HIPERCOLESTEROLEMIA PRIMARIA

Problema de salud:
Alcibiades de 64 aos de edad, presenta zumbido de odos y sensacin de
mareos desde hace tres meses. El mes pasado sus familiares lo llevaron a una
clnica particular y luego de algunos chequeos le prescribieron Microser , sin
embargo no hubo mejora satisfactoria. Exmenes complementarios: ECG sin
modificaciones relevantes, PA 130/82 mmHg, glicemia 86mg/dL, colesterol
250mg/dL, triglicridos 144mg/dL, LDL 190mg/dL, BUN 12mg/dL, hemoglobina
15.3g/dL. El examen de orina completo est normal. No tiene antecedentes
cardiovasculares. El paciente no sigue rgimen farmacolgico alguno, tiene una
vida sedentaria, pesa 88kg y mide 1.60m. En general tiene un aspecto
saludable.

Diagnstico: hipercolesterolemia primaria

ETIOLOGA Y LA EPIDEMIOLOGA DE LAS HIPERLIPIDEMIAS EN EL PAS

Y EN LA REGIN
A. ETIOLOGA
Pueden ser causadas por defectos genticos (dislipidemias primarias), o ser
consecuencia de patologas o de factores ambientales (dislipidemias secundarias). En
muchas ocasiones, los defectos genticos requieren de la presencia de factores
secundarios para expresarse clnicamente (dislipidemias de etiologa mixta).

Defectos genticos: Las principales dislipidemias de causa gentica son la

Hipercolesterolemia Familiar, la Dislipidemia Familiar Combinada, la
Hipercolesterolemia

Polignica,

la

Disbetalipoproteinemia,

las

Hipertrigliceridemias Familiares y el dficit de HDL. Su prevalencia a nivel

poblacional es alrededor del 4 %, lo que sube a 30-40% en poblacin portadora
de cardiopata coronaria 1,2.
Las dislipidemias primarias responden a mutaciones genticas (cambios en la
secuencia de bases nitrogenadas del ADN) y se sospechan cuando se producen
signos de dislipidemia en nios, en enfermedades aterosclerticas prematuras
(en menores de 60 aos) y con niveles de colesterol en sangre por encima de 6,2
mmol/L.

Patologas causantes de dislipidemias: Las principales son la obesidad, la

Diabetes Mellitus, el hipotiroidismo, la colestasia, la insuficiencia renal y el
sndrome nefrtico.

Factores ambientales: Los principales son cambios cuali y cuantitativos de la

dieta y el consumo de algunas drogas 1,2.

Factores asociados al estilo de vida

Una dieta con alto contenido en grasas, aporta ms colesterol del que el organismo necesita,
ocasionando aumento de los lpidos en la sangre y acumulacin del exceso en rganos o
tejidos, por ejemplo en las paredes de las arterias.
Alimentos como carnes rojas, embutidos, quesos duros, manteca, leche entera, otros
derivados lcteos enteros y productos de repostera, son los que ms contribuyen a elevar el
colesterol.
El incremento del consumo de colesterol, grasas saturadas y trans-cidos grasos en
individuos susceptibles (Hipercolesterolemia Polignica, fenotipos de Apo E4) induce una
hipercolesterolemia aislada leve a moderada. Por mecanismo no aclarado, los andrgenos,
progestgenos y anablicos de origen andrognico pueden inducir una hipercolesterolemia
aislada 3,4.
Sedentarismo: La falta de ejercicio aumenta el colesterol LDL (malo), y reduce el
colesterol HDL (bueno).
Obesidad: Las personas con sobrepeso u obesas tienen aumentado su contenido de
colesterol en sangre.
Tabaquismo: Fumar reduce la cantidad de colesterol bueno (colesterol HDL).
Exceso de consumo de alcohol: Aunque cantidades moderadas de alcohol pueden elevar el
colesterol HDL, el alcohol tambin puede elevar los niveles de triglicridos 3,4.
Otros factores que producen aumento de lpidos son:
Edad y sexo: Los niveles de colesterol tienden a incrementarse con la edad a causa de
numerosos factores. En hombres de 45 aos de edad o ms, mujeres de 55 aos de edad y
ms, los niveles de LDL se incrementan despus de la menopausia debido a los cambios
hormonales, en menopausia prematura sin terapia sustitutiva de estrgenos, antecedentes
familiares.
El sndrome nefrtico en su fase avanzada, se asocia a hipercolesterolemia aislada.
Existe una mayor sntesis y secrecin de VLDL, con va preferencial hacia LDL, como una

reaccin general de las protenas de fase rpida en respuesta a la prdida de albmina.

Puede llegar a inducir una hipercolesterolemia severa.
La colestasia intraheptica y extraheptica, se asocia a hipercolesterolemia aislada.
Existe retencin de la lipoprotena X", vehculo de transporte del colesterol en la va biliar,
que tiene caractersticas fsico qumicas idnticas a las LDL. En las formas crnicas y
severas, presenta depsitos tisulares e hipercolesterolemias muy elevadas 3,4.
Hipotiroidismo: La hormona tiroidea regula el nmero de receptores de LDL Se ha
demostrado en el hipotiroidismo un defecto en la catabolizacin de las LDL, pudiendo
llegar a expresarse como una hipercolesterolemia severa 3,4.

Prevencin de las dislipidemias

La prevencin empieza por llevar los controles adecuados respecto de los valores de
colesterol total, c-HDL, c-LDL, los triglicridos y la relacin entre el c-LDL y el c-HDL.
Las visitas peridicas al mdico con los oportunos controles, junto a un estilo de vida donde
se lleve a cabo un ejercicio regular, se prescinda del tabaco y se cuide la dieta, bsicamente
una dieta hipocalrica, reduciendo el consumo de grasas, sern los comportamientos
preventivos que sin duda revertirn favorablemente en la salud y disminuirn el riesgo de
contraer dislipidemia. Es preferible sustituir todo tipo de grasas animales por aceite de
oliva, aguacates o almendras como fuente alternativa de grasas. Reducir el consumo de
alcohol o prescindir del mismo tambin favorece la prevencin de la dislipidemia 3,4.

B. EPIDEMIOLOGA
En la ltima dcada se han producido importantes cambios en los perfiles de
mortalidad y morbilidad de nuestro pas. La tasa de mortalidad por enfermedades
crnicas no transmisibles en el Per est superando a la tasa de mortalidad por
enfermedades transmisibles, constituyndose como causas principales de muerte y
morbilidad en poblacin adulta y adulta mayor, enfermedades tales como: la
enfermedad coronaria, el accidente cerebrovascular (ACV), la hipertensin arterial
(HTA), las neoplasias malignas y la diabetes mellitus (DM).5

La epidemia de las enfermedades crnicas amenaza el desarrollo econmico y social y

la vida y la salud de millones de personas. En 2005, unos 35 millones de personas de
todo el mundo murieron debido a las enfermedades crnicas. Esta cifra duplica el
nmero de defunciones debidas a todas las enfermedades infecciosas (incluida la
infeccin por el VIH y el SIDA, la malaria y la tuberculosis), las condiciones maternas
y perinatales y las carencias nutricionales. Si bien se calcula que las defunciones por
las enfermedades infecciosas, las afecciones perinatales y las carencias nutricionales
disminuyan 3% en los prximos 10 aos, se prev que las muertes debidas a las
enfermedades crnicas aumentarn 17% para 2015.6
Actualmente, las enfermedades crnicas son la principal causa de muerte y
discapacidad prematuras en la gran mayora de los pases de Amrica Latina y el
Caribe. Diversos estudios han demostrado que la DM, la intolerancia a la glucosa, la
HTA, el tabaquismo, la obesidad y la hipercolesterolemia son factores de riesgo para
enfermedad coronaria y ACV en poblacin adulta. La accin conjunta o
individualizada de estos factores de riesgo ha llevado a que la morbimortalidad, debida
a patologa cardiovascular haya alcanzado niveles de pandemia.5
La obesidad y el sobrepeso son condiciones de salud que han presentado un aumento
progresivo en las ltimas tres dcadas, tanto en pases desarrollados como en los pases
en desarrollo, aplicndose a dicho fenmeno la denominacin de "epidemia". La
obesidad se convirti en el primer caso de enfermedad crnica no transmisible
(ECNT), a la cual la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) y la Organizacin
Panamericana de la Salud (OPS) prestan gran atencin a su evolucin por su alta
prevalencia, por las enfermedades crnicas asociadas a sta, adems de los altos costos
que implica su tratamiento. Posteriormente, se agreg la vigilancia por la OMS y OPS
de otras ECNT, tales como DM tipo 2, ciertas dislipidemias, HTA y aterosclerosis.5
Segn las estadsticas del ministerio de salud para el ao 2010, la obesidad y otras
enfermedades de hiperalimentacin se encuentran en el lugar 17 de las principales
causas de morbilidad en consulta externa en el Per, representando el 1.3% . Como se
muestra en la tabla N01.

Tabla N01: PRINCIPALES CAUSAS DE MORBILIDAD EN CONSULTA EXTERNA

EN EL PER

Las enfermedades cerebrovasculares se encuentran en el lugar 21 de las principales causas

de morbilidad en pacientes hospitalizados en el departamento de La Libertad, representando
el 0.8%. Como se muestra en la tabla N02.

Tabla N02: PRINCIPALES CAUSAS DE MORBILIDAD DE HOSPITALIZACIN POR

SEXO
PERU - AO 2010

//
La obesidad y otras enfermedades de hiperalimentacin se encuentran en el lugar 11 de las
principales causas de morbilidad registradas en consulta externa, representando el 2%.
Como se muestra en la tabla N03.

Tabla N03: PRINCIPALES CAUSAS DE MORBILIDAD REGISTRADAS EN

CONSULTA EXTERNA
DEPARTAMENTO DE LA LIBERDAD- AO 2010
//

Las enfermedades cerebrovasculares se encuentran en el lugar 11 de las principales causas

de morbilidad de hospitalizacin del departamento de La Libertad, representando el 1.4%.
Como se muestra en la tabla N04.
Tabla N04: Principales Causas De Morbilidad De Hospitalizacin Por Sexo
DEPARTAMENTO DE LA LIBERDAD- AO 2010

CLASIFICACIN DE LAS DISLIPIDEMIAS

1. Clasificacin Fenotpica, por su utilidad en la formacin de un criterio general.

2. Clasificacin Etiopatognica, ms detallada, que facilita el diagnstico.
Basados en criterios etiopatognicos, se maneja la clasificacin de las HLP en:
Primarias: Base gentica causante de los trastornos lipoproteicos.
Secundarias: La base de la alteracin lipoproteica, est en una enfermedad
subyacente. 7
DISLIPEMIAS. CLASIFICACIN FENOTPICA

CLASIFICACIN ETIOPATOGNICA DE LAS HIPERLIPOPROTEINEMIAS

1. DISLIPEMIAS PRIMARIAS
Base gentica causante de los trastornos. La determinacin gentica, permite
discernir dentro del mismo fenotipo manifestaciones clnicas y riesgo cardiovascular
diferentes conduciendo as al diseo de un tratamiento clnico-farmacolgico ms
ajustado al patrn clnico del paciente. 7
Clasificacin de las hiperlipidemias, segn las caractersticas clnicas que presentan:

HIPERCOLESTEROLEMIAS PRIMARIAS

HIPERCOLESTEROLEMIA DOMINANTE AUTOSMICA (ADH).

La

hipercolesterolemia

dominante

autosmica

(autosomal

dominant

hypercholesterolemia, ADH) es un trastorno causado por mutaciones con "ganancia

de funcin" en la subtilisina de convertasa (una proprotena)/kexina de tipo 9
(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, PCSK9). Al parecer la mayor
actividad de PCSK9 origina hipercolesterolemia dominante al facilitar la
degradacin de los receptores de LDL en el hgado y con ello reduce la eliminacin
de LDL circulante. Como dato interesante, las mutaciones con "prdida de funcin"
en este gen originan menores concentraciones de LDL-C. 8
ApoB-100 defectuosa familiar (FDB). Es un trastorno que se hereda por
mecanismos dominantes y que en su sintomatologa se asemeja a la FH
heterocigota.
La apoB-100 defectuosa familiar (famdial defective apoB-100, FDB) es una causa
rara de hipercolesterolemia, excepto en poblaciones con un nmero notable de
personas descendientes de alemanes, en las cuales la frecuencia puede llegar a un
caso por 1 000 individuos. La enfermedad se caracteriza por elevacin de los
valores plasmticos de LDL-C con triglicridos normales, xantomas tendinosos y
mayor frecuencia de ASCVD (atherosclerotic cardiovascular disease) prematura. El
defecto familiar de la apoB-100 es causado por mutaciones en el dominio de la
apoB- 100 que se une al receptor de LDL. Casi todos los pacientes con FDB tienen
sustituida una arginina con glutamina en la posicin 3 500 en la apoB-100, aunque
se ha comunicado que otras mutaciones ms raras tambin producen esta
enfermedad. A causa de la mutacin en apoB-100, las LDL que se unen a su

receptor con menos afinidad son retiradas de la circulacin con menos rapidez. Los
pacientes con FDB no pueden distinguirse clnicamente de los que tienen una
hipercolesterolemia familiar heterocigota, si bien aqullos con FDB por lo general
tienen valores plasmticos de LDL-C ms bajos que los heterocigotos para FH. La
mutacin del gen de apoB-100 puede detectarse directamente, pero en la actualidad
el diagnstico gentico no es recomendable, ya que el tratamiento recomendado
para la FDB y la FH heterocigota es idntico. 8
El consenso europeo de 1994 propone clasificar a los pacientes en 3 categoras:
1.

Hipercolesterolemia: colesterol total > 200 mg/dL y triglicridos < 200 mg/dL. Los
clasifica a su vez en leve (200-250 mg/dL), moderada (250-300 mg/dL) y severa (>

2.
3.

300 mg/dL).
Hiperlipidemia mixta: colesterol total > 200 mg/dL y triglicridos > 200 mg/dL.
Hipertrigliceridemia: triglicridos > 200 mg/dL ms colesterol total < 200 mg/dL.

Esta clasificacin es til para hacer el diagnstico diferencial de las dislipidemias. 9

DIAGNSTICO DIFERENCIAL DE UNA HIPERCOLESTEROLEMIA
En esta categora se agrupan los sujetos con colesterol total mayor de 200 mg/dL y
triglicridos menores de 150 mg/dL. El paso inicial es conocer si es causada por el acmulo
de las lipoprotenas de alta o baja densidad. En caso de tener un colesterol-HDL mayor de
60 mg/dL, las lipoprotenas responsables de la hipercolesterolemia son las de alta densidad.
Estas lipoprotenas se encargan del transporte del colesterol de los tejidos perifricos hacia
el hgado para su eliminacin. Esta anormalidad frecuentemente protege contra la aparicin
de la aterosclerosis. 9
Otras causas ms frecuentes de colesterol-HDL elevado son el empleo de estrgenos, la
realizacin regular de ejercicio aerbico en atletas, dao renal incipiente (en nios) y el
consumo regular de cantidades pequeas de alcohol en sujetos delgados sanos. Otras causas
raras son anormalidades en la regin reguladora del gen de la apoprotena AI. 9
Si la concentracin del colesterol LDL es mayor a 130 mg/dL, la hipercolesterolemia es
debida a acmulo de las lipoprotenas de baja densidad, las cuales son las lipoprotenas ms

aterognicas. La mayora de ellas pueden ser diagnosticadas con una historia clnica
completa y los exmenes de laboratorio antes mencionados. 9
El abordaje diagnstico depende de la severidad de la hipercolesterolemia. En casos con
colesterol > 300 mg/dL (o colesterol no-HDL > 220), las etiologas ms comunes son:
hipercolesterolemia familiar, hipotiroidismo, colestasis y sndrome nefrtico. Es poco
frecuente que otras hiperlipidemias primarias causantes de hipercolesterolemia aislada
causen concentraciones de colesterol de tal magnitud. Algunos casos con anorexia nervosa
han sido descritos con hipercolesterolemia severa. En contraste, concentraciones de
colesterol entre 200 y 300 mg/dL generalmente son causadas por el consumo excesivo de
grasas saturadas y/o colesterol, medicamentos, obesidad y otras causas secundarias. La
hipercolesterolemia polignica y la hiperlipidemia familiar combinada son las
hiperlipidemias primarias ms frecuentes en este grupo. 9
Las causas primarias de hipercolesterolemia se describen a continuacin.
a)

Hipercolesterolemia

familiar:

La

hipercolesterolemia

familiar

(familial

hypercholesterolemia, FH) es un trastorno codominante autosmico que se

caracteriza por valores plasmticos de LDL-C con triglicridos normales, xantomas
en tendones y ateroesclerosis coronaria prematura. El trastorno es causado por
diversas mutaciones (ms de 900) en el gen del receptor de LDL. Muestra una
mayor incidencia en algunas poblaciones originales (fundadoras) como los libaneses
cristianos y canadienses franceses. El incremento de los valores de LDL-C en FH
proviene de una mayor produccin de LDL, a partir de IDL y del catabolismo lento
de LDL, de la sangre. Hay un importante efecto de dosis gnica, ya que los
individuos con dos alelos de receptor a LDL mutados (homocigotos para FH) son
afectados con mucha mayor frecuencia que aqullos con un alelo mutante
(heterocigotos FH). 8
La hipercolesterolemia familiar homocigota ocurre en cerca de una por cada milln
de personas en todo el mundo. Los pacientes con hipercolesterolemia familiar
homocigota pueden clasificarse en uno de dos grupos, segn la magnitud de la
actividad del receptor de LDL medida en sus fibroblastos cutneos: pacientes con

<2% de la actividad normal del receptor de LDL (receptor negativo) y pacientes con
2 a 25% de actividad normal del receptor de LDL (receptor defectuoso). La mayora
de los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota presentan desde la
infancia xantomas cutneos en manos, muecas, codos, rodillas, tobillos o nalgas.
Los valores de colesterol total por lo comn son mayores de 500 mg/100 mi y
pueden rebasar los 1 000 mg/100 mi. La complicacin ms devastadora de FH
homocigota es la ateroesclerosis acelerada que puede originar incapacidad y muerte
desde la niez. La ateroesclerosis suele aparecer originalmente en la base de la
aorta, sitio donde causa estenosis de tipo valvular o supravalvular que de modo
tpico termina por afectar el interior de los orificios coronarios, reduciendo su
dimetro. Los nios con hipercolesterolemia familiar homocigota a menudo sufren
una enfermedad vascular sintomtica antes de la pubertad, cuando los sntomas
pueden ser atpicos y es comn la muerte sbita. Los pacientes con receptor
negativo no tratados y con hipercolesterolemia familiar homocigota rara vez
sobreviven despus del segundo decenio; los individuos con defectos en el receptor
a LDL poseedores de un receptor defectuoso tienen un mejor pronstico, pero por lo
general desarrollan una vasculopata ateroesclertica clnicamente evidente hacia los
30 aos de edad y a menudo, mucho antes. La enfermedad de la cartida y de la
femoral se desarrolla ms tarde y no suele ser de trascendencia clnica. 8
Se investigarn con cuidado los antecedentes familiares y se medirn los valores de
lpidos plasmticos en los padres y en otros familiares de primer grado de pacientes
con FH homocigota. El diagnstico puede confirmarse obteniendo una biopsia
cutnea y determinando la actividad del receptor de LDL en los fibroblastos de piel
cultivados o por medio de la cuantificacin de los receptores de LDL en las
superficies de los linfocitos, utilizando una tecnologa de seleccin celular. Se
cuenta con mtodos moleculares para definir mutaciones en el receptor de LDL, por
establecimiento de secuencias del cido desoxirribonucleico. 8
La combinacin de un inhibidor de la reductasa de hidroximetilglutarilcoenzima A
(HMG-CoA) y un inhibidor de la absorcin de colesterol a veces logra
disminuciones relativamente pequeas en los valores plasmticos de LDL-C en las
personas con FH homocigota. Los pacientes con FH homocigota invariablemente

requieren tratamiento liporreductor adicional. Puesto que el hgado es, desde el

punto de vista cuantitativo, el tejido ms importante para el retiro de las LDL de la
circulacin por medio de sus receptores de LDL, el trasplante heptico resulta eficaz
para disminuir los valores plasmticos de LDL-C en este trastorno. Sin embargo, el
trasplante de hgado conlleva riesgos sustanciales, como la necesidad de
inmunodepresin a largo plazo. 8
El tratamiento actual indicado para la FH homocigota es la afresis de LDL (un
proceso en el que las partculas de LDL son retiradas selectivamente de la
circulacin), lo cual favorece la regresin de xantomas y puede ralentizar el avance
de la ateroesclerosis. El inicio de la afresis de LDL deber postergarse hasta
aproximadamente los cinco aos de edad, excepto cuando haya indicios de
enfermedad vascular ateroesclertica. 8
La FH heterocigota es causada por la herencia de un alelo mutante de receptor a
LDL y ocurre en casi una de cada 500 personas en todo el mundo, por lo que es uno
de los trastornos monognicos ms comunes. Se caracteriza por elevacin del LDLC en el plasma (por lo general 200 a 400 mg/100 mi) y valores de triglicridos
normales. Los pacientes con FH heterocigota tienen hipercolesterolemia desde el
nacimiento, aunque la enfermedad a menudo no se detecta hasta la edad adulta, por
lo general a causa de la bsqueda de hipercolesterolemia en los estudios de
deteccin rutinarios, la aparicin de xantomas tendinosos o el desarrollo prematuro
de cardiopata ateroesclertica coronaria sintomtica (coronary atherosclerotic
diseasc, CAD). Puesto que la enfermedad es codominante en su herencia y tiene una
alta penetrancia (>90%), un progenitor y alrededor de 50% de los hermanos del
paciente por lo general tendrn hipercolesterolemia. El antecedente familiar suele
ser positivo para CAD prematura en una rama de la familia, sobre todo entre los
familiares del sexo masculino. Es comn el arco corneal y los xantomas tendinosos
que afectan al dorso de las manos, codos, rodillas y, sobre todo, en los tendones de
Aquiles, se presentan en cerca de 75% de los pacientes. La edad de comienzo de la
CAD es muy variable y depende en parte del defecto molecular en el gen receptor a
LDL y otros factores de riesgo cardiaco concomitantes. Los heterocigotos para FH

con LP(a) plasmtica elevada al parecer tienen mayor riesgo de complicaciones

cardiovasculares. Los varones no tratados con FH heterocigota tienen una
posibilidad de cerca de 50% de sufrir infarto miocrdico antes de los 60 aos de
edad. Si bien la edad a la que comienza la cardiopata ateroesclertica es ms
avanzada en las mujeres con hipercolesterolemia familiar, la cardiopata coronaria
(coronary heart disease, CHD) es significativamente ms frecuente en las mujeres
con FH que en la poblacin femenina general. 8
No se cuenta con un mtodo diagnstico definitivo para FH heterocigota. Las
personas con esta variante tienden a mostrar menor funcin del receptor de LDL, en
los fibroblastos cutneos, pero hay superposicin notable con los valores de
actividad del receptor LDL en los fibroblastos normales. Actualmente existen
mtodos moleculares para identificar la mutacin en la secuencia de DNA, pero no
se ha demostrado la utilidad de identificar en forma particular la mutacin, en
humanos. El diagnstico clnico por lo general no es problemtico, pero obliga a
descartar un hipotiroidismo, un sndrome nefrtico o una hepatopata obstructiva
antes de iniciar el tratamiento.
Es importante tratar de modo intensivo a los pacientes de FH para disminuir sus
valores plasmticos de LDL-C. Se recomienda instituir una dieta con poca grasa y
poco colesterol, pero casi todos los sujetos con FH heterocigota necesitan frmacos
liporreductores. Las estatinas son eficaces en la forma heterocigota de la
enfermedad, pero a menudo se necesita combinarlos con algn inhibidor de la
absorcin de colesterol e incluso agregar un tercer producto como un secuestrador
de cidos biliares o cido nicotnico. Los individuos con FH heterocigota que no
pueden

ser

controlados

de

manera

adecuada

por

las

combinaciones

farmacoteraputicas son candidatos a la afresis de lipoprotena de baja densidad. 8

b)

Hipercolesterolemia polignica: La hipercolesterolemia polignica se caracteriza

por hipercolesterolemia con triglicridos plasmticos normales e ausencia de causas
secundarias de hipercolesterolemia. Los valores plasmticos de LDL-C no son tan
altos como en la FH o en la FDB. Los estudios familiares resultan tiles para
diferenciar la hipercolesterolemia polignica de los trastornos monognicos antes

descritos: 50% de los familiares de primer grado de pacientes con FH y FDB tienen
hipercolesterolemia, en tanto que <10% de los familiares de primer grado de los
pacientes con hipercolesterolemia polignica presentan hipercolesterolemia. El
tratamiento de la hipercolesterolemia polignica es idntico al de otras formas de
hipercolesterolemia. 8
HIPETRIGLICERIDEMIAS PRIMARIAS

SNDROME DE QUILOMICRONEMIA FAMILIAR

(HIPERLIPOPROTEINEMIA DE TIPO I; DEFICIENCIA DE LIPASA DE
LIPOPROTENA Y APOC-II).

Como sealamos, se necesita LPL para la hidrlisis de los triglicridos en los

quilomicrones y en la VLDL y un cofactor para LDL es apoC-II. La deficiencia
gentica o la inactividad de cualquiera de las dos protenas hacen que disminuya la
liplisis y haya incrementos extraordinarios en la concentracin de los
quilomicrones plasmticos. 8
Los enfermos tambin muestran mayores concentraciones plasmticas de VLDL,
pero predomina la quilomicronemia. El plasma del sujeto en ayunases turbio y si se
deja unas cuantas horas a 4C los quilomicrones flotan en la parte superior y forman
un sobrenadante cremoso. En los trastornos de este tipo, llamados sndromes de
quilomicronemia familiar, casi siempre los valores de triglicridos en ayunas
exceden de 1 000 mg/100 mi. Por lo regular la concentracin de colesterol en el
ayuno aumenta, pero en grado mucho menor. 8
La deficiencia de LPL tiene un mecanismo de herencia autosmico recesivo y su
frecuencia aproximada de aparicin es de un caso en un milln de personas. La
deficiencia de ApoC-II tambin muestra un mecanismo recesivo de herencia y es
an menos frecuente que la deficiencia de LPL. Existen mltiples mutaciones en los
genes de LPL y apoC-II que causan estas enfermedades. Los heterocigotos LPL
obligados muestran incrementos leves o moderados o valores normales de los
triglicridos plasmticos, mientras que los heterocigotos para la mutacin de apoCII no tienen hipertrigliceridemia. 8
Las deficiencias de LPL y apoC-II por lo comn se manifiestan en la niez, en
forma de episodios repetitivos de dolor abdominal intenso por pancreatitis aguda.
En la exploracin fundoscpica, los vasos retianos muestran opalescencia (lipemia
retiniana). Aparecen a menudo xantomas eruptivos, que son ppulas pequeas
blanco amarillentas, que surgen en cmulos en el dorso, los glteos y las caras
extensoras de brazos y piernas; son lesiones cutneas tpicamente indoloras, pero
pueden mostrar prurito. Existe hepatoesplenomegalia por la captacin de
quilomicrones circulantes por parte de clulas reticuloendoteliales en el hgado y el
bazo. Por razones desconocidas, algunos individuos con quilomicronemia

persistente y notable nunca muestran pancreatitis, xantomas eruptivos ni

hepatoesplenomegalia. En trminos generales la ASCVD prematura no es un signo
de los sndromes de quilomicronemia familiar. 8
El diagnstico de deficiencias de LPL y apoC-II se corrobora por mtodos
enzimticos en laboratorios especializados al cuantificar la actividad lipoltica de
triglicridos en plasma heparinizado. Se extrae una muestra de sangre despus de la
inyeccin intravenosa de heparina para liberar LPL que est unido al endotelio. En
las deficiencias de LPL y apoC-II disminuye extraordinariamente la actividad de la
lipasa de lipoprotena en sujetos con deficiencia de apoC-II se normaliza despus de
agregar plasma normal (que se torna la fuente de apoC-II). 8
La principal intervencin teraputica en los sndromes de quilomicronemia familiar
es la restriccin de grasas en los alimentos (llegar incluso a 15 g/da) y suplementar
con vitaminas liposolubles. Es esencial consultar con un dietista titulado que
conozca en detalle la enfermedad. Puede ser til el suplemento calrico con
triglicridos de cadena mediana que se absorben directamente en la circulacin
porta, pero se acompaa de fibrosis heptica si se usa por largo tiempo. Si con la
sola restriccin de grasas alimenticias no muestra resolucin la quilomicronemia, en
algunos pacientes se han logrado beneficios con los aceites de pescado. En
individuos con deficiencia de apoC-II es posible aportar esta ltima si se introduce
en goteo intravenoso plasma fresco congelado, para corregir la quilomicronemia. El
tratamiento de individuos con el sndrome familiar es particularmente difcil en la
embarazada, en quien la produccin de VLDL aumenta y puede necesitar
plasmafresis para eliminar los quilomicrones de la circulacin. 8

DISBETALIPOPROTEINEMIA FAMILIAR (HIPERLIPOPROTEINEMIA

DE TIPO III).
A semejanza de la deficiencia de HL, la disbetalipoproteinemia familiar (familial
dysbetalipoproteinemia, FDBL) (conocida tambin como hiperlipoproteinemi de
tipo III o enfermedad beta amplia familiar) se caracteriza por hiperlipidemia mixta
por acumulacin de partculas de lipoprotenas residuales. La ApoE aparece en

mltiples copias en los restos de quilomicrones y de VLDL y es el factor que media

su eliminacin, a travs de receptores de lipoprotenas hepticos. La FDBL se debe
a variaciones genticas en ApoE que interfiere en su capacidad de unirse a los
receptores lipoprotenicos. El gen ApoE tiene una secuencia polimrfica de lo cual
surge una expresin de tres isoformas comunes: apoE3, que es la fraccin ms
frecuente y apoE2 y apoE4, que difieren de apoE3 por la presencia de un solo
aminocido. El alelo de apoE4, a pesar de que se acompaa de valores levemente
mayores de LDLC y un mayor riesgo de CHD, no se vincula con FDBL. Los
individuos con apoE4 tienen una mayor frecuencia de enfermedad de Alzheimer de
comienzo tardo. La ApoE2 tiene una mayor afinidad por el receptor de LDL; por tal
motivo, se eliminan del plasma con mayor lentitud los restos de quilomicrones y
VLDL que tienen apoE2. Los individuos homocigotos respecto al alelo E2
(genotipo E2/E2) comprenden el subgrupo ms frecuente de individuos con
disbetalipoproteinemia familiar. 8
Se sabe que aproximadamente 0.5% de la poblacin general son individuos
homocigotos de apoE2/E2, pero slo un nmero pequesimo de ellos terminan por
mostrar FDBL. En muchos casos un factor adicional identificable desencadena la
aparicin de hiperlipoproteinemia; algunos de los ms comunes son una dieta con
abundante

grasa,

diabetes

mellitus,

obesidad,

hipotiroidismo,

nefropatas,

deficiencia de estrgeno y consumo de alcohol o algunos frmacos. Otras

mutaciones en apoE pueden originar una forma dominante de FDBL donde la
hiperlipidemia se manifiesta plenamente en el estado heterocigoto, pero estas
mutaciones son raras. 8
Los individuos con FDBL habitualmente muestran en la vida adulta xantomas,
coronariopata prematura y enfermedad vascular perifrica. La enfermedad rara vez
afecta inicialmente a las mujeres antes de la menopausia. En sujetos con FDBL se
identifican dos tipos caractersticos de xantomas, el tuberoeruptivo y el palmar. La
primera variedad comienza en la forma de cmulos de ppulas pequeas en codos,
rodillas o glteos y puede alcanzar el dimetro de uvas pequeas. Los xantomas
palmares (tambin llamados xanthomata striata palmaris) son zonas de color

amarillo naranja en los pliegues de manos y muecas. En la FDBL, los valores

plasmticos de colesterol y triglicridos suelen aumentar en grado similar; la LDL-C
medida de manera directa muestra concentracin baja y el HDL-C suele ser normal
(a diferencia de la menor concentracin de HDL-C que suele aparecer en individuos
con mayores concentraciones de triglicridos). 8
Los mtodos tradicionales para el diagnstico de la enfermedad son la electroforesis
de lipoprotenas (banda beta amplia) o la ultracentrifugacin (relacin VLDLC/triglicridos plasmticos totales mayor de 0.30). Se puede recurrir a mtodos de
valoracin de protenas (fenotipificacin de apoE) o mtodos basados en DNA
(genotipo de apoE) para confirmar la homocigosidad respecto a apoE2. Sin
embargo, la ausencia del genotipo apoE2/2 no descarta el diagnstico de FDBL,
porque otras mutaciones en apoE pueden ocasionar el problema. 8
La FDBL se acompaa de un mayor riesgo de ASCVD prematura y por ello debe ser
tratada de manera intensiva. Los sujetos con FDBL muestran una frecuencia de
enfermedad vascular perifrica, mayor de la que se observa tpicamente en la FH.
Hay que tratar de manera activa otras enfermedades metablicas que empeoran la
hiperlipidemia. En forma tpica los individuos con FDBL reaccionan muy bien a la
dieta y tambin lo hacen de manera favorable a la disminucin ponderal y a dietas
con poco colesterol y poca grasa. Es importante disminuir la ingestin de bebidas
alcohlicas. En el tratamiento de la FDBL suelen ser eficaces los inhibidores de la
reductasa de HMG-CoA, los fibratos y la niacina y a veces se necesita una
combinacin de frmacos. 8
2. HIPERLIPEMIA SECUNDARIAS
Secundarias: fruto de una entidad o alteracin metablica ms generalizada,
subyacente y que se pone de manifiesto en el estudio de la hiperlipoproteinemia.
Tienen un gran inters por su elevada frecuencia, por su asociacin a enfermedades
muy frecuentes. 7
Segn el patrn lipoprotenico alterado definido en la clasificacin fenotpica, se
pueden asociar a las siguientes patologas:

Tipo I

Tipo IIa

Diabetes Mellitus

Hipotiroidismo

Pancreatitis aguda

Sndrome nefrtico

Disgammaglobulinemias Colestasis
Porfiria Aguda intermitente
Disgammaglobulinemias
7

Anorexia nerviosa

Tipo IIb

Tipo III

Sndrome nefrtico

Hipotiroidismo

Contraceptivos orales

Diabetes Mellitus ms controlada

Disgammaglobulinemias Disgammaglobulinemias

Tipo IV

Tipo V

Diabetes Mellitus

Diabetes Mellitus

Obesidad

Alcoholismo

Insuficiencia renal

Contraceptivos orales

Disgammaglobulinemias Glucognesis
Alcoholismo
Hipercalcemia idioptica
Sepsis
Corticoides

OBESIDAD. La obesidad a menudo se vincula con hiperlipidemia. El incremento

de la masa de adipocitos y la disminucin concomitante de la sensibilidad a la
insulina que acompaa a la obesidad tienen mltiples efectos en el metabolismo de
los lpidos. 8
Mayores cantidades de cidos grasos libres se descargan desde el tejido adiposo
expandido hasta el hgado, donde son reesterificadas en los hepatocitos para formar
triglicridos, los cuales son empaquetados en VLDL para su secrecin hacia la
circulacin. Los mayores valores de insulina estimulan la sntesis de cidos grasos
por el hgado. La mayor ingestin de carbohidratos simples en los alimentos
tambin estimula la produccin de VLDL por esta glndula, con la cual aumentan
los valores de VLDL, LDL o ambas en algunos obesos. Los valores plasmticos de
HDLC tienden a ser bajos en la obesidad, en parte por la disminucin de la liplisis
La prdida de peso a menudo conlleva una reduccin de lipoprotenas plasmticas
que contienen apoB y una mayor HDL-C en el plasma. 8
DIABETES MELLITUS. Los pacientes con diabetes mellitus tipo I en general no
sern hiperlipidmicos si tienen un control satisfactorio de la glucemia. La
cetoacidosis diabtica a menudo conlleva hipertrigliceridemia, debida a un aumento
de la afluencia heptica de cidos grasos libres procedentes del tejido adiposo. Los
pacientes con diabetes mellitus tipo II suelen ser dislipidmicos, aun cuando tengan
un control relativamente satisfactorio de la glucemia. Los altos valores de insulina y
la resistencia a la insulina que acompaan a la diabetes tipo II ejercen mltiples
efectos en el metabolismo de las grasas: 1) disminucin en la actividad de LPL, con
menor catabolismo de quilomicrones y de VLDL, 2) aumento de la liberacin de
cidos grasos libres por el tejido adiposo, 3) incremento de la sntesis de cidos
grasos en el hgado y 4) mayor produccin heptica de VLDL. Los pacientes con
diabetes mellitus tipo 2 tienen varias anormalidades en los lpidos, como la
elevacin de los triglicridos plasmticos (debida al aumento de los remanentes de
VLDL y de lipoprotenas), ascenso de las LDL densas y disminucin de las HDL-C.
En algunos diabticos, ante todo en aqullos con un defecto gentico en el
metabolismo de los lpidos, los triglicridos pueden estar muy elevados, de lo que

resulta el desarrollo de pancreatitis. La elevacin de los valores plasmticos de

LDL-C por lo general no es una caracterstica de la diabetes mellitus y sugiere la
presencia de una anormalidad en las lipoprotenas subyacente o puede indicar el
desarrollo de nefropata diabtica. Los pacientes con lipodistrofia, que tienen una
profunda resistencia a la insulina, manifiestan una elevacin notable de las VLDL y
de los quilomicrones. 8
ENFERMEDADES TIROIDEAS. El hipotiroidismo conlleva elevacin en los
valores plasmticos de LDL-C, debido principalmente a un menor funcionamiento
del receptor de LDL heptico y una depuracin tarda de las LDL. A la inversa, a
menudo se encuentran reducidos los valores de LDL-C plasmticos en los pacientes
con hipertiroidismo. Los pacientes hipotiroideos tienen valores ms altos de IDL en
la circulacin y algunos presentan una hipertrigliceridemia leve. Dado que
fcilmente se pasa por alto el hipotiroidismo, todos los pacientes que muestren
elevacin en las LDL-C o en las IDL plasmticas debern someterse a estudios de
deteccin del hipotiroidismo. La reposicin tiroidea tambin reduce la
hipercolesterolemia; de no ser as, la persona probablemente tenga un problema
primario de lipoprotenas y sean necesarios los frmacos liporreductores. 8
TRASTORNOS RENALES. El sndrome nefrtico suele acompaarse de
hiperlipoproteinemia notable que suele ser mixta, pero que puede manifestarse en la
forma de hipercolesterolemia o hipertrigliceridemia. La hiperlipidemia del sndrome
nefrtico parece deberse a una combinacin de mayor produccin heptica y menor
depuracin de VLDL, con aumento en la produccin de LDL. El tratamiento eficaz
de la nefropata subyacente normaliza el perfil de los lpidos, pero la mayora de los
enfermos con sndrome nefrtico crnico requieren farmacoterapia liporreductora.
La

ESRD

(nefropata

en

etapa

terminal)

menudo

se

vincula

con

hipertrigliceridemia leve (<300 mg/ 100 mi]), debida a la acumulacin de VLDL y

remanentes de lipoprotenas en la circulacin. La liplisis de los triglicridos y la
depuracin de los remanentes se encuentran reducidas en los pacientes con
insuficiencia renal. En virtud de que es mayor el riesgo de ASCVD en enfermos

hiperlipidmicos con ESRD, estos pacientes se tratarn intensivamente con

frmacos liporreductores. 8
Los pacientes con trasplantes renales suelen ser hiperlipidmicos a causa de los
frmacos inmunosupresores (ciclosporina y glucocorticoides); plantean un problema
de tratamiento difcil, ya que en estos casos se deben utilizar con precaucin los
inhibidores de la reductasa del hidroximetilglutaril coenzima A. 9
TRASTORNOS DEL HGADO. Dado que el hgado es el principal sitio de
formacin y depuracin de lipoprotenas, no es de sorprender que las enfermedades
hepticas puedan influir profundamente en los valores plasmticos de lpidos de
diversas maneras. La hepatitis debida a infeccin, frmacos o alcohol a menudo se
vincula con un aumento de la sntesis de VLDL e hipertrigliceridemia leve a
moderada. La hepatitis grave y la insuficiencia heptica conllevan reducciones
importantes en el colesterol y los triglicridos plasmticos, originadas por una
menor capacidad de biosntesis de lipoprotenas. La colestasis conlleva
hipercolesterolemia, la cual a veces es muy grave. Una va importante por la cual el
colesterol es excretado, es su secrecin hacia la bilis, sea directamente o tras su
conversin en cidos biliares y la colestasis bloquea esta va excretoria decisiva. En
la colestasis, el colesterol libre y los fosfolpidos son secretados hacia el plasma
como componentes de una partcula laminar denominada Lp-X. Estas partculas
pueden depositarse en los pliegues cutneos, produciendo lesiones que semejan a las
observadas en pacientes con FDBL (xanthomata strata palmaris). Tambin se
observan xantomas planos y eruptivos en las personas con colestasis. 8
ALCOHOL. El consumo regular de alcohol tiene un efecto variable sobre los
valores plasmticos de los lpidos. El efecto ms comn del consumo de alcohol es
el aumento de las concentraciones plasmticas de triglicridos. El consumo de
alcohol estimula la secrecin heptica de VLDL, posiblemente inhibiendo la
oxidacin heptica de cidos grasos libres, los cuales luego favorecen la secrecin
de VLDL y la sntesis heptica de triglicridos. La lipoprotena que suele observarse
en los individuos que consumen bebidas alcohlicas es tipo IV (VLDL aumentadas),

pero las personas con un trastorno primario subyacente de los lpidos pueden
desarrollar hipertrigliceridemias graves (tipo V) cuando ingieren bebidas
alcohlicas. El uso regular de bebidas alcohlicas tambin se vincula con un
aumento de HDL-C. 8
Estrgenos. La administracin de estrgenos conlleva una mayor sntesis de VLDL
y HDL que da por resultado una elevacin en los triglicridos plasmticos y en las
HDL-C. Este modelo de lipoprotena es distintivo, ya que los valores de
triglicridos y HDL-C en el plasma tpicamente tienen una relacin inversa. Los
valores de triglicridos en plasma deben medirse en forma seriada, si se utilizan
pildoras anticonceptivas o estrogenoterapia despus de la menopausia, para asegurar
que la mayor produccin de VLDL no culminar en hipertrigliceridemia grave. El
empleo de preparados con dosis bajas de estrgeno o bien el parche de esta
hormona, pueden llevar al mnimo los efectos de los estrgenos exgenos en los
lpidos. 8

FISIOPATOLOGA DE LAS HIPERLIPIDEMIAS

METABOLISMO DE LAS LIPOPROTENAS
CLASIFICACIN Y COMPOSICIN DE LAS LIPOPROTENAS
Las lipoprotenas son macromolculas de gran tamao que transportan lpidos hidrfobos
(principalmente triglicridos, esteres colesterilo y vitaminas liposolubles) a travs de los
lquidos del organismo (plasma, lquido intersticial y linfa) hacia y desde los tejidos. Las
lipoprotenas desempean un papel esencial en la absorcin del colesterol de los alimentos,
los cidos grasos de cadena larga y las vitaminas liposolubles, el transporte de triglicridos,
colesterol y vitaminas liposolubles desde el hgado hasta los tejidos perifricos y el
transporte de colesterol desde los tejidos perifricos hasta el hgado. 8

Las lipoprotenas contienen un ncleo de lpidos hidrfobos (triglicridos y esteres

colesterilo) rodeados de lpidos hidrfilos (fosfolpidos, colesterol no esterificado) y por
protenas que actan de manera recproca con los lquidos corporales. Las lipoprotenas del
plasma se dividen en cinco clases principales segn sus densidades relativas:
quilomicrones, lipoprotenas de muy baja densidad (very low density lipoproteins, VLDL),
lipoprotenas de densidad intermedia (intermediate-density lipoproteins, IDL), lipoprotenas
de baja densidad (low-density lipoproteins, LDL) y lipoprotenas de alta densidad (highdensity lipoproteins, HDL).
Cada clase de lipoprotenas
comprende a una familia de
partculas con variaciones
leves en cuanto a densidad,
tamao, migracin durante la
electroforesis y composicin
protenica. 8

10

La densidad de una lipoprotena est determinada por la cantidad de lpido y protena por
partcula. Las lipoprotenas de alta densidad son las menores y ms densas de las
lipoprotenas, en tanto que los quilomicrones y las VLDL son las partculas de lipoprotena
de mayor tamao y menos densas. La mayor parte de los triglicridos plasmticos es
transportada en quilomicrones o en VLDL y la mayor parte del colesterol es transportada en
forma

de

de colesterilo
LDL

esteres
en

las

las

lipoprotenas

de alta

densidad. 9,10
Las protenas
a

las

lipoprotenas,

unidas

llamadas apolipoprotenas, son necesarias para el ensamblado, la estructura y la funcin de

las lipoprotenas. Las apolipoprotenas activan enzimas importantes para el metabolismo de
las lipoprotenas y para mediar su fijacin a los receptores de la superficie. La ApoA-I, que
es sintetizada en el hgado y el intestino, existe prcticamente en todas las partculas de
HDL. La ApoA-II es la segunda apolipoprotena de HDL ms abundante y se observa en
casi dos tercios de las partculas de HDL. La ApoB es la principal protena estructural de
los quilomicrones, VLDL, IDL y LDL; todas las partculas de lipoprotena contienen una
molcula de apoB, ya sea apoB-48 (quilomicrones) o apoB-100 (VLDL, IDL o LDL). El
hgado humano sintetiza nicamente apoB-100 y el intestino elabora apoB-48, que deriva
del mismo gen por medio de la edicin del mRNA. Los quilomicrones, VLDL y IDL
contienen copias mltiples de ApoE, que desempea un papel decisivo en el metabolismo y
la depuracin de las partculas ricas en triglicridos. Tres apolipoprotenas de la serie C
(apoC-I, -II y -III) tambin participan en el metabolismo de las lipoprotenas ricas en
triglicridos 8,10.

METABOLISMO DE LAS LIPOPROTENAS

Existen tres vas para el transporte de las lipoprotenas en el organismo:
A. Metabolismo exgeno de las lipoprotenas
Tanto los cidos grasos provenientes de la hidrlisis de los TG como el colesterol ingerido
en la dieta son reesterificados en el retculo endoplsmico de las clulas de la mucosa
intestinal, producindose nuevamente triglicridos y colesterol esterificado. 11
Estos lpidos se ensamblan con apoprotenas, principalmente B-48 y A-I, adems de unirse
con fosfolpidos y colesterol libre, constituyendo de esta manera el Quilomicrn naciente.
ste es vertido al sistema linftico y desde all al sistema sanguneo donde recibe otras

apoprotenas como las C-II y E, cedidas por las HDL, transformndose en Quilomicrn
maduro 11.
Debido a la presencia de Apo C-II, el Qm maduro interacta con la enzima LPL en la
superficie del endotelio capilar de los tejidos adiposo y muscular produciendo la hidrlisis
de los TG. Al mismo tiempo se desprenden de la estructura del Qm molculas de colesterol,
fosfolpidos y Apo A y C, que son transferidas a las HDL. La partcula resultante es llamada
Quilomicrn remanente, y contiene menos TG y ms colesterol que el Qm maduro, carece
de Apo C-II, pero es muy rica en Apo E. La presencia de esta ltima Apo permite la unin
del Qm remanente con los receptores E hepticos, para su internalizacin y degradacin. El
contenido de colesterol de estos remanentes puede ser excretado por va biliar, o
incorporarse a las lipoprotenas de sntesis heptica. 11
Entonces, la principal funcin de los Qm es el transporte de los lpidos provenientes de la
dieta (exgenos). La mayor parte del colesterol procedente de la dieta llega hasta el hgado
y se incorpora al reservorio heptico de colesterol, interviniendo en la regulacin de la
sntesis de mismo. Mientras, los cidos grasos libres provenientes de los TG transportados
han sido liberados en el tejido muscular para su consumo o en el tejido adiposo para su
almacenamiento.

B. Metabolismo endgeno de las lipoprotenas:

Los triglicridos sintetizados en el hgado (provenientes fundamentalmente de los hidratos
de carbono de la dieta) son ensamblados en forma de VLDL nacientes junto con
fosfolpidos, colesterol y Apo B-100 y E, principalmente. Las VLDL son secretadas y en el
plasma, maduran adquiriendo Apo C-II procedente de las HDL, convirtindose de esta
manera en sustrato de la LPL que produce la hidrlisis de los triglicridos. Al mismo
tiempo que las VLDL van perdiendo los TG, aumenta su contenido de steres de colesterol
gracias a la accin de la CTEP. Como se mencion anteriormente, esta protena tiene la
doble misin de transportar los TG desde las partculas ricas en ellos hacia las HDL y de
trasportar los steres de colesterol desde las HDL hacia las VLDL. A medida que las VLDL
pierden sus TG, van transfiriendo la Apo CII a las HDL perdiendo as la capacidad de ser
metabolizadas por la LPL, convirtindose en partculas ricas en steres de colesterol, Apo
B-100 y E, recibiendo el nombre de VLDL residuales o IDL. Las IDL pueden ser tomadas
por receptores E hepticos, sin embargo ste es el camino minoritario ya que la mayor parte
de las IDL continan su degradacin por la enzima HL. Esta enzima acta sobre estas

lipoprotenas, completando la hidrlisis de TG, al tiempo que pierde todas las apoprotenas
excepto la Apo B-100, produciendo finalmente lipoprotenas de baja densidad (LDL). 11

Las

LDL distribuyen el colesterol a los tejidos mediante su unin a los receptores de LDL que
estn ubicados en las cavidades cubiertas de clatrina de las membranas de la mayora de las
clulas. En una dieta normal, ms de la mitad de las LDL se catabolizan en el hgado.11
El complejo LDL-Receptor es endocitado y, tras unirse con los lisosomas, las enzimas
hidrolticas lisosomales degradan a la Apo B-100 a aminocidos. La colesterol ster
hidrolasa degrada los steres de colesterol liberando colesterol y cidos grasos libres. El
colesterol libre puede ser utilizado por la clula y posee tres funciones regulatorias
principales a fin de prevenir la sobrecarga de colesterol en la clula:

1.

Inhibe la 3 hidroxi-3 metil glutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa, enzima

clave en la biosntesis del colesterol.

2.

Activa la acil-coenzima A - colesterol aciltransferasa (ACAT), que reesterifica al

colesterol para su almacenamiento en forma de steres.

3.

Inhibe la sntesis de Receptores de LDL, por un mecanismo de retroalimentacin

negativa, frenando as la captacin de ms LDL. 11

El 15% de las LDL se degradan por una va alternativa denominada camino de barrido
(scavenger). Los macrfagos del sistema retculo-endotelial son capaces de unir LDL por
medio de receptores de baja afinidad, de digerir la partcula y de depositar el colesterol en
el citoplasma en forma de oleato de colesterilo. El nivel intracelular de colesterol no regula
la sntesis de estos receptores ni la sntesis de colesterol intracelular, lo cual puede conducir
a que estas clulas se sobrecarguen de colesterol, adquiriendo un aspecto de clulas
espumosas. 11

C. Transporte Reverso del Colesterol

Este es el proceso mediante el cual las HDL transportan el colesterol excedente de los
tejidos perifricos hacia el hgado para su posterior reciclado (sntesis de VLDL) o

eliminacin (sntesis de cidos biliares), razn por la cual es considerado un

mecanismo anti-aterognico.
Las HDL conforman una familia de lipoprotenas que difieren entre s en la
composicin relativa de lpidos en relacin a las protenas y en su perfil de
apoprotenas, cambios que surgen por el constante intercambio con otras lipoprotenas
(Qm y VLDL). 11
Las HDL nacientes generadas en intestino, hgado o incluso la circulacin plasmtica
tienen forma discoidal y contienen fosfolpidos y Apo A-I, C y E, principalmente. Las
HDL nacientes captan el colesterol libre proveniente de las clulas, transformndose en
una partcula de mayor tamao. Por accin de la LCAT, el colesterol libre es
esterificado y migra hacia el interior de las partculas lipoproteicas, generando una
estructura esfrica (HDL maduras). Durante este proceso se incorporan adems de
colesterol libre, fosfolpidos y apoprotenas provenientes de la hidrlisis de Qm y
VLDL. 11
El transporte reverso del colesterol puede dividirse en cuatro etapas que se suceden en
forma consecutiva:
1. Eflujo del colesterol libre desde las clulas perifricas hacia el espacio
extracelular: el colesterol esterificado en el citoplasma celular es hidrolizado
por la enzima colesterol ster hidrolasa. Luego, el colesterol libre es
translocado a la membrana plasmtica y expuesto hacia el espacio extracelular.
En este proceso participa un transportador activo de membrana ABC-A1 que
acta como mediador entre la secrecin de colesterol desde las clulas hacia las
HDL utilizando Apo A-I como ligando.
2. Esterificacin del colesterol libre por la enzima LCAT en la circulacin
plasmtica: la enzima LCAT circula en el plasma asociada a HDL y esterifica el
colesterol libre presente en su superficie. El colesterol recin esterificado migra
hacia el interior de las partculas lipoproteicas debido a su carcter altamente
hidrofbico, generando un estructura esfrica (HDL maduras).

3. Transferencia del colesterol esterificado desde las HDL hacia las lipoprotenas
con Apo B-100 circulantes: mediante la CETP, que circula asociada a la HDL.
El colesterol esterificado de las HDL es transferido a las lipoprotenas con Apo
B-100 a la vez que se transportan TG en sentido inverso, es decir desde las
lipoprotenas con Apo B-100 hacia las HDL. Se considera que el conjunto
LCAT / APO A-I / CETP es el complejo esterificante y de transferencia del
colesterol plasmtico. Como consecuencia de estos intercambios, se origina una
HDL con mayor contenido en TG que es susceptible a la accin de la HL, la
cual la convierte en una partcula ms pequea, liberando al medio parte de
ciertos componentes de la superficie como la Apo A-I y fosfolpidos. La Apo AI liberada, vida por lpidos, se asocia nuevamente con fosfolpidos y se
regeneran as partculas de HDL naciente, reinicindose de esta manera el ciclo
metablico de las HDL.
4. Depuracin heptica del colesterol esterificado: existen diferentes vas de
llegada del colesterol esterificado al hgado:

Una va indirecta, por medio de las lipoprotenas con Apo B-100 que
aceptaron el colesterol esterificado de las HDL y que se unen a los
receptores de LDL (Apo B-100/E) hepticos.

Una va directa, por medio de la captacin heptica de las HDL

mediante su unin a receptores SR-BI, que reconocen Apo A-I. 11

Adems de la depuracin heptica de las HDL mediada por receptor, parte del colesterol de
las HDL es distribuido hacia otros tejidos, principalmente los esteroidognicos, que
tambin poseen receptores SR-BI. De esta manera se transfieren steres de colesterol a
estas clulas productoras de hormonas esteroides. Las HDL depletadas de lpidos se
disocian del SR-BI y retornan a la circulacin, pudiendo extraer ms colesterol de otras
clulas. 11

ATEROSCLEROSIS
Las lesiones aterosclerticas (ateromas) son asimtricos engrosamientos focales de la capa
ms interna de la arteria, la ntima (Fig. 1). Se componen de clulas, los elementos del
tejido conectivo, lpidos, y los escombros. Transmitidas por la sangre clulas inflamatorias
e inmunes constituyen una parte importante de un ateroma, siendo el resto clulas
endoteliales vasculares y del msculo liso. El ateroma es precedida por una estra grasa, una
acumulacin de lpidos cargados de clulas debajo de la endotelio. La mayora de estas
clulas en la estra grasa son los macrfagos, junto con algunas clulas T. Estras grasas son
frecuentes en los jvenes, nunca causa sntomas, y puede progresar a ateromas o
desaparecer con el tiempo. En el centro de un ateroma, clulas de la espuma y de las gotitas
de lpidos extracelulares formar una regin de ncleo, que est rodeado por una capa de
clulas del msculo liso y una matriz rica en colgeno. Clulas T, macrfagos y mastocitos
infiltrarse en la lesin y son especialmente abundantes en la regin del hombro donde el
ateroma crece. Muchas de las clulas inmunes muestran signos de activacin y producir
citoquinas inflamatorias. El infarto de miocardio se produce cuando el proceso de ateroma
impide el flujo de sangre a travs de la arteria coronaria. Antes se pensaba que el
estrechamiento luminal progresivo del crecimiento continuo de clulas de msculo liso en
la placa era la causa principal de infarto. Los estudios angiogrficos han, sin embargo,
identificado lesiones responsables que no causan estenosis marcada, y ahora es evidente
que la activacin de la placa en lugar de la estenosis de precipitados de isquemia y el
infarto. El espasmo coronario puede estar implicado en cierta medida, pero la mayora de
los casos de infarto se deben a la formacin de un trombo oclusivo en la superficie de la
placa.12

Hay dos causas principales de la trombosis coronaria:

Ruptura de la placa y la erosin endotelial. Ruptura de la placa, que es detectable en un 60 a
70 por ciento de los casos, es peligrosa porque expone material protrombtico desde el
ncleo de la placa - fosfolpidos, factor de tejido, y las plaquetas adhesivas molculas de la
matriz - a la sangre (Fig. 1). Las rupturas se producen preferentemente en la capa fibrosa es
delgada y destruido en parte. En estos sitios, las clulas inmunes activadas son abundantes.
Ellos producen numerosas molculas inflamatorias y enzimas proteolticas que pueden
debilitar la tapa y las clulas activan en el ncleo, la transformacin de la placa estable en
una estructura vulnerable, inestable que puede romperse, inducir un trombo, y provocar un
sndrome coronario agudo (Fig. 1). Para entender cmo esto puede suceder, tenemos que

identificar los pasos clave que conducen de una pared arterial normal a una ruptura de la
placa aterosclertica-propensa. 12
EVOLUCIN

DE

LA

PROPENSA

RUPTURA

DE

LA

PLACA

ATEROSCLERTICA
Las investigaciones clnicas, estudios de poblacin, y experimentos de cultivo de clulas
han proporcionado pistas importantes para la patognesis de la aterosclerosis. Sin embargo,
los experimentos en animales son necesarios para analizar los pasos patognicos y
determinar la causalidad. La ateroesclerosis no se desarrolla en ratones de laboratorio, en
condiciones normales. Sin embargo, delecin dirigida del gen de la apolipoprotena E
(ratones apoEknockout) conduce a la hipercolesterolemia y la aterosclerosis severa
espontnea. La aterosclerosis tambin se desarrolla en ratones que carecen de receptores de
lipoprotenas de baja densidad (LDL), especialmente cuando los ratones se alimentaron con
una dieta rica en grasas. Uno puede utilizar estos ratones knockout para estudiar la relacin
entre la hipercolesterolemia y la aterosclerosis y para evaluar los efectos de otros genes y
productos de genes en estas condiciones. El apareamiento de estos ratones con ratones
knockout que carecen de genes inmunorreguladores, es posible aclarar la funcin
inmunolgica y de mecanismos inflamatorios en la aterosclerosis. Obviamente, los
hallazgos en modelos deben verse corroborado, tanto como sea posible, por los estudios de
clulas y tejidos humanos. Nuestra comprensin actual de la aterosclerosis tanto, se basa en
una combinacin de investigacin en animales y cultivos celulares, el anlisis de lesiones
humanas, las investigaciones clnicas de los pacientes con sndrome coronario agudo, y
estudios epidemiolgicos de CAD. 12
LIPOPROTENAS DE RETENCIN Y ACTIVACIN DE CLULAS INMUNES
Papel de la activacin endotelial, molculas de adhesin y quimiocinas
Los estudios en animales y humanos han demostrado que la hipercolesterolemia provoca la
activacin focal del endotelio en las arterias grandes y medianas empresas. La infiltracin y
la retencin de LDL en la ntima arterial iniciar una respuesta inflamatoria en la pared de la
arteria (Fig. 2). Modificacin de las LDL, a travs de la oxidacin o ataque enzimtico en la
ntima, conduce a la liberacin de fosfolpidos que pueden activar las clulas endoteliales,

preferentemente en los lugares de la cepa hemodinmica. Los patrones de flujo

hemodinmico tpicos para los segmentos de la aterosclerosis propensas a cizalladura
(promedio bajo pero la alta tensin de cizallamiento oscilatorio) causar incremento en la
expresin de molculas de adhesin y los genes inflamatorios por las clulas endoteliales.
Por lo tanto, la tensin hemodinmica y la acumulacin de lpidos puede iniciar un proceso
inflamatorio en la arteria. La plaqueta es la clula de la sangre primero en llegar a la escena
de la activacin endotelial. Su glicoprotenas Ib y IIb / IIIa participar molculas de la
superficie de la clula endotelial, que puede contribuir a la activacin endotelial. La
inhibicin de la adhesin de las plaquetas reduce la infiltracin de leucocitos y la
aterosclerosis en ratones hipercolesterolmicos. Clulas endoteliales activadas expresan
varios tipos de molculas de adhesin leucocitaria, que hacen que las clulas de sangre de
rodadura a lo largo de la superficie vascular a adherirse en el sitio de activacin. Desde
vascular-molcula de adhesin celular 1 (VCAM-1) es tpicamente de hasta reguladas en
respuesta a la hipercolesterolemia, clulas que llevan contrarreceptores para VCAM-1 (es
decir, monocitos y linfocitos) preferentemente se adhieren a estos sitios (Fig. 2, 3, y 4). Una
vez que las clulas de la sangre se ha fijado, quimiocinas producidas en la ntima
subyacente ellos estimular a migrar a travs de las uniones interendoteliales y en el espacio
subendotelial (Fig. 2, 3, y 4). Abrogacin gentica o bloqueo farmacolgico de ciertas
quimiocinas y molculas de adhesin de clulas mononucleares inhibe la aterosclerosis en
ratones. Macrfagos en la placa Desarrollo de una citoquina o factor de crecimiento
producido en la ntima inflamada, macrfagos factor estimulante de colonias, induce
monocitos que entran en la placa de diferenciarse en macrfagos (Fig. 3). Este paso es
esencial para el desarrollo de la aterosclerosis y se asocia con la regulacin de los
receptores de reconocimiento de patrones para la inmunidad innata, incluyendo receptores
scavenger y los receptores de tipo toll. Receptores scavenger internalizar una amplia gama
de molculas y partculas que llevan molculas con patgenos como patrones moleculares.
Endotoxinas bacterianas, fragmentos de clulas apoptticas y partculas de LDL oxidadas
son tomados y destruidos a travs de esta va. Si el colesterol derivado de la captacin de
partculas de LDL oxidadas no se pueden movilizar desde la clula en un grado suficiente,
se acumula en forma de gotitas citoslicas. En ltima instancia, la clula se transforma en
una espuma de clula, la clula prototpico en la aterosclerosis. Los receptores tipo Toll

tambin se unen con molculas de patgenos como patrones moleculares, pero en contraste
con los receptores scavenger, pueden iniciar una cascada de seales que conduce a la
activacin de las clulas. El macrfago activado produce citoquinas inflamatorias,
proteasas, y oxgeno citotxico y molculas de nitrgeno radicales. Efectos similares se
observaron en las clulas dendrticas, mastocitos y clulas endoteliales, que expresan
tambin receptores de tipo toll. Las toxinas bacterianas, protenas de estrs, y los motivos
de ADN son todos reconocidos por diversos receptores toll-like. Adems, la protena de
choque trmico 60 humano y partculas de LDL oxidadas pueden activar estos receptores.
Las clulas en aterosclertica humana. 12
Las lesiones muestran un espectro de peaje-como los receptores, y inflamacin de la placa
puede depender en parte de esta va. En apoyo de esta idea, la eliminacin gentica de una
molcula en la va de los receptores tipo toll sealizacin inhibe la aterosclerosis en ratones
apoE-knockout. Activacin de clulas T y clulas vasculares inflamacin inmune,
incluyendo clulas T, presentadoras de antgeno clulas dendrticas, monocitos, macrfagos
y mastocitos clulas, patrullan varios tejidos, incluyendo las arterias aterosclerticas, en
busca de antgeno. Un infiltrado de clulas T est siempre presente en las lesiones
aterosclerticas (Fig. 4). Tales infiltrados son predominantemente clulas T CD4 +, que
reconocen antgenos proteicos que se les presentan como fragmentos unidos a las
principales del complejo de histocompatibilidad-molculas (MHC) de clase II (Fig. 4). CD4
+ clulas T reactivas frente a los antgenos relacionados con la enfermedad LDL oxidada,
protena de choque trmico 60, y protenas de clamidia se han clonado a partir de lesiones
humanas. Un menor de edad subpoblacin de clulas T, las clulas T asesinas naturales, es
frecuente en las lesiones tempranas. Clulas T asesinas naturales reconocen antgenos
lipdicos, y su activacin aumenta la aterosclerosis en ratones apoE-knockout. CD8 +
clulas T restringidas por MHC de clase I antgenos tambin estn presentes en las lesiones
aterosclerticas. Estas clulas reconocen tpicamente antgenos virales, que pueden estar
presentes en las lesiones (ver ms abajo). La activacin de clulas T CD8 + en ratones
apoE-knockout puede causar la muerte de las clulas arteriales y acelerar la aterosclerosis.
Cuando el receptor de antgeno de la clula T se liga por el antgeno, se produce una
cascada de activacin en la expresin de un conjunto de citoquinas, molculas de la

superficie celular, y las enzimas. En ratones endogmicos, dos respuestas estereotipadas

pueden ser provocadas. El tipo 1 ayudante
T (Th1) activa la respuesta macrfagos, inicia una respuesta inflamatoria similar a la
hipersensibilidad retardada, y se caracterizan por las funciones en la defensa contra
patgenos intracelulares. El tipo T helper 2 (Th2) provoca una respuesta de inflamacin
alrgica. Aunque el sistema de Th1-Th2 es ms plstico en los seres humanos, el patrn
general es similar. La lesin aterosclertica contiene citoquinas que promueven una
respuesta Th1 (en lugar de una respuesta Th2). Las clulas T activadas por tanto,
diferenciar en clulas efectoras Th1 y comenzar a producir la citoquina de macrfagos
interferong de activacin (Fig. 4). Interfern mejora la eficacia de la presentacin del
antgeno y aumenta la sntesis del factor de necrosis tumoral y citoquinas inflamatorias
interleuquina-1. Actuando sinrgicamente, estas citoquinas instigar la produccin de
muchas molculas inflamatorias y citotxicas en macrfagos y clulas vasculares. Todas
estas acciones tienden a promover la aterosclerosis. De hecho, en ratones apoE-knockout
que carecen de interferong o de su receptor, el desarrollo de la aterosclerosis se inhibe.
Asimismo, la extensin de la enfermedad se reduce cuando la va Th1 se inhibe
farmacolgicamente o genticamente en animales. 12
Las citoquinas de la va Th2 puede promover antiaterosclerticos reacciones inmunes. Sin
embargo, tambin puede contribuir a la formacin de aneurismas mediante la induccin de
enzimas elastolticas. Por lo tanto, el cambio de la respuesta inmune de la aterosclerosis de
Th1 a Th2 no necesariamente puede conducir a la reduccin enfermedad vascular. Clulas
T citoquinas causan la produccin de grandes cantidades de aguas abajo molculas en la
cascada de citoquinas (Fig. 5). Como resultado, los niveles elevados de interleucina-6 y la
protena C-reactiva pueden detectarse en la circulacin perifrica. De esta manera, la
activacin de un nmero limitado de clulas inmunes puede iniciar una cascada
inflamatoria potente, tanto en la lesin de conformacin y sistmicamente. 12

Los factores antiinflamatorios y reguladores de Actividad de la Enfermedad de gran

alcance incorporada en el acto red inmune como factores protectores en la
aterosclerosis.
Entre ellos hay dos citoquinas antiinflamatorias, interleucina-10 y factor de crecimiento
transformante b (TGF). Las respuestas de anticuerpos y factores metablicos tambin
pueden contribuir a la regulacin inmune. Inhibicin de la orientacin de genes o
farmacolgico

de

la

interleucina-10

agrava

la

aterosclerosis

en

ratones

hipercolesterolmicos y exacerba la trombosis coronaria. Derogacin de TGFb de

sealizacin en las clulas T provoca un fenotipo dramtico, con el rpido desarrollo de las
lesiones aterosclerticas inestables grandes. Estos efectos indican que la inmunidad de
clulas T mediada por la inhibicin tnica es baja por TGFb y la interleucina-10 y la
eliminacin de estos frenos sobre la aterosclerosis se acelera el proceso. Clulas
productoras de anticuerpos B, aunque no son numerosos en las lesiones, contribuyen a la
actividad antiaterosclertica, tal vez como resultado de anticuerpos especficos contra
antgenos de la placa, la unin de los anticuerpos inhibidores para receptores de Fc, o
citocinas producidas por las clulas B. Las clulas de bazo B son inhibidores
particularmente eficaces de la aterosclerosis, posiblemente porque ciertos anticuerpos
naturales producidos por algunas de estas clulas reconocen fosforilcolina, una molcula
presente en las LDL oxidadas, las membranas de clulas apoptticas, y la pared celular de
Streptococcus pneumoniae. Estos anticuerpos pueden contribuir a la eliminacin de las
LDL oxidadas y las clulas muertas, as como para la defensa contra las infecciones
neumoccicas. Curiosamente, las personas que han sido sometidos a esplenectoma tienen
una mayor susceptibilidad no slo a las infecciones neumoccicas, sino tambin para CAD.
12

La comunicacin entre inflamacin y el metabolismo el equilibrio entre la actividad

inflamatoria y antiinflamatoria controla la progresin de la aterosclerosis.
Los factores metablicos pueden afectar a este proceso de varias maneras. Obviamente,
contribuyen a la deposicin de lpidos en la arteria, iniciar nuevas rondas de reclutamiento
de clulas inmunes. Adems, el tejido adiposo de los pacientes con el sndrome metablico
y obesidad produce citoquinas inflamatorias, factor de necrosis tumoral y en particular

interleucina-6 (Fig.5). "Adipocinas" - citoquinas del tejido adiposo, incluyendo la

adiponectina leptina, y resistina - tambin puede influir en las respuestas inflamatorias en
todo el organismo. Finalmente, las molculas generadas durante la peroxidacin de lpidos
en la enfermedad aterosclertica puede inducir proteccin, as como reacciones
inflamatorias, por ejemplo, mediante la unin a receptores nucleares que controlan los
genes inflamatorios. 12

HIPERTENSIN
Las concentraciones de angiotensina II, el principal producto del sistema reninaangiotensina, a menudo son elevados en pacientes con hipertensin arterial, la
angiotensina II es un potente vasoconstrictor. Adems de causar la hipertensin, que
puede contribuir a la aterognesis, estimulando el crecimiento de la suave II muscle.63
angiotensina une a receptores especficos en el msculo liso, lo que resulta en la
activacin de la fosfolipasa C, lo que puede conducir a un aumento en las concentraciones
de calcio intracelular y en contraccin muscular. Tambin aumenta la actividad del
msculo liso de la lipoxigenasa, que puede aumentar la inflamacin y la oxidacin de
LDL. La hipertensin tambin tiene acciones proinflamatorias, el aumento de la
formacin de perxido de hidrgeno y los radicales libres como el anin superxido y
radicales hidroxilo en plasma 13.

ACCIDENTE CEREBRO VASCULAR

El accidente cerebro vascular agudo (ACV), ictus o stroke, es el trmino clnico que
describe la injuria cerebral aguda por disminucin del flujo sanguneo o hemorragia en un
rea del cerebro, dando como resultado isquemia del tejido cerebral y el correspondiente
dficit neurolgico.
Un accidente cerebrovascular es una afeccin grave que ocurre cuando se reduce el
aporte de sangre al cerebro. Si el aporte de sangre es insuficiente o nulo, las clulas
cerebrales comienzan a morir. Esto puede provocar daos cerebrales y posiblemente la
muerte.
Los accidentes cerebrovasculares son emergencias mdicas y un tratamiento inmediato es
esencial, porque cuanto antes se haga menor es la probabilidad de que se dae el cerebro.
Existen dos tipos principales de accidentes cerebrovasculares: isquemia y hemorragia. La
causa de la isquemia cerebral es un cogulo sanguneo que detiene el aporte de sangre. La
causa de una hemorragia cerebral es la rotura de un vaso sanguneo que transporta sangre
al cerebro, lo que provoca daos cerebrales. 13

INFARTO AGUDO AL MIOCARDIO

El infarto agudo de miocardio representa la

manifestacin ms significativa de la

cardiopata isquemia, que se presenta cuando se produce una necrosis del msculo
cardiaco como consecuencia de una isquemia severa
La isquemia se presenta por una oclusin coronaria aguda de origen trombtico que se
produce tras la ruptura de una placa de ateroma vulnerable, fenmeno que depende de la
relacin sinrgica de diferentes factores:
1.

Relacionados con la misma placa: superficie y profundidad de la ruptura, tipo de

colgeno contenido en la placa,

presencia de material lipdico, niveles de

tromboplastina tisular.
2.

Relacionados con la coagulacin: hipercoagulabilidad sangunea (niveles de

fibringeno o factor VII elevados, aumento de la agregabilidad plaquetaria.)

3.

Relacionados con la pared del vaso y el flujo sanguneo. 13

SELECCIN DEL GRUPO FARMACOLGICO P (PERSONAL) GRUPO P

Inventario de los grupos farmacolgicos que por sus propiedades farmacodinmicas y
farmacocinticas,

sean

potencialmente

tiles

para

disminuir

el

colesterol,

identificando su perfil farmacolgico

Los medicamentos que se utilizan para las dislipidemias incluyen las estatinas, fibratos,
inhibidores de la absorcin intestinal, resinas de cidos biliares aglutinantes y cido
nicotnico y los frmacos relacionados. 14 Cuando los medicamentos que regulan los lpidos
afectar otras drogas las interacciones estn cubiertos en otros lugares. 14
Debido a los estudios encontrados, se lleg a la conclusin que existen 5 grupos
teraputicos de trabajo para poder tratar esta enfermedad a distintos niveles de accin:
1. Las estatinas
2. Fibratos
3. Inhibidores de la absorcin de colesterol
4. Resinas de cidos biliares aglutinantes

5. Acido nicotnico

ESTATINAS
MECANISMOS DE ACCIN DE LAS ESTATINAS
Aunque inicialmente las estatinas se introdujeron como frmacos para disminuir el
colesterol, stas poseen mltiples actividades ateroprotectoras independientes de llpidos,
tales como: mejorar la disfuncin endotelial, inhibir la inflamacin vascular, inhibir la
trombosis y disminuir el estrs oxidatlvo. Estas acciones se conocen como "efectos
pleiotrpicos" de las estatinas. Por lo tanto, los efectos beneficiosos de estos frmacos no
slo se observan en pacientes hiperlipidmicos, sino tambin en normo Hpidmicos.15
Aumento de los receptores hepticos para el colesterol-LDL. Las estatinas inducen un
aumento en la expresin de los receptores hepticos para LDL (lipoprotena de baja
densidad), aumentando de esta forma el clearance de colesterol-LDL. Adems, disminuyen
los niveles sanguneos de trigli-cridos y aumentan los de colesterol-HDL (HDL =
lipoprotena de alta densidad). 15
Los pacientes con hipercolesterolemla familiar presentan cantidades deficientes de
receptores LDL y tienen niveles excesivos de Apo B-100, debido a una incapacidad de unir,
internalizar, degradar y regular la sntesis intracelular del colesterol. 15
Inhibicin de la HMG-CoA reductasa. La 8-hi-droximetilglutaril coenzima A (HMG-CoA)
reductasa cataliza la etapa limitante en la sntesis del colesterol, una deacilacin de la
HMG-CoA a CoA y mevalonato. 15
Las estatinas poseen una estructura qumica parecida a la HMG e inhiben en forma
competitiva y reversible la HMG-CoA reductasa unindose al sitio activo de sta 3-20. La
fuerte unin de las estatinas a la HMG-CoA reductasa se debe a la gran cantidad de
interacciones tipo Van der Waals entre ambas. 15

Existen pequeas diferencias en las formas de unin de las diversas estatinas, presentando
la atorvastatina y la rosuvastatina, compuestos sintticos, el mayor nmero de interacciones
con la HMG-CoA reductasa. 15
Las estatinas se unen a la HMG-CoA reductasa de los mamferos en concentraciones
nanomolares, logrando un efectivo desplazamiento del sustrato natural, la HMG-CoA, la
cual se une en concentraciones micromolares. 15
Las estatinas disminuyen la sntesis del colesterol y otros nanoesteroides isoprenoides que
se originan del mevalonato y que son compuestos intermediarios en la sntesis endgena del
colesterol, como el farnesilpirofosfato, el geranil-geranilpirofosfato y la ubiquinona. Estos
compuestos actan como importantes enlaces lipideos para la isoprenilacin de diversas
protenas, como la subunidad GGG de protenas G heterotrimricas, lminas nucleares y
protenas parecidas a Ras, tales como Rho, Rab, Rae, Ra o Rap. 15

En la isoprenilacin las protenas ligando son pequeas guanosina trifosfato (GTP). Estas
protenas estn involucradas en los mecanismos de regulacin de la transduccin de seal,

proliferacin de las clulas del msculo liso vascular, apoptosis y regulacin de la actividad
vascular de la NAD(P)H oxidasa. 15
Las estatinas inhiben tanto la isoprenilacin de Ras como de Rho, llevando a acumulacin
de ambos compuestos, en su forma inactiva, en el citoplasma. 15
Debido a que Rho es el blanco ms importante en la geranilgeranilacin, la inhibicin de
Rho y de Rho-kinasa es uno de los mecanismos que explican los efectos pleiotrpicos de
las estatinas en la pared vascular. 15
Los efectos hipocolesterolmlcos de estatinas resultan de la inhibicin de la HMG-CoA
reductasa heptica, mientras que los efectos independientes de colesterol se pueden ejercer
en todo tipo de clulas. 15

FARMACOCINTICA
ABSORCION:
Se absorben por va oral, en un margen variable desde el 30% la lovastatina hasta el 35% de
la pravastatina. Como norma general las estatinas disminuyen su absorcin ante la
presencia de alimentos en el estmago. No obstante, las modificaciones en las
concentraciones mximas o en las respectivas curvas de asimilacin, no tienen repercusin
sobre los resultados finales en la modificacin de los niveles de colesterol, por lo que en
general se aconseja tomarlas a cualquier hora del da y en la mayora de los casos con o sin
alimentos. Igualmente, no parece haber acmulo debido a dosis mltiples, por lo que es
consenso general la toma en dosis nica. Las recomendaciones que se hacen de no tomar
zumo de pomelo mientras se est en tratamiento con las estatinas es debido a interferencia
en el metabolismo, no a alteraciones de la absorcin.

En general, la biodisponibilidad de las estatinas es escasa, oscilando entre un 5% de la

lovastatina y un 17% de la pravastatina. 16, 17
DISTRIBUCION:
La unin a protenas plasmticas es variable, pero en lneas generales muy elevada. Salvo el
50% de la pravastatina todas estn por encima del 95%. La distribucin tisular es amplia,
atravesando barrera hematoenceflica y placentaria, pasando incluso a leche en mujeres
lactantes. 16, 17
METABOLISMO:
EL metabolismo es heptico, sufriendo efecto primer paso. En la mayora, existen
diferencias en la metabolizacin respecto al sexo y la edad, pero no las suficientes como
para modificar las dosis en ausencia de otras patologas. Parece claro que son sustratos del
CYP450: la lovastatina, la simvastatina y la atorvastatina se metabolizan exclusivamente
por el CYP3A4, y la fluvastatina lo hace de manera exclusiva por el 2C9. En el caso de la
rosuvastatina, slo un 10% utiliza el CYP2C9 y 2C19. La pitavastatina tiene una baja
afinidad por el CYP2C9, por lo que no representa una importante va de metabolizacin. La
pravastatina no se metaboliza por la va del citocromo, sino que lo hace a travs de unas
enzimas presentes en el citoplasma del hepatocito. 16, 17
EXCRECION:
En su mayor parte la excrecin es por heces, debido a su poca absorcin. Segn la estatinas
tiene desde un 2% a un 20% de excrecin renal. 16, 17
Tabla: 1- Caractersticas Farmacodinamias de las Estatinas:
Eficacia

Lovastatina Pravastatina Simvastatina Atorvastatina Fluvastatina Rosuvastatina

Disminucin 34%
LDL

34%

41%

50%

24%

55%

Disminucin 16%

24%

18%

29%

10%

26%

12%

12%

6%

8%

10%

TG
Aumento

9%

HDL

Tabla: 2- Caractersticas Farmacocinticas de las Estatinas:

Droga

Absorc.

Unin

a Vida

Metab.

Eliminacin

Oral

Prot.

media

Principal

Atorvastatina

>90%

98%

15 hs

CP450 3a4

Biliar 95%;Renal 2%

Simvastatina

85%

95%

2 hs

CP450 3a4

Biliar

90%;Renal

13%
Rosuvastatina 20%

90%

19 hs

CP450 2a9

Biliar 90%;Renal 5%

Fluvastatina

>90%

98%

0.5- 3 hs

CP450 2c9

Biliar 90%;Renal 5%

Pravastatina

35%

50%

1.3- 2.7 hs

Conjugacion

Biliar

70%;Renal

20%
Lovastatina

90%

95%

3 hs

CP450 3a4

Biliar

83%;Renal

10%

ESTUDIOS DE EFICACIA SOBRE ESTATINAS

ESTUDIO 1:
Los beneficios de las estatinas en personas que no tienen establecida enfermedad
cardiovascular

pero

con

factores

meta-anlisis de ensayos controlados aleatorios

de

riesgo

cardiovascular:

Objetivos.-

Investigarsi

las

la

ylos

coronariosy

mortalidad

eventos

estatinasreducentodas

las

cerebrovascularesen

causas

personas

sin

enfermedadcardiovascular establecida, pero con factoresde riesgo cardiovascular,y si stos

efectos son similaresen hombresy mujeres,jvenes y mayores(> 65 aos) personas, y en
personascon diabetes mellitus.
Diseo.- Meta-anlisis de ensayos aleatorios.

Las fuentes de datos.- Cochrane Controlled Trials Register, Embase, yMedline.

Abstraccin de datosDos investigadores independienteslos estudios identificadossobre los
efectos clnicosde las estatinasen comparacincon un grupoplaceboo control, ycon el
seguimientodeal

menos

enfermedadcardiovascular

un

ao,

por

lo

menos80%

establecida,ydatos

de

los

ms

participantessin

resultadossobre

la

mortalidadcardiovasculary lamayoreventos de enfermedad. La heterogeneidad seevalu

mediante laQI2yestadsticas.El sesgo de publicacinse evalu mediantevisualexamen de
losgrficos en embudoy el test deregresin deEgger.

Resultados.- 10 ensayos incluyeron un total de 70 388 personas, de las los cuales 23 681
(34%) eran mujeres y 16 078 (23%) tenan diabetes mellitus. La media de seguimiento fue
de 4,1 aos. El tratamiento con estatinas redujo significativamente el riesgo de todos causar
la mortalidad (odds ratio 0,88, intervalo de confianza del 95% 0,81 a 0,96), eventos
coronarios mayores (0,70, 0,61 to0.81), y los eventos cerebrovasculares (0,81, 0,71 a 0,93).
No evidencia de un mayor riesgo de cncer se observ. No huboheterogeneidad
significativa del tratamiento efecto en los subgrupos clnicos.

Conclusin.- En pacientes sin establecida enfermedad cardiovascular, pero con el riesgo

cardiovascular factores, el uso de estatinas se asoci significativamente con mejora de la
supervivencia y grandes reducciones en el riesgo de mayor eventos cardiovasculares. 18

ESTUDIO 2:
Eficacia y seguridad de ms reduccin intensiva del colesterol LDL: un meta-anlisis
de datos de 170 000 participantes en 26 ensayos aleatorios

Objetivo.- evaluar la seguridad y eficacia de la reduccin intensiva de ms colesterol LDL

con estatinas.

Mtodo.- Se realizaron metanlisis de los datos individuales de los participantes de los

ensayos aleatorios que incluyeron por lo menos 1000 participantes y duracin de al menos
2 aos de tratamiento de ms versus menos intensiva regmenes de estatinas (cinco
ensayos; 39 personas 612; mediana de seguimiento de 5 1 aos) y de estatinas versus
control (21 ensayos, 129 526 personas; mediana de seguimiento de 4 8 aos). Para cada
tipo de ensayo, se calcularon no slo la reduccin de riesgo medio, sino tambin la
reduccin del riesgo medio por 1 0 mmol / L de reduccin de colesterol LDL en 1 ao
despus de la aleatorizacin.

Resultados.- En los ensayos de terapia ms intensiva versus menos estatina, la media

ponderada mayor reduccin del colesterol LDL en 1 ao fue del 0 51 mmol / L. En
comparacin con los regmenes menos intensivos, los regmenes ms intensivos produce un
efecto altamente significativo 15% (95% CI 11-18, p <0 0001) ms reduccin de eventos
vasculares mayores, que consiste en reducciones significativas en la muerte por separado
coronaria no fatal o infarto de miocardio de 13% (95% IC 7-19, p <0 0001), en la
revascularizacin coronaria del 19% (95% CI 15-24, p <0 0001), y en el ictus isqumico
de 16% (95% IC 5.26, p = 0 005). Por 1 0 mmol / L de reduccin de colesterol LDL,
estas nuevas reducciones de riesgo fueron similares a las reducciones proporcionales en los
ensayos de estatinas versus control. Cuando los dos tipos de ensayos se combinaron,
similares reducciones proporcionales en los principales eventos vasculares por 1 0 mmol /
L de reduccin de colesterol LDL se encuentra en todos los tipos de pacientes estudiados

(tasa ratio [RR] 0 78, 95%: 0 76 - 0 80, p <0 0001), incluyendo aquellos con
colesterol LDL inferior a 2 mmol / L en el rgimen menos intensivo o de control. A travs
de los 26 ensayos, todas las causas de mortalidad se redujo en un 10% por cada 1 0
mmol / L de reduccin de LDL (RR 0 90, 95%: 0 87-0 93, p <0 0001), debido
principalmente a la importante la reduccin de las muertes por enfermedad coronaria (RR 0
80, 99%: 0 74-0 87, p <0 0001) y otras causas cardacas (RR 0 89, 99%: 0 81-0
98, p = 0 002), sin efecto significativo en las muertes por accidente cerebrovascular (RR 0
96, 95%: 0 84-1 09, p = 0 5) u otras causas vasculares (RR 0 98 , el 99%: 0 81-1
18, p = 0 8). No se observaron efectos significativos sobre las muertes por cncer u otras
causas no vasculares (RR 0 97, 95%: 0 92-1 03, p = 0 3) o en la incidencia de cncer
(RR 1 00, 95 %: 0 96-1 04, p = 0 9), incluso a bajas concentraciones de colesterol
LDL.

Interpretacin.- Las nuevas reducciones en el colesterol LDL con seguridad definidas

producir mayores reducciones en la incidencia de infarto de miocardio, revascularizacin
de, y de accidente cerebrovascular isqumico, con cada uno 0 mmol / L de reduccin de
reduccin de la tasa anual de estos eventos vasculares mayores en poco ms de una quinta
parte. No hubo pruebas de un umbral dentro del intervalo estudiado colesterol, lo que
sugiere que la reduccin de colesterol LDL por 2-3 mmol / L reducira el riesgo en
aproximadamente 40-50%. 19

ESTUDIO 3:
Efficacy of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase inhibitors in the
treatment of patients with hypercholesterolemia: a meta-analysis of clinical trials.
Resumen.- Estudios recienteshan documentado elimpacto a largoplazo de la3-hidroxi-3metilglutaril

coenzima

A(HMG-CoA)

reductasasobre

la

mortalidady

la

morbilidadrelacionada con la enfermedadde las arterias coronarias, que establece la

relacin

entre

lareduccin

de

los

nivelesde

colesterol

yla

reduccin

de

eventoscardacos.Nuestroestudio fue unarevisin de la literaturacomparativay metaanlisisdela eficacia de cuatroinhibidores de la HMG-CoA reductasa, fluvastatina,
lovastatina, pravastatina, simvastatinay-se utiliza en el tratamiento de pacientescon
hipercolesterolemia. Lasfuentes de datos parael meta-anlisis de la eficaciade estos
frmacospara reducir el colesterolhaba 52aleatorizados, doble ciego ensayos clnicoscon al
menos25 pacientes porgrupo de tratamiento. Los resultados mostraronlos cuatro
agentespara ser eficazen la reduccin delos nivelesde colesterol en sangre. Hemos
calculadolas estimaciones de resumende eficacia paratodas las concentracionesde
dosispublicados paralos cuatroagentes.La fluvastatina20 mg/ dareducelas lipoprotenas
debaja densidaddel colesterol (LDL-C) los niveles de un 21,0% y el colesterol total (Ctotal) de los niveles de16,4%,fluvastatina40 mg/ daredujolosnivelesdel 23,1% y 17,7%,
respectivamente. Lovastatina20 mg/ daredujolos niveles de C-LDL por los niveles
de24,9%y el total deC-en un 17,7%, lovastatina80 mg/ daredujolosnivelesen un 39,8% y
29,2%, respectivamente. La pravastatina10 mg/ daredujolos niveles de C-LDL en un
19,3% y los niveles deC-totalen un 14,0%; pravastatina80 mg/ daredujolosniveles
de37,7%y 28,7%, respectivamente. Simvastatina2,5 mg / daredujolos niveles de C-LDL en
un 22,9% y los niveles deC-totalen un 15,7%; simvastatina 40mg/ daredujolosniveles deun
40,7% y 29,7%, respectivamente. Los resultados de nuestrometa-anlisis puede ser
utilizado en conjuncin conlos objetivos del tratamientoycomparativosde costeefectividadde datospara estos agentespara decidiradecuadasalternativasteraputicas para los
pacientesindividuales. 20

ESTUDIO 4:
La eficacia de las estatinas para la prevencin primaria en personas con riesgo
cardiovascular bajo: un meta-anlisis.

Antecedentes.- Las estatinas fueron utilizados inicialmente para mejorar los resultados
cardiovasculares en pacientes con enfermedad coronaria establecida, pero hace poco su uso
se ha vuelto ms comn en personas con riesgo cardiovascular bajo. Se realiz una revisin

sistemtica de los ensayos aleatorios para evaluar la eficacia y los daos de las estatinas en
estos individuos.

Mtodos.- Se realizaron bsquedas en MEDLINE y EMBASE (hasta enero 28, 2011), los
registros de las evaluaciones de tecnologa sanitaria y los ensayos clnicos y las listas de
referencias de las revisiones pertinentes. Se incluyeron los ensayos que asignaron al azar a
los participantes con riesgo cardiovascular bajo para recibir una estatina versus un placebo
o estatina no. Hemos definido bajo riesgo como un observada 10-aos de riesgo de menos
de 20% para cardiovascular relacionada con la muerte o infarto de miocardio no mortal,
pero hemos explorado otras definiciones en los anlisis de sensibilidad.

Resultados.- Se identificaron 29 ensayos elegibles con un total de 80.711 participantes.

Todas las causas de mortalidad fue significativamente menor entre los pacientes tratados
con una estatina que entre los controles (riesgo relativo [RR] 0,90, intervalo de confianza
del 95% [IC]: 0,84-0,97) para los ensayos con un riesgo de 10 aos de enfermedad
cardiovascular <20% [primario anlisis] y 0,83, IC 95% 0.73-0.94, para los ensayos con
riesgo a 10 aos <10% [anlisis de sensibilidad]). Los pacientes en el grupo de las estatinas
tambin fueron significativamente menos probabilidades que los controles tienen un infarto
de miocardio no mortal (RR 0,64, IC del 95% 0.49 a 0.84) y accidente cerebrovascular no
mortal (RR 0,81, IC 95%: 0,68-0,96). Ni metarregresin ni anlisis estratificado sugiere
diferencias estadsticamente significativas en la eficacia entre las estatinas de alta y baja
potencia-,

grandes

reducciones

en

el

colesterol.

Interpretacin.- Las estatinas se han encontrado para ser eficaz en la prevencin de

muertes y la morbilidad cardiovascular en personas con riesgo cardiovascular bajo. Las
reducciones de riesgo relativo fueron similares a los observados en pacientes con una
historia de enfermedad de la arteria coronaria. 21

ESTUDIO 5:

Meta-anlisis de la eficacia comparativa y la seguridad de pitavastatina y

atorvastatina en pacientes con dislipidemia.

Objetivo.-La pitavastatinaes la ltimadisponiblecon estatinas.Se ha demostradoser eficaz

eneltratamiento de la dislipidemia. Este meta-anlisis se pretende evaluar losefectos de
lapitavastatinasobre el perfil lipdicoen pacientescon dislipidemiaen comparacincon
atorvastatina.

Mtodos.-Los

ensayos

clnicosse

identificaron

mediantebsquedas

electrnicas(MEDLINE,CINAHLopinin, EBM, y la BibliotecaCochrane)hasta enero

de2011 ybsquedas histricasde los artculos pertinentes. Los estudios se incluyeronenel
metanlisissi eran(i) ensayos controlados aleatorios queevaluaronpitavastatinaa la dosis
recomendadavsatorvastatina en pacientescon dislipidemia, (ii) una duracin mnima deseis
semanas, (iii) informar sobre el colesteroltotal (CT), C-LDL, C-HDL otriglicridos(TG)y
(iv) publicados en Ingls.El efecto del tratamientose estim con ladiferencia de mediasen
los cambios deporcentajeen los perfiles delpidosdesde el inicio hastala evaluacinfinal
entrepitavastatinay atorvastatina.

Resultados.-Siete ensayos con1529pacientes fueron incluidos.Pitavastatinredujoel CLDLniveltan eficazmente comoatorvastatina(diferencia de medias0,97%,IC 95%:-0,48%a
2,42%). Las reducciones enlos niveles de CTy TGtambin fueron comparablesentrelos dos
frmacos.Las diferenciasmedias fueron de1,22%(95%IC%-0,55%a2,99)y 2,3% (95% IC
-1,06%a

5,65%),

respectivamente.

Sin

embargo,

C-HDL

aument

significativamenteconmsdepitavastatinacon atorvastatina(diferencia de medias1,78%, IC

95% 0.20-3.36%, P =0,03).

Conclusiones.- Pitavastatinfue tan eficaz comola atorvastatinaen la reduccin deLDL-C,

TC y TG. Pitavastatinfue ligeramentesuperior a laatorvastatinaen el aumento delos
nivelesde HDL-C. 22

ESTUDIO 6:
Eficacia comparativa dela adicin de ezetimiba a estatinas vs titulacin con estatinas
en pacientes con hipercolesterolemia: revisin sistemtica y meta-anlisis.

Objetivo.- Revisar y analizar sistemticamente la evidencia de eficacia para reducir el

colesterol de por lo menos 4 semanas de add-on ezetimibe vs duplicar la dosis de estatina,
en pacientes adultos con hipercolesterolemia primaria.

Mtodo.- Bases de datos MEDLINE, EMBASE y Cochrane se realizaron bsquedas para

identificar ensayos controlados aleatorios de ezetimiba con estatinas-combinacin de
estatinas vs titulacin (enero 1993 - marzo 2010). Los estudios fueron seleccionados con
criterios predefinidos. Dos revisores sometieron a anlisis de artculos, evaluacin crtica y
la extraccin de datos, un tercer revisor resolvi los desacuerdos. La diferencia entre los
tratamientos fue analizado durante cuatro co-primarios resultados: tasa de variacin media
respecto al valor basal en el colesterol de lipoprotenas de baja densidad (LDL-C),
lipoprotenas de alta densidad (HDL-C) y colesterol total (CT), y la proporcin de pacientes
que alcanzaron la meta de C-LDL tratamiento. Se combinaron los datos de dos grupos de
comparacin directa de efectos fijos y aleatorios del metanlisis: datos (1) en comparacin
en el mismo perodo de tratamiento entre los grupos, (2) en comparacin con el cambio
progresivo de los niveles de lpidos de complemento ezetimibe vs duplicar la dosis de
estatina. La heterogeneidad se evalu mediante la I (2) estadstica.

Resultados.- Trece estudios, incluyendo 5080 pacientes fueron incluidos en el meta-

anlisis. Los datos sobre la simvastatina, atorvastatina y rosuvastatina fueron analizados.

Resultados para los resultados primarios y secundarios se mostraron a favor de la
combinacin de ezetimiba con estatinas-. Una reduccin del porcentaje significativamente
mayor en los niveles de C-LDL se alcanz en los pacientes tratados con monoterapia de
ezetimibe con estatinas vs-estatina (diferencia de medias ponderada [DMP]: -14,1% [-16,1,
-12,1], p <0,001). La reduccin de los niveles de LDL-C atribuido a add-on ezetimiba fue
significativamente mayor que la de duplicar la dosis de estatina (DMP: -15,3% [-19,1,
-11,4], p <0,001). El logro de la meta de C-LDL favorecida add-on de ezetimiba con
estatinas sobre la titulacin y fue estadsticamente significativo (odds ratio: LDL-C objetivo
del tratamiento 2,45 [1,95, 3,08], p = 0,007).

Conclusiones.-Los meta-anlisis se limita por el nmero limitado de estudios con diseo de

ensayo similar y el mtodo de titulacin con estatinas. Los resultados indican que los addon ezetimibe es significativamente ms eficaz en la reduccin del C-LDL que duplicar la
dosis de estatina, lo que permite a ms pacientes a alcanzar la meta de C-LDL. 23
ESTUDIOS DE SEGURIDAD SOBRE ESTATINAS

ESTUDIO 1:
Eficacia a largo plazo y la seguridad de atorvastatina genrica en el entorno habitual
dela atencin clnica.

Resumen.- Un estudio multicntrico se realiz para evaluar la eficacia a largo plazo y la

seguridad de un genrico atorvastatina en el tratamiento de la hipercolesterolemia primaria.
Ochenta cinco pacientes que recibieron 10 mg o 20 mg de atorvastatina durante 8 semanas
dependiendo de la meta objetivo de colesterol fueron seguidas por sus propios mdicos y
tena evaluacin final a las 52 semanas. La reduccin de las lipoprotenas de baja densidad
media (LDL-C) fue de 36,5%, 37,9% y 32,2% en las semanas 4, 8 y 52, respectivamente.
LDL-C objetivo se mantuvo en el 81% y el 69% de los pacientes en la semana 8 y 52,

respectivamente, sin relacionados con las drogas eventos adversos graves. Atorvastatina
genrica es seguro y eficaz en el establecimiento de la atencin clnica habitual. 24

ESTUDIO 2:
Eficacia y seguridad del tratamiento para reducir el colesterol: prospectivo metaanlisis de los datos de 90056participantes en14 ensayos aleatorizados de estatinas

Sumario.-Los resultados de anteriores estudios aleatorizados han demostrado que las

intervenciones que reducen las concentraciones de colesterol LDL puede reducir
significativamente la incidencia de la enfermedad cardaca coronaria (CHD) y otros eventos
vasculares mayores en una amplia gama de personas. Pero cada ensayo por separado tiene
un poder limitado para evaluar los resultados concretos o categoras particulares de los
participantes.

Mtodo.- Un estudio prospectivo meta-anlisis de los datos de 90 056 personas en 14

ensayos aleatorizados de estatinas se hizo. Estimaciones ponderadas se obtuvieron de los
efectos sobre los diferentes resultados clnicos por 1,0 mmol / L de reduccin de colesterol
LDL.

Resultados.- Durante una media de 5 aos, hubo 8186 muertos, 14 348 personas tuvieron
importantes eventos vasculares y 5103 desarrollaron cncer. Las diferencias medias de
colesterol LDL en 1 ao oscilaron entre 0,35 mmol / L a 1,77 mmol / L (media de 1,09) en
estos ensayos. Hubo una reduccin del 12% proporcional en todas las causas de mortalidad
por reduccin mmol / L en el colesterol LDL (razn de tasas [RR] 0,88, IC 95% 0.84 -0
91, p <0,0001). Esto refleja una reduccin del 19% en la mortalidad coronaria (0,81, 0,76
-0 85, p <0,0001), y no significativas reducciones en la mortalidad no vascular coronaria
(0,93, 0,83 -1 03, p = 0,2) y la mortalidad no vascular (0,95, 0,90 -1 01, p = 0,1). Hubo
reducciones correspondientes en el infarto de miocardio o muerte coronaria (0,77, 0,74 -0

80, p <0,0001), en la necesidad de revascularizacin coronaria (0,76, 0,73 -0 80, p

<0,0001), en el accidente cerebrovascular fatal o no fatal (0.83, 0.78 -0 88, p <0,0001), y
la combinacin de stos, del 21% en cualquier tal evento vascular mayor (0 79, 0.77 -0
81, p <0,0001). La reduccin proporcional de eventos vasculares mayores diferan
significativamente (p <0,0001) de acuerdo con la reduccin absoluta de colesterol LDL
logrado, pero no lo contrario. Estos beneficios fueron significativos en el primer ao, pero
fueron mayores en los aos siguientes. Tomando todos los aos juntos, la reduccin global
de aproximadamente un quinto por reduccin mmol / L de colesterol LDL traducido a 48
(95% CI 39-57) menos participantes que tienen eventos vasculares mayores por 1000 entre
las personas con enfermedad coronaria preexistente al inicio del estudio, en comparacin
con 25 (19-31) por 1000 entre los participantes sin antecedentes. No hubo evidencia de que
las estatinas aumentan la incidencia de cncer en general (1,00, 0,95 -106, p=0,9) o en
cualquier sitio determinado.
Interpretacin.- El tratamiento con estatinas puede reducir con seguridad la incidencia a
los 5 aos de eventos coronarios mayores, revascularizacin coronaria y accidente
cerebrovascular en alrededor de un quinto por reduccin mmol / L en el colesterol LDL, en
gran medida, independientemente del perfil lipdico inicial u otras caractersticas que
presentan. El beneficio absoluto se relaciona principalmente con el riesgo absoluto de un
individuo de tales eventos y para la reduccin absoluta de colesterol LDL alcanzado. Estos
resultados refuerzan la necesidad de considerar un tratamiento prolongado con estatinas con
sustanciales reducciones de colesterol LDL en los pacientes con alto riesgo de cualquier
tipo de evento vascular mayor. 25

ESTUDIO 3:
Perfil de seguridad delas estatinas solas o en combinacin con ezetimiba: un anlisis
combinado de 27estudios que incluyeron ms de 22.000pacientes tratados durante6-24
semanas

Objetivos.- El objetivo de este anlisis fue evaluar la seguridad general y los perfiles de
tolerabilidad de las estatinas diferentes + ezetimiba versus la monoterapia con estatinas y
para investigar la tolerabilidad en los subgrupos de poblacin agrupados por edad, raza y
sexo.

Mtodos.- Estudio de nivel de datos se combinaron resultados de 27 ensayos doble ciego,

controlados con placebo o comparador activo que asignaron al azar los pacientes
hipercolesterolmicos adultos a ezetimiba con estatinas o estatina + durante 6-24 semanas.
En la cohorte completa,% de pacientes con eventos adversos en los grupos de tratamiento
con estatinas (N = 10.517; estatina + ezetimiba: N = 11.714) se evalu mediante regresin
logstica con trminos para la terapia de primera lnea first-/second-line (= drogas ingenuo
o prestados drogas ingenuo por lavado al inicio del estudio; segunda lnea = estatina en
curso al inicio del estudio o estatinas run-in), el juicio dentro de la terapia first-/second-line
y tratamiento. El mismo modelo se ajust para la edad (<65, 65 aos), sexo, raza (blanco,
negro, otros) y los subgrupos first-/second-line con plazos adicionales para la interaccin
subgrupo y del subgrupo por tratamiento. Resultados: En el grupo completo, la nica
diferencia significativa entre los tratamientos fue de AST o ALT consecutivo elevaciones
3 veces el lmite superior de la normalidad (LSN) (estatinas: 0,35%, estatina + ezetimiba:
0,56%, p = 0,017). Significativamente ms pacientes reportaron 1 AE, relacionada con las
drogas, hepatitis relacionada con EA y gastrointestinal relacionado, y elevaciones de CK
10 ULN (todos p 0,008) en primera lnea frente a la segunda lnea de los estudios de
terapia con ambos tratamientos. Adversos fueron generalmente similares entre los
tratamientos en los subgrupos, y similares tasas de eventos adversos fueron reportados
dentro de los subgrupos de edad y la raza, sin embargo, las mujeres informaron en general
mayores tasas de AE.

Conclusiones.- En conclusin, en la segunda lnea de estudios, el tratamiento con estatinas

en curso al inicio del estudio probablemente descartadas participantes anteriores estatina
cuestiones relacionadas con AES y la tolerabilidad. Estos resultados describen los perfiles

de seguridad de ampliamente utilizado para reducir los lpidos terapias y fomentar su uso
adecuado y prudente en determinadas subpoblaciones. 26

ESTUDIO 4:
La reduccin de colesterol de baja densidad de lipoprotenas: las estatinas, ezetimiba,
secuestradores de cidos biliares, y combinaciones: eficacia comparativa y la
seguridad.

Resmen.- Las estatinas, ezetimiba, y resinas de cidobiliaresse pueden utilizar

individualmenteo en combinacinpara reducirlipoprotenas de baja densidad(LDL-C). Las
estatinasson los frmacos mspotentes paradisminuir el LDL-C y setolera bienen la
mayora delos pacientes.La adicin de unsecuestrante de cidos biliareso ezetimibaa una
estatinaproduceadicionalde LDL-C que permitela reduccin demuchos pacientespara
alcanzarlos objetivosde LDL-C. Este artculo analizala eficacia y seguridadde las
estatinasdisponibles,secuestrantes de cidos biliares, y ezetimiba eneltratamiento de la
hiperlipidemia. 27

ESTUDIO 5:
Comparacin de la eficacia y seguridad de rosuvastatina 10mg y atorvastatina
20mgenpacientes de alto riesgo con hipercolesterolemia- Estudio prospectivo para
evaluar el uso de dosis bajas de estatinas la Atorvastatina y Rosuvastatin(PULSAR).

Antecedentes.- Muchos pacientes con alto riesgo de enfermedad cardiovascular no logran

recomienda lipoprotenas de baja densidad del colesterol (LDL-C) goles. Este estudio
compar la eficacia y seguridad de dosis bajas de rosuvastatina (10 mg) y atorvastatina (20
mg) en pacientes de alto riesgo con hipercolesterolemia.

Mtodos.- Un total de 996 pacientes con hipercolesterolemia (LDL-C> o = 3,4 y <5,7

mmol / L [130 y 220 mg / dL]) y la enfermedad cardaca coronaria (CHD), aterosclerosis,
enfermedad coronaria o un equivalente de riesgo fueron asignados al azar a una vez al da
de 10 mg de rosuvastatina o atorvastatina 20 mg. El punto final primario fue el porcentaje
de cambio desde la basal en LDL-C a las 6 semanas. Los objetivos secundarios incluyeron
el C-LDL logro de la meta (National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel
III [NCEP ATP III] objetivo <100 mg / dL; objetivo europeo 2003 <2,5 mmol / L en los
pacientes con enfermedad aterosclertica, diabetes tipo 2, o en alta riesgo de eventos
cardiovasculares, segn la evaluacin de una Evaluacin de Riesgo Sistmico coronarias
(SCORE) riesgo> o = 5% 3,0 mmol / L para el resto de los pacientes), los cambios en
otros lpidos y lipoprotenas, la rentabilidad y la seguridad.
Resultados.- La rosuvastatina 10 mg redujo el C-LDL significativamente ms que
atorvastatina 20 mg en la semana 6 (44,6% vs 42,7%, p <0,05). Significativamente ms
pacientes alcanzaron NCEP ATP III 2003 y los objetivos europeos de LDL-C con
rosuvastatina 10 mg en comparacin con atorvastatina 20 mg (68,8% vs 62,5%, p <0,05;
68,0% vs 63,3%, p <0,05, respectivamente). De alta densidad de colesterol de las
lipoprotenas se increment significativamente con rosuvastatina 10 mg en comparacin
con atorvastatina 20 mg (6,4% vs 3,1%, p <0,001). Proporciones de lpidos y los niveles de
apolipoprotena AI tambin mejor ms con rosuvastatina 10 mg que con atorvastatina 20
mg. El uso de rosuvastatina 10 mg fue tambin rentable en comparacin con atorvastatina
20 mg tanto en EE.UU. y un ajuste de Reino Unido. Ambos tratamientos fueron bien
tolerados, con una incidencia similar de eventos adversos (rosuvastatina 10 mg, 27,5%;
atorvastatina 20 mg, 26,1%). No hay casos de rabdomiolisis, el hgado o insuficiencia renal
se registraron.

Conclusin.- En pacientes de alto riesgo con hipercolesterolemia, la rosuvastatina 10 mg

fue ms eficaz que atorvastatina 20 mg en la reduccin de LDL-C, LDL-C que permite el

logro de metas y la mejora de otros parmetros lipdicos. Ambos tratamientos fueron bien
tolerados. 28

ESTUDIO 6:
La seguridad y eficacia de la combinacin ezetimiba/ simvastatina versus
atorvastatina sola en adultos 65aos de edad con hipercolesterolemia y con o en
riesgo moderadamente alto /alto de enfermedad cardiaca coronaria(el estudio
VYTELD).

Resmen.- Superior al 80% de la enfermedad coronaria relacionada con la mortalidad se

produce en pacientes 65 aos de edad. Las guas recomiendan lipoprotena de baja
densidad (LDL) colesterol objetivos para estos pacientes de alto riesgo, sin embargo, son
pocos los estudios clnicos han evaluado hipolipemiantes estrategias especficamente en los
adultos mayores. Este estudio multicntrico, de 12 semanas, aleatorio, doble ciego, de
grupos paralelos ensayo evalu la eficacia y seguridad de la dosis inicial habitual de 10 o
20 ezetimiba / simvastatina (10/20 mg) versus atorvastatina mg y la dosis inmediatamente
superior de ezetimibe / simvastatina (10/40 mg) en comparacin con atorvastatina 40 mg en
1.289 pacientes con hipercolesterolemia 65 aos de edad, con o sin enfermedad
cardiovascular. Los pacientes asignados a la ezetimiba / simvastatina tuvieron mayores
disminuciones por ciento en el colesterol LDL (-54,2% para los 10/20 mg vs -39,5% y
-46,6% para atorvastatina 10 y 20 mg, respectivamente, -59,1% para los 10/40 mg vs -50,8
% de atorvastatina 40 mg, p <0,001 para todas las comparaciones) y el nmero de la
consecucin de colesterol LDL <70 mg / dl (51,3% de mg 10/20, 68,2% para 10/40 mg) y
<100 mg / dl (83,6% para 10/20 mg; 90,3% para 10/40 mg) fue significativamente mayor
en comparacin con aquellos que recibieron atorvastatina para todas las comparaciones de
dosis especificadas previamente (p <0,05 y <0,001). Un porcentaje significativamente
mayor de pacientes de alto riesgo logra colesterol LDL <70 mg / dl en ezetimibe /
simvastatina 10/20 mg (54,3%) en comparacin con atorvastatina 10 mg (10,9%, p <0,001)
o 20 mg (28,9%, p < 0,001) y ezetimiba / simvastatina 10/40 mg (69,2%) en comparacin

con atorvastatina 40 mg (38,2%, p <0,001) y un porcentaje significativamente mayor de

pacientes con riesgo intermedio logrado colesterol LDL <100 mg / dl en ezetimibe /
simvastatina 10 / 20 mg (82,1%) en comparacin con atorvastatina 10 mg (59,3%, p <0,05).
Las mejoras en el colesterol unido a lipoprotenas no son de alta densidad, las proporciones
de colesterol total, la apolipoprotena B, y la lipoprotena fueron significativamente
mayores con ezetimiba / simvastatina que la atorvastatina para todas las comparaciones (p
<0,01 y <0,001). Lipoprotena de alta densidad de colesterol y triglicridos resultados
fueron variables. Todos los tratamientos fueron generalmente bien tolerados.
Conclusin.- la ezetimiba / simvastatina proporcion mejoras significativas en los
parmetros lipdicos clave y mayor logro de las metas de colesterol LDL que atorvastatina,
comparable con la tolerabilidad. 29

DERIVADOS DEL ACIDO FBRICO

1. Propiedades Qumicas: el clofibrato es el prototipo de esta clase de frmacos. Es el etil
ester del p-clorofenoxiisobutirato. El gemfibrozilo

es un cido fenoxipentanoico no

halogenado. Se le han creado diversos anlogos del cido fbrico ( fenofibrato, bezafibrato
y ciprofibrato).
2. Farmacodinamia:
Mecanismo de accin: los fibratos se unen al PPAR (receptores activadores del
proliferados del peroxisoma tipo ), que se expresa de manera primaria en el hgado y el
tejido adiposo pardo, y en menor grado en los riones, el corazn y el musculo estriado. Lo
fibratos reducen los triglicridos a travs de estimulacin mediada por PPAR de la
oxidacin de cidos grasos, aumento de la sntesis de LPL y decremento de la expresin de
apoC-III. Un aumento de la LPL incrementara la depuracin de lipoprotenas con alto

contenido de triglicrido. una reduccin de la produccin heptica de apoC-III, que sirve

como u inhibidor del procesamiento lipoltico y de la depuracin mediada por receptor,
aumentara la depuracin de VLDL. Los incrementos de HDL-C mediados por Fibrato se
deben a estimulacin por los PPAR de la expresin de apoA-I y apoA-II, lo cual
incrementa las concentraciones de HDL. El fenofibrato es ms eficaz que el gemfibrozilo
para incrementar las concentraciones de HDL. Los fibratos disminuyen asimismo la sntesis
heptica de triglicridos. Los frmacos de esta clase reducen fundamentalmente los niveles
de triglicridos en un 20-50%, lo cual se suele acompaar de un descenso del 10-15% de
LDL y un aumento del 10-15% de HDL.30
Los fibratos son los frmacos hipolipemiantes de eleccin en pacientes con
hipertrigliceridemia, con

hipercolesterolemia o sin ella. Se los puede indicar como

coadyuvantes de las estatinas para la hipercolesterolemia. Se ha observado disminucin de

los episodios coronarios y retardo del proceso aterosclertico en los pacientes posinfarto. 30

3. Farmacocintica:
Absorcin, biotransformacin y excrecin: todos los fibratos se absorben con rapidez y
eficacia (ms del 90%) cuando de administra con una comida, pero con menos eficacia
cuando de toma con el estmago vaco. El enlace ester se hidroliza con rapidez y las
concentraciones plasmticas mximas se alcanzan en el transcurso de 1 a 4 horas. msdel
95% de estos medicamentos en el plasma est unido a protena, de manera casi exclusiva a
la albumina. la semivida de los fibratos vara desde 1.1h (gemfibrozilo) hasta 20 h
(fenofibrato). los frmacos estn ampliamente distribuidos en todo el organismo, y las
concentraciones en riones, hgado e intestino exceden las plasmticas. el gemfibrozilo se
transfiere a travs de la placenta. los fibratos de excretan de modo predominante como
conjugados glucurnidos. 60 a 90% de una dosis por va oral de excreta por la orina.
aparecen cantidades menores en las heces. La excrecin de estos medicamentos esta
alterada en sujetos con insuficiencia renal. Aunque se inform que la excrecin del

gemfibrozilo est menos alterada que la de otros fibratos. De cualquier modo el uso de
fibratos est contraindicado en pacientes con insuficiencia renal. 31

ESTUDIOS DE EFICACIA
Estudio N01
Comparacin de la Eficacia de la Simvastatina y la Terapia Estndar Fibrato en el
Tratamiento de la Hipercolesterolemia Primaria y la Hiperlipidemia Combinada.

Resumen:
Cinco multicntrico, aleatorizado, doble ciego, controlados con placebo, se llevaron a cabo
en Francia para comparar la eficacia y seguridad del tratamiento con simvastatina una vez
al da (10-40 mg / da) con la terapia convencional con gemfibrozilo 900 mg / da, 100 mg
ciprofibrato / da, bezafibrato 400 mg / da, y el fenofibrato 300 o 400 mg / da en un total
de 800 pacientes con hipercolesterolemia. La simvastatina se asoci con estadsticamente
significativamente mayor (p <o = 0,01) significa porcentaje de reduccin en el colesterol en
plasma lipoprotena de baja densidad (LDL) en comparacin con cada uno de los cinco
regmenes de fibrato, incluso cuando se administran en su dosis inicial recomendada de 10
mg / da. Adems, aproximadamente el 90% de los pacientes tratados una vez al da con
simvastatina experimenta un descenso de al menos 20% en plasma de colesterol LDL en
comparacin con slo el 36 al 68% de los pacientes tratados con los agentes individuales de
fibrato (p <o = 0,05). La eficacia de la simvastatina en la reduccin de colesterol LDL no
difiere en funcin de las concentraciones basales en plasma de colesterol total o de
triglicridos. En contraste, la eficacia de la terapia con fibratos en la reduccin de los
niveles plasmticos de colesterol LDL fue significativamente disminuida (p <o = 0,05)
entre los pacientes con concentraciones de triglicridos> 1,7 mmol / l. en Plasma la
lipoprotena de alta densidad (HDL) se increment en aproximadamente 10% despus del
tratamiento con simvastatina o los fibratos. Aunque el tratamiento con fibratos fue ms
efectivo en general para reducir los niveles de triglicridos en plasma, la eficacia de la

simvastatina en la reduccin de los niveles de triglicridos en plasma fue en general 2 - a 4veces mayor en pacientes con hipercolesterolemia asociados con los niveles de
triglicridos> o = 2,3 mmol / l que en aquellos con hipercolesterolemia asociada con los
niveles de triglicridos <2,3 mmol / l.

Conclusin:
Los resultados de estos estudios confirman la superioridad simvastatina al tratamiento con
fibratos estndar en la reduccin de los niveles plasmticos de colesterol total y LDL. Se
indican adems que una vez al da el tratamiento con simvastatina es eficaz en pacientes
con hipercolesterolemia aislada o hipercolesterolemia asociada con niveles elevados de
triglicridos. 32

Estudio N02:
El Fenofibrato para la Prevencin de Enfermedades Cardiovasculares en el Sndrome
Metablico Y La Diabetes Mellitus Tipo 2.

Resumen:
Las directrices clnicas destacan la importancia de la gestin de la dislipidemia mixta
aterognico para reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular prematura en la diabetes
mellitus tipo 2 y el sndrome metablico. La actividad de modificacin de lpidos del
fenofibrato, como se ha demostrado en estudios clnicos, indica su eficacia en el
tratamiento de la dislipidemia caracterstica de estas condiciones. El fenofibrato tambin

tiene un impacto favorable de un nmero de factores de riesgo no lipdicos residuales

asociados con la diabetes tipo 2 y el sndrome metablico, mediada por proliferador de
peroxisoma activados por los receptores alfa. En pacientes con diabetes tipo 2, el
fenofibrato es eficaz en la reduccin de la progresin de la enfermedad de la arteria
coronaria, como se demuestra por la Diabetes Study Intervencin Aterosclerosis (DAIS).3
Conclusin: Los estudios de Intervencin con Fenofibrato en presencia de diabetes
considerablemente no redujeron el punto final primario (acontecimientos principales
coronarios). Sin embargo, otras conclusiones de este estudio sugieren que fenofibrato
reduzca el riesgo cardiovascular. En los estudios de campo ambin indican que fenofibrato
puede ofrecer ventajas adicionales vasculares, expresamente afectando la progresin de
enfermedad relacionada con la diabetes microvascular. 33

Estudio N 03
Los Fibratos y los Agonistas Futuras PPAR alpha en el Tratamiento de la Enfermedad
Cardiovascular.

Resumen:
Las estatinas reducen el riesgo cardiovascular en pacientes con diabetes, sin embargo, ya
que estos pacientes tienen un mayor riesgo que otros pacientes con enfermedades
cardiovasculares, las estatinas slo disminuyen las tasas de eventos coronarios al nivel
observado en individuos no diabticos no tratados con riesgo de enfermedad
cardiovascular, lo que indica la existencia de riesgo residual sustancial. Una explicacin

razonable reside en el hecho de que las estatinas tienen slo una eficacia limitada en la
hipertrigliceridemia y bajo colesterol HDL, y no normalizar el tamao de LDL-patrn de
distribucin. Peroxisoma proliferador activado del receptor (PPAR), agonistas alfa, que
incluyen los fibratos, normalizar este perfillipdico aterognico, as como indicadores de
riesgo cardiovascular asociados con el sndrome metablico y la diabetes tipo2. En
particular, la hipertrigliceridemia, y la proporcin de pequeas y densas: partculas grandes
de LDL boyantesse mejoran significativamente. Resultados de ensayos con

agonistas

PPAR alpha han demostrado reduccin es en la morbilidad cardiovascular en pacientes con

diabetesy en personas con el sndrome metablico, la progresin dela placa es la nefropata
disminuida, la retinopata diabtica y se contrarrestan y la disminucin del riesgo de
amputacin. La combinacin de fibratos con estatinas mejora el perfil de lipoprotenas en
general an ms.

Conclusin:
Los agonistas PPARalphaparecen especialmente indicada en pacientes con diabetes que
tienen dislipidemia residual (niveles altos de triglicridos y /o colesterol HDL bajo)a pesar
de recibir tratamiento con estatinas, y los pacientes que son diabticos, sobrepeso,
resistencia a la insulina y que tienen hipertrigliceridemia y / o colesterol HDL bajo y
crnico inflamacin. 34
Estudio N04:
Bezafibrato En El Tratamiento De La Hiperlipidemia Familiar Combinada Y Su
Efecto Sobre Ciertos Parmetros Del Metabolismo De Los Lpidos, Particularmente
Fibringeno

Resumen:
Los fibratos son un estndar en el tratamiento metabolismo de lpidos alterado, en particular
en los trastornos combinados. Helsinki proporcion pruebas de una disminucin en la

incidencia de cardiopata isqumica en el grupo tratado en comparacin con el grupo con

placebo. Adems, hay algunos trabajos recientes que demostr por mtodos estadsticos de
regresin de la aterosclerosis despus de la administracin de fibratos, por ejemplo,
BECAIT el estudio angiogrfico con bezafibrato. El objetivo del presente estudio fue
evaluar la eficacia de bezafibrato (Regadrin B, 200 mg, comprimidos, Berlin-Chemie,
RFA) en pacientes con hiperlipidemia familiar combinada. La concentracin de colesterol
total se redujo en un 12,7% la concentracin de LDL-colesterol en un 8,8%. Hubo una
disminucin significativa de los triglicridos en un 37% y un aumento del HDL-colesterol
en un 24,2%. La concentracin de apoB se redujo en un 11,3% y apo A-1 aument en un
19,6%. El valor de fibringeno se redujo significativamente en un 15,2%, la Lp (a) el valor
no ha cambiado significativamente. El peso del cuerpo en los dos grupos no cambi
significativamente. Los resultados obtenidos parecen a los de los trabajos publicados en el
extranjero. En la opinin del autor, es un rasgo positivo que se logr involucrar a los
pacientes en la actividad fsica regular aerbico. Bezafibrato, Regadrin B fue bien tolerado
por los pacientes, ni clnico ni pruebas de laboratorio revelaron importantes efectos
indeseables.

Conclusin:
Se demostr la eficacia del bezafibrato reduciendo los niveles de colesterol total, colesterol
LDL, aumentando los niveles de HDL. Y fue bien tolerado por los pacientes. 35

Estudio N05:
Efecto De los Fibratos Sobre el Perfil Lipdico y los Resultados Cardiovasculares: Una
Sistemtica
Resumen:

Objetivo: Los fibratos pueden representar una opcin de tratamiento viable para pacientes
que no cumplen con sus objetivos de baja densidad de lipoprotenas de estatinas o que
presentan resistencia o intolerancia a las estatinas. Mtodos: Se realizaron bsquedas
sistemticas de la literatura para identificar estudios aleatorizados, doble ciego, controlados
con placebo que examinaron el efecto de los fibratos en los perfiles de lpidos o de los
resultados cardiovasculares. Se estim el efecto de los fibratos en la incidencia de infarto de
miocardio no fatal y mortalidad por cualquier causa mediante modelos de efectos
aleatorios. Resultados: En comparacin con placebo, los fibratos se asociaron con mayores
reducciones en el colesterol total (rango: -101,3 mg / dl a -5,0 mg / dl) y triglicridos
(rango: -321,3 mg / dL a -20,8 mg / dL), y un aumento mayor en lipoprotenas de alta
densidad (rango: 1,1 mg / dl a 17,9 mg / dL) en todos los ensayos. Los fibratos tendan a
estar asociados con una mayor reduccin de lipoprotenas de baja densidad (rango: -76,3
mg / dl a 38,7 mg / dL) que el placebo, aunque estos resultados no fueron consistentes en
todos los ensayos. Los fibratos son ms eficaces que el placebo en la prevencin del infarto
de miocardio no mortal (OR = 0,78, 95% intervalo de confianza, 0,69 a 0.89), pero no todas
las causas de mortalidad (odds ratio = 1,05, 95% intervalo de confianza, 0.95 a 1.15).

Conclusin:
Adems de mejorar los perfiles de lpidos, los fibratos se asocian con una disminucin
importante en el infarto de miocardio no fatal, pero que no afectan sustancialmente la
mortalidad por todas las causas. Las posibles aplicaciones incluyen el tratamiento de
pacientes con resistencia a la estatinas o hipertrigliceridemia aislada. 36

ESTUDIOS DE SEGURIDAD
Los compuestos de cido fbrico por lo general se toleran bien, puede haber efectos
secundarios en 5 a 10% de los pacientes, pero no suelen bastar para causar suspensin del
frmaco. Hasta 5% de los pacientes presentan efectos secundarios gastrointestinales, otros

efectos secundarios se presentan con poca frecuencia y son exantema, urticaria, perdida de
pelo, cefaleas, impotencia y anemia. se han informado incremento de las transaminasas
hepticas y disminucin de la fosfatasa alcalina, menores.se ha informado que el clofibrato,
bezafibrato y fenofibrato potencian la accin de los anticoagulantes orales, en parte por
desplazarlos del sitio de unin a la albumina. en personas que toman clofibrato,
gemfibrozilo o fenofibrato, ocurre en ocaciones un sndrome de miopata y tambin puede
presentarse hasta en en un 5% de los pacientes que se tratan con una combinacin de
gemfibrozilo y dosis altas de estatinas. A fin de disminuir el riesgo de miopata deben
reducirse las dosis de estatina cuando se utiliza el tratamiento combinado de una estatina
con un fibrato.
La insuficiencia renal y la disfuncin heptica son contraindicaciones relativas para el uso
de compuestos de cido fbrico se evitara tratamiento con estatinas y fibratos en pacientes
con alteracin de la funcin renal.Los fibratos no deben usarse en nios ni en mujeres
embarazadas. 31

Estudio N 01:
Un Ao de Eficacia y Seguridad de Rosuvastatina + Terapia de Combinacin de cido
Fenofbrico en Pacientes con Dislipidemia Mixta: Evaluacin de la Respuesta a la
Dosis.

Antecedentes: Las estatinas son el tratamiento estndar de atencin para reducir la

lipoprotena de baja densidad del colesterol (LDL-C) los niveles, sin embargo, la
combinacin con otros modificadores de los lpidos agentes que sean necesarias para
normalizar el perfil lipdico en pacientes con dislipidemia mixta que, adems de la alta
LDL-C, tambin tienen niveles altos de triglicridos (TG) y bajos niveles de colesterol de

lipoprotenas de alta densidad (HDL-C). OBJETIVO: Este estudio tuvo como objetivo
evaluar la eficacia de 1 ao y la seguridad de la rosuvastatina en combinacin con cido
fenofbrico en un subgrupo de pacientes tratados durante 12 semanas con rosuvastatina 10
mg + 135 mg de cido fenofbrico y tratado posteriormente durante 52 semanas con
rosuvastatina 20 mg + cido fenofbrico 135 mg. Mtodos: La eficacia y seguridad de la
terapia combinada con rosuvastatina + cido fenofbrico se demostr en un estudio
controlado de 12 semanas (NCT00300482) de los pacientes con dislipidemia mixta que
fueron aleatorizados a rosuvastatina 10, 20 o 40 mg, 135 mg de cido fenofbrico, o
rosuvastatina 10 o 20 mg + 135 mg de cido fenofbrico. Todos los pacientes que
completaron el estudio controlado fueron elegibles para inscribirse en una posterior de 52
semanas de estudio de extensin de etiqueta abierta (NCT00300430) y recibieron
rosuvastatina 20 mg + 135 mg de cido fenofbrico. El post hoc presente anlisis evalu a
los pacientes que fueron tratados con rosuvastatina 10 mg + 135 mg de cido fenofbrico en
el estudio controlado y recibieron rosuvastatina 20 mg + 135 mg de cido fenofbrico en el
estudio de extensin de etiqueta abierta. El estudio se llev a cabo en los sitios de
investigacin en los EE.UU. (incluyendo Puerto Rico) y Canad. Los pacientes incluidos en
el estudio eran hombres y mujeres 18 aos de edad con dislipidemia mixta, definida como
TG 150 mg / dl, LDL-C 130 mg / dl y el HDL-C <40/50 mg / dL para los hombres /
mujeres (el momento de la seleccin en el ensayo controlado). Variables de eficacia
incluyeron significar cambios porcentuales en LDL-C, HDL-C, no C-HDL y la
apolipoprotena B (ApoB), y los cambios porcentuales en promedio TG y de alta
sensibilidad la protena C reactiva (PCR-us) respecto al valor inicial (es decir, inicio de la
extensin de etiqueta abierta despus de 12 semanas de tratamiento con rosuvastatina 10
mg + cido fenofbrico mg 135) a los puntos de tiempo adicionales de hasta 52 semanas en
el estudio de extensin, y la proporcin de pacientes que alcanzaron los objetivos
individuales y combinados de LDL-C y no -HDL-C. Los acontecimientos adversos (AA) y
los

valores

de

laboratorio

clnico

tambin

se

evaluaron.

RESULTADOS:

De los 261 pacientes inicialmente asignados al azar a la rosuvastatina 10 mg + 135 mg de

cido fenofbrico, 220 completaron el estudio controlado y 187 la continuacin del
tratamiento con rosuvastatina 20 mg + 135 mg de cido fenofbrico en el estudio de
extensin. El aumento de la dosis de rosuvastatina de 10 mg a 20 mg en combinacin con

cido fenofbrico 135 mg durante 52 semanas produjo una significativa (p 0,005 para
todas las comparaciones) significa tasas de variacin respecto al valor basal en LDL-C (9,5%), no HDL-C (-6,0%), ApoB (-8,5%) y HDL-C (3,6%), mientras que los niveles
medios de TG se mantuvo prcticamente sin cambios (0,8%, p = 0,055) en la semana 52
visita. Mayores porcentajes de pacientes que alcanzaron sus metas de riesgo estratificadas
de lpidos en la semana 52 en comparacin con el valor inicial de C-LDL (89% vs 84%), la
no-HDL-C (50% vs 25%), y tanto el C-LDL y no- HDL-C (50% vs 19%). La terapia de
combinacin se toler generalmente bien. La incidencia de msculo,-hepticas y renales
relacionados con los valores de AES y de laboratorio estuvieron dentro del rango esperado.

Conclusin:
Este estudio demuestra que 1-ao terapia con rosuvastatina + cido fenofbrico se tolera
bien y que el incremento de la dosis de rosuvastatina de 10 mg a 20 mg en la combinacin
provoca efectos beneficiosos adicionales sobre los parmetros lipdicos clave en pacientes
con dislipidemia mixta. 37

Estudio N 02:
Eficacia y Seguridad de Lipoprotenas de Alta Densidad Crecientes de Colesterol
Compuesto: Un Meta-anlisis de Ensayos Controlados Aleatorios.

OBJETIVOS: El objetivo de este estudio fue estimar la eficacia y seguridad de colesterol

actual

lipoprotenas

de

alta

densidad

(HDL-C)-aumentando

las

drogas.

ANTECEDENTES: La evidencia epidemiolgica ha demostrado que HDL-C est

inversamente relacionada con la enfermedad coronaria del corazn (CHD) riesgo. Sin
embargo, la evidencia para reducir el riesgo de enfermedades del corazn mediante el

aumento de HDL-C es delgada, debido principalmente a la escasez de efectivos y seguros

cada vez mayores de HDL-medicamentos. Mtodos: Ensayos controlados aleatorios con
fibratos y niacina, publicados entre 1966 y febrero de 2004 (MEDLINE), se recuperaron.
La informacin sobre las caractersticas del tratamiento de referencia,, lpidos sricos,
puntos finales, y los efectos secundarios se resumieron de forma independiente por dos
autores mediante un protocolo estandarizado. RESULTADOS: Los datos de 53 ensayos
(16 802 pacientes) con fibratos y 30 ensayos (4749 pacientes) con niacina fueron incluidos.
Modelo de efectos aleatorios mostr un 11% frente al 10% de reduccin en el colesterol
total, el 36% frente al 20% de reduccin en los triglicridos, un 8% frente al 14% de
reduccin en el colesterol de lipoprotenas de baja densidad, y el 10% frente al 16% de
aumento en el HDL-C para los fibratos y niacina, respectivamente. Aparte de sofocos en el
grupo de niacina, fibratos y niacina ambos demostraron ser bien tolerados y seguros. Los
fibratos redujo el riesgo de eventos coronarios mayores en un 25% (95% intervalo de
confianza de 10% a 38%), mientras que los datos actuales disponibles para la niacina
indican una reduccin del 27%.
Conclusiones:
Los fibratos reducen los eventos coronarios y aumentar los niveles de HDL sin toxicidad
significativa. La niacina tiene un efecto ms potente en los niveles de HDL-C, mientras que
los datos sobre la reduccin de la tasa de eventos cardiovasculares son limitados. Los
estudios futuros deben evaluar si el aumento de HDL adicional por fibratos o niacina
nuevas formulaciones sobre todo en la parte superior de la terapia con estatinas se traduce
en la reduccin de eventos ms en sujetos de alto riesgo, sin toxicidad significativa. 38

Estudio N03:
Eficacia de la Terapia de Combinacin con Estatinas Gemfibrozil en Pacientes con
Hiperlipidemia Mixta: La Experiencia de una Clnica de Lpidos Comunidad y
Revisin de la Seguridad de la Literatura.
Resumen:

Este estudio retrospectivo fue realizado para evaluar la eficacia del tratamiento combinado
con estatinas gemfibrozil en una clnica de lpidos prctica y revisar los datos de seguridad
de la literatura publicada. Cuarenta y seis pacientes consecutivos recibieron una
combinacin de estatina y gemfibrozilo para la hiperlipidemia resistente a la terapia agente.
El ayuno colesterol total (mg / dL), lipoprotena de alta densidad de colesterol (mg / dL), y
triglicridos (mg / dL) se midieron. Colesterol de baja densidad de lipoprotenas (mg / dL)
se calcul utilizando la frmula de Friedewald si los triglicridos son <400 mg / dl. La
terapia de combinacin redujo el colesterol total, lipoprotenas de baja densidad del
colesterol y los triglicridos en un 11% (p = 0,02), 22% (p = 0,049), y el 39% (p = 0,0002),
respectivamente, y se cri alta densidad de colesterol de lipoprotenas de 5% (p = 0,3). Un
anlisis combinado de 838 pacientes de la literatura sobre la terapia de combinacin con
estatinas gemfibrozil revel una incidencia de miositis y miopata grave de 0,7% y 0,6%,
respectivamente (con exclusin de la cerivastatina).
Conclusin:
Las terapias de combinacin estatinas-gemfibrozil es eficaz para reducir significativamente
el colesterol total, lipoprotena de baja densidad colesterol y triglicridos con una tendencia
a la elevacin de colesterol de alta densidad de lipoprotenas en pacientes con
hiperlipidemia resistente a cualquier agente. en cuanto a la incidencia de presencia de
miositis y la miopata severa son infrecuente, pero no los efectos secundarios raros que
pueden ser estatina especficos. 39
EZETIMIBA E INHIBICIN DE LA CAPTACIN DE COLESTEROL DE LA
DIETA
Ezetimiba es el primer frmaco hipolipemiante que inhibe la
absorcin intestinal de colesterol diettico y biliar sin afectar
la absorcin de los nutrientes solubles en grasa. (29)
Reduce los niveles de colesterol LDL en un 20% y se utiliza
principalmente
estatinas. 40

como

tratamiento

complementario

con

1.

MECANISMO DE ACCIN
Ezetimiba inhibe la absorcin de colesterol luminal por enterocitos yeyunales,
mediante la inhibicin de la protena de transporte NPC1L1.
En ratones tipo silvestre, Ezetimiba inhibe la absorcin de colesterol un 70%, en el
ratn con delecin NPC1L1, la absorcin de colesterol es 86% menor que en
ratones de tipo silvestre y Ezetimiba no tiene efecto en la absorcin de colesterol. La
Ezetimiba no afecta la absorcin intestinal de triglicridos. En el ser humano, este
frmaco disminuy la absorcin de colesterol un 54%, precipitando un incremento
compensador de la sntesis de colesterol, que puede suprimirse con un inhibidor de
la sntesis de colesterol, como una estatina. Tambin hay una diminucin importante
de las concentraciones en plasma de esteroles vegetales (se reducen las
concentraciones de campesterol y sitosterol 48 y 41%, respectivamente), indicando
as que la Ezetimiba tambin inhibe la absorcin intestinal de esteroles vegetales. (30)
La consecuencia de la inhibicin de la absorcin de colesterol intestinal es una
reduccin de su incorporacin en quilomicrones. El contenido reducido de
colesterol de los quilomicrones disminuye el transporte de colesterol al hgado por
quilomicrones residuales. La disminucin del contenido de colesterol en los restos
puede reducir de manera directa la aterognesis, ya que los quilomicrones residuales
son lipoprotenas muy atergenas. En modelos animales experimentales de
dislipidemia por residuos, la Ezetimiba disminuy intensamente la ateroesclerosis
inducida por dieta.
El transporte reducido de colesterol intestinal al hgado por vestigios de
quilomicrones estimula la expresin de los genes hepticos que regulan la expresin
del receptor LDL y la biosntesis de colesterol. La mayor expresin de receptores
LDL hepticos aumenta la depuracin de LDL-C en plasma. De hecho, la Ezetimiba
reduce las concentraciones de LDL-C 15-20%.40

2.

TERAPUTICA COMBINADA (EZETIMIBA MS ESTATINAS). La eficacia

mxima de Ezetimiba para disminuir el LDL-C es entre 15 y 20% cuando se utiliza
en monoterapia. Esta merma es equivalente, o menor, que la que se obtiene con
dosis de 10 a 20 mg de la mayor parte de las estatinas. Por tanto, al parecer, el papel
de la Ezetimiba como monoterapia de pacientes con concentraciones altas de LDLC se limita al grupo pequeo de enfermos que no toleran estatinas. 40
Las acciones de Ezetimiba son complementarias a las de las estatinas. Estas ltimas,
que inhiben la biosntesis de colesterol aumentan la absorcin intestinal de este
ltimo. La Ezetimiba, que inhibe la absorcin intestinal de colesterol, mejora la
biosntesis de este ltimo hasta 3.5 veces en animales de experimentales. El
tratamiento doble con estas dos clases de medicamentos previene el incremento de
la sntesis de colesterol inducido por Ezetimiba y el aumento de la absorcin de
colesterol causado por las estatinas. Esta combinacin proporciona reducciones
aditivas de las concentraciones de LDL-C prescindiendo de la estatina que se utilice.
40

Una tableta combinada que contiene 10 mg de Ezetimiba y varias dosis de

simvastatina (10, 20, 40 y 80 mg) (VYTORIN). Con la dosis ms alta de
simvastatina (80 mg), ms Ezetimiba (10 mg), la reduccin promedio de LDL-C fue
de 60%, que es mayor que la que se obtiene con cualquier estatina en monoterapia.
A pesar de la robusta eficacia de la combinacin basada en el laboratorio, los
beneficios cardiovasculares clnicos siguen siendo controvertidos cuando la
combinacin se compara con los efectos de las estatinas solas. 40

3.

ABSORCIN, BIOTRANSFORMACIN Y EXCRECIN.

Ezetimiba es altamente insoluble en agua, lo que impide estudiar su
biodisponibilidad.
Despus de ingerirse, se glucurona en el epitelio intestinal, se absorbe e ingresa en
la recirculacin entero heptica. Los estudios farmacocinticos indican que

alrededor del 70% se secreta por las heces y un 10% en la orina (como un
conjugado glucurnido). Los secuestradores de cidos biliares inhiben la absorcin
de Ezetimiba y no deben administrarse los dos medicamentos juntos. Por otra parte,
no se han publicado interacciones farmacolgicas importantes con otros
medicamentos. 40

4.

EFECTOS ADVERSOS E INTERACCIONES FARMACOLGICAS. Aparte

de las reacciones alrgicas raras, no se han observado efectos adversos especficos
en pacientes que reciben Ezetimiba. Aun no se establece la seguridad de este
medicamento durante el embarazo. Con dosis suficientes para incrementar la
exposicin 10 a 150 veces comparada con una dosis de 10 mg en seres humanos, se
observaron anormalidades fetales esquelticas en ratas y conejos. Debido a que
todas las estatinas estn contraindicadas en mujeres embarazadas y en lactancia, no
deben utilizarse productos combinados que incluyen ezetimiba y una estatina en
mujeres en los aos de procreacin, en ausencia de anticoncepcin. 40

ESTUDIOS SOBRE LA EFICACIA Y SEGURIDAD DE EZETIMIBA

CIDO NICOTNICO
El cido nicotnico es la primera o segunda opcin teraputica para los cinco desrdenes
tratables del metabolismo de lpidos. Estos incluyen hipertrigliceridemia familiar,
hiperlipidemia combinada familiar, hipercolesterolemia familiar, enfermedad de remocin
de remanentes y desrdenes de bajos niveles de HDL-C. Por lo tanto la prioridad es alta
para desarrollar una formulacin til y para que los mdicos empiecen a prescribir el cido
nicotnico para obtener las mayores ventajas.41

El cido nicotnico fue introducido como agente anticolesterolmico en 1954. Fue una de
las primeras dos drogas que fueron probadas en un estudio clnico randomizado de
prevencin cardiovascular y fue la primera y la nica droga en ese estudio que demostr
prevenir la enfermedad coronaria. No obstante, su uso ha sido limitado principalmente por
los efectos secundarios producidos, en prcticamente todos los usuarios del tratamiento, en
sus das iniciales de uso. 41

En la dcada de 1980, con el descubrimiento de los inhibidores de la 3-hidroxi-3metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa, se redujo la utilizacin del cido
nicotnico para el control de dislipidemia. En 1981 el 50% de los medicamentos
anticolesterolmicos recetados por los mdicos en Estados Unidos de Norteamrica (EUA)
era cido nicotnico. Las estatinas se introdujeron en 1985 y ya en 1998 representaban el
90% del total de los medicamentos anticolesterolmicos recetados en EUA habindose
reducido el cido nicotnico a menos del 2%. El cido nicotnico es el agente ms efectivo
disponible para elevar los niveles de HDL-C y en la reduccin de los niveles de
triglicridos (TG). 41

De acuerdo al Tercer Panel de Tratamiento de Adultos (ATP III) del Programa Nacional de
Educacin sobre Colesterol de Estados Unidos (donde se presentan las recomendaciones
ms recientes para el manejo clnico de las dislipidemia), la niacina en su forma de cido
nicotnico disminuye las LDL-C un 5-25%, los TG un 20-50% y la lipoprotena (a) [Lp(a)];
aumenta las HDL-C un 15-35%. Se describe como el agente ms efectivo para disminuir
TG y aumentar HDL-C.
Su uso tiende a ser limitado por los efectos secundarios y los regmenes inconvenientes de
dosificacin. La disponibilidad de una preparacin de liberacin prolongada que tiene
tanto altos niveles de eficacia como de seguridad, similares a los del cido nicotnico de
liberacin inmediata, pero que se administra una sola vez al da provee una oportunidad
para aumentar el uso de este efectivo agente modificador de lpidos. 41

Propiedades Farmacolgicas
Altas dosis de cido nicotnico, pero no de nicotinamida, se han utilizado para el
tratamiento de dislipidemia en humanos. El cido nicotnico y la nicotinamida son
vitmeros de la vitamina B3 o niacina. La nicotinamida juega un importante papel en la
biosntesis de los nucletidos pirimdicos, NAD (H) y NADP (H), que intervienen en una
gran cantidad de vas metablicas en animales, incluyendo los humanos. La nicotinamida
est presente, predominantemente, en el tejido animal; el cido nicotnico en tejidos de
origen vegetal. Esta ltima forma es la que ejerce los efectos lipidmicos favorables.
El cido nicotnico, cuya frmula se muestra en la figura 1 junto con la nicotinamida, se
encuentra en el mercado en tres formas segn la rapidez de liberacin en el organismo
humano: inmediata, sostenida

prolongada. 41

Dosis farmacolgicas de cido nicotnico

(1g/da) disminuyen los niveles plasmticos
de componentes lipdicos y apolipoproticos
(apo) de las lipoprotenas de muy baja
densidad (VLDL), lipoprotenas de densidad
intermedia (IDL), de LDL-C y de la Lp(a), y
aumenta los niveles de HDL-C y apo A-I, la
subfraccin cardioprotectora del HDL-C.
El cido nicotnico de liberacin prolongada est disponible de manera que distribuye su
absorcin en aproximadamente 8 a 12 horas, alcanzando su valor ms elevado de 30 a 60
minutos despus de su ingesta. Debe de tomarse una vez al da, antes de acostarse, con una
merienda baja en grasa para inhibir el aumento de cidos grasos libres que ocurre durante la
noche, y para minimizar la produccin y liberacin de lipoprotenas heptica.
El cido nicotnico se biotransforma rpidamente y es metabolizado por el hgado (vida
media de 1 hora) a productos que son excretados por los riones. La farmacocintica y

biotransformacin del cido nicotnico son complejos, y solo parcialmente comprendidos

en relacin con sus efectos antihiperlipidmicos.

Metabolismo y Excrecin
El cido nicotnico se puede administrar oral y parenteralmente. La nicotinamida slo se
administra por va oral. Ambos compuestos se absorben muy bien por va oral. Despus de
la administracin de una dosis de cido nicotnico estndar, los niveles mximos en el
plasma se alcanzan a los 45 minutos.sigue dos vas importantes. El cido nicotnico de la
dieta (se necesitan de 12-18 mg/da para ejercer su funcin fisiolgica como vitamina) es
metabolizado principalmente por el hgado en nicotinamida y sus derivados. La
nicotinamida no parece ejercer ningn efecto sobre el metabolismo de los lpidos, sin
embargo, es un precursor esencial de muchas coenzimas importantes del metabolismo. Sus
derivados eventualmente se excretan en orina.
El cido nicotirnico es el principal producto conjugado del cido nicotnico, y ha sido
estudiado con el cido nicotnico de liberacin inmediata y varias formulaciones del cido
nicotnico de liberacin sostenida. El cido nicotnico de liberacin inmediata tiene una
excrecin urinaria aumentada de cido nicotirnico al compararse con las formulaciones
del cido nicotnico de liberacin sostenida. Probablemente, esto est relacionado con el
perfil de disolucin de los productos y la cantidad con que el cido nicotnico llega al
hgado. Por esto, un ritmo lento de entrega del cido nicotnico favorece que ste no se
conjugue en nicotinamida y otros metabolitos. Cuando la administracin de la droga excede
su actividad mxima de esta ruta metablica, tal como el cido nicotnico de liberacin
inmediata, el mecanismo no conjugado es saturado y una mayor cantidad del cido
nicotnico es metabolizado al cido nicotirnico. Cuando todos los pasos metablicos estn
saturados, algo de cido nicotnico entra en la circulacin sin que sea metabolizado. Por lo
tanto, la presencia de cido nicotirnico se correlaciona con una apreciable ruborizacin, un
efecto secundario, con el cido nicotnico de liberacin inmediata y menos con la de cido
nicotnico de liberacin sostenida. 41

Por otro lado, el cido nicotnico de liberacin sostenida presenta ms hepatotoxicidad que
puede estar relacionada con los metabolitos no conjugados, tales como la nicotinamida,
pero esto requiere de mayor investigacin. El cido nicotnico de liberacin prolongada
mantiene el metabolismo del cido nicotnico en balance para minimizar la ruborizacin
mientras que evita la hepatotoxicidad. 41

Mecanismos de Accin en la Regulacin de Lipoprotenas

En condiciones fisiolgicas, el cido nicotnico es un agente reductor (o antioxidante: se
oxida al ceder el protn del grupo OH que es aceptado por una sustancia que se reduce); en
cambio, la nicotinamida es un agente oxidante (reducindose al aceptar un protn su grupo
amino terminal, NH2, que es donado por una sustancia que se oxida; acta como una base).
Las acciones del cido nicotnico en la regulacin de las lipoprotenas plasmticas no tienen
relacin con sus propiedades de prevencin de pelagra que se logra con dosis fisiolgicas
de hasta 20 mg/d. 41
El grado en que el cido nicotnico altera los niveles circulatorios de un lpido o de una
clase de lipoprotena depende, en gran medida, en la dislipoproteinemia que se le
identifique a un paciente bajo tratamiento. Los efectos benficos del cido nicotnico en la
regulacin de los lpidos sanguneos pueden atribuirse a varios efectos interrelacionados
con el metabolismo de lpidos y lipoprotenas: 41

1) Inhibicin de la liplisis en tejidos adiposos;

2) Reduccin de la formacin de triacilglicerol en el hgado;

3) Incremento de la actividad de la lipoproten lipasa (LPL);

4) Inhibicin de la sntesis y secrecin de apoB-100 y de la VLDL heptica;

5) Deterioro de la biosntesis del colesterol y reduccin de la velocidad fraccional

catablica de HDL-apo A-I.
El cido nicotnico disminuye los niveles circulantes de VLDL y de sus productos
catablicos aterognicos, IDL y LDL, disminuye la apoB-100 que contiene Lp(a), y eleva
la antiaterognica apoA-I. La accin principal ms probable del cido nicotnico es una
reduccin en la tasa de produccin heptica de VLDL, que trae como consecuencia una
disminucin en la razn

de

conversin

de

IDL

LDL . 41

Es probable que la disminucin en la produccin de VLDL sea parcialmente atribuida a una

inhibicin de la liplisis en el tejido adiposo, con la consecuente disminucin en el flujo de
cidos grasos libres al hgado y una cada en la conversin de stos a TG. 41
El cido nicotnico puede adems disminuir la sntesis heptica y la secrecin de la apoB100, y en consecuencia inhibir la produccin tanto del VLDL como de la Lp(a). La apo A-I
es la principal protena transportadora del HDL-C, y adems es un activador de la lecitn
colesterol acil transferasa (LCAT); tiene un importante papel en el complejo proceso de
transporte reverso del colesterol. Como el HDL3 es un sustrato primario para LCAT, la
elevacin de los niveles de la apo A-I causados por el cido nicotnico probablemente
estimulan la esterificacin del HDL3 colesterol favoreciendo la velocidad de su conversin
a HDL. 41
En pacientes con hiperlipidemia tratados con cido nicotnico se observ que, la vida media
de la apoA-I en plasma aument en un 20%, no observndose cambios en los niveles de la
apoA-II. Como mecanismo de accin, se sugiere que el cido nicotnico disminuye la razn
de catabolismo de la apoA-I selectivamente, ms no de los steres de colesterol. De esta
manera aumenta la capacidad de retencin de la apoA-I y aumenta el transporte de
colesterol reverso. 41

Efectos Adversos
Al cido nicotnico se le atribuyen varios efectos secundarios adversos como ruborizacin,
hiperglicemia, hiperuricemia, sntomas gastrointestinales y hepatotoxicidad, deben ser
monitoreados y controlados.
El ms comn es el efecto relacionado con la vasodilatacin de los vasos sanguneos
subcutneos, atribuido al efecto del cido nicotnico sobre la prostaglandina D2, que
produce una ruborizacin cutnea acompaada de una sensacin desagradable de calor y
comnmente prurito. La ruborizacin afecta la cara, cuello y tronco superior, aunque a
veces se extiende a la parte inferior del cuerpo cubriendo toda la superficie corporal. En
ocasiones la ruborizacin inducida por el cido nicotnico degenera en erupcin cutnea.

Episodios severos de ruborizacin pueden provocar hipotensin y mareos. La ruborizacin

generalmente aparece temprano, 30 minutos despus de ingerir la dosis de cido nicotnico
inmediata y poco ms tarde (de 2 a 4 horas) con el cido nicotnico de liberacin sostenida
y el de liberacin

prolongada.

La ruborizacin puede ser tratada con xito en el 80% de los pacientes, suministrando las
instrucciones de ingerir el agente con las comidas, evitando la ingesta concomitante de
alcohol, alimentos picantes y bebidas calientes, y de no omitir las tomas. El cido
nicotnico de liberacin prolongada puede ser tomado con las comidas, seguido, despus de
30 minutos, de 325 mg de cido acetilsaliclico. 41

ESTUDIOS DE EFICACIA
ESTUDIO N01:
NIACIN

EXTENDED-RELEASE/SIMVASTATIN

PRODUCES

LARGER

FAVORABLE

COMBINATION

CHANGES

IN

THERAPY

HIGH-DENSITY

LIPOPROTEIN PARTICLES THAN ATORVASTATIN MONOTHERAPY

ANTECEDENTES
El propsito de esta investigacin fue comparar los efectos de la niacina de liberacin
prolongada en combinacin con simvastatina (NER / S) frente a la monoterapia con
atorvastatina en la lipoprotena de alta densidad (HDL) y el nmero de partculas de tamao
en pacientes con hiperlipidemia o dislipidemia del estudio SUPREMO.

MTODOS
Este fue un anlisis post hoc de los pacientes (n = 137) que completaron el estudio y que
tenan SUPREME nmero de partculas de lpidos y mediciones de tamao, tanto en lnea
de base y en la semana 12 por espectroscopia de resonancia magntica nuclear. Tras 4
semanas sin terapia de modificacin de lpidos (perodo de lavado), los pacientes recibieron
NER / S 1000/40 mg / da durante 4 semanas, seguido de NER / S 2000/40 mg / da durante
8 semanas, o atorvastatina 40 mg / da durante 12 semanas. La mediana de los cambios
porcentuales en el nmero de partculas HDL y el tamao desde el inicio hasta la semana
12 se compararon entre los NER / S y los grupos de atorvastatina tratamiento usando la
suma de rangos de Wilcoxon test. Distribucin de las subclases de partculas de HDL en la
semana 12 se compar entre los grupos de tratamiento mediante la prueba de CochranMantel-Haenszel.

RESULTADOS
El tratamiento con NER / S result en un porcentaje de reduccin significativamente mayor
en pequeo nmero de partculas de HDL en la semana 12 en comparacin con la
monoterapia con atorvastatina (-1,8% frente a 4,2%, P = 0,014), y un porcentaje de
incremento numricamente mayor en gran nmero de partculas HDL (102,4 % frente a
39,2%, P = 0,078) en comparacin con la monoterapia con atorvastatina. Un ciento de

aumento significativamente mayor en tamao de partcula de HDL basal en la semana 12 se

observ con NER / S en comparacin con atorvastatina (6,0% versus 1,3%, P <0,001). NER
/ S tratamiento tambin result en un cambio significativo en el tamao de partculas de
HDL del valor inicial pequeo y mediano a grande en en la semana 12 (P <0,0001).

CONCLUSIN
El tratamiento con NER / S result en grandes cambios favorables en nmero y tamao de
las subclases de partculas de HDL en comparacin con la monoterapia con atorvastatina,
incluyendo un aumento numricamente mayores en nmero de las partculas de HDL
grandes, y una disminucin significativamente mayor en nmero de las partculas de HDL
pequeas en comparacin con la monoterapia con atorvastatina. Adems, NER / S
tratamiento result en un cambio significativo en la distribucin del tamao de partculas de
HDL de pequeo y mediano a grande.42

ESTUDIO N02
EFFICACY OF EXTENDED-RELEASE NIACIN WITH LOVASTATIN FOR
HYPERCHOLESTEROLEMIA: ASSESSING ALL REASONABLE DOSES WITH
INNOVATIVE SURFACE GRAPH ANALYSIS.

ANTECEDENTES
La terapia de combinacin para mejorar el perfil de lpidos totales pueden alcanzar mayores
reducciones del riesgo coronarios que bajar colesterol de baja densidad (LDL-C) por s
sola. Un nuevo niacina de liberacin prolongada (niacina ER) / comprimido lovastatina
sustancialmente reduce el LDL-C, triglicridos y lipoprotena (a) y aumenta los niveles de
colesterol de alta densidad (HDL-C) de nivel. Se evaluaron las respuestas de estos lpidos

sricos en niacina ER / lovastatina en todas las dosis clnicamente razonables.

MTODOS
hombres (n = 85) y mujeres (n = 79) con hiperlipidemia tipo IIa o IIb primario despus de
la dieta fueron asignados al azar entre 5 grupos de tratamiento paralelos. Cada brazo tena 5
secuenciales semana 4-perodos de tratamiento: niacina ER (a partir de 500 mg / d,
aumentando en incrementos de 500 mg a 2500 mg / d); lovastatina (a partir de 10 mg,
aumentando a 20 mg, luego 40 mg / d), y 3 combinaciones de armas, cada uno con una
dosis

constante

lovastatina

niacina

ER

dosis

cada

vez

mayores.

RESULTADOS
Para las comparaciones primarias, con una media de C-LDL reducciones del nivel de la
lnea de base fueron mayores con niacina ER / lovastatina (1500/20 mg) que con lovastatina
(20 mg) (35% vs 22%, P <.001) y con niacina ER / lovastatina (2000/40 mg) que con
lovastatina (40 mg) (46% vs 24%, p <.001). Cada aumento de 500 mg de niacina ER, en
promedio, disminucin de los niveles de C-LDL un 4% y un incremento de los niveles de
HDL-C 8%. La dosis mxima recomendada (2000/40 mg / da) aument los niveles de
HDL-C 29% y una disminucin de los niveles de C-LDL del 46%, los niveles de
triglicridos en un 38%, y la lipoprotena (a) los niveles del 14%.Todas las respuestas de los
lpidos fueron dependientes de la dosis y aditivos en general. Las grficas de las relaciones
dosis-respuesta como 3-dimensionales superficies documentado la fuerza y la consistencia
de las respuestas.

CONCLUSIONES
La niacina ER / lovastatina tratamiento combinado mejora sustancialmente 4 niveles de
lipoprotenas ms importantes asociados con la enfermedad aterosclertica. Dosis-respuesta
superficies de proporcionar una gua prctica para la seleccin de la dosis. 43

ESTUDIO DE SEGURIDAD
ESTUDIO N01
EFFICACY AND SAFETY OF EXTENDED-RELEASE NIACIN/LAROPIPRANT
PLUS STATIN VS. DOUBLING THE DOSE OF STATIN IN PATIENTS WITH
PRIMARY HYPERCHOLESTEROLAEMIA OR MIXED DYSLIPIDAEMIA

ANTECEDENTES:
La administracin de niacina con estatinas ofrece la posibilidad de manejo de los lpidos
adicional y la reduccin del riesgo cardiovascular. Sin embargo, la niacina es infrautilizados
debido a los efectos secundarios de enrojecimiento, mediada principalmente por la
prostaglandina D2 (PGD2). Una pastilla de combinacin que contiene niacina de liberacin
prolongada y laropiprant (ERN / LRPT), un PGD2 receptor (DP1) antagonista, ofrece una
mejor tolerabilidad. Este estudio evalu la eficacia y seguridad del ERN / LRPT aadido a
las estatinas vs duplicacin de la dosis de estatinas en pacientes con hipercolesterolemia
primaria o dislipidemia mixta que no estaban en su Programa Nacional de Educacin sobre
el Colesterol Adult Treatment Panel III lipoprotena de baja densidad (LDL-C)
OBJETIVO
Sobre la base de la enfermedad coronaria del corazn categora de riesgo (alto, moderado o
bajo). Mtodos: Despus de un 2 - run-a 6-en semanas estatinas (simvastatina 10 o 20 mg o
10 mg de atorvastatina) perodo, 1216 pacientes se aleatorizaron por igual a uno de los dos
grupos de tratamiento en un diseo doble ciego: el grupo 1 recibi ERN / LRPT (1 g),
adems de la ejecucin de las estatinas dosis y avanzado a ERN / LRPT (2 g) despus de 4
semanas durante 8 semanas, sin ajustes en la ejecucin de la dosis de estatinas, grupo 2
recibieron simvastatina o atorvastatina al doble de su ejecucin en dosis de estatina y se
mantuvo en esta dosis estable durante 12 semanas.

RESULTADOS:

ERN / LRPT aadido a las estatinas (agrupados a travs de las estatinas y estatinas dosis)
mejor significativamente los parmetros lipdicos clave frente a la dosis de estatina
duplicado (Agrupados): la diferencia entre el grupo de tratamiento en los mnimos
cuadrados promedio por ciento cambio [intervalo de confianza del 95% (IC)] desde el
inicio hasta la semana 12 en el LDL-C (primaria punto final) fue) 4,5% () 7,7, 1,3)) y en el
colesterol de lipoprotenas de alta densidad (HDL-C) fue de 15,6% (13,4, 17,9) y en la
mediana de cambio porcentual de triglicridos (TG) fue) 15,4% () 19.2) 11.7).
Relacionados con el tratamiento acontecimientos adversos (AA) relacionado con rubor,
prurito, malestar erupcin, gastrointestinal y elevaciones en el hgado transaminasas y la
glucosa srica en ayunas fueron ms frecuentes con ERN / LRPT aadido a la dosis de
estatina vs estatina duplicado.
CONCLUSIONES:
La adicin de ERN / LRPT al tratamiento con estatinas en curso producido una mejora
significativa modificacin de lpidos beneficios el LDL-C, HDL-C y TG y todos los
parmetros lipdicos en comparacin con la duplicacin la dosis de estatinas en pacientes
con hipercolesterolemia primaria o dislipidemia mixta. Los tipos de eventos adversos que
ocurrieron con una frecuencia mayor en el grupo ERN / LRPT eran los tpicamente
asociados con niacina. 44

SECUESTRADORES DE CIDOS BILIARES

La colestiramina y el colestipol son resinas de intercambio de aniones. La colestiramina, un

polmero de estireno y de divinilbenceno con sitios activos formados a partir de grupos
trimetilbencilamonio, es una amina cuaternaria. El colestipol, un copolimero de la
dietilentriamina y 1- cloro- 2,3- epoxipropano, es una mezcla de diaminas terciarias y
cuaternarias. La colestiramina y el colestipol son polvos higroscpicos que se administran
como sales de cloruro y son insolubles en agua. El colesevelam es un polmero, poli

(clorhidrato de alilamina), con enlaces covalentes con epiclorhidrina, y alquilado con 1bromodecano bromuro (6-bromohexil)- trimetilamonio. Es un gel hidrfilo e insoluble en
agua.45, 46
Mecanismo de accin
Los secuestradores de cidos biliares tienen carga muy positiva y se unen a cidos biliares
que tienen carga negativa. Debido a su gran tamao, las resinas no se absorben y los cidos
biliares a los que se unen se excretan en las heces. Dado

que encircunstancias normales

ms de 95 % de los cidos biliares se resorbe, la interrupcin de este proceso agota el fondo

comn de cidos biliares en el hgado y aumenta la sntesis heptica de esto ltimos. Como
resultado, el contenido heptico de colesterol disminuye lo cual estimula la produccin de
receptores LDL, un efecto similar al de las estatinas. El aumento de los receptores hepticos
de LDL incrementa la depuracin de LDL y reduce las concentraciones de LDL-C, pero
este efecto se compensa en parte por el aumento de la sntesis de colesterol causado por
regulacin ascendente de la reductasa de HMG-CoA. La inhibicin de la actividad de
reductasa por medio de una estatina aumenta de modo considerable la eficacia de las
resinas.46, 47
El incremento de la produccin de cidos biliares inducido por resinas se acompaa de un
aumento de la sntesis heptica de triglicridos, que genera consecuencias en sujetos con
hipertrigliceridemia importante (concentracin basal de triglicridos > 250 mg/ 100 ml). En
esos individuos el tratamiento con cidos biliares pueden causar aumentos notorios de las
cifras de triglicridos. Un informe inicial sugiere que el colesevelam no aumenta las
concentraciones de triglicridos de manera importante; en tanto no se resuelva la duda, el
uso de este medicamento para disminuir las concentraciones de LDL-C en pacientes
hipertrigliceridemicos debe acompaarse de vigilancia frecuente (cada una a dos semanas)
de los valores de triglicridos en ayunas hasta que este estable su concentracin o debe
evitarse el colesevelam en estos pacientes. 46, 47

Efectos sobre las concentraciones de lipoprotena.

La reduccin del LDL-C depende de la dosis. Las dosis de 8 a 12 g de colestiramina o de

10 a 15 g de colestipol se relacionan con reducciones de 12 a 18 % del LDL-C. Las dosis
mximas (24 g de colestiramina o 30 g de colestipol)) pueden reducir el LDL-c hasta 25%,
pero causan efectos adversos gastrointestinales, y la mayora de los pacientes las tolera
poco. Una a dos semana son suficientes para alcanzar reduccin mxima de LDL-C
mediante una dosis de resina dad. En sujetos con cifras normales de triglicridos, estos
ltimos pueden aumentar de manera transitoria e incluso volver a la basal. Las
concentraciones de HDL-C se incrementan 4-5 %. Las estatinas o la niacina, mas resina,
pueden reducir el LDL-C hasta 40 a 60%. El colesevelam, en dosis de 3 a 3.75 g disminuye
de modo significativo las cifras de LDL-C de 9 a 19 por ciento. 46, 47

Efectos adversos
Las resinas son bastante seguras, puesto que no hay absorcin generalizada de las mismas.
Dado que se administran como una sal de cloruro, se han informado casos raros de acidosis
hiperclormica. Los Secuestradores

de cidos biliares estn contraindicados como

monoterapia en pacientes con triglicridos altos o en pacientes con disbetalipoproteinemia,

porque estas resinas aumentan las concentraciones de triglicridos. . Los ensayos clnicos
han demostrado que el cido biliar secuestrante terapia disminuye el riesgo de
enfermedades del corazn.
Los principales efectos secundarios de la colestiramina y el colestipol son cambios en la
funcin intestinal, incluyendo la constipacin, la llenura epigstrica, nuseas y flatulencia.
Este agente tiene una textura arenosa, y puede no ser agradable al gusto. El colestipol esta
disponible en tabletas, que reducen las molestias por la sensacin arenosa, no as los
sntomas gastrointestinales. El colesevelam se halla como una capsula dura que absorbe
agua y crea un material gelatinoso blando que presuntamente minimiza el potencial de
irritacin gastrointestinal. Con dosis altas y por tiempo prolongado, puede ocurrir una
disminucin en la absorcin de vitaminas liposolubles, aunque este efecto ha sido reportado
infrecuentemente. 46, 47

Los pacientes que toman colestiramina y colestipol se quejan de meteorismo y dispepsia.

stos sntomas pueden reducirse si se suspende por completo el medicamento en liquido
varias horas antes de ingerirse (por ejemplo las dosis de la noche pueden mezclarse en las
maana y refrigerarse, y las de la maana la noche previa y refrigerarse).
Se sabe que estos agentes interfieren con la absorcin de otras drogas aninicas, incluyendo
la digoxina, la tiroxina, warfarina, los diurticos tiazdicos y algunas de las estatinas.
Considere la posibilidad del uso de secuestradores de cidos biliares como tratamiento
reductor de LDL para los pacientes con moderada elevacin de LDL-C, para los ms
jvenes con niveles elevados de LDL-C, para las mujeres que con embarazo, y para las
personas que necesitan slo una modesta reduccin de LDL-C. 46, 47

Aplicaciones teraputicas
La resina de colestiramina esta disponible a granel o en paquetes individuales de 4 g. Se
aaden saborizantes para mejorar el sabor. Los preparados con bajo contenido de caloras
contienen edulcorantes artificiales en lugar de sacarosa, el clorhidrato de colestipol esta
disponible a granel en paquetes individuales que contienen 5 g. como tableta de 1 g.
Las resinas nunca deben tomarse secas, las formas en polvo de colestiramina y colestipol se
mezclan con un lquido (agua o jugo) y se consumen en una suspensin o mezcladas con
hielo. Como ideal los pacientes deben tomar las resinas antes del desayuno y la cena
comenzando con una medida o un paquete dos veces al da e incrementando la dosis
despus de varias semanas o ms tiempo segn se requiera o tolere. Por lo general los
pacientes no tomaran ms de dos dosis dos veces al da. 48
Dosis
Colestiramina 16 a 32 g / da
Colesevelam comprimido de 625 mg 4 a 6 por da

La dosis mxima de 16 a 20 gramos por da reduce la concentracin de colesterol LDL en

15 a 30 por ciento.48

EVALUACIN DE LA EFICACIA Y SEGURIDAD

La eficacia en estudios clnicos

A la dosis superior de 24 g de colestiramina, 20 g de colestipol, o 4,5 g de colestagel, una
reduccin de LDL-C de 18-25% ha sido observada. Ningn efecto importante sobre HDLC se ha informado, mientras TG puede aumentar en algunos pacientes predispuestos.
En los ensayos clnicos, los secuestradores de cidos biliares han contribuido en gran
medida a la demostracin inicial de la eficacia de LDL-C reduciendo en la reduccin de
eventos CV en pacientes hipercolesterolmicos, con una beneficio proporcional al grado de
LDL-C lowering.108 ESC / EAS Directrices 1791

Los efectos secundarios y las interacciones

Los efectos adversos gastrointestinales (ms comnmente flatulencia, estreimiento,
dispepsia y nuseas) a menudo se presentan con estos drogas, incluso a dosis bajas, lo que
limita su uso prctico. Estos los efectos secundarios pueden ser atenuada por el tratamiento
a partir de las bajas dosis y la ingestin de lquido suficiente con la droga. La dosis debe
incrementar gradualmente. La reducida absorcin de vitaminas solubles en grasa. Se ha
informado. Adems, estos frmacos pueden aumentar TG en ciertos pacientes.
El frmaco reduce el LDL-C y tambin mejora la hemoglobina glucosilada (HbA1C) en
pacientes con diabetes tipo 2 diabetes.109, 110 Colesevelam tiene menos interacciones con
otros medicamentos y se puede tomar junto con estatinas. Para los dems medicamentos,
sin embargo, las mismas reglas generales para la administracin como para los
secuestradores, debern aplicarse otros.

ESTUDIO 1: Estudio a 50-semanas de extensin sobre la seguridad y eficacia de

colesevelam en adultos con hipercolesterolemia primaria.
Fuente: La Universidad de Chicago Pritzker School of Medicine, Chicago, IL, EE.UU..
michaeldavidson@radiantresearch.com
RESUMEN:
Introduccin. Colesevelam es un secuestrante de cidos biliares que difiere
estructuralmente de tradicionales secuestrantes de cidos biliares, permitiendo que se unan
a los cidos biliares con mayor afinidad. Los estudios han demostrado que reduce
significativamente colesevelam lipoprotenas de baja densidad (LDL-C) los niveles y, en
algunos casos, aumenta significativamente alta densidad de colesterol de lipoprotena
(HDL-) niveles en adultos con hipercolesterolemia primaria.
Objetivo: Para investigar la seguridad y eficacia de colesevelam en adultos con
hipercolesterolemia primaria. Diseo del estudio: Este estudio multicntrico, abierto, de
valoracin basada en el estudio de extensin inscrito sujetos que completaron uno de los
tres multicntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, los estudios de fase II
con colesevelam. Este estudio consisti en un lavado de 4 semanas / perodo de
estabilizacin de la dieta, un 50-semanas de etiqueta abierta perodo de tratamiento, y un
perodo de 2 semanas de seguimiento. Marco: Diez centros clnicos dentro de los EE.UU.
Temas: Hombres y mujeres de 18 aos de edad o mayores que haban completado un
precedente a corto plazo (4 - o 6 semanas) Fase II del estudio clnico con colesevelam.
Intervencin: En la semana 0 (despus de un lavado de 4 semanas de toda la medicacin de
reduccin de lpidos), los sujetos iniciado el tratamiento con colesevelam a una dosis de 1,5
g / da. Colesevelam se us a una dosis mxima de 3,75 g / da segn sea necesario para
lograr una reduccin del 15-30% del valor basal en LDL-C. En la semana 12, un inhibidor
de HMG-CoA reductasa (estatina) o niacina (cido nicotnico) puede ser aadido si
colesevelam 3,75 g / da no era suficiente para dar lugar a una reduccin de 15-30% del
valor basal en LDL-C. Principales medidas de resultado: La medida principal de eficacia
fue el cambio en el nivel de C-LDL desde el inicio hasta la semana 50 en todos los

regmenes de tratamiento. Los parmetros secundarios de eficacia fueron el cambio y el

porcentaje de cambio en el colesterol total, HDL-C y triglicridos desde el inicio hasta la
semana 50. Haba tres cohortes analizadas: (i) la monoterapia colesevelam (incluidos todos
los sujetos que recibieron monoterapia colesevelam, independientemente de la dosis), (ii)
todos los regmenes de tratamiento (incluidos todos los sujetos que recibieron monoterapia
colesevelam o terapia de estatina o niacina colesevelam ms bajo dosis-) y (iii) la terapia de
combinacin (incluido slo los sujetos que recibieron tratamiento con estatinas colesevelam
ms bajo de la dosis). Dos cohortes adicionales tambin se evaluaron: (iv) de mxima dosis
colesevelam monoterapia (Incluido slo los sujetos que recibieron colesevelam 3,75 g / da
en monoterapia), y (v) todos los regmenes de dosis mximo colesevelam tratamiento
(incluidos todos los sujetos que recibieron colesevelam 3,75 g / da, ya sea como
monoterapia o en combinacin con dosis bajas de terapia de estatina o niacina).

Resultados: En total, 272 sujetos fueron examinados, 260 inscritos, y 186 completaron el
estudio. En total, 255 sujetos fueron incluidos en la intencin de tratar de poblacin. La
dosis mxima de colesevelam (3,75 g / da) fue tomada por el 50% de los sujetos (n =
94/188) en la semana 50, slo 38 pacientes recibieron dosis bajas de estatinas o niacina al
final del estudio. En la semana 50, los niveles de C-LDL fueron significativamente (p
<0,001) respecto al valor basal reducido en todos los regmenes de tratamiento (un 29,6
mg / dl [185,8 a 156,2 mg / dL, 15,0%]). Colesevelam tambin redujo significativamente
los niveles de colesterol total y aument significativamente los niveles de HDL-C y
triglicridos en todos los regmenes de tratamiento (p <0,001 para todos). Relacionadas con
las drogas se informaron eventos adversos en un 36,2% de los sujetos en todos los
regmenes de tratamiento (y un 47,4% de los sujetos que recibieron tratamiento con
estatinas o niacina colesevelam ms bajo de la dosis).
Conclusin: En este estudio, se encontr que colesevelam es seguro y eficaz para el
tratamiento de los niveles de colesterol LDL en adultos con hipercolesterolemia primaria.

ESTUDIO 2: Colesevelam clorhidrato (colestagel): un secuestrador de nuevo, potente

cido biliar asociada con una baja incidencia de efectos secundarios gastrointestinales.
RESUMEN
Objetivo: Para comparar hidrocloruro de colesevelam (Cholestagel), un hidrogel no
absorbido con secuestradoras de cidos biliares propiedades, con placebo para su eficacia
hipolipemiante, sus efectos sobre los parmetros clnicos y de laboratorio de seguridad, y la
incidencia de eventos adversos.

Mtodos: A raz de la dieta y del placebo en los perodos con placebo o colesevelam se
administr a 4 dosis (1,5, 2,25, 3,0, 3,75 g / d) durante 6 semanas con comidas de la
maana y por la noche a los hombres y mujeres con hipercolesterolemia (colesterol de baja
densidad de lipoprotenas nivel> 4,14 mmol / L [> 160 mg / dL]). Los pacientes volvieron a
la clnica cada 2 semanas durante todo el periodo de tratamiento para las mediciones de
parmetros de lpidos y evaluaciones de eventos adversos. Se recogieron muestras de los
perfiles qumicos de suero, estudios hematolgicos, estudios de coagulacin, y la
evaluacin de vitamina nivel al inicio del estudio y despus de 6 semanas de tratamiento.
Resultados: Entre los 149 pacientes aleatorizados, 137 completaron el estudio. Baja
densidad concentraciones de colesterol de lipoprotenas disminuy de una manera
dependiente de la dosis por 0,11 mmol / L (4,2 mg / dl) (1,8%) en el grupo de tratamiento
1,5-g / d colesevelam y hasta 1,01 mmol / L (39 mg / dl) (19,1%) en el grupo de tratamiento
de 3,75 g / d colesevelam. Baja densidad concentraciones de colesterol de lipoprotenas en
el final del tratamiento se redujeron significativamente de los niveles basales en el 3,0 y
3,75 g / d colesevelam grupos de tratamiento (P = .01 y P <0,001, respectivamente). Los
niveles totales de colesterol mostraron una respuesta similar al tratamiento de colesevelam,
con un 8. 1% de disminucin desde el inicio en el de 3,75 g / d el grupo de tratamiento (P
<0,001). De alta densidad de colesterol de lipoprotenas aument significativamente en los
grupos de tratamiento de 3,0 y 3,75 g / d colesevelam, un 11,2% (P = .006) y 8,1% (P = .
02), respectivamente. La mediana de los niveles de triglicridos no cambiaron desde el

inicio, ni hubo diferencias significativas entre los grupos de tratamiento. La incidencia de

eventos adversos fue similar en todos los grupos.
Conclusiones: Colesevelam terapia es eficaz para bajar, las concentraciones de colesterol
de lipoprotenas de baja densidad personas con hipercolesterolemia moderada. Carece del
efecto astringente de otros secuestrantes de cidos biliares, demostrando el potencial de
aumentar el cumplimiento.

ESTUDIO 3: Una revisin sistemtica de la terapia con secuestradores de cidos

biliares en nios con hipercolesterolemia familiar.
RESUMEN: Hipercolesterolemia familiar, que surge como resultado de una mutacin en el
gen del receptor de lipoprotena de baja densidad (LDL), se caracteriza por niveles elevados
de colesterol de las lipoprotenas de baja densidad (LDL-C), independientemente de
modificaciones en la dieta y estilo de vida. La terapia farmacolgica es a menudo necesaria
para controlar adecuadamente los elevados niveles de C-LDL asociados con
hipercolesterolemia familiar. Sin embargo, los nios con esta condicin gentica presentan
muchos retos para los mdicos, que deben sopesar los beneficios de la terapia
hipolipemiante contra los riesgos relacionados con las diversas opciones de tratamiento.
Adems, debido a la hipercolesterolemia familiar es una enfermedad crnica, los nios
probablemente requerir a largo plazo la terapia hipolipemiante. Como tal, el posible efecto
del tratamiento farmacolgico en desarrollo es de suma importancia en esta poblacin.
Secuestrantes de cidos biliares representan una opcin de tratamiento nico para los nios
con hipercolesterolemia familiar en que estos agentes no se absorben sistmicamente, sino
ms bien ejercen su efecto reductor de lpidos a travs de la unin a los cidos biliares en el
tracto gastrointestinal. Una bsqueda en la literatura se realiz para identificar los datos
clnicos relacionados con el uso de la terapia de secuestrante de cidos biliares en nios
(<18 aos de edad) con hipercolesterolemia familiar. Los estudios publicados en Ingls
entre 1990 y diciembre de 2010, que fueron recuperados de MEDLINE y EMBASE fueron
incluidos en esta revisin sistemtica. En total, cinco estudios clnicos se identific que el
cido biliar evaluado la monoterapia secuestrante, mientras que dos se identificaron

estudios que evaluaron la terapia de combinacin con secuestradores de cidos biliares y

bajas dosis de estatinas. Esta revisin resume los datos clnicos en relacin con la eficacia y
la seguridad de los secuestrantes de cidos biliares en esta poblacin especializada.
Conclusin: Los Secuestradores de cidos biliares representan una opcin de tratamiento
nico para los nios con hipercolesterolemia familiar debido a que estos agentes no se
absorben sistmicamente, sino ms bien ejercen su efecto reductor de lpidos a travs de la
unin a los cidos biliares en el tracto gastrointestinal.

ESTUDIO 4: Revisin sistemtica de El papel de hidrocloruro de colesevelam en

hipercolesterolemia y diabetes mellitus tipo 2.
RESUMEN
Objetivo: Evaluar la seguridad y eficacia de hidrocloruro de colesevelam para el
tratamiento de la hipercolesterolemia y la diabetes mellitus tipo 2.
Fuentes de informacin: La literatura fue la recuperacin a travs de MEDLINE /
PubMed (1950-marzo 2010), Web of Science (1980-marzo 2010), e International
Pharmaceutical Abstracts (1977-marzo 2010) utilizando los trminos colesevelam,
dislipemia, hipercolesterolemia, y el tipo 2 diabetes mellitus. Las referencias de las
publicaciones identificadas fueron revisadas por los recursos adicionales. Adems, los
resmenes presentados en el ms reciente (2009) Asociacin Americana de Diabetes, la
Asociacin Americana de Endocrinlogos Clnicos y la Asociacin Europea para el Estudio
de la Diabetes reuniones anuales se realizaron bsquedas para la investigacin original
correspondiente.
Seleccin de estudios y extraccin de datos: Todos los artculos en ingls identificados a
partir de las fuentes de datos fueron evaluados. Todos los estudios pertinentes para evaluar
la seguridad y eficacia de colesevelam en hipercolesterolemia y / o diabetes mellitus tipo 2
se incluyeron. Se dio prioridad a los datos obtenidos a partir de ensayos controlados
aleatorios humanos.

Sntesis de los datos: Diecisiete ensayos clnicos fueron revisados y evaluados. De los
ensayos clnicos que evalan colesevelam en hipercolesterolemia, 3 monoterapia evaluado,
4 evaluaron el tratamiento de combinacin con la hidroximetilglutaril coenzima A (HMGCoA) reductasa, y 6 evaluaron el tratamiento de combinacin con otras terapias
hipolipemiantes. En el tipo 2 diabetes mellitus ensayos, colesevelam fue evaluado en
combinacin con metformina, sulfonilureas, insulina y rosiglitazona y sitagliptina. Una
revisin de los ensayos clnicos proporcionado pruebas de que la monoterapia con
colesevelam reduce eficazmente el colesterol de baja densidad (LDL-C). Adems, el uso de
colesevelam en combinacin con otras terapias hipolipemiantes reduce an ms el LDL-C.
Colesevelam tambin reduce efectivamente la hemoglobina A1c en pacientes con diabetes
mellitus tipo 2. La seguridad y tolerabilidad de colesevelam parecen ser mejorada de la de
la generacin anterior secuestrantes de cidos biliares, con efectos adversos similares a los
de placebo en monoterapia y los ensayos Tipo 2 diabetes mellitus.
Conclusiones: El colesevelam es una opcin segura y eficaz para el tratamiento de la
hipercolesterolemia y la diabetes mellitus tipo 2. Se puede cumplir un papel til en
combinacin con inhibidores de la HMG-CoA reductasa para la hipercolesterolemia y debe
ser considerado en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con hipercolesterolemia
concomitante.

ESTUDIO 5: Efectos del clorhidrato de colesevelam sobre el colesterol de lipoprotena

de baja densidad y de alta sensibilidad protena C reactiva cuando se aade a las
estatinas en pacientes con hipercolesterolemia.
RESUMEN
Elevados niveles de alta sensibilidad protena C-reactiva (hs-CRP) estn asociados con un
mayor riesgo de la enfermedad aterosclertica coronaria (CHD). La adicin de los
secuestrantes de cidos biliares, tales como el clorhidrato de colesevelam (HCl), a las
estatinas reduce an ms la lipoprotena de baja densidad (LDL) colesterol. Sin embargo,
los efectos de los aprobados para bajar el colesterol secuestrantes de cidos biliares en hsCRP no han sido reportados previamente. Tres ensayos aleatorios, doble ciego, controlados

con placebo, paralelo, de 6 semanas clnico de diseo similar se investig la eficacia de

aadir colesevelam HCl estable a la simvastatina, atorvastatina, pravastatina o tratamiento
en 204 pacientes con hipercolesterolemia primaria. El punto final primario fue el cambio
porcentual medio en los niveles de colesterol LDL. Los puntos finales secundarios
incluyeron los efectos sobre los parmetros lipdicos y niveles de hs-CRP. Un anlisis
combinado mostr que la adicin de colesevelam HCl a la terapia con estatinas redujo
significativamente los niveles de colesterol LDL (21 mg / dl o 16% la reduccin media del
valor inicial, p = 0,0013, y 11 mg / dl o 9% de reduccin media en comparacin con
placebo, p = 0,0003 ). Cuatro veces ms de pacientes que recibieron colesevelam HCl ms
una estatina consigue un objetivo de colesterol LDL de <100 mg / dl en comparacin con
los pacientes que recibieron un placebo estatina ms (39% vs 10%, respectivamente, p
<0,0001). La incidencia de efectos adversos leves gastrointestinales fue ligeramente
superior en el grupo de colesevelam HCl estatina ms que en el grupo de placebo ms
estatina. Por ltimo, las diferencias en el cambio de hs-CRP con colesevelam HCl ms el
tratamiento con estatinas fueron significativas en comparacin con los cambios con placebo
ms (mediana del cambio -23%, p = 0,0069) con estatinas. En conclusin, este es el primer
informe que sugiere que un aprobado para reducir el colesterol secuestrante de cidos
biliares, especficamente colesevelam HCl, disminuye los niveles de PCR-as cuando se
aade al tratamiento con estatinas.
Conclusin: Este es el primer informe que sugiere que un aprobado para reducir el
colesterol son los secuestrante de cidos biliares, especficamente colesevelam HCl,
disminuye los niveles de PCR-as cuando se aade al tratamiento con estatinas.

ESTUDIO 6: Clorhidrato de colesevelam: eficacia y seguridad en pacientes

peditricos con hipercolesterolemia familiar heterocigota.
RESUMEN
Objetivo: Evaluar la eficacia y seguridad de clorhidrato de colesevelam en nios con
hipercolesterolemia familiar heterocigota (HeFH).

Diseo del estudio: Este fue un estudio aleatorizado, doble ciego, 41-sitio de estudio en
194 nios con edades entre 10 y 17 aos (inclusive) con HeFH (estatinas ingenuo o en un
rgimen estable con estatinas). Despus de un perodo de estabilizacin de 4 semanas
(perodo I), los sujetos fueron aleatorizados 1:1:1 a placebo, colesevelam 1,875 g / d, o
colesevelam 3,75 g / d durante 8 semanas (perodo II). Todos se recibi abierto colesevelam
3,75 g / da durante 18 semanas (periodo III), con seguimiento 2 semanas despus. El punto
final primario fue el porcentaje de cambio en lipoprotenas de baja densidad (LDL)colesterol desde el inicio hasta la semana 8. Los objetivos secundarios incluyeron el
porcentaje de cambio en las variables de lipoprotenas, incluyendo no-lipoprotena de alta
densidad (no-HDL)-colesterol. Los eventos adversos tambin fueron evaluados.
Resultados: En la semana 8, una diferencia significativa respecto al valor basal en LDLcolesterol se inform con colesevelam 1,875 g / d (-6,3%, p = .031) y colesevelam 3,75 g /
d (-12,5%, p <0,001) en comparacin con placebo . Los efectos significativos del
tratamiento se inform tambin de colesterol total (-7,4%), la no-HDL-colesterol (-10,9%),
HDL-colesterol (+6,1%), la apolipoprotena AI (+6,9%), y la apolipoprotena B (-8,3% ) y
un efecto no significativo de los triglicridos (+5,1%) con colesevelam 3,75 g / d en
comparacin con placebo en la semana 8. Estos efectos del tratamiento se mantuvieron
durante el perodo III.
Conclusiones: Colesevelam redujo significativamente los niveles de colesterol LDL en
nios con HeFH.

ESTUDIO 7: Colesevelam clorhidrato (colestagel): un nuevo secuestrador potente de

cido biliar asociada con una baja incidencia de efectos secundarios gastrointestinales.
RESUMEN
Objetivos: Para comparar hidrocloruro de colesevelam (Cholestagel), un hidrogel no
absorbido con secuestradoras de cidos biliares propiedades, con placebo para su eficacia
hipolipemiante, sus efectos sobre los parmetros clnicos y de laboratorio de seguridad, y la
incidencia de eventos adversos.

Mtodos: A raz de la dieta y del placebo en los perodos con placebo o colesevelam se
administr a 4 dosis (1,5, 2,25, 3,0, 3,75 g / d) durante 6 semanas con comidas de la
maana y por la noche a los hombres y mujeres con hipercolesterolemia (colesterol de baja
densidad de lipoprotenas nivel> 4,14 mmol / L [> 160 mg / dL]). Los pacientes volvieron a
la clnica cada 2 semanas durante todo el periodo de tratamiento para las mediciones de
parmetros de lpidos y evaluaciones de eventos adversos. Se recogieron muestras de los
perfiles qumicos de suero, estudios hematolgicos, estudios de coagulacin, y la
evaluacin de vitamina nivel al inicio del estudio y despus de 6 semanas de tratamiento.

Resultados: Entre los 149 pacientes aleatorizados, 137 completaron el estudio. Baja
densidad concentraciones de colesterol de lipoprotenas disminuy de una manera
dependiente de la dosis por 0,11 mmol / L (4,2 mg / dl) (1,8%) en el grupo de tratamiento
1,5-g / d colesevelam y hasta 1,01 mmol / L (39 mg / dl ) (19,1%) en el grupo de
tratamiento de 3,75 g / d colesevelam. Baja densidad concentraciones de colesterol de
lipoprotenas en el final del tratamiento se redujeron significativamente de los niveles
basales en el 3,0 y 3,75 g / d colesevelam grupos de tratamiento (P = .01 y P <0,001,
respectivamente). Los niveles totales de colesterol mostraron una respuesta similar al
tratamiento de colesevelam, con un 8. 1% de disminucin desde el inicio en el de 3,75 g / d
el grupo de tratamiento (P <0,001). De alta densidad de colesterol de lipoprotenas aument
significativamente en los grupos de tratamiento de 3,0 y 3,75 g / d colesevelam, un 11,2%
(P = .006) y 8,1% (P = .02), respectivamente. La mediana de los niveles de triglicridos no
cambiaron desde el inicio, ni hubo diferencias significativas entre los grupos de
tratamiento. La incidencia de eventos adversos fue similar en todos los grupos.
Conclusiones: Colesevelam terapia es eficaz para bajar de baja densidad, las
concentraciones de colesterol de lipoprotenas de personas con hipercolesterolemia
moderada. Carece del efecto astringente de otros secuestrantes de cidos biliares,
demostrando el potencial de aumentar el cumplimiento.

ESTUDIO 8: Clorhidrato de colesevelam: utilidad de un secuestrante de cidos

biliares especficamente diseado para reducir el colesterol LDL.
RESUMEN
Varios recientes meta-anlisis de numerosos estudios de resultado de reduccin de lpidos
confirman la relacin directa entre la reduccin de lipoprotenas de colesterol baja densidad
(LDL-C) y disminucin del riesgo cardiovascular. Como consecuencia de ello, los objetivos
de C-LDL continuamente se fijan por debajo. Para lograr reduccin de lpidos, varios
frmacos eficaces estn disponibles, sin embargo, la farmacopea actual sigue siendo
limitada para algunas situaciones crticas del paciente. Hidrocloruro de colesevelam es un
secuestrante de cidos biliares diseados especficamente que cuenta con un perfil de
tolerabilidad y drogas interaccin ms favorable que los tradicionales secuestrantes de
cidos biliares, a causa de una mejor afinidad y capacidad de unin a cidos biliares.
Adems, colesevelam conserva el modo de accin no sistmico de secuestrantes de los
cidos biliares. Adems, colesevelam reduce el LDL-C por 15-19% y 10-16%,
respectivamente, en monoterapia y en combinacin con diversos frmacos reductores de
lpidos, tales como estatinas, ezetimiba y fenofibratos. Junto con un efecto eficiente y
sostenible en los perfiles de lpidos, colesevelam - como otros secuestradores de cidos
biliares - se ha demostrado que reduce la HbA1c hemoglobina glicosilada en un 0,5% de
media en los pacientes con diabetes tipo 2.
Conclusin. En general, colesevelam representa un interesante tratamiento adicional para
ser utilizado en pacientes de alto riesgo con hipercolesterolemia para quien la terapia
estndar de hipolipemiantes no es suficiente o no son bien tolerados.

ESTUDIO 9: Colesevelam clorhidrato en la prctica clnica: un nuevo enfoque en el

tratamiento de la hipercolesterolemia.
RESUMEN
Objetivo: La hipercolesterolemia es un importante factor de riesgo para la aterosclerosis y
la enfermedad coronaria. El tratamiento con agentes reductores de lpidos reduce el riesgo

de eventos vasculares. Colesevelam es un secuestrante de cidos biliares novel (BAS)

indicado para el tratamiento de la hipercolesterolemia, ya sea como monoterapia o en
combinacin con estatinas.
Alcance: En este artculo se revisa la eficacia, tolerabilidad y seguridad de colesevelam en
la prctica clnica. La bsqueda bibliogrfica se bas en una bsqueda en PubMed hasta
enero de 2008.
Resultados: Colesevelam, utilizado solo o en combinacin con otros agentes
hipolipemiantes (estatinas, ezetimibe y fenofibrato), tiene un efecto general favorable en el
perfil lipdico. En concreto, colesevelam reduce total y lipoprotenas de baja densidad
(LDL-C) y los niveles de apolipoprotena B y aumenta el colesterol de alta densidad de
lipoprotenas y apolipoprotenas AI. Sin embargo, colesevelam poco puede elevar los
niveles de triglicridos. Colesevelam puede mejorar el control glucmico en pacientes
diabticos. Adems, puede tener propiedades anti-inflamatorias, ya que puede reducir la
sensibilidad C reactiva de alta concentracin de protena. Colesevelam casi carece de los
efectos secundarios intensos de Bass usado previamente, lo que resulta en un mejor
cumplimiento del paciente. Sin embargo, el rgimen de dosis que consta de hasta 7
tabletas / da y el alto coste puede limitar su uso.
Conclusiones: Colesevelam es una alternativa segura para las personas intolerantes a la
medicacin de lpidos otro descenso. El BAS tambin proporciona una opcin para los
pacientes que no alcanzan su objetivo de C-LDL a pesar del tratamiento con una estatina.

EVALUACION DEL MEDICAMENTO P

ESTATINAS

GRUPO FARMACOLGICO

MEDICAMENTOS

ESTATINAS

Rosuvastatina
Atorvastatina
Lovastatina
Simvastatina
Fluvastatina

EVALUACIN DE EFICACIA DE MEDICAMENTO P

Con respecto a la eficacia de estos frmacos se mide con el porcentaje de disminucin de
los niveles de colesterol LDL, pero tambin se mide con el porcentaje de evitar
complicaciones como son la aterosclerosis, cardiopatas; adems se usa para medir su
eficacia los niveles de concentracin de algunos marcadores como tenemos la hemocisteina
y la protena reactiva C.
En trabajos presentados como en el estudio mercury realizado por Stender y Schuster, en
donde comparan medicamentos como atorvastatina, rosuvastatina y simvastatina se observa
una gran eficacia por parte de rosuvastatina y atorvastatina con un 82% y 74%
respectivamente al lograr las metas establecidas por ATP III. As como este trabajo existen
muchos que demuestran la gran eficacia de rosuvastatina y atorvastatina, siendo menor para
simvastatina, en otros estudios mencionan bastante lo que es lovastatina tanto relacionado
con el problema de hiperlipidemia as como relacionado con otros problemas como el
cncer, en lo que es mencionado por el estudio de Zhao y Franscois, los que evaluaron el
efecto de la lovastatina en la inhibicin de la dimerizacin de EGFR en clulas de
carcinoma, reguladas por protenas Rho.

IDENTIFIQUE

ASPECTOS

MNIMOS

COMO:

NOMBRE

EN

DCI,

CONCENTRACIN, FORMA FARMACUTICA, DOSIFICACIN ESTNDAR, Y

DURACIN DE TRATAMIENTO.

DCI

concentracin

Forma farmacutica

Dosificacin estndar

Duracin
tratamiento

Atorvastatina(1)

20 mg

Tableta ranurada

Hipercolesterinemia Familiar homocigota:10mg/da y si ajusta la dosis

hasta un mximo 80mg/da
Hipercolesterinemia Familiar heterocigoto:10mg/da y ajustar la dosis
cada 4 semanas hasta los 40mg

pravastatina(1)

20mg

Tableta ranurada

4 semanas

Hipercolesterolemia familiar: pravastatina no se ha evaluado en

pacientes con esta patologa.

simvastatina(1)

20mg y 40mg

Tableta ranurada

Hipercolesterinemia Familiar homocigota:40mg /da o 80mg divididos

en 3 dosis (dos de 20mg en la maana y al medio da y una de 40mg en la
noche )

lovastatina(1)

20mg

Tableta ranurada

Hipercolesterinemia Familiar homocigota:El frmaco a resultado

menos eficaz en esta dolencia, debido posiblemente a que estos pacientes
no tienen receptores LDL funcionants

4 semanas

de

Rosuvastatina (2)

5,

10,

20

Comprimido

40 mg

Fluvastatina (2)

20 y 40 mg

Rosuvastatina no ha sido an autorizada para su empleo en la prevencin

primaria o secundaria de Acontecimientos cardiovasculares.

Tableta ranurada

En pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigtica, el

fluvastatn ha sido menos efectivo, quiz debido a que estos pacientes no
tienen receptores para LDL funcionantes.

ESTABLEZCA LA VALORACIN DE LA EFICACIA EN BASE A ESTUDIOS

CLNICOS

CONTROLADOS

PREFERENCIA

ENTRE

COMPARATIVOS

REPRESENTANTES

METAANLISIS,

DEL

MISMO

DE

GRUPO

FARMACOLGICO.
TITULO DEL ESTUDIO
A dose-specific meta-analysis of lipid changes in randomized controlled trials of
atorvastatin and simvastatin.
Abstract
BACKGROUND:
The available statins exhibit differences in the potency with which they alter serum lipid
levels.
OBJECTIVE:
Meta-analyses were conducted to assess the relative potency of atorvastatin and simvastatin
(the 2 most commonly prescribed statins) across all possible dose combinations in terms of
changes in total cholesterol (TC), low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C),
triglycerides (TG), and high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C).
METHODS:
MEDLINE, EMBASE, the Cochrane Central Register of Controlled Trials, Cochrane
Database of Systematic Reviews, National Health Service (NHS) Centre for Reviews and
Dissemination database, NHS Economic Evaluation Database, and Database of Abstracts of
Reviews of Effects were searched for randomized, head-to-head trials of atorvastatin and
simvastatin in patients aged >or=18 years with elevated levels of serum TC and LDL-C.
Reference lists of the identified articles, letters, and editorials also were reviewed. The
manufacturers of atorvastatin and simvastatin products were contacted for relevant
unpublished data. All studies were reviewed and rated for quality by 2 independent
reviewers. The maximum quality score was 4 points; trials with a score of <2 points were
considered to be of poor quality and were excluded from analysis. Dose comparisons were
abstracted in pairs from each trial. Meta-analyses were conducted on the fixed-dose pairs

for each lipid parameter. Weighted mean differences in the change in TC, LDL-C, TG, and
HDL-C were estimated using the Der Simonian and Laird random-effects model.
RESULTS:
Seventeen published trials and 1 unpublished study were included in the meta-analyses.
Atorvastatin treatment was associated with significantly greater reductions in TC, LDL-C,
and TG in the majority of dose comparisons with simvastatin. The potency of atorvastatin
and simvastatin was comparable at dose ratios between 1:2 and 1:4. Higher doses of
simvastatin were more effective in increasing HDL-C levels than atorvastatin, with no
apparent dose-equivalence point. The HDL-C advantage of simvastatin was greatest when
simvastatin 80 mg was compared with atorvastatin 80 mg (weighted mean difference,
-4.35%; 95% CI, -5.64 to -3.08, P < 0.001).
CONCLUSIONS:
In these meta-analyses, atorvastatin was 2 to 4 times as potent as simvastatin in reducing
TC, LDL-C, and TG, indicating that the dose equivalence of atorvastatin and simvastatin
lay between 1:2 and 1:4. In contrast, simvastatin was more effective than atorvastatin in
increasing HDL-C, but without any indication of a point of dose equivalence.49

TITULO DEL ESTUDIO

A multicenter, double-blind, one-year study comparing safety and efficacy of
atorvastatin versus simvastatin in patients with hypercholesterolemia. (50)
Abstract
We directly compared the safety and efficacy of atorvastatin and simvastatin in
hypercholesterolemic patients. This 1-year, randomized, double-blind study was performed
at 9 community- and university-based research hospitals in Australia. One-hundred seventy
seven patients between the ages of 18 and 80 years with baseline low-density-lipoprotein
(LDL) cholesterol 4.14 and 7.76 mmol/L (160 and 300 mg/dl, respectively) and
triglycerides 4.52 mmol/L (400 mg/dl) received once-daily dosing with atorvastatin
(Lipitor) 10 mg or simvastatin (Zocor) 10 mg. At week 16, the dose of medication was

titrated to atorvastatin 20 mg or simvastatin 20 mg if patients did not meet LDL cholesterol

target of 3.36 mmol/L (130 mg/dl). Efficacy was reported as percent change from baseline
in LDL cholesterol, total cholesterol, very low density lipoprotein cholesterol, total
triglycerides, high-density lipoprotein cholesterol. apolipoproteins AI and B, and
lipoprotein(a). Atorvastatin caused significantly greater reductions from baseline than did
simvastatin for LDL cholesterol, total cholesterol, very low density lipoprotein cholesterol,
triglycerides, and apolipoprotein B (p < 0.05). No patient in either treatment group had
clinically important elevations in creatine phosphokinase, alanine aminotransaminase, or
aspartate aminotransaminase. No serious adverse events were considered associated with
treatment. With atorvastatin 10 mg, 46% of the patients achieved LDL cholesterol target
goal by week 16, whereas only 27% of the simvastatin patients achieved the target goal at
the 10-mg dose. This cholesterol-lowering profile affords utility in many patient types.

TITULO DEL ESTUDIO

Effects of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin on non-highdensity lipoprotein cholesterol, apolipoproteins, and lipid ratios in patients with
hypercholesterolemia: additional results from the STELLAR trial .51

Abstract
BACKGROUND:
Non-high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C), apolipoprotein (apo) B, and lipid and
apolipoprotein ratios that include both atherogenic and antiatherogenic lipid components
have been found to be strong predictors of coronary heart disease risk.
OBJECTIVE:
The goal of this study was to examine prospectively the effects of rosuvastatin, atorvastatin,
simvastatin, and pravastatin across dose ranges on non-HDL-C, apo B, apo A-I, and total
cholesterol (TC):HDL-C, low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C):HDL-C, non-HDLC:HDL-C, and apo B:apo A-I ratios in patients with hypercholesterolemia (LDL-C > or

=160 mg/dL and <250 mg/dL and triglycerides <400 mg/dL) in the Statin Therapies for
Elevated Lipid Levels compared Across doses to Rosuvastatin (STELLAR) trial.
METHODS:
In this randomized, Multicenter, parallel-group, open-label trial (4522IL/0065), patients >
or =18 years of age received rosuvastatin 10, 20, 40, or 80 mg; atorvastatin 10, 20, 40, or
80 mg; simvastatin 10, 20, 40, or 80 mg; or pravastatin 10, 20, or 40 mg for 6 weeks.
Pairwise comparisons were prospectively planned and performed between rosuvastatin 10,
20, and 40 mg and milligram-equivalent or higher doses of comparators.
RESULTS:
A total of 2268 patients were randomized to the rosuvastatin 10- to 40-mg, atorvastatin,
simvastatin, and pravastatin groups. Fifty-one percent of patients were women, the mean
(SD) age was 57 (12) years, and 19% had a documented history of atherosclerotic disease.
Over 6 weeks, rosuvastatin significantly reduced non-HDL-C, apo B, and all lipid and
apolipoprotein ratios assessed, compared with milligram-equivalent doses of atorvastatin
and milligram-equivalent or higher doses of simvastatin and pravastatin (all, P < 0.002).
Rosuvastatin reduced non-HDL-C by 42.0% to 50.9% compared with 34.4% to 48.1% with
atorvastatin, 26.0% to 41.8% with simvastatin, and 18.6% to 27.4% with pravastatin.
Rosuvastatin reduced apo B by 36.7% to 45.3% compared with 29.4% to 42.9% with
atorvastatin, 22.2% to 34.7% with simvastatin, and 14.7% to 23.0% with pravastatin. The
highest increase in apo A-I (8.8%) was observed in the rosuvastatin 20-mg group, and this
increase was significantly greater than in the atorvastatin 40-mg and 80-mg groups (both, P
< 0.002).
CONCLUSION:
Rosuvastatin 10 to 40 mg was more efficacious in improving the lipid profile of patients
with hypercholesterolemia than milligram-equivalent doses of atorvastatin and milligramequivalent or higher doses of simvastatin and pravastatin.

ESTABLEZCA

LA

COMPARATIVOS

VALORACIN
ENTRE

DE

LOS

REPRESENTANTES

EFECTOS
DEL

ADVERSOS

MISMO

GRUPO

FARMACOLGICO, REVISANDO ESTUDIOS CLNICOS CONTROLADOS

COMPARATIVOS,

METAANLISIS

BIBLIOGRAFA

TERCIARIA

RECONOCIDA.

ESTATINAS
ESTUDIO N 01
Fuente
PLOS ONE: Statins and FDA AERS. Volume 7, 1 August 2012, pp. 1 - 4
Ttulo
Un estudio de las bases de datos de la FDA respecto a AERS msculo y el tendn
eventos adversos relacionados con la Clase de Drogas estatinas.52
Pacientes y mtodo
Es un estudio sobre informe de casos.
Se analizaron todos los informes de casos en el Sistema de Informacin FDA
AE (AERS) base de datos que une el msculo EA relacionados con el uso de

estatinas (07/01/2005-03/31/2011).
Frmacos examinados fueron: atorvastatina, simvastatina, lovastatina,

pravastatina, rosuvastatina, y fluvastatina.

Se analiz a los frmacos segn su potencial de uso.

Resultados
Las tasas relativas de riesgo de rosuvastatina fueron sistemticamente mayores
que otras estatinas. La atorvastatina y simvastatina mostraron riesgos intermedios,
mientras que la pravastatina y lovastatina pareca tener las tasas ms bajas de
riesgos. El riesgo relativo de la musculatura relacionada con EA, por lo tanto,

aproximadamente un seguimiento de por miligramo reductor de LDL potencia,

con fluvastatina una excepcin aparente. La incorporacin de todas las categoras
musculares, tarifas de atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina y
fueron, respectivamente, 55%, 26%, 17%, y 7,5% como alta, como rosuvastatina,
aproximadamente el seguimiento de la potencia por miligramo (Rosuvastatina>
Atorvastatina> Simvastatina> P ravastatin lovastatina) y comporting con los
hallazgos de otros estudios. La potencia relativa, por lo tanto, parece ser un
predictor fundamental de msculo riesgo relacionado con AE, con fluvastatina, el
menos potente estatina, una excepcin aparente (riesgo 74% rosuvastatina vs).
APRECIACIN
Segn este estudio la rosuvastatina y fluvastatina pareca estar consistentemente
relacionado con mayores riesgos relativos de msculo y tendn eventos adversos
relacionados. La atorvastatina y simvastatina mostraron riesgos intermedios,
mientras que la pravastatina y lovastatina pareca tener las tasas ms bajas de
riesgos.
Por lo tanto, se considera a la rosuvastatina, el frmaco ms fuerte de las estatina y
se la relacion con un mayor riesgo relativo de eventos adversos relacionados con
la mialgia y la coordinacin muscular y debilidad. Fluvastatina, con la ms baja
potencia por miligramo, fue una excepcin.
ESTUDIO N 02
Fuente
Divisin de Geriatra Medicina de la Universidad de Michigan Hospitals, Ann
Arbor 48109-0405.
Objetivo
Investigar eficacia y la seguridad de la pravastatina en el tratamiento de sujetos
ancianos con hipercolesterolemia primaria. 53
Pacientes y mtodo

 Estudio multicntrico, doble ciego, controlado con placebo.

142 pacientes (95 mujeres, 47 hombres) 64 a 90 aos de edad con niveles de
colesterol elevados.
aleatorizados para recibir pravastatina 20 mg al acostarse o juego placebo.
Dosificacin se podra duplicar despus de 8 semanas, un secuestradoras de
cidos biliares resina podra ser aadido despus de 16 semanas, y el cido
nicotnico o probucol podran aadirse despus de 32 semanas, segn sea
necesario, para bajar adecuadamente el colesterol de las lipoprotenas de baja
densidad (LDL-C) niveles.
RESULTADOS:
Reducciones significativas en los niveles de LDL-C (-30,9%), colesterol total
(C-total, -21,9%) y triglicridos (TG; -16,7%) y aumentos significativos en
los niveles de colesterol de lipoprotenas de alta densidad (HDL -C; 11,3%)
se observaron en el grupo que recibi tratamiento con pravastatina a las 16
semanas (P < = 0,001 en comparacin con el valor inicial, P < = 0,01 en
comparacin con placebo). Los efectos reductores del colesterol de la
pravastatina se mantuvieron a lo largo de las 96 semanas del
ensayo. Pravastatina fue bien tolerado, con una incidencia global de
acontecimientos adversos casi idntica a la de placebo.
CONCLUSIONES:
En este estudio, la pravastatina fue bien tolerada y eficaz en la reduccin de
LDL-C, C-total, y en el aumento de los TG y HDL-C durante el tratamiento a
largo plazo de los ancianos pacientes con hipercolesterolemia primaria.

APRECIACIN
La pravastatina es bien tolerada para el tratamiento de hipercolesterolemia
primaria a largo plazo en pacientes geritricos.
1. Atovastatina

LIPITOR (ATORVASTATIN CALCIUM)

datos

tomados

de

http://adverseevents.com/drugdetail.php?

AEDrugID=807&BrandName=LIPITOR
2. Simvastatina
ZOCOR (SIMVASTATIN)

datos

tomados

de

AEDrugID=3193&BrandName=ZOCOR

http://adverseevents.com/drugdetail.php?

VYTORIN (EZETIMIBA, SIMVASTATINA)

datos

tomados

de

http://adverseevents.com/drugdetail.php?

AEDrugID=5415&BrandName=VYTORIN
3. Lovastatina
ADVICOR (LOVASTATINA, NIACINA)

datos tomados de
http://adverseevents.com/drugdetail.php?AEDrugID=291&BrandName=ADVICOR

MEVACOR (LOVASTATIN)

datos

tomados

de

http://adverseevents.com/drugdetail.php?

AEDrugID=483&BrandName=MEVACOR
LESCOL (FLUVASTATIN SODIUM)

datos

tomados

de

AEDrugID=1918&BrandName=LESCOL

http://adverseevents.com/drugdetail.php?

ZAROXOLYN (METOLAZONA)

datos

tomados

de

http://adverseevents.com/drugdetail.php?

AEDrugID=4194&BrandName=ZAROXOLYN
4. Rosuvastatina
CRESTOR (ROSUVASTATIN CALCIUM)

datos

tomados

de

AEDrugID=1928&BrandName=CRESTOR
5. Fluvastatina,

http://adverseevents.com/drugdetail.php?

LESCOL (FLUVASTATINA SDICA)

datos tomados de
http://adverseevents.com/drugdetail.php?AEDrugID=1918&BrandName=LESCOL

De esta manera se lleg a la conclusin que el frmaco de eleccin (medicamento P)

segn su seguridad es:
FRMACO

SEGURIDAD

ELECCIN

ATORVASTATINA,

++

SIMVASTATINA,

+++

LOVASTATINA,

++

ROSUVASTATINA,

-----

FLUVASTATINA

+++

-----

EXTRACC.
ABSORCIN

BD

t1/2

UPP

HEPTICA

PASO

(h)

(%)

(% dosis

BHE

RENAL

METABLICA

FRMACO

ELIM. ENZIMA

absorbida)

ESTATINAS
Atorvastatina

Rpida

12

14

95-98

<2

CYP3A4

Lovastatina

30

<

95

70

Si

30

CYP3A4

Simvastatina

60-85

1,9

80

Si

13

CYP3A4

95-98

Pravastina

35

Fluvastatina

98

17

1,5-2

50-55

45

No

60

HIDROXILASA

0,5-3,1

>99

70

No

<6

CYP2C9

EMPLEANDO SUS CONOCIMIENTOS FARMACOQUMICOS, BIOFARMACUTICOS Y FSICO-QUMICOS

ANALICE EL/LOS MEDICAMENTO(S) MS CONVENIENTE, EN RELACIN AL ESTADO DE SALUD DEL
PACIENTE.

RELACIN DE LA ESTRUCTURA DE LAS ESTATINAS CON SU

FARMACOCINTICA Y FARMACODINMIA
Conocidos genricamente como estatinas, son inhibidores competitivos reversibles de la
enzima HMG-CoA reductasa. Aunque, a primera vista, no parece evidente la relacin
estructural entre las estatinas y el HMG-CoA, no ocurre as si se considera el metabolito
procedente de la hidrlisis de la lactona presente en aquellas. Como puede apreciarse en
la Figura 1, el dihidroxicido resultante de la hidrlisis es semejante al estado de
transicin tetradrico por el que transcurre la reduccin del acetil-CoA a aldehdo en la
primera etapa del proceso catalizado por la HMG-CoA reductasa. As pues, las estatinas
naturales pueden considerarse profrmacos que, por hidrlisis metablica, conducen a
un anlogo del estado de transicin de la reaccin enzimtica.

Figura 1: Biosntesis del cido mevalnico

Como se puede apreciar en la Figura 2 y Figura 3, existe gran similitud en la estructura
qumica de algunas estatinas con respecto a la enzima que estas inhiben.

Figura 2: Estatinas

Figura 3: Estatinas

En el diseo de anlogos de las estatinas, se considera esencial el mantenimiento de la

porcin de -hidroxi-8-lactona o del correspondiente dihidroxicido resultante de la
hidrlisis. As la pravastatina es el metabolito activo de la cornpactina (hidrlisis de la
lactona y oxidacin allica), mientras que la simvastatina es un anlogo no natural de la
lovastatina que difiere de sta por la presencia de un grupo metilo adicional en la cadena
lateral de butirilo (Figura 4), esto induce en mayor proporcin a ser una gran diferencia en
cuanto a mayor estabilidad entre ambas y tal vez una mayor unin a proteinas plasmticas,
por tener mayor polaridad .

Figura 4: Diferencia de estructuras entre lovastatina y simvastatina.

Las relaciones estructura-actividad en esta familia de frmacos indican que el fragmento de

decalina (decahidronaftaleno) desempea un papel importante en la interaccin con una
zona hidrfoba accesoria del receptor adyacente a la zona de unin de la porcin lactnica.
No obstante, la estructura de decalina no es esencial para la actividad, como se pone de
manifiesto en estatinas en las que dicho fragmento se ha cambiado por agrupaciones
heterocclicas de tipo indlico o pirrlico, como ocurre en la fuvastatina y en la
atorvastatina respectivamente (Figura 5).

Figura 5: Diferencia de estructuras.

Dentro de todas estas propiedades cabe mencionar asuntos resaltantes acerca de este grupo
farmacolgico; como que estos son administrados en una dosis diaria, y habitualmente en la
noche que es cuando la sntesis de colesterol es mxima entre las 0:00 horas y las 4:00

horas, por tal motivo y de acuerdo a su tiempo de vida media de estos frmacos, son ms
eficaces administrarlos de esta forma.
Adems de que su excrecin en mayor proporcin es va biliar, debido a su gra lipofilicidad
(en un 75 a 85 %) y que la mayora de estatinas es metabolizada por va del citocromo que
conducira a una gran variedad de posibles interacciones, debido a que este sistema est
relacionado con el metabolismo de otros frmacos (ciclosporina, eritromicina, imidazol,
entre otros).
En cuanto a su actividad, est demostrado que mayor es cuando el frmaco tiene el anillo
abierto en lo que respecta a su porcin farmacofrica, la cual es semejante a la enzima
HMG-CoA reductasa, y le permite mayor t1/2 como en el caso de rosuvastatina y
atorvastatina. Adems las estatinas sintticas ya no cuentan con el grupo carbonilo en la
posicin delta sino cuenta con un grupo hidroxilo el cual est unido a dicho carbono pero
adems este se encuentra unido a un carbono sp 2, el cual por ltimo se encuentra conjugado
con el heterocclico dando as una gran nube electrnica dando una mayor afinidad por la
enzima. Adems como se presenta en el Cuadro 1, se analizan sus propiedades y de acuerdo
a eso, podemos decir que es la atorvastatina quien mejor biodisponibilidad y unin a
protenas plasmticas presenta, con una leve excrecin renal, esto nos hace considerar que
pasa ms tiempo en el organismo, llevando a cabo el efecto deseado. Adems es resaltante
que en nuestro pas es uno de los pocos medicamentos de este tipo que se considera dentro
del Petitorio Nacional de Medicamentos.

UTILIZANDO EL OBSERVATORIO DE PRECIOS DEL MINSA O ALGUNAS

BASES

DE

IDENTIFIQUE

DATOS
LOS

COMERCIALES:
PRECIOS

DE

LOS

KAIROS

FARMAPRECIOS,

DIVERSOS

MEDICAMENTOS

INTEGRANTES DE LOS GRUPOS FARMACOLGICOS SELECCIONADOS,

CONSIDERANDO COMO PRIORIDAD LOS MEDICAMENTOS EN DCI O LOS
MEDICAMENTOS GENRICOS.

COSTOS PROMEDIOS
GRUPO FARMACOLGICO

(Tratamiento)
Diario

Mensual

S/ 0.30

S/ 9.00

INHIBIDORES
COMPETITIVOS DE
LA REDUCTASA DE
HMG-CoA:
ESTATINAS

Atorvastatina

40mg/24 h

Simvastatina

40mg/24 h S/ 1.50

S/ 45.00

Lovastatina

10mg/24h

S/ 0.28

S/ 8.66

Pravastatina

20mg/24h

S/ 1.74

S/ 52.49

Rosuvastatina

20mg/24h

S/ 1.92

S/ 57.80

Fluvastatina

40mg/24h

S/ 0.93

S/ 27.96

Fuente: DIGEMI
COSTOS
Segn el observatorio nacional de medicamentos de la DIGEMID, la Simvastatina cuesta:
Tableta de 80mg. S/. 0.82/und
Tratamiento
TRATAMIENTO

DIARIO (S/.)

MENSUAL (S/.)

Simvastatina

0.82 x 1 tab de 80 mg x 1

0.82 x 1 tab de 80 mg x 30

da = 0.82

das = 24.60

mg

80

A los precios actuales de las diversas dosis de estatinas, la rentabilidad de las terapias
estndar y ms agresivas vara sustancialmente. En el contexto de los presupuestos de
salud, dirigidos a los pacientes en riesgo y el uso de estatinas con criterio debera facilitar
los esfuerzos de los mdicos y los pacientes para reducir el perfil lipdico ptimo y reducir
la carga de los costos.

INTERACCIONES
Tipos de interacciones entre alimentos y medicamentos
Las IAM pueden producirse en dos sentidos diferentes:
1. Cuando el medicamento puede alterar el estado nutricional del paciente, se habla de una
interaccin medicamento-alimento (IMA)1.
2. Cuando el alimento es el responsable de la disminuida o aumentada biodisponibilidad de
un frmaco se habla de interaccin alimento-medicamento (IAM) 1.
Cuando hablamos de los efectos de los alimentos sobre los frmacos (IAM), estas
interacciones a su vez pueden clasificarse en:

1. Fsico-Qumicas.
2. Farmacocinticas.
3. Farmacodinmica

Las IAM de tipo frmacocintico son las ms frecuentes y pueden afectar a las diferentes
fases del proceso LADME de los medicamentos (absorcin, distribucin, metabolismo y
excrecin)
Las estatinas son los frmacos ms habitualmente prescritos para las hiperlipemias
primarias, a pesar de ser los ms modernos. Las estatinas son inhibidores competitivos
especficos del enzima 3-metil-3-hidroximetil-glutaril coenzima A reductasa (HMG CoA
reductasa), un enzima clave en la sntesis heptica de colesterol (fig. 1).
Las estatinas reducen significativamente las LDL colesterol (pravastatina un 21%,
simvastatina un 29% y atorvastatina un 32%). Sin embargo la atorvastatina es la nica que
reduce significativamente las LDL colesterol remanentes (25,9%). Ninguna tiene un efecto
significativo sobre las lipropotenas de alta densidad y la simvastatina y atorvastatina
reducen significativamente los triglicridos (26% vs 24%) respectivamente1.
Adems de su accin sobre los lpidos, las estatinas consiguen otros beneficios para el
paciente con arterioesclerosis y se ha demostrado que mejoran la funcin endotelial, frenan
la progresin e inician la regresin de la placa de ateroma, estabilizando las lesiones
ateromatosas.
Las estatinas presentan como efectos secundarios ms frecuentes la elevacin transitoria de
transaminasas (contraindicadas de forma absoluta en pacientes con hepatopata aguda o
crnica), cefaleas, artralgias, problemas alrgicos, miopata y rabdiomiolisis. Aunque la
rabdomiolisis es una reaccin adversa bien conocida asociada al uso de estatinas, el nmero
de casos de rabdomiolisis recogidos en Espaa a travs de la notificacin espontnea para
cerivastatina es superior al recogido para otras estatinas. En el ao 2001 se notificaron 34
casos de rabdomiolisis asociados a cerivastatina; en el 65% de los casos, el paciente estaba
en tratamiento concomitante con gemfibrozilo. Este hecho motiv una alerta de la Agencia
Espaola del Medicamento y posterior retirada por parte del laboratorio fabricante.
Todas las IAM tienen una base farmacocintica o farmacodinmica que podra hacerlas
predecibles, sin embargo es difcil extrapolar resultados a diferentes compuestos de un
mismo grupo teraputico. En el caso de las estatinas, la clave de las IAM conocidas, y
probablemente de otras que se estudien en el futuro, reside en su metabolismo a travs del

sistema enzimtico del citocromo P-450 (CYP-450). Sin embargo hay diferencias entre
ellas, que van a condicionar distintos comportamientos. As la subfamilia CYP3A4 es
responsable del metabolismo de lovastatina, simvastatina y atorvastatina; mientras que la
CYP2C9 metaboliza a fluvastatina. A diferencia de las otras estatinas la pravastatina no es
metabolizada por el sistema P-450 y se elimina prcticamente sin modificaciones mediante
reacciones de fase II.54
Todas las estatinas se absorben por va oral, aunque la biodisponibilidad de lovastatina y
simvastatina es mucho ms baja. Todas son liposolubles pero la pravastatina en mucho
menor grado.
Tambin existen diferencias en el grado de unin a protenas plasmticas, siendo la ms
baja la de pravastatina (55% frente 95% de las dems), y en la vida media

ESTATINAS-ALIMENTO
La administracin de lovastatina despus de una comida aumenta su concentracin
plasmtica en un 50% en comparacin con el estado de ayunas 2. Por lo tanto se recomienda
que la lovastatina se tome con los alimentos. No obstante hay que tener en cuenta el
contenido de fibra de la dieta. Aunque es conocido su efecto beneficioso sobre los niveles
de colesterol3,4. Richter y cols., han comunidado falta de efectividad de lovastatina en varios
pacientes que tomaban pectina o salvado de avena concomitantemente con ella. Estos
autores trataban de ver el efecto de adicionar 15 g/d de pectina al tratamiento con una dieta
baja en lpidos y 80 mg/da de lovastatina, as como de 50-100 g/d de salvado de avena
junto al tratamiento. Una vez que el tercer paciente haba terminado el protocolo, el estudio
se interrumpi debido a que el c-LDL haba subido de modo importante. Cuando se
suprimi la ingesta de pectina, los niveles de c-LDL retornaron a los valores anteriores. El
mismo resultado se obtuvo con el salvado. Este hallazgo sugiere una reduccin de la
absorcin de lovastatina debido a su interaccin con la fibra de la dieta55.
Las comidas bajas en grasa no tienen influencia en la farmacocintica de la simvastatina.
Sin embargo, cuando pravastatina se administra con los alimentos se reduce su

biodisponibilidad aproximadamente un 35%, comparada con la obtenida en su

administracin antes de las comidas. Esta reduccin de biodisponibilidad se observa
tambin para fluvastatina, por eso se recomienda espaciar su administracin respecto a las
comidas al menos 4 horas.
Una comida con un contenido medio en grasa parece reducir la absorcin de atorvastatina.
As el estudio de Radulovic y cols., realizado en voluntarios sanos, trat de comparar el
grado de absorcin de atorvastatina con o sin alimentos. Los participantes del estudio
reciban una sola dosis de 80 mg de atorvastatina en dos ocasiones separadas entre s una
semana. La primera dosis se administraba despus de un ayuno nocturno de 8 h, y la
segunda con un desayuno medianamente graso. La concentracin mxima (Cmx) de
atorvastatina y el rea bajo la curva (AUC) bajaban un 47,9% y un 12,7% respectivamente.
El tiempo para obtener la Cmx (Tmax) y las vidas medias de eliminacin fueron de 5,9 y
32 horas cuando se tom simultneamente con alimentos, y de 2,6 y 35,7 horas, tomada sin
alimento. No obstante, estas alteraciones farmacocinticas parecen no afectar a la
efectividad hipolipemiante de atorvastatina56.

ESTATINAS-ZUMO DE POMELO
El sistema enzimtico CYP-450 est localizado mayoritariamente en el hgado y en la pared
intestinal. La subfamilia del CYP3A4 representa el subgrupo ms abundante, hallndose un
30% a nivel heptico y un 70% a nivel de las clulas epiteliales del intestino delgado,
siendo responsable respectivamente del metabolismo sistmico y presistmico del 50% de
los frmacos utilizados en el hombre. Diferentes aspectos indican que el zumo de pomelo
acta sobre el sistema CYP a nivel intestinal y no a nivel heptico. En primer lugar, los
medicamentos que interactan con el zumo de pomelo, son metabolizados por el sistema
CYP3A4 en el intestino delgado.

En segundo lugar, el zumo de pomelo incrementa el AUC de niveles plasmticos de los

medicamentos con los que interacta, con mnimo cambio en el aclaramiento o vida media.
Por ltimo, el zumo de pomelo no tiene efecto sobre la farmacocintica de los
medicamentos que se administran por va intravenosa. Se ha propuesto la existencia de
muchos compuestos activos en el zumo de pomelo. stos incluyen compuestos flavonoides
(p. ej.: Naringenina, naringina, quercetina) y no flavonoides (6,7- dihidroxibergamotina).
A estos componentes se les atribuye la accin inhibitoria especfica del jugo de pomelo50.
En un estudio abierto, aleatorio, cruzado, diez voluntarios sanos, tomaron en una fase 200
mg de zumo de pomelo concentrado, tres veces al da, durante dos das; el tercer da se les
administraba 60 mg de simvastatina junto con 200 ml de zumo de pomelo y adicionalmente
200 ml ms de zumo media hora y una hora despus de la administracin del frmaco. En
la siguiente fase se sustituy el zumo de pomelo por agua.
Las concentraciones sricas de simvastatina y simvastatina cida se midieron por
cromatografa y los de los inhibidores activos y totales de la HMG-reducatasa por un
anlisis de la inhibicin del radioenzima. La administracin con jugo de pomelo produjo
una Cmax 9 veces ms alta (rango, 5,1-31,4 veces; p < 0,01) y una AUC 16 veces ms alta
(rango, 9,0-37,7; p < 0,05) para simvastatina que en ausencia del mismo. Tambin
simvastatina cida vari sus parmetros farmacocinticos, con elevacin de la Cmax y
AUC 7 veces (p < 0,01) respecto a la administracin con agua. El mecanismo probable de
esta interaccin parece ser la inhibicin del metabolismo de primer paso mediado por la
isoenzima CYP3A4, en el intestino delgado. As pues, debe recomendarse evitar coincidir
la ingesta del zumo de pomelo concomitantemente con la toma de simvastatina, por lo
menos en grandes cantidades o bien reducir la dosis de simvastatina8.
En otro estudio abierto, aleatorio, cruzado, se obtuvieron idnticos resultados para
lovastatina. En una primera fase diez voluntarios sanos tomaron 200 ml de zumo de pomelo
concentrado, tres veces al da, durante dos das. Al tercer da se les administr a cada uno
80 mg de lovastatina con 200 ml de zumo de pomelo y una dosis adicional de zumo a la
media hora y a la hora y media de la toma de lovastatina. En la segunda fase se sustituye el
zumo de pomelo por agua.

Las concentraciones de lovastatina y lovastatina cida se midieron a las 12 horas. Los

resultados pusieron de manifiesto que la concentracin mxima (Cmax) de lovastatina
aumentaba 12 veces (rango, 5,2-19,7 veces; p < 0,001) y el AUC de lovastatina aumentaba
15 veces (rango, 5-26,3 veces; p < 0,001). La Cmax y el AUC del metabolito activo se
incrementaron 4 veces (rango, 1,8-11,5 veces; p < 0,001) y 5 veces (rango, 2,4-23,3 veces;
p < 0,001) respectivamente por el zumo de pomelo. Los autores concluyeron que el zumo
de pomelo aumentaba las concentraciones sricas de lovastatina y de su metabolito activo,
probablemente inhibiendo el metabolismo de primer paso mediado por CYP3A4, en el
intestino delgado, debiendo evitarse su asociacin9.
ESTATINAS-CIDOS GRASOS 3
Parece que los cidos grasos 3 contenidos en la dieta pueden tener un efecto potenciador
de la accin farmacolgica de las estatinas. En un estudio aleatorizado, prospectivo, doble
ciego y cruzado, en un grupo de 120 hombres entre 35 y 64 aos, no tratados previamente,
se evaluaron los efectos separados y combinados de la dieta y de simvastatina sobre los
niveles sricos de lpidos y lipoprotenas. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir
una dieta habitual (n = 60) o una dieta especial (n = 60) y cada uno de estos grupos fue a su
vez aleatorizado para recibir 20 mg/d de simvastatina o placebo, cada uno durante 12
semanas (n = 30 en cada grupo). La dieta especial segua el patrn de la dieta mediterrnea,
basada fundamentalmente en cidos grasos 3, cereales, frutas, verduras y baja en cidos
grasos saturados. El tratamiento diettico solo disminuy los niveles de LDL-colesterol un
11%, simvastatina sola un 30% y la combinacin de ambos un 41%.
Se lleg a la conclusin de que una dieta rica en cidos grasos 3 potenciaba los efectos de
la simvastatina. En este caso la interaccin es de tipo aditivo ya que se basa
fundamentalmente en el incremento de un efecto que por s sola y sin administrar un
frmaco tiene una dieta baja en cidos grasos saturados y ricos en poliinsaturados y
monoinsaturados sobre los niveles de colesterol. Resultan interesantes otros hallazgos de
este mismo estudio que mostraban un descenso en las concentraciones sricas de algunas
vitaminas y provitaminas antioxidantes; as las concentraciones de -tocoferol, -caroteno y
CoQ10 disminuyeron entre un 16 y 22% durante el tratamiento con simvastatina10.

ESTATINAS-ALCOHOL

Pocos datos hay al respecto de las posibles interacciones de las estatinas con el alcohol. En
un estudio prospectivo, doble ciego, cruzado, con grupo control, participaron 26 pacientes
con hipercolesterolemia primaria. El objetivo era analizar el efecto de un consumo
moderado de alcohol sobre la farmacocintica, eficacia y seguridad de fluvastatina. Los
pacientes fueron aleatorizados y durante un perodo de 6 semanas fueron tratados con 40
mg/da de fluvastatina combinado con 20 g de alcohol diluidos al 20% con limonada, o con
limonada sola (grupo control). Tras un perodo de lavado de 6 semanas, los dos grupos
fueron cruzados durante un segundo perodo de seis semanas de tratamiento. El alcohol
modificaba algunos parmetros farmacocinticos de la fluvastatina; el tmax fue mayor en el
grupo que tomaba alcohol que en el grupo control (187,5 16,6 vs 130,9 7,0 min) y as
mismo el AUC present valores ms elevados en el grupo que combinaba fluvastatina con
alcohol que en el grupo que reciba solo el frmaco (23,4 4,7 vs 18,2 3,2 10 3ng.
min/mlmin.). La Cmax no se modific por efecto del alcohol. En cuanto al nivel de
colesterol total, no se encontraron diferencias significativas en el descenso obtenido en
ambos grupos. Lo mismo ocurra con los niveles de LDL-c. Tampoco se encontraron
diferencias entre los niveles de HDL-c y de triglicridos, al comparar ambos grupos. Se
observ una pequea pero significativa disminucin en apo B en los dos grupos. Estos

resultados manifiestan que aunque haya alteracin en la farmacocintica de fluvastatina por

efecto del consumo moderado de alcohol, esto no se refleja en su efecto farmacolgico. No
obstante, estos resultados no pueden ser extrapolados a un consumo prolongado de altas

dosis de alcohol, ya que el estudio se basa en un consumo agudo y moderado del mismo11.

INHIBIDORES DE LA ABSORCIN INTESTINAL DEL COLESTEROL

Medicamento P: Ezetimibe
Nombre genrico y concentracin: Ezetimibe (10,00 mg)
Forma Farmacutica: Comprimido
Dosificacin estndar: 10 mg al da con o sin alimento
Duracin estndar del tratamiento: 30 das.
Establezca la valoracin de la eficacia en base a estudios clnicos controlados
comparativos y metaanlisis, de preferencia entre representantes del mismo grupo
farmacolgico
ESTUDIO 1: La seguridad y eficacia de la monoterapia con ezetimiba en pacientes
con hipercolesterolemia primaria 1624 para un mximo de 2 aos.
Objetivos: Este informe examina la eficacia y seguridad del tratamiento de hasta 2 aos
con el inhibidor de la absorcin del colesterol, ezetimiba (EZE).
Mtodos: Dos idnticos, aleatorizados, doble ciego (a partir de 827 y 892 pacientes), se
evalu la eficacia y seguridad de EZE 10 mg / da versus placebo durante 12 semanas en
pacientes con hipercolesterolemia primaria [colesterol de baja densidad (LDL-C ) 3.3 a 5.1
mmol / l]. Al trmino de estos estudios de base, los pacientes se les ofreci un estudio de
extensin de 2 aos, de etiqueta abierta. De eventos adversos (EA) informes para EZE
tratados en monoterapia, los pacientes se resumen en intervalos de 3 meses para permitir la
comparacin con el grupo placebo de los estudios de base de 3 meses. El punto final
primario de este anlisis fue evaluar la seguridad a largo plazo y la tolerabilidad de la
monoterapia con 10 mg EZE dosis diaria durante un mximo de 24 meses.
Resultados: La incidencia de acontecimientos adversos nueva, relacionada con el
tratamiento EA (TR), acontecimientos adversos graves (AAG), TRSAEs y abandonos como
consecuencia de eventos adversos durante cualquier intervalo de 3 meses fueron
comparables con las respectivas observaciones en el grupo de placebo de los estudios de

base. La incidencia de acontecimientos adversos, TRAEs, SAES, TRSAEs e interrupciones

a causa de acontecimientos adversos disminuyeron en casi cada intervalo en comparacin
con los anteriores intervalos durante el estudio de 2 aos. Adems, la incidencia de> o = 3pliegue elevaciones consecutivas de las transaminasas hepticas (0,7%) o> o = 10-veces el
aumento de la creatina fosfoquinasa (0,4%) para el periodo de tratamiento de 2 aos fueron
comparables con los de la grupo de placebo (0,7% y 0,2% respectivamente). LDL-C
reducciones de aproximadamente 18% se mantuvieron durante todo el estudio.
Conclusiones: Comparado con placebo, el tratamiento con EZE durante un mximo de 2
aos en 1624 pacientes no mostr evidencia de una mayor incidencia de eventos adversos
con la duracin del tratamiento aument, mientras que muestra los efectos sostenidos en la
reduccin de LDL-C.

ESTUDIO 2: La ezetimiba en monoterapia para reducir el colesterol en 2.722

personas: revisin sistemtica y meta-anlisis de ensayos controlados aleatorios.
Objetivos: Para el estudio de la evidencia sobre la eficacia y seguridad de la monoterapia
con ezetimibe para el tratamiento de la hipercolesterolemia primaria (heterocigtica
familiar y no familiar).
Diseo: Revisin sistemtica y meta-anlisis de ensayos controlados aleatorios (ECA).
Mtodos: Once bases de datos bibliogrficas electrnicas que cubren la literatura
biomdica, cientfica y gris se buscaron desde el inicio y complementado por el contacto
con expertos en el campo. Dos revisores de forma independiente determina la elegibilidad
de los ECA, con una duracin mnima de tratamiento de 12 semanas, que compar la
monoterapia

con

ezetimiba

(10

mg

al

da)

con

placebo.

Resultados: A falta de datos de ensayos clnicos de resultados, criterios de valoracin

indirectos, tales como los cambios en las concentraciones de lpidos fueron utilizados como
indicadores de los resultados clnicos. Un meta-anlisis de ocho estudios aleatorizados,
doble ciego, controlados con placebo (las 12 semanas) demostr que la monoterapia con

ezetimiba se asoci con una reduccin media estadsticamente significativa en el colesterol

LDL (desde el inicio hasta el punto final) de -18,58%, (95% IC: -19,67 a -17,48, p
<0,00001) en comparacin con placebo. Significativas (P <0,00001) cambios tambin se
encontraron en el colesterol total (-13,46%, IC del 95%: -14,22 a -12,70), colesterol HDL
(3,00%, IC 95%: 2,06-3,94) y triglicridos (-8.06% IC del 95%: -10,92 a -5,20).
Monoterapia ezetimiba parece ser bien tolerada, con un perfil de seguridad similar al de
placebo.
Conclusiones: En un meta-anlisis restringido a ensayos a corto plazo en cambios
significativos hipercolesterolemia, potencialmente favorables en los niveles de lpidos y
lipoprotenas en relacin con el valor inicial se produjo con la monoterapia de ezetimibe.
Otros estudios a largo plazo con datos de resultado cardiovasculares y otras clnicos son
necesarios para evaluar la eficacia y seguridad de ezetimiba ms plenamente.
ESTUDIO 3: De reduccin de lpidos y anti-inflamatorias efecto de ezetimiba en
pacientes hiperlipidmicos con enfermedad arterial coronaria.
Resumen: Se evaluaron los efectos de la adicin de ezetimiba al tratamiento con estatinas
en pacientes hipercolesterolmicos con enfermedad arterial coronaria (CAD) que no podan
alcanzar los niveles de colesterol rango recomendado en las directrices de 2007 la Sociedad
Japonesa para la Prevencin de Aterosclerosis de las enfermedades cardiovasculares
aterosclerticas en monoterapia con estatinas. La ezetimiba (10 mg) se aadi al
tratamiento con estatinas basal durante 12 semanas en 35 pacientes con hipercolesterolemia
y antecedentes de CAD que no haban alcanzado su nivel de colesterol en blanco con la
monoterapia con estatinas. Los cambios en los lpidos sricos, marcadores de la obesidad,
un marcador de estrs oxidativo, marcadores inflamatorios y los valores de laboratorio
fueron investigados. Colesterol total (200,6 30,4 a mg / dl en la semana 0 a 173,4 33,3
mg / dl en la semana 12, P <0,001), lipoprotenas de baja densidad (LDL-C) (121,3 29,4
vs 94,6 30,4 mg / dl, P <0,001), y el colesterol unido a lipoprotenas de remanente (6,4
3,5 vs 5,3 3,0 mg / dl, P <0,05) disminuyeron significativamente despus de la adicin de
ezetimiba. La lipoprotena LDL-C/high-density proporcin de colesterol tambin se redujo
significativamente (2,5 0,8 en la semana 0 vs 1,9 0,7 en la semana 12, P <0,001). El

porcentaje de pacientes que alcanzaron la meta de C-LDL (<100 mg / dl) se increment

significativamente (70,8% en la semana 4 y 65,4% en la semana 12, P <0,001). No hubo
cambios significativos en la obesidad o los marcadores de estrs oxidativo y de alta
sensibilidad protena C-reactiva (un marcador inflamatorio). Sin embargo, otro marcador
inflamatorio (factor de necrosis tumoral-) se redujo significativamente por la ezetimiba
(1,36 1,06 en la semana 0 vs 0,96 0,24 en la semana 12, P = 0,042). En conclusin,
cuando ezetimiba fue aadido a la terapia con estatinas basal, los lpidos sricos mejorado
significativamente y el aumento de la tasa de lograr el nivel de colesterol de destino. Por lo
tanto, disminuye la eficacia de ezetimiba las LDL-C y podra prevenir la arteriosclerosis en
pacientes hipercolesterolmicos con CAD cuando se aade al tratamiento con estatinas
basal.
ESTUDIO 4: Efectos de la ezetimiba, una absorcin de colesterol nuevo
inhibidor,

sobre

los

lpidos

plasmticos

en

pacientes

con

hipercolesterolemia primaria
Objetivos: Este estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos
paralelos evalu la seguridad y eficacia de ezetimiba 10 mg / da en pacientes con
hipercolesterolemia

primaria

Mtodos y resultados: tras la estabilizacin diettica, un lavado de 2 12 semanas

perodo, y una de 4 semanas, doble ciego, placebo-in de plomo perodo, 827 pacientes con
una situacin basal lipoprotenas de baja densidad (LDL-C) 3,36 mmol / l (130 mg / dl) a
6,47 mmol / l (250 mg / dl) y los triglicridos 3,95 mmol / l (350 mg / dl) fueron
aleatorizados 3:1 a recibir ezetimibe 10 mg o placebo por va oral una vez al da por la
maana durante 12 semanas. El criterio de valoracin principal de eficacia fue el porcentaje
de reduccin en plasma directo LDL-C. La ezetimiba redujo directo LDL-C en una media
del

17,7%

desde

el

inicio

hasta

el

punto

final,

en comparacin con un aumento de 0,8% con placebo (P <0,01). Respuesta a la ezetimiba

fue generalmente consistente en todos los subgrupos analizados. Ezetimiba tambin
significativamente mejorar los niveles de colesterol total en plasma, apolipoprotena B y de
alta densidad lipoprotein2-colesterol y lipoprotena (a), y produjo una tendencia hacia una

menor triglicridos niveles. La ezetimiba no alter las concentraciones sricas de lpidos

soluble vitaminas o significativamente afectar basal o estimulada produccin de cortisol.
Ezetimiba fue bien tolerada, con un perfil de seguridad similar a la de placebo.
Conclusin: Ezetimibe reduce significativamente el C-LDL y afecta favorablemente a otro
variables lipdicas, puede proporcionar una opcin eficaz y bien tolerado nuevo lpidos
gestin en el futuro.

ESTUDIO 5: La eficacia de ezetimiba en monoterapia o terapia combinada en

pacientes hipercolesterolmicos con y sin diabetes

Resumen: Ezetimiba inhibe selectivamente la absorcin del colesterol diettico y biliar y

reduce los niveles de colesterol en suero cuando se administra solo (monoterapia) y junto
con los lpidos comunes que regule los agentes (terapia combinada). Para evaluar el efecto
de la terapia de ezetimiba en el perfil de lpidos, el metabolismo de la glucosa, y niveles de
marcadores de la absorcin de colesterol y sntesis, se administr 10 mg de ezetimiba a 50
pacientes hipercolesterolmicos con o sin diabetes. Los niveles sricos de colesterol de las
lipoprotenas de baja densidad y de colesterol total se redujo significativamente a las 4 y 12
semanas de terapia ezetimibe en los pacientes diabticos de ambos grupos de monoterapia y
la terapia de combinacin, y en pacientes no diabticos del grupo de tratamiento
combinado. Los niveles sricos de los marcadores de la absorcin de colesterol se redujeron
significativamente, mientras que los de los marcadores de sntesis de colesterol fueron
significativamente mayores a las 12 semanas de la terapia de ezetimiba. No se observaron
diferencias significativas en los valores de los parmetros del metabolismo de la glucosa en
todos los pacientes. Tambin se investig las caractersticas clnicas de los pacientes que
presentaban una buena respuesta a la ezetimiba (respondedores ezetimiba), sin embargo, el
anlisis de regresin multivariante no revel una correlacin entre la eficacia de ezetimiba
y las caractersticas del paciente, como el gnero, la edad, el IMC, la condicin diabtica, el

mtodo de ezetimibe administracin, y los valores iniciales absolutos de la absorcin de

colesterol / sntesis niveles de marcadores.
En conclusin, el tratamiento con ezetimiba mejor significativamente el perfil lipdico sin
metabolismo de la glucosa inquietante. No se pudieron identificar las caractersticas
especficas de los respondedores ezetimiba entre nuestros temas. Sin embargo, podemos
interpretar este resultado como lo que sugiere que el ezetimibe puede ser utilizado en
cualquier poblacin de baja densidad menores niveles de colesterol de lipoprotenas.

ESTUDIO 6: Seguridad y eficacia de la combinacin ezetimiba / simvastatina versus

atorvastatina sola en adultos 65 aos de edad con hipercolesterolemia y con o en
riesgo moderadamente alto / alto de enfermedad coronaria.
Resumen: Superior al 80% de la enfermedad coronaria relacionada con la mortalidad se
produce en pacientes 65 aos de edad. Las guas recomiendan lipoprotena de baja
densidad (LDL) colesterol objetivos para estos pacientes de alto riesgo, sin embargo, son
pocos los estudios clnicos han evaluado hipolipemiantes estrategias especficamente en los
adultos mayores. Este estudio multicntrico, de 12 semanas, aleatorio, doble ciego, de
grupos paralelos ensayo evalu la eficacia y seguridad de la dosis inicial habitual de 10 o
20 ezetimiba / simvastatina (10/20 mg) versus atorvastatina mg y la dosis inmediatamente
superior de ezetimibe / simvastatina (10/40 mg) en comparacin con atorvastatina 40 mg en
1.289 pacientes con hipercolesterolemia 65 aos de edad, con o sin enfermedad
cardiovascular. Los pacientes asignados a la ezetimiba / simvastatina tuvieron mayores
disminuciones por ciento en el colesterol LDL (-54,2% para los 10/20 mg vs -39,5% y
-46,6% para atorvastatina 10 y 20 mg, respectivamente, -59,1% para los 10/40 mg vs -50,8
% de atorvastatina 40 mg, p <0,001 para todas las comparaciones) y el nmero de la
consecucin de colesterol LDL <70 mg / dl (51,3% de mg 10/20, 68,2% para 10/40 mg) y
<100 mg / dl (83,6% para 10/20 mg; 90,3% para 10/40 mg) fue significativamente mayor
en comparacin con aquellos que recibieron atorvastatina para todas las comparaciones de
dosis especificadas previamente (p <0,05 y <0,001). Un porcentaje significativamente
mayor de pacientes de alto riesgo logra colesterol LDL <70 mg / dl en ezetimibe /

simvastatina 10/20 mg (54,3%) en comparacin con atorvastatina 10 mg (10,9%, p <0,001)

o 20 mg (28,9%, p < 0,001) y ezetimiba / simvastatina 10/40 mg (69,2%) en comparacin
con atorvastatina 40 mg (38,2%, p <0,001) y un porcentaje significativamente mayor de
pacientes con riesgo intermedio logrado colesterol LDL <100 mg / dl en ezetimibe /
simvastatina 10 / 20 mg (82,1%) en comparacin con atorvastatina 10 mg (59,3%, p <0,05).
Las mejoras en el colesterol unido a lipoprotenas no son de alta densidad, las proporciones
de colesterol total, la apolipoprotena B, y la lipoprotena fueron significativamente
mayores con ezetimiba / simvastatina que la atorvastatina para todas las comparaciones (p
<0,01 y <0,001). Lipoprotena de alta densidad de colesterol y triglicridos resultados
fueron variables. Todos los tratamientos fueron generalmente bien tolerados.
En conclusin, la ezetimiba / simvastatina proporcion mejoras significativas en los
parmetros lipdicos clave y mayor logro de las metas de colesterol LDL que atorvastatina,
comparable con la tolerabilidad.

4. Establezca la valoracin de los efectos adversos comparativos entre representantes

del mismo grupo farmacolgico, revisando estudios clnicos controlados comparativos,
metaanlisis o bibliografa terciaria reconocida.
ESTUDIO 1: Seguridad en el perfil de las estatinas solas o en combinacin
con ezetimiba: un anlisis combinado de 27 estudios que incluyeron ms de 22.000
pacientes tratados durante 6-24 semanas.
Toth

PP , D

Morrone , WS

Weintraub , ME

Hanson , RS

Lowe , Lin

J , AK

Shah , Tershakovec AM .

Objetivos: El objetivo de este anlisis fue evaluar la total seguridad y perfiles de

tolerabilidad de las estatinas diferentes + ezetimibe vs monoterapia con estatinas y para
investigar la tolerabilidad en los subgrupos de poblacin agrupados por edad, raza y sexo.

Mtodos: Estudio de nivel de datos se combinaron resultados de 27 ensayos doble ciego,

controlados con placebo o comparador activo que asignaron al azar los pacientes
hipercolesterolmicos adultos a estatina o estatina + ezetimiba durante 6-24 semanas. En
la cohorte completa,% de pacientes con eventos adversos en los grupos de tratamiento con
estatinas (N = 10.517; estatina + ezetimiba : N = 11.714) se evalu mediante regresin
logstica con trminos para la terapia de primera lnea first-/second-line (= drogas ingenuo
o prestados drogas ingenuo por lavado al inicio del estudio; segunda lnea = estatina en
curso al inicio del estudio o estatinasrun-in), el juicio dentro de la terapia first-/second-line
y tratamiento. El mismo modelo se ajust para la edad (<65, 65 aos), sexo, raza (blanco,
negro, otros) y los subgrupos first-/second-line con plazos adicionales para la interaccin
subgrupo y del subgrupo por tratamiento. Resultados: En el grupo completo, la nica
diferencia significativa entre los tratamientos fue de AST o ALT consecutivo elevaciones
3 veces el lmite superior de la normalidad (LSN) (estatinas: 0,35%, estatina
+ ezetimiba : 0,56%, p = 0,017).
Significativamente ms pacientes reportaron 1 AE, relacionada con las drogas, hepatitis
relacionada con EA y gastrointestinal relacionado, y elevaciones de CK 10 ULN (todos
p 0,008) en primera lnea frente a la segunda lnea de los estudios de terapia con ambos
tratamientos.Adversos fueron generalmente similares entre los tratamientos en los
subgrupos, y similares tasas de eventos adversos fueron reportados dentro de los subgrupos
de edad y la raza, sin embargo, las mujeres informaron en general mayores tasas de AE.
Conclusiones: En la segunda lnea de estudios, el tratamiento con estatinas en curso al
inicio del estudio probablemente descartadas participantes anteriores estatina cuestiones
relacionadas con AES y la tolerabilidad. Estos resultados describen la seguridad de los
perfiles utilizados para reducir los lpidos terapias y fomentar su uso adecuado y prudente
en determinadas subpoblaciones.

ESTUDIO

2:

largo

plazo la

seguridad y

la

tolerabilidad

de ezetimiba coadministrado con simvastatina en pacientes con hipercolesterolemia:

un estudio aleatorizado, de 12 meses, doble ciego estudio de extensin.
Strony J , Yang B , ME Hanson , Veltri EP .
Objetivos: Para evaluar a largo plazo la seguridad y la tolerabilidad y tambin para
evaluar el efecto de ezetimiba ms simvastatina en LDL-C, HDL-C y triglicridos en
pacientes con hipercolesterolemia primaria.
Mtodos: Esta fue una de 12 meses, doble ciego, controlado con placebo que incluy a
extensin pacientes con hipercolesterolemia primaria que haban completado con xito el
ensayo de 12 semanas, doble ciego, controlado con placebo de ezetimibe coadministrado
con simvastatina. La dosis inicial se administra a los pacientes en la extensin
era ezetimiba 10 mg coadministrado con simvastatina 10 mg con la opcin de arriba se
valora la dosis de estatina si los objetivos de C-LDL no se cumplieron. Seguridad y
tolerabilidad se evaluaron a travs de experiencias adversas clnicas y de laboratorio
(AA). Los cambios desde el inicio en el colesterol de lipoprotenas de baja densidad (LDLC), colesterol total (CT), lipoprotenas de alta densidad (HDL-C), y los niveles de
triglicridos se midieron.

Resultados: En total, 87 pacientes fueron aleatorizados para recibir ezetimiba +

simvastatina y 22 fueron asignados al azar a recibir simvastatina y placebo. Emergentes del
tratamiento se informaron eventos adversos para 72/87 (83%) ezetimiba + simvastatina
pacientes tratados y el 17/22 (77%) pacientes tratados con simvastatina. El ms
comnmente reportado eventos adversos en el grupo de tratamiento con simvastatina
fueron: hipertensin, reflujo gastro-esofgico, y dolor musculoesqueltico (cada reportado
por 3/22 [14%] pacientes), y en la ezetimiba + simvastatina grupo fueron infeccin del
tracto respiratorio superior (16 / 87 [18%]), artralgia y dolor musculoesqueltico (ambos
reportados por 10/87 [11%] pacientes).Relacionada con las drogas eventos adversos fueron

reportados por 3/22 (14%) pacientes tratados con simvastatina y 21/87 (24%) pacientes en
el grupo de administracin conjunta. EA considera grave por el investigador, se inform en
2/22 (9%) pacientes tratados con simvastatina en monoterapia y en 20/87 (23%) pacientes
tratados con ezetimiba + simvastatina. Los abandonos debidos a eventos adversos
ocurrieron en pacientes que toman ninguna monoterapia con simvastatina y en 7/87 (8%)
pacientes tratados con ezetimiba + simvastatina. Variacin porcentual desviacin
estndar del valor inicial en el LDL-C fue de -29% y -44 15,4 14,2% en los que
recibieron monoterapia con simvastatina y ezetimiba simvastatina +, respectivamente.
Conclusiones: La ezetimiba coadministrado con simvastatina fue generalmente bien
tolerado y no nuevas de seguridad se refiere, se levantaron.Ambos tratamientos mantiene
eficazmente las mejoras en los parmetros de lpidos durante todo el curso de los
estudios. La interpretacin de estos resultados fue limitado por la muestra de conveniencia
pequeo incluido en el ensayo.

ESTUDIO 3: A largo plazo (48 semanas) de seguridad de ezetimiba 10 mg / da de

simvastatina coadministrados en comparacin con simvastatina sola en pacientes con
hipercolesterolemia primaria.
Bahas H , Sapre A , W Taggart , Liu J , R Capece , Tershakovec A .
Objetivo: Este estudio evalu el largo plazo, la seguridad y la tolerabilidad
de ezetimiba terapia / simvastatina coadministracin comparacin con la monoterapia con
simvastatina en pacientes con hipercolesterolemia primaria.
Diseo de la investigacin y mtodos: Despus de completar un 12-semanas,
aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, factorial, 10-armado estudio que
compar ezetimibe 10 mg / simvastatina 10, 20, 40, o 80 mg, 10 mg de simvastatina, 20,
40, o 80; ezetimibe 10 mg, o placebo, 768 pacientes entraron en una extensin de 48
semanas, con aleatorizado, ciego, la reasignacin de la simvastatina 10 mg, ezetimibe , y
los grupos de placebo a una de las ezetimiba grupos / simvastatina. Los pacientes

previamente recibir ezetimiba / simvastatina terapia de combinacin, o simvastatina 20, 40,

y 80 mg en monoterapia continu las mismas terapias en este estudio de extensin 7brazo. Durante el estudio de extensin, los investigadores evaluaron los eventos adversos
(EA).
Principales medidas de resultado y resultados: Ezetimibe monoterapia / simvastatina (n
= 539) y simvastatina (n = 229) los grupos en general tuvieron una incidencia similar de
acontecimientos adversos todas clnico (73% vs 69), relacionada con el tratamiento EA (14
vs 11%), clnicos adversos graves ( SAE) (5,2% vs 2,6), eventos adversos graves
relacionados con el tratamiento (0,2 frente a 0%), interrupciones debidas a eventos
adversos todas clnica (4,5% vs 2,6) y abandonos por acontecimientos adversos
relacionados con el tratamiento (2,8% vs 2,2) , respectivamente. La incidencia del total
laboratorio AA relacionados con el ezetimibe / simvastatina y los grupos de monoterapia
de simvastatina fue tambin similar (12,2 vs 11,9%), as como relacionadas con el
tratamiento de laboratorio AA (6,2 vs 5,3%), el laboratorio de reacciones adversas graves
(0 vs 0 %), eventos adversos graves relacionados con el tratamiento de laboratorio (0 vs
0%), interrupciones debidas a eventos adversos de laboratorio (3,0% vs 0,9) y abandonos
debidos a tratamiento relacionado con eventos adversos de laboratorio (3,0 frente a 0,4%),
respectivamente.No hubo casos de miopata, rabdomilisis, o hepatotoxicidad grave
observado en ningn grupo durante este estudio de extensin.
Conclusiones: Durante este estudio de extensin de 48 semanas, la coadministracin
de ezetimiba / simvastatina fue generalmente bien tolerada en monoterapia con
simvastatina. La aplicacin directa de las observaciones del estudio para la prctica clnica
est limitada por los criterios de seleccin de pacientes y el rgimen de dosificacin, que
aleatoriamente se aplican dosis relativamente altas en lugar de titulacin que a menudo
ocurre en la prctica clnica. (4)

ESTUDIO 4: Ezetimibe asociadas a los efectos adversos: lo que el mdico necesita

saber
Objetivo: Ezetimiba es un agente lipdico relativamente nuevo descenso, que est indicado
para el tratamiento de la hipercolesterolemia primaria, ya sea como monoterapia o en
combinacin con otros frmacos hipolipemiantes. El objetivo del presente trabajo fue
revisar los efectos secundarios atribuidos a la administracin de ezetimiba y discutir sus
posibles mecanismos subyacentes. Por otra parte, se intent hacer comentarios sobre las
posibles interacciones medicamentosas de ezetimiba y presentar las directrices actuales en
cuanto a su uso seguro.
Resultados: Existen pruebas convincentes de que la mayora de los datos aqu expuestos
mostraron que los efectos adversos asociados con el uso de ezetimiba son pocos y leves sin
haber sido asociado con serios resultados clnicos. En la mayora de los estudios de
ezetimiba no se ha asociado con mayores tasas de miopata o rabdomilisis, utilizado solo o
en combinacin con estatinas, aunque ha habido algunos informes de casos de miopata
atribuye a este agente. Por otra parte, la ezetimiba se ha asociado con elevaciones leves de
las transaminasas hepticas, principalmente en combinacin con una estatina. Otros efectos
secundarios son extremadamente raros. Cabe sealar, sin embargo, no existen datos a largo
plazo

de

seguridad

estudios

de

resultados

de

ezetimiba

todava.

Conclusiones: La ezetimiba es una alternativa segura para los pacientes con intolerancia a
los frmacos hiperlipidmicos lipdicos disminuyendo, as como un agente complementario
beneficioso para los pacientes que no alcanzan el nivel recomendado de colesterol srico
con su tratamiento hipolipemiante actual. Sin embargo, como es el caso de todos los nuevos
medicamentos, los mdicos deben estar alerta para reconocer los efectos adversos asociados
con ezetimiba y reportarlos a las autoridades reguladoras.

Empleando sus conocimientos farmacoqumicos, biofarmacuticos y fsico-qumicos

analice el/los medicamento(s) ms conveniente, en relacin al estado de salud del
paciente

A. SuperCYP

B. Interacciones medicamentosas
Ezetimibe no interacciona con simvastatina
Ezetimibe no interacciona con atorvastatina
Significativo - Vigilar de cerca
Colestiramina
Significancia menor

ciclosporina

fenofibrato

gemfibrozil

C. Efectos Adversos 1-10%

Diarrea (4%)
Sntomas del tracto respiratorio superior (2-4%)
Tos (2-4%)
Mialgia (3%)
Dolor en las extremidades (3%)
Artralgia (2-3%)
Fatiga (2%)
Influenza (2%)
El aumento de las transaminasas hepticas (1%)

D. Farmacologa
Mecanismo: Inhibe la absorcin intestinal de colesterol en borde de cepillo
absorcin
Biodisponibilidad:35-60%
Tiempo de pico plasmtico: 4-12 h (medicamento original); 1-2 hr (metabolito)
Pico de concentracin plasmtica: 3,4-5,5 ng / mL (medicamento original); 4571ng/mL(metabolito)

Distribucin:
Ligado a las protenas: > 90%
Metabolismo:
Metabolizado por conjugacin glucurnido
Metabolitos: ezetimibe-glucurnido 80-90%)

Eliminacin:
Vida media: 22 horas (12)(13)
E. Farmacoqumica
Ezetimiba es rpida y extensamente metabolizado en la pared intestinal y el hgado a su
metabolito activo, un glucurnido de fenol correspondiente. Esta glucurnido es
reexcretado en la bilis de regreso a su sitio activo. Una pequea cantidad de ezetimibe
se somete a oxidacin para cubrir el grupo hidroxilo benclico a una cetona, sin
embargo, la ezetimiba no parece ejercer ningn efecto significativo en la actividad de
las enzimas CYP 450. (15)
F. Propiedades Fisicoqumicas
Ezetimibe es un polvo cristalino prcticamente insoluble en agua pero es libremente
soluble en etanol y otros solventes orgnicos. El fenol presente en ezetimibe permite ser
clasificado como un componente acido, sin embargo, el fenol tiene un pK de 9.72 y es
predominantemente des-ionizada a pH fisiolgico. (14)

Utilizando el Observatorio de precios del MINSA o algunas bases de datos

comerciales: Kairos o Farmaprecios, identifique los precios de los diversos
medicamentos integrantes de los grupos farmacolgicos seleccionados, considerando
como prioridad los medicamentos en DCI o los medicamentos genricos

Grupo Farmacolgico Costos

Ezetimibe

Da

Mes

10mg tab.x 10 = 10mg tab.x 30 = 265.8

8.86

SECUESTRADORES DE ACIDOS BILIARES

1. COLESTIPOL.
La presentacin del colestipol son grnulos para administrarse por va oral. Suele
tomarse entre dos y cuatro veces al da.
El colestipol, como otras resinas de intercambio, reduce eficazmente el colesterol
LDL, pero pueden empeorar la hipertrigliceridemia.

2. COLESTIRAMINA
La colestiramina es una resina polimrica con capacidad para fijar los cidos
biliares. Inicialmente, se utiliz para tratar el prurito secundario a la colestasis, pero
hoy da su principal indicacin es el tratamiento de la hipercolesterolemia con
hipertrigliceridemia concomitante. Tambin se ha utilizado esta resina para tratar la
enterocolitis producida por el Clostridium difficile.
Mecanismo de accin: la resina de colestiramina libera un ion cloruro y se combina
con los cidos biliares presentes en el intestino para formar complejos insolubles
que se excretan en las heces. Como es sabido, los cidos biliares son reciclados en la
circulacin enteroheptica, siendo reutilizados para la sntesis del colesterol. Al
inhibir la recaptacin de los cidos biliares, se estimula la sntesis endgena de

colesterol mediante la HMG-CoA reductasa. El nuevo colesterol no permanece en el

plasma, sino que es utilizado para reponer los cidos biliares secuestrados. Los
hepatocitos responden al cambio transitorio de las concentraciones plasmticas de
colesterol intensificando la captura de las lipoprotenas de baja densidad (LDLs)
unidas al colesterol y, por consiguiente reducen el colesterol total. La administracin
de 12 a 32 g de colestiramina al da, reducen las concentraciones de colesterol y de
LDLs en un 20-59%.
Farmacocintica: la colestiramina no se absorbe por va oral. La reduccin de las
concentraciones plasmticas de colesterol se observan en el primer mes de
tratamiento, retornando a los niveles iniciales al cabo de un mes de discontinuarlo.
El prurito asociado a la colestasis se observa al cabo de 1 a 3 semanas.
Administracin oral:
Adultos: inicialmente 4 g de colestiramina tres veces al da, antes de las comidas.
Las dosis de deben ajustar de acuerdo con la respuesta clnica. La dosis de
mantenimiento ms usual es de 4 a 8 g de la resina, 2 a 4 veces al da, con las
comidas y a la hora de acostarse. La dosis mxima recomendada es de 24 g/da
como hipocolesterolemiante y de 16 g/da como antiprurtico.
Adolescentes: la dosis de 8 g/da ha mostrado ser eficaz y segura en esta poblacin.
La dosis de debe repartir en dos tomas, antes de las comidas.
Nios de 6 a 12 aos: se recomienda 80 mg/kg por va oral o 2.35 g/m2 tres veces
al da con las comidas. Alternativamente pueden administrarse inicialmente de 2 a 4
g dos veces al da antes de las comidas. Estas dosis se pueden incrementar hasta
conseguir la respuesta clnica adecuada o hasta el desarrollo de efectos adversos
intolerables, hasta un mximo de 8 g/da.
Nios de < 6 aos: la seguridad y eficacia de la colestiramina no han sido
evaluados en esta poblacin.
Contraindicaciones y precauciones

La colestiramina est contraindicada en pacientes con colelitiasis o con obstruccin

biliar. En estas condiciones la secrecin cidos biliares en el intestino est alterada.
Tambin est contraindicada en pacientes con cirrosis biliar primaria dado que en
estos pacientes puede ocasionar un incremento adicional de los niveles de
colesterol.
La colestiramina est contraindicada en pacientes con constipacin severa debido al
riesgo de impactacin fecal. Igualmente est contraindicada en pacientes con
constipacin y hemorroides o enfermedad coronaria ya que estas condiciones
podran agravarse.
La colestiramina secuestra la vitamina K y, por consiguiente puede agravar una
coagulopata preexistente. Si se administra a pacientes con alguna de estas
condiciones (p.ej. en la hemofilia) se debern extremar las precauciones. La
colestiramina est relativamente contraindicada en pacientes con enfermedades
renales debido a que libera cloro que puede aumentar el riesgo de una acidosis
metablica hiperclormica.
La colestiramina se clasifica dentro de la categora C de riesgo en el embarazo.
Aunque no se han llevado a cabo estudios controlados en el hombre, la
colestiramina no se absorbe, y no entra en la circulacin sistmica, por lo que
difcilmente puede afectar al feto durante el embarazo. Si embargo, la colestiramina
puede afectar la absorcin de algunas vitaminas necesarias, incluso las
administradas como suplemento, ocasionando dficits que pueden afectar al feto.
Interacciones
La colestiramina puede secuestrar y reducir las concentraciones plasmticas de
numerosos frmacos, entre ellos las tiazidas diurticas, la furosemida, la penicilina
G, el propranolol, las tetraciclinas, la vancomicina, las vitaminas lipfilas y los
anlogos de las vitaminas A y D.

3. COLESEVELAM

Farmacocintica
El colesevelam no se absorbe en el tubo digestivo1, por lo que no es esperable que
haya niveles plasmticos detectables ni excrecin que no sea en heces.
No se han realizado ensayos que comparen la eficacia de colesevelam frente a las
otras resinas disponibles: colestipol y colestiramina. Se han publicado doce ensayos
clnicos aleatorizados que comparan la eficacia de colesevelam frente a placebo en
pacientes con hipercolesterolemia leve-moderada, bien en monoterapia o como
terapia adicional a estatinas
Forma de dosificacin
Disponibilidad genrica Secuestradores de cidos biliares
La colestiramina (Questran , Questran Light ) 4-16 g/da (paquete, sobre)
El Colestipol (Cholestid ) 5-20 g/da. Grnulos o comprimidos 5gm
El Colesevelam (Welchol ) 2,3-4,5 g/da. Tabletas de 625 mg
No se han realizado ensayos que comparen la eficacia de colesevelam frente a las
otras resinas disponibles.
ESTUDIOS
Estudio 1: Colesevelam clorhidrato (colestagel): un nuevo y potente secuestrador de
cido biliar asociada con una baja incidencia de efectos secundarios gastrointestinales.
RESUMEN
Objetivo: Para comparar hidrocloruro de colesevelam (Cholestagel), un hidrogel no
absorbido con secuestradoras de cidos biliares propiedades, con placebo para su eficacia
hipolipemiante, sus efectos sobre los parmetros clnicos y de laboratorio de seguridad, y la
incidencia de eventos adversos.
Mtodos: A raz de la dieta y del placebo en los perodos con placebo o colesevelam se
administr a 4 dosis (1,5, 2,25, 3,0, 3,75 g / d) durante 6 semanas con comidas de la

maana y por la noche a los hombres y mujeres con hipercolesterolemia (colesterol de baja
densidad de lipoprotenas nivel> 4,14 mmol / L [> 160 mg / dL]). Los pacientes volvieron a
la clnica cada 2 semanas durante todo el periodo de tratamiento para las mediciones de
parmetros de lpidos y evaluaciones de eventos adversos. Se recogieron muestras de los
perfiles qumicos de suero, estudios hematolgicos, estudios de coagulacin, y la
evaluacin de vitamina nivel al inicio del estudio y despus de 6 semanas de tratamiento.
Resultados: Entre los 149 pacientes aleatorizados, 137 completaron el estudio. Baja
densidad concentraciones de colesterol de lipoprotenas disminuy de una manera
dependiente de la dosis por 0,11 mmol / L (4,2 mg / dl) (1,8%) en el grupo de tratamiento
1,5-g / d colesevelam y hasta 1,01 mmol / L (39 mg / dl ) (19,1%) en el grupo de
tratamiento de 3,75 g / d colesevelam. Baja densidad concentraciones de colesterol de
lipoprotenas en el final del tratamiento se redujeron significativamente de los niveles
basales en el 3,0 y 3,75 g / d colesevelam grupos de tratamiento (P = .01 y P <0,001,
respectivamente). Los niveles totales de colesterol mostraron una respuesta similar al
tratamiento de colesevelam, con un 8. 1% de disminucin desde el inicio en el de 3,75 g / d
el grupo de tratamiento (P <0,001). De alta densidad de colesterol de lipoprotenas aument
significativamente en los grupos de tratamiento de 3,0 y 3,75 g / d colesevelam, un 11,2%
(P = .006) y 8,1% (P = .02), respectivamente. La mediana de los niveles de triglicridos no
cambiaron desde el inicio, ni hubo diferencias significativas entre los grupos de
tratamiento. La incidencia de eventos adversos fue similar en todos los grupos.
Conclusiones: Colesevelam terapia es eficaz para bajar de baja densidad, las
concentraciones de colesterol de lipoprotenas de personas con hipercolesterolemia
moderada. Carece del efecto astringente de otros secuestrantes de cidos biliares,
demostrando el potencial de aumentar el cumplimiento. (2)
Estudio 2: Colestipol: una revisin de sus propiedades farmacolgicas y su eficacia
teraputica en los pacientes con hipercolesterolemia.
Heel RC, RN Brogden, GE Pakes, Speight TM, Avery GS.
RESUMEN

Colestipol es una resina de intercambio de aniones con propiedades secuestradoras de

cidos biliares parecidas a las de la colestiramina, otra resina de unin de lpidos. En dosis
diarias de 15 a 30 g colestipol reduce las concentraciones totales de colesterol en el plasma
(colesterol unido a lipoprotenas de densidad baja principalmente) por aproximadamente 15
a 30%, pero las concentraciones de triglicridos en plasma puede ser sin cambios o en
algunos pacientes mayores. Por lo tanto, como la colestiramina, colestipol es de beneficio
en pacientes con hipercolesterolemia primaria sin hipertrigliceridemia asociada
(hiperlipoproteinemia tipo IIa). Colestipol es inodoro e inspido, y se dice por algunos
como ms fcilmente tolerado por los pacientes que la colestiramina, que conduce a un
mejor cumplimiento, pero esos datos no se ha documentado en la mayora de los estudios.
Los efectos secundarios del tratamiento colestipol son principalmente de naturaleza
gastrointestinal ya que el frmaco es esencialmente no absorbido. Al igual que con la
colestiramina,

el

colestipol

pueden

unirse

con

otros

frmacos

administrados

concomitantemente reduciendo su absorcin o la recirculacin enteroheptica; intervalos de

dosificacin de otros medicamentos concurrentes deben ajustarse para minimizar la
posibilidad de tal interaccin.

ESTUDIO 3: Colestipol y Colestiramina

Comparacin de los

Efectos en

Hiperlipoproteinemia Familiar Tipo II

Charles J. Glueck, MD; Starr Ford, Jr., MD, Deborah Scheel, Paula Steiner
JAMA. 1972; 222 (6) :676-681.
RESUMEN
Dos secuestrante de cidos biliares resinas de intercambio aninico, colestipol (U-26,
597A) y colestiramina resina (Questran), se administra en dosis de 20 g / da durante cuatro
meses cada uno en un estudio con placebo 14-meses de cruce a 25 pacientes con familiar
hiperlipoproteinemia de tipo II. El colesterol en plasma y el colesterol unido a lipoprotenas
de -se redujeron a niveles normales en 20 y 22 sujetos, respectivamente, por uno o ambos
frmacos. Junto con bajo colesterol, bajo en grasas saturadas, rica en poli insaturado dieta,

colestipol y colestiramina proporcionar enfoques paralelos y alternativa a la normalizacin

del colesterol y el colesterol unido a lipoprotenas de -en hiperlipoproteinemia familiar
tipo II. (4)
ESTUDIO 4: El efecto de colestipol o colestiramina sobre el colesterol srico y los
triglicridos en un estudio controlado a largo plazo
Therapeutics Seccin del Departamento de Medicina de la Universidad de Tulane Medical
Center, Nueva Orleans, Louisiana.

RESUMEN
Los efectos de las resinas de intercambio aninico, clorhidrato de colestipol y la
colestiramina, sobre los lpidos en suero en pacientes hipercolesterolmicos se evaluaron en
un estudio aleatorizado simple ciego. Colestipol 15 gramos diarios, colestiramina 12
gramos diarios (o Questran 6,2 gramos tres veces al da) o placebo se administr a 45
pacientes durante 12 meses. Los diversos tratamientos redujo el colesterol en suero
promedio desde el valor pre tratamiento de la siguiente manera:% colestipol mg a 292 mg%
252 (P <0,02); colestiramina 288% mg% mg a 247 (P <0,01); placebo 285% mg a 281 mg
% (ns). Se produjo un aumento leve pero no significativo en los triglicridos sricos en los
tres grupos de tratamiento. Los principales efectos secundarios asociados con el tratamiento
activo fueron estreimiento y sabor desagradable. Los efectos secundarios fueron menos
frecuentes en los pacientes tratados con colestipol. Este estudio confirma la seguridad y
eficacia

de estas

resinas

de

intercambio

aninico

en el

tratamiento

de la

hipercolesterolemia.

ESTUDIO 5: Efectividad de la terapia con dosis bajas colestipol en pacientes con

hipercolesterolemia moderada.
Superko HR, Groenlandia P, Manchester RA, Andreadis NA, Schectman G, NH West, D
Hunninghake, WL Haskell, Probstfield JL.

RESUMEN
Las dosis recomendadas de resinas de cidos biliares de unin tienen un efecto
hipocolesterolmico establecido, pero los datos sobre las respuestas a dosis bajas,
especialmente en mujeres y en sujetos con hipercolesterolemia moderada, son escasos. Un
estudio doble ciego, controlado con placebo, aleatorizado de 3 dosis bajas de clorhidrato de
colestipol se llev a cabo en mujeres y hombres con hipercolesterolemia moderada.
Hombres y mujeres con plasma de baja densidad (LDL), las concentraciones de colesterol
superiores a 4 mmol / l (155 mg / dl) y triglicridos a menos de 2,82 mmol / l (250 mg / dl)
fueron reclutados para el estudio. Los pacientes elegibles (54 mujeres y 98 hombres) fueron
colocados en el paso Asociacin Americana del Corazn I dieta 6 semanas antes de la
aleatorizacin. Los participantes fueron asignados posteriormente a 1 de 4 grupos de
tratamiento de drogas (placebo, y 5, 10 y 15 g / da de colestipol en 2 tomas) durante 12
semanas. De los 152 pacientes aleatorizados, 141 completaron todos los aspectos del
estudio. Para los grupos de tratamiento con placebo, - y 5 g, 10 y 15 de colestipol - la
reduccin de colesterol LDL (mmol / litro) se observaron respectivamente (n = 141): 0,10 +
/ - 0,49 (2,7%), 0,65 + / - 0,41 (16,3%), 0,98 + / - 0,36 (22,8%) y + / 1.17-0.47 (27,2%) (p
menor que 0,001). Se observaron cambios similares en el colesterol total y las
concentraciones de apolipoprotena B. La apolipoprotena B / LDL colesterol aument
significativamente con el aumento de la dosis colestipol. Cambios modestos pero
insignificante en los niveles de triglicridos en el plasma producido, y de alta densidad de
colesterol de lipoprotenas se mantuvo sin cambios. Una dosis de 5 g / da de colestipol
alcanzado 51% de la reduccin del colesterol LDL observ con 15 g / da. Terapia de dosis
baja colestipol es eficaz en el tratamiento de pacientes con hipercolesterolemia moderada.

BASES PARA LA ELECCIN DE UNA FARMACOTERAPIA RACIONAL

PLAN DE TRATAMIENTO P

TRATAMIENTO NO FARMACOLGICO DE LAS DISLIPIDEMIAS

El tratamiento no farmacolgico de las dislipidemias tiene como objetivo la reduccin de
los niveles elevados de colesterol total, Col-LDL y triglicridos y la elevacin de Col-HDL.
Esto incluye la promocin de la actividad fsica que contribuye al logro de los objetivos
mencionados. 57
Las medidas nutricionales se adaptarn a la clasificacin clnica y tendern a provocar un
cambio del estilo de vida del individuo. Debe considerarse la implementacin de estas
medidas en forma progresiva a travs de un programa educativo, a fin de obtener la mayor
adherencia posible al programa.57

TRATAMIENTO DIETTICO
Basado en las recomendaciones del Panel de Expertos del Programa Nacional de Educacin
en Colesterol de los EEUU, el tratamiento dietario se realiza en 2 etapas, Estas dietas estn
diseadas para reducir en forma progresiva la ingesta de cidos grasos saturados, colesterol

y tambin promover una baja de peso en aquellos pacientes con sobrepeso, a travs de la
eliminacin de un exceso de caloras totales. 57

La dieta etapa 1 recomienda:

Consumir menos del 30 % de las caloras totales como lpidos.
Disminuir el consumo de grasas saturadas, aumentando las grasas monoinsaturadas
hasta un 15%.
Consumir menos de 300 mg de colesterol/da.
Reducir las caloras totales si hay sobrepeso.
Suprimir azcar refinado (sacarosa) y limitar el consumo excesivo de alcohol y
fructosa en caso de hipertrigliceridemia.
Aumentar el consumo de fibra soluble.
Esta dieta no difiere de la recomendacin nacional de hbitos de vida saludable salvo en
que deber ser supervisada por nutricionista, quien verificar la adherencia a estas
indicaciones. 57
Para alcanzar una ingesta diaria de fibra dentro de los rangos recomendados, se debe
consumir 5-6 porciones de frutas o verduras ms alimentos del grupo de los cereales, papas
y leguminosas, ricos en fibra. Con fines prcticos se puede considerar que
aproximadamente entre 1/4 y 1/3 del total del contenido de fibra de un alimento equivale a
fibra soluble. 57
La dieta etapa 1 constituye el primer paso del tratamiento diettico y bsicamente consiste
en disminuir las fuentes ms obvias de grasas saturadas y colesterol.5

Si estas medidas no son suficientes para alcanzar la meta propuesta o si el paciente ya

estaba siguiendo estas recomendaciones sin haber alcanzado la meta del Col-LDL, se pasa a
la dieta etapa 2. Los pacientes con enfermedad coronaria establecida y aquellos con un
riesgo CV mximo deben iniciar su tratamiento con la dieta etapa 2 y mantenerla, estn o
no en tratamiento con frmacos. 57
La dieta etapa 2 recomienda:
Consumir menos del 30 % de las caloras totales como lpidos.
Disminucin del consumo de grasas saturadas a menos de un 7%, con aumento
proporcional de los cidos grasos monoinsaturados, hasta un 15%.
Consumir menos de 200 mg de colesterol/da.
Reducir las caloras totales si hay sobrepeso.
Suprimir azcar refinado (sacarosa) y limitar el consumo excesivo de alcohol y
fructosa en caso de hipertrigliceridemia.
Aumentar el consumo de fibra soluble.

Para lograr una reduccin de esta magnitud se requiere prestar atencin a la seleccin de los
alimentos, para lo cual puede recurrirse a las Guas Alimentarias para la Poblacin Chilena
y para el Adulto Mayor, en las que se destaca como instrumento a utilizar la Pirmide
Alimentaria. Adicionalmente, es indispensable el concurso de una nutricionista para la
supervisin de la adherencia y respuesta a la dieta indicada.57

Hipertrigliceridemias
En estos pacientes las medidas no farmacolgicas son similares a las descritas para la
hipercolesterolemia; sin embargo, el nfasis debe estar en la reduccin de peso, la
disminucin del consumo de azcares refinados y fructosa, la disminucin del consumo de
alcohol y suprimir el tabaquismo (la reduccin de los niveles de triglicridos se acompaa
de un aumento del Col-HDL). 57

Las recomendaciones en este caso son:

 Correccin del sobrepeso u obesidad.

Evitar el consumo de azcares: dulces, caramelos, pasteles, helados, bebidas

gaseosas, jaleas y flanes, no dietticos.

Evitar mermeladas que contengan fructosa o sacarosa.
Evitar jugos envasados y en polvo que contengan sacarosa y fructosa.
Evitar dulces en molde como membrillo, camote, o manjar.
Reducir o suprimir el consumo de alcohol.
Aumentar el consumo de fibra dietaria.
Estimular el consumo de cidos grasos poliinsaturados y omega 3 provenientes de

pescados con alto contenido graso: atn, salmn, jurel, sardinas, sierra.
Estimular la actividad fsica regular.
Eliminar el cigarrillo.

ACTIVIDAD FSICA
El aumento de la actividad fsica es un componente esencial en el manejo de las
dislipidemias. Existe evidencia que la actividad fsica regular reduce la mortalidad por
enfermedad cardiovascular. Este efecto benfico se produce a travs de distintos
mecanismos: reduce los niveles de Col-LDL, triglicridos y aumenta los niveles de ColHDL. Puede promover reduccin del peso corporal en sujetos con sobrepeso, lo que a su
vez incrementa el efecto beneficioso sobre las lipoprotenas. Tiene un efecto favorable
sobre la presin arterial, resistencia a la insulina y la vasculatura coronaria; por lo tanto,
todo paciente que se incorpora a un tratamiento por dislipidemia debe ser estimulado a
iniciar un programa regular de actividad fsica. 57
Para ser efectivo, el programa debe ser individualizado, considerando el grado de
acondicionamiento fsico del paciente, su condicin cardaca y preferencias en el tipo de
actividad. La disponibilidad de programas regulares grupales favorece la adherencia a este
tipo de actividad, como tambin el realizar la actividad en compaa. 57
El ejercicio debe poner el nfasis en actividades aerbicas, tales como la caminata rpida,
trote, natacin, bicicleta o tenis, que producen un estrs moderado sobre el sistema cardiorespiratorio y debe ser prescrito considerando cantidad, intensidad y frecuencia. Una vez

que se logren las metas deseadas debe mantenerse en forma permanente un programa
regular de ejercicio. 57

Recomendaciones de actividad fsica

Las personas de todas las edades deben realizar actividad fsica de intensidad
moderada (ej. caminata rpida), como mnimo durante 30 minutos, la mayora de
los das de la semana e idealmente todos los das. En general, los beneficios para la
salud se incrementan con una actividad fsica de mayor duracin e intensidad.

Las personas sedentarias que inician un programa de actividad fsica deben

comenzar con actividades de corta duracin y de moderada intensidad,
incrementando gradualmente estos dos parmetros hasta lograr la meta deseada.

Las personas afectadas por patologas crnicas, tales como enfermedades CV o

diabetes mellitus, u otras personas de alto riesgo de tener estas patologas, debern
consultar con su mdico antes de iniciar un programa de actividad fsica, quien
realizar una evaluacin y recomendar el tipo de programa ms adecuado

Rendimiento de las medidas no farmacolgicas

Las medidas no farmacolgicas pueden lograr reducciones en el nivel Col-LDL de un 1015%. Esta disminucin puede ser mayor en sujetos con una alimentacin habitual con un
alto contenido de grasas saturadas y colesterol. 57
Los cambios observables en los niveles de triglicridos son de mayor magnitud,
disminucin de 20-30%, especialmente si se logra bajar de peso e incrementar la actividad

fsica. Esto generalmente se acompaa de una mejora en los niveles de Col HDL, de la
presin arterial y de la glicemia, reduciendo el riesgo CV global. 57

IMPACTO DE LOS CAMBIOS DE ESTILO DE VIDA ESPECFICOS EN LOS

NIVELES DE LPIDOS

RECOMENDACIONES EN EL ESTILO DE VIDA

El peso corporal y la actividad fsica

Dado que la obesidad y sobrepeso, contribuyen a dislipidemia, la ingesta calrica debe ser
reducida y el gasto energtico aumenta en las personas con exceso de peso y / o adiposidad
abdominal. El sobrepeso se define como un IMC 25 y la obesidad como un IMC 30
kg/m2. Criterios para el centro obesidad como se define por la Federacin Internacional de
Diabetes son dan en la Tabla 10,95 reduccin de peso corporal, aunque modesto (5-10% de
peso corporal basal), mejora anormalidades en los lpidos y favorablemente afecta a los
otros factores de riesgo CV presentan a menudo en individuos dislipmicos.58

La reduccin de peso se puede lograr mediante la disminucin del consumo de alimentos

ricos en energa, provocando un dficit calrico de 300 - 500 kcal / da. Para ser eficaces en
el largo plazo, este consejo debe ser incorporarse a los programas estructurados, estilo de
vida intensivo de educacin. Con el fin de facilitar el mantenimiento del cierre de peso
corporal a la meta, siempre es conveniente aconsejar a las personas con dislipidemia
realizar ejercicio fsico regular de moderada intensidad. Reduccin de peso moderado y el
ejercicio fsico regular de moderada intensidad es muy eficaz en la prevencin de la
diabetes tipo 2 y la mejora todas las anomalas metablicas y la agrupacin de factores de
riesgo CV con resistencia a la insulina, a menudo asociada con adiposidad abdominal. 6
La actividad fsica debe ser alentado, con el objetivo de fsica regular ejercicio durante al
menos 30 min / da cada da. 58

La grasa diettica
La relacin aconsejada entre la ingesta de grasa total es de entre el 25y el 35% de las
caloras para adultos. Para la mayora delos individuos, una amplia gama de entradas es
aceptable y depender delas preferencias individuales y caractersticas. Consumo de grasas
que superan el 35% delas caloras son generalmente asociados con aumento en el consumo
de grasa saturada y caloras. Por el contrario, una baja ingesta de grasas y aceites aumenta
el riesgo de ingesta inadecuada de vitamina E y de cidos grasos esenciales, y podr
contribuir a los cambios desfavorables enHDL. 58

El tipo de la ingesta de grasa en su mayor parte debe provenir de fuentes de MUFA y

tanton-6 y n-3PUFAs. Para mejorar los niveles de lpidos en plasma, ingesta de grasas
saturadas debe ser menor que10% del total de caloras ingesta. La ingesta ptima de SFA
debe reducirse an ms (7% de la energa) en presencia de hipercolesterolemia.
Laingestaden-6 PUFAs se debe limitar a, 10% de la energa ingesta, tanto para minimizar el
riesgo de peroxidacin de los lpidos de las lipoprotenas plasmticas y para evitar
cualquier clnicamente relevante HDL-C disminucin. 58
Evidencia observacin apoya la recomendacin de que consumo de pescadoyn-3 cidos
grasos a partir de fuentes vegetales (a-linolnico cido) pueden reducir el riesgo de muerte
CV y accidente cerebrovascular, pero no tiene efectos importantes sobre el metabolismo de
las lipoprotenas del plasma, suplementacin con dosis farmacolgicas den-3 cidos grasos
(0,2-3 g /da) reduce los niveles de TG, pero una dosis ms alta puede aumentar LDL-C; no
suficientes datos disponibles para hacer una recomendacin sobre el ptimo de cidos
grasosn-3/n-6ratio. La ingesta de colesterol en la dieta debera ser, idealmente, 300mg /da.
58

Consumo limitado de alimentos procesados con las fuentes de trans grasas proporciona los
medios ms eficaces de reducir la ingesta de Las grasas trans por debajo del 1% de la
energa. Debido a que los cidos grasos trans producidos en la hidrogenacin parcial
deaceitesvegetalescuentapara80% de la ingesta total, la industria alimentaria tiene un papel
importante en la disminucin del contenido de cidos grasos transdelosalimentos. 58

Carbohidratos y fibra diettica

La ingesta de carbohidratos puede variar entre 45y55% del total energa. El consumo de
verduras, legumbres, frutas, frutos secos y cereales integrales deben ser particularmente
animado, junto con todos los otros alimentos ricos en fibra con un bajo ndice glicmico.
Una dieta rica en grasas modificado que proporciona 25-40g de diettica total fibra,
incluyendo al menos 7-13g de fibra soluble, es bien tolerado, eficaz, y se recomienda para
el control de lpidos en plasma, por el contrario, no hay ninguna justificacin para la
recomendacin de una dieta muy baja en carbohidratos. 58

La ingesta de azcares no debe exceder el 10% de la energa total (en Adems de la

cantidad presente en alimentos naturales tales como frutas y productos lcteos), ms
restrictivo consejos sobre los azcares pueden ser til para aquellos que necesitan bajar de
peso o con plasma de alta Valores de TG. Los refrescos se debe utilizar con moderacin por
la poblacin general y debe ser limitado drsticamente en aquellos individuos con valores
elevados deTG. 58

El alcohol y el tabaco
Consumo moderado de alcohol (hasta20-30 g/ da para los hombres y10-20 g /da para las
mujeres) es aceptable para los que beben bebidas alcohol, siempre que los niveles de TG no
son elevados. Dejar de fumar tiene beneficios claros en el riesgo CV global y
especficamente sobre el HDL-C. 58

Los suplementos dietticos y alimentos funcionales

Hay muchos alimentos funcionales y suplementos dietticos que se actualmente
promociona como beneficiosos para las personas con dislipemia o para reducir el riesgo de
ECV. Algunos de estos productos han sido demostrado tener efectos funcional es
potencialmente relevantes, pero no han ha probado en ensayos a largo plazo clnicos, y por
lo tanto deben ser utilizados slo cuando la evidencia disponible apoya claramente su
beneficio efectos en los valores de lpidos plasmticos y su seguridad basado enlaevidencia
disponible, los alimentos enriquecidos con fitoesteroles (1-2g /da) puede ser considerado
para las personas con niveles elevados de TC y LDL-C valores en los que el total de la
evaluacin de riesgo CV no justifica el uso de medicamentos reductores del colesterol. 58

Otras Recomendaciones
Por lo menos dos o tres porciones de pescado por semana se recomienda para la poblacin
en general para la prevencin de las enfermedades cardiovasculares, junto con el consumo
habitual de otros alimentos fuentes de AGPI n-3(nueces, la soya y el aceite de linaza), para

secundaria prevencin de las enfermedades cardiovasculares, la cantidad recomendada de

omega-3 no saturado grasa debe ser de 1g /da, lo que no es fcil derivar exclusivamente de
las fuentes de alimentos naturales, y el uso de suplementos nutritivos y /o suplementos
farmacolgicos pueden ser considerados. 58
La ingesta de sal debe limitarse a, 5g /da, no slo por la reduccin de la cantidad de sal
usada para condimento en la comida, sino tambin mediante la reduccin el consumo de
alimentos conservados por la adicin de sal; esta recomendacin debe ser ms riguroso en
las personas con hipertensin. Todos los individuos deben ser advertidos sobre estilos de
vida asociados con reducir el riesgo de ECV. Los sujetos de alto riesgo, en particular los
que tienen dislipidemia, deben recibir asesoramiento especializado diettica, si es posible.6

Estrategia farmacolgica, en base al trabajo realizado en los anteriores talleres

(Identificacin de Grupo Farmacolgico P e identificacin de Medicamento(s) P):
El paciente presenta un RCV moderado, por lo tanto, necesita una reduccin de LDL
aproximadamente del 32 %, ya que en esta categora el objetivo de LDL es alcanzar niveles
<130 mg/dl con Factores de riesgo Mltiple (2 a ms) y riesgo intermedio del 10-20% a 10
aos.2, 3
La gua ATP III recomienda que el colesterol LDL sea el principal objetivo de la terapia. El
tratamiento farmacolgico adecuado de prevencin primaria para un riesgo cardiovascular
moderado son las estatinas como primera eleccin, ya que han demostrado su eficacia en
diversos ensayos clnicos y metanlisis revisados en las prcticas anteriores, adems su
adecuado manejo y monitorizacin de transaminasas lo convierte en un medicamento
seguro. La terapia farmacolgica debe iniciarse simultneamente con un adecuado plan
nutricional y de ejercicio.59, 60
En caso de que aumenten los niveles de transaminasas de> 3 veces el lmite superior
normal, se recomienda por la FDA la interrupcin de la terapia.60, 61
Los secuestradores de cidos biliares y la Ezetimiba se recomiendan como una opcin para
combinarla con estatina, cuando no se alcanzan las metas con la estatina sola. Est indicada
adems en el primer paso del tratamiento cuando existe contraindicacin para el uso de
estatinas. 60, 61

GRUPOS FARMACOLOGICOS P (PERSONAL) SELECCIONADOS EN LA

PRCTICA:
Inhibidores de la HMG-CoAreductasa PRIMERA ELECCIN
ESTATINAS
Secuestradores de cidos biliares

SEGUNDA ELECCIN

Inhibidores de la captacin de colesterol TERCERA ELECCIN

de la dieta: EZETIMIBA

MEDICAMENTOP (PERSONAL) SELECCIONADO EN LA PRCTICA:

MEDICAMENTO

CONCENTRACI

Disminucin

de LDL

Dosis

habitual

ELECCIN

de

inicio
ESTATINAS

ATORVASTATINA

10 mg

30-40 %

PRIMERA

SIMVASTATINA

20 mg

30-40%

SEGUNDA

LOVASTATINA

40 mg

30-40%

TERCERA

ATORVASTATINA (Tableta)
Dosis Adultos: En hipercolesterolemia familiar inicialmente 10 mg/d si es necesario puede
ser incrementada en intervalos de hasta 4 semanas hasta 40 mg 1 vez al da, se puede
incrementar mximo hasta 80 mg 1 v/d.59

Informacin bsica para el paciente:

No est recomendado en caso de embarazo o en caso de haber planificado un embarazo

futuro, comunicar inmediatamente a su mdico si hay sospecha embarazo, no est
recomendada la lactancia. Los alimentos disminuyen su absorcin.59

SIMVASTATINA (Tableta)

Dosis Adultos
Hipercolesterolemia primaria o hiperlipidemia combinada 10-40 mg 1 v/d por las noches,
ajustar dosis en no menos de 4 semanas Hipercolesterolemia familiar homocigota 40 mg 1
v/d/ por las noches, o 80 mg dividido en tres dosis. Prevencin de eventos cardiovasculares
inicial 40 mg/d por las noches incrementar si es necesario hasta 80 mg 1 v/d por las
noches.59

Informacin bsica para el paciente

Tomarlo con los alimentos, no est recomendado en caso de embarazo o en caso de haber
planificado un embarazo futuro, comunicar inmediatamente a su mdico si hay sospecha
embarazo, no est recomendada en lactancia.59

LOVASTATINA (Tableta)
Dosis Adultos
Dosis inicial de 20 mg/d, con los alimentos de la noche, la dosis puede ser ajustada cada 4
semanas tanto como sea necesario y tolerado, mantenimiento, 20 a 80 mg/d, en dosis nica
o dividida, con los alimentos, en pacientes con terapia inmunosupresora concomitante se

recomienda empezar el tratamiento con 10 mg/d y no exceder de 20 mg/d, en pacientes con

severa insuficiencia renal (con depuracin de creatinina menor de 30 mL/min) la dosis por
encima de 20 mg/d debe ser cuidadosamente considerada.59

Informacin bsica para el paciente

No est recomendado en caso de embarazo o en caso de haber planificado un embarazo
futuro, comunicar inmediatamente a su mdico si hay sospecha embarazo, no est
recomendada en la lactancia, Los alimentos incrementan su absorcin.59

Diseo (en conjunto con el paciente) del Plan teraputico ms apropiado para el
control de su problema de salud, indicando el medicamento seleccionado, principio
activo, forma farmacutica, esquema de dosificacin, duracin del tratamiento.
PLAN TERAPUTICO
Cuando se considere la necesidad de farmacoterapia en la prevencin primaria, el
tratamiento debe comenzar generalmente durante la tercera consulta tras el inicio del
tratamiento diettico.
Aunque se inicie un tratamiento farmacolgico, no se deben abandonar los cambios
teraputicos del estilo de vida. Los frmacos ms utilizados son las estatinas, pero
tambin se pueden utilizar secuestradores de los cidos biliares o cido nicotnico. En la
mayora de los casos se debe comenzar con dosis moderadas de estatinas.62
El medicamento a emplear, seleccionado fue la Atorvastatina, pues se adecua de
mejor manera para el tratamiento farmacolgico del paciente en cuestin
(hiperlipidemia familiar).
La Atorvastatina tiene como principio activo a la Atorvastatina clcica. 63
Las TABLETAS RANURADAS para administracin oral contienen atorvastatina
clcica equivalente a 20 mg, de Atorvastatina y excipientes c.s.p. 64

En el tratamiento de Hipocolesterolemia familiar la DIGEMID conjuntamente con el

CAF (Centro de Atencin Farmacutico) recomienda empezar con 10mg/da y aumentar
en intervalos de al menos 4 semanas hasta 40mg 1 vez al da; si procede, aumentar
hasta 80mg 1 vez al da como mximo. 64
La gua ATP III tambin recomienda empezar con una dosis de 10 mg/dia pues se debe
de tener en cuenta muchos factores ya sea la dieta, las complicaciones con la droga por
problemas genticos de hipocolesterolemia, el gnero, el estatus hormonal que pueda
presentar el paciente y la diferente absorcin del frmaco que pueda tener el paciente,
para poder alcanzar el porcentaje de reduccin para lograr los objetivos de destino que
son la disminucin del colesterol LDL, de colesterol total, aumento del colesterol HDL,
en principal instancia conseguir disminuir la morbi-mortalidad del paciente a tratar.65

Imagen tomada de Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP)
Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults
(Adult Treatment Panel III) Final Report. Pp. VI-7 (169).
La mejor manera de administrar la Atorvastatina 10mg/dia seria generalmente con cena
o a la hora de acostarse. Mayores reducciones de LDL-colesterol se producen cuando se
administran por la noche que por la maana65.
La respuesta al tratamiento debe ser valorada a las 6 semanas y si se han alcanzado los
objetivos teraputicos se mantiene la dosis; en caso contrario, se intensificar el
tratamiento, bien aumentando la dosis de estatina o combinndola con un secuestrador
de los cidos biliares o con el cido nicotnico. La respuesta al tratamiento debe ser
valorada nuevamente 6 semanas ms tarde y, a partir de entonces, cada 4 a 6 meses, o
ms frecuentemente si se considera necesario62.
Si la dosis inicial del frmaco debe ser aumentado o otro frmaco aadido en un
esfuerzo para alcanzar el tratamiento objetivo, el paciente debe ser visto en otro 6-8
semana para la evaluacin de seguimiento del rgimen de medicamentos nuevos10.
Este proceso debe repetirse hasta que el paciente ha alcanzado su objetivo de
tratamiento. Los seguimientos de intervalos pueden reducirse a cada 4-6 meses. El
objetivo principal de estas visitas es el estmulo de adhesin a largo plazo con la
terapia65.
Se debe evaluar los perfiles de Lipoprotena, al menos anualmente, y preferiblemente en
cada visita al establecimiento de salud al que acude para promover el cumplimiento65.

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