MEDICATIA SNGELUI

Medicamentele utilizate n
tratamentul anemiilor.
Fierul

Hematopoeza- proces prin care din celulele stem din

mduva hematogen are loc producia zilnic a peste 200
miliarde de celule sanguine (H, L, Tr) la adultul sntos
Producia acestor celule necesit 4 elemente eseniale:
Fe,
vit. B12,
ac. folic +
factorii de cretere hematopoetici (proteine care regleaz
proliferarea i diferenierea celulelor sanguine)

Fierul - element indispensabil

pentru organism:
transportul O2 eritrocite,
rol catalitic
Hb - 98%, mioglobina, citocromi
anemia - manifestarea clinic
fundamental a deficitului de fier n
organism.
anemia feripriv - cea mai
frecvent anemie nutriional la
om

Simptomatologia anemiei feriprive

manifest la Hb<9 g/100 ml

Clinic:
paloare, astenie, fatigabilitate, dispnee
hipoxia cerebral: dificulti de
concentrare, tulburri de memorie,
cefalee, insomnie.
simptome cardiace: tahicardie,
palpitaii, DC, vasodilatatie (anemii
severe) pot agrava bolile CV
Diagnostic: H, Ht (<41% , <37% )
indicilor eritrocitari (VEM, CHEM, HEM).

Circuitul fierului n organism

Sursa Fe
Alimente - proteinele din carne, ou (10-20 mg/zi)
Fe terapeutic - sruri de Fe / Fe combinat cu
substane anorganice
Cea mai bun Bd - Fe din carne (Fe vegetalabsorbie )
Absorbia Fe duoden, poriunea proximal a
jejunului
crete n caz de necesiti , asocierea vit C
scade in inflamatii cronice

Circuitul fierului n organism

Transport:
n mucoasa intestinal - transport activ, (Fe fericFe3+) n celulele mucoasei)
snge - transferin, (1- glicoprotein)
transferina - receptori specifici la suprafaa
diferitelor celule.

Circuitul fierului n organism

Depozitarea Fe - feritin i hemosiderin, (SRE i

hepatocite).
Valorile feritinemiei - folosite pentru estimarea
rezervelor de fier din organism. (N= 20-300 mmol/l)

Eliminarea Fe: pe cale intestinal (<1 mg/zi)

Reglarea absorbiei Fe - cantitile de Fe din depozite,
rata eritropoezei.

Balanta Fe: reflecta diferenta intre absorbtie si pierderi!

Circuitul Fe in organism

Hepcidina

rol crucial in reglarea sideremiei, fiind un hormon

hiposideremiant.

un peptid de 25 de aa care este produs in ficat ca

pre-propetid de 84 de aa denumit prehepcidina
inactiva.

Hepcidina

Se leaga de ferroportina
(proteina transmembranara)
dupa care se internalizeaza
in citozol si nu mai
transporta Fe catre
exteriorul celulei.
Ferroportina este exprimata
pe macrofage (unde are rol
in reciclarea Fe) si in
celulele duodenale (unde
are rol in absorbtia de Fe).

Hepcidina

Hepcidina induce reducerea disponibilului de Fe

prin:
inhibarea eliberarii de Fe din macrofage catre
maduva hematopoetica
inhibarea absorbtiei intestinale de Fe
Prin aceste modificari se realizeaza reducerea Fe
circulant.

Hepcidina

Producerea de hepcidina este reglata strict.

Stimularea se realizeaza in
- supraincarcarea cu Fe
- inflamatie prin IL6 cind se realizeaza anemia
inflamatorie
Inhibitia se realizeaza in :
- hipoxie
- stimularea eritropoezei prin eritropoetina sau
singerare
Mecanismele precise prin care se fac aceste reglaje
inca insuficient cunoscute

Hepcidin

Utilizrile clinice ale fierului

tratamentul anemiei feriprive

profilaxia anemiei feriprive
copii n cretere intens,
prematuri,
gravide,
femei care alpteaz
s. de malabsorbtie severe
trat. cu EPO in
hemodializa

Cauze

absorbie inadecvat (gastrectomie, sdr. grav de

malabsorbie)
pierderi de snge (menometroragii, hemoragiile
digestive)
se golesc depozitele, feritina seric, sideremia i
capacitatea total de legare a Fe
indicii eritrocitari (VEM, CHEM, HEM),
anemia feripriv - microcitar, hipocrom,
regenerativ.

Contraindicaii

anemie hemolitic,
hemosideroz,
hemocromatoz

Administrarea Fe

Fierul - oral, foarte rar injectabil.

Oral - sruri de Fe: sulfat, gluconat, fumarat, colinat;
comod de administrat, ieftine.
Nerecomandate - preparate retard, cu absorbie
dirijat enteral (Fe se absoarbe n duoden i jejunul
proximal).

Administrarea Fe

Calcularea necesarului de Fe:

180 - 200 mg Fe++ / zi (2-3 mg/kg)
Copii 15-30 kg - doza adultului,
Sugari, copiii mici - 5 mg/kg Fe++.
deficite uoare de fier - 100 mg Fe ++/zi
administrare profilactic a fierului - doze mai
mici, 15-30 mg Fe++/ zi
Srurile de Fe elibereaz Fe++ n diferite cantiti.

Administrarea Fe

Sulfatul feros - tratamentul de elecie al deficitului de

fier pe cale oral.
cea mai ieftin i cea mai des prescris dintre sruri
conine - 20% Fe++ ;
absorbie intestinal bun
disponibilitatea - cu 30% prin administrarea de acid
ascorbic (reduce Fe feric 3+ n Fe feros 2+ ).

Administrarea Fe

Srurile de calciu - absorbia Fe, (nu se

administreaz simultan)
Pt o absorbie superioar - stomacul gol , n 3
prize
Nu este recomandabil ca preparatele de fier s se
administreze mpreun cu vitamina B12, cobalt
sau acid folic (dificil de interpretat rspunsul
pacientului la combinaiile administrate).

Durata tratamentului

4-6 luni la adult

3-4 luni la copil,
corectarea anemiei i refacerea depozitelor de fier
(feritina serica > 50 microgr/l)
la pacienii cu sngerri persistente, tratamentul cu
doze mari de fier trebuie continuat pe perioade mari
de timp.
urmrirea tratamentului: eficiena i reaciile adverse.

Eficiena tratamentului

criza reticulocitar - dup 4-5 zile

ameliorarea simptomatologiei (astenie, dispnee):
2-5 zile.
Hb dup 2-4 spt. i se normalizeaz dup 1-3
luni.
sideremia, saturarea transferinei
capacitatea total de legare a Fe.

Lipsa rspunsului pozitiv

erori de diagnostic (alt tip de anemie)

persistena cauzei
existena concomitent a unui proces inflamator
cronic n organism,
malabsorbie
lipsa complianei pacientului

Reacii adverse

iritaie gastrointestinal,
disconfort epigastric, pirozis,
greuri,
colici abdominale,
tulburri de tranzit, mai frecvent diaree
colorarea n brun a dinilor la administrarea de
soluii lichide concentrate
scaun - negru

Administrarea parenteral

Pacieni care nu pot tolera sau absorbi Fe oral

hemoragii cronice abundente
gastrectomie, rezecii largi ale intestinului
subire,
boala inflamatorie cronic a intestinului
subire,
sindroame grave de malabsorbie,
sngerri cronice din leziuni inoperabile,
pacienii care primesc eritropoetin

Administrarea parenteral

Eficiena terapiei parenterale cu fier similar cu

a administrrii orale

Posibilitatea reaciilor grave de hipersensibilitate,

aceast cale de administrare - excepie.

Reaciile adverse ale a Fe

parenteral

durere local,
colorarea n negru a
esuturilor la
injectarea i.m.
cefalee
febr
artralgii
greuri, vrsturi
dureri lombare

urticarie
bronhospasm
flebit
limfadenopatie
generalizat
rar (0.2-3%) reacii
anafilactice mortale
(obligatorie testarea prin
administrarea iniial de
doze mici 0.5 ml - 25 mg
Fe)

Intoxicaia acut cu Fe

accidental la copii
gastroenterit acut: greuri, vrsturi, diaree
sanguinolent, letargie, dispnee, hipotensiune,
coagulopatie, multiple insuficiene de organ, oc.
cazuri grave - leziuni hepatice, acidoz
metabolic, com.
tratament - splturi gatrice, suport hemodinamic.
antidot specific - Desferoxamina (Desferal)

Intoxicaia cronica cu Fe

Toxicitatea cronic a Fe:

injectarea de cantiti excesive de fier, transfuzii
repetate
hemocromatoz, hemosideroz (depozitarea fierului
n ficat, inim, pancreas, ducnd la insuficiena
organului respectiv, i moarte)

Mesaje cheie

Fierul - sinteza Hb, mioglobina, citocromi

Absorbia intestinal a Fe - prin transport activ n celulele
mucoasei intestinale, transportat n plasm de
transferin i stocat n celule sub form de feritin
Pierderile de fier - prin descuamarea celulelor intestinale
care conin feritin
Indicaii: anemia feripriv
Preparate: sulfat de fier, oral
Reacii adverse: tulburri gastrointestinale
Toxicitate acut: chelatori de fier - desferoxamin

Eritropoetina si factorii de
crestere hematopoetici

Factorii hematopoetici de cretere - hormoni

glicoproteici care regleaz proliferarea i diferenierea
celulelor stem hematopoetice din mduva
hematogen.
Diferenierea celulelor stem - succesiune de etape
care duce la formarea de colonii celulare primordiale
pentru toate liniile celulare.
Precursorii - capabili de difereniere i proliferare
ulterioar astfel nct se formeaz colonii celulare
distincte sub influena factorilor de cretere
hematopoetici.

Factorii de cretere - glicoproteine produse de

mduva hematoformatoare,
active la concentraii foarte mici
acioneaz - specific asupra mai multor linii
celulare.
intervin n procesele de difereniere i
proliferare celular i asupra funciei celulelor
mature.

Primii factori de cretere identificai - factori de

stimulare a creterii coloniilor (stimuleaz creterea
diferitelor colonii de celule stem in vitro).
n terapie se folosesc:
ERITROPOETINA,
G-CSF (factorul de stimulare a coloniilor de
granulocite)
GM-CSF (factorul de stimulare a coloniilor de
granulocite i macrofage),
factorul de stimulare a coloniilor de monocitemacrofage (M-CSF)
TROMBOPOETINA.

Eritropoetina

primul factor de cretere descoperit,

cel mai important factor reglator al eritropoezei,
absena sa - anemie sever
produs de rinichi ca rspuns la hipoxia tisular,
n anemie, rinichiul secret mai mult eritropoetin
stimulnd semnificativ producia de eritrocite n
mduva.
mecanismul fiziologic - alterat n boli ale mduvei
hematogene, leziuni renale, sau lipsa fierului i a
unor vitamine.

relaie invers ntre concentraia eritropoetinei serice

i concentraia de Hb
excepie - anemia din IRC (eritropoetina - nu mai
poate fi produs de celulele juxtatubulare)
aceti pacieni - rspund cel mai bine la
tratamentul cu eritropoetin.
in practic - eritropoetina uman obinut prin
recombinare genetic (Epoetin alfa), similar cu
hormonul uman cu dou mici diferene.
recent - form modificat genetic a eritropoetinei, cu
durat mai mare de aciune, darbapoetina alfa,

bolile primare ale mduvei (anemie aplastic,

leucemii, boli mieloproliferative) i n anemiile
nutriionale - eritropoetina endogen este crescut,
nu rspund la eritropoetina exogen.
necesar un aport corespunztor de fier, datorit
apariiei deficitului absolut sau funcional al
acestuia (obligatoriu la pacienii cu feritina seric
sub 100 g/l sau cu saturaia transferinei serice
sub 20%).

Utilizri clinice

Anemia din insuficiena renal cronic indicaia

de elecie. Se prefer administrarea s.c.
Anemia din SIDA
Anemia din boli inflamatorii cronice
Anemia din cancer
Anemia prematurului
Intervenii chirurgicale: perioperator pt tratarea
anemiei i necesarului transfuzional,(chirurgia
cardiac i ortopedic)
mbuntirea performanelor sportive - substan
dopant

Dozaj i mod de administrare

Epoetina alfa - i.v, s.c. sau intraperitoneal.

Rspunsul - mai bun - s.c. i mai rapid - i.v.
Suficiente 3 administrri pe sptmn.
Urmrire: Ht - sptmanal (de 2 X/spt n IRC), pn
la stabilirea dozei optime.

Dozaj i mod de administrare

Se recomand ca Hb s creasc cu 1-2 g/100

ml/lun, Ht cu 1-2% maxim la 2 sptmni. Dac
Ht crete prea rapid - reducerea dozei.
IRC iniial - 80-120 U.I./kg epoetin , s.c de 3
ori/sptmn, se crete apoi doza progresiv.
Doza de ntreinere: 10 UI/kg - 300 UI/kg,(n medie
75 UI/kg de 3 ori pe sptmn).
Preoperator: 150-300 UI/kg o dat/zi, 10 zile
preoperator i nc 4 zile dup intervenie.

Reacii adverse

crete riscul complicaiilor tromboembolice n

timpul dializei
HTA
cefalee
dezorientare,
convulsii datorate encefalopatiei hipertensive
sindrom pseudogripal
grea, vom, diaree
deficit de Fe

Factorii de stimulare a coloniilor

Factorul de stimulare a coloniilor de

granulocite-macrofage: GM-CSF
produs de mai multe celule (fibroblati, macrofage,
celule endoteliale, LT) - n controlul proliferrii i
maturrii a 5 din cele 8 linii celulare.
n terapie - GM-CSF recombinant (molgramostim)
produs de drojdie, aproape identic cu cel endogen.
GM-CSF - stimuleaz dezvoltarea celulelor stem
pentru neutrofile, monocite, eozinofile i n anumite
circumstane megacariocite i eritrocite.

Factorul de stimulare a coloniilor de

granulocite: G-CSF
produs de monocite, fibroblati i celule
endoteliale;
acesta controleaz dezvoltarea neutrofilelor.
G-CSF recombinant (filgrastim) produs de E. Coli
G-CSF acioneaz numai pe linia neutrofilelor,
(producia, capacitatea de fagocitoz i funcia
citotoxic a acestora)

Reacii adverse

febra,
rash
dureri osoase
stare de ru, sindrom
pseudogripal
dispnee
diaree
tahiaritmii supraventriculare
hepatit tranzitorie
hipotensiune la prima
administrare - molgramostim
splenomegalie - filgrastim

Precauii n administrare:
Atenie la pacienii cu
leziuni pulmonare
preexistente,
GM-CSF scade funciile
pulmonare i produce
dispnee (monitorizare
atent a tratamentului)
Se monitorizeaz periodic
Ht i trombocitele.

Mesaje cheie

Eritropoetina (epoetin-alfa)
regleaz producia de hematii
se administreaz s.c, i.v., intraperitoneal
poate produce: HTA, accidente tromboembolice,
deficit de fier, simptome pseudo-gripale
GM-CSF (molgramostim)
stimuleaz dezvoltarea mai multor linii celulare
mieloide
se administreaz s.c. sau i.v.
poate produce: dureri osoase, hipotensiune, febr,
rash
G-CSF (filgrastim)
stimuleaz producia de neutrofile
se administreaz s.c. sau i.v.

Vitamina B12 i Acidul folic

Vitamine eseniale pt sinteza ADN i proliferarea

celular.
Deficiena - alterarea sintezei ADN, inhibiia mitozelor
normale, alterarea maturrii i a funcionrii celulelor
(evidente n esuturile cu diviziune rapid)
Deficiena vitaminei B12 i a acidului folic - anemie
megaloblastic, cu formarea unor hematii mari cu
rezisten , fragile, dar cu citoplasma i Hb normal.
Deficitul vitamin B12 i a folailor produce i diferite
grade de leucopenie i trombocitopenie, n cazuri
grave - pancitopenie.

Vitaminele B12 (ciancobalamina

i hidroxicobalamina)

structur asemntoare Hb,

inel porfirinic centrat pe un atom de cobalt, de care este
legat o grupare de tip adenozinic
o grupare cian pentru ciancobalamin,
o grupare hidroxil pentru hidroxicobalamin
Vitamina B12 - nu este sintetizat de animale sau
plante.
Provine n diet din sinteza microbian, n carne, ficat,
ou.
Toate cobalaminele, trebuie transformate n organism
n metil-cobalamina (metil-B12) sau dezoxi-adenozilcobalamin (ado-B12) formele active ale vitaminei B12.

n stomac vitamina B12 se leag de factorul intrinsec

Castle cu care formeaz un complex absorbit prin
transport activ.
n snge - vitamina B12 este transportat de proteina
transportoare a vitaminei B12 sau transcobalamina.
Stocat mai ales n ficat, cantitatea total din organism
fiind de aproximativ 4 mg.
Cantiti foarte mici, sunt eliminate prin urin i scaun,
restul se reabsoarbe intrnd n circuitul hepatic
enterohepatic.

Efectele farmacodinamice ale

vitaminei B12

Vitamina B12 - cofactor n dou reacii chimice

importante la om:
a) conversia metil-malonil - Co A la succinil CoA
n deficitul vitaminei B12 - nu are loc, substratul se
acumuleaz determinnd sinteza unor acizi grai
anormali, ncorporai n membrana celular.
manifestrile nervoase ale anemiei magaloblastice
- determinate de ncorporarea n membranele
neuronale a acestor acizi grai nefuncionali.

Efectele farmacodinamice ale

vitaminei B12
b) conversia 5-metil tetrahidrofolatului n formiltetrahidrofolat (forma
activ) i a homocisteinei n
metionin
Metil tetrahidrofolatul este o
form inactiv funcional a
folailor.
Dup activare este cofactor
n sinteza purinelor i
pirimidinelor.

Deficiena cobalaminelor

datorit malabsorbiei vitaminei B12,

fie prin lipsa factorului intrinsec (datorat
incapacitii de a-l produce sau la bolnavii
gastrectomizai),
fie prin alterarea funciei transportorului specific din
ileonul distal (boal celiac, statoree, disbacterioze,
rezecii ileale)
Deficiena alimentar - foarte rar, aprnd dup
regimuri vegetariene prelungite mai muli ani.

Diagnosticul

msurarea concentraiei
plasmatice sau a acidului
metilmalonic (mai sensibil)
prin testul Schilling
(msoar absorbia
vitaminei).

Manifestri clinice

leziuni nervoase ireversibile, datorate

demielinizrii progresive i morii neuronale
parestezii la nivelul membrelor,
scderea reflexelor osteotendinoase,
tulburri de static i de echilibru
confuzie n faza mai avansat a bolii,
pierderi de memorie,
alterri ale dispoziiei,
tulburri psihotice.

Utilizri clinice

tratarea sau prevenirea deficitului de B12.

nu exist dovezi c injectarea vitaminei B12 ar
aduce vreun beneficiu persoanelor care nu prezint
deficitul acestei vitamine.
anemie pernicioas (Biermer) - pe toat durata vieii
profilaxia anemiei prin deficit de vitamina B12 la
pacienii cu gastrectomie total
anemia pernicioas - dup rezecii gastrice sau n
bolile inflamatorii cronice intestinale.
alterat sistemul de transport activ - adm. parenteral

Utilizri clinice
Alte indicaii:
Prevenirea bolii coronariene: homocisteina n
concentraii crescute - factor de risc pentru dezvoltarea
bolilor coronariene.
ele pot fi reduse prin administrarea de vitamin B12 i
acid folic, scznd incidena IMA
Hidroxicobalamina - n intoxicaia cu cianuri (doze
mari, rapid dup intoxicaie. Ciancobalamina nu este
eficient).
Orice pacient cu anemie megaloblastic trebuie
investigat pentru deficitul de vitamin B12 si acid folic,
alte cauze de anemie megaloblastic fiind rare.

CIANCOBALAMINA (Vitamina B12) - soluie apoas

fiole de 1 ml coninnd 50 g i 1000 de g.
n anemia Biermer - im sau sc, iniial 100-1000 g zilnic
timp de dou spt, apoi 100-1000 g lunar toat viaa.
Nu se administreaz i.v. (cazuri mortale de anafilaxie)
HIDROXICOBALAMINA - avantaj concentraii active
timp mai lung dect ciancobalamina.
Asocierile vitaminei B12 cu extract de antru piloric ce
conin factor intrinsec au utilitate limitat, chiar dac se
pot administra oral, datorit apariiei de anticorpi antifactor intrinsec.

Acidul folic

Acidul folic - face parte din grupul vitaminelor B; acid

pteroilglutamic.
n organism ajunge prin alimente, vegetale
proaspete, carne.

Aciuni farmacodinamice

intervine n formarea nucleotizilor purinici i

pirimidinici fiind esenial pentru sinteza ADN.
intervine n metabolismul aminoacizilor.
poliglutamaii - mai activi dect monoglutamaii.
Pentru a fi activi, folaii trebuie s se gseasc n
form tetrahidrofolic, fiind meninui astfel de
dihidrofolatreductaz.
Antagonitii acidului folic acioneaz prin inhibiia
acestei enzime.

Indicatiile acidului folic

1.Anemiile megaloblastice prin deficit de folati.
pot aparea prin deficit alimentar (frecvent la
alcoolici), in sindromul de malabsorbtie, sau dupa
utilizarea unor medicamente cum este fenitoina,
contraceptivele orale, isoniazida etc.
2. Tratarea sau prevenirea toxicitatii metotrexatului,
antagonist al folatilor
3. Profilactic in primele 12 sapt. de sarcina, ( incidena
defectelor de tub neural)

Indicatiile acidului folic

4. Profilactic la prematuri
5. Anemii hemolitice cronice severe (ex.
hemoglobinopatii), insuficienta hepatica, dializa
cronic.

Mod de administrare: oral, 1-5 mg/zi - suficient

pentru corectarea anemiei si restabilirea depozitelor.

Mesaje cheie

Vitamina B12 necesit pentru absorbie prezena

factorului intrinsec Castle
Intervine ca i cofactor n:
conversia metil tetra hidrofolatului n formil
tetrahidrofolat (forma activ) care dup
poliglutamare este cofactor n sinteza purinelor i
a pirimidinelor
izomerizarea metil-malonil CoA la succinil CoA
Se administreaz numai injectabil!

Acidul folic este redus n celul la tetrahidrofolat de

ctre dihidrofolat reductaz (DHFR) apoi se adaug
poliglutamai
Folaii ca poliglutamai - cofactor n sinteza purinelor
i a pirimidinelor.
Indicaii:
tratamentul deficitului de folai: diet inadecvat,
sindroame de malabsorbie, folosirea unor
medicamente antagoniti ai acidului folic
tratamentul i prevenirea toxictii metotrexatului
profilactic la: gravide, prematuri, anemii hemolitice
cronice severe