I.

Introduo

I.1 - Fisiopatologia da Dor

A dor um mecanismo de proteo do corpo. Uma das funes mais

importantes do sistema nervoso fornecer informaes sobre a ameaa ou
ocorrncia de leso. A dor ocorre sempre na presena da leso de qualquer
tecido, o que leva a uma reao para eliminar o estmulo doloroso. A percepo
corporal da dor denominada nocicepo.

I.1.1 Nocicepo

Nocicepo a percepo de um estmulo potencialmente lesivo aos

tecidos. A percepo dolorosa desencadeada por estmulos nocivos que so
transformados em potenciais de ao e transferidos pelas fibras nervosas ao
sistema nervoso central. Os nociceptores so terminaes nervosas livres
presentes nas fibras A e C, ativados por estmulos que ameaam ou produzem
leso tecidual. Os nociceptores podem responder a uma modalidade exclusiva
como substncias qumicas e ao calor, enquanto outros so sensveis a vrios
estmulos nxicos. Existem trs tipos de nociceptores, os mecanorreceptores,
sensveis a estmulos mecnicos, os termorreceptores, sensveis a estmulos
trmicos e os polimodais que respondem a estmulos mecnicos, trmicos e
qumicos. Os nociceptores trmicos so ativados por temperaturas extremas, >
45C ou < 5 C e possuem fibras A que conduzem os sinais na velocidade de 5 a

30 m/s. Os nociceptores mecnicos tambm possuem fibras A , so ativados por

uma presso intensa sobre a pele e conduzem os sinais na mesma velocidade. Os
receptores polimodais so ativados por estmulos mecnicos, qumicos ou trmicos
e possuem fibras C, que conduzem os sinais em velocidade inferior a 1.0 m/s.
As trs classes de nociceptores so amplamente distribudas na pele e nos
tecidos profundos e frequentemente atuam conjuntamente. As vsceras contm
nociceptores silenciosos que no so ativados por estimulao nxica, todavia, o
seu limiar intensamente reduzido na presena de inflamao e agresso
qumica. Logo, a ativao dos nociceptores silenciosos pode contribuir para o
desenvolvimento de hiperalgesia secundria e sensibilizao central.
O mecanismo pelo qual os estmulos nocivos despolarizam as terminaes
nervosas livres e geram potenciais de ao desconhecido. A membrana do
nociceptor contm protenas que convertem os estmulos nxicos mecnicos,
trmicos e qumicos em potencial eltrico de despolarizao.

I.1.2 - Fibras aferentes primrias nociceptivas

A partir dos nociceptores, as fibras nervosas aferentes primrias

responsveis pela transmisso do estmulo doloroso at a medula espinhal, so
denominadas fibras nociceptivas. De acordo com o seu dimetro, presena ou
grau de mielinizao, velocidade de conduo e distribuio das fibras, os
neurnios aferentes primrios podem ser classificados em A, B e C. As fibras A
so subdividas em mielinizadas A, A, A e A, as fibras B so representadas
pelos neurnios pr-ganglionares simpticos e as fibras C constituem as fibras no

mielinizadas. As fibras finas no mielinizadas C, e as de mdio calibre mielinizadas

A detectam os estmulos nxicos qumicos, trmicos e mecnicos e transportam a
informao nociceptiva principalmente para as lminas superficiais I e II e
profundas V e VI do corno posterior, bem como para a lmina X. Por outro lado, as
fibras de grande calibre, mielinizadas A transmitem a informao para as lminas
mais profundas III a VI (Millan, 2002).

I.1.3 - Corno dorsal

O corno dorsal da medula espinhal o principal stio receptor das fibras

aferentes primrias. As fibras aferentes nociceptivas terminam predominantemente
no corno dorsal da medula espinhal onde fazem sinapse com as vias ascendentes
transmitindo a informao ao crebro, que a base da percepo da dor. Alm
disso, o corno dorsal contm circuitos neuronais que esto comprometidos na
gerao dos reflexos locais. Na teoria do controle da dor, Melzack e Wall (1965)
propuseram

que

interneurnios

inibitrios

localizados

no

corno

dorsal

desempenham um importante papel na informao sensorial. Durante os ltimos

40 anos, estudos intensos tentam esclarecer sobre este circuito, que ainda
pouco conhecido.
O corno dorsal contm quatro principais componentes neuronais:
1 terminaes centrais dos axnios aferentes primrios, que se ramifica em
diferentes reas, dependendo do seu dimetro e dos diferentes estmulos a que
eles respondem;
2 neurnios intrnsecos que tem axnios que permanecem na medula espinhal,
ou se estendem a outros segmentos espinhais.

3 neurnios de projeo, que atravessam a substncia branca para alcanar

vrias partes do crebro.
4 axnios descendentes que se originam de diversas regies do crebro e tem
um importante papel na modulao da informao nociceptiva.
O corno dorsal pode ser dividido em seis lminas (I-VI), de acordo com a
morfologia celular, bioqumica das unidades celulares, atividade celular por
estmulos de diferente natureza ou em funo da origem das fibras de projeo
suprassegmentares (Figura 1).

Figura 1: Corno dorsal e suas lminas. Fibras aferentes 1

rias

e as respectivas sinapses: as fibras A

fazem sinapse com neurnios da lmina I e V, as fibras C com os interneurnios da Lmina II e as

A com os dendritos na lmina IV. Observar que o interneurnio faz sinapse com os neurnios de
projeo.

As lminas de VII a IX constituem o corno ventral ou anterior e a lmina X

circunda o canal central.

Neurnios aferentes primrios, que transportam diferentes modalidades,

terminam em lminas distintas do corno dorsal. H uma ntida correlao entre a
organizao funcional e anatmica dos neurnios no corno dorsal. Os neurnios
nociceptivos fazem sinapse na camada marginal, tambm chamada de lmina I e
na substncia gelatinosa, lmina II. A maioria desses neurnios recebe impulsos
diretamente de fibras mielinizadas A e indiretamente de fibras no mielinizadas C.
Muitos dos neurnios da camada marginal respondem exclusivamente a
estimulao nxica e, portanto so chamados de neurnios nociceptivos
especficos e transmitem a informao aos centros superiores no crebro. Alguns
neurnios nesta camada, chamados de neurnios de largo espectro (wide dynamic
range), respondem de forma gradual a estimulao mecnica nxica e no nxica.
A substncia gelatinosa constituda quase que exclusivamente de interneurnios
excitatrios e inibitrios, que respondem exclusivamente a impulsos nociceptivos
enquanto outros tambm respondem a estmulos no nxicos.
A lmina III e IV localizadas na parte ventral da substncia gelatinosa
contm neurnios que recebem impulsos das fibras A. Esses neurnios
respondem predominantemente a estmulos no nxicos. A lmina V contm
principalmente neurnios de largo espectro que retransmitem os sinais ao tlamo e
tronco cerebral. Esses neurnios recebem impulsos monossinpticos de fibras A
e A. Eles tambm recebem impulsos de fibras C diretamente de seus dendritos
ou indiretamente via interneurnios, os quais recebem impulsos diretamente das
fibras C. Muitos neurnios na lmina V recebem impulsos nociceptivos das
estruturas viscerais.

A convergncia de impulsos nociceptivos somticos e viscerais para a

lmina V poderia explicar a dor referida, uma condio onde a dor por leso em
estrutura visceral deslocada para outras reas do corpo. A explicao para esse
fenmeno que um nico neurnio de projeo recebe impulsos de ambas as
regies. Como conseqncia os centros superiores no conseguem discriminar a
origem do impulso e incorretamente atribuem a dor pele, possivelmente porque
h predominncia do impulso cutneo.
Os neurnios da lmina VI recebem impulsos de fibras aferentes de grande
dimetro dos msculos e articulaes e respondem a manipulaes no nxicas
das articulaes. Esses neurnios parecem que no contribuem para a
transmisso das mensagens nociceptivas. Os neurnios das lminas VII e VIII,
muitos dos quais respondem a estmulos nxicos, tm uma resposta mais
complexa porque os impulsos nociceptivos desta lmina VII so polissinpticos.
Alm disso, embora a maioria dos neurnios do corno dorsal recebam impulsos
apenas de um lado do corpo, alguns neurnios da lamina VII respondem a
estimulao de ambos os lados. Portanto, os neurnios da lmina VII, atravs suas
conexes com a formao reticular do tronco cerebral pode contribuir para a
natureza difusa de muitas condies dolorosas.

I.1.4 Neurotransmissores

Diversos neurotransmissores, aminocidos e neuropeptdeos so liberados

pelas terminaes aferentes primrias no corno dorsal da medula espinhal,

interneurnios e nas vias supra espinhais, onde exercem estimulao e modulao

da transmisso nociceptiva. A liberao de neurotransmissores excitatrios pelas
fibras aferentes primrias promove a ativao dos neurnios de segunda ordem no
corno dorsal, resultando em respostas reflexas espinhais e ativao dos tratos
ascendentes responsveis pela transmisso da informao nociceptiva da medula
espinhal para os centros cerebrais superiores.
As principais substncias liberadas no corno dorsal so os aminocidos
excitatrios,no glutamato e o aspartato, neuropeptdeos como as taquicininas, a
substncia P, a neurocinina B, o peptdeo relacionado ao gene da calciotonina
(CGRP), a colecistocinina, a somatostatina, a galanina, a adenosina, o cido
gama-amino butrico (GABA), a glicina, as encefalinas e endomorfinas. O
glutamato, o aspartato, a substncia P, e o CGRP tm efeitos excitatrios,
enquanto os outros neuropeptdeos tm efeitos inibitrios. Mais recentemente, foi
descrito o papel do xido ntrico no mecanismo central da nocicepo. O xido
ntrico aumenta a liberao de substncia P e do glutamato.
O principal aminocido excitatrio liberado pelas fibras A e C e pelas fibras no
nociceptivas aferentes o glutamato. A liberao do glutamato produz um
potencial ps-sinptico rpido no neurnio do corno dorsal ativando o receptor
AMPA, enquanto a liberao de peptdeos produz potenciais excitatrios ps
sinpticos lentos.
As fibras aferentes primrias de pequeno dimetro no corno dorsal contm
pequenas vesculas que armazenam glutamato ou grandes vesculas que
armazenam neuropeptdeos. A substncia P a mais detalhadamente estudada e

 liberada pelas fibras C em resposta a leso tecidual ou a intensa estimulao

dos nervos perifricos.
O glutamato e os neuropeptdeos so liberados juntos pelas terminaes
aferentes primrias e tem diferentes aes fisiolgicas sobre os neurnios ps
sinpticos, mas agem coordenadamente para regular a descarga dos neurnios
ps-sinpticos. Os neuropeptdeos, incluindo a substncia P, parecem aumentar e
prolongar a ao do glutamato.
A ao destes transmissores tambm pode ser diferente. As aes do
glutamato esto confinadas aos neurnios ps-sinpticos na vizinhana imediata
das terminaes sinpticas como resultado da eficiente recaptao dos
aminocidos na clula glial ou nervos terminais. Ao contrrio, os neuropeptdeos
podem se difundir a considervel distncia porque no h um mecanismo
especfico de recaptao. Portanto, a liberao de neuropeptdeos pode influenciar
muitos neurnios ps-sinpticos do corno dorsal. Essa caracterstica, mais
elevao do nvel dos peptdeos na dor persistente, sugere que a ao dos
peptdeos contribui para a excitabilidade dos neurnios do corno dorsal e para o
carter no localizado de muitas condies dolorosas.

I.1.5 - Alteraes na sensibilidade nociceptiva

A estimulao dos nociceptores envolve trs eventos que facilitam a

manifestao e a transmisso da dor para os centros medulares. Estes so a
sensibilizao dos nociceptores perifricos, denominada sensibilizao perifrica, a

reduo do limiar de percepo produzida pelas substncias mediadoras da dor, a

hiperalgesia e a resposta reflexa segmentar provocada pela leso tecidual.
Depois

de

repetidas

aplicaes

de

estmulos

mecnicos

nxicos,

nociceptores prximos que no respondiam previamente ao estimulo mecnico

agora respondem, um fenmeno chamado sensibilizao. A sensibilizao de um
nociceptor aps a injria ou inflamao resulta na liberao de substncias
qumicas pelas clulas e tecidos lesados. Essas substncias incluem a bradicinina,
histamina, prostaglandinas, leucotrienos, acetilcolina, serotonina e substncia P.
Cada uma se origina de uma diferente populao de clulas, mas todas atuam
para diminuir o limiar de ativao dos nociceptores. Alguns, entretanto, tambm
ativam os nociceptores. Por exemplo, a histamina liberada pela desgranulao dos
mastcitos em resposta a leso tecidual ativa os nociceptores polimodais.
ATP, acetilcolina e serotonina so liberadas pelo dano das clulas
endoteliais e plaquetas e agem isoladamente ou em combinao para sensibilizar
os nociceptores atravs de outros agentes qumicos como as prostaglandinas e
bradicininas. A prostaglandina E2 um metablico do cido araquidnico e
gerada pela enzima ciclooxigenase liberada pelas clulas lesadas. A bradicinina
um dos agentes mais ativos na produo da dor, pois ativa diretamente as fibras
A e C e aumenta a sntese e liberao de prostaglandinas pelas clulas vizinhas.
Os neurnios nociceptivos regulam seu meio qumico atravs dos
mediadores sintetizados nas clulas do corpo e ento transportados para o
terminal perifrico, onde so armazenados e liberados por despolarizao do
terminal. A leso libera dois peptdeos neuroativos, a substncia P e o CGRP pelas
terminaes sensoriais, que contribuem para a difuso do edema agindo

diretamente sobre as vnulas para produzir vasodilatao. Eles tambm

contribuem para a hiperalgesia levando a liberao de histamina pelos mastcitos,
os quais diminuem o limiar de ativao dos nociceptores.
Os sinais cardinais da inflamao so calor, rubor e edema que podem ser
reproduzidos pela aplicao local da substncia P. O calor e o rubor so
produzidos pela dilatao dos vasos sanguneos perifricos, enquanto que o
edema resulta do extravasamento do plasma, um processo no qual as protenas e
as clulas deixam as vnulas acompanhadas de lquido. Esta inflamao
mediada pela atividade neural sendo denominada inflamao neurognica.
Antagonistas da substncia P bloqueiam completamente a inflamao neurognica
em humanos, o que demonstra que o conhecimento dos mecanismos bsicos da
nocicepo pode ter aplicao clinica.

I.1.6 - Hiperexcitabilidade dos neurnios do corno dorsal

Sob condies de severa e persistente injria, as fibras C so estimuladas

repetitivamente e

a resposta dos neurnios

do

corno

dorsal aumenta

progressivamente. Este fenmeno chamado de Wind up dependente da

liberao de aminocidos excitatrios como o glutamato pelas fibras C e
conseqente abertura ps-sinptica dos canais inicos voltagem dependente
estimulando o funcionamento dos receptores N-metil-D-aspartato (NMDA). Desta
forma o bloqueio da atividade do receptor NMDA, pode bloquear o wind-up. Desta

forma a estimulao nxica pode produzir alteraes duradouras nos neurnios do

corno dorsal, semelhante a potencializao duradoura, um processo no qual
alteraes de longa durao so produzidas no hipocampo e outras regies do
crebro. O receptor NMDA tambm tem um papel hiperexcitabilidade dos
neurnios do corno dorsal conseqente leso tecidual. Este fenmeno
chamado de sensibilizao central, para distinguir da sensibilizao que ocorre nas
terminaes perifricas dos neurnios sensoriais atravs da ativao da cascata
do cido araquidnico.

I.2 - Vias nociceptivas ascendentes

A transferncia de informaes nociceptivas da medula espinhal para as

estruturas enceflicas realizada por sistemas neuronais compostos de fibras
longas, tais como a via espinotalmica, espinoreticular, espinomesenflica, via ps
sinptica da coluna dorsal ou neurnios de segunda ordem da coluna dorsal, e
espino-hipotalmica (Figura 2).

Figura 2: Vias ascendentes. As trs principais vias que transmitem informao nociceptiva do corno
dorsal para os centros mais altos. Em A, o trato espinotalmico, em B o trato espinorreticular e em
C, o trato espinomesenceflico (Kandell e cols., 2000).

As vias espinotalmica, espinorreticular e espinomesenceflica esto

localizadas no quadrante antero lateral da medula espinhal com distribuio
ascendente contralateral.
A via espinotalmica a mais proeminente via nociceptiva ascendente na
medula espinhal. Compreende os axnios nociceptivos especficos e os neurnios
na lmina I e V - VII. Os axnios das clulas da via espinotalmica cruzam a

medula espinhal para o lado oposto, e ento ascendem para o encfalo nas
colunas antero laterais. Algumas fibras terminam nas reas reticulares do tronco
cerebral, mas a maioria segue at o tlamo. A estimulao eltrica da via
espinotalmica resulta em dor enquanto que as leses da via resultam em
acentuada reduo da sensao de dor no lado oposto da leso da medula
espinhal (Kandel, 2000).
A via espinorreticular compreende os axnios da lmina VII e VIII. Ele
ascende no quadrante antero lateral da medula espinhal e terminam na formao
reticular e tlamo. Ao contrrio da via espinotalmica, muito dos seus axnios no
cruzam a linha mdia.
A via espinomesencefalica compreende os axnios dos neurnios das
laminas I e V e se projeta no quadrante antero lateral da medula espinhal para a
formao reticular mesenceflica e para a substncia periaquedutal cinzenta. A via
espinomesenceflica parece contribuir para o componente afetivo da dor.
A via ps sinptica da coluna dorsal se origina dos neurnios no ncleo
cervical lateral, localizada na substncia branca dos dois segmentos superiores da
medula espinhal. O ncleo cervical recebe impulsos de neurnios nociceptivos nas
lminas III e IV.
A via espinohipotalmica compreende os axnios dos neurnios das
lminas I e V, e se projeta diretamente no centro de controle autonmico supraespinhal e acredita-se que ativa complexas respostas neuroendcrinas e
cardiovasculares.

I.3 - Modulao central da dor

Os sistemas inibitrios que participam da modulao da dor so as vias

descendentes inibitrias (Figura 3), constituda das vias noradrenrgicas,
serotoninrgicas e do sistema opiide.

Figura 3 : Vias descendentes inibitrias: os neurnios provenientes da PAG (substncia

periaqedutal cinzenta) e do locus coeruleus projetam para o corno dorsal da medula espinhal.

I.3.1 - Vias descendentes inibitrias

A relao entre a intensidade da dor e o estmulo perifrico depende de

variveis do hospedeiro, incluindo a presena de outros estmulos somticos e
fatores psicolgicos influenciados pelas circunstncias. A modificao da resposta
neural, comportamental e da dor subjetiva ao estmulo sensorial resulta da
modulao do sistema nervoso central sobre a transmisso da aferncia
nociceptiva.
No inicio de 1911, Head e Holmes postularam a influncia modulatria sobre
a dor. Eles propuseram que o tlamo seria o centro para a percepo da dor e o
neocortex o centro da percepo discriminativa, modulando continuamente a
resposta do tlamo aos estmulos nxicos. Estudos sobre modulao descendente
da transmisso sensorial foram descritos posteriormente. Hagbarth e Kerr em 1954
demonstraram que o stio supra espinhal controla a via ascendente. Entretanto, a
existncia de um sistema modulatrio especfico da dor foi proposto por Melzack e
Wall em 1965 com a teoria do controle do porto (Figura 4). Logo depois, Wall em
1967 demonstrou que as estruturas do tronco cerebral inibem os neurnios
nociceptivos da medula espinhal.

Corno dorsal
Fibras A
Coluna dorsal

Fibra C
Interneurnio
Neurnio
de projeo

Trato espinotalmico

Figura 4: A Teoria do Controle do Porto, proposta por Melzac e Wall em 1965 (Adaptado de Bear
e cols., 2001).

A mais precoce evidencia de que o sistema descendente pode modular

seletivamente a dor foi a descoberta da estimulao produzindo analgesia (Mayer
e Price, 1976). A estimulao produzindo analgesia foi primeiramente produzida
pela estimulao eltrica da substncia cinzenta periaqueductal (PAG).
A descoberta do papel modulatrio da PAG foi decisivo no avano do
conhecimento do mecanismo da modulao da dor. Pesquisas posteriores
demonstraram que a PAG parte de um circuito do sistema nervoso central que
controla a transmisso nociceptiva a nvel da medula espinhal.
A sensao da dor pode ser modificada pelos sistemas inibitrios
endgenos, principalmente atravs das vias descendentes noradrenrgica,

serotoninrgica e pelos opiides endgenos, como as endorfinas e as

dinorfinas. A ativao do sistema descendente modifica acentuadamente a
liberao do glutamato pelos neurnios aferentes primrios e interneurnios, e
tambm a liberao do GABA e da glicina. Alm disso, a transmisso da
informao nociceptiva aos centros superiores da dor pelos neurnios de projeo
tambm significativamente alterada. Como conseqncia, a intensidade da
percepo da dor reduzida drasticamente. O sistema descendente inibitrio ativo
tonicamente pode controlar a liberao do glutamato, do GABA e da glicina, assim
como a excitabilidade dos neurnios do corno dorsal (Yoshimura e Furue, 2006).
Diversos lcus produzem efeitos antinociceptivos sobre a transmisso da dor como
o crtex cerebral, hipotlamo, a substncia cinzenta periqueductal (PAG), medula
rostroventral (RVM), ncleo parabraquial, ncleo trato solitrio, e noradrenrgico
A5, A6 (locus coeruleus) e A7(subcoeruleus).

I.3.2 - Sistema noradrenrgico.

Os ncleos noradrenrgicos so divididos em A1 a A7 e esto localizados

difusamente da ponte at o mesencfalo, nos quais um grande nmero neurnios
em A5, A6 (lcus coeruleus) e A7 (subcoeruleus) estendem seus axnios at a
medula espinhal atravs do funculo dorsolateral. As terminaes noradrenrgicas
esto distribudas em todas as lminas do corno dorsal e estabelecem sinapses
axo-somticas, axo-dendrticas, e axo-axnicas (Coggeshall e cols., 1997).
Embora as terminaes noradrenrgicas se concentrem na superfcie do corno
dorsal, principalmente na lmina I e na poro externa da lmina II, as terminaes

mais densas so encontradas no ncleo intermdio lateral, um pool de neurnios

pr-ganglionares simpticos, e no corno ventral. As sinapses no corno dorsal se
fazem principalmente com os interneurnios, mas as terminaes aferentes
primrias tambm recebem impulsos do sistema noradrenrgico. Embora a origem
do sistema noradrenrgico seja supra espinhal, alguns neurnios, principalmente
os prximos ao canal central, tambm possuem ncleos noradrenrgicos. O
sistema noradrenrgico produz inibio direta dos interneurnios e dos neurnios
da substncia gelatinosa (Sonohata e cols. , 2004), e tambm conhecido que
muitas terminaes noradrenrgicas fazem sinapses com neurnios de projeo
que estendem seus axnios at o tlamo, indicando o controle direto dos
neurnios de projeo ascendentes, bem como as modificaes da transmisso
sensorial entre os interneurnios (Millan, 2002).
Os principais receptores adrenrgicos so divididos em trs subtipos: 1, 2,
e adrenoceptores. O receptor 1 foi posteriormente sub classificado em 1A, 1B,
e 1D. A ativao desses receptores produz a abertura do canal de Ca ++ com
aumento da liberao dos neurotransmissores e ativao da fosfolipase C. Os
receptores 1A esto expressos em maior densidade na medula espinhal, enquanto
que os 1B tem uma densidade intermediria, e os 1D raramente esto presentes
(Wada e cols., 1996). Os receptores 2 tambm foram sub classificados em 2A,
2B e 2C.

A ativao desses receptores produz a abertura do canal de K+ e

depresso da condutncia ao Ca++, resultando em hiperpolarizao da membrana

ou diminuio na liberao dos neurotransmissores. Desta forma, o 1
adrenoceptor tem efeito excitatrio, enquanto 2 tem efeito inibitrio sobre a
transmisso sensorial. Entretanto, deve ser notado que a inibio dos

interneurnios inibitrios resulta em excitao da transmisso. Essa espcie de

excitao, chamada de dis-inibio e foi observada na PAG na qual a ativao dos
receptores opiides produz a ativao do sistema modulatrio descendente (Bie e
cols., 2003).
Foram identificados trs subtipos receptores adrenrgicos 1, 2 e 3. A
existncia de 4 tambm foi sugerida, mas ainda no foi clonado. Esses subtipos
tm um papel excitatrio na transmisso sinptica. Entretanto, no foram relatadas
claras evidncias eletrofisiolgicas sustentando o envolvimento do receptor no
corno dorsal da medula espinhal. A ao inibitria da noradrenalina na sinapse
entre os neurnios aferentes primrios e os neurnios do corno dorsal foi
investigada nos neurnios do gnglio da raiz dorsal demonstrando depresso da
corrente de Ca++ pela ativao os receptores 2. Essas observaes podem ser
extrapoladas para as terminaes aferentes primrias onde a ativao dos
receptores 2 diminui a liberao de glutamato, causando inibio nos impulsos
nociceptivos nos neurnios do corno dorsal (Kawasaki e cols., 2003). Estudos
recentes mostraram que os receptores adrenrgicos 2C localizados nas
terminaes dos interneurnios excitatrios na lmina superficial do corno dorsal
que entram em contato com neurnios de projeo espinomedular, possivelmente
contribuem para antinocicepo noradrenrgica.
Na clnica, a adrenalina utilizada na anestesia espinhal associada aos
anestsicos locais para reduo na absoro do anestsico local do espao
subaracnideo, por ocasionar vasoconstrio. Entretanto, a adrenalina produz
analgesia quando injetada por via intratecal na ausncia de anestsico local. De
fato, ela no altera significativamente a depurao do anestsico local no espao

subaracnideo. A clonidina, um 2 agonista sem efeitos vasoconstritores, prolonga

a durao da anestesia. Portanto, possvel que a ao nociceptiva da adrenalina
intratecal por ao direta no corno dorsal, possivelmente mimetizando a ao da
via descendente noradrnergica.
H evidncias cumulativas sustentando a idia de que a ativao do 2
adrenoceptor produz uma profunda ao analgsica na dor crnica (Fairbanks CA
e cols., 2002.). Estudos comportamentais demonstraram que os adrenoceptores 2
medeiam analgesia espinhal e o sinergismo adrenrgico - opiide pode ser til no
tratamento clnico da dor (Tallarida e cols, 2000).
A ao antinociceptiva mediada pelo adrenoreceptor 2 foi relatada ser mais
potente em condies patolgicas como a inflamao (Kingery e cols 2000). Os
agonistas dos adrenoceptores 2 tambm so clinicamente usados nos pacientes
que sofrem de dor crnica, inclusive a dor neuroptica.
H evidncias que indicam uma ao antinociceptiva da noradrenalina no
corno dorsal da medula espinhal. A noradrenalina ps-sinapticamente produz
hiperpolarizao da membrana pela abertura do canal de potssio atravs da
ativao do receptor 2 e despolarizao atravs da ativao do receptor 1. A via
descendente noradrenrgica aumenta a liberao dos neurotransmissores
inibitrios na substncia gelatinosa atravs da ativao dos receptores 1 prsinpticos, fornecendo assim um mecanismo bsico para o uso clinico dos
agonistas 1 associados ao anestsico local na anestesia espinhal.

Pr-

sinapticamente, a noradrenalina aumenta os transmissores inibitrios atravs dos

receptores 1 e diminui a liberao do glutamato pelas fibras aferentes A e C
atravs dos receptores 2. (Figura 5).

Via descendente
inibitria noradrenrgica

Fig
ura
5:
Via
nor

GABA
Glicina

Glut

Fibra A

en
rgic

1
i
Interneurnio
Inibitrio

adr

Hiperpol

Despol

2
Neurnio
Corno dorsal

a e

Glut
Fibra C

sina
pse
s a

nvel do corno dorsal: NA ps-sinptica hiperpolariza e despolariza neurnios da SG pela ativao

de 1 e 2, respectivamente. Pr-sinptica, a NA aumenta NTs inibitrios a partir de 1 e inibe a
liberao dos NTs excitatrios a partir das fibras A e C, via receptores 2 (Traduzido e modificado
de Yoshimura e Furue,2006).

I.3.3 - Sistema serotoninrgico

O sistema descendente contendo fibras serotoninrgicas origina-se no

ncleo magno da rafe. Igualmente ao sistema noradrenrgico, as fibras
serotoninrgicas tambm so descendentes para a medula espinhal atravs do
funculo dorsolateral. Os receptores serotoninrgicos foram classificados em 14
subtipos e algumas subclasses so expressas na medula espinhal. Entre esses 14
subtipos, os 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D e 5-HT3 so os mais abundantes na medula
espinhal. Suzuki e cols. em 2004, observaram que a aplicao de serotonina (5HT) no corno dorsal inibe as respostas nociceptivas, mas efeitos excitatrios
menos frequentemente tambm foram relatados.

As aes ps-sinpticas da

serotonina so heterogneas, exibindo hiperpolarizao e despolarizao. Alguns

neurnios mostram hiperpolarizao geralmente precedendo a despolarizao. A
ao dual da serotonina parece ser devida a ativao seletiva de receptores
distintos. Entre os receptores conhecidos, o 5-HT1A o predominante no corno
dorsal. A administrao de serotonina causa hiperpolarizao em 50% dos
neurnios da substncia gelatinosa; esse efeito inibitrio imitado pelo agonista
de 5-HT1A 8-OH-DPAT e bloqueado pelo antagonista de 5-HT1A WAY100,635. A
despolarizao da membrana, ao contrrio, observada em poucos neurnios da
substncia gelatinosa, de modo que o receptor responsvel pela despolarizao
ainda no foi identificado. Foi sugerido que a despolarizao da membrana
antagonizada por um antagonista do receptor 5-HT3. A ativao do receptor 5-HT3
produz uma rpida despolarizao dos neurnios do gnglio da raiz dorsal
aumentando a condutncia de Na+, K+ e Ca++. A ativao do receptor 5-HT3,

portanto deve aumentar a liberao de transmissores pelas terminaes aferentes

primrias na medula espinhal (Figura 6).
Resumindo,

ps-sinapticamente

serotonina

produz

hiperpolarizao

da

membrana pela interao com receptores 5-HT1A em cerca de 50% dos neurnios
da substncia gelatinosa e despolarizao em poucos neurnios provavelmente
por ao no receptor 5-HT3. A ao pr-sinaptica da serotonina aumenta os
neurotransmissores inibitrios atravs do 5-HT3 ou talvez atravs do 5-HT2 e
diminui a liberao de glutamato pelos aferentes primrios.

Via descendente
inibitria serotoninrgica

GABA
Glicina

Fibra A

Glut
5-HT1B/D?

5-HT1A 5-HT3

i
Interneurnio
Inibitrio

5-HT3
5-HT2?

Hiperpol

Despol

Glut
Fibra C

Neurnio
Corno dorsal

5-HT1A-like

Figura 6: Via serotoninrgica e sinapses a nvel do corno dorsal: 5-HT ps-sinaptica hiperpolariza e
despolariza neurnios da SG pela ativao de 5-HT1A e 5-HT3(?), respectivamente. Pr-sinaptica, a
5-HT aumenta NTs inibitrios a partir de 5-HT3 ou 5-HT2 (?) e inibe a liberao dos NTs excitatrios
a partir das fibras A e C por receptor ainda no determinado. (Traduzido e modificado de
Yoshimura e Furue, 2006).

Os sistemas descendentes noradrenrgico e serotoninrgico tm efeitos

semelhantes na transmisso sinptica no corno dorsal, em particular na substncia
gelatinosa. As questes que permanecem diferentes entre a noradrenalina e a
serotonina so significativas em termos de transmisso nociceptiva no corno
dorsal. A noradrenalina e serotonina produzem hiperpolarizao da membrana, ao
mesmo tempo diminuem a liberao de transmissores inibitrios pelas fibras
aferentes primarias A e C pr-sinapticamente e aumentam a liberao dos
transmissores inibitrios GABA e glicina pelos interneurnios. O efeito final de
ambos os sistemas descendentes inibitrios so, portanto anlogos. H,
entretanto, algumas diferenas quantitativas. A administrao de serotonina
produz hiperpolarizao da membrana em cerca de 50% dos neurnios da
substncia gelatinosa, enquanto que a noradrenalina hiperpolariza mais de 80%
dos neurnios da substncia gelatinosa. Considerando que os neurnios da
substncia gelatinosa so heterogneos de acordo com a sua morfologia e
contedo de transmissores excitatrios e inibitrios, a diferena quantitativa no
nmero de neurnios hiperpolarizados por ambos os transmissores parece
depender da sua especificidade na antinocicepo sobre as vrias modalidades.
Presume-se que a noradrenalina controle os impulsos nociceptivos de uma
maneira geral, enquanto que a serotonina controla os impulsos nociceptivos mais
especificamente. H uma diferena significativa entre suas aes inibitrias prsinpticas sobre a liberao do glutamato. A serotonina deprime as fibras
aferentes A e C sem qualquer diferena significativa na relao entre as fibras A
e C. Ao contrrio, as fibras aferentes A so mais sensveis a noradrenalina que as
fibras C. Portanto, a noradrenalina pode controlar mais a dor aguda do que a dor

crnica. No foi observada diferena significativa na liberao de transmissores

inibitrios, tanto o GABA quanto a glicina so liberados.
Os sistemas noradrenrgicos e serotoninrgicos no apenas descem para
medula espinhal, mas tambm ascendem para os circuitos sensoriais superiores,
inclusive para a crtex; logo o efeito completo desses sistemas deve ser mais
complexo. Esses sistemas apresentam um papel importante na determinao de
como os humanos se comportam em situaes crticas ignorando temporariamente
a dor.

I.4 Opiides

Opiides como a morfina e a codena so analgsicos eficazes.

Microinjees de morfina diretamente em regies especficas do crebro de ratos
produzem excelente analgesia pela inibio da descarga dos neurnios
nociceptivos no corno dorsal. A substncia cinzenta periaqueductal uma das
regies mais sensveis para a produo da analgesia. A naloxona, antagonista
opiide, administrada na PAG ou nos ncleos serotoninrgicos da rafe magna
bloqueia a analgesia produzida pela estimulao, assim como a analgesia induzida
pela morfina. O mesmo ocorre com a seco transversal do funculo lateral dorsal
na medula espinhal. Essas observaes indicam que a morfina tambm produz
analgesia pela ativao da via descendente inibitria. Esse achado sugere que o
crebro contm receptores especficos para os opiides identificados como , , e
. (Mansour A e cols. 1995). Os genes que codificam cada um desses receptores
foram clonados e pertencem a classe dos receptores acoplados a protena G.

Os opiides produzem analgesia e outras alteraes comportamentais

alterando a transmisso sinptica em muitos stios do SNC, incluindo o corno
dorsal da medula espinhal. Atuando sobre receptores acoplados a famlia da
protena G, como , , e e subtipos, estas substncias podem reduzir a atividade
neuronal por uma variedade de mecanismos pr-sinapticos e ps- sinpticos (Law
P-Y e cols., 2000; Yaksh, 1997).
Esses receptores foram originalmente definidos com base na sua afinidade
de ligao com os agonistas. Alcalides opiides, tais como a morfina, so
potentes agonistas do receptor . Neste receptor h uma elevada correlao entre
a potncia de um analgsico e sua afinidade para a ligao no receptor.
Consistente com essa idia, o camundongo no qual o gene do receptor foi
deletado, demonstrou insensibilidade a morfina e a outros agonistas do receptor .
A naloxona se liga ao receptor , mas tem ao antagnica a morfina por deslocla do receptor sem ativ-lo.
Os receptores esto concentrados na substncia cinzenta periaqueductal,
medula ventral, parte superficial do corno dorsal, locais importantes na regulao
da dor. Tambm esto localizados em outros locais do sistema nervoso central e
perifrico, juntamente com outros receptores opiides. A distribuio difusa desses
receptores explica porque a morfina quando administrada sistemicamente altera
outros processos fisiolgicos.
As trs principais classes de peptdeos endgenos que interagem com os
receptores opiides foram identificados como, -endorfina, encefalina e dinorfina.
Esses peptdeos so gerados por precursores que so poliprotenas, codificados

em trs genes distintos, a proopiomelanocortina, a proencefalina, a, e a

prodinorfina, respectivamente.
Os peptdeos codificados pelos genes opiides esto distribudos em
diferentes reas do sistema nervoso central relacionadas com o processamento ou
modulao da nocicepo. Os neurnios e o terminal do axnio contendo
encefalina e dinorfina so encontrados na substncia cinzenta periaqueductal,
medula rostroventral e no corno dorsal, nas lminas I e II. A -endorfina est
confinada principalmente nos neurnios do hipotlamo que enviam projees para
a substncia periaqueductal cinzenta e ncleos noradrenrgicos no tronco
cerebral.
Um novo receptor like opioid rfo recentemente foi identificado, um
peptdeo chamado de nociceptina, que lembra a dinorfina. Este receptor est
amplamente expresso no sistema nervoso e parece participar na regulao da
nocicepo e em vrias funes fisiolgicas e comportamentais.
Os receptores opiides esto localizados em regies do sistema nervoso
diferentes das reas relacionadas dor, de forma que muitos efeitos adversos dos
opiides esto relacionados distribuio destes receptores. Na musculatura do
intestino e esfncter anal so responsveis pela constipao, enquanto os
receptores nas clulas do ncleo do trato solitrio, no tronco cerebral respondem
pela depresso respiratria e alteraes cardiovasculares.
Para minimizar os efeitos indesejveis da administrao sistmica, a
morfina vem sendo administrada por via espinhal. O corno dorsal apresenta
elevada concentrao de receptores opiides e a morfina inibe a descarga dos
neurnios do corno dorsal em resposta aos estmulos nociceptivos. A injeo

intratecal ou epidural de morfina produz intensa e prolongada analgesia com

mnimos efeitos colaterais, isto porque a droga no se difunde para longe do sitio
da injeo, sendo utilizadas frequentemente no tratamento da dor ps operatria e
dor crnica. A morfina mimetiza a ao dos opiides endgenos nesta regio. O
corno dorsal contm alta densidade de interneurnios contendo encefalina e
dinorfina, e as terminaes destas clulas esto junto da sinapse entre os
neurnios aferentes primrios e os neurnios de projeo (Figura 7). As trs
classes de receptores opiides so encontradas nos terminais dos aferentes
primrios e nos dendritos ps-sinpticos dos neurnios do CD.

noradrenalina

serotonina

Interneurnio
Inibitrio

enc

Neurnio
Corno dorsal

Fibra C
glut
Hiperpol

SP

morfina

Figura 7: Sistema opiide a nvel do corno dorsal: a ativao das fibras C libera substncia P e
++

glutamato que despolariza e ativa os neurnios de projeo com aumento do influxo de Ca . A

++

morfina pr-sinptica diminui o influxo de Ca , inibindo a liberao dos NTs e ps-sinptica

+

hiperpolariza a membrana dos neurnios do CD, por aumento da condutncia ao K .

O mecanismo pelo qual a morfina e os peptdeos endgenos regulam a

transmisso nociceptiva constitudo de duas aes inibitrias, a inibio pssinptica, produzida parcialmente pelo aumento da condutncia do K +, e inibio
pr-sinaptica pela inibio da liberao do glutamato, substncia P e outros
transmissores pelas terminaes dos neurnios sensoriais.

A contribuio dos receptores , , e para a completa ligao dos opiides

na medula espinhal estimada em 70%, 24% e 6%, respectivamente (Besse e
cols.,1990), sendo 70% na localizao pr-sinptica nas terminaes aferentes
primrias das fibras C. O principal mecanismo da analgesia espinhal opiide, quer
endgena ou exogenamente, ocorre pela ativao dos receptores pr-sinpticos,
que atuam seletivamente diminuindo a liberao dos neurotransmissores pelos
vias aferentes nociceptivas, e consequentemente a transmisso nociceptiva.
Intratecalmente, a morfina diminui a liberao da substncia P e do peptdeo
relacionado ao gene da calcitonina (CGRP) aps a estimulao nxica (Go e cols.,
1987) e inibe a transmisso excitatria, mas no a transmisso sinptica inibitria
na lmina II, por um mecanismo pr-sinptico (Kohno e cols., 1999).
No corno dorsal, a ativao do receptor inibe a transmisso excitatria
entre as fibras aferentes primrias e seu neurnio alvo (Jeftinija e cols., 1998),
diferente do receptor , cuja modulao da transmisso inibitria entre neurnios
do corno dorsal no est bem esclarecida. Vaughan e cols. em 1997 observaram
que no hipocampo, no ncleo magno da rafe e na substncia periaqueductal
cinzenta, a ativao do receptor opiide inibe a transmisso Gabargica. Um
papel similar para o receptor foi demonstrado na substncia gelatinosa do
gnglio trigmio espinhal de ratos (Grudt e Henerson, 1998), entretanto, na rea
correspondente da medula espinhal em ratos, a transmisso inibitria no foi
alterada pelo agonista do receptor opiide (Kohno e cols., 1999). Neste estudo o
autor concluiu que a ativao seletiva do receptor inibe a transmisso inibitria
entre neurnios do corno dorsal por mecanismo pr-sinptico independe da
entrada Ca++. Esses dados identificam os receptores opiides como importante

modulador pr-sinptico da transmisso inibitria a nvel do corno dorsal (Kerchner

e Zhuo, 2002). A diminuio na liberao dos transmissores causada pelos
opiides pelos aferentes primrios resulta indiretamente na diminuio da entrada
de Ca++, como resultado do aumento da condutncia do K + ou diretamente pela
diminuio da condutncia do Ca++.
Os receptores opiides no esto somente nas terminaes aferentes
primrias, mas tambm nas terminaes perifricas na pele, articulao e
msculos. Desta forma, a administrao de morfina diretamente nestes locais
produz analgesia com doses menores do que as necessrias por via sistmica,
conseqentemente com menores efeitos adversos. A origem dos opiides
endgenos que ativa os receptores nas terminaes perifricas no clara,
Provavelmente porque as clulas cromafins na medula adrenal e clulas imunes
migram para o local da leso como parte de um processo inflamatrio e ento
ocorre a sntese de opiides endgenos. As clulas cromafins da adrenal secretam
vrias substncias neuroativas, como catecolaminas e peptdeos opiides que
produzem efeitos analgsicos no sistema nervoso central (Jeon e cols. , 2006). A
reao inflamatria envolve sinais qumicos e moleculares que iniciam e mantm a
resposta do hospedeiro. No tecido inflamado, as clulas do sistema imune geram
peptdeos

opiides

que

atuando

sobre

sensores

perifricos

contribuindo para uma potente analgesia (Pello e cols., 2006).

Slide 1

especficos,

FISIOLOGIA DA DOR

Fisiologia - 2008

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Slide 2

DOR
Somtica
Superficial
-pele

Inicial

-aperto
-picada
-queimao

Visceral
Profunda
-msculos
-articulaes
-tecido conjuntivo

rgos
-estmago
-vescula

Tardia

-pulsao

-cibra
-artrite
-reumatismo

-gastrite
-clculo
-apendicite
-angina

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Slide 3

Dor Referida
Referncia dor de origem visceral na pele

Convergncia de fibras aferentes

viscerais sobre os neurnios de 2 ordem
provenientes da pele

Dor do membro fantasma

refere-se a dor do membro ausente

Percepo da estimulao
espontnea nos cotos nervosos
remanescentes

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Slide 4

VIAS AFERENTES

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Slide 5

SENSAES DOLOROSAS:
Dor primria: dor rpida, aguda, localizada, inicia e termina rapidamente
Ativao dos nociceptores das fibras nervosas A-delta

Dor secundria: dor lenta em queimao, dura mais tempo que o

estmulo que a causou, difusamente localizada
Ativao dos nociceptores das fibras nervosas C

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Dois tipos:
mecanorreceptores (20%) terminaes nervosas das fibras A delta. Ativados por
estmulos mecnicos intensos (nocivos);

 nociceptores polimodais (80%) terminaes nervosas das fibras C. Ativados por

vrios tipos de estmulos nocivos (mecnicos, trmicos, qumicos)

VIAS DE CONDUO DA DOR

* Neurotransmissores glutamato
* Co-transmissores substncia P e neurocininas

Slide 6

RECEPTORES DA DOR (NOCICEPTORES):

Terminaes nervosas livres das fibras A delta e fibras C;
No se adaptam;
Alto limiar;
Condies normais apresentam-se em down-regulation
Sua sensibilizao up-regulation