism al
iodului intratiroidian crescut si posibil recurenta tirotoxicozei.
T4-toxicoza
T4-toxicoza,termen introdus in jurul anilor 1975 pentru a descrie o hipertiroidie clinic
manifesta,prezinta o crestere a concentatiei T4 seric,in timp ce concentratia T3 seric este
normala sau scazuta.

Pagina 32 din 92

T4-toxicoza este rezultatul a doua mecanisme diferite:unul tiroidian care produce


hiperfunctia tiroidiana,de regula sub gusii plurinodulare hipertiroidizate,asociat cu un
mecanism periferic prin care boli severe acute si cronice extratiroidiene determina scaderea
conversiei T4 in T3.
T4-toxicoza apare mai frecvent la batranii cu gusi vechi plurinodulare asociate cu boli
cronice sau acute severe,la care factorul de declansare a hipertiroidei este administrarea de
iod:substante radiologice iodate de contrast,medicamente iodate,cum sunt unele solutii
expectorante,dezinfectante intestinale,sau schimbarea regimului alimentar in cursul
calatoriilor in tari cu hrana bogata in iod.Activarea foliculilor tiroidieni cu functie autonoma
tinde sa provoace o hiperproductie a ambilor hormoni tiroidieni,predominant T3;insa in bolile
cronice severe asociate actioneaza periferic la doua niveluri,impiedicand formarea T3 si
utilizarea T4,T3 :
a-determina o scadere marcata a conversiei T4in T3,inhiband 5'deiodarea
iodotironinei;
b-inhiba clearance-ul metabolic si legarea hormonilor tiroidieni de proteinele serice de
transport prin aparitia unei substante inhibitoare in serul bolnavilor cu boli severe
extratiroidiene,ceea ce creste nivelul T4 seric liber;
c-o caracteristica suplimentatra experimentala a bolilor severe extratiroidiene este
cresterea marcata a RT3 din circulatia sangvina prin acelasi mecanism de scadere a clearanceului metabolic al hormonilor tiroidieni.Aceasta RT3 se produce prin monodeiodarea T4 de 5deiodaza,care nu este afectata In bolile severe,RT3 nu are efecte tiromimetice
semnificative,dar antagonizeaza efectele tisulare ale T4,ceea ce ii confera o valoare biologica;
d-la nivel cental,hipotalamo-hipofizar,bolile extratiroidiene severe actioneaza ca un
stresor acut sau cronic si tind sa deprime secretia TRH-TSH.
In conditiile asocierii hipertiroidiei cu o boala severa extratiroidiana,insumarea
mecanismelor patogenice tiroidiene cu cele periferice determina o hipertiroidie cu T4 seric
crescut, cu T3 seric normal,cu RT3 seric crescut si cu absenta raspunsului TSH la testul de
stimulare cu TRH,ultimul fapt fiind carasteristic oricarei hipertiroidii.
In concluzie,T4-toxicoza este prin definitie o tirotoxicoza clinic manifesta
caracterizata printr-un nivel crescut al T4,cu un nivel normal sau scazut al T3,la care
manifestarile clinice tisulare sunt mai blande decat ar corespunde nivelului T4,deoarece
hiperfunctiei tiroidiene I se asociaza un baraj periferic al conversiei T4 in T3 si o inhibitie a
utilizarii hormonilor tiroidieni la nivel celular.

Pagina 33 din 92

2.3 Gusa toxica multinodulara


Gusa simpla netoxica reprezinta o adaptare a tiroidei la anumiti factori care scad
capacitatea de sinteza hormonala,factorul patogenetic cel mai important fiind deficitul de iod
din anumite regiuni,de regula muntoase,deci are o patogenie geoclimatica.Deficitul de iod
determina o sinteza care duce la hipersecretia de TSH si la stimularea cresterii gusii,urmata
de obicei de revenirea la stare de echilibru cu sinteza cvasinormala de hormoni tiroidieni si de
TSH.RolulTSH in aparitia si mentinerea gusii este demonstrat de regresia dupa administrarea
de hormoni tiroidieni,el fiind unicul factor care duce la cresterea gusii.La unii pacienti exista
o clasa de "imunoglobuline de crestera a tiroidei"(TGI=thyroid growth imunoglobulins),care
maresc tiroida fara a actiona ca TSH sau TSI pe adenilatciclaza tiroidiana.Diferenta de titruri
de TGI la diferiti bolnavi ar putea explica in parte diferentele de marime ale gusilor.Corelatia
dintre aparitia gusii si starea de igiena este in prezent reevaluata tinand seama de antigenii
comuni ai unor bacterii Escherichia coli cu ai receptorului TSHde pe tirocit.
TSH sau TGI nu pot explica in titalitate heterogenitatea anatomica si functionala a
gusii si nici aparitia zonelor autonome.Cresterea,dar nu functia tiroidei fetale depinde initial
de factori care actioneaza independent,desi corelat cu TSH,cum este IGF1 care are receptori
specifici pe tirocit.Aspectul gusii endemice depinde de durata si severitatea factorului
patogenic.Initial deficitul de iod determina hiperplazie initiala si scaderea coloidului folicular
insotite de hipervascularizatie.In anumite conditii apar perioade de involutie cu revenirea la o
dimensine cvasinormala a tiroidei.In gusile vechi repetarea ciclurilor de hiperplazie si
involutie duce la fibrozari tisulare cu aparitia gusii multi-nodulare.Hiperplazia nu este
uniforma,unele clone de tirocite fiind mai sensibile la actiunea de stimulare a cresterii,dar nu
a hormonogenezei, exercitata de TSH;aceste tirocite ar avea caractere fetale,respectiv pot
prolifera autonom,in absenta TSH,iar numarul lor scade de la noul nascut la varsta adulta,dar
creste in gusile multinodulare.Astfel unele zone hiperplaziate devin inde-pendente de
TSH,intai

crescand

autonom

si

apoi

functionand

autonom

si

formand

"masa

critica".Cantitatea de tesut autonom creste in timp si inhiba secretia de TSH hipofizar


producand o cantitate constanta de hormoni tiroi-dieni.Dupa administrarea de iod exogen in
cantitati mari creste productia de hormoni tiroidieni a masei critice cu aparitia hipertiroidiei.
Gusa multinodulara poate apare si prin actiunea unor factori intrinseci,cum sunt
defectele enzimatice congenitale.Alteori factorul gusogen este necunoscut
2.4 Adenomul toxic tiroidian
Pagina 34 din 92

Adenomul toxic este o tumora beninga cu patologie tumorala,capabila sa functioneze


autonom fara stimularea TSH sau a stimulatorilor tiroidieni anormali circulanti.In prima faza
produce cantitati crescute de hormoni tiroidieni care blocheaza TSH si prin acest intermediar
pune in repaus restul tiroidei.Ca o consecinta nu se modifica nivelul plasmatic al hormonilor
tiroidieni.In toate situatiile in care la omul normal tiroida se blocheaza in nodulul autonom nu
scade captarea izotopului,pe cand administrarea TSH restabileste captarea izotopului in
tesutul perinodular.Adenomul toxic este totdeauna hiperactiv,insa cauzeaza numai uneori
tirotoxicoza,respectiv daca in conditii de supresie a tesutului extranodular masa adenomului
creste,sau este stimulata prin administrarea de iod.Tesutul tiroidian extratumoral isi reia
functia dupa distrugerea adenomului toxic,dupa blocarea lui cu antitiroidiene de sinteza sau
dupa administrarea de TSH exogen.
Mecanismul autonomiei hiperfunctionale nu este clarificat,dar este intrinsec tirocitelor
afectate,deoarece hiperfunctia lor continua dupa transplantarea la soarecele nud,ca si in
culturi de celule.Leziunea apare clonata,iar sistemul TSH,cAMP,proteinkinaze nu este activat
constitutional.
2.5 Tiroidite
Tiroiditele sunt caracterizate printr-o diversitate de forme clinice cu etiologie si
patogenie diferite,al caror factor comun este inflamatia cronica sau acuta,microbiana sau
nemicrobiana,specifica sau nespecifica a gladei tiroite.
Tiroiditele pot fi clasificate din punct de vedere etiopatogenetic si anatomoclinic in:
1.Tiroidite acute (supurate);
2.Tiroidite subacute-boala de Quervain sau tiroidita cu celule gigantice sau tiroidita
granulomatoasa;
3.Tiroidite cronice:
-limfocitara nedureroasa;
-autoimuna limfocitara(Hashimoto);
-tiroidita autoimuna atrofica;
-tiroidita fibroasa(Riedel);
-tiroidita cronica specifica(tuberculoasa).
Leziunile histopatologice sunt foarte variate in tiroidite in functie de agentul etiologic
si mecanismul etiopatogenetic.
Pagina 35 din 92

Etiologia tiroiditelor
In tiroiditele acute inflamatia este determinata de agenti microbieni,uneori
piogeni,care disemineaza din alte focare septice;se cunosc si tiroidite acute dupa iod
radioactiv sau posttraumatic. Exista si manifestari subacute ale tiroiditelor microbiene,care
sunt greu de diferentiat in clinica de tiroiditele subacute virale.
Tiroidita subacuta De Quervain are agenti etilogici numai partial identificati,care s-a
presupus a fi virusurile.Dovezile sunt indirecte.Tiroidita De Quer vain este precedata in mod
obisnuit de o infectie de tract respirator superior de regula virala,dar ea ar putea reprezenta un
raspuns stereotip pentru diverse injurii. S-au observat si elemente de autoimunitate in cadrul
tiroiditei De Quervain dar contra unei patogenii autoimune pledeaza caracterul autolimitant al
bolii si autoanticorpilor antitiroidieni,al caror titru nu se coreleaza cu evolutia bolii si dispar
spontan. In plina evolutie a tiroiditei subacute apar si anticorpi antireceptor TSH,care se leaga
de acesti receptori,dar nu stimuleaza generarea de cAMP si nici
activitatea tirocitului.Dezvoltatea acestor autoanticorpi limitatici ai functiei tiroidiene
apar ca un fenomen secundar.Procesul autoimun nu genereaza deci boala,care nu devine o
boala autoimuna pentru ca nu exista o predispozitie anterioara a individului,un defect al
sistemului imunitar anterior.
Fiziopatologia tiroiditelor
Modificarile locale tiroidiene sunt determinate de mecanismele fiziopatologice ale
inflamatiei in formele acute si subacute:participarea celulara, respectiv,eliberarea lizozomilor
din monocite,macrofage,limfocite;participarea umorala prin actiunea aminelor biologic
active,polipeptidelor

vasoactive,factorilor

coagularii

si

ai

fibrinolizei;modificarile

permeabilitatii vasculare.Manifestarile clinice traditionale,respectiv,rubor,tumor,calor,dolor si


functio laesa sunt variabile in functie de natura agentului etiologic.Procesele inflamatorii in
tiroidite pot fi acute(hipertrofia tiroidei este insotita de un proces inflamator extrem de
intens),subacute(cu manifestari locale si hipertrofia tiroidei de intensitate mai mica). In
tiroiditele cronice fenumenele locale au un mecanism autoimun cu infiltrat limfoplasmocitar caracteristic si doua forme locale de manifestare:

Pagina 36 din 92

cu gusa (hipertrofica) sau atrofica(Gudovan,1997). Expresia sistemica a inflamatiei


locale in tiroiditele acute si subacute se manifesta prin febra,VSH si leucocitoza crescute,iar
la cele cronice prin manifestarile dereglarilor sistemului imunocompetent.
Tiroidita Hashimoto
Tiroidita Hashimoto este o boala tiroidiana autoimuna.Prezenta infiltratului
limfoplasmocitar

in

tiroida,existenta

titrurilor

mari

de

anticorpi

circulanti

antitiroidieni,asocierea cu alte boli autoimune ca si probe experimentale la animale dovedesc


implicarea factorului imunologic in patogenia acestei tiroidite. Tiroidita Hashimoto face parte
din tetrada bolilor autoimune tiroidiene,impreuna cu boala Graves,mixedemul primar
idiopatic si tiroidita limfocitara nedureroasa.Tiroidita Hashimoto este singura boala realizata
experimental pe animale(Coculescu,1989).Macroscopic, tiroida este global marita, cu
conturul nemodificat,mai rar cu aspect nodular.Capsula este intacta.In general nu prezinta
aderente la formatiunile din jur.Uneori marirea in volum a tiroidei determina compresiunea
traheei.Microscopic se observa doua tipuri de tiroidita Hashimoto,reprezentand foarte
probabil etape evolutive ale aceluiasi proces.Tiroidita Hashimoto difuza limfoida este
reprezentata microscopic de focare de hiperplazie epiteliala cu celule oxifile considerate un
semn de epuizare celulara.Tiroidita Hashimoto limfofibroasa este reprezentata de proliferarea
colagenica,cu benzi groase,hialinizate care diseca parenchimul,conferind tiroidei aspect de
"ciroza" tiroidiana(Tasca,1978).
Factorul declansator,conform teoriei clonelor interzise,ar fi mutatia genica a unor
clone limfocitare"interzise" responsabile de imunitatea celulara sau generatoare de
autoanticorpi.Limfocitele din sange,ca si cele intra tiroidiene sunt insa policlonale in tiroidita
Hashimoto cu unele exceptii. S-au determinat cinci tipuri de anticorpi antitiroidieni:
antitiroglobulinici , antimicrosomali , antistructura coloidala , antinu-cleari si antihormoni
tiroidieni.Anticorpii antimicrosomali ar avea efect citotoxic asupra celulelor tiroidiene si sunt
pozitivi la toti pacientii cu tiroidita Hashimoto,respectiv cazurile seronegative autoanticorpi
intratiroidieni,de catre infiltratul de limfocite B.Totusi prezenta lor in ser nu implica
obligatoriu distructia tisulara activa.In plus,s-a demonstrat existenta unei stranse corelatii
intre anticorpii
antimicrosomali si anticorpii antiperoxidaza tiroidiana si existenta unei reactii
incrucisate intre primul tip de anticorpi si peroxidaza din celulele tiroidiene.Anticorpii

Pagina 37 din 92

antitiroglobulinici sunt prezenti la 85% din bolnavi si recunosc alti determinanti antigenici ai
tiroglobulinei decat celulele T sensibilizate.
Mecanismul imun mediat celular are rol important.Este bine cunoscut faptul ca
initierea raspunsului imun este realizata de interactiunea dintre antigenele HLA,clasa
II,expimate pe suprafata unor celule si limfocitelor T.In bolile tiroidiene autoimune celulele
epiteliale foliculare capata proprietatea anormala de a exprima aceste antigene si induc astfel
activarea si proliferarea limfocitelor T care produc interferoni.Aceasta determina expresia
HLA pe tirocite si intretine mecanismul autoimun.

Tiroidita subacuta De Quervain


Tiroidita subacuta este caracterizata prin faptul ca procesul inflamator infiltrativ
persista in medie 6 saptamani si se remite de obicei spon tan prin mecanisme putin
cunoscute.O paticularitate a acestor tiroidite sunt si recidivele numeroase care nu altereaza
functia tiroidiana.Cercetatorii romani au descris ecografic o forma particulara de tiroidita
subacuta pseudochistica",caracterizata prin margini chistice cu pseudocapsula si prin
disparitia lor dupa punctie tiroidiana.Forma subacuta a acestei tiroidite a fost confirmata
anatomopatologic,iar continutul pseudochistilor este coloidhemoragic. Macroscopic,toroida
este usor sau moderat marita.Pot fi afectati.Ambii lobi,dar uneori leziunea se cantoneaza la o
zona limitata dintrun singur lob.Regiunile afectate sunt dure,de culoare galbui-albicioasa.
Microscopic,se observa aspecte corelate cu vechimea leziunii.In etapele
precoce se constata leziuni degenerative si descuamari ale tirocitelor in lumenul
folicular,asociate cu infiltrate cu neutrofile,situate perifolicular sau in aglomerari
interfoliculare.Intr-o faza mai avansata,se adauga o reactie inflamatorie cronica tinzand sa
inlocuiasca infiltratul granulocitar.Concomitent se instaleaza si o proliferare a fibrelor de
colagen

si

de

reticulina.In

aceasta

etapa

apar

elemente

celulare

gigante,sincitiale,multinucleate.Uneori se constata aspecte regenerative accentuate ale


epiteliului tiroidian restant.
2.6 Neoplasmul tiroidian
Neoplasmele tiroidiene sunt benigne si maligne,iar relatia lor cu defectul
geoclimateric de iod este incomplet clarificata.
Pagina 38 din 92

Etiopatogenie
Patogenia cancerului tiroidian poate fi explicata prin teoria carcinogenezei
multistadiale propusa de Rous si Kidd si elaborata de Berenblum.Conform acestei teorii
exista procese distincte in carcinogeneza:a) de initiere,prin expunere la agenti cancerigeni,de
exemplu la radiatii ionizante,interne sau externe,urmata de transformari metabolice si
neoplazice ireversibile(mutatii celulare); b) promovarea si stimularea proliferarii celulare
tiroidiene,proces reversibil.
Cel mai comun initiator al transformarii neoplazice tiroidiene il reprezinta expunerea
regiuni cervicale la radiatii ionizante externe sau interne,in special in perioada
copilariei.dozele de iradiere mici "subletale",permit supravietuirea catorva celule numite
mutante neoplazice,care au o crestere preferentiala.Modificarile induse in aceste celule
intereseza ARN,AND-histonele si proteinele acidofile nonhistonice.Ele pot fi considerate
celule tumorale latente,iar proliferarea lor clonala poate fi paritia ca accelerata destimulatori.
Experimental TSH poate induce cancerului printr-o stimulare neintrerupta si prelungita a
celulelor tinta tiroidiene,chiar in absenta initiatorului extern.In cursul proliferarii unele celule
devin mutante,probabil,prin erori de replicare.Pe culturi de celule din noduli "reci" TSH
produce cresterea volumului nucleilor si aparitia unui numar mare de mitoze si poliploidii
(Coculescu,1989).
Accidentul de la Cernobal din 1986 a condus la o cadere radioactiva a 137Ce si 131I
cu eliberare in mare masura a 131I.Rapoartele pivind efectele dezastrului arata o crestere cu
25-30% a inregistrarilor cu privire la toate tipurile de cancere in Bielo-Rusia.Numarul
cancerelor tiroidiene si leucemiilor a crescut mult in perioada urmatoare(Hallquist,1994).
Singura cauza stabilita a cancerului tiroidian,radiatiile ionice,nu poate explica diferenta dintre
producerea acestuia le femei si la barbati.Hormonii de sex feminin sunt considerati a fi factori
de risc pentru cancerul tiroidian.A fost postulat ca nivelurile crescute ale hormonilor
endogeni sexuali feminini conduc la niveluri crescute ale TSH care determina hiperplazian
tiroidiana si maresc riscul aparitiei cancerului tiroidian.TSH este de asemenea crescut si in
timpul sarcinii.Riscul relativ pentru cancerul tiroidian creste cu numarul de sarcini si devine
semnificativ la femeile care au avut trei sau mai multe sarcini.Varsta inaintata la prima si
ultima nastere a aratat o asociere cu riscul crescut al cancerului tiroidian.
Carcinomul papilar tiroidian
Pagina 39 din 92

O papila este o proiectie asemanatoare unei tetine.Cancerele papilare au o multitudine


de proiectii ce dau acestora forma unei "ferigi",aparand astfel la microscop.Regiuni foarte
mici de cancer papilar au putut fi gasite la aproximativ 10% din glandele tiroide "normale"
atunci cand tesutul tiroidian este foarte bine examinat la microscop.Examinarea cu o si mai
mare atentie de catre un specialist a acestor cancere foarte mici arata ca acestea sunt gasite
foarte frecvent.Aceste cancere microscopice par a nu avea o importanta clinica si sunt mai
mult o curiozitate decat o boala.Pe de alta parte,nu pare a fi o tendinta pentru cresterile mici
asemanatoare cancerului de a mari si de a deveni tumori mult mai serioase,maligne.
Carcinomul papilar tiroidian,avand structura papilara pura sau predominant papilara,este cel
mai frecvent carcinom tiroidian,reprezentand jumatate din cancerele tiroidiene.Peste 50% din carcinoamele papilare apar sub 40 ani si sunt
de trei ori mai frecvente la femei decat la barbati. Carcinomul papilar creste cel mai lent
dintre cancerele tiroidiene si este asimptomatic multi ani,chiar in prezenta metastazele
locoregionale ganglio-nare.Rar,carcinomul papilar se poate dezvolta din tiroide ectopice sau
din canal tiroglos.Datorita evolutiei lente,supravietuirea este de 6-17 ani si mortalitatea
redusa.Un factor de prognostic il reprezinta varsta:este mai malign daca apare la varste mai
inaintate.
Carcinomul tiroidian este partial dependendent de stimularea TSH,ceea ce explica
faptul ca metastazele regreseaza dupa administrarea de hormoni tiroidieni.De altfel,in trecut
aceste adenopatii erau considerate ca provenind din punga a 4-a faringiana si erau denumite
"tiroide laterale ectopice".Diseminarea hematogena si matastazele la distanta sunt rare in
cancerul papilar. Macroscopic,majoritatea tumorilor papilare sunt incomplet incomplet
delimitate sau net invadante.Uneori dimensiunile sunt atat de mici incat numai sectiuni
seriate

prin

tiroida

evidentiaza

neoplazia.Alteori,dimpotriva,tumora

este

foarte

intinsa,cuprinzand ambii lobi tiroidieni si istmul.De obicei,cancerul tiroidian apare ca un


nodul solitar,cenusiu-albicios,de consistenta scazuta,semichistica sau dura.In aprox. 10% din
cazuri tumora este bilaterala.
Miscroscopic,cancerul papilar se caracterizeaza prin prezenta axelor conjunctivovasculare,arborescente,delimitate

de

un

epiteliu

cubic

sau

cilindric

mono-

sau

pluristratificat.Tirocitele tumerale sunt,in general,mai mari decat normale,cu citoplasma


bazofila sau clara si cu nuclei mari,veziculari,cu contur plicaturat.
Foarte des zonelor papilare lise asociaeza aspecte foliculare,cu foliculi de obicei
mici,fara coloid,prevazuti cu un epiteliu cilindric inalt sau cuboidal.Stroma carcinoamelor
Pagina 40 din 92

papilare este cu totul variabila:de la travee fine,strabatute de capilare care separa masivele
celulare,pana la benzi groase,care disocieaza insulele neoplazice.Uneori,reteaua cromatiniana
prezinta o dispozitie laxa,cu ochiuri rotunzite,corespunzand vacuolelor intranucleare,clare,net
delimitate.Mitozele sunt
foarte rare,dar apar nuclei giganti cu gramezi cromatidiene grosiere.
La microscopul electronic,populatia celulara apare relativ omogena.Membrana
plasmatica prezinta falduri de mica amplitudine in lungul conturului celular,delimitnd un
spatiu intercelular neregulat dilatat.Veziculele cu continut asemanator coloidului au diametre
variabile.Apar izolate sau,mai rar,asociate cu granule electronodense.Nucleul are aspect
particular,cu numerosi pori si pliuri.Prezenta nucleolului este constanta. Pe langa cancerul
papilar si folicular exista si tipul mixt de de cancer, cancerul foliculopapilar.Barbatii cu
cancer tiroidian foliculopapilar prezinta de asemenea o rata a mortalitatii crescuta in
comparatie cu cei cu cancer papilar.Aceasta observatie este foarte importanta deoarece
cancerul folicular este adesa inclus in grupa cancerului papilar.S-a constat ca femeile cu
cancer foliculopapilar nu au o rata crescuta a mortalitatii.De remarcat este aspectul de
multifocalitate al cancerului papilar si in general al cancerelor diferentiate tiroidiene, cu
existenta focarelor microscopice diseminate in toata glanda.
Cancerul folicular
Cancerul

folicular

avand

structura

foliculara

pura

sau

predominant

foliculara,reprezinta 1/4 din cancerele tiroidiene si frecventa de 2-3 ori mai mare
la femei.Majoritatea apar peste varsta de 40 ani.Carcinomul folicular este mai malign
decat cel papilar,malignitatea crescand cu varsta.De obicei modificarile intratiroidiene si
metastazele la distanta persista simptomatice multi ani.Unele cancere tiroidiene foliculare,
moderat diferentiate sunt foarte agresive,invadand precoce structurile adiacente si
determinand fenomene de compresiune.Cresterea carcinomului folicular este partial
dependenta de TSH,cu regresia partiala a metastazelor dupa administrarea de hormoni
tiroidieni in doze supresive. Metastazarea se realizeaza pe cale hematogena cu aparitia
metastazelor la distanta in oase,plamani si ficat.De regula, metastazele evolueaza lent si pot
prezenta si sructura tiroidiana normala.
Dintre carcinoamele foliculare 75% capteaza cvasinormal iodul,iar metastazele, care
au predominant structura foliculara,pot capta de asemenea iodul.Aceasta reprezinta baza

Pagina 41 din 92

fiziopatologica a tratamentului cu 131I.Rareori pot produce hormoni tiroidieni in exces cu


aparitia tirotoxicozei sub forma T3-toxicozei.
2.7 Mixedemul
Deficitul in productia de hormoni tiroidieni
Hipotiroidismul neonatal tranzitor
Reprezinta 10% din hipotiroidismul congenital.Apare la nou-nascuti de la mame cu
boli autoimune tiroidiene si se datoreaza transmiterii transplacentare de agenti supresori ai
functiei tiroidiene.De exemplu,mame cu tiroidita Hashimoto sau boala Graves.Mamele pot fi
clinic eutiroidiene.Sindromul este tranzitor,reversibil chiar daca maturarea receptorilor
intarzie cateva luni. In hipotiroidismul congenital si cretinismul congenital,la care s-au
demonstrat variati anticorpi antitiroidieni atat la mame cat si la fat,nu s-a putut demonstra nici
o influenta a acestor anticorpi in patogenia bolii,nici asupra functiei tiroidieni,nici ca factori
de distrugere a tirocitelor.
Mixedemul congenital si juvenil
Prezenta hormonilor tiroidieni este esentiala pentru procesele de crestere si
diferentiere,manifestate mai ales la nivelul cresterii liniare si maturarea scheletului si a
sistemului nervos.Datorita nediferentierii osoase aspectul fetei este caracteristic de la nastere:
nas trilobat,hipertelorism,dinti cariati cu intarzierea eruptiei sau agenezia mugurelui
dentar,fontanele neinchise sau partial inchise.
Cresterea liniara este incetinita,ceea ce are drept consecinta aparitia nanismului
disarmonic,cu membrele disproportionat de scurte fata de trunchi si capul mare.
Hormonii tiroidieni sunt indispensabili pentru dezvoltarea sistemului nervos
central.Deficitul lor in cursul vietii fetale,care persista si dupa nastere,duce la persistenta
caracterelor infantile ale creierului,hipoplazia neuronilor,intarzierea mielinizarii si reducerea
vascularizatiei.Daca deficitul hormonal nu este corectat,dupa nastere apar modificari
ireversibile,respectiv,cretinism cu intarziere in dezvoltarea psihomotorie.Mixedemul care
debuteaza in copilarie poarta denumirea de mixedem juvenil.Gravitatea manifestarilor clinice

Pagina 42 din 92

este intermediara intre mixedemul congenital si mixedemul adultului,fiind afectate


predominant cresterea liniara si dezvoltarea sexuala.

Mixedemul adultului
Cordul mixedematos.Deficitul de hormoni tiroidieni determina scaderea debitului
cardiac si a alurii ventriculare cu bradicardie. Modificarile tegumentului si fanerelor.Secretia
glangelor sudoripare si sebacee este redusa,ceea ce contribuie la descuamarea accelerata a
pielii si la hipercheratoza.Deficitul de vitamina A duce la fragilitatea fanerelor si in special a
parului.Deficitul de hormoni tiroidieni determina scaderea ratei de crestere a pielii si
fragilitatea capilarelor cu incetinirea cicatrizarii.Modificarile digestive.Se produce o crestere
moderata in greutate,obezitatea nefiind o caracteristica a hipotiroidismului.Activitatea
peristaltica scazuta,asociata scaderii ingestiei de alimente prin diminuarea apetitului.In
muschi determina o incetinire a contratiei si relaxarii musculare.Uneori cresterea mare a
masei musculare acompaniata de anomaliile activitatii musculare constituie manifestarea
predominanta a mixedemului. In mixedem fluxul sangvin cerebral este diminuat iar consumul
cerebral de oxigen este normal,ceea ce poate duce la hipoxie cerebrala.Aceste modificari
contribuie la incetinirea transmiterii influxului nervos. Sinteza si metabolizarea proteinelor
sunt incetinite in mixedem.Rata absorbtiei glucozei din intestin este scazuta si este
impiedicata intrarea acesteia in tesuturi.Are loc scaderea ratei de metabolizare a lipidelor
reflectata de cresterea nivelului seric al colesterolului.
2.8 Forme patologice rare ale glandei tiroide
Abcesul tiroidei cu Candida la pacientii cu leucemie
limfocitara acuta
Pacientul a dezvoltat aceasta complicatie rara dupa tratamentul cu steroizi si
combinatii chimioterapeutice,in timpul terapiei cu antibiotice cu spectru ingust in
neuropeniile

febrile.Inainte

de

aparitia

bolii

pacientii

sufereau

de

aspergiloze

pulmonare.Abcesul se poate dezvolta in timpul tratamentului cu doza inalta de amfotericina


B.In acest caz Candida sp.a fost izolata din glanda tiroida nefiind evidentiata localizarea
acesteia in alte parti ale corpului sau candidemia.
Pagina 43 din 92

Autoanticorpii tiroidieni si disfunctiile tiroidiene in timpul


tratamentului cu interferoni-alpha in hepatitei cronice C
Interferonii ( sunt mult utilizati in tratamentul infectiei cu virusul hepatitei cronice
C.Rapoartele recente sugereaza o corelatie intre cresterile autoanticorpilor tiroidieni si
dezvoltarea disfunctiilor tiroidieni in timpul terapiei cu interferoni-alpha.Toti acesti pacienti
cu anticorpii antitiroidieni crescuti raman intr-o stare de eutiroidie.Un pacient cu anticorpii
antitiroideini normali a dezvoltat tiroidite cu severe tirotoxicoze dupa 9 saptamani de la
terapia cu interferoni.Aceste rezultate sugereaza ca inductia anticorpilor antitiroidieni in
timpul tratamentului cu interferoni-alpha nu indica disfunctii tiroidieni clinice relevante.
Tiroidite supurative datorate lui Acinetobacter baumanii asociate cu pneumonie
bacteriana
Tiroiditele supurative sunt rare , dar agentii patogeni principali sunt Staphylococcus si
Streptococcus sp.Recent s-a demonstrat ca aceasta afectiune a tiroidei este provocata si de
Acinetobacter baumanii.S-au revizuit 191 cazuri din literatura in limba engleza in perioada
1980-1997 si s-a facut o comparatie cu revizuirea a 224 cazuri din perioada 1900-1980.S-a
constatat astfel ca numarul pacientilor imunocompromisi a crescut ca si cazurile de tiroidite
supurative.Cei mai multi pacienti cu infectii bacteriene sunt eutiroidieni pe cand aceia cu
infectii fungice si micobacteriene tind a fi hipotiroidieni sau hipertiroidieni.
Producerea de autoanticorpi antitiroidieni la la copiii infectati
cu virusul HIV
Fenomenul autoimun,in special producerea anticorpilor organo-nespecifici,este
comun in infectiile HIV dobandite congenital,mai ales in stadiile simptomatice ale
bolii.Autoanticorpii antitiroidieni detectati la pacientii adulti reprezinta singurul tip de
autoanticorpi organo-specifici relatati in infectia HIV.Pacientii asimptomatici ,seropozitivi si
sanatosi nu prezentau la control nici un anticorp anttiroidian.Nivelul ridicat al tiroglobulinei a
fost observat la 38% din pacientii infectati HIV,iar concentratiile mari ale TSH au fost gasite
la 27,5% din copiii cu HIV.Valorile mari ale TSH au fost observate cel mai frecvent la copiii

Pagina 44 din 92

imunocompromisi.Gasirea autoanticorpilor la copii infectati cu HIV confirma implicarea


tiroidei in infectia HIV.

2.9 Boala Graves-Basedow


(caracterizare in detaliu)
Boala Graves-Basedow este cea mai enigmatica si cea mai importanta dintre bolile
tiroidiene.A fost descrisa mai intai de Robert Graves in 1835 si apoi de Karl von Basedow in
1840(Wilson,1992).
Gusa toxica difuza,oftalmopatia infiltrativa si dermopatia infiltrativa(mixedemul
pretibial) sunt elementele componente ale triadei caracteristice pentru boala GravesBasedow.Toate cele trei manifestari clinice au un mecanism patogenic autoimun,fiind
corelate intre ele prin anumite aspecte comune ale patogeniei lor si evolutiei
clinice.Oftalmopatia infiltrativa si dermopatia infiltrativa lipsesc in celelalte forme clinice de
hipertiroidism.

Nu

toate

elementele

triadei

sunt

obligatoriu

prezente;iarcand

se

asociaza,deseori nu apar simultan(Ursu,1987).Doua semne clinice clasice bolii GravesBasedow :gusa si tahicardia sunt direct legate la superactivitatea tiroidei.
Boala Graves-Basedow poate sa ia nastere dintr-o gusa normala sau,cateodata ,dintr-o
gusa multinodulara eutiroidiana.Avand argumente evidente,coincidenta aparitiei bolii GravesBasedow si a gusii multinodulare este mult mai adesea observata in regiunile unde gusa este
endemica (Labhart,1974).
Hipertiroidismul aparut in boala Graves-Basedow se poate produce si intr-un anumit
stadiu al tiroiditei cronice si poate fi inlocuit intr-o ultima faza de hipofunctia
tiroidiana.Argumentul existentei autoimunitatii umorale ,prezentei limfocitelor B sensibilizate
fata de tiroida in cele trei boli,este producerea in mod regulat in ser a anticorpilor fata de
peroxidazei tiroidiene si adesea fata de tiro-globulina.Titrul tinde sa fie mai mare in boala
Hashimoto si mai scazut in atrofia tiroidiana primara,imunitatea mediata impotriva
antigenului tiroidian si evidentierea limfocitelor T sensibilizate,considerate infiltrate
limfocitare ale glandei tiroide,se intalnesc la pacienti cat si la rudele acestora.
Mult mai specifice bolii Graves-Basedow sunt imunoglobulinele circulante care par a
fi anticorpi impotriva componentelor membranei celulare tiroidiene.Acesti anticorpi sunt
capabili sa inhibe legarea TSH la situsurile specifice receptoare din membrana celulara
,activand adenilatciclaza de la acest nivel.
Pagina 45 din 92

Incidenta si prevalenta bolii Graves-Basedow


Boala Graves-Basedow este cea mai frecventa forma de hipertiroidism,aparand cu o
incidenta de 0,2-0,3 pana la 1/1000 locuitori/an. Incidenta bolii nu este legata de zonele de
distributie ale distrofiei endemice tiropate.Desi poate afecta orice varsta,fiind semnalata de la
nastere la 90 ani,ea este mai frecventa la adultii de 30-50 ani(Milcu,1992).Boala GravesBasedow este rar intalnita inainte de varsta de 20 ani.Incidenta creste rapid atingand peak-ul
la varsta de 30 ani,mentinandu-se apoi la un platou ridicat pana la varsta de 70 ani.
Sexul afectat predominant este cel feminin.Exista statistici care afirma diferente de
7:1(9:1.Majoritatea autorilor admit preponderenta feminina cu 3-5:1.La copii,incidenta a fost
raportata la circa 0,13% din totalitatea cazurilor.
Prevalenta bolii Graves-Basedow este incerta,dar a fost estimat faptul ca ea se
produce la 0,4% din populatia S.U.A.
Etiologia bolii Graves-Basedow
Etiologia bolii Graves-Basedow,ca si a altor boli autoimune este incerta.Prevalenta
hipertiroidiei in regiunile fara deficit geoclimateric de iod este de 3%,dintre care boala
Graves-Basedow reprezinta 70%. Factorii genetici sunt favorizanti.Se manifesta clinic prin
predispozitie familiala si mai ales o frecventa mai mare la sexul feminin.Prezenta genelor
limfocitelor B pe cromozomul X ar putea explica preponderenta bolii la femei.Studiul
gemenilor monozigoti a confirmat participarea factorului ,deoarece boala Graves-Basedow
pare la 30-60% din acesti gemeni,dar numai putin de jumatate din bolnavi au antecedente
familiale pozitive(Coculescu,1989). Boala Graves-Basedow este asociata cu antigene ale
complexului de histocompatibilitate majora umana de pe cromozomul 6 : HLA
DRW3.Antigenul DRW3 este un antigen din clasa a II-a HLA.Asocierea cu antigene din
clasa I HLA de histocompatibilitate nu este bine demonstrata.S-a raportat o gravitate
superioara si o tendinta la recidiva si rezistenta la medicatie antitiroidiana la bolnavii
hipertiroidieni HLA DRW3 pozitivi,mai ales la cei cu anticorpi antireceptori TSH(TRAb),sau
in cazuri de rezistenta la tratamentul cu radioiod in boala Graves-Basedow la bolnavii HLA
DR3 pozitivi si TRAb negativi. Concluzia bazata pe studiul a zeci de familii cu rude sau

Pagina 46 din 92

perechi mama-copil,sugereaza un mecanism necesar al ereditatii pentru boala GravesBasedow.


Rudele fara aceasta boala nu au alte tulburari tiroidiene. Interpretarea acestor date
indica factorul genetic drept favorizant pentru boala Graves-Basedow,in sensul existentei
unor gene cauzale ale bolii,distribuite intamplator in randul populatiei,a caror exprimare este
facilitata de prezenta antigenului de histocompatibilitate HLA.Determinantii HLA ar putea
initia un raspuns imun care ar genera anticorpi inzestrati cu un anumit alotip,care permite
legarea de receptorii TSH.Desi exista argumente indirecte pentru aceasta interpretare,ea
ramane inca speculativa.
Substratul interventiei ereditatii in boala Graves-Basedow se afla in datele moderne
de imunogenetica.Exista un mecanism genetic preantigenic si unul postantigenic,care asigura
recunoasterea particulei straine (a antigenului non-self) de catre sistemul de aparare imunitara
si reactia consecutiva de aparare imuna sau toleranta.In faza preantigenica limfocitele B(din
maduva osoasa)si limfocitele T(din timus),pe masura ce se multiplica(multiplicare antigen
independenta) se diferentiaza,fiecare dintre ele purtand combinatii de gene care produc alt tip
de zona receptoare ,de recunoastere,care se afla fie anticorpi fie pe corpul celular.Organismul
este deci in permaneneta pregatit sa recunoasca si sa reactioneze cu antigene variate,pe care
nu le-a intalnit niciodata ,constanta de asociere fiind de extrema variabilitate.Un anumit
organism va reactiona deci puternic cu un antigen,slab cu altul,iar cu altul deloc,in general un
anticorp putand reactiona cu diferite antigene si un antigen se poate uni cu diferiti
anticorpi.Sistemul

este

redundant.Variabilitatea

de

reactie

organismului

este

enorma.Limfocitele B,care produc 8 clase chimic diferite de izotipuri de anticorpi,sunt


inzestrate de la inceput (preantigenic) cu un cod genetic responsabil de regiunea va riabila,de
recu-noastere a imunoglobulinelor.
Limfocitele T sunt responsabile de imunitatea celulara.Spre deosebire de limfocitele
B,ele nu recunosc antigenul strain(non-self) insusi,ci numai daca antigenul non-self este
asociat cu o glicoproteina de membrana,numit element de restrictie ,care este un antigen
propriu(self),sintetizat de baza codului genetic al compexului major de histocompatibilitatede
pe cromozomul 6 uman.Cele doua clase HLA functioneaza la capetele opuse ale procesului
imun.Clasa a II-a de molecule HLA este implicata in recunoasterea antigenelor straine si se
afla pe macrofage si alte celule ale sistemului reticuloendotelial,precum si pe limfocitele
B,care trebuie sa prezinte antigenul limfocitelor T.Recent s-a demonstrat ca si celulele
foliculilor tiroidieni ,in anumita conditii(sub actiunea interferonului ( ) pot exprima clasa a IIa de markeri HLAsi pot actiona ca celule de prezentare a antigenului direct limfocitelor T
Pagina 47 din 92

intratiroidiene ,in prezenta monocitelor.Deci,receptorul limfocitelor T este dirijat contra


epitopului strain(fragment de antigen) aflat pe suprafata celulei,doar daca il prezinta in
combinatie cu antigenul propriuHLA.De aici studiul asocierii antigenelor HLA cu boala
Graves-Basedow.Persoanele carora le lipsesc antigenele HLA capabile sa se asocieze cu un
anumit epitop antigenic peptidic,vor fi genetic nonreactive la acest antigen strain.La
celalalt capat al raspunsului imun factorul genetic intervine prin clasa I de antigene HLA,ca
element restrictiv pentru actiunea limfocitelor T citotoxice sau supresoare.Clasa I de
molecule din complexul major de histocom-patibilitate uman se afla pe membrana tuturor
celulelor nucleate.Limfocitele T citotoxice sau supresoare sunt activate de prezenta unei
celule anormale (de exemplu ,tirocite),cu epitopi straini asociati cu molecule proprii de
clasa I.In acest sens asocierea bolii Graves-Basedow cu antigene proprii de histocompatibilitate din clasa a II-a si cu antigene alotipice ale moleculei IgG umane ar putea
explica actiunea favorizanta a factorului genetic in initierea raspunsului imun in boala
Graves-Basedow si in generarea anticorpilor IgG care,continanad un anumit alotip ar favoriza
legarea receptorilor pentru TSH.
In concluzie se crede ,fara a se putea demonstra in toate cazurile,ca un factor
din mediul extern poate induce boala Graves-Basedow la indivizi predispusi
genetic.Factorii de mediu implicati sunt stresul si agentii infectiosi. Stresul acut sau cronic a
declansat uneori debutul brusc al bolii Graves--Basedow.Se stie ca reactia obisnuita a axului
TRH-TSH-tiroida in stres este de blocare.
Legatura dintre boala Graves si stres tine de psihoneuroimunologie.Stresul poate
deprima activitatea sistemului imunocompetent,in diferite puncte ,perturband fie reactiile
imunitare ,fie toleranta.Mecanismele intime sunt incomplet clarificate(Coculescu,1989).
Elementul declansator al modificarilor in reteaua imuna este actualment pus pe
corelatia dintre factorii endocrini,imuni si nervosi(psihici);fiecare in parte poate contribui la
tulburarea echilibrului informational de care tine activarea adecvata a functiei
tiroidiene.Agentii infectiosi virali s-a dovedit ca sunt cauza unor boli autoimune,cum ar fi
diabetul zaharat insulinodependent autoimun,iar in tiroidita subacuta De Quervain,atacul viral
precede unele fenomene autoimune. In boala Graves-Basedow s-a raportat cresterea
frecventei anticorpilor contra bacteriei Yersinia enterolitica.La pacientii infectati apar
fenomene autoimune si anticorpi antitiroidieni.De un interes deosebit este faptul ca Yersinia
enterolitica are unloc de legare specific,saturabil pentru TSH.S-a emis ipoteza initierii bolii
Graves-Basedow prin infectie cu germeni care au antigene ce provoaca reactii imune
incrucisate cu glanda tiroida. Factorul endocrin declansator al bolii Graves a fost pus pe
Pagina 48 din 92

seama a doua elemente: -scaderea cortizolului;s-a aratat ca boala Graves-Basedow apare rar
in hipertonia cortizolica,in timp ce scaderea cortizolului se asociaza cu cresterea intregii axe
hipotalamo-hipofizo-tiroidiano-receptoriale; -prevalenta crescuta a bolii la femei,mai ales in
momentele de intensa activitate
endocrina :pubertate,sarcina,menopauza.Hiperestrogenismul pare a fi un element
declansator esential al bolii. Exista ,de asemenea,o relatie intre sex,frecventa si manifestarile
clinice ale bolii Graves-Basedow.In general,tulburarea este mult mai comuna la femei decat
la barbati.La barbati,boala tinde sa se produca la o varsta inaintata,sa fie mai severa,si adesea
sa fie insotita de oftalmie semnificativa.Nu este cunoscut daca influenta sexului in boala
Graves-Basedow este rezultatul direct al determinantilor genetici sau factorilor fiziologici
legati de functia reproductiva.Preponderenta la femei corespunde cu aspectele autoimune
deoarece multe tulburari de natura autoimuna se produc mai frecvent la femei(Wilson,1992).
In concluzie,desi nu se cunoaste cauza bolii Graves-Basedow,se admite faptul ca
factorul genetic este numai favorizant,asa cum arata concordanta scazuta a bolii la gemenii
monozigoti,iar factori de mediu,cum ar fi stresul sau infectiile,sunt necesari pentru a induce
procesele autoimune la indivizii predispusi.
Patogenia bolii Graves-Basedow
Patogenia bolii Graves-Basedow are la baza un mecanism autoimun,care implica atat
imunitatea celulara(diminuarea limfocitelor Tsupresoare sensi-bilizat),cat si imunitatea
umorala(anticorpi

caracteristici

antireceptor

de

TSH-TRAb).Metodele

terapeutice

medicamentoase sau chirurgicale au si efect imunodepresor.Doua particularitati majore


deosebesc boala Graves-Basedow de alte boli autoimune si anume faptul ca nu a putut fi
reprodusa experimental la animale si ca anticorpii antireceptor de TSH pot stimula activitatea
tiroidei.
Argumentele incadrarii bolii Graves-Basedow in grupul bolilor autoimune erau in
mod traditional trei: a-prezenta autoanticorpilor antitiroidieni circulanti; b-asocierea frecventa
cu alte boli autoimune; c-prezenta infiltratului limfoplasnocitar tiroidian.In prezent au fost
adaugate si alte criterii,la care boala Graves-Basedow poate raspunde numai partial:
-demonstrarea autoanticorpilor circulanti sau legaati de celule sau a fenomenelor de imunitate
celulara in serul bolnavilor; -caracterizarea antigenelor care declanseaza reactia imuna
umorala sau celulara; -producerea de anticorpi si de fenomene imune celulare la animale
utilizand acelasi antigen; - animalele sensibilizate activ sa dezvolte modoficari anatomoPagina 49 din 92

patologice in tesuturile corespondente celor din boala umana; -boala sa poata fi transferata
experimental cu ser sau celule si sa fie susceptibila la imunosupresie.
S-au emis patru ipoteze patogenetice mai consistente privind mecanismul autoimun al
bolii Graves-Basedow,care apreciaza ca factor principal defectul sistemului de imunitate
celulara,tip supresor,alterarea antigenului,sau dezechilibrul retelei idiotip-antiidiotip.
Prima ipoteza considera defectul primar in imunitatea mediata celular,ca rezultat al
defectului ereditar al supravegherii imune,tradusa prin scaderea limfocitelor T supresoare,cu
specificitate de organ(antitiroidiene).Limfocitele T helper favorizate de acest defect ,vor
produce anticorpi antireceptor TSH,stimulatori ai sintezei de hormoni tiroidieni si ai cresterii
celulare.Ipoteza este deci o varianta moderna a teoriei clonelor interzise,conform careia exista
o selectie clonala ,bazata pe eliminarea clonelor de limfocite imunoreactive dirijate contra
autoantigenelor in perioada embriofetala a diferentierii limfocitelor. Supravietuirea clonelor
autoreactive interzise in perioada adulta ,deoarece au devenit rezistente prin mutatii somatice
sau prin factori de mediu,ar determina bolile autoimune.De aceea autoanticorpii TRAb ar
avea

heterogenitate

foarte

restransa.Teoria

clonelor

interzise,are

valoare

limitata.Limfocitele si raspunsul imun in boala Graves este policlonal.In prezent se stie ca


exista in mod curent clone de limfocite sensibilizate contra propriilor antigene,clone
controlate prin mecanisme supresoare active.Prezenta clonelor de limfocite T activat specific
contra tirocitelor a fost demonstrata in tiroida bolnavilor cu boala Graves-Basedow.
A doua ipoteza sustine ca prim eveniment o modificare a capacitatii tirocitelor de a
prezenta antigenul limfocitelor reactive.S-a demonstrat capacitatea tirocitelor de a exprima
aberant antigene HLA din clasa a II-ade histocompatibilitate majora umana.Aceasta
proprietate de a poseda elementul de restrictie a activarii limfocitelor T permite tirocitelor sa
prezinte antigenul (tiroidian,viral,bacterian) inca neidentificat,direct limfocitelor T helper
intratiroidiene,care vor prolifera si vor stimula limfocitele B pentru productia anticorpilor
TRAb ai hipertiroidei.Din observatii si studii cu privire la receptorul TSH s-a propus ca
acesta contine doua domenii.Legarea predominanta a IgG la unul sau altul din aceste situsuri
poate determina natura activitatii biologice.
Factorul initial pentru exprimarea antigenelor HLA pe tirocite ar fi interferonul (,care
ar putea fi produs de limfocitele T secundar unei infectii virale locale. Criticii acestei ipoteze
sustin ca expresia antigenelor HLA pe suprafata tirocitelor este factor de amplificare a bolii
nu de initiere,iar ca factor de intretinere intervin alte tulburari imunologice,altfel fiind
tranzitor.In culturi celulare tirocitele isi pierd expresia HLA in cateva zile;pentru activarea

Pagina 50 din 92

limfocitelor T helper este nevoie nu numai de tirocitele HLA pozitive,dar si de macrofage


care vor emite interleukina1.
A treia ipoteza se refera tot la antigenul tiroidian,care devine epitop pentru sistemul
imunocompetent propriu,in care se vor produce ca raspuns anticorpi TRAb stimulatori.Acest
antigen se presupune ca este insasi proteina receptor a TSH.Deoarece s-a dovedit ca unele
bacterii (Yersinia enterolitica si Escherichia coli) au si ele receptori pentru TSH de inalta
specificitate si afinitate,se emite ipoteza formarii TRAb la indivizi infectati cu bacterii si
stimularea tiroidei prin reactii incrucisate ale anticorpilor contra antigenului bacterian cu
receptori proprii pentru TSH.
A patra ipoteza se bazeaza pe teoria relatiei retelei idiotip-antiidiotip.Anticorpii
antireceptor TSH(TRAb) exista si la oameni normali si parte lor variabila devine antigen
idiotipic;anticorpi antiidiotipici contra TRAb au fost identificati.Mecanismul patogenetic in
boala Graves-Basedow ar fi invers :
anticorpii antiidiotipici care apar secundar sau pur si simplu echilibrul in cadrul retelei
idiotip-antiidiotip se modifica ,fapt ce poate fi corelat cu prima ipoteza,bazata pe diminuarea
activitatii limfocitelor T supresoare.
Toate ipotezele patogenice au drept factor comun prezenta anticorpilor TRAb de
stimulare a functiei sau a cresterii tirocitelor in boala Graves-Basedow.Toate explica si efectul
patogenic imunodepresor al metodelor terapeutice aplicate,respectiv al antitiroidienelor de
sinteza,tiroidectomiei sau terapiei cu radioiod. In boala Graves-Basedow a fost demonstrata
de catre Adams si Purves
existenta in ser a unor anticorpi stimulatori tiroidieni anormali.Acestia sunt anticorpi
din clasa IgG,care au efect similar TSH dar mai lung,fapt evidentiat prin testul eliberarii
iodului radioactiv 131I , ceea ce le-a atras denumirea de stimulatori tiroidieni cu actiune
lunga (long-acting thyroid stimulatorsLATS).
Descoperirea LATS si identificarea sa ca o imunoglobulina a stat la baza teoriei
imunologice asupra originii bolii Basedow.In aceasta conceptie ,afectiunea apare ca o
dezordine autoimuna in care LATS este anticorpul aparut in relatie cu un antigen necunoscut
de origine tiroidiana sau extratiroidiana sau chiar fara un precursor antigenic. Se constata
lipsa paralelismuluidintre intensitatea tirotoxicozei si nivelul LATS;stimulatorul nu a fost pus
in evidenta in faza initiala a bolii,ci doar
in timpul evolutieie ei si mai ales si mai ales dupa aplicarea unor masuri
terapeutice.Este pus la indoiala faptul ca LATS este o adevarata imunoglobulina.
Oftalmopatia si edemul pretibial depind nemijlocit de prezenta LATS in ser,alti cercetatori
Pagina 51 din 92

ignora acest punct de vedere,LATS fiind totusi stimulatorul cel mai bine cunoscut pentru
moment(Lazar,1978). Stimulatorii activitatii tiroidiene din sangele bolnavilor cu boala
Graves-Basedow sunt autoanticorpi din izotipul IgG,dirijati contra proteinei receptorului TSH
de pe membrana tirocitului.Denumiti anticorpi contra receptorului TSH (anti-TSH receptor
antibody- TRAb),aceste imunoglobuline sunt singurii autoanticorpi cu efect stimulator
cunoscuti in clinica umana si se deosebesc astfel in mod esential,functional,de anticorpii
antitiroidieni responsabili de tiroidite.In patologie se mai cunosc cateva boli mediate
patogenic de anticorpi-antireceptor,cum ar fi miastenia gravis,diabetul rezistent la
insulina,rinita si astmul alergic,anemia pernicioasa si unele forme de insuficienta renala,insa
in toate aceste cazuri anticorpii antireceptor sunt inhibitori,desi au antigenul pe receptorii
respectivi. Ulterior s-a dovedit ca anticorpii TRAb sunt heterogeni ca functii,putand fi
stimulatori ai tirocitului,pe linia sintezei hormonilor tiroidieni sau a cresterii celulare,dar
exista si TRAb inhibitori,nu numai ai legaturii TSH de receptor dar si ai functiei tirocitului
asupra caruia actioneaza.Aceasta heterogenitate a functiilor corespunde probabil la o
heterogenitate structurala ,existand mai multe variante chimice diferite de anticorpi TRAb.In
plus stimularea cresterii tirocitului se realizeaza si prin imunoglobuline care par a actiona pe
un receptor diferit de receptorul TSH.Prezenta anticorpilor stimulatori TRAb in circulatia
sangvina nu mai este considerata patognomonica pentru boala Graves-Basedow,deoarece
prezenta lor la oamenii sanatosi se poate explica pe baza existentei retelei de anticorpi idiotipantiidiotip,iar actiunea lor asupra tiroidei umane nu are specificitate de specie,avand efect
stimulator si asupra tiroidei de animale,la care nu apare si nu s-a putut provoca boala GravesBasedow.
Structura chimica exacta a TRAb si structura antigenului din receptorul TSH cu care
reactioneaza nu se cunosc si nici modul exact de producere si de actiune.De aceea ei sunt
determinati cu variate tehnici,bazate pe diverse proprietati functionale si denumiti dupa
metoda care ii evidentiaza,ceea ce produce multa confuzie,deoarece nu s-a reusit sa se
gaseasca si sa se utilizeze in toate metodele aceleasi preparate standard pozitive.
a)Unele sisteme de dozare folosesc tehnici de legare de tesutul tiroidian de om sau de
animal in vitro,in forma cea mai precisa folosind membrane plasmatice din tirocite si sisteme
de radioreceptor;initial s-a determinat LATS-protectorul,imunoglobuline care impiedica
legarea LATS de tesutul tiroidian uman,dar care are rol stimulator per se ,iar ulterior
TDAb(anticorpi de dislocare a TSH),TBII(imunoglobuline de inhibare a legarii TSH),ultimile
in anumite conditii putand duce la blocarea functiei tiroidiene ,de exemplu aparitia
hipotiroidiei neonatale tranzitorii. Din punct de vedere al tehnicii de dozare atat LATS
Pagina 52 din 92

protector cat si TBII sunt principal identice.Dar din punct de vedere al semnificatiei lor
functionale si,probabil,al structurii chimice,par a fi diferiti.S-au evidentiat anticorpi
monoclonali contra receptorilor TSH,produsi de limfocitele bolnavilor cu boala GravesBasedow si s-a dovedit ca din punct de vedere functional pot fi stimulatori sau blocanti ai
tirocitului.
b)Metodele care masoara capacitatea TRAb de a stimula tiroida folosesc teste pe om
sau animale in vivo si mai ales in culturi de tesuturi sau de celule in vitro.Astfel tehnica
determinarii LATS a constat in determinarea in vivo a eliberarii compusilor marcati cu iod
radioactiv din tiroida de cobai si apoi de soarece.Ulterior,variate tehnici pe tirocite de animal
sau om,din felii de tiroida in vitro sau pe tirocite,au folosit drept indicatori formarea de
picaturi de coloid in tirocite,sau producerea cAMP sau organificarea iodului sau eliberarea
triiodotironinei sau dozarea biocitochimica a TSH in vitro. Terminologia folosita pentru a
desemna

factorii

dozati

exprima

indicatorul

utilizat

sau

actiunea

generica

stimulatoare.Variabilitatea denumirilor si a metodelor a determinat adoptarea termenului


comun de TRAb pentru toti anticorpii antireceptor TSH de pe tirocit. Dintre toate testarile
cele mai fidele sunt cele care evidentiaza anticorpii monoclonali produsi de limfocitele
bolnavilor cu boala Graves-Basedow si evidentierea functiei lor stimulatoare sau inhibitoare a
tirocitului.
c)Metodele de evidentiere a imunoglobulinelor care stimuleaza cresterea tiroidei :
TGI (thyroid growth immunoglobulin).
Dezvoltarea gusii are deci un mecanism relativ independent fata de stimularea
productiei de hormoni tiroidieni si beneficiaza de receptori ai cresterii tirocitului care apar
difeeriti de receptorii pentru TSH care stimuleaza sau inhiba biosinteza.
d)Evidentierea anticorpilor antiidiotip contra anticorpilor anti-TSH,care au proprietati
biologice ale TSH de a stimula tiroida si interfera cu legarea TSH de receptorul
membranar,au fost produsi experimental la iepuri imunizati cu anticorpi antiTSH
uman.Acesti anticorpi pot avea un rol in stimularea tiroidei si in patogenia hipertiroidei.
Desfasurarea procesului autoimun in boala Graves-Basedow se realizeaza in 6 etape
fundamentale:
a)Intalnirea intre antigen(prezentat de macrofag sau alta celula accesorie) si limfocitul
reactiv.In boala Graves-Basedow antigenul nu se cunoaste.Se discuta posibilitatea de a exista
unul sau mai multi epitopi in receptorul pentru TSH de pe membrana tirocitului si de a fi
asemanatori cu antigenele din unele bacterii.Posibilitatea ca un epitop din tirocit sa devina
activ in urma unui atac viral nu este exclusa,insa nu s-a putut demonstra alterarea antigenului
Pagina 53 din 92

self in non-self ci numai crearea conditiilor pentru recunoasterea lui.In orice caz epitopul
tirocitului implicat nu este recunoscut de limfocitele imunocompetente decat in prezenta
monocitelor ale caror interleukine 1vor potenta procesul.
In boala Graves- Basedow se pot manifesta si alte antigene de suprafata
tiroidiene,nespecifice,comune
tiroglobulinei,antigene

bolilor

autoimune

microsomale,antigenele

tiroidiene,respectiv

receptorilor

de

stimulare

antigenele
a cresterii

celulare,antigene ale receptorilor T3 si T4,ale receptorilor (-adrenergici si ale receptorilor


complementului,care direct sau prin reactii imune proprii pot modula efectul receptorului
TSH in boala Graves-Basedow.De curand in serul bolnavilor cu boala Graves-Basedow
netratata s-au pus in evidenta si anticorpi anti-AND.
b)Recunoasterea epitoplului de catre anticorpii formati in etapa preantigenica si de
receptorii limfocitelor T helper sau de receptorii limfocitelor T supresoare diversificate in
etapa preantigenica are drept particularitate in boala Graves-Basedow favorizarea
recunoasterii de catre factorul genetic,exprimat prin asocierea bolii cu antigenele HLA.
c)Activarea limfocitelor necesita o interactiune intre antigenul non-self absorbit pe
suprafata unei celule accesorii,care are elementul de restrictie corespunzator din clasa a II-a
de histocompatibilitate umana majora,si celula T helper cu receptorii specifici
corespunzatori.Celula accesorie va secreta interleukina 1 ,care grabeste activarea si cresterea
celulei T helper, care se divide si formeaza o clona, secretand in acelasi timp diversi factori
umorali,de exemplu interleukina 2,care stimuleaza celula accesorie,celulele T helper deja
implicate in reactia imuna dar si limfocitele B,care se leaga initial de epitopul prezentat de
celula accesorie,in prezenta limfocitului T helper,formand un complex celular de limfocite T
si B strans aderente.Acest complex celular permite actiunea factorilor de stimulare emisi de
celulele T catre B,care se divid si se diferentiaza in celule B activate,care incep sa fabrice
anticorpii specifici TRAb si exprima pe suprafata antigene din clasa a II-a HLA.Celulele T
helper predomina in boala Graves,in timp ce functia celulelor T supresoare diminua,ca si
activitatea celulelor natural killer infiltrate in tiroida bazedovienilor,ceea ce favorizeaza
productia de anticorpi de catre celulele B.Aceste complexe clonate de limfocite T si B
sensibilizate specific antitiroidian se afla in boala Graves-Basedow in majoritate in glanda
tiroida ,dar si in ganglionii limfatici adiacenti si maduva osoasa.
d)In faza de amplificare a mesajului imun,celulele T helper activate secreta numerosi
factori,in primul rand interleukine 2,factori care stimuleaza clona hematopoietica din maduva
osoasa,monocite,neutrofile,eozinofile ,mastocite. Interleukina 2 creste activitatea limfocitelor
T citotoxice si induce capacitatea limfocitelor T de a secreta interferon (,care stimuleaza
Pagina 54 din 92

limfocitele B,macrofagele dar si tirocitele,in sensul exprimarii aberante a elementelor de


restrictie HLA pe membrana celulelor tiroidiene.Astfel tirocitele vor deveni capabile sa
prezinte antigenul direct limfocitelor T helper intratiroidiene in vivo,proces care necesita si
prezenta monocitelor,ceea ce autointretine si amplifica procesul imun.Dupa activarea
celulelor T sau B,o proportie din clonele celulare revin la spectul de limfocite mici,in stadiul
G0 al ciclului de crestere,si reintra in circulatia limfatica sau sangvina ,ca niste celule cu
memorie imuni-tara,care patruleaza in tesutul tiroidian,ganglionii limfatici si sange timp de
mai multe luni,reactivand procesul imun daca un factor de mediu il solicita.De asemenea
autoanticorpii TRAb persista in circulatie luni de zile.Aceste imunoglobuline au si efecte
indirecte

asupra

tirocitului,de

eliberare

unor

antigene

sechestrate.Respectiv

imunoglobulinele de la bolnavii cu boala Graves-Basedow stimuleaza eliberarea


tiroglobulinei din tirocit ,activitate strans corelata cu concentratia serica crescuta a TRAb
activata de cAMP si tiroglobuline serice.
e)Discriminarea self-ului de non-self,a antigenelor proprii de cele straine,este
etapa procesului imun care declanseaza sau nu boala autoimuna.Se stie ca majoritatea
indivizilor produc autoanticorpi contra unor constituente celulare,de exemplu anticorpii
contra AND sunt frecventi la multe persoane normale,inclusiv anticorpii antireceptor TSH
apar si la persoanele normale care nu fac boala Graves-Basedow. Explicatia consta in
toleranta imunologica,care poate fi intrinseca sau dobandita in mod activ.Actualmente se stie
ca limfocitele capabile sa reactioneze cu self-ul nu dispar.In reprimarea lor un rol important il
au

limfocitele

supresoare.Celulele

supresoare,prin

mecanisme

inca

putin

studiate,antagonizeaza limfocitele T helper si suprima direct activarea limfocitelor


B,diminuand productia de anticorpi. Ruperea tolerantei imune in boala Graves-Basedow pare
asociata,ca prim eveniment cu diminuarea numarului si activitatii limfocitelor T supresoare
cu specificitate de organ pentru tiroida.Acest defect al celulelor T supresoare ar exprima un
defect genetic al tolerantei imunologice,care poate fi agravat de factori de mediu.Scaderea
activitatii celulelor T supresoare ca si a celulelor T citotoxice din tiroida bazedovienilor
permite celulelor T helper sa activeze limfocitele B,care produc in avalanse autoanticorpi
antireceptori TSH(TRAb) cu rol stimulator al sintezei hormonilor tiroidieni(TSI),dar si de
inhibare a activarii receptorului TSH(TBII) si anticorpi contra unui receptor aparent
independent al cresterii tirocitului(TGI).Raportul intre anticorpii TRAb stimulatori si
inhibitori poate grabi aparitia tirotoxicozei la pre-ponderenta primilor sau sa o intarzie daca
TRAb inhibitori sunt majoritari. Imunoglobulinele TGI vor stimula proliferarea tirocitelor si
aparitia gusii.
Pagina 55 din 92

f)Reglarea raspunsului imun are mai multe aspecte care concura la inducerea bolii
autoimune Graves-Basedow prin ruperea tolerantei imunologice sau la prevenirea ei printr-o
toleranta crescuta.In general expuneri repetate la cantitati mari de antigene induc toleranta
imunologica,intai a limfocitelor T si apoi a limfocitelor B.intr-un organism normal reteaua
imunonologica idiotip-antiidiotip asigura echilibrul si toleranta imunologica ,cheie in
prezenta auto-anticorpilor sau a unor limfocite B si T activate specific. Defectul celulelor T
supresoare este o cheie de declansare a bolii Graves-Basedow si a aparitei autoanticorpilor
TRAb stimulatori.Dezechilibrul retelei imunitare ,intre idiotip si antiidiotip poate fi o cauza a
bolii Graves-Basedow.Acest sistem fin de control este cel mai controversat.Fiecare receptor
de pe anticorpi si limfocite,din regiunea variabila este,la randul lui,antigen epitop.
Antigenele pot induce reactii imunitare sau toleranta.Inducerea imunitatii va determina
aparitia anticorpilor antiidiotipici si a celulelor T citotoxice antiidiotipice.Inducerea tolerantei
va activa o populatie de celule T supresor anti-idiotip.Generarea bolii Graves-Basedow prin
acest mecanism este in studiu. Consecinta finala a mecanismelor patogenetice autoimune din
boala Graves-Basedow este stimularea biosintezei hormonilor tiroidieni si a cresterii
tirocitului de catre factori umorali,imunoglobuline TRAb. Producerea acestor imunoglobuline
impune participarea imunitatii celulare a limfocitelor B si T.
Histopatologia glandei tiroide in boala Graves-Basedow
Se considera boala Basedow ca triada hipertiroidism,tiromegalie difuza si
oftalmopatie(exoftalmie) imuna,infiltrativa.Ca semn caracteristic se poate asocia dermopatia.
Tiromegalia este prezenta in 80% din cazuri.In aceste cazuri,tiroida este vizibila si datorita
scaderii in greutate,a subtierii regiunii gatului.Ea poate fi mica (circa 20g),dar,uzual,ajunge la
40-80 g si chiar mai mare.Hipertrofia tiroidei este globala,usor asimetrica,lobul drept fiind
mai proeminent.Are dimensiune medie,este bogat vascularizata si exercita o presiune
moderata asupra formatiunilor anatomice vecine.Intensitatea acesteia este evidentiata la
nivelul carotidei,printr-un freamat si un suflu sistolic sincron.Aspectul palpator este
caracteristic: ferma,difuza,cu tril,freamat.Aceste caractere tradeaza o mare vascularizatiei a
tiroidei(macroscopic fiind rosie si stralucitoare).Lipsa tiromegalei este caracteristica
varstnicilor(Milcu,1992).
O descriere convenabila a glandei tiroide in boala Graves,in timpul perioadei de
tirotoxicoza activa,este data de termenul de gusa toxica difuza,care denota faptul ca glanda
este marita si afectata uniform.Gusile toxice difuze variaza in consistenta de la mai moale
Pagina 56 din 92

fata de normal pana la frema si gumoasa. Suprafata externa este ,de obicei,neteda,dar poate fi
uneori lobulara iar rareori fiind puternic nodulara in stadiile timpurii ale bolii,inainte de
tratament (Wilson,1992).Pe sectiune se remarca un aspect uscat total diferit de luciul bogatiei
de coloid din alte gusi(Moraru,1980).Microscopic,foliculii tiroidieni sunt mici,cu un epiteliu
columnar hiperplazic,avand putin coloid ce prezinta vacuolizari marginale.Nucleii sunt
veziculari,situati bazal,expunand mitoze. Citoplasma este pala cu vacuole;apar si celule bi- si
multinucleate. Adesea apar proliferari papilare ale epiteliului hiperplazic marcate cu proiectii
dantelate intrafoliculare.Vascularizatia glandei este intensificata si se pot observa infiltrate
limfo-plasmocitare de diferite grade.Aceste celule agrega formand foliculi limfoizi cu centrii
germinativi proeminenti.Frecvent se gasesc microfoliculi cu coloid putin si lumenul ocupat
de epiteliul proliferat.Hiperplazia limfoida intratiroidiana se poate asocia cu o reactie
proliferativa

generalizata

in

ganglionii

limfatici

carotidieni,

amigdale,

timus,

splina.Uneori,datorita hiperplaziei limfoide care ocupa teritorii intinse,se impune diagnosticul


diferential cu o tiroidita limfocitara (Tasca,1978).
Punctia prin aspiratie cu ac subtire scoate,de obicei,un aspirat sangvinolent din cauza
vascularizarii intense a glandei tiroide.Tirocitele care se pot studia releva prezenta unor nuclei
rotunzi,mariti in volum,cu citoplasma abundenta ,fin granulara si cu tendinta la
bazofilie.Uneori,pe frotiu,pot aparea si rare limfocite,revelatoare ale unor infiltrate
limfocitare.Histologic,foliculii tiroidieni sunt de marimi diferite,cu epiteliul folicular
hipertrofiat si cu coloid mai palid,cu vacuole marginale,sugerand aspectul de mancat de
molii.Acestea corespund la un artefact,cu totul semnificativ,insa,datorat fixatorilor aposi.
In amprente,tirocitele sunt dispuse in placarde relativ intinse,prezentand discreta
anizocariocitocromie.Uneori se observa foliculi abia schitati sau dispozitie in rozeta a
tirocitelor.Cromatina apare fie ca o retea fina,fie in depozite ceva mai grosiere.Unii nuclei au
centru

ceva

mai

clar.Citoplasma

,de

culoare

albastra

palid,prezinta

un

contur

distinct(Tasca,1978).
La pacientii cu oftalmopatie infiltrativa volumul componentelor orbital este
crescut,deoarece se produce o marire a tesutului conjunctiv retrobulbar si in masa muschilor
extraoculari.Unele tumefieri de tesut conjunctiv se datoreaza edemului rezultat in urma
acumularii in cantitate crescuta de acid hialuronic,care este hidrofil.Muschii extraoculari sunt
umflati iar fibrele prezinta pierderea striatiilor,fragmentare si infiltrat limfocitar.Glandele
lacrimale pot fi si ele implicate.Se constata la acest nivel hipersecretiei,facand ochii sa fie
sclipitori,luciosi,determinand clipitul rar(semnul Stellwag) sau,din contra,clipitul des
(Dumitrache,1992).Intr-un ultim stadiu se poate produce fibrozarea tesuturilor.
Pagina 57 din 92

In dermopatia infiltrativa continutul de acid hialuronic in derma este crescut rezultand


edemul,fibrele de colagen sunt separate si fragmentate ,existand si la acest nivel infiltrat
limfocitar(Wilson,1992).
Fiziopatologia oftalmopatiei tiroidiene autoimune si
a dermopatiei din boala Graves-Basedow
Exoftalmia infiltrativa clinic manifesta apare la circa 50% dintre pacient cu boala
Graves-Basedow,semne mai discrete ale oftalmopatiei autoimune apar mai frecvent si trebuie
diferentiate de semnele activarii sistemului simpatic,care sunt datorate excesului de hormoni
tiroidieni circulanti,deci,unui mecanism diferit.Explorarile paraclinice au pus in evidenta
leziunile anatomopatologice,in special hipertrofia muschilor extraoculari, la aproape toate
cazurile cu boala Graves-Basedow.Exoftalmia poate sa preceada sau sa urmeze debutului
tirotoxicozei;prezenta ei in conditii de eutiroidie se poate unor cauze non-endocrine ale
exoftalmiei bilaterale,sau poate indica o asociere de boli autoimune tirodiene cu dublu
mecanism: de stimulare a tirocitelor si de distrugere a lor.Exoftalmia edematoasa
progresiva(maligna) apare la 2-3% din cei cu boala Graves-Basedow si este mai frecventa la
sexul masculin.
Substratul anatomopatologic al oftalmopatiei tiroidiene autoimune este in primul rand
leziunea de tip inflamator a muschilor extraoculari.Muschiul se edematiaza si se
fibrozeaza,ca urmare se hipertrofiaza si se deformeaza,comprima continutul cavitati
orbitare,obstrueaza drenajul venos. Fibrele musculare sunt normale la microscopul optic si pe
baza datelor obtinute prin EMG nu prezinta miopatie.Dar,pe masura fibrozarii si a compresiei
intraorbitare,determina restrictia miscarilor oculare. Muschii orbitari extraoculari au
numeroase particularitati fata de muschii scheletici ceea ce explica afectarea lor particulara in
boala Graves-Basedow,alaturi de legaturile limfatice directe intre glanda tiroida si orbita. De
regula muschii extraoculari sunt afectati asimetric,mai frecvent dreptii inferior si mediali,mai
rar si mai putin grav dreptii superior,lateral si muschii oblici.De multe ori muschii dintr-o
orbita sunt mai afectati decat cei din partea opusa si apar semne oculare unilaterale care
impun diagnostic diferential cu leziunile locale. Glandele lacrimale, de asemenea ,sunt
infiltrate cu limfocite.Neuropatia optica este secundara compresiunii de catre muschii
hipertrofiati la varful orbitei,si poate fi corectata chirurgical.Inflamatia este responsabila de
injectarea

dureroasa

conjuntivei.Congestia

vasculara

produce

edem

orbital

si

periorbital.Retractia palpebrala si largirea fantei palpebrale,considerate de unii autori


Pagina 58 din 92

caracteristice oftalmopatiei Graves,mai ales daca sunt bilaterale,au fost explicate de altii prin
hipersimpaticotonie prezenta in orice tirotoxicoza,chiar daca nu are mecanism patogenetic
autoimun.Aceste date de fiziopatologie a oftalmopatiei Graves au drept mecanism
patogenetic

al

infiltratiei

limfoplasmocitare

musculare

orbitare

un

mecanism

autoimun.Antigenul responsabil nu este identificat,dar este de origine musculara.Mecanismul


imun implica autoanticorpi circulanti dirijati contra antigenului muscular de membrana si
fenomene de imunitate celulara,cu limfocite T citotoxice care ataca fibrele musculare si
fibroblastii orbitali in prezenta unor autoanticorpi si a interferonilor (.Rolul complexelor
tiroglobina-antitiroglobina care se leaga de membrana muschilor extraoculari este de
asemenea in studiu,mai ales ca o circulatie limfatica directa leaga orbita de glanda
tiroida,permitand circulatia imunocitelor si a tiroglobulinei eliberata din tirocite sub actiunea
TRAb.
In orice caz mecanismul autoimun al exoftalmiei Graves,desi este asociat
tirotoxicozei Graves nu depinde de aceiasi anticorpi si gradul exoftalmiei nu este corelat cu
titrul

TRAb sau TGI.Par a fi

doua mecanisme

autoimune

diferite,asociate,dar

interdependente. Dermopatia se caracterizeaza prin mixedem localizat sau prin mixedem


circumscris pretibial,ce apare la circa 5-10% din bolnavii cu boala Graves-Basedow.Poate
preceda hipertiroidismul,adesea este contemporan cu el si cel mai frecvent apare dupa un
tratament radical al bolii,semnificand la 2/3 din cazuri aspect de hipotiroidism. Din punct de
vedere clinic,este de obicei bilaterala,debuteaza printr-o pla-ca sau noduli,pentru ca in final sa
se constituie o infiltratie dermo-epidermica,care este localizata la jumatatea inferioara a
gambelor,pretibial.Zona bolnava este bine delimitata de zonele sanatoase,este tumefiata si
impastata,iar pielea are aspect decoaja de portocala.Este hiperpigmentata si pruriginoasa.La
palpare,tegumentele sunt ingrosate,dure,nu lasa godeu si se mobilizeaza fata de planurile
profunde.
Majoritatea autorilor considera mixedemul pretibial ca boala cu patogenie
(auto)imuna.In boala Graves-Basedow,prezenta factorilor LATS sau TSI este mult mai
frecventa decat asocierea bolii cu mixedemul pretibial circum-scris,ceea ce demonstreaza
incertitudine in patogenie (Milcu,1992).
Asocieri imune in boala Graves-Basedow
In cadrul tulburarilor imune (autoimune),boala Graves-Basedow a fost considerata ca
tulburare organ-specifica.Modalitatile de reglare din cadrul sistemului imun,precum si
Pagina 59 din 92

numeroase asocieri care sunt citate in bolile imune sugereaza,fapt valabil si pentru boala
Graves-Basedow,ca spectrul de afectare este mai intins,ca exista asocieri care sunt generate
de tendinta de reechilibrare a unor clone de idiotipuri si antiidiotipuri initial disturbate.In
acest

sens

trebuie

privite

asocierile

din

boala

Graves-Basedow.Asocierea

hipertiroidism,metaplazie mieloida cu mieloscleroza,displazie fibroasa si pubertate precoce a


fost descrisa ca sindrom Mc Cune-Albright-Sternberg,fara a se cunoaste cauza.Modificarile
imune sugereaza incadrarea in boala Graves-Basedow.Modificarile de pubertate sugereaza
incadrarea in hiperfunctia hipofizei. Asocierea bolii Graves-Basedow cu boala Addison este
destul

de

rara

si,atunci

cand

apare

ea

este

expresia

unei

poliendocrinopatii

(auto)imune.Insuficienta corticosuprarenala se instaleaza de obicei in timpul,dar mai ales la


sfarsitul evolutiei bolii Basedow.Hipertiroidismul este considerat ca un stres metabolic
continuu,care poate duce la epuizarea functiei corticosuprarenalei. Daca evolutia bolii
Addison continua si dupa ameliorarea hipertiroi dismului,se confirma etiologia (auto)imuna a
acesteia,deoarece,la majoritatea bolnavilor,originea tuberculoasa nu se confirma. Boala
Graves-Basedow cu boala Biermer este o asociere autoimuna rara.De retinut ca prezenta
autoanticorpilor antimucoasa gastrica a fost adesea evidentiata ,si la un titru ridicat,in boala
Basedow. Boala Graves-Basedow si diabetul zaharat este o asociere mult mai frecventa.Se
considera ca in boala Graves-Basedow si diabetul de tipul I exista o etiopatogenie autoimuna
comuna. Aparitia simulta a acestor doua boli este rara;de obicei boala Graves-Basedow
precede diabetul.Sunt putine studii pana la ora actuala care s-au ocupat de explorarea
combinata a anticorpilor antitiroidieni si antipancreatici. Relatia cu boala Hashimoto se pare
ca nu este decat o asociere a doua boli autoimune,insa raportul dintre ele devine uneori foarte
strans.Un puseu de hipertiroidism tranzitoriu este bine cunoscut in debutul bolii
Hashimoto,cand ea imbraca forma subacuta.Absenta semnelor oculare permit excluderea
bolii Graves-Basedow,iar explorarea autoanticorpilor antitiroglobulina
si antimicrosomali care sunt crescuti in aceasta faza a bolii Hashimoto,poate elucida
diagnosticul.
Evolutia naturala a bolii Graves-Basedow
Evolutia componentei tirotoxice a bolii Graves netratata este variabila si adesea
dubioasa.La unii pacienti,componenta este persistenta,desi poate varia in severitate,la altii
poate fi ciclica,expunand exacerbatii ale variatiilor in frecventa ,intensitate si durata.Aceasta
trasatura ciclica are legatura importanta cu tratamentul tulburarii(Dumitrache,1997).
Pagina 60 din 92

Oftalmopatia bolii Graves poate sau nu sa apara impreuna cu componenta tirotoxica.O


mica proportie din pacientii cu boala Graves-Basedow eutiroidiana prezinta anormalitati
tiroidiene,concluzie extrasa din rezultatul testelor pentru supresibilitatea tiroidiana la LATSp
sau raspunsul la TRH exogen.Altii manifesta nesupresibilitate si subnormalitate tiroidiana sau
raspunsuri ridicate la TRH exogen.Unii devin hipotiroidieni in cativa ani de la observatia
intiala,altii devin hipertiroidieni,dar altii raman eutiroidieni dar prezinta raspunsuri alterate la
T3 sau TRH exogen.La multi s-au evidentiat tiroidite cronice.Elementul important in cadrul
acestor cercetari este faptul ca cei mai multi pacienti cu boala Graves eutiroidieni manifesta
fie cateva anormalitati in controlul tiroreglator fie autoimunitate tiroidiana sau ambele.Aceste
constatari sunt importante in stabilirea unui diagnostic pozitiv al bolilor oculare legate de
tiroida. Aparitia bolii Graves-Basedow trebuie corelata cu stadiul socio-economic al
populatiei respective.Starea socio-economica poate influenta supravietuirea si mortalitatea
prin facilitarea sau nefacilitarea accesului la tratament (Milcu,1992).
Trasaturi clinice ale bolii Graves-Basedow
In cateva cazuri,boala Graves-Basedow se poate dezvolta in doar cateva luni sau ani
dar mai mult poate avea loc o invazie brusca in cateva zile.Simptomele sunt adesea
nespecifice si sunt cateodata dificil de a se diferentia de cele ale pacientilor cu tulburari
emotionale functionale.Nervozitatea, oboseala si insomnia sunt frecvent raportate dar ele
sunt nespecifice. Sistemul cardiovascular.Modificarile cardiovasculare sunt predominante in
boala Graves iar pacientii netratati sufera de boli cardiace sau mor din cauza acestora.Boala
Graves este un exemplu clasic al frecventei cardiace crescute.Frecventa cardiaca este
seminificativ mai mare decat trebuie sa ne asteptam pe baza consumului de oxigen crescut al
tesuturilor periferice. Presiunea sangelui diastolic este scazuta,in timp ce presiunea sangelui
sistolic poate creste in special la pacientii batrani.Starea cardiovasculara hiperdinamica
cauzeaza palpitatii la pacienti,mai ales dupa exercitii fizice. Electrocardiograma arata aritmia
mentinuta si de asemenea cateva modificari nespecifice in segmentul ST.In aprox. 50% din
cazuri,autopsia dezvaluie modificari miocardice cum ar fi hipertrofia,edemul,necroza
localizata,fibroza si, cateodata, infiltratele limfocitare.
Sistemul respirator.Pacientii hipertiroidieni se plang adesea de dispnee in efort chiar si
cand acestia nu sufera de boli cardiace sau alte boli respiratorii.
Cea mai buna explicatie folosita pentru dispnee este ca aceasta este cauzata de
slabiciunea muschilor respiratori datorita miopatiei tirotoxice.Aceste modificari sunt
Pagina 61 din 92

reversibile dupa tratament. Sistemul neuromuscular.Boala Graves-Basedow are efecte


profunde asupra sistemului nervos central sau autonom,cauzand iritabilitate crescuta,
nervozitate,insomnie,tremur,transpiratie crescuta si multe alte semne sau simptome care sunt
adesea prezente la pacientii ci instabilite emotionala.Reflexele tendinoase sunt rapide si
relaxarea este prompta.In forma sa extrema, tirotoxicozele conduc la encefalopatie
generalizata,disfunctia cerebrala fiind uneori prezenta.Aceasta este reversibila dupa
tratament.Slabiciunea musculara este deseori intalnita in boala Graves-Basedow,ea fiind
dezvaluita numai prin examinare atenta.S-a constatat faptul ca semnele musculare ale
hipertiroidismului se aseamana cu cele ale miasteniei gravis.Baza exacta biochimica a unei
disfunctii musculare nu este cunoscuta.Pacientii cu boala Graves excreta insa cantitati ridicate
de creatina in sange.Aceste modificari aparute pot fi legate de tulburari in respiratia
mitocondriala dar examinarea atenta a mitocondriilor de la pacientii cu miopatie tirotoxica nu
a adus argumente pozitive ca sa sprijine aceasta presupunere. In boala Graves-Basedow
muschii pot fi edematiati.Spatiul intercelular este plin cu celule grase si infiltrate
limfocitare.Fibrele musculare sunt atro-fice,nucleii sunt mariti.Sectiunile transversale arata
incluziuni intracelulare semilunare ale mucopolizaharidelor.
Miastenia gravis poate coexista cu tirotoxicozele si asocierea este mult mai frecventa
decat poate fi atribuita la intamplare.Pacientii cu miastenia gravis dezvolta hipertiroidismul
foarte frecvent,in timp ce pacientii hipertiroidieni devin miastenici foarte rar.
Osteoporoza este mai frecventa la pacientii batrani.La pacientii tineri tratamentul
tirotoxicozei imbunatateste demineralizarea osoasa,dar la pacientii batrani modificarile
persista fiind observate la acestia fracturi de oase. Excretia calciului si fosforului prin scaun si
urina este crescuta in boala Graves.Calciul si fosfatii din ser se mentin de obicei in limite
normale iar hipercalcemia moderata nu este exclusa in acest caz.Dupa tiroidectomie calciul
seric scade adesea pana la niveluri hipocalcemice.O explicatie plauzibila este ca glandele
paratiroide au fost indepartate sau despartite inadecvat de glanda tiroida in timpul interventiei
chirurgicale.Totusi s-a constatatca cea mai frecventa cauza a hipocalcemiei temporare
posttiroidectomie este preluarea intensa de calciu de catre oasele cu depletie de calciu
(Labhart,1974).
In functia sa de organ termoreglator,pielea disipa la exterior caldura produsa in
hipertiroidism,un proces care explica mai multe semne dermale .Transpiratia poate deveni
excesiva chiar si dupa un efort moderat,semnele sunt foarte evidente la nivelul
palmelor.Pielea se simte la palpare calda si umeda.Mainile reci exclud diagnosticul de boala
Graves-Basedow.Pot

fi

observate

cateodata

pete

Pagina 62 din 92

de

eritem

pe

fata

si

pe

trunchi.Hiperpigmentatia

este

uneori

trasatura

proeminenta

in

boala

Graves-

Basedow(semnul Jellinek)(Dumitrache,1998).Caderea parului este un semn frecvent ce poate


duce uneori la alopecie.Se observa de asemenea o caruntire prematura a parului.La cativa
pacienti se constata separarea capatului distal al unghiilor de patul de dedesubt. Frecventa
miscarilor intestinale este crescuta la cea mai mare parte din pacientii cu boala Graves si doar
o treime prezinta diaree.Cauza este reprezentata de intensificarea peristaltismului
intestinal.Daca diarea este severa,steatorea poate fi prezenta.Aceasta dispare dupa tratamentul
bolii Graves-Basedow.Anticorpii fata de celulele parietale gastrice si fata de factorul intrinsec
sunt cel putin frecventi,iar anemia pernicioasa se poate produce la aprox. 2% din cazuri.
Functia ficatului este numai usor afectata in cele mai multe cazuri de tiro-toxicoze.In cazuri
exceptionale apare icterul cu dezvoltarea hiperbilirubinemiei neconjugate.Aceasta se
datoreaza unei tulburari concomitente a transportului bilirubinei sau conjugarii,care se
manifesta odata cu turnover-ul eritrocitar crescut din tirotoxicoze.Colesterolul seric este
adesea scazut in hipertiroidism.S-au gasit trigliceride plasmatice in cantitate mare care se
poate atribui sintezei lor crescute.
Interesant este faptul ca unele anormalitati ale trigliceridelor nu revin la normal dupa
tratamentul bolii Graves-Basedow.Efectele hormonilor tiroidieni asupra metabolismului
glucozei sunt complexe si incomplet intelese.Pe de o parte hormonii par sa intensifice
consumul periferic al glucozei si pe de alta parte ei stimuleaza gluconeogeneza.Anemia
usoara este frecvent intalnita in hipertiroidism,pacientii anemici prezentand o incorporare
scazuta a fierului in celulele rosii.Limfocitoza este adesea prezenta in sangele periferic si in
ganglionii limfatici cervicali fiind intensificata la aceste niveluri.In unele cazuri,ganglionii
mariti se pot transforma in adevarate limfoame.Splina este palpabila la o treime din cazuri iar
timusul este adesea marit. Poliuria moderata este cauzata probabil de filtrarea glomerulara
crescuta datorata hipercirculatiei renale.Raspunsul la vasopresina este normal,dar apare o
usoara alterare a mecanismului de concentrare al urinei probabil din cauza concentratiei
scazute

sodiului

in

Medulara.Reabsorbtia

tubulara

maxima

glucozei

este

intensificata.Daca hipercalcemia este prezenta,se poate produce alterarea reversibila a


functiei renale si cateodata poate fi observata si acidoza(Labhart,1974).
Tratamentul si consecintele terapeutice ale bolii
Graves-Basedow

Pagina 63 din 92

Trei forme de baza tratamentului sunt utilizate:drogurile antitiroidiene, tiroidectomia


partiala,radioiodul.Toate trei reduc efectiv productia de hormoni tiroidieni.
Drogurile antitiroidiene
Drogurile tionamidice sunt cel mai frecvent folosite.Ele reprezinta toti derivatii
tioureei,care este ea insasi un drog antitiroidian slab.Trei preparate au fost recent descrise:
propiltiouracilul,carbimazol si metimazol. Drogurile tionamdice inhiba incorporarea iodurii
in componentele organice ale tiroglobulinei,ele interfera cu formarea reziduurilor mono- si
diiodoti-rozil.Drogurile sunt agenti reducatori si pot actiona simplu prin reducerea iodului
intermediar oxidat (I2 sau I+ ) la fel de repede cum este adus in aceasta forma de peroxidaza.
Propiltiouracilul inhiba deiodarea periferica a tiroxinei printr-un efect
extratiroidal la sobolan.Daca acest efect se produce si la om,nu se stie inca.Au fost
confirmate foarte recent aceste cercetari,adaugandu-se argumentul blocarii de catre
propiltiouracil a conversiei periferice a tiroxinei in triiodotironina. Metimazolul administrat
oral este rapid absorbit si atinge nivelul maxim in plasma la 30 min.Drogul este acumulat in
tiroida si glandele suprarenale. Carbimazolul este rapid convertit in metimazol si acumulat in
aceasta forma in glanda tiroida(Milcu,1968).
Efectul cel mai studiat dupa metimazol este atat asupra imunitatii umorale cat si
celulare: nivelul sangvin al autoanticorpilor TRAb ca si al anticorpilor antimicrosomali scade
si de asemenea scade infiltratia tiroidiana cu limfocite(dupa antitiroidiene dar nu dupa
propranolol) si numarul limfocitelor activate T helper si creste tranzitor numarul celulelor T
supresoare activate in circulatie si din infiltratul tiroidian.Ultimele efecte ale metimazolului
apar in vivo,dar nu si in vitro(Coculescu,1989).
Hipersensibilitatea la drog este o contraindicatie absoluta a tratamentului.
Contraindicatiile relative sunt gusile marite,revenirea dupa o administrare anterioara
abundenta de droguri antitiroidiene si dupa tiroidectomie partiala.
Pacientul semnaleaza unele imbunatatiri dupa o saptamana de tratament iar
eutiroidismul este atins dupa 4-10 saptamani.Actiunea este scazuta deoarece drogurile
tionamidice blocheaza biosinteza dar nu eliberarea hormonilor tiroidieni.Secretia hormonala
poate continua pana cand stocurile de hormoni tiroidieni sunt epuizate.Drogurile tionamidice
interfera cu legarea organica a iodurii si inhiba astfel captarea tiroidiana. Recidivarea ,din
nefericire,este frecventa.Din 176 pacienti tinuti sub supraveghere medicala timp de 2 pana la
26 ani, 45% prezinta o revenire a bolii,care apare in primul an dupa intreruperea
Pagina 64 din 92

tratamentului in cele mai multe cazuri.S-a constatat ca rata vindecarii permanente a fost mai
mare cand urmatoarele trasaturi au fost prezentate:- gusa mica; - durata scurta a simptomelor;
- reducerea in marime a gusii in timpul tratamentului cu droguri. Drogurile sunt gusogene la
presoanele sanatoase deoarece ele interfera cu
sinteza hormonilor tiroidieni.Secretia TSH este astfel crescuta iar TSH produce in
schimb cresterea glandei tiroide.In tratamentul bolii Graves efectul gusogen este rareori o
problema.Marirea glandei prin tratamentul cu droguri este un semn ca pacientul devine
hipotiroid si doza trebuie sa fie redusa.
Rashul pielii,pruritul,reactiile febrile urticariale,frigurile si granulopenia sunt
observate ocazional.Agranulocitoza este o complicatie grava a tratamentului dar ea este foarte
rar intalnita.Icterul colestatic a fost raportat in cateva cazuri izolate.Reactiile toxice usoare
dispar uneori la doze reduse dar se produc la intreruperea tratamentului. Percloratul a fost
utilizat in trecut in tratarea bolii Graves dar datorita incidentei crescute a reactiilor toxice nu
mai este deloc folosit in tratamentul bolii Graves-Basedow.Se utilizeaza percloratul numai
pentru diagnosticarea cazurilor suspectate de deficienta peroxidazei si in cazuri foarte rare de
hi-persensibilitate la toate componentele tionamidei cand chirurgia si tratamentul cu radioiod nu sunt posibile.Dozele farmacologice ale iodurii imbunatatesc
simptomele tirotoxicozei si reduc riscul tiroidectomiei partiale(Milcu,1963).Iodura are mai
multe locuri de actiune: -inhiba formarea iodului organic din iodura;locul sau de actiune este
acelasi cu cel al tionamidelor; -inhiba eliberarea hormonilor
tiroidieni din stocul coloidal al hormonilor.Aceasta proprietate unica face din iodura
drog antitiroidian cu cea mai rapida actiune echivalata, probabil, numai de litiu.Iodura,spre
deosebire de tionamide,inhiba imediat secretia hormonilor tiroidieni in boala Graves.O
consecinta a actiunii iodurii este reacumularea coloidului in glandele golite de coloid din
boala

Graves.Iodura

se

presupune

ca

reduce

vascularizatia

in

glanda

tiroida

hiperfunctionala,facilitand prin aceasta interventia chirurgicala.


Tiroidectomia partiala
Pana la descoperirea drogurilor antitiroidiene,tiroidectomia partiala a fost singura
forma de tratament,dar este o procedura foarte periculoasa cu o incidenta mare a crizelor
tiroidiene postoperatorii si o mortalitate crescuta.Multi chirurgi prefera astfel sa indeparteze o
mica parte din glanda de fiecare data pe parcursul a mai multor operatii sau sa limiteze
operatia la ligaturarea arterelor tiroidiene.Aceasta conceptie a fost complet schimbata
Pagina 65 din 92

introducand iodul in tratamentul preoperator al bolii Graves. Cel mai important in tehnica
operatorie este ca pacientul sa fie in stare eu-tiroidiana.Aceasta stare este de obicei obtinuta
prin administrarea unui drog tionamidic(carbimazol sau metimazol).Terapia cu iod poate fi
realizata in asociere cu tionamidele,avand astfel doua tinte intr-una: - accelerarea aparitiei
eutiroidismului; - reducerea vascularizarii glandei,care se presupune ca asupra interventia
operatorie(Labhart,1974).
Tiroidectomia partiala inlatura odata cu tesutul tiroidian si masa principala de
limfocite T activate antitiroidian,cuplate in complexe cu limfocitele B,care sunt principala
sursa de autoanticorpi TRAb.Totodata tiroidectomia inlatura o parte din tirocitele
activate,care exprima molecule HLA pe suprafata si sunt sursa de antigen pentru limfocitele
sensibilizate,extratiroidiene din ganglionii limfatici si maduva osoasa,care patruleaza prin
tiroida.Ca urmare,dupa tiroidectomia partiala concentratia anticorpilor TRAb scade
progresiv,dupa o initiala crestere.Alti anticorpi antitiroidieni,cum ar fi cei antitiroglobulinici
scad de asemenea. Incidenta hipotiroidismului postoperator pare a fi strans legata de
greutatea tiroidei ramase.Multi pacienti devin hipotiroidieni in 4 luni dupa operatie.Poate
exista o corelatie pozitiva intre prezenta anticorpilor tiroidieni in ser sau gradul de infiltrare
limfocitara a glandei si producerea hipotiroidismului postoperator,dar aceasta ramane a fi
demonstrata.

Radioiodul
Radioiodul poate fi administrat fie per os fie intravenos.In boala Graves 30-90%
dinradioiod va fi rapid captat de catre glanda tiroida hiperfunctionala,in timp ce restul va fi
excretat prin urina.Cel mai frecvent izotop al iodului este 131I ,care are timpul de
injumatarire de 8 zile.Exista insa mai multe contradictii in utilizarea radioiodului.Deoarece
tiroida fetala acumuleaza iodul de la a treia luna de viata intrauterina,radioiodul nu trebuie
nicioadata folosit in timpul sarcinii.Radioiodul este excretat in lapte si de aceea nu se
administreaza mamei care alapteaza.
Glanda tiroida pare sa fie foarte sensibila la efectul carcinogenetic al radiatiei in
copilarie.Radioiodul nu trebuie de asemenea administrat pacientilor sub 25 ani(limita
arbitrara).Contraindicatiile relative sunt gusile difuze mari si nodulare mari cu turnover rapid
al radioiodului.
S-au identificat mai multe riscuri potentiale in terapia cu radioiod:
Pagina 66 din 92

- efectul carcinogenic asupra tesutului tiroidian;


- producerea leucemiei datorita iradierii oaselor inguste;
- producerea mutatiilor recesive datorita iradierii gonadelor;
- hipotiroidismul.
Se poate spune ca primele trei riscuri listate anterior sunt neglijabile,in timp ce al
patrulea,hipotiroidismul ramane o problema reala (Wilson,1992).
Iodul radioactiv provoaca cresterea timp de circa 3 luni a titrului TRAb circulanti,ca si
a

unor

complexe

imune,care

contin

tiroglobulina-0antitiroglo-bulina,anticorpi

TRAb,anticorpi antiidiotipici TRAb,mai ales la doze de iradiere mai mari,urmate de o scadere


progresiva pana la normal timp de 2 ani.Explicatia cea mai probabila este diminuarea
celulelor T supresoare mai radiosensibile,ceea ce avantajeaza initial activitatea celulelor T
helper,care vor fi distruse mai tarziu de iradiere(Coculescu,1989).
Riscul genetic in populatie indus de radioiod este doar de o mica fractiune care se
poate produce si prin radiatii provenite din surse naturale,rata mutatiilor la descendentii
pacientilor tratati cu radioiod este cu putin mai mare decat la pacientii netratati.
Agentii antiadrenergici
Tinta primara in tratamentul bolii Graves-Basedow este reducerea secretiei
hormonilor tiroidieni. Drogurile cel mai frecvent folosite sunt agentul simpatolitic
guanetidina,agentul ( blocant propranololul si agentul ( blocant fentolamina sau o combinatie
a acestora.Agentii ( blocanti imbunatatesc mai multe semne si sim-ptome ale
hipertiroidismului,cum ar fi palpitatiile,nervozitatea,tahicardia,tremurul si transpiratia.
Propranololul ,in particular,nu afecteaza captarea radioiodului,astfel ca el poate fi administrat
in asociere cu acesta. In concluzie,boala Graves-Basedow este o tiropatie autoimuna cu un
factor genetic predispozant,in care pe fondul unui deficit genetic al supravegherii imune,se
produce un deficit al limfocitelor T supresoare cu specificitate de organ tiroidian,o rupere a
tolerantei imune,cu participarea posibila a retelei idiotip-antiidiotip imun si aparitia
anticorpilor antireceptor tiroidian pentru TSH(TRAb) si a anticorpilor antireceptor pentru
cresterea tirocitului (TGI).TRAb,prin molecule distincte,stimuleaza productia de hormoni
tiroidieni,sau inhiba efectul TSH asupra tirocitului,ca rezultat final aparand tirotoxicoza clinic
manifesta,daca anticorpii TRAb stimulatori predomina
asupra celor inhibitori.Daca coexista anticorpi stimulatori TGI acestia determina
cresterea gusii.Semnele clinice de tirotoxicoza nu sunt produse de imunoglobuline ci de
Pagina 67 din 92

hormonii tiroidieni eliberati de tirocitele hiperactive si ele sunt comune tuturor


tirotoxicozelor, nu numai bolii Graves.Hormonii tiroidieni vor inhiba productia de TSH
hipofizar.Oftalmopatia Graves si dermopatia infiltrativa,ca semne clinice specifice bolii
Graves-Basedow,nu sunt produse de hormonii tiroidieni,nici de TRAb,ci au un mecanism
patogenetic

autoimun

independent,dar

corelat

cu

acela

care

modifica

glanda

tiroida(Coculescu,1989).

Capitolul 3
Contributii personale privind studiul anatomopatologic al catorva afectiuni tiroidiene
la om
3.1 Introducere

Prin definitia originala,celulele endocrine sunt celule producatoare de secretii,pe care


le elibereaza direct in circuitul sangvin sau limfatic care le transporta la celulele
organismului,asupra carora aceste secretii isi exercita actiunea.Aceste celule de obicei sunt
grupate si formeaza glande endocrine,care nu au canal de scurgere a secretiei,diferentiindu-se
de glandele cu secretie externa care au un astfel de canal.
Glanda tiroida ca glanda endocrina exercita prin hormonii secretati variate si
complexe

actiuni:

hormonii

organismului,influenteaza

tiroidieni

procesele

sunt

necesari

oxidative

cresterii

celulare,precum

si

si

dezvoltarii
metabolismul

glucidic,lipidic si protidic,contribuind astfel impreuna cu alti hormoni la mentinerea unui


nivel

metabolic

optim

pentru

desfasurarea

normala

functiilor

organismului

uman(Pitis,1962; Rabega,1983; Bistricean,1990).


Activitatea functionala a glandei tiroide este reglata atat prin mecanisme intrinseci
tiroida fiind singura glanda endocrina care isi autoregleaza secretia - ,cat si prin tirotropina
adenohipofizara (TSH),a carei secretie este modulata printr-un mecanism de feed-back
negativ de concentratia plasmatica a hormonilor tiroidieni liberi asupra complexului
hipotalamo-hipofizar.
La microscopul optic,in sectiuni de glanda tiroida normala umana se observa
constituirea acesteia din doua componente majore: parenchimul tiroidian stroma tiroidiana.
Pagina 68 din 92

Parenchimul tiroidian cuprinde unitatile morfofunctionale ale glandei reprezentate de


foliculii tiroidieni.Un folicul este constituit dintr-o masa omogena,vascoasa,galbuie numita
coloid ce este marginita de un singur strat de celule epiteliale foliculare.Diametrul foliculilor
variaza intre 50-900 m in tiroida umana.Forma lor este variabila,poate fi rotunda,ovala sau
poligonala.Inaltimea medie a celulelor epiteliale foliculare normale este de aprox.15 m
(Mogos,1973; Tice,1983; Gartner,1988; Williams,1989; Wilson,1992; Badescu,1994).
Tiroida umana dispune de o variabilitate foarte mare in privinta numarului si formei
foliculilor individuali.Se admite astfel ca glanda tiroida nu functoineaza ca o unitate
omogena,rata turnover-ului tiroglobulinei diversilor foliculi este diferita si de aceea si
dimensiunile foliculilor sunt diferite(Teodorescu-Exarcu,1989; Cavalieri,1997).
Celule epiteliale foliculare sunt asezate pe o membrana bazala mucopolizaharidica(se
coloreaza cu coloranti ai mucopolizaharidelor),la periferia careia se gaseste o retea bogata de
capilare si fibre nervoase.Se considera ca inervatia vegetativa a glandei tiroide ar avea doar
rolul de a regla fluxul sangvin,dar prezenta unei retele de fibre adrenergice,care se termina in
vecinatatea membranei bazale a foliculilor,sugereaza ca sistemul adrenergic influenteaza
activitatea tiroidiana nu numai prin intermediul modificarilor irigatiei,dar si prin actiune
directa asupra celulelor foliculare(Halmi,1966; Tice,1983; Teodorescu-Exarcu,1989).
Tesutul conjunctiv interfolicular(stroma conjunctiva) cuprinde pe langa o bogata retea
de capilare sangvine si limfatice si fibre nervoase,si celule conjunctive printre care se gasesc
si histiocite si fine fibre de colagen si de reticulina(Crisan,1957; Seeley,1989; Bogdan,1989;
Yamazaki,1997).
In lumenul folicular,coloidul secretat de celulele foliculare are ca principal constituent
tiroglobulina,prohormonul hormonilor tiroidieni.Coloidul fixat se coloreaza usor cu coloranti
acizi.Acidofilia sa insa nu este absoluta: in centrul foliculului,coloidul secretat mai demult se
coloreaza si cu unii coloranti bazici(azocarmin,albastru de metilen,verde de metil).La
periferia folicului acidofilia este mai bine exprimata.Reactia coloidului in vivo este slab
acida(pH 6,4).Colorabilitatea este in raport cu concentratia si cu starea sa fizicochimica,precum si cu tehnica intrebuintata la fixare si colorare(Halmi,1966; Tice,1983;
Wilson,1992).
In parenchimul tiroidian se intalneste pe langa tipul principal de celule
epiteliale,celulele

foliculare,si

un

tip

secundar

de

celule

epiteliale,celulele

parafoliculare,denumite astfel pentru ca nu vin niciodata in contact cu lumenul


folicular.Celulele parafoliculare secretoare de calcitonina,numite si celule C,au dimensiuni
mult mai mari in comparatie cu celule tipice foliculare.Citoplasma lor apare palid colorata,la
Pagina 69 din 92

microscopul optic,prin mai multe metode de colorare,dar se pot colora intens prin tehnici de
impregnare cu argint,probabil datorita continutului in catecolamine(Wilson,1992).
Atunci cand glanda tiroida este inactiva(in absenta stimularii de catre TSH),masa
coloiduli este mare iar celulele din jurul acesteia apar aplatizate,avand forma cuboida;in
aceasta situatie foliculii cresc in dimensiuni.In stare de hiperactivitate,celulele devin
inalte,columnare iar masa coloidului este relativ mica;in acest caz foliculii au dimensiuni
mici(Iagnov,1954; Crisan,1957; Diculescu,1971; Labhart,1974; Wilson,1992; Haulica,1996).
Celulele foliculare ,spre deosebire de celulele parafoliculare,prezinta o polaritate
functionala definita prin aranjamentul organitelor citoplasmatice.Nucleul situat la baza celulei
prezinta variatii in forma dependente de inaltimea epiteliului folicular.Acesta este relativ plat
in celulele foliculare cuboidale si rotund sau ovoid in celulele columnare in care se pot
evidentia deseori mitoze ca urmare a stimularii activitatii tiroidiene.Aparatul golgi are o
dispozitie diferita in functie de starea functionala a tiroidei;in conditii de activitate normala a
glandei,aparatul Golgi este dispus in regiunea apicala a celulei,deasupra nucleului iar in
cursul resorbtiei intense a coloidului poate sa-si schimbe pozitia,asezandu-se in regiunea
bazala(Tice,1983; Williams,1989; Gherman,1993; Arvan,1997).Mitocondriiile se gasesc peste
tot in citoplasma,care variaza in bazofilie in functie de starea de activitate a
celulelor.Bazofilia citoplasmatica este pronuntata in conditii de hiperactivitate tiroidiana;acest
fapt a fost dovedit de absenta bazofiliei dupa digestia cu ribonucleaze,fiind datorata astfel
acizilor ribonucleici din ribozomi(Wilson,1992).
Desi glanda tiroida este clasificata ca o glanda endocrina,celullele tiroidiene
indeplinesc functii secretorii exocrine si endocrine,astfel ele produc si elibereaza hormonii
tiroidieni.Recunoasterea acestei duble functionalitati reprezinta cheia intelegerii histologiei
tiroidei.In

faza

exocrina

de

secretie,celulele

foliculare

sintetizeaza

si

secreta

tiroglobulina,care este depozitata extracelular,in interiorul foliculilor tiroidieni unde este


partial iodata.In faza endocrina de secretie,tiroglobulina stocata este preluata de catre celulele
foliculare si transformata in hormoni tiroidieni activi ce sunt apoi eliberati in fluxul sangvin
sau limfatic.Inglobarea tiroglobulinei din stocul coloidal de catre celulele foliculare se face
sub forma de picaturi de coloid a caror frecventa in citoplasma este corelata cu activitatea cu
activitatea functionala a celulei(Tice,1983; Williams,1989; Wilson,1992).
Boala Graves-Basdow este caracterizata prin gusa difuza,tirotoxicitate,oftalmopatie infiltrativa si,ocazional,dermopatie infiltrativa la un singur individ.
Este in comun acord faptul ca anormalitatile tiroidiene caracteristice bolii GravesBasedow rezulta din actiunea asupra glandei a imunoglobulinelor din clasa G,care pot fi
Pagina 70 din 92

anticorpi impotriva componentelor sau regiunile memebranei plasmatice tiroidiene ce pot


include receptorii pentru TSH.Imunoglobulinelese leaga complementar la aceste regiuni
antigenice de pe membrana plasmatica si activeaza adenilat ciclaza,initiind prin aceasta un
lant de reacti care conduce la cresterea tiroidei in volum,la vascularizatie crescuta si la
hipersecretie a hormonilor tiroidieni(Coculescu,1989).
Toate aspectele economiei hormonilor tiroidieni sunt anormale la pacientii cu gusa
toxica difuza.Astfel se produce o ezbinare in reglarea normala a functiei tiroidiei,au loc
alterari in functionalitatea tiroidiana prin modificari in concentrarea,legarea si metabolismul
hormonilor tiroidieni,precum si manifestarile acestor hormoni in exces in tesuturile
periferice.Toate aceste aspecte anormale se pot observa si in alte tulburari asociate cu
tirotoxicoze unde pot aparea diferente calitative si cantitative in fiziologia glandei
tiroide(Groza,1991; Badiu,1993; Haulica,1996).
In boala Graves-Basedow mecanismele reglatoare normale sunt depasite de catre
actiunea imunoglobulinelor stimulatorii anormale.Hiperfunctia tiroidei rezultata conduce la o
supresie pe masura a secretiei TSH care este reflectata printr-un nivel al hormonului
nedectabil in ser si prin lipsa raspunsului TSH la TRH.Un nivel bazal TSH redus si raspunsul
scazut la TRH poate fi observat la pacientii cu boala Graves-Basedow sau la pacientii cu gusa
difuza toxica in curs de vindecare,indicand faptul ca depasirea controlului reglator normal
nueste,in mod necesar,asociata cu tirotoxicozele clinice.Argumentul normalitatii intrinseci a
controlului reglator in aproape toate tulburarile asociate cu tirotoxicoza este restaurarea
secretiei de TSH cand tirotoxicoza este usoara(Milcu,1992).
Alterarea functiei tiroidei in boala Graves-Basedow poate determina cresterea
aviditatii glandei pentru iod,astfel ca rata clearance-ului iodului tiroidian este marita fata de
valorile normale.Hipervascularizatia tiroidei,in schimb,se poate datora mecanismelor umorale
sau neurogenice,dar este aproape sigur datorata in parte ratei crescute a metabolismului
energetic din glanda.Rata intensificata a clearance-ului iodurii tiroidiene este,de
obicei,rezultatul unei cresterii globale a masei glandulare si a activitatii unitatii sale
morfofunctionale(Dumitrache.1997).
Factorii favorizanti,in aparitia bolii Graves-Basedow ,sunt pubertatea,sarcina,menopauza si o predispozitie familiala,iar factor precipitant este stresul(traume psihice
majore).
Sindromul

tirotoxic

este

compus

din:

palpitatii,tahicardie,hipehidroza,tremur

fin,termofobie,nervozitate,labilitate emotionala,scadere ponderala cu apetit crescut,tranzit


intestinal accelerat,scaderea masei musculare,oligomenoree(sau amenoree secundara).
Pagina 71 din 92

Aproximativ 3% din bolnavii cu boala Graves-Basedow au anemie Biermer,iar aprox.


1% au miastenia gravis.Impreuna cu tiroidita Hashimoto si mixedemul primar idiopatic,boala
Graves-Basedow realizeaza triada bolilor tiroidiene autoimune,a caror prevalenta este
apropiata de cea a diabetului zaharat(Holban,1963; Milcu,1963; Labhart,1974; Ursu,1987;
Coculescu,1989; Tache,1990; Milcu,1992).
Microscopic,in boala Graves-Basedow foliculii au dimensiuni mici cu un epiteliu
columnar,hiperplazic si cu o cantitate redusa de coloid,uneori foarte palid colorat,care
prezinta vacuolizari marginale.Acestea corespund la un artefact,cu totul semnificativ
insa,datorat fixatorilor aposi.Nucleii sunt veziculari,situati bazal,expunanad frecvent
mitoze(Crisan,1957; Tasca,1978; Coculescu,1989; Milcu,1992; Wilson,1992).
Prezenta infiltratelor limfocitare focale coincide adesea cu prezenta unui titru ridicat
al anticorpilor antitiroglobulinici.Semnificatia exacta a focarelor de infiltratii limfoide in gusa
basedowiana nu este suficient de bine precizata deoarece nu exista un paralelism intre acesta
si gradul tirotoxicozei,prezenta sau nu a LATS,oftalmopatiei si mixedemul circumscris
pretibial(Milcu,1968; Tasca,1978; Moraru,1980; Wilson,1992; Milcu,1992).Hiperplazia
limfoida intratiroidiana se poate asocia cu o reactie proliferativa generalizata in ganglionii
limfatici carotidieni,amigdale,timus,splina.Uneori,datorita hiperplaziei limfoide care ocupa
teritorii intinse,se impune diagnosticul diferential cu o tiroidita limfocitara.De altfel,prezenta
tirotoxicozei in cursul tiroiditei cronice este bine cunoscuta (Tasca,1978).
Hipertiroidismul din boala Graves-Basedow se caracterizeaza deseori prin faze de
exacerbare,urmate de faze de remisie,cele doua tipuri de faze avand o durata
imprevizibila.Antiroidienle de sinteza se administreaza timp suficient(luni,ani) in fazele de
exacerbare in asteptarea fazei de remisie.Oparte din cei cu boala Basedow evolueaza spontan
spre hipotiroidism.Antitiroidienele de sinteza blocheaza organificarea iodului,cuplarea
iodotirizinelor si oxidarea iodului;in plus,propiltiouracilul inhiba conversia periferica a T4 in
T3.Relativ recent s-a aratat ca antitiroidienele de sinteza au si efect imunosupresor la nivelul
glandei tiroide,unde ating concentratia necesara,evidentiat prin:
-scaderea infiltratului limfocitar din tiroida ;
-scaderea nivelului seric al anticorpilor antimicrosomali ;
-scaderea nivelului seric al imunoglobulinelor cu efect tirostimulator.
Antitiroidienele de sinteza nu sunt indicate in tiroroxicozele fara hipertiroidism.
Spre deosebire de boala Graves-Basedow,in gusa toxica multinodulara si adenomul
toxic tiroidian nu apar remisiuni spontane ale tirotoxicozei;in aceste doua forme
clinice,antitiroidienele de sinteza nu sunt suficiente,fiind necesar unul dintratamentele
Pagina 72 din 92

radicale,precedate de administrarea de antitiroidiene de sinteza pentru obtinerea


normotiroidei.
Antitiroidienele de sinteza nu influenteaza exoftalmia basedowiana si mixedemul
pretibial;singurul semn ocular pe care il pot influenta favorabil este retractia palpebrala.
Antitiroidienele de sinteza au olatenta de actiune de 1-3 saptamani,timp necesar ca in
urma inhibarii sintezei (crescute) de hormoni tiroidieni sa se epuizeze treptat depozitele de
hormoni tiroidieni.Latenta de actiune a antitiroidienelor de sinteza este si mai mare in caz de
administrare prealabila de iod stabil sau in gusile multinodulare mari,in ambele situatii
rezervele hormonale tiroidiene fiind mari(Labhart,1974; Ursu,1987; Wilson,1992).
Hipertiroidismul datorat bolii Graves-Basedow este tratat prin administrare de droguri
antitiroidiene,care

inhiba

incorporarea

iodului

in

componentele

organice

ale

tiroglobulinei,interferand cu formarea reziduurilor mono- si diiodotirozil,doi precursori ai


hormonilor tiroidieni.Dintre drogurile antitiroidiene,drogurile tionamidice sunt cel mai
frecvent folosite si anume:propiltiouracilul,carbimazolul si metimazolul.Aceste droguri fiind
antitiroidiene de sinteza,pacientul dupa o saptamana de tratament cu acestea semnaleaza
unele imbynatatiri,iar eutiroidismul este atins numai dupa 4-10 saptamani de tratament.
Efectul administrarii iodurii este reacumularea coloidului in glandele golite de coloid
din boala Graves-Basedow,iodura se presupune ca reduce vascularizatia in glanda tiroida
hiperfunctionala,facilitand prin aceasta interventia chirurgicala(tiroidectomia partiala).Locul
de actiune al iodurii este acelasi,de cele mai multe ori,cu al tionamidelor.Excesul de iod are
actiune asupra glandei tiroide,avand loc intreruperea transportului activ al iodurii printr-un
mecanism autoreglator(pompa de iod).Aceasta scade concentratia iodurii intratiroidiene si
elibereaza glanda de efctul blocant al iodurii.In tirotoxicoza,aceasta adaptare a pompei de iod
nu are loc din motive necunoscute(Labhart,1974; Wilson,1992).
Iodul radioactiv provoaca cresterea timp de circa 3 luni a titrului TRAb circulanti,ca si
a unor complexe imune,care contin tiroglobulina-antitiro-globulina,anticorpi TRAb,anticorpi
antiidiotipici TRAb,mai ales la doze de iradire mai mari,urmate de o scadere progresiva pana
la normal timp de 2 ani.Explicatia cea mai probabila este diminuarea celulelor T supresoare
mai radiosensibile,ceea ce avantajeaza initial activitatea celulelor T helper,care vor fi distruse
mai tarziu de iradiere(Coculescu,1989; Ionescu,1990).
Tiroiditele sunt caracterizate printr-o diversitate de forme clinice cu etiologie si
patologie diferite,al caror factor comun este inflamatia cronica sau acuta, microbiana sau
nemicrobiana,specifica sau nespecifica a glandei tiroide.

Pagina 73 din 92

In tiroiditele acute inflamatia este determinata de agenti microbieni,uneori


piogeni,care disemineaza din alte focare septice;se cunosc si tiroidite acute dupa
administrarea iodului radioactiv sau posttraumatic.In acest tip de tiroidite procesul inflamator
acut duce la distrugerea masiva a foliculilor tiroidieni,cu eliberare brutala a hormonilor
tiroidieni in circulatie si aparitia tirotoxicozei tranzitorii.
Tiroidita subacuta De Quervain are agenti etiologici numai partial identificati, care sau presupus a fi virusurile,insa nu au fost gasite incluzii virale in tiroida in timpul bolii.S-au
observat si elemente de autoimunitate in cadrul tiroiditei subacute,dar contra unei patogenii
autoimune pledeaza caracterul autolimitativ al bolii si raritatea autoanticorpilor antitiroidieni,
al caror titru nu se coreleaza cu evolutia bolii si dispar spontan(Coculescu,1989; Groza,1991;
Gudovan,1997).In tiroidita subacuta distructia parcelara a foliculilor tiroidieni determina
eliberarea hormonilor tiroidieni depozitati in tiroida,care duce la cresterea concentratiei serice
a T3 si T4,cu supresia TSH si scaderea radioiodocaptarii(Coculescu,1989).
Etiologia tiroiditei cronice Hashimoto,a tiroiditei limfocitare nedureroase,a tiroiditei
cronice fibroase Riedel este necunoscuta,dar primele au mecanismul patogenetic autoimun.La
pacientii cu tiroidita Hashimoto apar tulburari ale biosintezei hormonale,defect de
organificare

iodului,turnover

accelerat

al

iodului,eliberare

anormala

de

iodoproteine.Pacientul este eutiroidian,ceea ce arata ca raspunsul tiroidian la TSH


compenseaza defectele de sinteza hormonala.Uneori mixedemul este prima manifestare intr-o
tiroidita cronica limfocitara atunci cand predomina fibroza intratiroidiana.Tiroiditele
autoimune

coexista

cu

limfoamele

tiroidiene

sau

le

pot

preceda(Labhart,1974;

Coculescu,1989; Gudovan,1997).
In functie de prezenta si intesitatea aspectelor,se disting trei variante histopato-logice
ale tiroiditelor cronice(auto)imune:oxifila sau limfomatoasa,fibroasa si juvenila.Forma
oxifila sau limfomatoasa este caracterizata prin prezenta infiltratelor limfocitare bogate,a
metaplaziei oxifile si a hiperplaziei foliculare. Forma fibroasa prezinta infiltrate inflamatorii
predominanat plasmocitare, modificari epiteliale displazice si foliculare degenarative,precum
si hiperplazie fibro-colagena.Varianta juvenilaeste caracterizata prin prezenta infiltratelor
limfocitare,a metaplaziei oxifile si a hiperplaziei foliculare discrete (Milcu,1992;
Gudovan,1997).
In gusa hipertiroidizata deficitul de iod determina o sinteza inadecvata de hormoni
tiroidieni,care duce la hipersecretie de TSH si stimulare a cresterii gusii,urmata de obicei de
revenirea la starea de echilibru cu sinteza cvasinormala de hormoni tiroidieni si TSH.Gusa

Pagina 74 din 92

multinodulara poate apare si prin actiunea unor factori intrinseci,cum sunt defectele
enzimatice congenitale.
Simptomele de hipertiroidie asociate cu acest tip de guse apar,de obicei,la bolnavi in
varsta de peste 50 ani.Manifestarile de hipertiroidism sunt asemanatoare celor intalnite in
excesul

de

tiroxina

sau

triiodotironina.Uneori

predomina

semnele

cardiovasculare(Tasca,1978; Coculescu,1989; Tache,1990).


Microscopic,pe fondul de poliadenomatoza cu foliculi inegali,unii chistici, continand
un coloid intens colorat,se constata aparitia de zone cu microfoliculi,cu epiteliul
hiperplazic.Proliferarea limfoida sub forma de foliculi izolati sau grupati este prezenta
aproape in toate cazurile.Vascularizatia gusii toxice este,in general,mai redusa decat in boala
Basedow.Radioiodocaptarea indica aspecte heterogene,unele zone concentrand iodul,in timp
ce altele raman inactive.Este de semnalat raritatea aparitia carcinomului in gusa toxica
multinodulara(Tasca,1978).
3.2 Materiale si metode
Structurile celulare,tesuturile si chiar organismele miscroscopice au putut fi studiate in
functie de gradul de perfectionare a diferitelor tipuri de microscoape.La microscopul optic
diferitele structuri pot fi studiate intregi,pe viu,sau sub forma de frotiuri,amprente si sectiuni.
Sectiunile.Tehnica sectiunilor permite studierea structurii organismului si a
rapoartelor topografice dintre diferitele lor componente,datorita faptului ca sectiunile obtinute
pot fi urmarite in ordinea succesiunilor.Sectionarea se realizeaza cu un aparat numit
microtom.Exista

mai

multe

tipuri

de

microtoame:de

parafina,celoidina,si

congelare(criotom).Cea mai folosita tehnica de observare a unui preparat in microscopia


optica este aceea a sectiunilor la parafina.Tehnica sectiunilor la parafina cuprinde urmatoarele
etape:
1.Recoltarea materialului
2.Fixarea
3.Spalarea
4.Deshidratarea si clarificarea
5.Incluzia la parafina
6.Sectionarea la microtom
7.Intinderea si uscarea sectiunilor
8.Deparafinarea si hidratarea sectiunilor
Pagina 75 din 92

9.Colorarea
10.Deshidratarea si clarificarea sectiunilor colorate
11.Montarea preparatului
Recoltarea materialului. Fragmentelor de tesut tiroidian ce vor fi studiate se obtin prin
disectie rapida pentru a fi evitate procesele de autoliza celulara.
Fixarea. Este operatia prin care se impiedica procesul de descompunere tisulara,
pastrandu-se structura morfologica si biochimica de substante chimice simple sau combinate
in anumite proportii care actioneaza asupra complexelor lipoproteice, precipitand
proteinele,conservand sau dizolvand lipidele.
Fixatorii utilizati trebuie sa patrunda in tesuturi fara sa produca alterari(artefacte) si sa
confere tesuturilor un anumit grad de consistenta necesar pentru prelucrarea ulterioara a
pieselor.Viteza de patrundere a fixatorului depinde,nu atat de coeficientul sau de difuzie,cat
mai ales de bariera care se formeaza la periferia organului fixat,ca rezultat al precipitarii
proteinelor.Partea periferica a piesei se fixeaza mai rapid in comparatie cu centrul sau unde
fixatorul a patruns mai tarziu si in celule s-au produs unele alterari de structura.Deci in
procesul fixarii trebuie avut in vedere atat gradul de permeabilitate al tesutului cat si
capacitatea de difuzie a fixatorului.Pentru a asigura o fixare rapida a tesuturilor se recomanda
ca fragmentele de organe ce se fixeaza sa fie cat mai mici.
In celule,fixatorul,provoaca amestecarea substantelor solubile si intr-o oarecare
masura,elimina electrolitii,glucidele solubile si lipidele.Prin fixare celulele pierd 10-14%
substante minerale.Fixarea si prelucrarea ulterioara a pieselor determina contractarea
tesuturilor,producand micsorarea dimensiunilor celulelor in raport cu celulele vii.Cantitatea
fixatorului trebuie sa depeseasca de 20-30 x volumul piesei fixate.Este necesar ca fixatorul sa
acopere de jur imprejur organul care nu trebuie sa vina in contact cu peretii vasului.Fixarea se
face de obicei la temperatura camerei,dar in unele cazuri se fixeaza si la temperaturi
scazute.Durata de fixare variaza cu marimea fragmentului de organ si compozitia fiecaui
lichid fixator.
Fixatorii se pot grupa dupa rezultatele actiunii lor in fixatori histologici si
citologici.Fixatorii histologici au proprietatea de a patrunde rapid in tesuturi si de a pastra
raporturile topografice a diferitelor componente:ei nu conserva structura fiind a celulelor in
care apar deseori sub actiunea lor,alterari numite artefacte.Datorita capacitatii de a difuza
rapid,fixatorii histologici au capacitatea sa fixeze si fragmente mai mari de organe.In
componenta fixatorilor histologici pot intra in amestec sau separat:acid picric,formol,acid
Pagina 76 din 92

acetic,sublimat,alcool,etc.cei mai utilizati fixatori histologici sunt:lichidul Bouin,BouinHolande,Susa,etc.


Fixatorii citologici,dimpotriva patrund lent in celule,pastreza structura fina si nu
provoaca artefacte.Fragmentele de organe ce urmeaza a fi fixate cu fixatorii citologici trebuie
sa fie mici cca. 1-3 mm,deoarece la fragmentele mari partea centrala ramane
nefixata.Majoritatea fixatorilor citologici contin tetraoxid de osmiu.Aceasta substanta are
proprietatea de a insolubiliza unele lipide la nivelul carora se reduce in dioxid de osmiu.Dupa
fixarea cu teraoxid de osmiu,lipidele se coloreaza galben-brun,pana la negru.
In afara de tatraoxidul de osmiu,unii fixatori citologici contin:acid cromic,bicromat de
potasiu,azotat de cobalt sau uraniu,formol neutru.Fixatorii citologici mai des folositi
sunt:lichidul Champy,Regaud,Benoit,Flemming,etc.
Spalarea. Piesele se introduc in saculete de tifon sau tubusoare cu peretii perforati si
se lasa la curent de apa un anumit timp in functie de fixatorul folosit.Alteori timpul de fixare
nu presupune decat simpla spalare rapida in apa distilata.Daca fixatorul a fost o solutie
alcoolica,piesa nu se mai spalata si se trece direct la operatia urmatoare.
Deshidratarea si clarificarea pieselor. Aceasta este absolut necesara in vederea
pregatirii pieselor pentru incluzie la parafina.Dupa spalare tesuturile sunt impregnate cu apa
care nueste miscibila cu parafina sau cu solventi ai acesteia(benzolul,toluenul).
Deshidratarea sau eliminarea apei din piesa se obtine spaland piesa in bai de alcooluri
din ce in ce mai concentrate,pana la alcoolul absolut(50 ,70 ,90 ,95 ,100 ). Apoi urmeaza
spalarea piesei in cateva bai de benzol sau toluen,pentru a indeparta alcoolul din tesuturi si a-l
inlocui cu substante cu care parafina este miscibila.In cursul acestei operatii piesele devin
semitransparente,se clarifica.
Incluzia la parafina. Piesele clarificate se introduc in 2-3 bai de parafina lichida,la
termostat (58 ) pentru un timp variabil cu marimea piesei si scopul urmarit.Pe o placa de
sticla incalzita se aseaza doua bare metalice,formand un cadru in care se toarna parafina
lichida.Se introduc rapid piesele in parafina dandu-le orientarea necesara in vederea
sectionarii lor dupa un anumit plan.
Dupa solidficarea parafinei s4e realizeaza blocusoare mici,indepartand excesul de
parafina.Impregnarea cu parafina a conferit piesei consistenta necesara in vederea sectionarii
la microtomul de parafina.
Sectionarea la microtom. Piesa se aseaza pe portobiectulmicrotomului,caruia I se
imprima o miscare de inaintare spre briciul care va sectiona piesa.Grosimea sectiunilor se
stabileste la inceput,fixand un anumit numar de microni la vernierul aparatului.
Pagina 77 din 92

Sectiunile adera intre ele prin una din laturile lor si rezulta o panglica de parafina
numita tenie in care,sectiunile sunt aranjate in ordinea succesiunilor;avem astfel posibilitatea
de a urmari in serie aspectul diferitelor regiuni ale organului.
Intinderea si uscarea sectiunilor. Pe lame de sticla curate se intinde un strat subtire
dintr-un amectec de albumina-glicerina peste care se aseaza ordonat sectiunile.Se pune apoi o
solutie de gelatina pe lama si se in calzeste usor avand grija sa nu se topeasca parafina.In
acest timp parafina se descreteste intinzand totodata sectiunile.Apoi lichidul se scurge si
preparatele se pun la uscat la etuva la 37 .
Deparafinarea si hidratarea sectiunilor. Deparafinarea consta in trecerea prepara-telor
prin 2-3 bai de benzol sau xilol care dizolva parafina din sectiuni.Intrucat colorantii utilizati
sunt in majoritatea lor solutii alcoolice sau aproape,pentru a putea efectua colorarea,sectiunile
se hidrateaza trecandu-le prin bai succesive de alcooluri din ce in ce mai diluate (100 ,95 ,70 )
pana la apa distilata.
Colorarea. Metodele de colorare au la baza afinitatea selectiva a colorantului pentru
anumite componente celulare.Astfel se cunosc colorantii bazici(hemalaunul,
Hematoxilina,toluidina,safranina) si coloranti acizi(eozina,orange G,albastru de
anilina).Colorantii acizi sunt incarcati electronegativ fiind capabili sa formeze legaturi cu
gruparile tisulare incarcate pozitiv.Colorantii bazici incarcati electropozitiv formeaza legaturi
cu grupurile tisulare incarcate negativ.
In cazul nostru s-au folosit doua tehnici diferite de colorare:hematoxilina-eozina si
tricrom van Gieson.
Colorarea preparatelor de glanda tiroida se face in vase speciale Laverane cu coloranti
naturali(hematoxilina) si sintetici(eozina).Tehnica de colorare cuprinde mai multe etape:
colorare cu hematoxilina(1 ora); spalare cu apa de robinet(10-15 min.); colorare cu eozina(10
min.); spalare cu apa distilata(10 min.).
In cadrul celei de a doua tehnici de colorare se utilizeaza coloranti naturali sub forma
hematoxilinei ferice Weigert si coloranti sintetici,picrofucsina.Etapele acestei tehnici de
colorare sunt aceleasi ca si in tehnica anterioara.
Deshidratarea si clarificarea sectiunilor colorate. Pentru obtinerea preparatelor de
durata,sectiunilor urmeaza a fi montate in diferite medii care au un indice de refractie
apropiat de al sticlei.Este utilizat in mod cirent balsamul de Canada.Dar aceasta substanta nu
este solubila in apa sau alcoolurile care au patruns in tesuturi in timpul colorarii lor.
De aceea in prealabil sectiunile sunt deshidratate cu bai de alcooluri de 95 si 100 si
clarificate ih bai de xilol in care balsamul de Canada este miscibil.
Pagina 78 din 92

Montarea. Pe sectiunile scoase din ultima baie de xilol se pune o picatura de balsam si
se acopera cu o lamela.
3.3 Rezultate
Efectuarea sectiunilor prin tesut tiroidian a permis studierea aspectelor normale si
patologice ale glandei tiroide intr-o serie de afectiuni frecvent intilnite:boala GravesBasedow,tiroidite cronice,gusa hiper tiroidizata.
Aspecte normale patologice ale glandei tiroide.Parenchimul tiroidian normal este
reprezentat,in acest caz,de celule epiteliale foliculare aplatizate,cu citoplasma usor bazafila,cu
nucleu relativ plat.Dimensiunea foliculilor este mare (meso-macrofolicular);cantitatea
decoloid este crescuta .Colorabilitatea coloidului este dependenta de concentratia si starea sa
fizico-chimica,astfel ca acidofilia este mai bine exprimata la periferie .Stroma conjuctiva
cuprinde o bogata retea de capilare sangvine si limfatice,precum si fibre de colagen si
reticulina.
Aspecte morfopatologice aleglandei tiroide.Patologia autoimuna este reprezenta
ta in tiroidologie de boala Graves-Basedow si de tiroiditele autoimune.Bolile
tiroidiene sunt des intilnite in tara noastra,astfel ca aceste tulburari patologice devin cele mai
frecvente boli endocrine.Incidenta maxima a bolii Graves-Basedow este intre 20-40 ani,boala
fiind mult mai frecventa la femei decit la barbati.
In boala Graves-Basedow foliculii au dimensiuni mici cu un epiteliu columnar,
hiperplazic si o cantitate redusa de coloid,uneori palid colorat.Vascularizatia glandei este
intensa,este prezenta de asemenea anzacromie marcata,citoplasma pala cu vacuole si
frecvente celule bi- sau multinucleate.In tesutul conjunctiv interfolicular este remarcabila
bogatioa elementelor limfoide si folicular limfoizi, dar cu inegala repartizare.Tirocitele in
boala Graves-Basedow releva prezenta unor
nuclei rotunzi,mariti in volum,cu citoplasma abundenta,fin granulara si cu tendinta la
bazofilie.
Boala Graves-Basedow se poate asocia cu tiroidita cronica (Hashitoxicoza),caz in
care se constata aparitia unor proliferari papilare marcate cu proiectii dantelate
intrafoliculare,epitelii foliculare hiper functionale si infiltrat limfoid difuz interstitial.
Terapia cu antitiroidiene de sinteza (metil-mercaptoidazol,metiltiouracic) determina
semne de hiperfunctie celulara cu micsorarea lumenului folicular si diminuarea considerabila
Pagina 79 din 92

a coloidului.Se observa de asemenea ploriferari epiteliale microadenomatoase,microfoliculare


in plaje cu nuclei uneori mult mariti,polimorfi,hipercromi sau cu cromatina clara,prezentind
adesea nucleoli multiplii,mult hipertrofiati.Structura cromatiniana este inegala,granulara sau
in depozite grosiere.Membrana nucleara prezinta adesea pliuri,conferind nucleului un aspect
polilobat.Atrage in special atentia o hiperplazie epiteliala foarte mascata cu axe
conjunctivoepiteliale abundente umplind lumenul folicular.
Alaturi de ploriferarile epiteliale se observa modificari difuze foliculare.Epiteliul
prezinta celule cu citoplasma intens colorata si nuclei hiper cromi,adesea picnatici,alaturi de
tirocite clare cu nuclei veziculari.In lumenul folicular apar celule cu nuclei polilobati si
hipercromi.
Tiroidita cronica limfocitara Hashimoto este caracterizata de trei aspecte lezionale
principale:prezenta infiltratelor cu celule imunologic competente; modificari ale foliculilor
tiroidieni;modificari alternativ-reactive ale stromei.
Infiltratele inflamatorii sunt limfocitare,plasmocitare sau mixte.Constant se intilnesc
foliculi limfoizi hiperplazici,izolatisau in agregate.La nivel folicular se constata
anizomorfism,modificari metaplazice de tip axifil si modificari degenera- tive,care conduce la
compromiterea parenchimului functional.Celululele foliculare prezinte nuclei inegali in
dimensiune cu cromatina dispersata si nucleoli mici,pur-verulenti.Modificarile alternativ
reactive,stromale constau in scleroza difuza interstitiala,hiperplazie fibro-colagene si
reducerea patului capilar.
In gusa hipertiroidizata,pe fondul de poliadenomatoza cu foliculi inegali, unii
chistici,continanad un coloid intens coloratse constata aparitia de zone cu microfo-liculi cu
epiteliul hiperplazic.Proliferarea limfoida sub forma de foliculi izolati sau grupati este
prezenta.Vascularizatia gusii este in general mai redusa decat in boala
Basedow.Se observa scleroze cu evolutie spre calcifiere la nivelul peretilor vasculari
din apropierea foliculilor tiroidieni.

Pagina 80 din 92

Schema structurii foliculare tiroidiene.A.Structura normala in conditii fiziologice


obisnuite.B.Celule foliculare in stare inactiva.C.Celule foliculare in stare hiperactiva
(Williams,1989).

Pagina 81 din 92

Schema unei celule parafoliculare intr-o tiroida de pisica (Crisan,1957).

Glanda tiroida si tesuturile inconjuratoare (Williams,1989).

Pagina 82 din 92

Tiroida la sobolan(ME).A.Celule foliculare normale.Se observa urmatoarele


trasaturi: coloid in lumen (co),microvili (mv),saci regastoplasmici cu ribozomi atasati
(er),membrana plasmatica adoua celule adiacente (pm),mitocondrii (m),procese de
interdigitatie ale celulelor invecinate (p),membrana bazala(bm),lumenul capilar (ca),si pori in
citoplasma unei celule endoteliale (po).B.Celule foliculare dupa injectarea tirotropinei.Pe
langa structurile prezentate anterior apar multe picaturi de coloid intracelulare cu densitate

Pagina 83 din 92

electronica variabila(cd).Ele comprima sacii ergastroplasmici(er),se observa si un nucleu(n)


(Halmi,1966).

Pagina 84 din 92

Terminatii nervoase in glanda tiroida.La dreapta,doi foliculi sectionati tangential.Se


observa terminatiile impregnate printre celulele glandulare (Crisan,1957).

Pagina 85 din 92

Tiroidita De Quervain cu celula giganta cu numerosi nuclei periferici si


centrali(Tasca,1978).

Pagina 86 din 92

Adenocarcinom foliculopapilar.Doua celule neoplazice catre lumenul folicular,cu


vezicule cu continut in coloid.Membrana bazala (MB) este ingrosata.Fibrele de colagen (C)
patrund in membrana bazala in apropierea plasmalemei.IC, incluzii citoplasmatice
(Tasca,1978).

Pagina 87 din 92

Arhitectura functionala a celulelor foliculare tiroidiene.Se observa coloidul in lumenul


folicular;sinteza partiala a tiroglobulinei in RE si maturarea acesteia la
nivelul aparatului Golgi;eliberarea hormolilor tiroidieni in vasele sangvine si limfatice
(Williams,1989).

Pagina 88 din 92

Tiroida normala.Parenchim tiroidian mezomacrofolicular cu epitelii plate,coloid dens


colorat marginal,vase de sange si fibre conjunctive interstitiale.F,50 ani
(x 100,HE).

Gusa

hipertiroidizata

coloidochistica.Parenchim

anizofolicular,hiperplazie

epiteliala,vase sangvine interfoliculare.F,50 ani (x 40,HE).

Gusa hipertiroidizata coloidochista anizofoliculara,capsula conjunctiva tiroidiana cu


fibre conjunctive,vase de sange,numeroase adipocite,vas de sange cu scleroza a tunicii medii
si cu calcifiere.F,50 ani (x 40 ,HE).

Boala Basedow cu hemoragii si scleroza interstitiala fina posthemoragica, parenchim


anizofolicular,coloid neomogen cu vacuole de resorbtie marginale,infiltrat limfoid difuz
interstitial.F,29 ani (x 100 ,HE).

Boala Basedow cu minima retractie epiteliala posttratament ATS,hiperplazie


epiteliala,coloid in cantitate foarte scazuta,hemoragii interstitiale,infiltrat limfoid,marcata
scleroza posthemoragica.F,47 ani (x 40 ,HE).

Boala Basedow cu minina retractie epiteliale posttratament ATS,hiperplazie


epiteliala,coloid in cantitate foarte scazuta,hemoragii interstitiale,infiltrat limfoid,marcata
scleroza posthemoragica.F,47 ani (x 100 ,HE).

Boala Basedow cu minima retractie epiteliala dupa tratament ATS,vacuole de


resorbtie la periferia coloidului aflat in cantitate redusa,discret infiltrat limfoid interstitial.F,47
ani (x 200 ,HE).
Pagina 89 din 92

Boala Basedow cu minima rectractie epiteliala posttratament ATS,cantitate redusa de


coloid,hiperplazie epiteliala,hiperplazie limfoida cu centru germinativ,infiltrat limfoid
interstitial si scleroza interstitial.F,47 ani (x 100 ,VG).

Boala Basedow cu medie retractie epiteliala posttratament ATS,parenchim


anizofolicular,coloid neomogen cu vacole de resorbtie marginale,tesut conjunctiv
interfolicular cu vase de sange,discret infiltrat limfoid interstitial.F,25 ani
(x 100,HE).

Boala Basedow cu medie retractie epiteliala posttratament ATS,parenchim


anizofolicular,coloid neomogen cu vacuole de resorbtie marginala,tesut conjunctiv
interfolicular cu vase de sange,discret infiltrat limfoid interstitial,modificari nucleare izolate
fara semnificatie oncologica.F,25 ani (x 200 ,HE).

Boala Basedow cu medie retractie epiteliala posttratament ATS,parenchim


anizofolicular,coloid neomogen cu vacuole de resorbtie marginala,tesut conjunctiv
interfolicular cu vase de sange,discret infiltrat limfoid interstitial,modificari nucleare izolate
fara semnificatie oncologica.F,25 ani (x 400 ,HE).

Boala Basedow cu medie retractie epiteliala posttratament ATS,hemoragii


interstitiale,intrafoliculare,scleroza

fina

interstitiala,coloid

neomogen,infiltrat

limfoid

interstitial.F,21 ani (x 100 ,HE).

Boala Basedow cu marcata retractie epiteliala posttratament ATS,grupari de


microfoliculi,macrofoliculi cu forma neregulata si coloid neomogen,infiltrat limfoid
difuz,vase sangvine interfoliculare.F,29 ani (x 100 ,HE).

Pagina 90 din 92

Boala Basedow asociata cu tiroidita cronica (Hashitoxicoza).Epitelii foliculare


hiperfunctionale cu aspect papilar (papile de hiperfunctie),parenchim anizofolicular,tesut
conjunctiv interfolicular,infiltrat limfoid difuz interstitial.F,50 ani (x 100 ,HE).

Boala Basedow asociata cu tiroidita cronica (Hashitoxicoza).Epitelii foliculare


hiperfunctionale cu aspect papilar (papile de hiperfunctie),parenchim anizofolicular,infiltrat
limfoid difuz interstitial,cantitate scazuta de coloid,septuri de tesut conjunctiv si vas limfatic
interfolicular.F,50 ani (x 200 ,HE).

Boala Basedow asociata cu tiroidita cronica (Hashitoxicoza).Epitelii foliculare


hiperfunctionale cu aspect papilar (papile de hiperfunctie),parenchim anizofolicular,infiltrat
limfoid difuz interstitial,cantitate scazuta de coloid,septuri de tesut conjunctiv,zona de
hiperplazie limfoida,scleroza interstitiala.F,50 ani
(x 100 ,VG).

Tiroidita cronica limfocitara tip Hashimoto.Celularitate cu aspect oxifil,foliculi de


dimensiuni mici,hiperplazie epiteliala,cantitate redusa de coloid,hiperplazie limfoida cu
centru germinativ,infiltrat limfoid difuz interstitial.F,27 ani
(x 100 ,HE).

Tiroidita cronica limfocitara tip Hashimoto.Celularitate cu aspect oxifil,foliculi de


dimensiuni mici,hiperplazie epiteliala,cantitate redusa de coloid,hiperplazie limfoida ,infiltrat
limfoid difuz interstitial.F,27 ani (x 200 ,HE).

Tiroidita cronica limfocitara tip Hashimoto.Celularitate cu aspect oxifil,foliculi de


dimensiuni mici,hiperplazie epiteliala,cantitate redusa de coloid,hiperplazie limfoida ,infiltrat
limfoid difuz interstitial,inegalitatile de talie nucleara si cromatina dispersata cu nucleoli
mici,pulverulenti nu constituie indicii de malignitate.F,27 ani (x 400 ,HE).
Pagina 91 din 92

Tiroidita

cronica

limfocitara

tip

Hashimoto.Infiltrat

limfoid

difuz,celule

oxifile,hiperplazie epiteliala,coloid in cantitate redusa,scleroza difuza interstitiala.F,31 ani (x


100 ,VG).

Pagina 92 din 92