INSULINAS

INTRODUCCIN
La insulina juega un rol vital en un gran nmero de procesos bioqumicos, que
incluyen ms de 100 tipos de regulacin de genes. En el hgado y tejido muscular
promueve el almacenamiento del exceso de glucosa como glucgeno. La insulina suprime
la produccin heptica de glucosa y la degradacin de grasas en cidos grasos y glicerol.
Adems facilita la absorcin de amino cidos al interior de la clula y su conversin en
protenas.
El receptor de insulina es una gran transmembrana glicoproteica compuesta de 2
subunidades y 2 subunidades unidas por enlaces disulfuros. Las subunidades
poseen el dominio de unin y esta localizada extracelularmente. Las subunidades son
protenas transmembrana que tambin poseen actividad enzimtica. Cuando la insulina
se une y activa este receptor se produce la autofosforilacin intramolecular de varios
residuos de tirosina de la subunidad . Esto aumenta la actividad de los receptores tirosin
quinasa, responsables de la fosforilacin de sustratos del receptor de insulina (IRS1 a
IRS4). Estas protenas fosforiladas actan como seales intracelulares para los procesos
esenciales de proliferacin y vida celular. Esto incluye la translocacin de transportadores
de glucosa a la superficie celular y sntesis de glicgeno, protenas, mARNs y ADN
nuclear.

LA INSULINA ENDGENA
Hormona secretada por las clulas beta de los islotes de Langerhans y
descubierta por Banting y Best, fue un hecho trascendental en el tratamiento de la
diabetes mellitus. La prolongacin del efecto mediante el agregado de protamina y zinc
fue realizado por Hagedorn.
Posteriormente se perfeccionaron los mtodos de extraccin de pncreas de
animales, se desarrollaron insulinas purificadas denominadas mono componentes,
insulinas humanas por transformacin bioqumica de la insulina porcina (semisintticas) y
finalmente las producidas por ingeniera gentica, las actualmente en uso.
Esta hormona de peso molecular de 6000 est constituida por dos cadenas de
aminocidos unidas por dos puentes disulfuro, la cadena A contiene 21 aminocidos y B
con 30 aminocidos, cuya secuencia es caracterstica de cada especie.
La clula forma la insulina a partir de un precursor - preproinsulina- codificada
por un solo gen del brazo corto del cromosoma IX. La preproinsulina es una cadena
polipeptdica de 110 aminocidos, que en el retculo endotelio se transforma en
proinsulina con la prdida de 24 aminocidos.
La proinsulina (FIG 1) consta de 21 aminocidos (cadena A), luego una secuencia
de 31 aminocidos (pptido C conector) y finalmente 30 aminocidos que constituyen la

cadena B ms 4 aa que se perderan finalmente por protelisis (B31 y B32. A64 y A65). El
pptico C cumple la funcin de guiar el desdoblamiento de la proinsulina para alinear los
puentes disulfuros. La proinsulina es transportada al aparato de Golgi, donde se almacena
en vesculas, por accin de endopeptidasas libera el pptico C, quedando entonces la
insulina.

Fig. 1
Estructura de la Proinsulina

Fig. 2
Estructura de la Insulina
La insulina en la clula beta tiene baja solubilidad y precipita en microcristales, su
estructura tridimensional favorece la formacin de dmeros y hexmeros en presencia de
zinc, el hexmero es la forma de almacenamiento de la insulina en grnulos y preparados
farmacuticos, el monmero es la molcula biolgicamente activa, como tal pasa a la

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circulacin sangunea.
Tanto la insulina como el pptido C pasan a la circulacin sangunea en
cantidades equimolares, el pptido C no tiene accin biolgica conocida y se le usa para
medir la capacidad de secrecin de insulina.
La insulina es producida por la clula , en funcin de la glicemia, la glucosa es el
estmulo para la produccin de insulina que es pulstil, se vierte al territorio porta y en el
hgado regula la gluconeognesis del periodo interprandial, para mantener una glicemia
de entre 60 90 mg/dl.
Despus de la ingesta de alimentos, en el perodo postprandial, la hiperglicemia
induce un rpido y variable incremento de la secrecin de insulina en forma bifsica
frenando la gluconeognesis y estimulando la captacin de glucosa por los tejidos insulino
dependientes que son el msculo y tejido graso.

Las insulinas de origen farmacutico o comercial

Desde los extractos de pncreas, hace 87 aos, pasando por la primera
preparacin comercial en 1926, las insulinas se las ha sometido a procesos de
concentracin, modificaciones farmacolgicas que prolongan su tiempo de absorcin y de
accin y la pureza, hasta 1980, fecha en la que por bio ingeniera gentica las insulinas
de origen animal fueron reemplazadas por las producidas por esta tecnologa que son
idnticas en su secuencia amino acdica a la humana, debido a que stas insulinas son
las nicas disponibles en Chile en la actualidad, ser estas las que se desglosen a
continuacin.
Insulinas humanas
El Laboratorio Lilly en USA, fue el primero en 1987 en producir insulina humana,
utilizando un gen de proinsulina que se introduce en una E.coli no patgeno,
posteriormente la proinsulina se divide en insulina y pptido C por accin enzimtica. El
Laboratorio Novo Nordisk utiliza una levadura como vector en la produccin de insulina.
Laboratorio Aventis utiliza un gen similar al humano obtenido de un primate y lo introduce
en un coli.
Farmacocintica: Comprende el proceso de absorcin, distribucin, unin a
receptores, degradacin y excrecin, de todos ellos, la absorcin es la que puede
modificarse ya que depende de la dosis, volumen y concentracin, tcnica de aplicacin y
flujo sanguneo en el tejido en donde se inyecta que a su vez puede modificarse por el
ejercicio, temperatura ambiente y masaje local.

Tipos de insulinas humanas

De acuerdo a la duracin de su accin se dividen en:
1. Insulina de accin rpida o corriente

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Son cristalinas, solubles, puras, de pH neutro y contiene un preservante para

evitar su contaminacin, son las nicas que pueden administrarse en forma EV, por esta
va su vida media es de 5 minutos y su efecto se acaba a los 25 minutos. Por va
subcutnea se puede administrar sola o mezclada con insulinas de accin intermedia.
Cuando se administra por va subcutnea su efecto se inicia 30 minutos despus de la
inyeccin, efecto mximo 2 a 4 horas y total a las 5 a 7 horas. Se la denomina insulina
prandial ya que se usa para normalizar la hiperglicemia post prandial.
La insulina de accin rpida logra su efecto mximo despus de la hiperglicemia
postprandial, es por este motivo que se indica a los pacientes que su administracin se
realice 30 minutos antes de la ingesta de alimentos. Su presentacin puede en frasco
ampolla de 10 ml para inyeccin con jeringa y cartuchos para pen de 3 ml c/u, siempre
con 100 unidades por cada 1 ml. Las disponibles en la actualidad son:
Actrapid HM de Laboratorio Novo Nordisk
Insuman R de Laboratorio Aventis
Humulin R de Laboratorio Lilly USA.
Existen las insulinas chinas e indias, Bioinsugen R y Wosulin R, alguna de las
cuales estn discontinuadas.

2. Insulina de accin intermedia

Son suspensiones de aspecto lechoso o turbio, tienen una variabilidad de accin
en un mismo individuo de 30% a 50 %, que est en relacin a la homogenizacin de la
suspensin antes de inyectarla Insulinas de accin intermedia o NPH (Neutral Protamin
Hagerdon) es una suspensin de insulina y protamina en cantidades equimolares
(isfana), por este motivo se puede administrar junto a las insulinas rpidas o en forma
individual. Tiene un inicio de accin a 2 horas, efecto mximo a las 6 a 7 horas y un efecto
total que no sobrepasa las 22 horas. Se las denomina tambin insulinas basales ya que
estn encargadas de normalizar la glicemia de ayunas y pre prandiales.
Las disponibles en la actualidad en Chile son:
Insulatard HM de Novo Nordisk
Humulin N de Lilly
Insuman N de Aventis
Bioinsugen N y Wosulin N
3. Insulinas humanas premezcladas
Es una mezcla de insulina rpida e intermedia, manteniendo ambas sus efectos y
en dos concentraciones, disponibles tanto en frasco ampolla de 10 ml y viales para lpiz
de 3 ml c/u, mantienen el aspecto turbio y permite en diabticos tipo 2, especialmente en
los mayores evitar la mezcla de insulinas que puede resultar difcil en ellos y tambin
disminuir el nmero de pinchazos al da.
Son dos laboratorios que tienen estas insulinas y son:
Laboratorio Novo Nordisk con Mixtard 30/70 y Mixtard 20/80
Laboratorio Lilly con Humulin 70/30.

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ANLOGOS DE INSULINAS
1. De accin ultra rpida
Son los primeros que aparecieron como una forma de simplificarles la vida a los
pacientes diabticos tipo 1. Son tres los laboratorios farmacuticos que tienen anlogos
ultra rpida:
Laboratorio Lilly con Humalog, tambin llamada lispro

Fig. 3
Insulina Lispro-Humalog
Laboratorio Novo Nordisk con Novorapid asprtica

Fig. 4
Insulina Asprtica-NovoRapid
Laboratorio Aventis con Apidra Glulisina

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Fig. 5
APIDRA (insulina glulisina): Un anlogo de insulina de accin ultra-rpida
Estos anlogos se usan por va subcutnea (sc) exclusivamente e inician su
accin a los 10 minutos despus de la inyeccin, efecto mximo a la hora y no dura
ms all de las 4 horas, se correlacionan mejor con la hiperglicemia post pradial
fisiolgica, deben administrarse inmediatamente antes de la ingesta de alimentos e
incluso en nios malos para comer, se la puede administrar inmediatamente despus,
dependiendo de lo que ingieran. Por este mismo efecto corto, son insulinas prandiales y
requieren de una insulina basal, de lo contrario siempre presentan hiperglicemia
preprandial.
Lispro (Humalog)
Es un anlogo de insulina rpida humana que resulta de invertir los aminocidos
Lisina de la posicin 29 a la posicin 28 de Prolina y Prolina de la posicin 28 a la 29 de
Lisina. Tiene una absorcin rpida, comienzo de accin muy rpido y actividad de corta
duracin, posterior a una inyeccin subcutnea. Fue la primera que apareci en el
mercado farmacutico para simplificarle la vida a los diabticos tipo 1 que deban
levantarse media hora antes, para ponerse la insulina de treinta minutos antes del
desayuno. El uso de lispro reduce la incidencia de hipoglicemia nocturna especialmente la
temprana. Su uso est permitido en diabticos tipo 1 y 2 y tambin en embarazadas.

Asprtica (Novorapid)
Aqu se sustituye el aminocido Prolina por cido asprtico en posicin B28,
producida por biotecnologa usando ADN recombinante a partir de Sccharomyses
Cereviciae, de esta forma se disminuye la tendencia a formar hexmeros por lo cual es
absorbida ms rpidamente que la insulina soluble humana y su duracin de accin es
ms corta, actualmente est permitido su uso en embarazadas y en la lactancia.

Glulisina (Apidra)
Este anlogo de accin ultrarrpida se caracteriza por una sustitucin de la
Asparragina en posicin 3 de la cadena beta por una Lisina y de Lisina en posicin 29 de
la misma cadena por cido glutmico. Las dos sustituciones favorecen la formacin de

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monmeros y facilitan la rpida absorcin desde el tejido celular subcutneo luego de la

inyeccin subcutnea. Glulisina puede ser administrada con seguridad y eficacia pre y
post prandial.

2. Anlogos de accin prolongada

Estas insulinas son las denominadas insulinas basales y son necesarias siempre
que se usen las insulinas de accin ultrarrpida. Hay 2 de ellas en la actualidad
disponibles en Chile:

Insulina glargina (Lantus)

Anlogo de accin prolongada del Laboratorio Aventis, se obtiene modificando su
estructura en dos puntos, por un lado se agregan dos molculas de Arginina al NH2 de la
cadena B que vara el punto isoelctrico de la insulina de 5,4 a 6,7 y por otro lado se
sustituye el aminocido neutro Asparragina A21 por Glisina que le confiere la propiedad
de formar hexmeros estables, estos cambios permiten que glargina permanezca en
solucin en pH 4 y precipite en el pH neutro del tejido subcutneo lo que se ve favorecido
por la adicin de 30 mg/ml de zinc y favorece el retardo de su absorcin. Una vez que se
inyecta presenta una absorcin lenta y continua que se prolonga en forma estable,
proporciona un buen sustituto de insulinemia basal, no debe mezclarse con otras insulinas
y en ocasiones puede presentar algo de ardor a la inyeccin, por el pH cido de la
solucin. La insulina glargina, debido a sus mltiples modificaciones de la estructura como
del medio en el que se encuentra, se estipula que un frasco no debe usarse ms de 3
meses.

Insulina detemir (Levemir)

Es una insulina anloga basal, de pH neutro, derivado acilado de la insulina
humana. En el tejido subcutneo los hexmeros y di hexmeros de detemir se unen a la
albmina lo que retarda su absorcin, en el torrente sanguneo el 98 % de los monmeros
van unidos a la albmina, lo que prolonga su efecto y reduce la variabilidad, en el tejido
blanco los monmeros de levemir llegan a la clula a un ritmo lento, una vez que el
monmero de levemir se une al receptor se convierte a biolgicamente activo. Hay
estudios que demuestran mejor efecto en nios y adolescentes comparado con NPH,
tambin cuando se la compara con NPH respecto de las variaciones de la glicemia en un
mismo individuo. En ocasiones es necesario administrarla dos veces al da, lo que resulta
beneficioso dado que permite una basal menor en las noches en aquellos pacientes que
presentan hipoglicemia con una basal que durante el da este bien.(FIG 6)

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Fig. 6
Estructura primaria de Lys (B29) N--Tetradecanoyl, Des (B30) Insulin
En la figura 7 se presenta esquemticamente cada insulina con sus tiempos de accin y
nombres comerciales.

Fig. 7
Premezcla de Anlogos
Existen 2 disponibles en Chile en este momento y son la Novomix 30 que

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demostr mejor efectividad en regular la glicemia post prandial comparado con insulina
intermedia y Humalog Mix25, que es una mezcla de 75 % de un anlogo de intermedia
NPL y 25 % de Humalog (anlogo ultrarrpido), ambas se usan ms en diabticos tipo 2.
Presentacin, conservacin y administracin de las insulinas de uso clnico
Todas las insulinas se presentan ya sea en frasco ampolla de 10 ml con 100
unidades por ml en cartuchos de 3 ml con 300 unidades; dentro de los lpices de
administracin de insulina, los hay desechables recargables. Cuando se usa lpices
para administrar la insulina debe tenerse presente siempre que se debe esperar unos
quince a 20 segundos antes de retirar la aguja de la piel, de otra forma no entrar toda la
dosis de insulina que se midi. Las agujas de los lpices de inyeccin de insulina son de 3
medidas diferentes (31G 5 M, 6M y 8M) y deben usarse slo 3 veces.
Todas las insulinas deben mantenerse refrigeradas, los lpices son aislantes de
manera que el paciente puede llevar el lpiz en el bolsillo o cartera, sobre todo necesario
cuando el paciente usa tratamiento intensificado con mltiples dosis pre comidas de
insulina rpida o ultra rpida.
Las jeringas de administracin de insulina son de 3 tipos:
1 ml con 100 uds, en ellas cada rayita corresponde a 2 unidades
ml con 50 uds, cada rayita corresponde a una unidad
1/3 ml con 30 uds, cada rayita corresponde a una unidad.
Los sitios de puncin de la insulina son varios, la parte ms usada es el abdomen,
debe rotarse cada dos centmetros como en cinturn a cada lado del ombligo, tambin
puede usarse los brazos siete centmetros sobre el codo por la parte posterior, en los
muslos debe puncionarse la cara lateral externa de ambos muslos diez centmetros sobre
la rodilla; mencin especial requiere la insulina glargina para ella debe dejarse una zona
del cuerpo en forma exclusiva, tambin debe rotarse la puncin, pero no puede usarse
otra insulina en el mismo lugar, muchos pacientes prefieren usar sta insulinas en los
glteos.

INSULINOTERAPIA
1. En diabetes mellitus tipo 1
En la primera fase de inicio de la enfermedad, con los sntomas y signos tpicos de
la hiperglicemia, requiere de tratamiento insulnico de inmediato, ambulatorio u
hospitalizado, con posterioridad a ste perodo sigue una fase de remisin parcial, en
donde la clula beta recobra parte de su funcin de producir insulina, perodo que dura de
2 a 6 meses, esta fase se correlaciona con una disminucin de los requerimientos de
insulina exgena. Posteriormente se pierde progresivamente la produccin de insulina
endgena, hasta el ao de evolucin, en que ya no queda produccin propia.
El tratamiento de la diabetes tipo 1 debe adaptarse al perodo de evolucin en que
se encuentra el paciente y la actividad fsica que realiza.
Los esquemas insulnicos que usen los diabticos tipo 1 son muy variados,
dependen de cada paciente en particular y van desde una dosis de insulina intermedia al
da antes del desayuno dentro de los primeros meses de la enfermedad, hasta el
esquema intensificado con conteo de hidratos de carbono, utilizando insulinas anlogas

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de accin ultra corta y prolongadas.

2. En diabetes mellitus tipo 2
El diabtico tipo 2 va a necesitar insulina cada vez que presente algn cuadro
capaz de descompensar su diabetes en forma importante, como una infeccin respiratoria
severa, una pielonefritis, cuando requiera de tratamiento corticoidal por alguna patologa
concomitante y cuando presente hiperglicemia con tratamiento con drogas orales. La
necesidad de insulina es ms precoz en aquellos pacientes que comenzaron su
enfermedad antes de los 40 aos y en aquellos de peso normal o enflaquecido. A
diferencia de los tipo 1, los diabticos tipo 2 siempre mantienen algo de secrecin de
insulina, sus glicemia son ms estables y requieren dosis mayores de insulina por kg de
peso.
La norma actual propuesta por ADA (Asociacin Americana de Diabetes) y la
Asociacin Europea de Diabetes (EASD) se muestra en la FIG 8 y 9, donde puede
apreciarse que el inicio de insulinoterapia en el diabtico tipo 2 es cada vez ms precoz.

Fig. 8

Fig. 9

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