Macrlidos y Otros.

Azitromicina y Claritromicina
Cul es la gran diferencia entre la eritromicina, azitromicina y claritromicina?
Principalmente la eritromicina con estas dos, qu habr de diferencia? La eritromicina es el
compuesto natural y que proviene de este microorganismo que es el Streptomyces erythreus,
entonces es la estructura original, y de ah se generan cambios qumicos originndose 2
compuestos que son la azitromicina y la claritromicina, que en el fondo sera los semisintticos de
este grupo de macrlidos. Y cul es la estructura base o la estructura general? Son anillos de
lactona a los cuales se les van haciendo las modificaciones.
La AZITROMICINA
en un azlido que
posee un tomo
de Nitrgeno con
sustituyente
metilo en el anillo
lactona
dando
forma al anillo de
15 miembros. La
CLARITROMICINA
est formada por
la metilacin del grupo hidroxilo en posicin 6 del anillo
lactona. Estas modificaciones estructurales confieren a la
AZITROMICINA y CLARITROMICINA un perfil ligeramente
mejor cuando se compara con ERITROMICINA. Estas
modificaciones reducen la interaccin de estos frmacos
con otros frmacos que son metabolizados por el sistema
de citocromos P450. Adems, de manera significativa, hay
menos efectos adversos gastrointestinales. La
azitromicina y claritromicina adems poseen una
penetracin de tejidos muy superior y una vida media de
eliminacin muy superior, por ende, solo se necesita una
dosis diariamente. Tambin mejoramos el espectro de estos frmacos con la azitromicina y la
claritromicina; tambin son estables a pH cido por lo que nosotros podemos administrar va oral
estos frmacos. Actualmente las eritromicinas que hay en el mercado son principalmente de uso
tpico, son formulaciones que principalmente se usan para el tratamiento del acn.

Impide la translocacin del polipptido que se

est formando, no inhibe el enlace peptdico,
no inhibe la formacin del enlace peptdico.
Ac tenemos el sitio A, que llega la aminoacil
tRNA con su aminocido sin ningn problema,
llega, se incorpora. Recuerden que tambin
tenemos el sitio P, donde se est formando el
pptido, se genera el enlace peptdico, pero
no se puede translocar para que despus se
mueva el ribosoma y deje espacio para otro
sitio A. El enlace peptdico se forma, pero no
se transloca. Este es el principal mecanismo
que tienen los macrlidos, evitar la
translocacin de los pptidos que se estn
formando. Con esto estamos hablando de
mecanismo antimicrobiano que tienen los
macrlidos, no estamos hablando que aparecen en el trabajo (el ltimo paper que lemos para
seminario, que era inhibir sntesis de protenas). Si bien estamos tambin inhibiendo sntesis de
protenas, pero sntesis de protenas que van a alterar algo ms grande, que en este caso sera la
formacin del biofilm, que es cuando se unen muchas bacterias y generan como una especie de
lmina, en donde se van como agrupando entre ellos y, lo otro, evitar la sntesis de toxinas de las
bacterias que tambin pueden causar dao.
Mencionbamos que son bacteriostticos, pero que a dosis altas son bactericidas.
La Eritromicina fue el primer macrlido que se obtiene a partir del Streptomyces
erythreus. Presenta problemas con su labilidad al cido, es de espectro reducido, intolerancia
gastrointestinal y es de vida media ms corta, es por esto que nace la necesidad de generar
compuestos semisintticos, es decir, que conserven el ncleo base de la molcula original y se
realicen estos cambios en los respectivos sustituyentes que le permitirn mejorar sus propiedades
farmacocinticas como lo describimos anteriormente. Entre sus derivados estructurales estn la
Claritromicina, azlidos como la Azitromicina y ketlidos como telitromicina. Estos presentan un
espectro de actividad ms amplio por el cambio qumico, presentan propiedades farmacocinticas
mejoradas (absorcin, biodisponibilidad, permeabilidad, vida media) y tambin presentan
tolerabilidad mejorada y no tienen tantos efectos adversos, que los principales de estos frmacos
se originan a nivel gastrointestinal.
Mecanismo de accin: Ac aparece
muy bien, se une reversiblemente a
la unidad 50s, inhibiendo la sntesis
de protenas, es decir, suprime la
sntesis
de
protenas
RNAdependiente y aqu lo que yo les
mencionaba principalmente que el
hecho de ser bacteriosttico o
bactericida va a depender de la
concentracin.

Mecanismos de Resistencia
El uso a largo plazo de macrlidos
resulta
en una particular
resistencia
en
Streptococci,
Haemophilus y Staphylococci.
Existen tres mecanismos por los
cuales la resistencia ocurre:
-Primero: se debera a una
modificacin
del
objetivo
ribosomal mediado por metilasas
(que cambian el sitio de accin)
codificadas por el gen erm (B).
Debido a una mutacin de la 23S
rRNA
o
delas
protenas
ribosomales L4 y L22. Esto
conduce a cambios conformacionales en el sitio de unin a macrlidos. En el fondo, estamos
cambiando el sitio de accin.
-Segundo: degradacin o enzimas que van a degradar o inactivar a macrlidos.
-Tercero: Ocurre eflujo activo del frmaco debido a la protena de eflujo unida a membrana
codificada por el gen mef(A). Las bombas de eflujo no son tan importantes para estos frmacos, la
resistencia que otorga las bombas de eflujo es bien baja para los macrlidos, principalmente los
ms importantes son los cambios conformacionales o los cambios en la estructura del sitio de
accin, pero en cuanto a la bomba de eflujo o la expresin de bombas de eflujo como resistencia
no es tan importante para los macrlidos.
El gen de bombas de eflujo tiene bajo nivel de resistencia a macrlidos, pero si en USA es
de 80%.
Aqu
est
el
resumen, las rutas
de administracin.
Por donde ingresan
estos macrlidos,
efectos adversos en
los cuales tenemos
principalmente los
gastrointestinales y
tambin
las
interacciones con
el citocromo P450
que
se
da
principalmente con
la eritromicina.
La farmacocintica
que se mejora
considerablemente
con la azitromicina
y claritromicina.

Macrlidos en bronquiectasia que

no estn relacionados con la fibrosis
qustica en nios.
_La
bronquiectasia
es
un
componente
inflamatorio
importante y este cuadro comienza
con una inflamacin en las vas
reas, el cual se torna en un crculo
vicioso, se comienza e disminuir las
defensas,
a
haber
una
hipersecrecin de mucus, el cual a
medida que avanza el tiempo
comienza a tener propiedades
distintas
al
mucus
normal
cambiando su reologa y caractersticas fisicoqumicas del moco, generando un proceso infeccioso,
ya que va a comenzar a albergar microorganismos, lo que posteriormente desencadenar daos
en el pulmn porque primero se genera un dao en las clulas epiteliales, recuerden que los
neutrfilos estn en el torrente sanguneo, por lo que primero tienen que salir de ste para llegar
al sitio de inflamacin, entonces quin llama a los neutrfilos? Citoquinas, que son
quimiotcticas como las IL-8, IL-1, IL-6, que van a activar a los neutrfilos y van a tener que salir
del torrente sanguneo. Recuerden que necesitamos un pool rpido de IL-8 y IL-6 para que se
libere, o sea, yo no puedo esperar a que se genere el dao y despus sintetizar, expresar, etc. Igual
debe haber un pool listo para ser liberado, esto igual lo tiene que considerar, porque el tema de la
activacin por receptores acoplados a protena G y otros receptores como tirosinas quinasas
pueden activar esta va de sealizacin. Finalmente, como bien lo describi vacuno, se genera un
crculo vicioso, donde hay un proceso inflamatorio importante en donde finalmente la clula
calciforme del epitelio del sistema respiratorio empieza a secretar ms y ms protena y ah
cambia completamente la estructura del moco, generando un cambio fisicoqumico importante.

Ustedes tienen ac el epitelio del sistema respiratorio con las clulas que estn formando
la mucina, y las clulas que van a secretar la mucina propiamente tal. Si ustedes observan ac,
tienen la membrana basal y ac tenemos los capilares, los vasos sanguneos donde estn los
neutrfilos y muy bien como lo deca su compaero, efectivamente si hay un dao, fjense ac por
ejemplo las bacterias, ac tenemos el insulto, el dao que activa los receptores toll-like , TLR, por
ejemplo los TLR4 que va a reconocer LPS y va a activar una serie de vas de sealizacin que van a
activar en el fondo a esta clula a enviar citoquinas proinflamatorias hacia el torrente sanguneo y
ac estn estas clulas que son los neutrfilos, pero estos se tienen que activar, estn vacos,
estn ah circulando por el torrente sanguneo, se genera este llamado hacia los neutrfilos, y
estos se van a ir hacia el endotelio capilar primero, comienzan a pasar por el endotelio y llegar
finalmente al tejido. Una vez llegado el neutrfilo (que es sper bueno, porque hay bacterias),
pero cuando se prolongan en el tiempo con la permanencia del neutrfilo se genera este crculo
vicioso de dao e inflamacin, es cuando se empieza a generar otras cosas, como las elastasas que
provienen de los neutrfilos, ROS (especies reactivas de oxgeno), y todo esto empieza a generar
dao, dao como por ejemplo en la matriz extracelular por las elastasas, ROS tambin puede
comenzar a activar otras cosas, etc. Entonces, generan un crculo vicioso en esta zona y finalmente
altera toda la permeabilidad y la sntesis de moco, como por ejemplo ROS puede activar estas
clulas, estas clulas productoras de mucina, generando ms protena, secretando ms protena,
alterando finalmente este compuesto.
La secrecin de las vas
respiratorias tiene la finalidad
de proteger la mucosa frente a
la existencia de agentes
infecciosos (bacterias o virus),
frente a las partculas en
suspensin en el aire inspirado
(polvo, gases irritantes o
alrgenos) y frente a las
variaciones
extremas
de
humedad y temperatura.
Esto es lo que yo les
mencionaba, el moco est
formado por un 95% de agua, el
resto son glicoprotenas, y el 1% son estas protenas y qu son estas protenas? La lisozima y la
lactoferrina son protenas con actividad antimicrobiana, la lactoferrina tiene que ver
principalmente con la alteracin del fierro, por lo tanto con la sobrevida de la bacteria, por lo
tanto son protenas que quelan, que toman el fierro, lo secuestran, alterando la viabilidad celular
de la bacteria. Entonces estas 2 protenas son, la lisozima y la lactoferrina son protenas con
actividad antimicrobiana, y la vamos a encontrar tambin siendo parte del moco propiamente tal,
por eso que se habla que el moco tambin es parte de la inmunidad innata.
Los cilios junto con un moco de caractersticas reolgicas normales, va a permitir la
limpieza del ducto respiratorio, pero para esto tenemos que hablar de 2 conceptos que son la
viscosidad y la elasticidad. El moco tiene que tener una caracterstica elstica adecuada para que
genere eso y otorgue una buena proteccin del sistema respiratorio.
Viscosidad: resistencia al deslizamiento propiamente tal.
Elasticidad: deformacin con acumulacin de energa libre.
Finalmente lo que se altera cuando hay procesos inflamatorios, por ejemplo se activan las
clulas de la mucosa que van a secretar mucina, afectando la viscosidad de este moco.

En general nosotros tenemos 2

caractersticas: una caracterstica de Sol, ms
cerca del epitelio y el moco; y tenemos el Gel
donde ya nos alejamos ms del epitelio. Esto
tiene que mantenerse constante para que
funcione bien.
Diversas fuerzas hacen que las molculas se
agreguen y entrecrucen (cross-link) para
formar una matriz estructural tridimensional.
En el mantenimiento de este entramado
intervienen puentes de hidrgeno, enlaces
inicos y enlaces covalentes.
En el caso del TLR4, las
bacterias gram-negativas
que poseen LTS, se
unirn a estos receptores
y van
a generar la
activacin, con vas de
sealizacin que van a
llevar finalmente a esto,
activacin NFkB, que es
un
complejo
de
transcripcin y que va a
translocar al ncleo,
induciendo
citoquinas
como las IL o tambin se
activan TNF.
No se queden con la idea
de que solamente a nivel
de expresin, tambin la
clula tiene un almacn
de depsito para esta
citoquina,
un
pool
inmediato, pero si existe
este crculo vicioso que
revisamos anteriormente, esto est constantemente estimulado, entonces se favorece
constantemente la sntesis y expresin de estas citoquinas. No solo se da por los TLR, sino que
tambin por receptores acoplados a protena G, que tambin existen citoquinas que se unen a
estos receptores y generar la cascada de sealizacin, algunos factores de crecimiento tambin
pueden unirse a algunos receptores de tirosina quinasa y activar va de sealizacin, conllevando
todos finalmente a la expresin de genes proinflamatorios, como las citoquinas que yo les
mencionaba.
Los mecanismos de los macrlidos, o porqu los macrlidos pueden generar un
mecanismo inmunomodulador o ser un inflamatorio propiamente tal, inhibiendo la expresin de
estas enzimas proinflamatorias, no se sabe muy bien, y es una materia que se est estudiando
porque es interesante tener un frmaco que pueda modular y que pueda ser tan efectivo para
bronquiectasia que se pueda producir en pacientes con fibrosis qustica o sin fibrosis qustica,

entonces se vuelve en una alternativa adecuada. Dnde pueden actuar los macrlidos?
Principalmente se ha visto que puede inhibir las seales de calcio, inhibir este incremento de
calcio intracelular y de esa manera frenar toda la expresin de citoquinas proinflamatorias.
Tambin se ha visto que cuando hacen cultivos celulares y administran el macrlido la clula hay
una inhibicin de la fosforilacin de las vas de la MAPK, y con esto tambin est frenando toda la
sealizacin que lleva a la expresin de las citoquinas proinflamatorias. Entonces principalmente
no es que acten sobre un receptor, no se sabe, lo investigan, pero no es que acte a nivel de
membrana, sino lo que hace principalmente es interferir en algunas vas de sealizacin.
Desarrollo ltima prueba de seminario
1.- Mencione los objetivos que abarca el tratamiento de la bronquiectasia.
Los objetivos teraputicos son los siguientes: el tratamiento de la enfermedad subyacente, el
tratamiento agresivo de las infecciones, la promocin de la depuracin mucociliar, la promocin de
un crecimiento normal, evitar las toxinas, identificacin y tratamiento de las complicaciones y el
tratamiento de la inflamacin crnica para retardar la progresin de la enfermedad, tratar la
reologa del moco y administrar corticoides para el tratamiento de la inflamacin.
2.- Describa el tratamiento que es utilizado para el clearence de las secreciones en la
bronquiectasia.
En las bronquiectasias, las propiedades reolgicas del moco son anormales con la variacin en la
reologa dependiendo de la causa de la bronquiectasia. En la infancia, el moco de la bronquiectasia
postinfecciosa es menos viscoso y ms transportable que la de los nios con fibrosis qustica. Los
agentes utilizados para limpieza de vas areas son o hidratantes de las vas respiratorias o
mucolticos.
Mucoltico y expectorante son cosas diferentes. Los expectorantes son los que hidratan o
aumentan el volumen del moco. Los mucolticos cambian la estructura del moco, como por
ejemplo modificar la unin de puentes disulfuros de este.
Los reductores de la
viscosidad o mucolticos
son agentes que reducen
los puentes disulfuros de
mucina, por lo tanto
denaturan la protena y
hace que el moco sea
menos
viscoso.
Ac
tenemos varios como la
dornasa que se administra
para el tratamiento de la
fibrosis qustica, porque
principalmente
es
un
mucoltico que es una
DNAasa, que degrada DNA,
porque una de las cosas
que hace cambiar las
caractersticas
fisicoqumicas del moco es que hay muerte celular, hay bacterias, muerte en los neutrfilos, y todo

este material gentico que est libre claramente va a cambiar la caracterstica fisicoqumicas del
moco, haciendo un moco ms viscoso, por lo tanto la administracin de esta DNAasa hace que
corte todo ese DNA, que degrade ese DNA y por lo tanto hace que el moco sea menos viscoso.
Ahora, el efecto de esa dornasa solamente se ha visto que es bastante efectiva para la
bronquiectasia que se produce en la fibrosis qustica, principalmente por la localizacin en donde
est el moco, ya que en la fibrosis qustica generalmente hay una produccin de moco sobre (no
se entiende), por lo tanto ah es mucho ms fcil degradar este compuesto, por la accesibilidad.
La N-acetilcistena que es un antdoto para las intoxicaciones por paracetamol y tambin,
por la estructura que tiene, puede reducir los puentes disulfuros, ya que tiene un grupo sulfidrilo,
por lo tanto puede reducir esta protena.
CONTINUANDO DESARROLLO SEMINARIO
3.- Qu ventaja tiene la administracin por va inhalatoria de los antibiticos en el tratamiento de
la bronquiectasia.
La terapia con antibiticos constituye la piedra angular del tratamiento bronquiectasias. El uso de
antibiticos puede prevenir el dao de las vas respiratorias por el tratamiento de las infecciones,
mantener y mejorar las funciones pulmonares y mejorar la calidad de vida. Infeccin por
Pseudomonas es rara en nios con bronquiectasias no CF. Antibiticos inhalados han sido
ampliamente estudiados en el contexto de CF. El uso de esta estrategia tiene la ventaja de la
administracin dirigida de drogas, la limitacin de la absorcin del frmaco sistmico, y la
reduccin de efectos secundarios.
4.- Qu beneficios presentan Claritromicina y Azitromicina frente a Eritromicina
La AZITROMICINA en un azlido que posee un tomo de Nitrgeno con sustituyente metilo en el
anillo lactona dando forma al anillo de 15 miembros. La CLARITROMICINA est formada por la
metilacin del grupo hidroxilo en posicin 6 del anillo lactona. Estas modificaciones estructurales
confieren a la AZITROMICINA y CLARITROMICINA un perfil ligeramente mejor cuando se compara
con ERITROMICINA. Estas modificaciones reducen la interaccin de estos frmacos con otros
frmacos que son metabolizados por el sistema de citocromos P450. Adems, de manera
significativa, hay menos efectos adversos gastrointestinales. La azitromicina y claritromicina
adems poseen una penetracin de tejidos muy superior y una vida media de eliminacin muy
superior, por ende, solo se necesita una dosis diariamente.
5.- A travs de qu mecanismos los macrlidos tienen un efecto inmunomodulador.
Entre los efectos inmunomoduladores
tenemos la disminucin de esputos,
inhibicin en la produccin de
factores de virulencia, disminucin
del influjo de neutrfilos y baja en la
regulacin de IL-8, inhibicin de la
produccin de NFkB y la reduccin
tanto del ICAM y de las elastasas de
los
neutrfilos.
Estos
efectos
inmunomoduladores resultan en la
reduccin de las exacerbaciones
pulmonares, mejora de la funcin
pulmonar y en la calidad de vida.

LINCOSAMIDAS (CLINDAMICINA)
La clindamicina es una lincosamida, derivado del cido trans-l-4-n-propilhigrnico (amino)
unido a un derivado azufrado de una octosa. Es
congnere de la lincomicina:
Actividad
antimicrobiana.
Las
cepas
bacterianas son susceptibles a la clindamicina con MIC
0.5 g/ml. La clindamicina, en trminos generales, es
similar a la eritromicina en lo que se refiere a su
actividad in vitro contra cepas susceptibles de
neumococos, S. pyogenes y estreptococos viridans
(cuadro 55-2). En general, las cepas de S. aureus
susceptibles a la meticilina tambin lo son a la clindamicina, pero las cepas de S. aureus resistentes
a meticilina y los estafilococos coagulasanegativos suelen ser resistentes.
La clindamicina es ms activa que la eritromicina o la claritromicina contra bacterias
anaerobias, en particular B. fragilis; algunas cepas son inhibidas con <0.1 g/ml y casi todas son
inhibidas con niveles de 2 g/ml. Las MIC de otros anaerobios son: Bacteroides melaninogenicus,
0.1 a 1 g/ml; Fusobacterium, <0.5 g/ml (aunque muchas cepas de Fusobacterium varium son
resistentes); Peptostreptococcus, <0.1 a 0.5 g/ml; Peptococcus, 1 a 100 g/ml (10% de las cepas
son resistentes) y C. perfringens, <1 a 8 g/ml. Son resistentes 10 a 20% de especies de clostridios
diferentes de C. perfringens. Con frecuencia cada vez mayor se detecta resistencia a la
clindamicina por parte de especies de Bacteroides (Hedberg y Nord, 2003). Las cepas de
Actinomyces israelii y de Nocardia asteroides son sensibles. Casi todos los bacilos aerobios
gramnegativos son resistentes.
En lo que se refiere a microorganismos atpicos y parsitos, M. pneumoniae es resistente.
Las especies de Chlamydia muestran sensibilidad variable, aunque no se ha definido la importancia
clnica de la misma. Regmenes de segunda lnea contra la neumona por Pneumocystis jiroveci
incluyen la combinacin de clindamicina y primaquina, y contra la encefalitis por T. gondii, de
clindamicina y pirimetamina, respectivamente. La clindamicina se ha empleado para tratar la
babesiosis.
Mecanismo de accin. La clindamicina se liga en forma exclusiva a la subunidad 50S de los
ribosomas bacterianos y suprime la sntesis de protena. A pesar de que no hay semejanza
estructural entre clindamicina, eritromicina y cloranfenicol, actan en sitios muy cercanos (figs.
55-2 y 55-3), y la unin por parte de uno de estos antibiticos al ribosoma, puede inhibir la
interaccin de otros ms. No hay indicaciones clnicas para el empleo simultneo de dichos
antibiticos.
Resistencia a la clindamicina. La resistencia a macrlidos que proviene de la metilacin
ribosmica por parte de enzimas codificadas por erm tambin puede generar resistencia a la
clindamicina; esta ltima no induce la metilasa, por lo que surge la resistencia cruzada slo si la
enzima es producida por un mecanismo constitutivo. Sin embargo, durante el tratamiento algunas
cepas con resistencia inducible pueden desarrollar la produccin constitutiva de la metilasa. Por
tal motivo, muchos mdicos no usan la clindamicina en el tratamiento de infecciones muy
profundas causadas por microorganismos con un fenotipo de resistencia inducible. Es posible
detectar dicho fenotipo al aproximar la eritromicina y la clindamicina en la placa de agar con una
siembra del microorganismo; el borramiento de la zona de inhibicin entre uno y otro antibiticos
sugiere resistencia inducible (se le conoce como la prueba D) (Lewis & Jorgensen, 2005). La
clindamicina no es sustrato para las bombas de salida de macrlido; por lo tanto, las cepas
resistentes a los macrlidos por medio de dicho mecanismo son susceptibles a la clindamicina.

Dichas cepas no mostraran el borramiento de la inhibicin en una prueba D y sera apropiado el

uso de la clindamicina. La alteracin del metabolismo a veces origina resistencia a la clindamicina
(Bozdogan et al., 1999).
Absorcin, distribucin y excrecin
Absorcin. La clindamicina se absorbe casi por completo despus de la administracin oral.
Despus de 1 h de ingerir 150 mg, se alcanzan concentraciones plasmticas mximas de 2 a 3
g/ml. La presencia de alimento en el estmago no disminuye de manera significativa la
absorcin. La semivida del antibitico es de unas 2.9 h, y de esta forma, si se administra cada 6 h,
habr una pequea acumulacin del frmaco.
El palmitato de clindamicina, en presentacin oral para nios, es un profrmaco inactivo
que es hidrolizado con rapidez in vivo. Su rapidez y magnitud de absorcin son similares a las de la
clindamicina. Despus de ingerir varias dosis a intervalos de 6 h en los nios, las concentraciones
plasmticas llegan a 2 a 4 g/ml, si se administran 8 a 16 g/kg de peso.
El ster fosfato de clindamicina, que se aplica por va parenteral, es hidrolizado en forma
rpida in vivo hasta el compuesto original activo. Despus de inyeccin intramuscular, se necesita
que transcurran 3 h en adultos y 1 h en nios para alcanzar las concentraciones plasmticas
mximas; las cifras anteriores se aproximan a 6 g/ml despus de una dosis de 300 mg, y 9 g/ml
despus de una dosis de 600 mg en adultos.
Distribucin. La clindamicina se distribuye en forma extensa en muchos lquidos y tejidos, incluido
el hueso. En el LCR no se alcanzan concentraciones significativas, incluso en casos de inflamacin
de meninges. Es posible alcanzar concentraciones que bastan para combatir la toxoplasmosis
cerebral (Gatti et al., 1998). El frmaco cruza con facilidad la barrera placentaria. El 90% o ms de
la clindamicina estn unidos a protenas plasmticas. El antibitico se acumula en
polimorfonucleares, macrfagos alveolares y en abscesos.
Excrecin. Slo cerca del 10% de la clindamicina administrada se excreta sin modificaciones por la
orina y se detectan cantidades pequeas en las heces. Sin embargo, la actividad antimicrobiana
persiste en las heces cinco das o ms despus de interrumpir el tratamiento parenteral con
clindamicina; la proliferacin de microorganismos sensibles a clindamicina en el contenido del
colon puede suprimirse incluso hasta dos semanas.
La clindamicina es inactivada por el metabolismo hasta la forma de N-demetilclindamicina
y sulfxido de clindamicina excretados por la orina y la bilis. Se observa acumulacin del
antibitico en algunos individuos con insuficiencia heptica grave, por lo que a veces es necesario
ajustar las dosis.
Usos teraputicos y dosificacin. La dosis oral de clindamicina (clorhidrato de clindamicina) para
adultos es de 150 a 300 mg cada 6 h; en caso de infecciones graves, es de 300 a 600 mg cada 6 h
Los nios deben recibir 8 a 12 mg/kg al da, del clorhidrato de palmitato de clindamicina en tres o
cuatro fracciones (algunos mdicos recomiendan usar 10 a 30 mg/kg al da en seis fracciones) o en
caso de infecciones graves, 13 a 25 mg/kg al da. Sin embargo, los nios que pesan 10 kg o menos
deben recibir media cucharadita cafetera de clorhidrato de palmitato de clindamicina (37.5 mg)
cada 8 h como dosis mnima. El fosfato de clindamicina se expende en presentaciones para
administracin intramuscular o intravenosa. En caso de infecciones graves se recomienda la
administracin intravenosa o intramuscular en dosis de 1 200 a 2 400 mg al da, en tres o cuatro
fracciones iguales, para adultos. En estos ltimos se han aplicado por va IV dosis diarias incluso de

4.8 g. Los nios deben recibir al da 15 a 40 mg/kg de peso en tres o cuatro fracciones; en
infecciones graves se recomienda una dosis diaria mnima de 300 mg, sea cual sea el peso
corporal.
Infecciones de piel y partes blandas. La actividad satisfactoria de la clindamicina contra cocos
grampositivos aerobios y anaerobios y la biodisponibilidad satisfactoria despus de ingerida hacen
que la clindamicina constituya una opcin para tratar infecciones de piel y partes blandas, sobre
todo en personas con alergias a lactmicos . Sin embargo, la incidencia alta de diarrea y la
aparicin de colitis seudomembranosa deben restringir su empleo y circunscribirlo a infecciones en
que conlleve su uso una ventaja teraputica ntida. La clindamicina se ha empleado en el
tratamiento de infecciones necrosantes de la piel y partes blandas por su capacidad de disminuir
su expresin de toxinas.
Infecciones de vas respiratorias. Con base en los datos de un estudio clnico, en que se observ
que 600 mg de clindamicina IV cada 8 h eran mejores que un milln de unidades de penicilina por
la misma va cada 4 h (Levison et al., 1983), se sustituy la penicilina por clindamicina como
frmaco ms indicado para tratar abscesos pulmonares e infecciones del pulmn y espacio pleural
por anaerobios. La clindamicina en dosis de 600 mg IV cada 8 h, o 300 a 450 mg orales cada 6 h si
la enfermedad es menos grave, en combinacin con primaquina (15 mg del preparado base una
vez al da), es til para tratar casos leves o moderados de neumona por P. jiroveci en enfermos de
SIDA.
Otras infecciones. La clindamicina (600 a 1200 mg IV cada 6 h) en combinacin con pirimetamina
(dosis inicial de 200 mg seguida de 75 mg orales, cada da) y leucovorina (cido folnico, 10 mg/da)
es eficaz para el tratamiento inmediato y breve de la encefalitis causada por T. gondii en enfermos
de SIDA. Tambin se dispone de la solucin tpica, gel o locin de clindamicina y crema vaginal. Es
eficaz en aplicacin local (u oral) contra el acn vulgar y la vaginosis bacteriana. La utilidad de la
clindamicina no puede predecirse en el tratamiento de abscesos cerebrales por bacterias, porque
es insuficiente su penetracin en el LCR; se prefiere al metronidazol en combinacin con penicilina
o una cefalosporina de la tercera generacin.
Efectos secundarios
Efectos en tubo digestivo. La incidencia publicada de diarrea por administracin de clindamicina
vara de 2 a 20%. Algunos enfermos (que en algunos informes vara de 0.01 a 10%) han terminado
por mostrar colitis seudomembranosa causada por la toxina del microorganismo C. difficile; dicha
colitis se caracteriza por diarrea acuosa, fiebre e incremento del recuento de leucocitos en sangre
perifrica. En el examen proctoscpico se advierten placas blancas o amarillentas en la mucosa del
colon. El sndrome puede ser letal. La cura se obtiene al interrumpir el frmaco, en combinacin
con la administracin de metronidazol o vancomicina oral, pero incluso en 20% de los casos hay
recidivas. Los frmacos que inhiben el peristaltismo, como los opioides, pueden prolongar o
empeorar el trastorno.
Otros efectos txicos e irritantes. Las erupciones cutneas aparecen en cerca del 10% de personas
tratadas con clindamicina y pueden ser ms frecuentes en individuos infectados por VIH. Otras
reacciones poco comunes incluyen eritema multiforme exudativo (sndrome de Stevens-Johnson),
incremento reversible de aspartato aminotransferasa y de alanina aminotransferasa,
granulocitopenia, trombocitopenia y reacciones anafilcticas. Despus de la aplicacin intravenosa
del frmaco puede surgir tromboflebitis local. La clindamicina inhibe la transmisin neuromuscular
y puede potenciar el efecto de un bloqueador neuromuscular administrado en forma conjunta.

OXAZOLIDINONAS (LINEZOLIDA)
La linezolida es un antimicrobiano sinttico
de la clase de las oxazolidinonas (Clemett y
Markham, 2000; Diekema y Jones, 2000; Hamel et
al., 2000). Otras oxazolidinonas estn en fase de
desarrollo clnico.
Actividad antimicrobiana. La linezolida es activa
contra microorganismos grampositivos que incluyen estafilococos, estreptococos, enterococos,
cocos anaerobios grampositivos y bacilos grampositivos como especies de Corynebacterium y
Listeria monocytogenes (cuadro 55-2). Es escasa su actividad contra muchas bacterias aerobias o
anaerobias gramnegativas. Tiene accin bacteriosttica contra enterococos y estafilococos y
bactericida contra los estreptococos. Los valores crticos en cuanto a susceptibilidad son 4 g/ml
para estafilococos y 2 g/ml en el caso de enterococos y estreptococos. Mycobacterium
tuberculosis tiene susceptibilidad moderada y su MIC es de 1 g/ml.
Mecanismo de accin y resistencia a las oxazolidinonas. La linezolida inhibe la sntesis protenica
al ligarse al sitio P de la subunidad ribosmica 50S e impedir que se forme el complejo ribosomafMet-tRNA de mayor tamao que inicia la sntesis protenica. El frmaco, por poseer un
mecanismo de accin peculiar, es activo contra cepas que son resistentes a otros muchos
frmacos, incluidas cepas de S. pneumoniae resistentes a penicilina; cepas de estafilococos
resistentes a meticilina y con resistencia intermedia a la vancomicina, y cepas de enterococos
resistentes a la vancomicina. La resistencia en caso de enterococos y estafilococos proviene de
mutaciones puntuales del rRNA en 23S (Wilson et al., 2003). La bacteria posee mltiples copias de
los genes de rRNA en 23S, por lo que, para que surja resistencia, se necesitan mutaciones en dos o
ms copias.
Absorcin, distribucin y excrecin. La linezolida se absorbe bien por la va oral, y puede
administrarse sin importar los alimentos. La biodisponibilidad oral se acerca al 100%, por lo que es
la misma dosificacin en presentaciones orales e intravenosas. Las concentraciones sricas
mximas son de 13 g/ml, en promedio, 1 a 2 h despus de una sola dosis de 600 mg en adultos y
cerca de 20 g/ml en el estado de equilibrio dinmico, y la administracin se hace cada 12 h. La
semivida es de 4 a 6 h. La linezolida muestra una unin a protenas de 30% y se distribuye en
forma extensa en tejidos con abundante circulacin, y su volumen de distribucin es de 0.6 a 0.7
L/kg.
La linezolida es degradada por oxidacin no enzimtica hasta el cido aminoetoxiactico y
derivados hidroxietilglicnicos. Cerca del 80% de una dosis de linezolida aparece en la orina, 30%
en la forma de compuesto activo y 50% en los dos productos de oxidacin primaria. Se sabe que
10% de la dosis administrada aparece en la forma de productos de oxidacin en las heces. En la
insuficiencia renal no se alteran en grado apreciable las concentraciones sricas ni la semivida del
compuesto original, pero en tal trastorno se acumulan productos de oxidacin, con semividas que
aumentan entre 50 y 100%. Se desconoce la importancia clnica de tal fenmeno y en la actualidad
no se recomienda algn ajuste de dosis en la insuficiencia renal. La linezolida y los productos de
degradacin se eliminan con la dilisis, por lo que habr que administrar el frmaco despus de
hemodilisis. En el informe de un caso se observ que las concentraciones teraputicas de
linezolida se conservaron en el lquido de dilisis peritoneal con la administracin oral de 600 mg
del frmaco dos veces al da (DePestel et al., 2003).

Usos teraputicos y dosis. En Estados Unidos la FDA ha aprobado el uso de la linezolida para tratar
infecciones causadas por E. faecium resistente a vancomicina, contra la neumona de origen
hospitalario causada por cepas de S. aureus susceptibles y resistentes a la meticilina, neumona
extrahospitalaria causada por cepas de S. pneumoniae susceptibles a penicilina e infecciones
cutneas complicadas y de anexos causada por estreptococos y cepas de S. aureus susceptibles y
resistentes a la meticilina, as como infecciones de la piel y anexos, sin complicaciones (Clemett y
Markham, 2000). La linezolida es bacteriosttica contra estafilococos y enterococos y no debe ser
el frmaco de primera lnea para tratar casos sospechados de endocarditis, si bien se han
publicado informes de cura de la endocarditis con la linezolida en situaciones de salvamiento
(Falagas et al., 2006).
Infecciones por E. faecium resistente a vancomicina. La linezolida (600 mg dos veces al da) en
estudios no comparativos mostr ndices de cura clnica y microbiolgica en lmites de 85 a 90% en
el tratamiento de diversas infecciones (tejidos blandos, vas urinarias y bacteriemia) causadas por
E. faecium resistente a vancomicina.
Infecciones de piel y partes blandas. La eficacia de la linezolida fue similar a la de la oxacilina o la
vancomicina en casos de infecciones cutneas y de anexos, con complicaciones o sin ellas; muchos
casos corroborados en trminos microbiolgicos fueron causados por S. aureus. La administracin
de 600 mg de linezolida dos veces al da (con aztreonam o sin ella) tuvo la misma eficacia que la
combinacin de ampicilina/sulbactam (con vancomicina o aztreonam o sin ellas) para tratar
infecciones del pie diabtico. Se recomienda un rgimen de dosis de 400 mg dos veces al da slo
para tratar infecciones cutneas y de anexos, sin complicaciones.
Infecciones de vas respiratorias. En estudios con asignacin al azar y comparativos, los ndices de
cura con linezolida (cerca del 60%) fueron similares a los obtenidos con vancomicina contra
neumona hospitalaria causada por S. aureus resistente o susceptible a la meticilina (Rubinstein et
al., 2001; Wunderink et al., 2003a). Un anlisis post hoc sugiri que la linezolida podra ser mejor
que la vancomicina en casos de neumona hospitalaria causada por S. aureus resistente a
meticilina, propuesta que debe ser confirmada por medio de un estudio prospectivo y con
asignacin al azar (Wunderink et al., 2003b). La linezolida tambin puede ser eficaz en vez de otros
frmacos en sujetos con infecciones por MRSA, en los que fue ineficaz la vancomicina o en sujetos
cuyas cepas mostraron menor susceptibilidad a este ltimo antibitico (Howden et al., 2004).
Es necesario reservar la linezolida como opcin para tratar infecciones causadas por cepas
resistentes a mltiples frmacos. Tampoco se la utilizar si existe la posibilidad de que otros
frmacos sean eficaces (como neumona extrahospitalaria a pesar de que sea la indicacin). El
empleo indiscriminado y el abuso acelerarn la aparicin de cepas resistentes y la prdida final de
este nuevo frmaco til.
Efectos secundarios

Efectos txicos en la sangre. En personas que reciban linezolida se ha informado la aparicin de

mielosupresin, que incluye anemia, leucopenia, pancitopenia y trombocitopenia. Esta ltima, es
decir, la disminucin importante del nmero de plaquetas, se ha relacionado con el uso de
linezolida en 2.4% de pacientes tratados y su aparicin depende de la duracin del tratamiento. Es
importante practicar recuentos plaquetarios en individuos en peligro de sangrar, con
trombocitopenia preexistente o trastornos intrnsecos o adquiridos de la funcin plaquetaria

(incluidos los que pudieran ser causados por el empleo concomitante de otro frmaco) y en
pacientes cuyos ciclos teraputicos con el frmaco en cuestin duran ms de dos semanas.
Otros efectos txicos e irritantes. Al parecer el frmaco es tolerado de manera satisfactoria y sus
efectos secundarios suelen ser leves (como molestias gastrointestinales, cefaleas y exantema).
Algunos pacientes que recibieron linezolida por ms de ocho semanas terminaron por mostrar
neuropata perifrica, neuritis ptica y acidosis lctica (Narita et al., 2007). Se piensa que dichos
efectos txicos pueden provenir de las acciones de la linezolida en la mitocondria; debido a que
estos efectos no siempre son reversibles, en trminos generales, ser mejor no utilizar dicho
antibitico por tiempo prolongado si se cuenta con otras opciones adecuadas.
Interacciones farmacolgicas. La linezolida es un inhibidor inespecfico dbil de la
monoaminooxidasa. Los pacientes que adems de ella reciben un adrenrgico o serotonrgico
(incluidos los inhibidores de la recaptacin selectiva de serotonina [SSRI, selective serotonin
reuptake inhibitors]) o que consumen ms de 100 mg de tiramina al da, pueden presentar el
sndrome serotonnico que se caracteriza por palpitaciones, cefalea o una crisis de hipertensin.
En el mejor de los casos habr que evitar la administracin simultnea de dichos frmacos. Sin
embargo, en personas que reciben SSRI y necesitan linezolida de manera inmediata y por breve
tiempo (10 a 14 das), es razonable administrar otro frmaco con vigilancia cautelosa, porque en
general se necesita disminuir poco a poco las dosis de SSRI para evitar el sndrome de abstinencia.
La linezolida no es sustrato ni inhibidora de CYP.

Juan Carlos Muoz Ferreira