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Palabras Clave
Calprotectina fecal. Colonoscopia. Inflamacin intestinal.
Keywords
Fecal calprotectin. Colonoscopy. Intestinal inflammation.
Resumen
Fundamento y objetivo: El dolor abdominal y la diarrea son sntomas comunes en la poblacin
general que no permiten discriminar enfermedad intestinal orgnica. La colonoscopia es la
prueba de referencia, pero es cara, invasiva, no puede repetirse frecuentemente y supone una
gran carga asistencial. La calprotectina fecal (CPF) es un marcador fcil y rpido de medir, no
invasivo y barato, que podra detectar la enfermedad orgnica en la zona del colon. El objetivo
de nuestro estudio es valorar la utilidad de este marcador para predecir una colonoscopia
patolgica y correlacionar sus valores con el grado de actividad en la enfermedad inflamatoria
intestinal (EII). Pacientes y mtodo: Se determin la calprotectina en muestras fecales (mediante
enzimoinmunoanlisis) en 190 personas sometidas a una colonoscopia. Los diagnsticos
endoscpicos fueron: 117 normales, 28 plipos colnicos, 20 cncer colorrectal (CCR) y 25 EII.
El anlisis de los datos se realiz con el programa SPSS 11.0. Resultados: La media (DE) de CPF
estaba aumentada en CCR (726,6 [533] mg/kg) y EII (2.171,1 [2.133,6] mg/kg). No hubo
diferencias en pacientes con plipos (158,3 [15,8] mg/kg). En pacientes con EII, los valores se
correlacionaron con el grado de actividad de la enfermedad. El valor de corte fue 217 mg/kg, y
se obtuvo una sensibilidad de la CPF del 85% y un valor predictivo negativo del 93%. En el
grupo control, la nica variable que se relacion con un aumento de CPF fue la medicacin
Abstract
Background and objective: Abdominal pain and diarrhoea are common symptoms in the general
population. The colonoscopy is the gold standard method of detecting an organic pathology in
the colon. However, it is invasive; it can not be repeated frecuently; it is expensive; and the
system is overloaded. Fecal calprotectin (FCP) is a marker that may detect organic pathologies of
the colon. The aims of this study were to analyze the usefulness of FCP to predict an abnormal
colonoscopy and to correlate the levels of FCP with the degree of activity in inflammatory bowel
disease (IBD). Patients and method: 190 people were included in the study. All of them
underwent a colonoscopy and a stool sample. People were divided in: normal colonoscopy: 117
people, and 28 colon adenomas, 20 colorectal cancer (CRC) and 25 IBD. Results: The mean
(SD) FCP concentration was 2,171.1 (2,133.6) mg/kgin patients with IBD and 726.6 mg/kg (533)
in CRC. Both results were significantly elevated compared with those of healthy controls [114
(113)] mg/kg In patients with IBD, their levels correlated directly with the activity of the
inflammation. 217 mg/kg was the best cut-off for discriminating patients with organic colon
disorders. The sensibility was 85% and NPV was 93%. NSAIDs use was a clinical variable
which was connected with a high FCP concentration in patients with normal colonoscopy.
Conclusions: The higher levels of FCP were found in people with IBD and CRC. The
measurement of FCP is a non-invasive, inexpensive, reliable and easily measured test. Among
people with abdominal pain and diarrhoea, testing for FCP allows us to select those who must
undergo a colonoscopy. NSAIDs can raise the levels of FCP in people with normal
colonoscopies.
Artculo
El dolor abdominal y la diarrea son sntomas muy comunes en la poblacin general y uno de los
motivos ms frecuentes de consulta en el servicio de gastroenterologa. Estos sntomas, en la
mayora de los casos, cursan de una forma crnica e insidiosa sin asociarse a ninguna
manifestacin clara de un proceso orgnico. La colonoscopia es el mtodo de referencia para el
diagnstico del proceso orgnico en el colon, y adems, en el caso de la enfermedad inflamatoria
intestinal (EII), permite la cuantificacin objetiva de la actividad y la extensin de la inflamacin
intestinal. Sin embargo, es una tcnica que tiene una serie de desventajas: es cara, invasiva y no
podemos repetirla frecuentemente en los pacientes. Adems, en los ltimos aos, estamos
asistiendo a una demanda cada vez mayor de estas exploraciones, sin encontrar en la mayora de
ellas un proceso orgnico que explique la sintomatologa de los pacientes. Este hecho genera una
gran carga asistencial, con la creacin de largas listas de espera, un gasto econmico elevado y,
lo ms importante, el retraso en el diagnstico y el tratamiento de pacientes con enfermedad
relevante.
Es cierto que disponemos de otros procedimientos que nos pueden ayudar a seleccionar a los
pacientes que deben someterse a una colonoscopia: la determinacin de marcadores
inflamatorios en plasma, la determinacin de sangre oculta en heces, el enema opaco y la
gammagrafa con leucocitos marcados, son algunos de ellos. Sin embargo, todos ellos han
demostrado una sensibilidad y especificidad bajas, fundamentalmente para el diagnstico del
cncer colorrectal (CCR) y la EII.
Por todos estos motivos, en los ltimos tiempos se ha intentado buscar marcadores fiables,
sencillos y fcilmente reproducibles que nos ayuden a diferenciar entre pacientes con
enfermedad funcional y orgnica y, con ello, seleccionar a los que deben someterse a
exploraciones complementarias ms invasivas y costosas. En trabajos recientes, la determinacin
de calprotectina en heces est dando resultados esperanzadores para la deteccin de procesos con
componente inflamatorio intestinal.
El objetivo fundamental de este estudio es valorar la utilidad de la calprotectina fecal (CPF) para
predecir la presencia de una colonoscopia patolgica y, secundariamente, analizar su uso para
discriminar entre diferentes enfermedades orgnicas y correlacionar sus valores con el grado de
actividad clnica, endoscpica e histolgica en pacientes con EII.
Pacientes y mtodo
Se trata de un estudio prospectivo en el que se incluy a 190 personas de forma consecutiva que
se sometieron a una colonoscopia por indicacin mdica. En todos ellos se realiz una
colonoscopia completa hasta el ciego, se identific la vlvula ileocecal y se descart la presencia
de enfermedad ileal mediante ileoscopia y/o trnsito intestinal y la de colitis microscpica
mediante el anlisis histolgico de biopsias de colon.
Se analiz variables clnicas como la edad, el sexo, el hbito tabquico, el consumo de alcohol y
la administracin de medicacin previa, como la toma de inhibidores de la bomba de protones
(IBP), cido acetilsaliclico (AAS) y/o antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Se consider al
paciente fumador a partir de un consumo de ms de 5 cigarrillos al da, y etlico a partir de la
ingesta de ms de 60 g de alcohol al da. Se consider positiva la toma de medicacin previa,
cuando el paciente afirmaba el consumo de los frmacos citados, al menos durante 15 das no
consecutivos en el ltimo mes antes de la inclusin en el estudio.
Tras la realizacin de la colonoscopia, se dividi a los pacientes en dos grupos en funcin de los
hallazgos encontrados. El grupo 1 estaba formado por los 117 pacientes en los que no se
encontr enfermedad orgnica en colon (grupo control) y el grupo 2 lo formaron 73 pacientes en
los que se hall lesiones orgnicas. De stos, 28 tenan plipos, 20, CCR, y 25, EII (9 colitis
ulcerosa [CU] y 16 enfermedad de Crohn [EC]). A 7 de los pacientes del grupo 1 se les
diagnostic sndrome de intestino irritable (SII) a partir de los criterios de Roma II1 y despus de
excluir otros procesos orgnicos a partir de la normalidad de una analtica de sangre, hormonas
tiroideas, serologa de celiaqua, determinacin de parsitos y huevos en heces, y ecografa
abdominal. El diagnstico de EII se realiz a partir de criterios clnicos, endoscpicos e
histolgicos. La actividad de la enfermedad se valor mediante el clculo del ndice de HarveyBradshaw modificado para EC y CU2. Para el grado de actividad endoscpico e histolgico se
Fig. 1. Concentraciones de CPF en los diferentes grupos (p < 0,001). CPF: calprotectina fecal;
CCR: cncer colorrectal; EII: enfermedad inflamatoria intestinal.
Se analiz las caractersticas endoscpicas e histolgicas de los pacientes con plipos, CCR y EII
que se muestran en las tablas 2, 3 y 4, respectivamente.
Los pacientes con plipos en el colon de tamao significativo (>= 15 mm de dimetro mayor)
tenan valores de CPF mayores que los ms pequeos, aunque sin diferencias estadsticamente
significativas. No hubo diferencias en funcin del nmero de plipos, localizacin e histologa
(adenomatoso o hiperplsico). Hubo un paciente con un plipo de 20 mm de dimetro,
inflamatorio, en una CU de base, que tena 368,88 mg/kg de calprotectina en heces. Tampoco se
encontr diferencias en el valor medio de CPF segn el tamao y la localizacin del CCR, ni en
el grado de diferenciacin tumoral en pacientes con adenocarcinoma. Es preciso sealar que en
la serie haba un paciente con un linfoma tipo MALT de colon y otro con infiltracin del recto
por carcinoma de crvix que tenan valores mayores de CPF (1.484 [511] mg/kg) en
comparacin con los pacientes con adenocarcinoma colnico (642,4 [476] mg/kg).
En cuanto a los pacientes con EII, se encontr que el valor medio de la CPF fue mayor en
pacientes con CU que en pacientes con EC (2.516 [2.675] mg/kg y 1.977 [1.832] mg/kg,
respectivamente), aunque sin diferencias estadsticamente significativas. Los pacientes con
enfermedad activa tenan valores de CPF incrementados (2.354 [2.128] mg/kg) respecto a los
pacientes con enfermedad inactiva (72 [55] mg/kg), con diferencias estadsticamente
significativas (p < 0,0001). Tambin se observ un aumento del valor medio en pacientes con
grados ms graves de actividad endoscpica e histolgica (3.887 [2.391] mg/kg y 5.730 [2.014]
mg/kg, respectivamente) en comparacin con grados ms leves de enfermedad (p = 0,002, p =
0,004, respectivamente). No se encontr diferencias en los valores de este marcador en funcin
de la localizacin de la enfermedad. En la figura 2 se muestra la correlacin positiva entre la
concentracin de la CPF y el ndice de actividad de la enfermedad en pacientes con EC y CU (r =
0,719, p < 0,01).
Fig. 2. Correlacin entre la concentracin de CPF y el ndice de actividad de la EII (HarveyBradshaw modificado para colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn): r = 0,719, p < 0,01. CPF:
calprotectina fecal; EII: enfermedad inflamatoria intestinal.
En la tabla 5 se muestran las caractersticas de los individuos del grupo 1. Se analiz las
variables que podan elevar la media de CPF en este grupo y se obtuvo que la presencia de
divertculos en el colon, la toma previa de AAS/AINE y/o la toma previa de IBP aumentaban los
valores de forma estadsticamente significativa (p < 0,0001 para las dos primeras variables y p <
0,001 para la tercera). Posteriormente se realiz un anlisis multivariante y la nica variable que
se asoci de forma independiente a una elevacin de la CPF fue la toma previa de AAS/AINE (p
= 0,02).
La curva ROC mostr que el valor de CPF de 217 mg/kg fue el mejor punto de corte para
discriminar a los pacientes con enfermedad orgnica en colon. A partir de estos datos, obtuvimos
una sensibilidad de la medida de CPF del 85%, una especificidad del 81%, un valor predictivo
positivo del 64% y un valor predictivo negativo del 93%, respectivamente (p < 0,001).
Discusin
El presente trabajo muestra que la concentracin de CPF est significativamente elevada en
pacientes con procesos orgnicos en colon, fundamentalmente en el CCR y EII. Adems, los
valores ms altos se alcanzan en pacientes con EII, y sus valores se correlacionan con el grado de
actividad de la enfermedad.
La calprotectina es una protena que se encuentra mayoritariamente en clulas del epitelio
escamoso y en los granulocitos neutrfilos y macrfagos, y en stos ltimos forma el 60% del
componente del citosol3,4. Se ha detectado la presencia de esta protena en procesos infecciosos,
En esta serie, los valores ms altos de CPF se encuentran en pacientes con EII, al igual que en
otros estudios previamente publicados5,8,16-19. Adems, las concentraciones son mayores en
pacientes con CU que en aquellos con EC16,20. Este dato, que ya se haba apuntado en otros
trabajos, podra explicarse por varios motivos. En primer lugar, las diferencias metodolgicas de
los diferentes estudios en cuanto a la variabilidad de los criterios para la seleccin de pacientes
incluidos. Hay trabajos que incluyen a pacientes con enfermedad ileal aislada, con fstulas,
estenosis fibrosas, masas abdominales y ciruga previa, entre otros, lo que puede repercutir en la
interpretacin de los resultados. En segundo lugar, puede haber diferentes grados de
permeabilidad mucosa en los distintos tramos del tubo digestivo. No hay estudios en los que se
haya evaluado las diferencias del proceso fisiopatolgico de la inflamacin entre el intestino
delgado y el grueso y las diferentes fuentes de calprotectina a estos valores, lo que podra
explicar que pacientes con CU y slo afeccin del colon tuvieran mayor cantidad de
calprotectina que pacientes con slo afeccin de leon terminal.
Un dato destacable de este trabajo es la correlacin entre los valores de CPF y el ndice de
actividad endoscpica e histolgica de gravedad. Este dato, ya recogido en otros trabajos5,16-18,20,
permitira disponer de una prueba objetiva, sencilla y no invasiva, que ayudara a valorar la
actividad de la enfermedad y obviar los inconvenientes de los mtodos utilizados hasta ahora. Se
sabe que los criterios clnicos, como los ndices de actividad, son, con frecuencia, poco
fidedignos y tienen una carga importante de subjetividad. La colonoscopia con toma de biopsias
es una prueba invasiva y, en el caso de los nios, se aade el problema derivado de la anestesia
general. Y la excrecin fecal de leucocitos marcados con 111In, considerada la tcnica de
referencia para determinar la actividad inflamatoria del intestino, supone la emisin de
radiaciones, es compleja porque requiere la recogida de 4 muestras de heces en das consecutivos
para su correcta interpretacin y conlleva un alto coste econmico. La determinacin de CPF en
una simple muestra de heces se ha correlacionado con la excrecin fecal de leucocitos
marcados17. Con estos resultados cabe decir que la determinacin de CPF podra ayudar al
diagnstico de sospecha de EII, lo que nos permite valorar la actividad de la enfermedad y la
gravedad del brote actual, as como realizar el seguimiento de los pacientes con tratamientos
especficos. Sin embargo, no encontramos diferencias en el valor de CPF en funcin de la
localizacin de la inflamacin al igual que en estudios previamente publicados5,16,17,20. Es
probable que la actividad sea ms importante que la extensin de la enfermedad. En este sentido,
podemos sealar que los 2 pacientes con CU ms extensas tenan grados de actividad leve, en
comparacin con los pacientes con colitis distales, la mayora de los cuales tena grados ms
graves de inflamacin intestinal. De esta manera, la CPF podra usarse como la PCR del
intestino, y ser un marcador til de sospecha de EII y de actividad de la enfermedad.
Tambin este trabajo muestra un incremento significativo de este parmetro en pacientes con
CCR, como se ha comunicado en otros estudios15,21-24. No se conoce con exactitud el mecanismo
primario de este aumento. Se sabe que la calprotectina no se encuentra en clulas del epitelio
glandular y que, aunque se ha detectado en raros casos de adenocarcinoma, no se ha encontrado
en clulas cancergenas de colon, de tal forma que es poco probable que estas clulas
contribuyan a su aumento. Se ha demostrado una mayor permeabilidad de la mucosa patolgica
en pacientes con CCR, la cual s podra explicar el incremento de neutrfilos intraepiteliales
detectados por anlisis inmunohistoqumico en este grupo de pacientes25. De todas formas, en
nuestra serie hay tumores que no tienen valores altos de calprotectina, ni encontramos diferencias
en funcin del grado de diferenciacin tumoral, como tambin se indica en trabajos previos21. En
este sentido, se sugiere que el proceso de muerte celular de los tejidos origina una activacin del
proceso inflamatorio con la llegada de clulas fagocticas a la lesin. Es probable que algunos
tumores puedan resistirse a este mecanismo de defensa antitumoral, y bloqueen la migracin de
los leucocitos desde la sangre a la luz intestinal por sobreproduccin reguladora de molculas de
adhesin en la vasculatura tumoral25. Tampoco hemos encontrado diferencias respecto al tamao
y la localizacin del tumor, al igual que en trabajos previamente publicados15,21-23. A pesar de
todo, la CPF ha obtenido en diferentes estudios una sensibilidad dos veces mayor que la prueba
de sangre oculta en heces, lo que la convertira en un marcador de cribado ms fiable y til que el
utilizado durante los ltimos aos.
En cuanto a la deteccin de plipos colnicos, la determinacin de este marcador fecal no
obtiene buenos resultados, aunque est aumentado en pacientes con plipos de tamao
significativo (mayor de 15 mm), sin significacin estadstica. Probablemente, la mayora de las
lesiones polipoideas de nuestra serie tenan tamaos milimtricos, lo cual no conllevaba una
respuesta inflamatoria de la mucosa patolgica21.
En el presente estudio, la CPF ha mostrado ser una prueba altamente sensible para detectar a
pacientes con CCR y EII utilizando un punto de corte de 217 g/g. En los diferentes trabajos
publicados se ha mencionado diferentes puntos de corte, que no slo dependen del diferente test
diagnstico empleado para la determinacin del marcador y de las diferencias metodolgicas de
los estudios, sino tambin de la dificultad que entraa el hecho de no disponer de trabajos
amplios diseados con este objetivo. La eleccin de un punto de corte ptimo debera realizarse a
partir de un procedimiento de referencia estndar, lo que en pacientes con dolor abdominal y
diarrea implicar un estudio gastrointestinal completo. De todas formas, siempre es aconsejable
utilizar puntos de corte ms bajos porque lo que debemos pretender con esta prueba es
seleccionar a los pacientes que requieren un estudio endoscpico posterior. El problema de esta
afirmacin radica en que realizaremos colonoscopias en pacientes sin enfermedad orgnica en
colon. En este sentido, es probable que podamos evitar elevaciones de la CPF antes de la
recogida de la muestra para el anlisis, si somos capaces de determinar factores asociados a un
incremento de ella en pacientes sin enfermedad orgnica en el colon. En nuestra serie se
identific a pacientes con colonoscopia normal que tenan cifras de CPF elevadas. Realizamos un
estudio comparativo para analizar las variables que podan estar en relacin con este incremento.
Se analiz la edad y el sexo del paciente, el hbito tabquico y el consumo de alcohol, la toma
previa de medicacin y la presencia de divertculos en el colon, as como el diagnstico final de
SII. Pudimos comprobar que la toma de medicacin previa, tanto de IBP como de AAS y/o
AINE, y la presencia de divertculos colnicos influan en este incremento. Sin embargo, la nica
variable que obtuvo un grado de significacin estadstica en el anlisis de regresin logstica y
que, por tanto, se asociaba de forma independiente a la elevacin de CPF en este grupo de
pacientes fue la toma previa de AAS y/o AINE.
En algn estudio se haba descrito valores discretamente elevados de CPF en pacientes con SII,
aunque sin concentraciones significativamente elevadas5. Los autores de este trabajo sugeran la
posible asociacin de estos hallazgos con una alteracin de la funcin mucosa, lo que favoreca
el paso de macrfagos y granulocitos al interior de la luz como reflejo de los cambios