Reaccin de SuzukiMiyaura

Acoplamiento Cruzado de Compuestos

Organoboro Catalizado por Paladio

Historia y Generalidades

Acoplamiento Cruzado: Reaccin donde dos fragmentos orgnicos forman

enlaces CC o CR, donde las especies enlazantes vienen de distintos sustratos.
Utilizan metales de transicin como catalizadores.

Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 5062 5085

1802. Aislamiento (descubrimiento) por Wollaston.

1978. Negishi: Paladio, Boranos.
1979. Akira Suzuki & Norio Miyaura: Paladio, Boranos y Bases.
2010. Premio Nobel : Acoplamientos cruzados con Pd en sntesis orgnica

Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 5062 5085

Boro
B: 1s2 2s2 3p1

Paladio
Pd: [Kr]4d10
Metal noble
Cuadrados Planos
Regla 16 electrones

3 orbitales hbridos sp2

Trigonal planar
1 orbital vaco
Buen electrfilo

B
C(sp2)-B
C(sp3)-B

Hidrogenacin (900x Volumen)

Compuestos en forma de sal
Afinidad por donadores neutro.
Cambia estado de oxidacin fcilmente.

Ventajas
Condiciones suaves de reaccin
Altos rendimientos (Alta pureza)

Tolerancia de un buen nmero de

grupos funcionales.

Estabilidad a humedad y aire.

Alta regio y estereoselectividad

Utilizados en disolucin acuosa y

Cantidades catalticas.

heterognea.

Desventajas
Uso de bases
Reactividad de sustratos
con las bases
Eleccin del disolvente

Amigable con el Ambiente.

Reaccin
R1 B(R)2 + R2 X

Pd(0) (cat)
base, ligante

R1

R2 + X B(R)2

R1 = alquil, alil, aril, alquenil, alquinil

R = alquil, OH, Oalquil
R2 = alquil, aril, alquenil

OTf =

X = Cl, Br, I, OTf, OPO(OR)2 (enolfosfato)

I >> Br > OTf >> Cl
base = Na2CO3, Ba(OH)2, K3PO4, Cs2CO3, K2CO3, TlOH, KF, CsF,
Bu4F, NaOH, M+(Oalquilo)

Ciclo Cataltico

Kurti & Czako, Named Reactions in Organic Synthesis, Academic Press, 2005

Factores determinantes en la reaccin

OrganoBoro

Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 45444568

Efecto del sustituyente del borano

[a] Las reacciones se llevaron a cabo a 50 C con [PdCl2(dppf)]

(3% mol) como catalizador. [b] Rendimientos con respecto a
yodobenceno.

Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 45444568

Efecto del catalizador

Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 45444568

Efecto del catalizador

ddpf = bis(difenilfosfina)ferroceno
Favorece la geometra cis
El ngulo de mordida del ligante
bidentado afecta a la rapidez de la
eliminacin reductiva.

Efecto de la base y el disolvente

Bases fuertes como NaOH, TlOH y NaOMe funcionan mejor con
THF/H2O
Bases dbiles como K2CO3 y K3PO4 funcionaron mejor con DMF
Talio: Tl2CO3 & TlOEt comercialmente disponibles.

Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 45444568

Transformacin de organoboro a boronato

Hidrlisis de Pd(II)X para formar Pd(II)OH
Aceleracin del acoplamiento por medio del aducto
Regeneracin del catalizador

Ciclo Cataltico Modificado

Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 45444568

Variante 1. acoplamiento de alquenilboro derivados

Organomagnesio
+
Haluro orgnico

Alquilborano
+
haloalqueno

Reaccin de
acoplamiento
cruzado
Hidroboracin

9-BBN es ms accesible
debido a su facilidad de
uso, alta selectividad en
hidroboracin y alta
reactividad en la
reaccin de
acoplamiento cruzado.

La hidroboracin se produce
quimioselectivamente
en el doble enlace menos
impedido. Adicionalmente,
el grupo alquilo as construido
puede ser fcilmente acoplado
con un haloalqueno bajo
condiciones leves

Variante 2. Acoplamiento con triflatos

Haluros
orgnicos
Triflatos
(trifluorometano_
sulfonatos)
+
organoboro

Reaccin de
acoplamiento
cruzado

Acoplamiento
limpio

Los triflatos son

valiosos para la
reaccin de
acoplamiento
cruzado, en parte
debido a que son
excelentes grupos
salientes

N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 24572483

Aplicaciones

Sntesis de 1-alquenilboro derivados / Sntesis de

dienos conjugados
*Estereoselectividad
*Regioselectividad
Reaccin de
acoplamiento
cruzado

Dienos
conjugados

Sntesis
Orgnica/Reaccin
de Diels-Alder

Alquilmetal
+
haloalqueno

Complicaciones
para obtener
dienos asimtricos
o funcionalizados

Sntesis de 1-alquenilboro derivados / Sntesis de

dienos conjugados
Haloalqueno
+
1-alquenil metales

Reaccin de
acoplamiento
cruzado

Dieno conjugado

cido o ster
1-alquenilbornico

Fcilmente
disponibles

Acoplamiento de arilboro derivados / Sntesis de

biarilos
Biarilos

Primer mtodo

cido
+
aril bornico

Haloarilo

Reaccin de
acoplamiento cruzado

Mejores condiciones para la reaccin:

tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) [Pd(PPh3 )4 ]

diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II), [Pd(PPh3 )2 Cl2 ]

+ Na2 C03 en dimetoxietano

Sntesis de sulfuros vinlicos

1- alquenil
sulfuros

Tioalcxido +

halogenuro de
1-alquenilo

Sntesis de
cetonas y
aldehdos

Hidrlisis con
cloruro de
mercurio (II)

Reaccin de
acoplamiento cruzado

Sulfuro vinlico con

alta regioselectividad

Mezcla de
estereoismeros

Nombre

Casa Farmacutica

Accin

Boscalid

Merck

Fungicida (1000ton/ao)

OTBN

Clariant

Intermediario para familia -sartan

Crizotinib

Pfizer

Tratamiento contra el cncer de pulmn

Lapatinib

GSK

Tratamiento cncer de seno

Ruxolitinib

Incyte Pharmaceuticals

Tratamiento contra Mielofibrosis

Vemurafenib

La-Roche

Melanoma en etapa avanzada

Abiraterona

Janssen

Cncer de Prstata

Conclusiones
Reaccin verstil por la gran disponibilidad de reactivos y
suaves condiciones de reaccin.
Funciona con un gran nmero de grupos funcionales.
Regio y estereoselectiva.
Los subproductos inorgnicos son inocuos y de fcil
separacin.
Es una tcnica rentable para la industria y el laboratorio.

Referencias
L. Krti, B. Czak, Strategic Aplications of Named Reactions in
Organic Synthesis, Elsevier Academic Press, 2005
[1] N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 24572483
[2] S. R. Chemler, D. Trauner, S. J. Danishefsky, Angew. Chem. Int.
Ed. 2001, 40, 45444568
[3] C. C Johansson, M. O. Kitching, T.J. Colacot, V. Snieckus
Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 50625085
[4] M. Picquet, Platinum Metals Rev. 2013, 57,(4),272280