Sunteți pe pagina 1din 3579

TRATAT DE FARMACOLOGIE

EDIIA I

Sub redacia:
9

Prof. Dr. AURELIA NICOLETA CRISTEA


Membr a Academiei de tiine Medicale Membr a Academiei Naionale de Farmacie din
Fran
a

.IUL 2011
Coperta de: ADRIAN

Agresiunea
(Efectul de
Efectul
Concepia: Prof.

CONSTANTINESCU

farmacologic
obinuin i
rebound)
Dr. Aurelia Nicoleta
EDITURA MEDICAL
BUCURETI, 2006
Cristea Grafica: Farm. Darie Joean

Toate; drepturile editoriale aparin n exclusivitate Editurii 'Medicale? Publicaia


este marc nr<6gistxat' -Editiirii Medicale, fiind proiejat integral de legislaia intern i
internaional. Orice valorificare a coninutului n afara limitelor acestor legi i a
permisiunii editrildr este interzis i posibil de pedeaps. Acest lucru este valabil pentru
orice reproducere - integral sau parial, indiferent de mijloace (multiplicri, traduceri,
microfilmri, transcrieri pe dischete etc.)".

Redactor decqrte: Dr. DAN RADU RIZESCU


Tehnoredactor: MIHAITEFNACHE j Secretar de redacie:
MARIA ELENA NEAM
Formule chimice executate pe calculator: Asist. univ. far. CORNEL CHERI

Descrierea CIP a Bibliotecii Naionale a Romniei


Tratat de farmacologie / sub redacia prof. dr. Aurelia Nicoleta
Cristea - Bucureti: Editura Medical, 2006.

ISBN (10) 973-39-0590-9; ISBN (13) 978-973-39-0590-5

I.

Lucrarea executat la
Imprimeria .ARDEALUL Cluj B-dul 21
Decentele nr. 146 Cluj-Napoca Tel.: 41387U
Fax: 413883 ^ Copanda nr. .60089/2006 , '

Aurelia Nicoleta Cristea (coordonator)

615.01 (035
)

AUTORI
Prof. dr. Aurelia Nicoleta Cristea ef lucrri dr. Simona Negre Asist. univ.
Cristina Daniela Marineci Asist. univ. Ioana Laura Turcule Asist. univ. Cornel
Chiri Conf. dr. asociat Alexandru Brezina
U.M.F. Carol Davila Bucureti, Facultatea de Farmacie, Catedra de Farmacologie i
Farmacie clinic

Conf. dr. Florin Dan Popescu


U.M.F. Carol Davila Bucureti, Facultatea de Medicin, Catedra de Imunologie i
Alergologie clinic

Prof. dr. Mircea Pavelescu Prof. dr. Anioara Hriscu U.M.F. Gr. T. Popa Iai,
Facultatea de Farmacie, Catedra de Farmacologie i Farmacie clinic

Prof. dr. Maria Titica Dogaru ef lucrri dr. Camil E. Vari U.M.F. Trgu-Mure,
Facultatea de Farmacie, Catedra de Farmacologie

ef lucrri dr. Cristina Mogoan U.M.F. Iuliu Haieganu Cluj-Napoca, Facultatea de


Farmacie, Catedra de Farmacologie

Prof. dr. Florica Popescu U.M.F. Craiova, Facultatea de Farmacie* Catedra de


Farmacologie
V

Conf. dr. Carmen Cristescu U.M.F. Timioara, Facultatea de Farpiace''Catedra de


Farmacologie i Farmacie clinic

Prof. dr. Gheorghe arlung


Universitatea Ovidius Constana, Facultatea de Stomatologie i Farmacie, Catedra de
Farmacologi
e

PREFA

Aceast carte este o carte de nvtur n doneniul Farmacologiei i Farmacoterapiei,


conceput pentru diferite niveluri: nvmnt universitar de formare, nvmnt
postuniversitar de specializare, precum i nvpint postuniversitar de perfecionare
continu, beneficiarii fiind studenii, rezidenii, i respectiv profesionitii din domeniul
medicamentului. .

Avnd n vedere sfera larg de adresabilitate, coninutul este dezvoltat aproximativ n


aceeai msur n direcia bazelor farmacologice, ct i n cea aplicativ a
farmacoterapeuticii.

Ambele direcii sunt tratate n conformitate cu ultimele achiziii n domeniu. Aspectele


fundamentale (farmacocinetice, farmacodinamice i farmacotoxicologice) cuprind date
referitoare la izoformele enzimatice ce biotransformq medicamentele, precum i la
mecanismele de aciune celulare i moleculare, inclusiv genetice. Aspectele aplicative
(farmacoterapeutice, farmacografice i farmacoepidemiologice) sunt puse n concordan cu
ghidurile emise de specialiti, pe baza metqanalizei studiilor clinice la nivel populaional, n
faza a IV-a (postmarketing) de cercetare a medicamentelor, realizndu-se astfel o
farmacologie bazat pe dovezi (evidenced based pharmacology).

Bazele farmacologice sunt precedate de un sumar de baze :,fiziopatologice, util pentru


studeni.

Structurile chimice ale substanelor medicamentoase sunt prezentate n figuri, grupate


conform clasificrilor chimice, fiind necesare nelegerii relaiilor dintre structurile chimice i
profilul farmacologic. Cartea nu este ncrcat cu iconografie, ci cuprinde un numr mic de
tabele i figuri, strict necesare pentru completarea textului.

Bibliografia este prezentat ca bibliografie selectiv la sfritul fiecrei seciuni i ca


bibliografie general la sfritul crii.

Indexul alfabetic cuprinde exclusiv medicamente, cu denumirile chimice internaionale


(DCI) i denumirile comerciale nregistrate.

Avnd n vedere scopul didactic al crii, expunerea este bine sistematizat i desfurat
dup un plan strict: proprieti fizico-chimice, clasificri, farmacocinetic, farmacodinamie,
farmacotoxicologie, farmacoterapeutic, farmacografie, farmacoepidemiologie, interaciuni,
fiind astfel uor abordabil att de ctre profesioniti, ct i de ctre studeni. Acest stil
didactic, sistematic i explicitat este foarte bine primit att de cititorii care nva, ct i de cei
care se pun la punct cu noutile farmacologice..

Intenia noastr este de a prezenta o farmacologie analitic-comparat, fundamentat pe


mecanisme, din care s rezulte logic efectele farmacologice. Pe aceast farmacologie
analitic-comparat, absolventul urmeaz s consolideze firesc farmacoterapia practic. De
asemenea, aceast farmacologie comparat, va oferi bazele farmacologice necesare cu
ajutorul crora, n practica profesional, se va putea nelege i pune la locul
farmacoterapeutic cuvenit, fiecare medicament nou aprut n terapeutic.

tiina reprezint nu numai acumularea de date noi, ci i sistematizarea acestora. n


condiiile n care exist aproximativ 50.000 de medicamente, aceast sistematizare devine din
ce n ce mai greu de realizat. n scopul ghidrii explorrii n aceast adevrat jungl a
medicamentelor", am introdus numeroase clasificri ale medicamentelor (n funcie de diverse
criterii ca: mecanismul de aciune, structura chimic, potena i durata aciunii, criteriul
terapeutic etc.) n acelai scop, cartea are o anex (Anexa 1), cuprinznd tabele cu
medicamentele grupate pe criteriul transmisiilor informaionale i n cadrul acestora, pe
criteriul mecanismului intim de aciun& farmacotej-Qpeuic. Aceast anex va fi deosebit de
util pentru vizionarea comparativ, rapid,'a bieloCfarmacodinamice, la nivel celular i
molecular.

Pentru a facilita corelaia dintre substanele medicamentoase (DCI) i produsele

fariddceUiiCe'nregstrte n Romnia; am adugat o anex (Anexa 2), care cuprinde o list a


substneldr mediCmentoase prezentate cu denumirile comune internaionale (DCI) i a
pfBdMelr' farthaceutibe Cu denumirile generice i denumirile Comerciale nregistrate,
redactat pe criterii farmacddinamibe i alfabetice:
' "
1

n condiiile exploziei informaionale zilnice, n domeniul tiinelor biologice, tiinelor


vieii; tiinelor niedica'le, un domeniu extrem de larg cum este bel al farmacologiei i
fanAdcoierpiei mi mi poate fi l niirel deprofunzime i detaliu, apanajul unui singur
specialist, a unui singur profesor. De aceea am solicitat aportul colegilor din alte catedre de
farmacologie din ar. Pentru realizarea ediiilor urmtoare, ne propunem s extindem
colectivul de autori Cu mai multe Cadre didactice tinere.

Am dorit o carte de nvtur de Farmacologie, unic la nivel naional. n acest sens,


aCesta carte de Farmacologie, sub redacia subsemnatei, reprezint opera unui colectiv de
farmacblogi - cadre didactice din aproape toate Centrele Universitare din Romnia
(Bucureti, Cluj, Iai, Tg. Mure, Timioara, Cfaiova, Constana). Autonomia universitar
urmeaz s completeze aceasta carte, prin prelegerile personalizate le profesorilor i prin
bibliografia de specialitate romn sau strin, mai mult sau mai puin diferit, recomandat,
duCnd culoarea loCal de pasiune, druite i aducere permanent lzi a acestei cri, Aduc
i pe aceast cale, mulumiri, colegilor care au agreat aceast idee i au contribuit la
nfptuirea ei.

Dorim ca aceast carte s fie reactualizat periodic: De aceea, vom primi cu mare interes,
observaiile i sugestiile la aceast prim ediie.

CUPRINS
I.

Prof. Dr. Aurelia Nicoleta Cristea

SISTEMUL NERVOS CENTRAL (Prof. dr. A. N. Crlstea)

1.............................................................................................. Baze flzlopatologice ;i farmacodinamice

1.1..................................................................................... Baze fizio-patologice

1.2..................................................................................... Baze farmacodinamice

2.............................................................................................. Anestezice generale

2.1..................................................................................... Baze farmacologice

2.2..................................................................................... Anestezice generale inhalatorii

2.3..................................................................................... Anestezice generale i.v

^ 3.1. Baze fiziopatologice i farmacologice....................................'..............................................................

3.2.......................................................... Hipnotice barbiturice..... ;..........................................

3.3........................................................................................................... Hipnotice benzodiazepinice


.......

3.4......................... Hipnotice modeme cu profil similar benzodiazepinelor.......................... .........

3.5................................................................. Alte hipnotice i sedative... .........................................

f'Orranchillzante................................................................................................................ .......................

4.1.................................................................................................................. Baze fiziopatologice


farmacologice............................................................................................... ................... ...................

4.2........................................................................................ Tranchilizante benzodiazepinice..........


............................................................................................. ......................

4.3.................................................................................................. Tranchilizante agoniti 5-HT1A.......

4.4......................................................................................................................... Alte tranchilizante


.............................................................................................................................. ..................... .........

5..................................................................................... Neuroleptice......................................................

5.1........................................................................................................................................................ Baze
fiziopatologice i farmacologice.........................................................................................................

5.2........................................................................................................................................................ Neur
oleptice fenotiazinice..........................................................................................................................

5.3........................................................................................................................................................ Neur
oleptice tioxantene..............................................................................................................................

5.4....................................................................................... Neuroleptice butirofenone......................

5.5........................................................................................................................................................ Neur
oleptice difenilbutilpiperidine............................................................................................................

5.6........................................................................................................................................................ Neur
oleptice benzamide.............................................................................................................................

5.7............................................................................................................................................... Neurolepti
ce dibenzazepine........................................................................................................................ .........

5.8........................................................................................................................................................ Neur
oleptice benzizoxazoli, antagoniti predominant 5 -HT2 .................................................................

5.9............................................................................................................................................... Alkaloizi
din Rauwolfia............................................................................................................................ .........

6.................................................................................................................................................................. Antid
epresive......................................................................................................................................................

6.1........................................................................................................................................................ Baze
psihopatologice i farmacologice.......................................................................................................

6.2.

Inhibitorii recaptrii noradrenalinei((NA).i serptoninei (5-HT)


.w*.................

6.3............................................................................. Inhibitorii selectivi ai recaptrii serotoninei (1SRS)


................................................................................................................................... ,..v..

6.4........................................................................................................ Antagoniti alfa-2 presinaptici


................................................................................................................................... .......;...........

6.5................................................................................................... Inhibitori de monoaminoxidaza


(IMAO) ........................................................................................ ....................................................................

6.6.........................................................................................................
IMAO-A
selective
............................................................................................................................. i.............. ..............

6.7............................. Litiu............................................................................................ ............ .......

" 7. Stimulante ale SNC............................................................ .............................................................

7.1........................................................................... Baze farmacologice...........................................


.........................................................................................

7.2...............................................................................................................
Stimulante
corticale
(Psihostimulante)....................................................................................... ........................................

7.3. Anorexigene cu mecanism central.....................................................................................................

7.4........................................................................................................................................................ Stim
ulante bulbare.....................................................................................................................................

7.5........................................... Stimulante medulare ......................................................................

8............................................................................................. Neurotonlce.................. i..........................,


.................................................................................................................... ..................

8.1........................................................................................................................................................ Baze
farmacologice...................................................................................................................................... .

8.2....................................................................................................................................
Medicamente
neurotonice..................................................................................................................... ....................

9.................................................................................................................................................................. Antlc
onvulslvante............................................................................................................................................... .

9.1........................................................................... Baze ijziopatologice i farmacologice..... .........


............................................................................................................................

9.2............................................... Antiepileptice................................................. ............ ..................

10..............................................................................................................
Mlorelaxante
centrale
................................................................................................................................. ...,............................

10.1................................ Baze fiziopatologice....................................................;............


.............................................................................................................................

..........

10.2........................................................ Baze farmacologice .................................................... .......


...............................................................................
11.......................................................................................................................... Antlparkinsoniene
ii.
..............................................................................................................................................................
138
11.1.................................................................................................. Baze fiziopatologice i farmacologice
.............................................................................................................................................................. 138

11.2.................................................................. Levodopa i alte stimulante ale sistemului dopaminergic


................................................................................................................................................................ 141
11.3.
Trihexifenidil i alte anticolinergicecentrale
146
12.
Medicala tulburrilor degenerative ale SNC (altele In afara bolii Parkinson)
(Asist untv. C. Chiri)....................................................................................................................... 147
12.1.................................................................................................................................. BoalaAlzheime r
..........................................................................................................................................................
,
............................................................................................................................................................. 147
12.2.
Boal Huitirtgton (Ct#ea Huntingtort) . '
154
12.3............................................................................................................. Scleroza lateral amiotrofc
............................................................................................................................................................ ,156
13................................................................................................................................................................. Far
mncotdrapia durerii .................................................................................................................................
.i................................................................................................................................................................... 157
13.1................................................... Bze anatomo-fiziopatologicc.................. :................. ..........
...................................................................................................... .................. 157
13.2........................................................................................................................... Baze farmacologice...:
............................................................................................................................................................. 161
n4JAnaigerice morflnomlmetice ..................................................................... ...... ................................... 163
14.1 .Baze fiziopatologice i farmacologice..................................... ...i........................................ 163
14.2............................................................................................................ Agoniti totali (p i k) forte
................................................................................................................................................................ ,176
14.3........................................................... Agoniti totali (p i k) moderai i Slabi...................................
.............................................................................................
181
i'4.4. Agoniti pariali.:..................:.................................................................................................. 184

14.5. Mecanism complex (opioid i monoaminergic spinal).......................................... ...:..


.i.T
............................................................................................................................................ 186
Analgezice-a ntipiretice ...................................................................... '............................................. 188
15.1; Baze fiziopatologice i farmacologice.......;.............................. .1........................................... .'...........
188
15.2................................................................................................................ Derivai de acid salieilie
............................................................................................................................................................ 191
15.3........................................................................................................................... Derivapdepirazolori
..................................................................................................................................................
197
15.4........................................................................... Derivap'dep-aminoffchol ............................
, ..!
....................................................................................................................... 198
16. Antimigreuoase (Asist untv. C. D.Marineci) ..................................................................................
201
16.1.................................................................................................. Baze fiziopatologice i farmacologice
.........................................................................................................................................................
201
16.2...................................................................... Antimigrenoae n tratamentul crizei de migren ...;
........................................................................................................................................................ , 203
16.3........................................... Antimigrenoase n profilaxia migrenei severe ....................................
............................................................................................................................... ................................. 208
II.

SISTEMUL NERVOS SOMATIC (Praf. dr. A. N. Cristea)................................................................. 217


1............................................................................................................................................. Anestezice locale
..................................................................................................................................................................... 217
1.1.................................................................................... Baze anatomo-fiziopatologice i farmacologice
............................................................................................................................................................... 217

1.2.................................................................................. Ester i.........i..........................................................


.................................................................................................. ......... ..................................................... 224
1.3.................................................................................................................................................... Amide. .
............................................................................................................................................................... 227
2..................................................................................................................................................... Curarizante
2
................................................................................................................................................................
30
2.1................................................................................................ Baze farmacologice . .....,........1.'.........
................................................................................................................................. 230
2.2............................................................................................................... Curarizante antidepolarizante
...........................................................................................................................................................
234
2.3..................................................................................................... Curarizante depolarizante

......................................................................................................................................................
237
iii. SISTEMUL NERVOS VEGETATIV (PfOf. dr. A. fi. Cristei) ..................................................................
1,1 1. Baze fiziopatologice l farmacodinamice
239

239

1.2................................................ Baze fiziopatologice ......... ....:.................................................... !l..


...................................................................................... '........ 240
fzJSimpatommetlCe ........................................................................................................................
244
1
2.1.
Baze farmacologice ............................................................................................................... -244
2.2.................................................
Simpatomimelice
vasoconstrictoare generale
i
locale
..................................................................................................................... i..........,.....,...:.'................. 253
2.3.......................................................................................... Simpatomimeticevasodilatatoare periferice
............................................................................................................................................................ 259
2.4.................................................................................................................... Simpatemimetice tocolitice
...........................................................................................................................................................
259
;
2.5.
Sifflpatomimetice stimulante cardiace......................................ii...................................................
260
1
2.6.
Sifflpatomimetice bronhodilatatoare.................................................................................
261
/XSimpatoltlce v ....................................................................................................................................... 261
W
3.1. Baze farmacologice.................................................................................................................... 261
. 3.2.
Alfa-adrenOlitice ..............................................................................................................
262
3.3.................................................................................................................................... Beta-adfenolitice
.........................................................................................................................................................
271
3.4................................................................................................................................. Neurosimpatolitice
............................................................................................................................................................ 280
3.5.............................................................................. Simpatolitce agoniti presinaptiei alfa-2 sau/i 1-1
.................................................................................................................................................................... i..
............................................................................................................................................................. 285
/47Varasimpatomimetlcc ..........................................................................................................................
289
'
. 4.1. Baze farmacologice ......................................................................................
................. 289
4.2......................................................... Parasimpatomimetice cu aciune direct (acetilcolmomimetice)
................................................................................................................................................................. i..;.
.............................................................................................................................................................. 292
4.3................................................ Parasimpatomimetice cu aciune indirect (anticolinesterazice)
:
............................................................................................................................................................. i 294
n S.JParaslmpatoUtice.......................................................................................................................................... .
........................................................................................................................................................................... 301
' 5.1. Baze farmacologice.............................................................................................................. -............ 301
5.2............................................................................................... Antispastice digestive................................................................................................................................ ................................ 303
5.3............................... Hiposecretoare gastrice.......................................................................................... .
........................................................................... ;.................................................................................... 308
5.4................................................................................
Antispastice
urinare

.................................................................................................. u.;................ .............................


309
5.5...................................................... Bronhodilatatoare .......................................... .............. .......
..................................................................... 311
5.6........................................................................... Midriatice i cicloplegice.........................................
................................................................................ -............................................................................... 312
6........................................................................................................................ Nicotinomimetiee ....................
.......................................................................................................................... ........-....a........................... 314
6.1................................................................................................ Baze farmacologice ...................
.................................................................................................... ................................ / 314
6.2.................................................................... Analeptioerespiratorii ..............................................
......................................................................... .....i..., m. mu...................................................'.........315
7............................................................................................................................... Gangliopleglce .........
i..i.....,.....;.................................................................................................................................... 316
7.1. Baze farmacologice............................................................................................. .!k...... ....'.'.i. 316
7.2...................................................................................................... Ganglioplegicetintihipertensive........
......................................................................................................................................... '............... 318
IV............................................................................................................. APARATUL RESPIRATOR (Prof. tir.
A. N. Cristea).......................................................................................... ........................................................ 321
.r/lyAntiasttnatice...:....................................................................y:.':............:........................ ...............
..................................................................................................... :.......... 321
1.1.................................................................................................... Baze fiziopatologice i farmacologice
......................................................................................................................................................
321
1.2.
Brotlhodi latatoare adtenomimeti ce
1

330
1.3.................................................................................................... Bronhodilatatoareparasimpatolitice. :
............................................................................................................................................................. .......;i
............................................................................................................................................................. 336
1.4........................................................................... Bronhodilatatoare musculotfope
.:
................................................................................ ,
338
1.5........................................................................................................................................ Antileucotriene
..........................................................................................................................................................
343
1.6............................................................................................................... Inhibitoarele degranulrii
mastocitelor................................................................................................ ........ ii,................................ 347
1.7......................................................................................................................................... Corticosteroiz i
.................................................................................................................................................................. 1...
................................................................................................................................................................. 350
2. Antitusive
.................
354
2.1..................................................................................................... Baze fiziopatologice i farmacologice
............................................................................................................................................................. 354
2.2................................................................................................................... Antitusive centrale opioide
.........................................................................................................................................................
357
2.3.................................................................................................................. Antitusive centraleneopioide
................................................................................................................................................................. 358
/^Expectorante ..................................................................................................... .,.................................... 359
v-/ 3.1. Baze fiziopatologice i farmacologice............................................................................................
359
3.2................................................................................................................ Secietostimuiane .........
tv
............................................................................................................................................... 362
3.3............................................................................................................................... Bronhosecretpjitice
.........................................................................................................................................................
363
4...................................................................................................................................... Surfactapl pulmonari
...........................................................................................................................................................
366

4.1................................................................................................................................. Baze fiziopatologice


...........................................................................................................................................................
366
4.2................................................................................................................................. Baze farmacologice
...........................................................................................................................................................
366
5.................................................................................................................................... Analeplce respiratorii
..................................................................................................................................................................
367
V..................... APARATUL CARDIOVASCULAR (Prof. dr. A. N. Cristea) ........................ M....,..............,.<6
371
yTTdedicala insuficienei cardiace........................................................................................................... 371
' 1.1, Baze fiziopatologice i farmacologice ..................................................................... ,....ait................ 371
1.2...................................... Glicozizi cardiotonici.medicatnentenotiioppozitive'i cronotrdp negative)
............................................................................................................................................................... 378
Alte stimulante cardiace (medicamente inotrop i cronotrop pozitive)
...;
387
/SSfimHtmlce ......................................................................................................................................
392
2.1. Baze fiziopatologiee i farmacologice........................................................u........................ii..,:.....,.,..392
2.2.
Blocantele canalelor de Sodiu (Clasai).....
,iA....:.....;...........i
400
2.3...................................................... Beta-adrenolitice (Clasa II) ............................................................
.............................................................................. .............iii...........................................................
406
1
2.4. Blocantele canalelor de potasiu (Clasa III) ....................................2?...i.......................................
406
2.5. Blocantele canalelor de calciu (Clasa IV)................................................................................... ;
409
f 2.6.Alteantiaritmice ............................................................................. ..................................... :..............I 410
y^^Antianginoase........................................................................................................................ .........411
3. l fBaze fiziopatologice i farmacologice................................................ .: ...................i............ 411
3.2..................................................................................... Nitrai organici i moisidomin.........................;
..........................................................................................
415
f
3.3. Befa-blocahte ...ii .....................................................................................................................
421
f 3.4. Blocartte ale canalelor de calciu ......................................................................................................... ....;
......................................................................................................................................................................... 421
3.5.Ihhibitoarelerecaptriiadenozinei.....................i......................................................................
424
r 3.6. Alte antianginoase......................................................................... .................... i.....................................424
/4l\Antlli!pertenslve ...............................i...............i.............................................................. ,.S.............. 425
, V_/
4.1. Daze fiziopatologice i farmacologice........................................................................................ 425
4.2.......................................................................................................................................... Simpatolitice
............................................................................................................................................................. 435
4.3................................................................................................................. Vasodilataioaremusculotrope
.................................................................................................................................................................... ,*
................................................................................................................................................................. 439
4.4................................................................................................................ Blocantele canalelor de calciu
............................................................................................................................................................. 442
AJ. Inhibitoarele sistemului renin-angiotensin.......................................... M............. u...... 448
/4rk Diuretice ..............................................................................................
-.................................... 457
5. VssodUatatoareantiischenilce, cerebrale i periferice............................................................................ *
460
5.1.
fiaze fiziopatologice i farmacologice

460
/53L Vasodilatatoare cerebrale.................................................................................... >*................... 461

/5)Vasodilatatoare periferice................................................................................................................ 463


6. VSoconstrictoare ..................................................................................................................
466
6.1..................................................................................... VsoconstrictoarBeneraleCAntihipotensive)
............................................................................................................................................................. 466
6.2...................................................................................................................... VsocOnstrictoare locale
........................................................................................................................................
iw;-'-m , 468
: 7. MeditaiaVenelor i capilarelor.,........................................................................................................... ,....,
........................................................................................................................................................................... 470
7.1................................................................................................... Medicaia venelor
.
....................................................................................................... ..... ............
470
7.2............................................................................................................................. Medicaia capilarelor
................................................................................................................................................................ 471
:

. .

v . .=

VI, APARATUL RENAL (Prof. dr. A. N. Cristea)............................................................................... i,


477
1. Diuretice ...................................................................................................................................
477
l. 'L Baze fiziopatologice i farmacologice.......................................... .-.j.,,,................rlr
477
1.2....................................................................... Tiazide i alte diuretice similare farmacologic.......

.................................................................................................................................................. 484
1.3.................................................................................................................................. Diuretice de ans
..................................................................................................................................................................... J
.............................................................................................................................................................. 489
1.4............................................................................... Inhibitoarele anhidrazei carbonice.............V.. .
T.V".......................................................................................................................................................
1.5............................................................... Antialdosteronice,
...................................................................................... ,
493
!
1.6. Diuretice osmotice............................................................................................................
495
1.7. Diuretice vegetale .............................r......
495
.2. AntidJiiretlce......................................................................................................................................... ,
;
................................................................................................................................................................. 496
2.1. Baze fiziopatologice ....................................................................... U.....,......................................
496
22. Baze farmacodinamice ................................................................... ..................................................
................................................................................................................... 496
APARATUL DIGESTIV (Prof. dr.A. N. Cristea)...................................................................................... 499
I.
Stimulatoare i substitueni ai secreiilor digestive
:...
499
1.1 .Stimulatoare i substituenti ai secreiei gastrice................................. ,.....'.U-.:...................... 499
1.2............................................................................................................
Substitueni ai secreiei
pancreatice.............................................................................................. .......S....il'........................ 503
1.3......................................................................................... Colereticei
colecistochinetice
................................................................................................................... *. . .- 504
/T^atiulctroue >.........................................................................................................................

........................................................................................................................................ ...*>.,.<1.................... 507


2.1.................................................................................................... Baze fiziopatologice i farmacologice
.........................................................................................................................................................
507
'
2.2. Antiactde .............................>..................................................................................................... 513
2.3........................................................................................................... <Inhibitoare ale secreiei gastrice
.................................................................................................................................................................. 520
i
2,4. Protectoare ale mucoasei i stimulanteule regenerrii ...,., .................... ..ni,.....................
* i 533

2.5................................................................... Apalogiai PGE2 . ................................................


...........................................................,i......i...i^......r..,..iu<.....i......u,...............................................536
!' f
2.6, Farmacoterapia n ulcer.cUfHe|icobacterpylorii pozitiv ........................................................ 537
.". 3. Vomitive, antivomltive ipropulslve gastrointestinale (prokinetlce) .................................................... 538
3.1.
Bazeiiziopatqlogic e um .,. 538
a
3.2. Vomitive......................................................................................................
-<....
i
'33^
3.3,A4niyoiTOiye (Antiemeties)...........................................................x-hv 540
jfpn>(ciii^t|ce> ................................................................................. ^48
3.5.
Reglatoare ale moiliiaii gastrointestinale
.....^......,,i...,.,^,,....w.....?
550
4. Anldiareicei antiinflamatoare intestinale ................................................................... ................. 5?
1
,
4,l.ie^iMd(4($^l$acmK(dpiM ........................................................................................................... l-t
'
,;_
4.2. Midiareicesii^tomatic-patogOTce .........................................................................
~-wn- f54
.ti
4.3,^tidi_areice de substituie...... '................................ -.................................:.........\v'""
. S-Laxative - purgative lantifiatulente.................................................................................................
562
j.l. Laxative- purgative....................................................................................................... -............. . .
5.2.......................................................................................................................... Antiflatulente ..... TQ...................................................................................................................................................... ..... 568
Antispastice ............................................................................................. ^............ ;.............v-e6.1........................................................................... Baze anatomo-fizibpatologice i farmacologice .J...;
................................................................................................................. -f.
*70
6.2..................................................................................... Antispastice pafasimpatdlfice:....r.........;...ii...
................................................................................................................................................................ 572
6.3...................... Antispastice musculotrope ....... .....ii.................................................................ii
..................................................................... 573
. Anoreiigene i orexigene ..............................................;...................................................................... 576
7.1. Anorexigene ............................................................................................................................... 576
7 :2 ! Oteiugenc
,.
:
577
VIII. SNGELE St SISTEMUL HEMATOPOET1C (Prof. dr. M. T. Dogaru, ef lucrri C.E. Varl) 579
1.................................................................................................................................................................. Me
dicaia antianemic................................................................................................................................... 579
1.1..................................................................................................................................... Baze fiziologice
........................................................................................................................................................... 579
1.2................................................................................ Baze fiziopatologice. Anemiile.........................
.................................................................................................................................... >...................... 580
1.3........................................................................................................................................................ Far
macoterapia anemiilor datorate scderii produciei de eritrocite................................................... 580
1.4.................................................................................................................................... Farmacoterapi
a anemiilor datorate pierderii crescute de eritrocite.................................................................... 588
1.5..................................................................................................... Farmacologiaaltortipurideanemi e
............................................................................................................................................................. 589
/z^Medicaia antihemoragic (Hemostatic) .......................................................................................
591
2.1...........................................Bazefiziologic e . .............. ............................................
.i ..u......
................................................591
2.2.............................................................................................. Baze farmacodinamice....................
................................................................................................... ..:.................;...............................592
2.3............................................................................................................................ Hemostaticele locale
...................................................................................................................................................
593
53

2.4................................................................................................................. Hemostaticele sistemice


......................................................................................................................................................... 593
)K 2.5. Medicaia antifibrinolitic............................................................................................................. .il
.................................................................................................................................................... ..:..;i.........;.. 596
f 3. Medicaia antitrombotic............................. .......:.........................................................................
598
3.LBazefziopaologicei farmacodinamice..................................................................................
598
1
3.2. Medicaia anticoagulant..................................................................................................
599
3.3.......................................................................................... Medicapa antiagregant plachetar...
............................................................................................... .... ........................... ...... 604
3.4......................................................................................................................... Medicaia fibrinolitic
........................................................................................................................................................
612

/lx!)lNFLAMAIE, BOLI REUMATICE I BOLI ALERGICE (Prof. dr. M. Pavelescu, Prof. dr. A.
Hrfscu) ................................................................................................................................:............... 617
/Ti Medicamente antiinfiamatoare nesteroidiene (AINS) i antlreumatice specifice (PrOf. dr. M.
Pavelescu).......................................................................................................................................... 617
1.1............................................................................................................................. Baze fiziopatologice
........................................................................................................................................................... 617
1.2......................................................................................................................... Baze farmacologice
.............................................................................................................................. ............................ 618
1.3.............................................................................................. Antiinfiamatoare nesteroidiene (AINS)
......................................................................................................................................................... 622
4.4. Antireumatice specifice......................................................................................................
635
2............................................................................................................................. Medicaia antialergic.
Antihistaminice Hi (Cont dt. A. Hriscu) ....................................................................................... .........
639
2.1 ..Baze fiziopatologice........................................................................................................................ :..
........................................................................................................................................................... 639
2.2...................................................................................................... Tratamentul tulburrilor alergice
........................................................................................................................................................... 642
2.3........................................................................... Histamina i antihistaminicele Hi.......................................................................................................
1....................................................................................................... 645
X. BOLI METABOLICE (Cont dr. C. Crtstescu).......................................................................................... 661
1.................................................................................................................................................................. Me
dicaia dislipidemiilor................................................................................................................................ 661
1.1......................................................................................................................... Baze fiziopatologice i
farmacodinamice................................................................................................. .............................. 661
1.2....................................................................................................................................... Colestiramina
......................................................................................................................................................... 663
1.3.................................................................................................................................... Acidul nicotinic
................................................................................................................................................
664
1.4................................................................................................................................................ Fibraii
........................................................................................................................................................
665
1.5................................................................................. Inhibitoarele HMG-CoA reductazei (Statinele)
........................................................................................................................................................... 667
1.6.......................................................................................................................................... Probucoiul
.................................................................................................................................................
672
2......................................................................................................................... Medicaia ostwpprozei .7&1.
................................................................................................................................................................. 672

2.1............................................................................... Baze fizppatolpgice, clinice i farmacodinamice


........................................................................................................................................................... 672
2.2.......................................................................................................................................... Bifofonaii
.................................................................................................................................................
675
2.3................................................................... Terapia hormonal de ubitup e (estroprogestativele)
.......................................................................................................................................................
678
2.4................................................. Modulatoni selectivi ai receptorilor estrogenici (SERM).......... r
............................................................................................................................................. 682
2.5......................................................................................................................................... Calcitonina
.....................................................................................................................................................
685
3........................................................... Medicaia obezitii..................................................................... ...,
.................................................................................... 687
3.1........................................................................................ Baze fiziopatologice i farmacodinamice ;
.......................................................................................................................... 687
3.2............................................................................................................... Anorexigenedopaminergic e
............................................................................................................................................................. 689
3.3................................................................................................................ Anorexigeneserotoninergice
......................................................................................................................................................
689
3.4....................................................................................................... Anorexigene cu acpune periferic
............................................................................................................................................................. 690
4........................................................... Medicaia hiperuricemillor i gutei................................;
,...t.....
........................................................................................................................ ............................690
4.1........................................................................................... Baze fiziopatologice i farmacodinamice
............................................................................................................................................................ 690
4.2................................................................................................. Medicamente active n criza de gut
........................................................................................................................................................
692
4.3................................................................................................................................... Uricoinhibitorii
........................................................................................................................................................... 695
4.4.................................................. Uricozurice ..-....................................................................................
.............................................................................. 697
4.5............................................................................................................................................ Uricolitice
........................................................................................................................................................
700
XI; DEZECHILIBRE HIDROELECTROLIT1CE, ACIDOBAZ1CE I NUTRITIVE (Pmf, tir.,Oh.
arlung) ....................................................................................................... ;........................................
..................................................................................................................... 703
1. Substitueni de volum piaaitiatic
*
u,*...
703
j.i. Baze fiziopatologice i failiieodinamice............................................................. ...........................
................................................................................................................................. 703
1.3, SOlUtii Edldidale . .........,,,....................................... ......................... ........................................
704
. Soluii de eiectrolil ........................................................................................................................
......
........................................................................................................................................................... ........
707
A. Bazele fiziopatologice ale echilibrului hidroelectrolitic ......................... ............................... 101
2.1.........................................................................................................................................................
Soluii utilizate pentru teechiiibrarea hidroelectrolitic .......................................................................
709
3. Soluii alealluizaute l aeidlfiante ................................................................... ................ . ................

713
3.1.................................................................................................................. Bacele fiziopatologice ale
echilibrului aeido-bazic......................................................................................... ...............................
713
3.2............................................................. SdlUiiaiclittizhie .....................................
......................................................................................... 714
3.3..................................................................................................................................
Soluii
aeidiflaiite,...i... ............................................................................................................ .....a...-.,,,......
....................................................................................................................................... . ........ 716
4; Soiuil HtiaBiBaiafcale................................................................................... ............................. . 718
4.1...........................................................................................................................
Bazele
fiZiOpatdldgice ale metabolismului amoniacului i uree!... ....................................................... ......
216
4.2.................................................. Soluii hipoamoiliemiante ................................................ ........
........................................................................ ............................. 716
5; SdiUll UU tHtivfc ................................................................................... ...... ....................................
717
5.1................................................................................................... Consideraii generaie...................
........................................................................................................ ... 1 i 7
5.2................................................................................................... Bpe fiziopatologice ...................
.................................................................................................................................... 718
5.3......................................................................................................................................
Soluii
pentru nutfip enterai i pamtoeral.................................................................................. ..................
118
Xi. StSfEMUt feNtiOCftlN (eHmitfdr. fe AtotfN#. COitf. dr. f. Bmlh)..........................
723
i. tortieatezoizi ttanfc dr. i. izezm^,.... ..................................................................................................
723
1.1.............................................................................. Baze fiziologice i biochimice ........................
................................................................................... .................... 723
1.2.................................................................................................................. tiiuc'ocOttiCOteiioiz i. .
726

1.3............................................................................................................................................ fvil
Herilocotticosterbiz....................................................................................................................... .....

747
1.4........................................................................................................................ Cofiicotrofirta (etH)
........................................................................................................................................................

........................................................................................................................................................... 748
1.3. Ailticorticoizi ...........................................................................................................

749
K i, Hormon) uroiuieni i htitlroidlenc (ef lucrri tfr. S. seg'rej ..................................................................
751
\
2.1. jidfitiobl fiipitiehi.............................................................................................. .............................
751
22.ktttift)idi'ehe .................................................................................................
....;.....................
756
3. tosUllb t aOtidlabetice de slntezU
tfh & Negfe..............................................................
761
3.1................................................................................................................................................ Baze
fiziopatologice ............................................................................................................................ .........
76 i
3.2.................................................................................................... BZe tfWeddibfnice...............

762
3.1 HoHtiobi ....................................................................................................................... ....
............................................................................................................................................. 762
3.4.................................................................................................................................................... ulf
amhie
ntidiabetiee
......................................................................................................................................................... ...
:...l..;................................................................................................................................................. :.....
......................................................................................................................................................... 764
3.5.................................................................................................................. Biguanide atitidbetice
...................................................................................................................... .................... ;... ........
768
3.6........................................................................................................................................ IhhibtoH
i lfgtucozidzei................................................................................................................ ................
770
3.7............................................................................................................................................ gohiti
selectivi pe receptorul tiuciear BgPP.....................................................................................................
771
3.8.inhibtnHildoteduetzei............................................................................................ ...772
3.9. ltertti'dibetice..........................................................................................................................

,
7JK
rSnttiUMU seiuii i antagoniti f$ef lucrri tir. S. Negre$).........................................................................
yfnj
4.1.................................................................................. Hormoni estrogeni...........................;.......... .:
................................................................................................................... '.........................772
4.2............................................................................... ProgestfiVe .................... .............................
.................................................................................... ........ 779
4.3............................ loductoatele oVulpei .................................. ................... .
785
4.4................................................................................ Contraceptive hormonale (Antieeneeptdhie) ..;
.................................................................................................................. ..........i...;.,..........;;.;..!.........
....................................................................................................................................
................................................................................................................................. 789
>r-v4.3. Hormoni afideogerti i hboiizhp .................................................. ,.i......i;...
......................................................................................................... .............. 703

rk s. Medicaia mouiitfliuteHttef^toerawdr. S. ktBti)........................................................., .....................


v>\

5.1.-Bazefiziopatologice...

............................................................................M...,......

797
5.2.................................................. Bze Ifrmacodirtmi'ce ........................................................
.................................................................. ........................ 798
5.3........................... dcitOCiCe . ................................................................ ........................
............................................. 798
5.4..................................................................................... focOlitice *.......... ........................
....................................................................................................... 802
xtll; VtTMINE (efiucrridr. C.

/p\i

Vitmiiie

805

liposolubile
...;..

806
!

Ll.Vitamma,. .....................................................................................................................................

806
1.2.................................................................................................................................. yitamiha D.....
....................................................................................................................................... ........... 810

1.3...................................................................................................................... Vitamina E................


............................................................................................................................... 813

&

1.4................................................................................................................................ VitamSn k.......................................................................................................................................... . ........................


.................................................................................................................................... 815
itamine hldrosolublle................................................................................................... -....................... 817
2.1............................................................................................................................................. Vitamina Bi
................................................................................................................................................................ 817
2.2............................................................................................................................................. Vitamina B2
.............................................................................................................................................................. 820
2.3............................................................................................................................................. Vitamina B3
................................................................................................................................................................ 822
2.4...................................................................................... Vitamina B.................................................... ................................................................................................. 823
2.5............................................................................................................................................. Vitamina B6
................................................................................................................................................................ 824
2.6..................................................................................................................... Vitamina B8....................>
........................................................................................................................................ 827
2.7......................................................................................................................................... Vitamina B12
.............................................................................................................................................................. 828
2.8......................................................................................................................................................... Acid
ul folie................................................................................................................................................... 821
2.9.............................................................................................................................................. Vjtamina C
.............................................................................................................................................................. 834

XIV. SISTEMUL IMUNITAR. IMUNOFARMACOLOGIE (Prof. dr. F. Popescu, Cont dr. F. D. Popescu)
839
1...................................................................................................................... Baze imunologlce fundamentale
....................................................................................................................................................................... 839
2....................................................................................................... Baze imunopatoiogice ...................
......................................................................................................... 841
3.......................................................................................................................................... Baze farmacologice
...................................................................................................................................................................... 843
3.1.......................................................................... Medicamente imunosupresoare..............................
............................................................................................................................. 843
3.2............................................................................................................................................... Tolerogene
..........................................................................................................................................................
863
3.3................................................................................................ Imunostimulatoare/imunomodulatoare
................................................................................................................................................................ 864

XV.

CHIMIOTERAPIA ANTINEOPLAZIC (Asist un/v. I.L Turcule, Copf. dr. Al. Brezlna)
875
1.............................................................................................................. Baze fiziopatologice i farmacologice
....................................................................................................................................................................... 875
1.1............................................................................................................................... Baze fiziopatologice
...........................................................................................................................................................
875
1.2................................................................................................................................. Baze farmacologice
...........................................................................................................................................................
879

2.................................................................................................................................................................... Age
ni alchilantl................................................................................................................................................ 881
2.1................................................................................................................................. Baze farmacologice
................................................................................................................................................................ 881
2.2......................................................................................................................... Medicamente alchilante
................................................................................................................................................................ 884
3.................................................................................................... Ali compui cu aciune probabil alchilant
....................................................................................................................................................................... 889
4.............................................................................................................. Antimetabolil i analogi structurali
....................................................................................................................................................................... 890
4.1....................................................................................................... Analogi structurali ai acidului folie
................................................................................................................................................................ 890
4.2....................................................................................................................... Antagbftiti ai perinelor
................................................................................................................................................................ 892
4.3................................................................................................................... Antagoniti ai pirimidinelor
................................................................................................................................................................ 896
5.......................................................................................................................................... Ageni antlmitoticl
....................................................................................................................................................................... 899
5.1.
Toxice ale fiisului de diviziune
'
900
5.2......................................................................................................... Inhibitori ai ADN-topoizomerazei
.............................................................................................................................................................. 902
6......................................................................................................................................................... Antibiotice
........................................................................................................................................................................... :
....................................................................................................................................................................... 905
7............................................................................................................................................................... Enzime
.............................................................................................................................................................
907
8................................................................................................. Alteantlneoplazlce ...... ...1....................;.....
.............................................................................................................................. 908
5.1.
DCriyatideplatinA
;....
909
8.2..................................................................................................................... Derivai de metilhidrazin
.............................................................................................................................................................. 910
9...................................................................................................................................... Anticorpi monodonali
.................................................................................................................................................................... 911
,, 10. Ageni (btoensibilizanti......................................................................................................................... 912
,11. Ageni hormonali ................................................................................................................................ 912
ll.l.Steroizi
912
11.2.................................................................................................... Antagoniti ai receptorilor estrogeni
................................................................................................................................................................ 913
11.3............................................................................................................................................... Antagoni
ti ai receptorilor androgeni........................................................................................................ ........ 914
11.4..................................................................................................... Inhibitori ai biosintezei hormonilor
............................................................................................................................................................ 915
11.5.................................................... Analogi de GnRH....................................................................... /...
.............................................................................
916

XVI................................... CHIMIOTERAPIA ANTIVIRAL (Prof. dr. F. PopeScu. Conf. dr. F. D. Popesc)


.............................................................................................................................................................................. 917
1.............................................................................................................................................. Bazevlrusologice
..................................................................................................................................................................... 917
1.1.................................................. Virusuri .................................................................. ..................
.............................................................. 917
1.2........................................................................................................................ Clasificarea virusurilor
............................................................................................................................................................. '919
2......................................................................................................................................... Baze farmacologice
..................................................................................................................................................................... 920
2.1............................................................. Clasificarea agenilor antivirali dup mecanismul de aciune
.............................................................................................................................................................. 920
2.2...............................................................Clasificareamedicamentelorantiviraiedupstnictwachimic
............................................................................................................................................................... 923
2.3............................................ Clasificarea medicamentelor antivirale dup tiptil de virusuri sensibile
............................................................................................................................................................ 924

^ MM A. I*
3............................................ Antivirusuri herpetice ...............................................................i...... ia-j
..................................................................................... ..........................................................924
3.1 . Analogi nucleozidici antivirusuri herpetice....................................................................... 925
3.2........................................................................ Analogi nucleotidici fosfonai antivirusuri herpetice
......................................................................................................................................................... 929
3.3....................................................................................................................................
Antivirusuri
herpetice - inhibitoare ale fuziunii virale ......................................................................................... ....
931
3.4...................................................................................................................
Analogi nucleozidici
aciclici antivirus citomegalic..............................................................................................................
931
3.5.......................................................................................................... Compui pirofosfat organici.....
........................................................................................................................................................... 932
3:6. Oligonucleotide antisens.......................................................................................................
933
3.7,. Inhibitori ai proteinkinazei virale......................................................................................... 934
4...................................................................................................................................... Antivirusuri gripale
................................................................................................................................................................. 934
4.1............................................................................................................................................... Inhibito
ri ai proteinei M2...................................................................................................................... .'.1............
.................................................................................................................................................... 934
4.2............................................................................................................ Iphibitqri ai neuamitiidiizei
...................................................................................................................................................
935
5................................................................................................................................................................... A
ntivirus sinciial respirator......................................................................................................................... ....
, . 936
6...................................................................................................... Antivirusuri hepatice B i C..............
........................................................................................................ .................................. , 938
7....................................................................................................................................................... Antiretro

virusuri-antiHIV............................................................................................................................. vA?'-".
7.1............................................................................................................................. Baze fiziopatologice
............................................................................................................................................................ 943
7.2................................................................................................. Analogi nucleozidici inhibitori ai RT
.......................................................................................................................................................... 943
7.3........................................................................................ Compui non-nucleozidici inhibitori ai RT
.......................................................................................................................................................... 947
7.4............................................................................................................... Inhibitori ai proteazei virale
.......................................................................................................................................................... 948
7.5................................................................................................ Inhibitori ai fuziunii virus-celultint
........................................................................................................................................................... 951
8.............................................................................................. Alte antiviraie....... ......:...... ..:. . ...............:
........................................................................................................... 952
Qtt ^ANTIBIOTICE ICHIMIOTERAPICE ANTIMICROBIENE (ef lucrri dr. S. Negre)
955
1................................................................................................................................. Baze farmacologice .....
................................................................................................................................................................ 955
1.1............................................................................................................................................... Definiie
.................................................................................................................................................... i
955
1.2...................................................... Clasificare. ..................................................................................
...........................................................:................................................................ 955
1.3.Specffulantiniicrobian.........................................................................................................
956
1.4.................................................................................................................................... Mod de aciune
......................................................................................................................................................
961
1.5......................................................................................... Rezistena la antibiotice i chimioterapice
......................................................................................................................................................... 962
1.6.................................................................................................................................. Farmacocinetic
......................................................................................................................................................
963
1.7............................................................................................................................. Farmacotoxicologi e
......................................................................................................................................................... 964
1.8.
Farmacoterapie
.(.<>
965
1.9.............................................................................................................................. Asocierea AB i CT
........................................................................................................................................................
966
2.................................. Peniciline ....................................................... ............................. .................s..,
.................................... 967
2.1........................................................................................................................... Baze farmacologice
........................................................................................................................................................
967
2.2..................................................................................... Peniciline naturale cristalizate injectabile
.......................................................................................................................................................... uui
.......................................................................................................................................................... 971
2.3............................................................................................ Peniciline injectabile cu efectretard. .
................................................................................................. ................................ ...... 972
2.4..................................................................................................... Peniciline orale ....... A.!............t.v
................................................................................................................................ i,:......... 974
2.5'.'Penicilineantistafilococioe............................................................................................. ...r..:...........

............................................................................................................................................................ 974
2.6.
Peniciline cu spectru larg
.,.V......'...;:...:.;.........
976
2.7......................................................... Peniciline cu spectru larg, active pe Pseudomonas................:.
................................................................................................... 980
2.8............................................................................................... Peniciline active pe Enterobacteriacee
.......................................................................................................................................................... 982
3......................................................................................................................................... Cefalosporine :.....
.............................................................................................................................................................
983
3.1............................................................................................................................. Baze farmacologice
....................................................................................................................................................
983
3.2........................................................................................ Cefalosporine parenterale din gerierap 1
........................................................................................................................................................... 987
3.3............................................................................... Cefalosporine parenterale din generaia aii-a
"T
3.4............................. Cefalosporine parenterale din generaia a 111-a.................................................i
.......................................................................................................... 991
3.5.
C
efalospprineparentera|e.jjn.geiietaiga
IV-sa
. .,
993
3.6.................................................................................. Cefalosporine orale ......
....................................................................................... . . . . . . . y . . . . . . u v . , 9 9 4
, 4 . Carbapeneme ............................................................ ,...'.................................................................. 996
i 5. Monobactami...................................................................................................................................... 997
i
6. Macrolide.......................................................................................................................................... 998
r
6.1. Baze farmacologice......................................................................................................................
998
6,2.
Reprezentani ...............................................................................................................
1000
7. Lincosaraide...................................... ..1;..:;:.:::..:.............s..............................................iwi../.4v'.
1004
8......................................................................................................................................... Aminoglicozide
1
............................................................................................................................................................. 1006
8.1......................................................................................................................... Baze farmacologice
....................................................................................................................................................... 1006
8.2...................................................................................................... Aminoglicozide din generaia 1
...............................................................................................................................................
1011
8.3................................................................................................... Aminoglicozide din generaia II
.................................................................................................................................................
115
8.4.................................................................................................... Aminoglicozide din generaia III
........................................................................................................................................................
9.............................................................................................................................................. Glicopeptide
............................................................................................................................................................ 1017
10........................................................................................ AB cu spectru larg: tetracicline l amfenicoli
........................................................................................................................................................... 1019
10.1.............................. Tetracicline :................................................................................................... :
........................................
1019

10.2.................................................................................................................................... Amfenicoli
..................................................................................................................................................... 1025
11......................................................................................... AB polipeptidice (polimlxlne i bacitradna)
.........................................................................................................................................................
1027
11.1.................................................................................................................................... Polimixine
..................................................................................................................................................
1027
11.2................................................................................................................................... Bacitracina
..................................................................................................................................................... 1029
12.
Chinolonei fluorochinolonc

1030
12.1......................................................................................................... Baze farmacologice ............
-......................................................................................................................................... 1030
12.2.
Chnolonedi n !,1032
12.3........................................FIuorochinoloh e ............................................................................... :
.................................................................. 1033
Sulfonamlde antlmlcroblene ...............................................................................................
1035
13.1........................................................................................................................ Baze farmacologice
...................................................................................................................................................... 1035
13.2.......................... Sulfamide utilizate sistemic A.....'.'..;'..:-..................................................... 1..
.......................................................................................
1039
13.3........................................................................................................
Sulfamide
intestinale
.................................................................................................................................. ...........i...........:.
.......................................................................................................................................... 1040
13.4........................................................................ Sulfamide utilizate local................ ./....'I.V.........
....................................................................................................... .V.:;.-...!.1............................... 1040
13.5............................................................................................................. Trimetopfim. ..i..........:...;
-.1................................................................................................................ ................... . 1041
14......................................................................................................................................
Deriva(I de
nitrofuran ...................................................................................................................... ..........................
1042
15.
Chimioterapia antimicrobian actlv tn tuberculoz, lepr ;i infecii cu micohacterii atipice
1045
15.1.................................................................................... Chimfidi'api activ n tuberculoz .!...
........................................................................................... ....................... ..............1...'......................
........................................................................................... 1045
15.2.................................................................................................................................... Chimiotera
pice active n lepr .......................................................................................................... .................
1055
15.3............................................. Chimioterapice active n infecii produse de micobacterii atipice
.................................................................................................................................................... 1057
WX^ffl^HIMlOTERAPIA ANTIMICOTIC (Conf. dr. Al. Brezlna)......................................................... 1059
" "lBaze microbiologice i fiziopatologice ...............................................................................................
1059
' 1 l.l.Micozesuperficiale.1..........................................................................................................................
:
................................................................................................................................................................. 1059
1.2.......................................................................................................... Micoze profunde (sistemice)
..............................................................................................................................................
1061
2. Baze farmacologice ................................................................... ............................,.r............. 1061

2.1.................................................Clas^6aeaanti.mic6ticel6r. l........LI..:.............!..........1.....;
....ii...-.;..................................................................................... ;........................................1061
2:2. Ahtifirotice
..l.i:"..;^l....:...;.A.';....A:;......
..:...;;;.......;.....J..i.:..l......
1062
2.3.....................................................
Azoli
(Imidazoli,
triazoli):......
............................................................................. ........................................................................
;..............................................................................1066
2.4.
liiffiine
*
1073
2:5.Alte structuri......: ...................................... .................................................... ................1075
SC* CHIMIOTERAPIA ANlPARVZITJlA (Conf. dr. Al. Brezlna) ...............................4.....;...iii:....14.;.;..:.
................................................................................................................................................. (OW
( l.Antiprotozoarice.......................................................................................................................................... 1079
wif p
' 'l:1,:Afitimalarice ................................... ...1.....
..:
..........4ii.:JL...4;4;i..A....;..lAy..:..iilA..i.A.fifeiA..
1079
1:2l Chimioterapice active n tricomonaz, giardioz i amebiaz..................................................
1089
1.3. Chimioterapice active n tripanosomiaz, leishmanioz, pneumocistoz.............................
1096
2. Antihelmlntlce...................................................................................................................... :
1101
2.1......................................................................................................................... Baze parazitologice
..................................................................................................................................................... 1101
2.2; Baze farmacodinamice i farmacoterapeutiCe.................................................................... 1101
XX. ANTISEPTICE, DEZINFECTANTE I PARAZITICIDE (Conf. dr. AL Brezlna)................ 1 1 1 7
1.................................................................................................................................... Baze farmacologice
.............................................................................................................................................................. 1117
1.1.................................................................................................................... Baze farmacodinamice
....................................................................................................................................................... 1117
1.2............................................................................................................................... Farmacoterapie
................................................................................................................................................... 1118
2..................................................................................................................... Antiseptice i dezinfectante
.............................................................................................................................................................. 1119
2.1.................... Substane oxidante ................................................................................................... ;
................................................... 1119
2.2........................................................................................................................................................
Halogeni (clor, iod) i substane care elibereaz halogeni................................................................
1120
' 2.3. Alcooli.................................................................................................................................... 1122

2.4.................................................................................................................................................... Fenol i
derivai........................................................................................................................................... .

2.5........................................................................................................................................................ Alde

hide...................................................................................................................................................... .

2.6............................................ Acizi.............................................................._. ------------.............

2.7.......................................................................... Detergeni..............................................................

2.8.................................................................................................. Compui ai metalelor grele.........


....................................................................................................... ...................................

2.9.............................................................................................................................. Colorani........ ,.

2.10..................................................................................... Biguanid e....................

........

. 2.11.Chinolme.., ............................................................................................................. .7.,...............

3.

Parazitidde...................................................................................................................................... ,.

3.1...................................................................................... Hidrocarburi clorurate ..,..,.)r.ft...........


..............................................................................................................................

3.2............................................................................................................................................... Esteri ai
acidului fosforic i tiofosforic.................................................................................................... .........

3.3....................................................................................................................................... Piretrine
............................................................................................................................................ ......'.........

3.4............................................................................................................ Alte structuri .......................

XXI......................................................................................................................................... MEDICAMENTE N
SCOP DIAGNOSTIC (Prof. dr. G/t. ariung) ............................................................... ..........................

, U Medii de contrast radiologie......................................................................................................... ........


1.1................................................................................................ Consideraii generale.....................

1.2................................................................................................................... Medii de contrast pentru


raze X............................................................................................................. ................................... ....
1.3........................................ Medii de contrast pentru itragini de rezonan magnetic nuclear
.....
1.4........................................................................................ Medii de contrast pentru ultrasunete....
.....

!. 2. Radiofarmaceufice pentru diagnostic..................................................................................................

2.1........................................................................................................................................
Consideraii
generale.............................................................................................................................. ....... ........

2.2............................................................................. Cotnpui cu technetium Tc-99m....................


.................................................................................. ...............................................

XXII.................................................................................................................................................................. ANT
IDOTURI N INTOXICAIILE MEDICAMENTOASE /Prof. tfr. Oh. alung)..................................
1....................................................................................................................................... Baze toxicologice

j; 1.1. Intoxicaia i supradozajul medicamentos ................................................................................. ,


2................................................................................................................................................................... Princ
ipii generale de tratament..........................................................................................................................
, 3. Antidoturi ........................................................... ,.u............ .....................................
3.1....................................................................................................................................... Clasificare
,
3.2........................................................................................................................ Antidoturi specifice
........
3.3.................................................................................................................... Antidoturi nespecifice
....

ANEXA 1 - CLAsfclCAREA MEDICAMENTELOR NFUNCIE DE MECA-NISMELE LA


NIVELUL TRANSMISIILOR SINAPTICE (Asist univ. C.D. Marineci, Prof. dr, A. N.

Cristea) ....................................................................................................

,................................

ANEXA 2 - PRODUSE MEDICAMENTOASE NREGISTRATE N ROMNIA (Asfst Ultiv. C.D.

: j Marineci) ..................................................... ,........................................................................

BIBLIOGRAFIE GENERAL... .............................................................. ,,^..,.,.>...^.,...r....s......*.....rr,...,n,?f.

INDEX (SUBSTANE I PRODUSE MEDICAMENTOASE).........................................

PRESCURTRI

D
Da
DA
DAB
DAM
DCI
DHODH
Dm
EDRF
EEG
EKG

prmifc- > .

emuls. iqj.
EPA
Fdn.
Fdin.
Fepld,
Fgraf.
Fter.
Ftox.
g
G-6-PD
GABA
gazlnbaL
GMP
gpI20
gp41
HA
Hb
FDL
HTV
HLA
HTA
hTA
HTAE
HVS
La

i.m.
Lr.
l.v.

IC.
ICAM-1
IECA
IFN

Ig

IL
IM
IMAO
IMPDH
ISRS

L
LAK celule
LCR
LDL

Farmacografic
> 1
Farmacoterapie
u
Farmacotoxicologie
A
'Gram'
ji-j, ;v.-.-i. L,-,: .
Glucozo-6-fosfatdehidrogehazk''
Acid Y-aminobutiric
Gaz inhalator
'
Guanozin monofosfat
*
r
glicoproteina de nveli viral 120 M
.>\
glicoproteina de nveli viral 41
'
<Wc
: 1
hcmaglutinina

b,
Hemoglobina
.mu. .; i n S
Lipoproteine cu densitate nalt -'m
.
Virusul imunodeficienei umane
'.t
E J
Reprezint harta de identitate genetica" a:lndividulai, Ia fiina umana (Htrntah ! Icucocytc antigcns)
!
Hipertensiune'arterial
*,,j
i.

Hipotcnsiuncarterial i . 1 in -.i.
i.'u
Hipertensiune arteriala eseniala
tu,
in

Hipertrofie ventriculara stnga


a*,ssll
-! i
Intraarterial
u.-..
Intramuscular
.
ti"3
Intrarectal
,'ton,
, tituti-r:,-'Cji,,
Intravenos
A
AUU,;..
Insuficient cardiac
.'uwjr-.jm'
.
^
Molecul de adeziune intercelu!ara-l (InterceUularadheson molecule-1) r- -- Inhibitor al enzimei de
converse ngiotbfsMei
'
.>! itnn
Interfieron
U, EEE Et'irir.cii-;A Imunoglobulinc
-e-e.
.'vet-eui . i/i-vy-y')
-Etn!.-,!,^1 :1,0
Interleutdn
irbiiV.!.' UUUE , - . v , t * r
Infarct de miocard

ts
Inhibitor de monoaminoxidaza
1
11 - u 3
Inozin monofosfat dehidrogenaza
. > in/.:',
=.
E
>
Inhibitori selectivi ai recaptrii serotoninei
z*'5
Litru
nE
;
ujD
Latenta
A
T >
Celule killer activate de limfokine i i i 1 '
=
.rf >
Lichid cefalorahidian
,,
c
1
Lipoproteine cu deisitaie mic -t.vt a *!3 )

LFA

Antigen funcional pe limfocite

LOT

Leziuni ale organelor int

LQT

Sindrom de QT lung (prelungit)

Ly

Limfocite

LyB

Limfocite B

LyTc

Limfocite T citotoxice

LyTh

Limfocite T helper 'i / , : , .

LyTs

Limfocite T supresoare

mAc

Anticorp monoclonal

MAO

Monoaminoxidaza

Mg

Micrograme

mcg

Micrograme

mg

Miligram

MHC

Complex major de histocompatibilitate

MIP-1

5=1

Proteina, 1 inflamatorie a macrofagelor

ml

SS

, Mililitru

N.B.

Not bibliografica

NA

Noradrenalina

NAm

Neuraminidaz

NAV

Nod atrio-ventricular

ng

nanograme

NMDA

N metil D aspartat

NSA

Nod sino-atrial

p.o.

Per os

PCA

Patient controled analgesie

PDE

Fosfodiesteraza

PG

Prostaglandina

PLA2

Fbsfolipaza A2

PLC

Fosfolipaza C

Po.r.

Potena relativa

Propr. fz.-chim.

Proprieti fizico-chimice

PS

Parasimpatic

PSlit

Parasimpatolitic

PSmim

Parasimpatomimetic

pulb.

Pulbere

pulb. eff.

Pulbere efervescent

pulb. Uof.

, Pulbere liofilizat

pulb. sol. iqj.

, Pulbere pentru soluie injectabila

RA

='

Reacii adverse

RIVA

Ritm idioventricular accelerat

liiipatic

S.C.

Subcutan

sl.

Sublingual

Sin.

Sinonim

Slit

Simpatolidc

Surim

Simpatomimetic

SNC

Sistem nervos central

SNV

Sistem nervos vegetativ

sol.

Solufie

sol, iqj.

Soluie injectabila

soi. oft.

Soluie oflalmica

sol. oral

Soluie oral

sol. perf.

Solufie perfuzabil

solv.,;

Solvent

SOMH

Sistem oxidazic microzomial hepatic

Str. chim.

Structur chimica

I. FARMACOLOGIA SNC
Seciunea
i

1. BAZE FIZIO-PATOLOGICE l FARMACODINAMICE


1.1. BAZE FIZIO-PATOLOGICE

DOMENIILE COLINERGIC, ADRENERGIC, DOPAMINERGIC, SEROTONINERGIC,


GABA-ERGIC, GLUTAMATERGIC, OPIOIDERGIC

(A se vedea Ia grupele farmacodinamice i ia nota bibliografic A.N. Cristea, 1998, cap 6).

1.2. BAZE FARMACODINAMICE


CLASIFICAREA MEDICAMENTELOR CU ACIUNE LA NIVELUL SNC

a)

n funcie de sensul aciunii:

b)

Inhibitoare SNC;

Stimulatoare SNC;

Modulatoare SNC.

n funcie de specificitatea aciunii asupra unei anumite funcii Fiziologice a SNC:

nespecifice;

c)

specifice.

n funcie de sens, specificitate i aciunea farmacoterapeutic:

Nespecifice:

n sens inhibitor: anestezice generale; hipnotice i sedative;

n sens stimulator: excitante SNC (corticale, bulbare, medulare).

Excitantele SNC corticale, numite i psihostimulante, se ncadreaz (n sens larg) n clasa


psihoanaleptice, alturi de antidepresive.

Specifice:

- asupra proceselor psihice, tonusului neuro-psihic i strii timice (=PSIHOTROPE):


tranchilizante, neuroleptice, antidepresive;

asupra proceselor psihice i memoriei; medicaia bolii Alzheimer;

- asupra funciei motorii; miorelaxante centrale, anticonvulsivante, antiparkinsoniene,


medicaia n coreea Huntington, medicaia sclerozei laterale amiotrofice;

- asupra proceselor durerii i sensibilitii dureroase: analgezice morfinomimetice i


analgezice- antipiretice;

asupra metabolismului neuronal, n sens reglator (neurotonice).

Clasificarea psihotropelor:

Funcie de sens:

psiholeptice (tranchilizante, neuroleptice);

psihoanaleptice (antidepresive);

psihodisleptice (psihotomimetice, ca de ex. LSD).

Psihodislepticele nu sunt medicamente (ele produc experimental psihoze).

Funcie de extinderea noiunii, medicamentele psihotrope se clasific n:

Psihotrope propriu-zise (tranchilizante, neuroleptice, antidepresive);

Psihotrope n sens larg (psihotropele propriu-zise, hipnotice i sedative,


psihostimulante). d) n funcie de sistemul transmisional sinaptic la nivelul cruia acioneaz:

DOMENIUL COLINERGIC:

- Colinergicele centrale (I: boala Alzheimer);

- Anticolinesterazice centrale (I: coreea Huntington, boala Alzheimer);

- Anticolinergicele centrale (antiparkinsoniene, I: boala Parkinson);

DOMENIUL ADRENERGIC:

- Stimulatoare ale eliberrii ADR i inhibitoare ale recptrii dopaminei


(psihostimulante corticale i anorexigene, tip amfetamin);

- Inhibitoare ale recaptrii ADR (antidepresive timoleptice energizante, 1: depresie);

- IMAO i IMAO-A selective (antidepresive timeretice, clasice i selective moderne, I:


depresie);

DOMENIUL SEROTONINERGIC:

- Inhibitoare ale recaptrii 5-HT (antidepresive selective moderne, I: depresie);

- Agoniti presinaptici 5-HTIA = stimulatoare ale recaptrii 5-HT (anxiolitice, I: sindrom


anxios);

- Antagoniti 5-HT2a / antagoniti D2 n raportul ideal >10:1 (neuroleptice modeme, I:


schizofrenie cu simptome negative);

- Agoniti i antagoniti 5-HT2C (anorexigene i respectiv orexigene, nestupefiante);

- Antagoniti 5-HT3, centrali i periferici (antivomitive potente modeme);

DOMENIUL DOPAMINERGIC:

- Dopaminergice (antiparkinsoniene, I: boala Parkinson);

- IMAO-B selectivi (antiparkinsoniene selective moderne, I: boala Parkinson);

- Antagoniti D2 / antagoniti 5-HT2 n raportul >1:1 (neuroleptice clasice, 1: schizofrenie cu simptome pozitive "floride", boala Huntington).

DOMENIUL GABA-ERGIC:

- Agoniti postsinaptici GABA-A

- tranchilizante benzodiazepinice (L nevroz);

- hipnotice: benzodiazepine, barbiturice, ciclopirolone i imidazopiridine (I: insomnie);

- anticonvulsivante: benzodiazepine i barbiturice (I: epilepsie);

- anestezice generale: barbiturice i benzodiazepine;

- Agoniti hetero-sinaptici GABA-B (miorelaxante, I: miotonie);

- Inhibitori GABA-T (anticonvulsivante, tip valproat);

DOMENIUL GLUTAMAT-ERGIC:

- Glutamat-ergice (neurotonice);

- Antiglutamatergice (I: scleroza lateral amiotrofic).

DOMENIUL GLICIN-ERGIC:

- Antagoniti ai receptorilor glicinei (excitante medulare, tip stricnin);

DOMENIUL PURINERGIC:

- Antagoniti PI - Al (excitante corticale, tip cafein);

DOMENIUL OPIOID-ERGIC:

- Agoniti p i / sau k (analgezice morfinomimetice).

- Antagoniti g

(antidoturi, I: intoxicaia acut cu morfinomimetice).

2. ANESTEZICE GENERALE
2.1.

BAZE FARMACOLOGICE

2.1.1.

Definiie

Anestezie - etimologie: grec. an = fr, aisthesis = senzaie.

Anestezicele generale sunt inhibitoare SNC nespecifice, care, la dozele terapeutice, produc:

- deprimarea descendent progresiv a segmentelor SNC, n ordinea invers apariiei


filogenetice (scoara emisferelor cerebrale, centrii subcorticali, mduva spinrii),

- cu suprimarea progresiv a urmtoarelor funcii ale SNC (sensibilitate, cunotin,


motilitate voluntar i reflex), temporar i reversibil n ordine invers.

La doze toxice i letale, deprimarea avanseaz la bulb, cu inhibarea centrilor vitali bulbari
(respirator i vasomotor) i moarte prin oprirea respiraiei.

Proprietile unui anestezic general ideal sunt:

- maniabilitatea;

sigurana utilizrii (referitor la proprietile fizico - chimice i la toxicitatea


metaboliilor);

- inducia anesteziei i trezirea din anestezie, rapide;

- durata anesteziei, n funcie de intervenia chirurgical;

- relaxarea muscular;

- absena interaciunilor nefaste, cu medicamentele asociate n tehnica anesteziei;

- trezirea rapid i fr sechele;

- absena toxicitii pe termen lung.

Deoarece nu exist un anestezic general ideal, se asociaz adjuvani ai anestezicelor, n


cadrul tehnicilor de anestezie (punctul 2.1.4.).

2.1.2.

Clasificare

n funcie de calea de administrare, proprieti fizico-chimice i structur chimic:

a) Anestezice generale administrate prin inhalaie:

- Gazoase: protoxid de azot; ciclopropan (hidrocarbur ciclic);

- Lichide volatile:

eteri (eterdietilic);

hidrocarburi halogenate (halotan)

eteri halogenai (enfluran, isofluran, desfluran, metoxifluran, sevofluran);

b) Anestezice generale administrate i.v.:

- Barbiturice: tiopental, tiobutabarbital, tiamilal, hexobarbital, metohexital (utilizate ca


sruri de sodiu);

- Benzodiazepine (derivai 1,2-inelai - 1,4-benzodiazepine: midazolam);

- Alte structuri: ketamina, propanidid, propofol, etomidat.

Structurile chimice sunt foarte diferite, dar toate au o proprietate fizic comun: lipofilie
nalt (coeficient de partiie lipide / ap, foarte mare).

Medicaie adjuvant anestezicelor generale:

- Medicaie preanestezic: anticolinergice (previn hipersecreia salivar i bronic, antagonizeaz efectele nedorite cardiovasculare ale anestezicelor), antiemetice (previn greaa
i voma postchirurgical), barbiturice (inducia rapid a anesteziei), benzodiazepine (profilaxia anxietii), opioide (reduc sensibilitatea dureroas i poteneaz aciunea analgezic a anestezicului general);

- Miorelaxante sau curarizante (relaxarea muchilor striai pe parcursul actului chirurgical,


n cazul n care anestezicul utilizat nu induce o miorelaxare suficient).

2.1.3. Farmacodinamie
2.1.3.1.

Mecanism de aciune

Segmentele SNC importante pentru aciunea anestezic general sunt: cortexul cerebral i
sistemul reticulat ascendent activator. S-a demonstrat c cele mai sensibile regiuni sunt: nucleii
talamici de releu senzorial i regiunile corticale de proiecie a acestora (Angel A., 1993).
Anestezicele generale acioneaz la nivelul membranei celulare, interacionnd cu lipidele i
proteinele membranare (teoriile anesteziei generale).

Mecanismul comun este mecanismul electrofiziologic: hiperpolarizare cu inhibiie


neuronal. n acest mecanism, lipofilia nalt a anestezicelor generale joac un rol important.

Mecanismele, la nivel celular - molecular, pot fi:

- creterea influxului membranar de ion CI", prin favorizarea deschiderii canalelor de clor,
consecin a activrii transmisiei inhibitoare GABA, prin stimularea unor situsuri
specifice de pe complexul receptor activat de GABA; ex. barbituricele, benzodiazepinele
i alte anestezice generale i.v. (ca etomidat i propofol), precum i anestezice inhalatorii
(ca halotan i isofluran);

scderea permeabilitii canalelor de Na +/K+/Ca2+, consecin a inhibrii transmisiei


excitatoare glutamat-ergice, prin antagonism pe receptorii NMDA activai de acidul
glutamic; ex. ketamina.

- creterea influxului membranar de ion CI', prin favorizarea deschiderii canalelor de clor,
consecin a activrii transmisiei inhibitoare glicinergice, prin stimularea receptorilor
inhibitori ai glicinei; ex. anestezicele inhalatorii (Mihic S. J.. i colab., 1997) i unele
anestezice generale intravenoase (Pistis M. i colab. 1997, Mascia M.P. i colab. 1996);

- deschiderea canalelor de K+; ex. anestezicele generale inhalatorii, care activeaz canalele
de K+ de tip 4TM/2P, subtipurile TASK-1 (halotan, isofluran), TASK-2 (halotan,
isofluran, enfluran, desfluran, cloroform), TASK-3 (halotan), TREK-1 (cloroform,
halotan, isofluran), TREK-2 (cloroform, halotan, isofluran) (Alexander S.P.H. i colab.,
2001).

Canalele de K* lip 4TM/2P subtip TASKi._< sunt:

constitutiv active; neinactivabile;

insensibile la voltaj;

inhibate de H+ extracelular.

Canalele de K* tip 4TM/2P subtip TREK/j sunt:

activate prin H+ intracelular;

activate prin acid arahidonic i ali acizi grai nesaturai extracelulari;

inhibate de activatori ai PKA (Alexander S.P.H. i colab., 2001).

Teoria lipidic

Teoria lipidic evideniaz directa corelaie ntre potena anestezic i solubilitatea n lipide
a compuilor organici anestezici, foarte diveri ca structur chimic (corelaia Overton Meyer; cit. Rang H.P. i colab., 1999).

Solubilitatea n lipide este msurat n coeficientul de partiie lipide - ap sau lipide - gaz,
coeficient ce reflect repartiia n lipidele membranare, n relaie direct proporional.

Teoria proteic

Teoria proteic subliniaz faptul c anestezicele generale pot interaciona nu numai cu


lipidele membranare ci i cu domeniile hidrofobe ale proteinele membranare funcionale, de la
nivelul canalelor ionice membranare modulate de receptori (Franks N.P. i Lieb W. R., 1994).
S-a demonstrat inhibiia receptorilor excitatori pentru glutamat, acetilcolin, serotonin,
precum i stimularea receptorilor inhibitori pentru GABA i glicin ( Mihic S.J., Wick M.J. i
colab., 1997).

2.1.3.2.

Fazele anesteziei generale (narcozei)

I. Perioada de inducie

1.1.

Faza de analgezie

- inhibiia centrilor corticali de integrare ai durerii, din zona somestezic, lobul parietal;

- suprimarea perceperii durerii;

- dureaz din momentul administrrii, pn la dispariia cunotinei.

1.2.

Faza de excitaie

- consecin a inhibiiei centrilor corticali i eliberarea de sub control a centrilor motori


subcorticali;

- se manifest cu; midriaz, micri automate i intense ale globilor oculari, miotonie;
tahicardie, HTA, respiraie neregulat (ritm i amplitudine);

- dureaz din momentul pierderii cunotinei, pn la instalarea respiraiei regulate


automate i abolirea reflexelor palpebrale;

- este o faz nedorit, neplcut pentru pacient i medic i n care se produc majoritatea
accidentelor i deceselor prin anestezie general.

II. Perioada de anestezie general propriu-zis li. 1.


Faza de somn superficial

- deprimarea cuprinde centrii subcorticali i se extinde spre mduva spinrii;

- dureaz de la abolirea reflexelor palpebrale, pn la ncetarea micrii automate de


rotire a globilor oculari.

11.2.

Faza de somn profund

- deprimarea cuprinde mduva spinrii,

- cu abolirea unor reflexe (comeean, cutanat) i diminuarea altora (reflexul


peritoneal);

- globii oculari fici, midriaz uoar;

- TA i puls relativ normale;

- respiraia regulat, dar de amplitudine mai sczut;

- miorelaxare de intensitate variabil, funcie de substan.

- dureaz de la fixarea globilor oculari, pn la apariia pulsului accelerat.

11.3.

Faza de alarm (pretoxic)

- diminuarea progresiv a respiraiei toracice, cu meninerea micrilor respiratorii


abdominale; reflexe absente; pulsul accelerat; midriaz; miorelaxare intens.

III.

Perioada toxic

Are o singur faz (de supradozare):

- paralizie bulbar, cu inhibiia centrilor vitali bulbari (respirator i vasomotor); cu oprirea


respiraiei, hTA i colaps;

- toate reflexele abolite; puls imperceptibil; midriaz intens; pielea palid, rece i umed;

- relaxarea sfincterelor, cu golirea vezicii urinare i rectului;

- automatismul inimii pstrat cteva minute dup oprirea respiraiei;

- dup oprirea respiraiei, la 1 - 5 minute, survine moartea.

n cazul opririi respiraiei automate, trebuie intervenit de urgen cu respiraie artificial.


Fazele narcozei difer ca durat i vitez de succesiune, funcie de urmtorii factori:

- anestezicul general (de exemplu, la eter, fazele sunt bine delimitate; la protoxidul de azot,
faza de excitaie este marcat de acces de rs);

- calea de administrare;

- pacient, cu excitabilitatea particular;

- tehnica de anestezie (preanestezie, anestezie potenat).

Revenirea din narcoz:

se produce dup ntreruperea administrrii unei doze terapeutice;

- revenirea la starea funcional normal a segmentelor SNC (refluxul) se produce n


ordinea invers avansrii narcozei;

viteza de revenire depinde de durata narcozei i de anestezic, astfel: dup gaze, n


cteva minute; dup lichide volatile, funcie de volatilitatea acestora (ex. dup eterul
etilic, n cca l/2h).

2.1.4.

Farmacoterapie

Indicaii:

intervenii chirurgicale;

endoscopie.

Metode i tehnici de anestezie:

F Inducia anesteziei Se face cu


anestezice generale cu inducie rapid:

i.v.: barbiturice, benzodiazepine (midazolam, diazepam), ketamina;

inhalator: eter, protoxid de azot.

> Preanestezie

Const n administrarea nainte de anestezicul general a unor medicamente "preanestezice",


n scopul:

riscului;

scderii excitabilitii SNC i SNV, cu diminuarea dozei de anestezic general i

azot);

scurtrii perioadei de inducie i fazei de excitaie (de ex. la eter i protoxidul de

- antagonizrii unor efecte nedorite ale anestezicelor generale (hipersecreia bronic de


iritaie, la eter; spasmul laringian, la ciclopropan i barbiturice).

Medicamentele utilizate n preanestezie:

deprimante SNC (hipnotice, tranchilizante);

analgezice (morfinomimetice);

antivomitive (fenotiazine);

parasimpatolitice (atropina, scopolamina).

Parasimpatoliticele (atropina, scopolamina) atenueaz unele reacii adverse provocate de


intubaie i/sau anumite anestezice generale, cum sunt: hipersecreia bronic i salivar
(produs de intubaie, eter i ketamin), spasmul laringian i bronic (declanat de tiopental i
ciclopropan), bradicardia i hipotensiunea intraoperatorie (favorizat de halotan, propofol).

> Anestezie potenat

Const n administrarea unui amestec de litice SNV ("cocktail litic"), n scopul scderii
metabolismului bazai i reducerii astfel a dozelor de anestezic general, pn la doza care
singur produce numai pierderea sensibilitii dureroase i a cunotinei. Se asigur astfel o
anestezie eficient i sigur.

Medicamentele utilizate n "cocktail litic":

-curarizante;

neuroleptice fenotiazine (clorpromazina), etc.

Tehnicile de inducere, de preanestezie sau anestezie potenat permit ulterior intubarea


traheal, pentru administrarea anestezicelor generale pe cale inhalatorie, n circuit nchis sau
seminchis, n scopul meninerii anesteziei generale.

> Neuroleptanalgezie

Este o tehnic de anestezie pe cale i.v., care realizeaz o "anestezie vigil", n care:

starea de cunotin este pstrat,

dar cu pierderea sensibilitii dureroase i reaciei la durere,

i cu o stare de indiferen ("mineralizare").

Const n asocierea:

- analgezic morfinomimetic puternic (fentanil),

- cu un neuroleptic incisiv, cu structur de: butirofenone (droperidol); tioxantene


(clorprotixen); azafenotiazine (protipendil).

Indicaia neuroleptanalgeziei: n chirurgia modern, la toate vrstele.

Precauie: la copii mici, astmatici, cezarian (impus de deprimarea respiratorie indus de


analgezicul morfinomimetic).

2.1.5 Farmacotoxicologie i farmacoepidemiologie


RA sunt de tip efecte secundare, datorate:

- altor aciuni farmacodinamice ale anestezicelor generale;

- medicamentelor asociate n preanestezie sau anestezia potenat;

- farmacoterapiei anterioare anesteziei.

Sindromul anticolinergic central:

Apare n faza postanestezic (cu o frecven de maxim ] %).

Poate fi indus de medicamente cu aciune anticolinergic:

- anestezice generale (protoxid de azot, ketamina);

medicamente din preanestezie sau anestezia potenat (atropina, neuroleptice


fenotiazine i difenilbutilpiperidine, tranchilizante ca hidroxizina i antihistaminice Hi).

Se manifest prin:

efecte centrale (dezorientare, halucinaii, delir, incoordonare motorie, deprimarea


respiraiei, hipertermie);

efecte periferice (tahiaritmii, scderea peristaltismului digestiv, retenie de urin,


midriaz).

Tratament: anticolinesterazice cu difuziune n SNC (fizostigmina, 2 mg i.v. lent).

Farmacoterapia ce trebuie ntrerupt nainte de anestezie:

Anumite grupe farmacodinamice i medicamente interacioneaz cu anestezicele generale


i pot provoca accidente. Ele .trebuiesc cunoscute i ntrerupte, la un anumit interval de timp,
diferit, nainte de anestezie. Astfel:

a) la hipertensivi, reserpina se ntrerupe cu 2 - 3 sptmni nainte;

b) la diabetici, se ntrerupe antidiabeticul oral; dac este strict necesar, se nlocuiete cu

insulina;

c) anticoagulantele orale se nlocuiesc cu heparina (mai maniabil i care are antidot de


urgen: protamina);

d) n profilaxia cu AB nainte de actul chirurgical, trebuie avut n vedere efectul blocant


neuromuscular al unor AB (aminoglicozide, polimixina B, colistina), ce poteneaz
efectul curarizantelor; dac este obligatorie asocierea, se reduc dozele de curarizant.

2.1.6.

Interaciuni

Sinergism:

- anestezicele generale cu deprimantele SNC (potenarea deprimrii SNC);

anestezicele generale
hiponatremiei);

cu

salureticele

(potenarea

deprimrii

SNC,

datorit

- anestezicele generale cu antihipertensivele (tendina Ia hTA; se monitorizeaz TA);

- antibiotice blocante neuromusculare (aminozide) poteneaz efectul miorelaxant al


curarizantelor i al unor anestezice generale (eter, halotan);

- unele anestezice generale (ciclopropan, halotan) cu S mim (ADR) (creterea


excitabilitii miocardului, cu fibrilaie ventricular fatal);

- anestezice generale asociate cu AB profilactic i cu stresul chirurgical (potenarea


aciunii imunodepresive).

2.2. ANESTEZICE GENERALE INHALATORII

2.2.1.

Baze farmacologice

Propr. fiz.-chim.:

Starea fizic: gaze sau lichide volatile. Unele sunt explozibile (ciclopropan, eterul etilic) i
din acest considerent asociat i cu dezavantaje farmacologice, nu se mai utilizeaz.

Solubilitatea ridicat n lipide este o caracteristic comun pentru toate anestezicele


inhalatorii, permind o difuziune ridicat prin bariera hematoencefalic, cu o distribuire rapid
n creier. La extreme se situeaz: halotanul, cu lipofilia detaat cea mai nalt i respectiv
protoxidul de azot, cu cea mai mic. Aceast situare extrem, pe scara valorilor coeficienilor
de partaj lipide - ap (L/A) (tabelul I.L), este n corelaie cu capacitatea i durata de stocare n
esutul adipos i explic diferenele n privina revenirii din anestezie, justificnd starea psihic
rezidual prelungit dup revenirea din anestezie, pentru halotan.

2.2.1.1. Farmacocinetic
Calea de administrare este cea inhalatorie. Absorbia i eliminarea au loc la nivelul
epiteliului alveolar, ce realizeaz o foarte mare suprafa schimb. Distribuirea este bifazic:
distribuire n creier ntr-o prim faz i redistribuire n celelalte esuturi n a doua faz.
Biotransformarea este o etap de importan mic pentru epurarea anestezicelor inhalatorii i
respectiv pentru revenirea din anestezie, dar contribuie Ia toxicitatea anestezicelor generale,
prin metaboliii toxici formai (punctul 2.2.1.3.).

Biotransformarea conduce la dou tipuri de metabolii, toxici:

Toxici hepatici: compui organici ce pot forma legturi covalente cu proteine


membranare hepatice (de ex.: prin biotransformarea oxidativ a halotanului apar:
trifluoroetanol, acid trifluoroacetic i radicalul liber clorotrifluoretil format n condiii de
hipoxie);

- Toxici renali: fluoruri toxice la nivelul tubilor renali, aprute prin biotransformarea
anestezicelor fluorurate cum sunt halotanul i metoxifluranul.

Cinetica anestezicelor generale inhalatorii (vitezele de absorbie, distribuire i eliminare)


determin vitezele de inducie a anesteziei i de revenire din anestezie i depinde de urmtorii
factori:

presiunea parial sau concentraia relativ n aerul inspirat;

proprietile anestezicului: solubilitatea n snge i solubilitatea n lipide;

- factori fiziologici: ventilaia pulmonar, fluxul sanguin pulmonar, debitul sanguin Ia


nivelul esuturilor.

Starea de echilibru se realizeaz cnd presiunea parial a anestezicului n fiecare


compartiment al organismului atinge presiunea parial a anestezicului n amestecul inhalat.

Coeficientul de partiie snge - gaz este raportul ntre concentraia anestezicului n snge i
concentraia n amestecul gazos, la starea de echilibru i depinde direct de solubilitatea
anestezicului n snge. Acest coeficient este determinant att pentru inducia anesteziei ct i
pentru revenirea din anestezie, ambele fiind cu att mai rapide cu ct coeficientul de partiie
snge - gaz este mai mic, respectiv solubilitatea n snge a anestezicului este mai mic.

Solubilitatea sanguin crete n ordinea: protoxid de azot > izofluran > enfluran > halotan.
Pentru protoxidul de azot, cantitatea ce se dizolv n snge fiind mic, presiunea parial n
snge crete repede i atinge repede (n circa 20 minute) valoarea de 90% din presiunea parial
n amestecul de gaze inhalat. Astfel se explic inducia i revenirea din anestezie mai rapide
pentru protoxidul de azot, comparativ cu halotanul care este mult mai solubil n snge.

Coeficientul de partiie ulei - gaz exprim solubilitatea anestezicului n lipide i


influeneaz cinetica distribuiei n organism, inducia i revenirea din anestezie.
Proprietile fizice i farmacocinetice ale unor anestezice generale inhalatorii (dup Goodman-Gilmans, 2001; Slroescu 2001; modificat)

Creierul are o perfuzie sanguin nalt iar, datorit lipofiliei ridicate, permeabilitatea prin
bariera hemato - encefalic este ridicat pentru anestezicele generale. De aceea, concentraia
anestezicului n creier atinge rapid concentraia din sngele arterial.

esutul adipos este slab perfuzat i din acest motiv, cu toat lipofilia nalt a anestezicelor,
distribuirea n esutul adipos este trzie i nu permite realizarea echilibrului cu sngele arterial,
pe parcursul duratei obinuite a anesteziei.
* MAC = concentraia alveolar minim
** O valoare a MAC % peste 100% indic necesitatea unor condiii hiperbare pentru a atinge un MAC de 1

O solubilitate ridicat n lipide, exprimat printr-un coeficient nalt de partiie ulei - gaz,

este corelat cu o revenire total ntrziat din anestezie. Astfel, halotanul, care are o
solubilitate ridicat n lipide, se acumuleaz treptat n esusutul adipos i poate produce o stare
de mahmureal, dup utilizarea pentru o operaie de lung durat.

Corelaia coeficienilor de partiie snge - gaz i ulei - gaz cu inducia i revenirea din
anestezie este prezentat n tabelul 1.1.
TABELUL 1.1.
Proprietile fizice i farmacocinetice ale unor anestezice generale inhalatorii (dup Goodman-Gilmans, 2001; Slroescu 2001; modificat)

Presiunea de vapori (mmHg


Concentraia de vapori
la 2CP C)
maxim (%>). la

MAC*

* MAC = concentraia alveolar minim


** O valoare a MAC % peste 100% indic necesitatea unor condiii hiperbare pentru a atinge un MAC de 1

2.2.1.2.

Farmacodinamie

Potena anestezicelor generale inhalatorii este msurat n uniti MAC. MAC este
concentraia alveolar minim de gaz, ce previne motilitatea ca reacie la o incizie chirurgical
standard, pentru 50 % dintre pacieni. MAC este exprimat procentual (procentul de gaz dintrun amestec).

Potena variaz invers proporional cu MAC. Astfel: anestezicele potente, cum este
halotanul, au MAC mic, comparativ cu un anestezic mai puin potent, ca protoxidul de azot,
care are MAC foarte mare (tabelul I.I.).

Ali parametri ce pot exprima potena anestezic sunt:

MAC awake (supresia rspunsului la comanda verbal) este concentraia alveolar


minim, la care se pierde capacitatea de a rspunde la comanda verbal, la 50 % din
pacieni.

CE 50 (supresia memoriei) este concentraia alveolar la care este suprimat


capacitatea de memorare, la 50 % din pacieni.

MAC > MAC awake > CE 50 (memorie)

Doza anestezic relativ este apreciat innd seama de produsul:

MAC x coeficientul de partiie snge - gaz

Potena (n raport invers cu MAC) este:

nalt, la metoxifluran, halotan;

medie, Ia eter, enfluran, isofluran;

- mic, Ia sevofluran, desfluran;

- extrem de mic, la protoxidul de azot.

Inducia i revenirea din anestezie sunt:

- rapide, la protoxid de azot, desfluran, sevofluran;

- medii, la halotan, enfluran, isofluran;

- lente, la eter.

2.2.1.3.

Farmacotoxicologie

RA raportate pentru anestezicele generale inhalatorii sunt de tip:

efecte secundare: cardiovasculare i respiratorii;

efecte
biotransformare);

malign.

toxice:

toxicitate

renal

(provocat

de

fluorfirile

rezultate

din

efecte idiosincrazice: hepatotoxicitate (provocat de metabolii) i hipertermie

RA cardiovasculare, produse de anestezicele halogenate, constau n:

- deprimare cardiovascular, cu reducerea debitului cardiac i hipotensiune arterial,


consecin a unei aciuni directe deprimant miocardic i a aciunii de tip anestezic
general (marcat la halotan);

- disritmii cardiace (extrasistole ventriculare), prin sensibilizare la adrenalin (fenomen


obinuit la halotan).

In cazul unei hipersecreii crescute de adrenalin sau la asociere cu simpatomimetice,


exist riscul de precipitare a fibrilaiei ventriculare (risc major la halotan).

Excepie face protoxidul de azot, la care apare o tendin spre hipertensiune arterial, ca o
consecin a stimulrii simpatice (de durat scurt, circa 10 minute).

Deprimare respiratorie (deprimarea reflexelor respiratorii) pronunat, cu creterea Pco 2


arterial, provoac toate anestezicele inhalatorii halogenate. Isofluranul antreneaz o stimulare
iniial.

Toxicitatea hepatic este raportat la halotan (risc crescut) i enfluran (risc redus).
Incidena este rar (0,1 %o la halotan), dar apare la cteva zile de la anestezie, sub forma unui
sindrom grav ce se manifest cu febr, grea, vom, icter, necroz hepatic i mortalitate (n
30 - 60% din cazuri). Riscul este crescut la administrri repetate. Responsabili de hepatoto -

xicitate sunt metaboliii rezultai din biotransformarea oxidativ a halotanului (trifluoroetanol,


acid trifluoroacetic, radicalul liber clorotrifluoretil format n condiii de hipoxie). Etiologia pare
a fi de natur idiosincrazic, deoarece s-a pus n eviden o particularitate genetic a membra nelor hepatocitare, care le face sensibile la metaboliii halotanului, cu precdere n condiii de
hipoxie.

Hipertermia malign poate fi provocat de ctre anestezicele halogenate (halotan,


enfluran), la un grup foarte restrns de indivizi (de ex. n 0,05 %c cazuri, la halotan), dar apare
ca un sindrom grav ce se manifest prin creterea dramatic a temperaturii, acidoz i rigiditate
muscular, cu evoluie posibil spre letalitate. Hipertermia malign poate fi provocat i de
blocantele neuromusculare. Curarizantul suxametoniu favorizeaz fenomenul. Etiologia pare a
fi de natur idiosincrazic, fiind transmis ereditar i datorat unei mutaii n gena (cunoscut
ca receptorul ryanodin), care codific canalele de calciu ce controleaz eliberarea ionului calciu
din reticulul sarcoplasmic. Tratamentul se face cu miorelaxantul dantrolen (ce blocheaz aceste
canale de calciu), pe msur ce halotanul este retras.
Toxicitatea renal, la nivelul tubilor renali, este provocat de metaboliii fluorur, rezultai prin
biotransformarea anestezicelor fluorurate, ca halotan i metoxifluran. Manifestarea clinic
const n deficit de concentrare a urinei, cu poliurie, deshidratare, hipematriemie, hipercreatininemie i creterea ureei n snge. Apare la doze mari sau utilizare prelungit. Factorii favorizani sunt: insuficiena renal, vrsta naintat, asocierea cu medicamente nefrotoxice (antibiotice aminoglicozide etc). Toxicitatea renal crescut a restrns utilizarea metoxifluranului la
interveniile obstetricale
.

2.2.1.4.

Farmacoterapie, farmacografie

Anestezicele inhalatorii utilizate n prezent sunt: protoxid de azot, halotan, isofluran,


enfluran, desfluran, sevofluran. Nu se mai utilizeaz: ciclopropanul (explozibil, potenial mare
aritmogen prin sensibilizarea catecolaminergic a miocardului), eterul (exploziv, foarte iritant,
complicaii respiratorii i grea postoperatorie) i metoxifluranul (toxicitate crescut renal).
Protoxidul de azot are poten mic i de aceea este utilizat n combinaie cu alte anestezice
de inhalaie.
De elecie:

plcut);
-

n pediatrie: halotanul (deoarece nu prezint hepatotoxicitate la copil i are miros

la astmatici: halotanul (deoarece relaxeaz muchii netezi bronici).

Avantaje terapeutice (comparaie):


-

inducie rapid (protoxid de azot, desfluran, sevofluran);

revenire rapid (protoxid de azot, desfluran, sevofluran);

analgezie bun (protoxid de azot, eter);

miorelaxare bun (eter, isofluran);

absena sensibilizrii cordului la adrenalin (izofluran, desfluran, sevofluran);

Dezavantaje terapeutice (comparaie):


anestezie incomplet (protoxidul de azot se utilizeaz n combinaie cu alt
anestezic);
-

absena miorelaxrii (protoxid de azot);

sensibilizarea miocardului la catecolamine, aritmii (halotan);

hipotensiune arterial, scderea fluxului sanguin hepatic i renal (halotan);

N2

Protoxid de azot
hidrocarburi halogenate F

CI

II

F CCH

lI

F Br

Halotan eteri
halogenai F R,

I I2
R^CCH

risc de nefrotoxicitate (metoxifluran, sevofluran);

hipertermie malign (halotan, enfluran);

potenial convulsivant, n perioadele de inducie i de revenire din anestezie


(enfluran);
-

exacerbarea ischemiei miocardice, la pacienii cu boal coronarian (isofluran);


- iritaia tractului respirator, cu grea i vom sau tuse i bronhospasm (eter i respectiv
desfluran).

II

N2

Protoxid de azot
hidrocarburi halogenate F

CI

II

F CCH

lI

F Br

Halotan eteri

Fig. 1.1. Structurile chimice ale principalelor anestezice generale inhalatorii: protoxid de azot, hidrocarburi
halogenai F R,

I I2
R^CCH

halogenate i eteri haIogcna(i

Administrarea anestezicelor, n amestec cu oxigenul, se face inhalator, pe masc deschis


sau prin tehnici seminchise sau nchise.

Desfluran

Enfluran

Isofluran

F-

F-

CH0

ci-

F-

ci-

2.2.2.

CH0-

F-

CH0-

Gaze

PROTOXID DE AZOT

Sin.: N2O, Gaz ilariant.

Fdin. i Fter.:

Analgezic mai potent dect anestezic general.

Induc(ie scurt ( 2 - 4 min), dar cu o faz de excitaie bine marcat (prin crize de rs i
agitaie motorie). Revenire rapid (1 - 4 min.).
Fig. 1.1. Structurile chimice ale principalelor anestezice generale inhalatorii: protoxid de azot, hidrocarburi
halogenate i eteri haIogcna(i

Indicat: n inducia anesteziei generale.

Ftox.: efect imunosupresiv (deprimare medular) j anemie, la utilizare prelungit sau


repetat.

2.2.3.

Eteri nehalogenai

ETERUL ETILIC

Fdin. i Fter.:

Perioada de inducie lung, (faz de excitaie lung), n lipsa preanesteziei (15-20 min.).

Trezirea din narcoz, cca 30 min. (20 - 40 min).

Efect analgezic, miorelaxant central i curarizant antidepolarizant (antagonizat de


neostigmin).

Indicaie: ca anestezic general, la cardiaci i hepatici (nu are efecte deprimante cardiace i
toxice hepatice). Actualmente nu se mai utilizeaz dect in lipsa altor anestezice.

Ftox i Fepid.:

Efect iritant pe mucoase i provoac hipersecreie n cile respiratorii, grea i vom


postoperatorie. Se combate prin atropin, n preanestezie.

CI: astmatici i boli pulmonare;

Risc de explozie.

2.2.4.

Derivai halogenai

HALOTAN
Fcin.:

Redistribuire masiv n esutul adipos, datorit lipofiliei nalte, dar lent, corespunztoare
perfuziei slabe a acestui esut. Consecine: stocarea n esutul adipos, cu efecte reziduale
prelungite dup revenirea din anestezie..

Biotransformare semnificativ (cca. 30%), la nivel hepatic, prin oxidare, cu formare de


bromur, clorur i metabolii organici hepatotoxici: trifluoroetanol, acid trifluoroacetic i
radicalul liber clorotrifluoretil format n condiii de hipoxie.

Fdin. i Fter.:

Poten anestezic mare, comparativ cu eterul i cu celelalte anestezice inhalatorii


halogenate (conform valorilor MAC; tabelul I.I.).

Perioada de inducie scurt (3-5 min.). Trezirea din narcoz, relativ rapid (5-10 min.), dar
cu efecte reziduale prelungite (stare de" mahmureal").

Efect miorelaxant bun.

Relaxeaz muchii netezi bronici, fiind util la astmatici.

Utilizare curent. De elecie n pediatrie, deoarece, nu prezint hepatotoxicitate la copil i


are miros plcut.

Ftox. i Fepid.

Deprim respiraia (reflexele respiratorii).

Deprim inima cu bradicardie, scderea debitului cardiac, hTA i reducerea debitului


sanguin hepatic i renal.

Crete excitabilitatea cardiac, cu tendin la aritmii. Exist riscul de precipitare a fibrilaiei


ventriculare, n cazul unei hipersecreii crescute de adrenalin sau la asociere cu
simpatomimetice.

Prezint risc crescut de hepatotoxicitate, la utilizare repetat (prin metaboliii organici);


cazuri rare (0,1 %o), dar cu evoluie grav i mortalitate n 30-50 % din cazuri.

Hipertennie malign, cu rigiditate muscular, n cazuri rare (0,05 %o), dar cu evoluie
dramatic spre letalitate. Tratament cu dantrolen.
ENFLURAN

Profil farmacologic similar halotanului. Are utilizare larg.


Avantaje:

inducie i revenirp, mai rapide (acumulare mai redus n esutul adipos);

relaxare muscular mai bun;

risc mai sczut de aritmii i sensibilizare la catecolamine mai redus;

biotransformare mai redus, cu risc mai mic de hepatotoxicitate.


Dezavantaje:

biotransformare (2%) la fluorur, excretat renal; CI: n insuficiena renal;:

- risc slab de convulsii, deoarece provoac excitaie SNC, la o doz de dou ori mai mare

dect MAC i chiar la doze mai mici, dac hiperventilaia reduce presiunea arterial a
C02 ; CI: antecedente convulsive.
ISOFLURAN

nucleul barbituric
Profil farmacologic similar enfluranului. Are utilizare larg.
Avantaje:

- molecul extrem de stabil, cu metabolizare redus > toxicitate hepatic i renal


sczut;

absente potenialul aritmogen i sensibilizarea miocardului la catecolamine;

absena potenialului epileptogen caracteristic enfluranului.


Dezavantaje:
Fig. 1.2. Structurile chimice ale unor anestezice generale intravenoase: barbiturice Ns-metilate
(hexobarbital i mefohesital) i tiobarbiturice (tiopental)

risc de precipitare a ischemiei miocardice, la pacieni cu boal coronarian.


DESFLURAN

Profil farmacologic similar isofluranului. Util n chirurgia ambulatorie, datorit induciei i


revenirii rapide (comparabile cu protoxidul de azot).

Dezavantaj: iritarea tractului respirator, cu tuse i bronhospasm.

2.3.

ANESTEZICE GENERALE I.V.

Anestezicele generale intravenoase sunt utilizate pentru inducerea rapid a anesteziei, care
este ulterior meninut cu un anestezic general inhalator. Injectarea trebuie fcut lent.

Potena anestezic este msurat pentru anestezicele i.v., n concentraia plasmatic a


formei libere, care produce pierderea reaciei la incizia chirurgical, pentru 50% dintre
pacieni.

2.3.1.

Barbiturice

nucleul barbituric

Tiopental *

/CH3 CH.

-H

Hexobarbital

-<*3

O
/CH3

Metohexital

-<*3

CH^CH-CHg
-CH.

Fig. 1.2. Structurile chimice ale unor anestezice generale intravenoase: barbiturice Ns-metilate
(hexobarbital i mefohesital) i tiobarbiturice (tiopental)

TIOPENTAL

Str. chim.: derivat al acidului tiobarbituric; utilizat ca tiopental sodic.

Propr. fiz.-chim.: liposolubilitate mare, cu repercusiune semnificativ asupra latenei i

duratei de aciune.

Fcin.: distribuire bifazic (distribuire ultrarapid n SNC, urmat de redistribuire ultrarapid


n esutul adipos).

Fdin.:

Mecanism de aciune: agonist GABA-A, cu creterea conductanei ionului CI' i


hiperpolarizare neuronal.
Inducie i durat ultrascurte (1/2 min. i respectiv 4 -7 min.)
.

Ftox.: deprim respiraia; provoac laringospasm.

Fter. i Fgraf.:

CI

Propofol
Ketamina

Midazolam

Propanidid

Etomidat

Indicaii: inducia anesteziei; intervenii scurte. Are utilizare larg.

Pulberea se dizolv extemporaneu, 2,5% n ap distilat, ser fiziologic sau soluie


glucozat izoton. Dozele sunt variabile n funcie de: indicaie, sex i vrst. Brbaii i
tinerii necesit doze mai mari.

2.3.2.

Benzodiazepine
MIDAZOLAM

Str. chim.: derivat 1,2-imidazol - 1,4benzodiazepin. Fdin.:

Mecanism de aciune: agonist GABA-A.

- Efectele benzodiazepinelor: anxiolitic, miorelaxant, anticonvulsivant, hipnoinductor,


inductor al narcozei;

Anestezic general cu inducie scurt (aprox. 2 min) i durat relativ scurt (cca.
45 min). Fter. i Fgraf.:

Indicaii:

inducia anesteziei generale; preanestezie; procedee endoscopice;

hipnotic.

Posologie:

Inducia anesteziei dup 2 min., Ia doza de 0,3 mg/kg, i.v. lent.

Pentru procedee endoscopice, doze de 1-2 mg, i.v. lent.

In preanestezie, doze de 5-15 mg, i.m., cu cca 25 min. nainte.

Ca hipnotic, 5-15 mg, oral.

CI

Propofol
Ketamina

Midazolam

Propanidid

Etomidat

Fig. 1.3. Anestezice generale intravenoase cu diverse structuri chimice: 1,2- imidazol-l,4-benzodiazepine (midazolam) i
alte structuri

2.3.3.

Alte structuri
KETAMINA

Str. chim.: asemntoare cu drogul fenciclidina; ketamina induce euforie mai redus.

Fdin. i Fter.:

Mecanism de aciune: antagonist al receptorilor NMDA (N-metil-D-aspartat), cu antagonizarea


efectului acidului glutamic, neuromediatorul aminoacid excitator cerebral ce stimuleaz receptorii
NMDA (situsul glutamic).

Induce anestezie disociativ, pacientul fiind contient, dar amnezic, imobil i insensibil la
durere.

Stimuleaz descrcrile simpatice centrale cu stimulare cardiac, creterea debitului cardiac i


HTA;

Inducie scurt (2-5 min.) i durat scurt (5-10 min.).

Indicaie: limitat, n intervenii de scurt durat; asociat cu diazepam, induce o anestezie


general satisfctoare pentru intervenii diverse.

Util la pacieni cu deprimare cardiovascular.

Ftox. i Fepid.:

deprim respiraia;

crete fluxul sanguin cerebral;

produce halucinaii postoperator (comaruri), mai puin marcate la copil; de aceea nu


are utilizare larg, dar este utilizat n pediatrie pentru intervenii minore.;

CI: HTA, accident vascular cerebral.

3. HIPNOTICE l SEDATIVE
3.1.

BAZE FIZIOPATOLOGICE l FARMACOLOGICE

3.1 .1. Baze fiziopatologice


3.1.1.1.

Somnul fiziologic

Somnul reprezint o stare de repaus a organismului, care alterneaz periodic cu starea de veghe,
constituind bioritmul veghe - somn, nictemeral (circadian).

Se manifest prin unele modificri de ordin cantitativ ale funciilor psihice, motorii i
vegetative, comparativ cu starea de veghe.

Nivelele strii de vigilitate i de somn sunt n corelaie cu activitatea sistemului reticulat


ascendent activator (SAA), n special poriunea rostral (mezencefal i punte).

Somnul este necesar la toate vrstele, pentru contribuia sa n:

meninerea echilibrului psiho - fiziologic i sntii;

procesul de cretere Ia copii;

activitatea normal din starea de veghe.

Modificrile funciilor fiziologice n timpul somnului fiziologic:

toate funciile fiziologice se afl la nivel bazai;

starea de contien este suprimat; subcontientul nate vise;

motilitatea voluntar este abolit;

- motilitatea reflex este diminuat; pragul reflexelor este crescut; excitaiile externe nu pot fi
recepionate sub o anumit intensitate;

- muchii striai sunt uor relaxai;

- scade tonusul centrului termoregulator, cu hipotermie uoar;

- scade excitabilitatea centrului respirator; bradipnee cu acumularea de C02 n snge i


instalarea acidozei;

- creterea tonusului vegetativ PS (trofotrop), cu bradicardie i creterea timpului de repaus


cardiac (diastol);

- metabolismul bazai este diminuat.

Revenirea la starea de vigilitate se face:

- fie spontan, la comanda fiziologic;

fie forat, la intervenia unor stimuli de intensitate relativ mare, interni (comaruri, dureri
interne) sau externi (zgomote, ceas detepttor).

Tipurile de somn:

Somnul este constituit din dou tipuri de somn, care n mod normal se succed periodic, avnd un
caracter ciclic:

- somnul lent (NREM = non rapid eye movement));

- somnul rapid, paradoxal (REM).

^ Somnul lent (NREM)

Reprezint un proces reparator celular i are urmtoarele caracteristici:

- are unde EEG lente i ample;

- ocup cca 75 % (70 - 80 %) din timpul total de somn (adic aprox. 6h, din totalul de 8 h, la
adultul normal);

- este divizat n 4 - 6 cicluri, de cte aprox. 90 minute;

- durata i profunzimea sunt mai mari, n prima jumtate a nopii, cnd profunzimea somnului
este de stadiile profunde IU i IV;

> Somnul rapid paradoxal (REM)

Este un proces nervos reechilibrator psihic i are urmtoarele caracteristici:

- are unde EEG rapide (8 -12 / sec.) i de amplitudine mic;

- ocup restul de cca 25 % (20 - 30 %), din totalul de somn;

- apare n 3 - 5 episoade, de cte aprox. 10 - 30 min., intercalate ntre ciclurile de somn lent;

- predomin n a doua jumtate a nopii, cnd somnul este mai superficial (stadiile I i II);

- micri oculare rapide, frecvente; vise;

Este somnul reechilibrator i stabilizator psihic, contribuind la:

- mrirea autocontrolului;

- scderea reaciilor impulsive i agresivitii;

- diminuarea sensibilitii la stres.

3.1.1.2.

Hiposomniile

Tulburrile somnului pot fi n dou sensuri:

- hipersomnie;

- hiposomnie.

Insomnia adevrat este extrem de rar.

Hiposomnia poate antrena tulburri de insuficien recuperatorie: indispoziie, oboseal,


ineficacitate n activitate (randament sczut i erori repetate).

Hiposomnia poate s apar:

- rar i pentru scurt durat, la oameni sntoi, datorit unor factori externi, temporari;

- frecvent, n boli psihiatrice (schizofrenie, stri depresive) i medicale (nsoite de durere, etc).

Clasificarea hiposomniilor:

a)

Funcie de momentul manifestrii:

- hiposomnie iniial, cu dificultate de adormire (n excitaii emoionale sau anxietate);

- hiposomnie intermitent, cu somn discontinuu (n stri depresive);

- hiposomnie terminal, cu trezire precoce (la vrstnici);

- hiposomnii de noapte, cu inversarea ritmului normal veghe - somn, zi - noapte.

b)

Funcie de etiologie:

- psihogen (n emoii mari prelungite sau anxietate nevrotic);

- psihotic (n psihoze);

- neurologic (n traumatisme sau tumori cerebrale);

- simptomatic (n boli nsoite de simptome ca durere, tuse, diaree, poliurie);

- toxic (n exces de excitante SNC, ca amfetaminice, cafeina).

c)

Funcie de durat:

- pasager, ocazional la oameni normali (de cauze externe, ca zgomot, serviciu n


schimburi);

- de durat scurt, de cteva sptmni (n suferine diverse, tensiune psihic temporar);

- cronic, extins pe luni sau ani (n durere cronic, nevroz cronic, stri depresive,
toleran i dependen de hipnotice).

3.1.1.3.

Terapia hiposomniilor
Const n:

tratamentul cauzelor (anxietate, depresie, durere, etc);

msuri igieno - dietetice de via;

psihoterapie;

sedative;

hipnotice, numai n insuccesul celorlalte msuri terapeutice.

Indicaiile sedativelor:

- diminuarea sau nlturarea hiperexcitabilitii, n stare de veghe (n nevroze, climacterium,


distonii neuro - vegetative);

inducerea somnului (n insomniile psihogene).

3.1.2.

Definiie
i

Hipnoticele (somniferele) sunt deprimante neselective ale SNC, care, la doze terapeutice

hipnotice, foreaz sau favorizeaz instalarea unui somn asemntor celui fiziologic, n somnul
produs de hipnotice, ca i n somnul fiziologic, se produce temporar:

pierderea cunotinei;

scderea funciilor fiziologice centrale i periferice, spre nivelul bazai.

Sedativele sunt deprimante neselective SNC, care, la dozele terapeutice sedative, produc o stare
de linite, prin diminuarea hiperexcitabilitii senzitive i psihomotorii.

Efectele hipnotic, sedativ i tranchilizant nu se manifest tranant, ci se intric, la diferitele


medicamente i funcie de doze.

Fiecare medicament are unul dintre aceste efecte predominant, de multe ori, raportat la anumite
doze. Astfel:

hipnoticele, la doze mici, au efect sedativ;

sedativele au i efect anxiolitic;

tranchilizantele au efect hipnoinductor, n nevroze.

De aceea, n farmacologia modern, hipnoticele, sedativele i tranchilizantele sunt adesea tratate


mpreun, n acelai capitol.

3.1.3.
a)

Clasificare

fn funcie de criteriile farmacodinamic i farmacoterapeutic, hipnoticele se mpart n


dou mari grupe:

- hipnocoercitive (care foreaz somnul);

- hipnoinductoare sau hipnogene (care favorizeaz somnul);

Hipnocoercitivele:

- sunt deprimante SNC neselective, care inhib difuz diferitele segmente ale SNC
(scoara cerebral, formaia reticulat, talamus, hipotalamus, etc);

- efectele deprimante sunt de intensitate gradat, doz dependente: sedare - somn hipnotic - somn narcotic - com - moarte
(fig. 1.4);
Efect

Sedare Somn

D terapeutice

Com

D toxice

Letalitate

D letale

Doze(D)

Fig 1.4. Efectele deprimante SNC gradate, dozS-dependente, ale hipnocoerdtivelor (grafic sendlogaritmic)

- au efecte deprimante asupra respiraiei, aparatului cardiovascular i temperaturii, de


asemenea doz - dependente;

- foreaz somnul i la indivizii normali care nu sufer de insomnie;

- intrarea n somnul hipnotic forat de hipnocoercitive este precedat de somnolen, iar


trezirea se face cu dificultate i este urmat de somnolen rezidual;

- modific EEG nocturn;

- reduc durata somnului paradoxal REM i o cresc pe cea a somnului lent NREM;

- produc o "datorie de somn paradoxal", la administrare repetat, cu consecine negative


asupra echilibrului psihic;

- produc obinuin, cu tendin la mrirea dozelor;

- produc dependen fizic, cu sindrom de abstinen, manifestat prin simptome de excitaie


SNC, pn la convulsii;

- la oprirea brusc a tratamentului, se declaneaz efectul "rebound" cu vise neplcute-,

provoac inducie enzimatic ncruciat, consecina fiind instalarea obinuinei i


obinuinei ncruciate;

- supradozarea poate fi folosit n scop de sinucidere.

Intensitatea cea mai mare a tuturor acestor efecte nedorite se remarc la hipnocoercitivele
barbiturice.

Hipnoinductoarele:

- deprimarea SNC nu este gradat doz - dependent; nu produc somn narcotic nici la doze
mari;

acioneaz selectiv asupra unor receptori specifici (situsuri specifice din complexul
receptor GABA-ergic)-,

- efectul hipnogen este mai evident n hiposomnii;

- intrarea i ieirea din somn sunt nsoite de somnolen incipient i respectiv rezidual de
intensitate redus;

- trezirea din somn este uoar;

- nu reduc durata de somn REM, cu vise, i nu produc rebound cu vise neplcute;

- efectele asupra SNV, circulaiei i respiraiei sunt reduse sau absente;

- inducia enzimatic este redus sau absent;

- dezvolt slab sau nu dezvolt obinuin i farmacodependen;

- supradozarea nu poate fi utilizat n scop suicid.

b)

n funcie de structura chimic, hipnocoercitivele se mpart n:

barbiturice hipnotice (fenobarbital, amobarbital, ciclobarbital, pentobarbital, secobarbital) (punctul 3.2);

- ureide aciclice (bromizoval, carbromal);

- piperidindione (glutetimida, metilprilona);

- aldehide (cloralhidrat, paraldehida); alcooli (triclofos);

- alkinoli (etclorvinol, metilpentinol);

- chinazolone (metaqualona).

c)

n funcie de structura chimic, hipnoinductoarele sunt:

benzodiazepine: 7-nitro-l,4-benzodiazepine (nitrazepam, flunitrazepam) i alte grupe


(flurazepam, triazolam, midazolam, cinolazepam);

- imidazopiridine (zolpidem);

- ciclopirolone (zopiclon).

d)

n funcie de mecanismul de aciune:

nespecifice, cu aciune pe ntreaga membran neuronal, producnd hiperpolarizare

(probabil prin influenarea unor canale ionice membranare); sunt hipnocoercitive;

specifice, agoniti ai unor situsuri de pe complexul receptor GABA-A postsinaptic,


crescnd frecvena sau durata deschiderii canalelor de clor; sunt hipnoinductoare
(benzodiazepine, imidazopiridine, ciclopirolone i barbituricele la dozele sedative).

e)

Sedativele sunt:

; - barbiturice hipnotice, la doze mici sedative; j - bromuri


(bromura de calciu i.v.);

I - sedative vegetale (Valeriana, Passiflora, Crataegus).

3.2. HIPNOTICE BARBITURICE

3.2.1.

Relaii structur-aciune

Barbituricele sunt:

Derivai ai acidului barbituric (2,4,6 tricetohexahidropirimidina):

substituii la C5 (barbiturice hipnotice)-

N-alchilai (barbiturice narcotice);

Derivai ai acidului tiobarbituric (barbiturice narcotice).

Forme:

cationic;
enolic, cu caracter slab acid.

Cu hidroxizii alcalini, formeaz sruri solubile

Liposolubilitatea este foarte ridicat la barbituricele narcotice, care difuzeaz rapid prin tem '

enCefal Ca aU d Stribuire

'

'

hipic, cu latena i durata de aciune narcotic

Barbituricele hipnotice au doi substitueni la C5-

identici, la compuii simetrici; ex. barbital-

diferii, la compuii asimetrici (majoritatea)Aciunea hipnotic este crescut n intensitate desubstituenii asimetrici; -grupri hipnofore (substitueni ramificai; dubl
i tripl legtur; halogeni).
Durata aciunii hipnotice este sczut prin biotransfotmarea nalt, la compuii cu:
-

substitueni ramificai, duble i triple legturi

Farmacocinetic

3.2.2.

Absorbie bun, pe toate cile, absorbie prin mucoasa gastric, pentru acidul nedisociat;
00113

diferiuTntreo 65^

a bum ne e

* plasmatice, prin legturi ionice; procente

Difuziune bun n esuturi, prin bariera hemato - encefalic i placent.


r

Metabohzare:
^pC450)-&re

SaU

aromat c

' ^> 'a radicalii de la C5 (SOMH dependente de citocromul

glucuronoconjugarea metaboliilor hidroxilai (enzimele microzomale hepatice);

hidroliza inelului barbitunc.

eficaciti'^ enZ'mat'C^ consec'nta constnd n toleran proprie i ncruciat cu diminuarea


Eliminare renal, ca metabolii i form netransformat
Forma netransformat este filtrat glomerular i se reabsoarbe tubular pasiv.
Durata de aciune depmde de urmtoarele procese farmacocinetice:

i iunea m

i re istri uirea, funcie de mrimea coeficientului de partaj lipide-

apa, ar nce e narcotice (tiobarbiturice i N-derivaii) au liposolubilitate nalt i ca urmare,


latena i durata ultrascurte;
Biotransfonnarea,

radicalii grefai la C5; compuii cu radicali ramificai i

nesa ap (ex. amo ar pentobarbital, ciclobarbital) sunt biotransformai n procent ridicat i au


durata aciunii hipnotice, medie i scurt-

- Eliminarea, pentru barbituricele care nu sunt biotransformate n procent mare (ex. barbital i
fenobarbital); eliminarea complet dureaz: cteva zile la fenobarbital i peste 10 zile la
barbital, datorit reabsorbiei urinare; se poate produce cumulare.

n intoxicaii cu barbital sau fenobarbital, se grbete eliminarea renal, diminund reabsorbia


tubular, prin alcalinizarea urinii.

3.2.3.

Farmacodlnamle

Mecanism de aciune:

- nespecific (la dozele hipnotice i la doze mari): deprimarea formaiei reticulate ascendente
activatoare (S AA); deschiderea canalelor de clor;

- specific (la dozele hipnotice i sedative): potenarea neurotransmisiei inhibitoare mediat de


GABA (prin: activarea unui situs specific de pe complexul receptor GABA-A postsi- naptic
efector, cu creterea timpului de deschidere a canalelor de CI', hiperpolarizare i inhibiie
neuronal; precum i favorizarea eliberrii de GABA).

Aciuni n metabolismul neuronal (cu deosebire la nivel bulbar i hipotalamic):

- deprimarea respiraiei celulare, prin blocarea enzimelor flavoproteice din lanul citocromilor;

- inhib oxidarea glucozei;

- blocheaz sinteza de ATP;

- scad consumul de oxigen i de glucoz, al creierului.

Aciuni farmacodinamice:

La dozele terapeutice:

deprimare SNC, de intensitate gradat doz - dependent (sedare - somn hipnotic),


funcie de substan i de doze;

- aciune hipnocoercitiv;

aciune anticonvulsivant, util n tratamentul epilepsiei, la barbiturice cu un radical fenil


n C5 (ex. fenobarbital).

La doze mari:

- deprimare SNC intens (com);

- deprimarea ganglionilor vegetativi, simpatici i parasimpatici;

deprimarea peristaltismului tubului digestiv, relaxarea ureterelor, vasodilataie


(consecine ale efectelor deprimante la nivel SNC i ganglionar);

- deprimarea centrului termoregulator, cu hipotermie;

- scderea metabolismului bazai;

- diminuarea formrii glicogenului n ficat, cu hiperglicemie tranzitorie;

- abolirea reflexului ocular la lumin, n starea de com;

deprimarea centrilor vitali bulbari, respirator i vasomotor, cu colaps i oprirea respiraiei


(com i moarte); scderea sensibilitii centrului respirator la C0 2.

3.2.4.

Clasificarea barbituricelor

a) Funcie de utilitatea terapeutic, corelat cu intensitatea efectului deprimant SNC:

- barbiturice narcotice, cu coeficient ridicat de liposolubilitate (N-derivaii i tiobarbituricele);

- barbiturice hipnotice i sedative (derivaii acidului barbituric substituii numai la C5).


b) Funcie de durata aciunii terapeutice, n corelaie cu profilul farmacocinetic:

cu durat ultrascurt ( 1 0 - 2 0 min.) i laten ultrascurt (< 1 min.), barbituricele


narcotice (tiopental, hexobarbital, tiobutabarbital, metohexital);

cu durat scurt, cca 3 h (2 - 4 h) i laten scurt, cca 15 min. (15 - 20 min.), barbituricele
hipnotice biotransformate n procent ridicat (ciclobarbital, pentobarbital, secobarbital);

cu durat medie, cca 6 h (5 - 7 h) i laten medie, pn n 30 min. (20 - 30 min.),


barbiturice hipnotice biotransformate n procent mediu (amobarbital);

cu durat lung, cca 9 h (8 - 10 h) i laten lung, cca lh (1 h), barbiturice hipnotice


biotransformate puin i reabsorbite tabular n proporie ridicat (fenobarbital, barbital).

Barbituricele cu durat lung nu se mai utilizeaz ca hipnotice, datorit duratei lungi de somn
provocat i somnolenei reziduale (posthipnotice).

Fenobarbitalul este utilizat ca: sedativ (la doze mici subhipnotice) i antiepileptic (a se vedea
cap.:
Anticonvulsivante).
2/

OC

forma ceto

2/
HOC.. forma enol

+-2/
Na O b a r b i t u r a t sodic
-CH2-CH2-CH^Ch3

Amobarbital

Barbital
Ciclobarbital

-o

Fenobarbital

-Ws

Pentobarbital

-Ws

-o

/CH3 CH^

Secobarbital

CH2 CH =CH2

/CH3

Fig. 1.5. Structurile chimice ale unor barbiturice hipnotice

3.2.5.

Farmacotoxicologie

3.2.5.1.

Reacii adverse

RA de tip:

- efecte secundare;

- sensibilizare (erupii cutanate);

- toleran dobndit (obinuin) pentru aciunea hipnotic, la administrare regulat de peste o


sptmn (10 -20 zile), cu tendina la creterea dozelor i apariia efectelor secundare; toleran
ncruciat cu alte medicamente;

- dependena fizic, cu sindrom de abstinen, la ntreruperea brusc a unui tratament ndelungat.


Mecanismele obinuinei:

- instalarea induciei enzimatice;

- desensibilizarea situsurilor receptoare ale barbituricelor (reglare "down").


Mecanismele sindromului de abstinen (de sevraj):

sensibilizarea (hetero-reglare "up") unor receptori din transmisii activatoare, modulate de


transmisia inhibitoare GABA unde acioneaz barbituricele (ex. receptorii glutamatergici).

Simptomatologia sindromului de abstinen (manifestat la 24 - 48 h):

- forma uoar i medie: stare de excitaie SNC (agitaie, tremor, insomnie, febr, halu cinaii,
delir);

- forma grav: crize convulsivante de mare ru epileptic.

Profilaxia sindromului de abstinen: scderea treptat a dozelor.

3.2.5.2.

Intoxicaia acut
i

Supradozare voluntar, n scop de sinucidere.

Dozele toxice sunt de cca 5x dozele hipnotice. Dozele letale de cca 10 x dozele hipnotice.

Simptomele sunt de inhibiie SNC, ganglionar i metabolic:

- delir, deprimarea respiraiei, hipotermie;

- mioza, hTA pn la colaps, anurie;

- cianoza tegumentelor;

- stare de oc, apoi com i moarte (prin oprirea respiraiei).


Tratamentul intoxicaiei acute:

- perfuzie cu NaHC03, pentru alcalinizarea urinii i reducerea reabsorbiei tabulare (scade de la 80


% la 65 %);

- diureza osmotic, cu soluie de manitol 5 %, pentru diminuarea reabsorbiei apei din urina
primar;

- susinerea respiraiei i tensiunii arteriale cu analeptice respiratorii i cardiovasculare sau chiar


ventilaie respiratorie cu administrare de oxigen.

3.2.6.

Farmacoterapie

Indicaii:

n insomnii de hiperexcitabilitate nervoas, pe termen scurt, barbiturice hipnotice de durat scurt


(n insomnia incipient) sau medie (n insomnia intermitent);

ca sedative, barbiturice hipnotice, la doze mici (aprox. 1/5 din doza hipnotic), asociate
medicaiei fiziopatologice indicat n boala respectiv (HTA, tireotoxicoza, etc.);

n epilepsie, forma de mare ru epileptic, fenobarbitalul;

n preanestezie, barbiturice cu durata medie.

n anestezia general, barbituricele narcotice, i.v. (tiopental, metohexital).

3.2.7 Farmacoepidemiologie
CI:
-

conductori auto;

insuficiene grave hepatic i renal;

Pruden: la btrni (accidente n faza de somnolen incipient sau terminal).

3.2.8. Interaciuni
t

Sinergism:
-

cu alte deprimante SNC, inclusiv alcool;

- prin mecanism farmacocinetic, datorat inhibiiei enzimatice produse de unele medicamente


(ex. cloramfenicol, cimetidina, paracetamol, etc.), avnd consecin apariia efectelor de
supradozare a barbituricelor.
Antagonism:
-

prin mecanism farmacocinetic, datorat altor medicamente sau chimicale inductoare


enzimatice (ex. rifampicina, insecticide clorurate, etc.) i toleranei ncruciate, avnd
consecin scderea efectului barbituricelor;

prin mecanism farmacocinetic, datorat induciei enzimatice produs de barbiturice i toleranei ncruciate, avnd consecin scderea efectelor altor medicamente biotransformate de
SOMH (ex. digitoxina, beta-adrenolitice, teofilina, anticoagulante cumarinice, hormoni
steroizi, contraceptive orale, etc); Atenie! la administrarea de anticoagulante cumarinice,
dup un tratament cu barbiturice, eficacitatea poate fi redus la dozele obinuite terapeutic;
trebuie monitorizat atent posologia anticoagulantelor.

3.2.9. Influenarea testelor de laborator


-

crete PC02;
CICLOBARBITAL

Fdin., Fter. i. Fgraf.: barbituric hipnocoercitiv, cu laten i durat scurte (15 minute i
respectiv 3-5 ore), prin urmare indicat n insomnii incipiente datorate hiperexcitabilitii nervoase.
Posologie p.o.: 100-200 mg, cu 15 minute nainte de culcare.
Precauii: administrare pe termen scurt (pentru prevenirea apariiei obinuinei i depen denei
fizice).
AMOBARBITAL

Fdin., Fter. i Fgraf.: barbituric hipnocoercitiv cu laten i durat medii (30 minute i respectiv
5-7 ore); este indicat n insomnii intermitente.

Posologie p.o.: 100-200 mgcu 30 minute nainte de culcare.

Ftox. i Fepid.: produce somnolen dup trezire; pruden la vrstnici.

Precauii: administrare pe termen scurt, pentru prevenirea apariiei Obinuinei i dependenei


fizice.
FENOBARBITAL

Fdin., Fter. i Fgraf.:

Fenobarbitalul are urmtoarele acuni i indicaii:

Barbituric hipnocoercitiv cu laten i durat lung (cca 45 minute i respectiv 8-12 ore); este
indicat rar ca hipnotic, deoarece produce somnolen dup trezire i sedare rezidual marcat;

Posologie p.o.:

- Barbituric hipnotic 100 mg , cu 45 minute nainte de culcare;

Barbituric sedativ, la doze subhipnotice de 15 mg x 2-3 ori/zi, per os; este indicat n
hiperexcitabilitate, nevroze, sindrom psihovegetativ;

- Barbituric anticonvulsivant, indicat n epilepsie (a se vedea cap. 9)

- Ca inductor enzimatic stimuleaz activitatea glucuronil transferazei hepatice, favoriznd


metabolizarea bilirubinei, prin glucuronoconjugare. Astfel poate fi util: n tratamentul pe
termen lung al icterului congenital cronic cu bilirubin neconjugat (n doz de 160-180
mg/zi), precum i n tratamentul icterului neonatal (n doz de 10 mg/kg/zi, pn la
decolorare).

Ftox. i Fepid.:

Este puternic inductor enzimatic i poate genera interaciuni, la asocierea cu numeroase rn


dicamente. CI: porfiria hepatic.

3.3.

HIPNOTICE BENZODIAZEPINE

Str. chim.: derivaii de 7-uirro-1,4-benzodiazepin (nitrazepam, flunitrazepam).

Fcin.: Biotransformare n ficat, prin reducerea gruprii nitro la amine aromatice, care sunt
acetilate; metaboliii sunt inactivi.

Fdin. i Fter.: Sunt hipnotice modeme, preferate hipnoticelor clasice hipnocoercitive.


Avantaj! Nu modific structura somnului, nu reduc durata somnului de tip REM.

Mecanism de aciune: potenarea transmisiei inhibitoare GABA-ergice, cu creterea frecvenei de


deschidere a canalelor de Cf.
NITRAZEPAM

Fcin.:

Absorbie digestiv bun, peste 50%, dar cu variabilitate interindividual mare (53 - 94 %) >
Atenie! doze individualizate.

biotransformare practic complet n ficat; efectul primului pasaj ridicat-, clearance-ul


hepatic dependent de fluxul sanguin hepatic;

- eliminare renal (netransformat 5 %) i biliar, cu circuit entero - hepatic;

- procent ridicat de legare de proteinele plasmatice (~ 87 %);

- Tl/2 relativ lung, peste 20 h (21 - 28 h).

Fdin., Fter. i. Fgraf.: hipnotic modern; induce somn de 6-8 ore, cu laten de 30 - 60 minute,
foarte apropiat de somnul fiziologic; anticonvulsivant.

Indicaii: insomnii, preanestezie, epilepsie.

Doze hipnotice, p.o. seara la culcare: adult, 5-10 mg; vrstnic, 2,5-5 mg; copil ntre 0-15 ani,
0,5-5mg.

Ftox. i Fepid.: n administrri repetate induce o sedare posthipnoic.

Atenie! Pruden n administrarea ambulatorie, la indivizi cu profesii care necesit vigilen


crescut.

FLUNITRAZEPAM

Proprieti farmacologice: benzodiazepin cu profil asemntor nitrazepamului, dar cu poten


mai mare.

Fter. i Fgraf.

Ca hipnotic, p.o., doze de 1-2 mg, seara la culcare; la vrstnici 0,5 mg; la copii, rar;

n preanestezie (i.m.);

Inducerea anesteziei sau narcoanalgeziei, i.v. (n asociere cu un analgezic opioid). n


supradozare, se poate folosi antidotul pentru benzodiazepine: flumazeniL
MIDAZOLAM

Fter. i Fgraf.

Ca hipnotic, p.o., doze de 7,5-15 mg;

n preanestezie sau inducia anesteziei, injectabil (i.m. sau respectiv i.v.) (punctul I.2.).
7-nitro-l,4-benzodiazepine

ciclopirolone
imidazopiridine

Zolpidem

Fig. 1.6. Structurile chimice ale unor hipnotice benzodiazepine (nitrazepam, flunitrazepam), ciclopirolone (zopiclon) i imidazopiridine
(zolpidem)

3.4.

HIPNOTICE MODERNE CU PROFIL SIMILAR


BENZODIAZEPINELOR

Mecanim de aciune: similar benzodiazepinelor.

Sunt agoniti specifici ai complexului receptor GABA- OMEGA (BZD r BZD2), legndu- se pe
situsurile benzodiazepinelor (situsuri BZD) i facilitnd transmisia sinaptic inhibitoare GABAergic..

Reprezentani:

ciclopirolone: zopiclon;

imidazopiridine: zolpidem.
ZOPICLON

Fcin.:

Absorbie rapid per os; biotransformare hepatic, rezultnd doi metabolii: un metabolit activ
N- oxid i un metabolit inactiv N- metilat.

Tl/2 este relativ scurt (5 ore pentru zoplicon i 4,5 ore pentru metabolitul activ N- oxid).

Fdin.:

Mecanism de aciune: se leag pe ambele situsuri ale benzodiazepinelor, BZDti BZD2.

Profil farmacodinamic asemntor benzodiazepinelor, cuprinznd toate aciunile farmacodinamice ale benzodizepinelor: hipnotic, sedativ, anxiolitic, miorelaxant i anticonvul- sivant.
Ca i benzodiazepinele, este hipnoinductor i nu afecteaz somnul paradoxal REM. Traseele EEG
sunt diferite de cele ale benzodiazepinelor.

Ftox. i Fepid.

RA minore. Rar, cu precdere la vrstnici, au fost nregistrate efecte adverse psihice: iritabilitate,
agresivitate, depresie, confuzie, amnezie, comaruri, halucinaii.

Atenie! Provoac somnolen diurn, mai ales la vrstnici.

Induce obnuin i farmacodependen manifestat prin sindrom de sevraj sau fenomen


rebound cu stare de insomnie agravat, la ntreruperea brusc a unui tratament ndelungat.

Intoxicaia acut nu provoac o depresie respiratorie grav. Dac este cazul, se poate recurge la
antidotul benzodiazepinelor: flumazenil.

Fter. i Fgraf.:

Indicaii: n insomnii tranzitorii sau cronice.

Posologie p.o.,: 7,5 mg la culcare; pentru vrstnici i n insuficien hepatic, 1/2 din doza
adultului.
ZOLPIDEM

Fcin.: Bd de circa 70%; biotransformare hepatic, la metabolii inactivi; timpul de njumtire


este scurt (cca 2,2 ore), fiind uor crescut la vrstnici i n insuficiena hepatic.
Fdin.:
Mecanism de aciune: zolpidem posed o afinitate preferenial pentru subtipul receptor
OMEGA-1 (BZD-1); n consecin prezint selectiv aciunea hipnotic- sedativ i nu mai manifest
practic celelalte aciuni ale benzodiazepinelor i anume: anxiolitic, miorelaxant,
anticonvulsivant.
Ca i benzodiazepinele, este hipnoinductor i nu afecteaz somnul paradoxal cu vise REM.
Traseele EEG sunt diferite de cele ale benzodiazepinelor.
Ftox. i Fepid.:
RA minore. Rar i la doze mari, poate provoca cu precdere la vrstnici: confuzie, ameeli,
tulburri de echilibru. Somnolena diurn este prezent.

Avantaj! Nu dezvolt obinuin i farmacodependen, n tratament cronic, cu dozele


terapeutice.

Indicele terapeutic este ridicat (nu s-a atins DL] la doze pn la 400 mg).

Dozele toxice de zolpidem deprim respiraia moderat, similar benzodiazepinelor. n


intoxicaia acut este util antidotul pentru benzodiazepine, flumazenil.

Atenie! alcoolul i alte deprimante ale SNC cresc periculos deprimarea respiratorie. Este
contraindicat asocierea.

Fter. i Fgraf.:

Indicaii: n insomnii tranzitorii sau cronice.

Posologie p.o., 10 mg, la culcare; la vrstnici i n insuficiena hepatic, 1/2 din doza adultului.

3.5. ALTE HIPNOTICE l SEDATIVE BROMIZOVAL


Fdin.: ureid aciclic cu aciune sedativ i hipnotic redus, de laten i durat scurte (cca 30
minute i respectiv 3- 5 ore);

Ftox.: la utilizare ndelungat pot s apar reacii adverse de sensibilizare, datorate bromurii
eliberate din bromizoval, manifestate prin erupii cutanate.

Fter. i Fgraf.:

Indicaii:

hipnotic, per os 600 mg, cu 30 minute nainte de culcare;

- sedativ, per os 150- 300 mg x 3 /zi; la copii ntre 3 luni - 15 ani, de la 75 mg pn la 300 mg x
1-3 /zi.
TRICLOFOS

Sin.: tricloretanol fosfat.


3

OH

Cloralhidrat
aldehide

/OH
CUC-CHC

Tricloretanolul este metabolitul activ al cloralhidratului. ureide aciclice


CH,-CH-CH-CO-NH-CO-NH,

CHj Br

Bromizoval
alcooli

piperidindione

/OH ci3cch2 o-p=o XOH


Triclofos

Glutetimida

Fig. 1.7. Hipnotice cu diverse structuri chimice

CLORALHIDRAT

Str. chim.: hidrat de tricloracetaldehid.

Ftox.:
- efect iritant pe mucoase',

- sindromul de sevraj este sever.


Fgraf.:
- administrare per os i intrarectal, n asociere cu mucilag de gum arabic.
BROMURI

Fcin.:
- eliminare lent (lg, pn la o lun de zile), cu posibil cumulare la administrare repetat;
- administrarea de NaCl (5 - 10 g / zi) grbete eliminarea bromurilor.
Mecanism aciune:

Ftox.:

- nlocuiete ionul CI" din lichidul extracelular.

- efect iritant tisular;


- impoten sexual (la tratament ndelungat);
- RA de sensibilizare (erupii cutanate);
Fter. i Fgraf.:
- Indicaie: ca sedative, la doze de 1 - 3 g / zi p.o, n prescripii magistrale (avantaj: costul
redus).
- Administrare exclusiv i.v. i per os dup mese (efect iritant).

4. TRANCHILIZANTE (ANXIOLITICE)
4.1. BAZE FIZIOPATOLOGICE l FARMACOLOGICE

4.1.1.
4.1.1.1.

Baze fiziopatologice

Anxietatea (lat. anxietas = nelinite)

Anxietatea este o stare afectiv patologic, caracterizat prin:


- nelinite psiho - motorie,
- team nedesluit, fr obiect real,
- teama legat de o presupus posibilitate a unui pericol iminent sau insucces iminent;
- reacii vegetative multiple, nsoitoare.
Anxietatea se manifest:
- rar i pentru scurt timp, la oamenii sntoi;
- frecvent i de intensitate mare, n boli medicale i psihiatrice.
Anxietatea este un simptom inevitabil n multe boli medicale, precum i postoperator i
reprezint un simptom cardinal n multe tulburri psihiatrice.
Mecanismul producerii este complex, fiind declanat de factori de mediu sau/i factori endogeni.
Clasificarea anxietii care nsoete bolile psihice:
- anxietate nevrotic (integrare incontient), n nevroze;
anxietate psihotic (proces endogen), n psihoze (schizofrenie, boli maniacodepresive). Anxietatea este asociat n mod obinuit cu depresie, fobii (agorafobia i altele) i
multe

Sindromul anxios

tulburri de personalitate.

Simptomele sindromului anxios sunt complexe (Poldinger, 1983; cit. Dobrescu D., 1989):
- psihopatologice (tensiune nervoas, teama nedefinit, atacuri de panic, senzaie de neputin,
sentiment torturant de opresiune);
- psihomotorii (expresia feei particular, agitaie psihomotorie pn la raptus sau inhibiie
psihomotorie pn la stupoare);
-

neurovegetative (insomnie, anorexie, transpiraii profuze, paloarea feei, hiposalivaie,


tahicardie, HTA, hiperglicemie).

Raptus = stare de agitaie psiho-motorie, pn la impulsuri agresive, contra propriei persoane


(automutilare, sinucidere) sau celor din jur (crime altruiste).
Stupoare = stare de inhibiie psiho-motorie, pn la ncremenire, cu adinamie total (poziie
nemicat,cu ochii deschii) i indiferen fa de ce se ntmpl n jur (percepere limitat a
situaiilor).
Sindromul psiho - neurovegetativ
Este descris (Delins si Fahrenberg, 1966) ca un complex de tulburri psihice, nsoite de
manifestri somatice i vegetative, asemntoare cu cele din sindromul anxios:
- tulburri psihice (anxietate, iritabilitate, hiperexcitabilitate, senzaie de surmenaj, de oboseal,
diminuarea capacitii de concentrare);
- tulburri vegetative asociate, care pot afecta unul sau mai multe aparate: cardiovascular
(tahicardie, palpitaii, etc); respirator (senzaie de presiune toracic, hiperventilaie); digestiv
(senzaie de "nod n gt", colon iritabil, etc.); excretor (tulburri de miciune); alte tulburri
asociate (migren, dureri cu diferite localizri la nivelul aparatului locomotor).

4.1.1.2.

Baze neurochimice

n fiziopatogenia anxietii sunt incriminate hiperfuncia sistemului adrenergic i dereglarea


sistemului serotoninergic (Stein M. B. i Uhde T. W., 1998).
Neuromediatorii implicai n anxietate:
-

catecolaminele (NA, ADR);

serotonina (5-HT);

Receptorii cu rol n fenomenul anxios:


-

adrenergici pi;

serotoninergici 5-HT IA.

Rol fiziologic antianxios - anxiolitic important deine transmisia principal inhibitoare din SNC,
GABA-ergic.
Transmisia GABA-ergic
Transmisie inhibitoare, larg rspndit n SNC.
Transmisia GABA-ergic conine n majoritate neuroni intercalri scuri.
Neuromediator: acidul y-aminobutiric (GABA).
Enzime ce intervin direct n metabolismul neuromediatorului GABA:
-acid glutamic decarboxilaza (GAD) catalizeaz biosinteza din acid glutamic;
-GABA aminotransferaza (GABA-T) catalizeaz biodegradarea prin dezaminare.
Tipurile de receptori i localizarea sinaptlc:

GABA-A (autoreceptori postsinaptici, efectori GABA);

GABA-B1 (heteroreceptori postsinaptici la nivelul

heterosinapselor activatoare,

modulatori ai PPSI);

GABA-B2 (auto- i heteroreceptori presinaptici la nivelul autosinapselor GABA-ergice sau


heterosinapselor activatoare, modulatori ai eliberrii neuromediatorului GABA sau respectiv
a neuromediatorului activator).

Sistemele efectoare ale receptorilor GABA:

GABA-A: canale ionice de Cl~ (deschidere), cu hiperpolarizare postsinaptic;

GAB A-B1: canale ionice de K+/Go (deschidere) i canaleionice de Ca2+/Go (nchidere);

GABA-B2: AC/Gi (inhibiie), rezultnd AMPc (scdere).

Receptorul GABA-A postsinaptic este un receptor tipic ionotropic, constituit dintr-o protein
penta- sau tetrameric, ale crei subuniti (a, p, y) formeaz un por ionic central. Receptorul
GABA-A are multiple subtipuri, n funcie de localizare.
Situsurile de legare pe receptorul GABA-A:
-situsul GABA, pe lanul P;
-situsul BZ (benzodiazepinelor) pe lanul a;
-situsuri adiacente i alosterice pentru barbiturice, ciclopirolone i imidazopiridine.
Agoniti medicamentoi selectivi ai receptorilor GABA:
-

GABA-A: benzodiazepine (tranchilizante, hipnotice, miorelaxante, anticonvulsivante,


inductoare ale anesteziei), barbiturice (hipnotice, anticonvulsivante, anestezice generale),
ciclopirolone i imidazopiridine (hipnotice).

- GABA-B: baclofen (miorelaxant).


Antagoniti medicamentoi selectivi ai receptorilor GABA-A (situsul BZ): flumazenil (antidot
n intoxicaia cu benzodiazepine).

4.1.2.

Definiie
i

Tranchilizantele influeneaz predominant unele procese psihice i fac parte din clasa mare a
medicamentelor psihotrope, grupa psiholeptice.

4.1.3. Farmacodinamie

Aciunile tranchilizantelor sunt:


- aciunea tranchilizant;
- alte aciuni;
Aciunea tranchilizant:
- diminuarea anxietii (aciune anxiolitic);
- reducerea strii de tensiune psihic;
- calmarea excitaiei psiho- motorii;
- temperarea reaciilor emoionale;
- echilibrarea comportamentului afectiv;
- absena influenrii vigilitii, facultilor intelectuale, funciilor senzoriale;
-

poteneaz alte deprimante SNC, neselective sau selective (anestezice generale, hipnotice,
anticonvulsivante, analgezice).
Alte aciuni ale tranchilizantelor:
miorelaxant (ex. meprobamat, diazepam);
anticonvulsivant (ex. diazepam, clonazepam);
hipnoinductoare, n insomnii psihogene (nevrotice) (diazepam, nitrazepam, flunitrazepam);
inductoare a anesteziei generale (ex. midazolam);

4.1.4.

Clasificarea tranchilizantelor

a) Funcie de mecanismul de aciune:

- Stimulant al transmisiei inhibitoare GABA, prin mecanism agonist pe situsuri activatoare


ale complexului receptor postsinaptic efector GABA-A (benzodiazepine);

Inhibitor al transmisiei serotoninergice, prin mecanism agonist pe autoreceptorii


serotoninergici 5-HT IA presinaptici (azaspirodecandione tip buspirona);

- Simpatolitic central: beta-adrenolitic (propranolol); agonist presinaptic alfa-2 (clonidina).


b) Funcie de structura chimic:

- propandioli dicarbamai (meprobamat, carizoprodol);

- difenilmetani (hidroxizina, benactizina, azaciclonol);

- dibenzooctadiene (benzoctamina);

benzodiazepine (diazepam, medazepam, bromazepam, flurazepam, clordiazepoxid,


clorazepat, clobazam, triflubazam; oxazepam., lorazepam; alprazolam, triazolam;
oxazolam; tofizopam) (punctul 4.2.).

- azaspirodecandione (buspirona);

4.1.5.

Farmacotoxicolgie

RA: comune i particulare claselor chimice.


Comune:
- somnolen;
-

tulburri de coordonare motorie, datorate aciunii miorelaxante (prin diminuarea reflexelor


polisinaptice), periculoase la vrstnici;

- obinuina i dependena fizic, cu sindrom de abstinen redus.


Tratamentul sindromului de abstinen: se reia administrarea i apoi se reduc treptat dozele.
Tratamentul intoxicaiei acute:
- spltur gastric, n primele 12 ore;
- diurez osmotic (manitol n perfuzie);

- vasoconstrictoare generale, n perfuzie;


- stimulante cardiace, n perfuzie;
- n com, ventilaie asistat.

4.1.6.

Farmacoterapie

4.1.6.1.

Indicaii

ca anxiolitice, n sindromul anxios, sindromul psiho-neurovegetativ, sindromul nevrotic,


tulburri psihosomatice;

ca anxiolitice, asociate cu antidepresive, n depresia anxioas;


ca hipnoinductoare, n insomnii psihogene (nevrotice) (diazepam);
ca miorelaxante, n stri spastice ale muchilor striai (meprobamat,

diazepam);

ca anticonvulsivante, n starea de ru epileptic (diazepam, clonazepam, i.v.);


ca inductoare ale anesteziei generale (midazolam);
adjuvante, n boli somatice (HTA, etc.).

4.1.6.2.

Farmacoterapia anxietii

- n tulburri anxioase generalizate, cele mai utilizate i de elecie sunt benzodiazepinele.


- n anxietatea sever asociat cu atacuri de panic, sunt eficace benzodiazepinele cu jjoten nalt
(alprazolam, lorazepam).
- In caz de insuficien hepatic, precum i la vrstnici, sunt indicate benzodiazepinele din grupul
2, de tip oxazepam (oxazepam, lorazepam), care, fiind structuri deja 3-hidroxilate, nu necesit o
prim etap de biotransformare hepatic de ctre sistemele oxidazice microzomale i sunt
biotransformate hepatic direct prin glucuronoconjugare.
- Azaspironele (tip buspirona) sunt eficace n anxietate generalizat de intensitate slab sau

moderat, avnd avantajul de a nu induce toleran i sindrom de sevraj.


-

Pentru reducerea simptomelor neurovegetative asociate sindromului anxios, pot fi utile


simpatolitice din grupele: beta-adrenolitice (tip propranolol) i agoniti alfa-2 presinaptici (tip
clonidin). Simpatoliticele nu sunt ns clinic active ca anxiolitice n anxietate generalizat i
atacuri de panic.

4.1.7.

Farmacoepidemiologie

CI:
- conductori auto;
-

miastenia gravis (tranchilizantele cu aciune miorelaxant marcant, ca meprobamat i


diazepam).

4.2.

TRANCHILIZANTE BENZODIAZEPINE

Str. chim.: nucleu benzenic condensat cu un nucleu diazepinic (heterociclu cu 7 atomi, dintre
care 2 de azot, n poziiile: 1,4; 1,5; 2,3).

Dubl legtur N=C2; N oxid N4 -* O

Fig. 1.8. Structurile chimice ale unor benzodiazepine tranchilizante, derivai de 1,4-benzodiazepinS

4.2.1 Clasificarea benzodiazepinelor


a) Clasificarea chimic:

A) 1,4-benzodiazepine:

- Grupul 1: tip diazepam (diazepam, medazepam, clordiazepoxid, clorazepat,


bromazepam, flurazepam); cu Tl/2 lung;

- Grupul 2: derivai de 3-hidroxi-1,4-benzodiazepine, tip oxazepam (oxazepam,


lorazepam); cu Tl/2 scurt i intermediar;

- Grupul 4: derivai 1,2-triazol - 1,4-benzodiazepine, tip alprazolam (alprazolam,


triazolam, estazolam); cu Tl/2 scurt i intermediar;

- Grupul 5: derivai 4,5-oxazol - 1,4-benzodiazepine, tip oxazolam (oxazolam,


ketazolam).

B) 1,5-benzodiazepine:

Grupul 7: tip clobazam (clobazam, triflubazam); Tl/2 lung;

C) 2,3-benzodiazepine

Grupul 8: tip toflsopam (tofisopam); Tl/2 scurt.

Precizare: Grupul 3, cu derivai de 7-nitro- 1,4-benzodiazepin, tip nitrazepam, reprezint grupul


de benzodiazepine hipnotice (a se vedea la cap.: Hipnotice).

Grupul 6, cu derivai 1,2-imidazoI- 1,4-benzodiazepine, tip midazolam, reprezint benzodiazepine hipnotice i inductoare ale anesteziei (a se vedea la cap.: Anestezice generale).
b) Clasificarea farmacocinetic, funcie de semiviaa eliminrii (incluznd medicamentul i
metaboliii activi):

- lung (30 - 90 ore): grupul 1 n majoritate (diazepam, medazepam, clordiazepoxid,


flurazepam, clorazepat) i grupul 7 (clobazam);

- medie-intermediar (10 - 30 ore): grupul 2 (lorazepam), grupul 3 (nitrazepam,


flunitrazepam) i grupul 4 (alprazolam, estazolam);

- scurt (sub 10 ore): grupul 2 (oxazepam), grupul 4 (triazolam) i grupul 8 (tofisopam).

- ultrascurt (sub 5 ore): grupul 6 (midazolam).

?CH3

H3C

Clobazam

Tofisopam

semiviaa eliminrii (inclusiv a metaboliilor activi).


Fig. 1.9. Structurile chimice ale unor benzodiazepine tranchilizante, denV&i de: 1,5benzodiazepinS (clobazam) i 2,3-benzodiazepin3 (tofisopam)

Durata
aciunii
este
corelat
cu

CH3

4.2.2. Farmacocinetic
4.2.2.1.

Profilul farmacocinetic al benzodiazepinelor

Toate benzodiazepinele n form neionizat au un coeficient nalt de partiie L/A; gradul de


lipofilie variaz n corelaie cu polaritatea i electronegativitatea diferiilor radicali.

Absorbia per os este bun, cu viteze diferite, funcie de gradul de lipofilie; i.m. rata absorbiei
mai mic dect per os;

Difuziunea prin bariera hemato-encefalic, prin placent i n laptele matern este bun; mai
rapid pentru benzodiazepinele mai lipofile (ex diazepam);

Difuziunea rapid prin bariera hemato-encefalic n SNC este urmat de redistribuire n esutul
adipos; viteza distribuirii bifazice este corelat direct cu gradul de lipofilie; viteza de redistribuire
influeneaz invers durata efectelor la nivelul SNC, mai mult dect viteza biotransformrii;

Legare de proteinele plasmatice este n procent mare (70-90%), corelat cu gradul de lipofilie (de
ex. 90% la diazepam);

Biotransformarea la nivelul sistemelor microzomale hepatice se desfoar n 1-2 faze, funcie


de subgrupul chimic, i anume:

a) o singur faz, de glucuronoconjugare la glucuronoconjugai inactivi (grupul 2, cuprinznd


3-hidroxi-1,4-benzodiazepine, tip oxazepam);

b)

dou faze:

- Faza I, de hidroxilare:

fie n poziia 3 a nucleului benzodiazepinic, rezultnd 3-hidroxiderivai activi (grupul


1, cu 1,4-benzodiazepine, tip diazepam, i grupul 7, cu 1,5-benzo- diazepine, tip
clobazam),

fie la gruparea metil de ie ciclul fuzionat cu nucleul diazepinic, rezultnd alfa-

hidroxiderivai activi (grupurile 4 i 6, cuprinznd derivaii 1,2-triazolici tip alprazolam


i respectiv 1,2-imidazolici, tip midazolam);

- Faza a 11-a, de glucuronoconjugare a derivailor hidroxilai, la glucuronoconjugai


inactivi (toate grupurile cu benzodiazepine hidroxilate n faza I-a).

Unele benzodiazepine din grupul 1 i grupul 7 se deosebesc de celelalte prin prezena unui
radical alchil n poziia 1 sau 2 a nucleului benzodiazepinic, radical ce poate suferi o reacie de
dezalchilare. n consecin, aceste benzodiazepine sunt biotransformate la faza l-a, n dou etape i
anume:

prima etap de N-dezalchilare la derivai N-dezalchilai activi (de exemplu norda- zepam),
la grupul 1;

a 2-a etap de 3-hidroxilare lent a metabolitului N-dezalchilat, la derivai 3-hidroxilai


activi (de exemplu oxazepam de la nordazepam).

Reaciile hepatice de hidroxilare sunt catalizate de SOMH dependente de familia citocromului


P450 i anume de CYP3A4 i CYP2CI9. CYP3A4 reprezint izoforma care biotransform aprox.
50% dintre medicamente. n consecin, benzodiazepinele prezint interaciuni la asocierea cu
numeroase medicamente.

Medicamentele sau alimentele care sunt inhibitori enzimatici ai acestor tipuri de citocrom P450
pot diminua biotransformarea benzodiazepinelor, rezultnd efecte de supradozare. De exemplu,
inhibitorii de CYP3A4 (eritromicina, claritromicina, ketoconazol, itraconazol, ritonavir, nefazodon,
ca i sucul de grapefhiit).

Atenie! Contraceptivele orale i cimetidina inhib att 3-hidroxilarea ct i N-dezalchilarea


benzodiazepinelor.

Benzodiazepinele nu influeneaz semnificativ clinic biosinteza i activitatea enzimelor


microzomale hepatice i, n consecin, tratamentul cronic cu benzodiazepine nu modific n timp
viteza de biotransformare a benzodiazepinelor sau a altor medicamente biotransformate de acelai
sistem enzimatic.

Eliminarea glucuronoconjugailor se face pe cile biliar i renal. Eliminarea biliar este


urmat de circuitul enterohepatic al metaboliilor activi hidroxilai, cu prelungirea semivieii de
eliminare.

Farmacocinetica benzodiazepinelor cu lipofilie nalt (cum este diazepamul) se ncadreaz n


modelele bi-compatimental i tri-compartimental. Primul compartiment n care distribuirea este
rapid, este reprezentat de creier i celelalte organe cu perfuzie sanguin nalt. Cel de-al doilea
compartiment, n care redistribuirea se face mai lent, n corelaie direct cu gradul de
liposolubilitate, este reprezentat de esutul lipidic i muchi.

Timpul de njumtire plasmatic (Tl/2) al metaboliilor activi N-dezalchilai este lung (peste
40-50 ore). n unele cazuri, Tl/2 al metabolitului activ N-dezalchilat este mult mai lung, comparativ
cu cel al benzodiazepinei administrate, avnd impact propriu asupra duratei de aciune a
benzodiazepinei respective (ex. flurazepam). n cazul flurazepamului, Tl/2 este scurt (2-3 ore), n
timp ce Tl/2 al metabolitului activ N-dezalchil-flurazepam este lung (peste 50 ore).

Tl/2 al metaboliilor activi hidroxilai poate fi intermediar n cazul derivailor 3-hidroxilai (Tl/2
= 6 - 12 ore) i foarte scurt n cazul derivailor alfa-hidroxilai (Tl/2 = 1 or).
Grupul 1 (tip diazepam):

- Absorbie per os nalt (corelat direct cu lipofilia nalt) (ex. diazepam); variabilitate mare
interindividual, privind viteza absorbiei.

Biotransformare n procente mari, pe dou ci oxidative:

- dealkilare oxidativ; metabolit activ comun: nordazepam (N- desmetildiazepam), cu durata


mai lung;

3-hidroxilare, urmat de glucuronoconjugare; metabolit activ comun:

oxazepam (3-hidroxidiazepam);

- Semiviaa eliminrii lung; unii metabolii activi au semiviaa eliminrii mai mare ca a
benzodiazepinelor administrate;

Acumulare, cu realizarea strii de echilibru ("steady state"), dup aprox. o sptmn.

Medazepamul este biotransformat la diazepam.

Clorazepatul, avnd un radical carboxil (-COO ) n poziia 2 a nucleului diazepinic, sufer

efectul primului pasaj gastro-intestinal, fiind rapid decarboxilat n stomac, la nordazepam, metabolit
activ care se absoarbe complet.
Grupul 2 (tip oxazepam):

- biotransformat: direct prin glucuronocojugare, n procent ridicat (80 %), la metabolii


inactivi;

semiviaa eliminrii scurt, fa de grupul 1;


Grupul 7 (tip clobazam):

asemnri cu grupul 1;

semiviaa eliminrii lung;

- metabolitul principal activ, N-desmetilclobazam, se acumuleaz, n concentraii de cca 8 x


conc. de clobazam.

4.2.3.

Farmacodinamie

Mecanism de aciune:

a)

- Potenarea neurotransmisiei inhibitoare mediat de GABA, prin activarea unui situs de

pe subunitatea alfa a complexului receptor postsinaptic GABA-A, cu creterea frecvenei de


deschidere a canalelor de CX, cii hiperpolarizare i inhibiie neuronal;

b)

- Inhibarea recaptrii adenozinei (neuromediator al neurotransmisiei modulatoare puri-

nergice) n neuroni.

Situsurile benzodiazepinelor, pe complexul receptor GABA-A, sunt de dou tipuri:

tipul 2, implicat n aciunea anxiolitic, miorelaxant;

tipul 1, implicat n sedare, amnezie, anticonvulsie.

Localizarea situsului de legare al benzodiazepinelor: pe subunitatea alfa a complexului

glicoproteic receptor GABA-A.

Localizarea situsului receptor al neuromediatorului GABA: pe subunitatea beta.


Aciuni farmacodinamice (tabelul 1.2.):

anxiolitic (selectiv la: clordiazepoxid, medazepam);

sedativ - hipnoinductoare (intens la: diazepam);

miorelaxant: diminu reflexele polisinaptice (intens la diazepam);

anticonvulsivant (intens la diazepam, clonzepam);

TABELUL 1.2.
Profilul farmacoterapeutic al unor benzodiazepine (dup Ansseau M., Med. Hyg., 1986,44,2090, cit
Stroescu V, 2001; modificat)
Benzodiazepina
tranchilizantsedativ, hipnotic miorelaxant

antiepileptic

Indicaii Doza uzual (mg/o dat)

(H)

* Intensitatea efectelor prezentat n grade de la 1 (efect foarte slab) la 5 (efect foarte puternic) rezultdintr-un studiu clinic de tip ncruciat.

4.2.4.

Farmacotoxicologie i farmacoepidemologie
Avantaj: IT mare.

RA proprii benzodiazepinelor administrate n primul trimestru de sarcin: efecte teratogene


(fisuri labio-palatine).

RA comune tranchilizantelor: somnolen, ataxie, obinuin, farmacodependen cu sindrom de


sevraj.

Somnolena este cea mai frecvent reacie secundar a benzodiazepinelor, necesitnd precauii
n tratamentul ambulatoriu cu benzodiazepine Este redus la medazepam i clobazam.

Ataxia (datorat aciunii miorelaxante) apare la doze mari, mpiedicnd coordonarea motorie
fin i contraindic benzodiazepinele la oferi. Este redus la medazepam, alprazolam i tofisopam.

Afectarea funciei cognitive, cu scderea memoriei de lung durat, poate s se instaleze dup
tratamente de lung durat, cu benzodiazepine.

Obinuina se instaleaz dup administrarea cronic, cu tendin la mrirea dozei. Se dezvolt


rapid la triazolam (benzodiazepina cu cea mai rapid epurare), antrennd insomnie terminal, iar n
cursul zilei, anxietate, confuzie, amnezie.

Farmacodependen este dezvoltat la administrarea de doze mari, timp ndelungat, ntreruperea


brusc declaneaz sindromul de sevraj manifestat prin: insomnie, anxietate, agitaie, stare
confuzional. Sindromul de sevraj apare numai dup cteva zile de la ntreruperea administrrii, n
cazul benzodiazepinelor cu timpi de njumtire lungi (grupul 1 i 7), dar se declaneaz brusc i
este sever, n cazul benzodiazepinelor cu timpi de njumtire scuri (triazolam, alprazolam,
tofisopam, oxazepam).

Indicele terapeutic (raportul DL/DE) al benzodiazepinelor este mare (IT ~ 1000), comparativ cu
barbituricele, fenotiazinele neuroleptice i morfina, care au indici terapeutici mici (IT<100). n
consecin, rar, o supradozare a benzodiazepinelor are sfrit letal. Precauie la asocierea cu alcool
sau alt deprimant SNC.

Antidot n intoxicaie:

Flumazenil (Anexate )

str. chim.: imidazolbenzodiazepin;

mecanism: antagonist competitiv al benzodiazepinelor, pentru situsul benzodiazepinic

Anexate9 sol. inj. 0,1 mg / ml, i.v. bolus sau diluat n perfuzie..

Atenie! Flumazenil poate precipita:

sindromul de sevraj la dependeni;

convulsii n cazul unui tratament anticonvulsivant.


FLUMAZENIL

Str. chim.: 1,2-imidazol- 1,4-benzodiazepin.

Mecanism de aciune: antagonist competitiv


benzodiazepinic situat pe complexul receptor GABA.

al

benzodiazepinelor,

pentru

situsul

Fcin.:

'Epurare prin biotransformare hepatic la metabolii inactivi.

Tl/2 foarte scurt (Tl/2 cca. 30-60 min.). Durata efectului, foarte scurt (30-60 minute).

Fdin., Fter. i Fgraf.:

Indicaie: antidot n intoxicaia acut cu benzodiazepine (doza total: 3-5 mg, n 5-10 minute) i
pentru antagonizarea sedrii benzodiazepinice din anestezia general (doza total: 1 mg, n 1-3
minute). Calea de administrare este intravenoas.

n intoxicaia acut se administreaz: 0,2 mg n 30 secunde, apoi 0,3 mg i se continu, n


funcie de situaie, cu cte 0,5 mg la un minut, pn la 3 mg sau dac este nevoie pn la 5 mg.
Atenie! dac apare o simptomatologie de excitaie SNC, se contracareaz cu midazolam sau
diazepam, intravenos lent.

Ftox. i Fepid.:

Atenie! Administrat la indivizi cu dependen la benzodiazepine hipnotice sau tranchilizante (n


afara situaiei de intoxicaie acut) flumazenil declaneaz un sindrom de sevraj, cu
simptomatologie de stimulare SNC pn la convulsii.

4.2.5.

Farmacoterapie

Indicaiile funcie de spectrul farmacodinamic i profilul farmacocinetic:

n sindromul anxios,diazepine din grupul 1, tip diazepam, care sunt anxiolitice intense

i cu eliminare lent (clordiazepoxid, medazepam, etc.);

n hiposomnii psihogene, nevrotice, diazepine din grupul 3, tip nitrazepam, care sunt sedativ
- hipnogene intense, cu durata de aciune intermediar;

n convulsii i epilepsie, unele benzodiazepine din grupul 3 (clonazepam, nitrazepam) i din


grupul 1 (diazepam);

n stri spastice ale muchilor striai, benzodiazepine miorelaxante (ca diazepam);

induc(ia anesteziei generale i preanestezie (midazolam, diazepam);

tratamentul alcoolismului, n curele de dezintoxicare (diazepam i.v. sau per os, n doze
repetate).

4.2.6.

Interaciuni

Sinergism:

- Atenie! Efectele benzodiazepinelor sunt potenate de inhibitoarele enzimatice (ex. cimetidina,


paracetamol, disulfiram), cu efecte de supradozare relativ; excepie grupul 2, tip oxazepam,
care nu este biotransformat prin oxidare.
Antagonism:

- Atenie! Asocierea benzodiazepinelor ntre ele trebuie evitat! Se produce competiie pentru
situsurile de legare ale benzodiazepinelor, cu antagonizarea reciproc a efectelor. Creterea
dozelor, ca urmare a necunoaterii acestui fenomen, provoac intoxicaii, cu efecte paradoxale
(dezorientare, agitaie).

4.2.7.

Medicamente tranchilizante benzodiazepine


4.2.7.1.

Benzodiazepine tip diazepam

Str. chim.: 1-4 benzodiazepine.

Reprezentani: diazepam, clordiazepoxid, medazepam, bromazepam, clorazepat, flurazepam.

Profil farmacocinetic: Tl/2 lung (15-60 ore); biotransformare la metabolii activi (nordazepam,

oxazepam), dintre care unii cu Tl/2 mai lung (nordazepam, Tl/2 = 30-90)), dect cel al substanei
active. Durat de aciune lung.
DIAZEPAM

Fcin.:

- Lipofilie nalt, cu o absorbie per os rapid i practic complet; atenie! viteza absorbiei
crescut la asociere cu alcool. Concentraia plasmatic maxim se atinge Ia cca 1 or (0,5-1,5
ore) de la administrare; steady state la 7 zile;

- Zona concentraiilor plasmatice eficace pentru efectul tranchilizant se situeaz ntre 300- 400
ng/ ml, iar cea pentru efectul anticonvulsivant are pragul Ia 600 ng/ ml; zona concentraiilor
toxice atinge 900-1000 ng/ ml;

- Legarea de proteinele plasmatice este foarte nalt (98,7 %);

- Distribuirea rapid n creier, prin bariera hemato- encefalic, este urmat de redistribuirea n
esutul adipos. Atenie.1 la obezi, posologia se stabilete n funcie de greutatea real, nuinai
n tratament de scurt durat; n tratament de lung durat este posibil cumularea n esutul
adipos, cu efecte de supradozare;

Biodisponibilitatea diazepamului este sczut, per os, datorit biotransformrii masive la


primul pasaj hepatic. Totui dozele utilizate per os nu trebuie s fie crescute corespunztor
efectului primului pasaj asupra substanei active, deoarece metaboliii formai sunt activi;

- Biotransformarea pe cile SOMH, la doi metabolii activi i anume: dealkilare oxidativ la


nordazepam (N- desmetildiazepam), cu Tl/2 mai lung (30-90 ore) dect cel al diazepamului
(15-60 ore) i 3- hidroxilare Ia oxazepam (3- hidroxidiazepam). Oxazepamul activ este
glucuronoconjugat la un metabolit final inactiv;

Timpul de njumtire al diazepamului este crescut (de 2-5 ori) n cazurile n care biotransformarea hepatic este diminuat: nou- nscui, vrstnici, insuficien hepatic, consum
de alcool; timpul de njumtire este mai scurt la fumtori;

- Eliminarea pe cale renal, n form de metabolit glucuronoconjugat. O parte se elimin pe


cale biliar i particip Ia circuitul entero- hepatic, consecina fiind apariia celui de al doilea
pic al concentraiei plasmatice a diazepamului, la 6-12 ore de la administrare;

Variabilitatea farmacocinetic interindividual este mare i n consecin, dozele trebuie


individualizate foarte atent.
Fdin., Fter. i Fgraf.:

Aciunea anxiolitic intens este util n terapia sindromului anxios, sindromului psihoneurovegetativ, anxietii din nevroze i psihoze, anxietii nsoite de insomnie. Dozele per
os sunt: 10-30 mg/ zi, n 2-3 prize, dintre care o priz seara Ia culcare; 5-10 mg/zi, la
vrstnici.

Aciunea miorelaxant intens poate fi utilizat pentru combaterea contracturilor i strilor


spastice musculare, n doze per os de 10-30 mg/zi.

Aciunea anticonvulsivant este indicat n stri convulsive de diferite cauze (tetanos etc) i
n starea de ru epileptic. Dozele i.m sau i.v. lent, n status epilepticus, sunt: 0,150-0,250
mg/kg, repetat la 30-60 minute; n tetanos, doze mari de peste 200 mg zi.

Efectul sedativ - hipnoinductor este indicat n hiposomnia din nevroze sau psihoze. Doza per
os, seara la culcare este: 5-20 mg.

n preanestezie este util pe cale i.v., n doz de 0,5 mg/ kg


Ftox. i Fepid.:

RA secundare:

- somnolen cu inciden de 5% la adult i 10% la vrstnic > CI ambulator, la conductorii


auto;

incoordonare motorie > CI major n miastenia gravis;

deprimare respiratorie marcat, Ia injectarea rapid pe cale i.v. > CI n insuficiena


respiratorie acut.

CI la mame ce alpteaz. Atenie! interzis consumul de alcool.

Farmacodependen fkic cu sindrom de abstinen redus.

RA teratogene: fisuri labio- palatine > CI la gravide, n primul trimestru..

Intoxicaia acut este rar, deoarece doza letal este mare i anume de peste 700 mg.
Simptomatologia este de com vigil. Tratamentul este simptomatic. Antidotul
flumazenil (antagonist al benzodiazepinelor, pe situsurile benzodiazpinelor) este
injectat 0,1 mg/ ml, i.v. n bolus sau diluat n perfuzie.

CI

temazepam
v

desmetildiazepam
(nordazepam)
= metabolit acti
v

glucuronid

: metabolit activ
Fig. 1.10. Cile de biotransformare i metaboliii activi ai diazepamului (dup Mutschier E. i Derendorf H., 1995; modificat

)CLORDIAZEPOXID

Profil farmacologic asemntor diazepamului, cu urmtoarele deosebiri:

- Absorbia per os mai lent;

- Biotransformare la nordazepam (metabolit activ), prin intermediul demoxepamului (metabolit


activ);

- Tl/2 este de 5-15 ore pentru substana activ, iar pentru metaboliii activi este lung de 30- 90
ore.

- RA au frecven mai sczut, somnolena avnd frecvena cea mai mare (3,9% la adult); Ia
vrstnic, somnolena i miastenia sunt mai frecvente, comparativ cu adultul.
Fter. i Fgraf.:

Indicaii ca:

- anxiolitic, per os, doze de 20-60 mg/ zi, repartizate n 2-4 prize; se poate crete pn Ia 100
mg/zi; la vrstnic, doze mai sczute (5-10 mg/zi); la copii (> 6 ani), doze de 5-10 mg/zi,
crescute pn la 20-30 mg/zi, n anxietatea sever; pe cale injectabil, i.m sau i.v., 50-100
mg/l, maxim 600 mg zi;

- n preanestezie, se administreaz cu o sear nainte, 50-100 mg per os i cu o or nainte de


anestezie, 100 mg i.m.
MEDAZEPAM

Profil farmacologic asemntor diazepamului, cu urmtoarele deosebiri:

- Biotransformare la diazepam;

- Tl/2 este lung, att pentru medazepam (25-55ore), ct i pentru metaboliii activi (30-90 ore);

- Anxiolitic de intensitate mai sczut (gradul 2, n tabelul 1.2)), comparativ cu diazepamul


(gradul 5);

- Efectele hipnotic- sedativ, miorelaxant i anticonvulsivant sunt foarte slabe (gradul 1, n

tabelul I.2.);

- RA au frecven mai redus; somnolena de intensitate redus (tranchilizant de zi), este mai
frecvent la vrstnici.

Fter. i Fgraf.: indicaie ca anxiolitic, per os, 10 mg de 2-3 ori/zi.


BROMAZEPAM

Profilul farmacologic asemntor diazepamului, potena fiind mai mare.

Tl/2 este mai mic, respectiv 10-20 ore pentru substana activ i 20 ore pentru metabolitul activ.
Fter. i Fgraf.:

Indicaie ca anxiolitic, sedativ- hipnotic i miorelaxant. Dozele anxiolitice sunt de 1,5-3 mg de 3


ori/zi. Dozele sedativ- hipnotice i miorelaxante sunt mai mari: 6-12 mg de 3 ori/zi.
CLORAZEPAT

Profilul farmacologic asemntor diazepamului, cu urmtoarea deosebire: este o structur


chimic inactiv, ca atare; biotransformarea are Ioc n mediul acid gastric, prin decarboxilare la
nordazepam activ, care se absoarbe rapid.

Tl/2 gastric al clorazepatului inactiv Ia nordazepam activ este de 2 ore, iar Tl/2 al metabolitului
activ nordazepam este de 30- 65 ore.

Fter. i Fgraf.: clorazepat dipotasic

Indicaie ca anxiolitic i anticonvulsivant.

Posologie:

- Dozele anxiolitice la adult sunt de 10-30 mg/zi, administrate n cteva prize, per os i de 2050 mg/zi, i.m i i.v. Dup 7 zile (cnd se atinge starea de echilibru), este suficient o doz
unic de ntreinere, de 10 mg/zi. La copii (peste 21/2 ani), numai n cazuri excepionale, 0,5
mg/kg/zi.

Atenie! durata tratamentului, max. 4-12 sptmni.

- Ca anticonvulsivant, n tetanos, doze foarte mari, cu respiraie asistat.

4.2.7.2.

Benzodiazepine tip oxazepam

Str. chim.: 3- hidroxi-1,4- benzodiazepine.

Reprezentani: oxazepam, lorazepam.

Profil farmacocinetic: biotransformare direct, la metabolii glucuronizi inactivi; Tl/2 scurt;


durat de aciune scurt.
OXAZEPAM

Fcin.: biotransformare direct la metabolit glucuronoconjugat, inactiv; viteza de biotransformare


nu scade la vrstnici i n insuficien renal.

Tl/2 i durata de aciune sunt scurte (Tl/2 = 4-10 ore).

Ftox. i Fepid.: RA cea mai comun este somnolena.

Fdin., Fter. i Fgraf.:

Indicaii ca anxiolitic i sedativ- hipnotic. Dozele eficace sunt: 30-120 mg/zi, n 3- 4 prize.
LORAZEPAM

Profil farmacologic: similar oxazepamului, dar cu avantajul unei potene mai nalte. Tl/2 al
substanei active este de 10-20 ore.

Doza habitual est de 30-120 mg/zi, administrat n 3-4 prize.

4.2.7.3.

Benzodiazepine tip alprazolam

Structur chimic: 1,2- triazol- 1,4- benzodiazepine.

Reprezentani: alprazolam, triazolam.

Profil farmacocintic: biotransformare la un metabolit activ alfa-hidroxilat. Tl/2 i durata de


aciune scurte pn la medii.
ALPRAZOLAM

Fcin.: absorbie per os, rapid i complet; biotransformare hepatic, prin hidroxilare, la alfahidroxialprazolam, parial activ.

Tl/2 de 10-15 ore, att pentru substana activ ct i pentru metabolitul parial activ.

Fdin.:

Este anxiolitic, cu laten i durat de aciune relativ scurte.

Nu are efect sedativ-hipnotic.

Avantaj! Are efect antidepresiv, echivalent aminelor triciclice, dar cu rspuns clinic mai rapid.

Fter. i Fgraf.:

Indicaii: depresia anxioas, atacul de panic.

Potena este mare. Dozele anxiolitice sunt de 0,25-0,50 mg de 3 ori/zi. Pot fi crescute treptat
pn la 3-4 mg/ zi. n atacul de panic i n depresie, se poate atinge doza de 10 mg/zi.

Ftox. i Fepid.:

Atenie! sindrom de sevraj sever, la ntreruperea brusc a unui tratament prelungit, datorit
duratei scurte de aciune.

4.2.7.4.

Benzodiazepine tip tofisopam

Structur chimic: 2,3- benzodiazepine.


Reprezentani: tofisopam.

Profil farmacocintic: biotransformare la metabolii inactivi. Tl/2 i durata de aciune scurte.


TOFISOPAM

Fcin.: absorbie per os, rapid i complet; biotransformare hepatic, la metabolii inactivi; Tl/2
este de cca 8 ore.

Fdin., Fter. i Fgraf.:

Este anxiolitic, cu laten i durat, scurte..

Nu are efect hipnotic, miorelaxant, anticonvulsivant. De elecie n anxietate la miastenici i


miopatici.

Indicat ca anxiolitic, per os, n doze de 50 mg de 3 ori/zi.

Ftox.: induce uneori somnolen.

4.3.

TRANCHILIZANTE AGONITI 5- HTIA

Str. chim.: azaspirodecandione.

Reprezentani: buspirona, gepirona, ipsapirona, tiospirona,.

Mecanism de aciune, indirect: agonist al receptorilor 5- HTIA pre-sinaptici, cu diminuarea


eliberrii i favorizarea recaptrii serotoninei.

Profil farmacodinamic: selectiv anxiolitic (imprimat de mecanismul de aciune); absente


aciunile adiacente cunoscute la benzodiazepine i anume: sedativ- hipnotic, miorelaxant i
anticonvulsivant.

Efectul se instaleaz lent, dup un tratament de peste o sptmn (datorit mecanismului


indirect de aciune).
BUSPIRONA

Str. chim.: azaspirodecandion.

Mecanism de aciune indirect: agonist 5- HT 1A presinaptic.

Fcin.:

- Bd per os, mic, datorit biotransformrii la nivelul primului pasaj hepatic; un metabolit este
activ;

eliminare renal i digestiv.

Fdin., Fter. i Fgraf.:

Anxiolitic util n anxietatea cronic, datorit instalrii lente a efectului (zile- sptmni). Este
ineficace n atacurile de panic.

Tratamentul per os se ncepe cu doze mici, de 5 mg de 1-3 ori/zi, care sunt crescute treptat, la 2-3
zile, pn la dozele uzuale de 20-30 mg/ zi, administrate n 2- 3 prize. Doza maxim este de 60
mg/zu
Ftox. i Fepid.:

Sedarea este slab; potenarea deprimrii SNC la asociere cu alcool este mai puin grav,
comparativ cu benzodiazepinele.

RA relativ frecvente sunt: ameeli, cefalee, stare de excitaie, grea.


azaspirodecandione

propandioli dicarbamai
f>

f3"7 ff

h2n-coch2- c-ch2-o cnh2 ch3


Meprobamat

difenilmetani

Fig. 1.11. Tranchilizante cu diverse structuri chimice

4.4.

ALTE
TRANCHILIZANTE
HIDROXIZIN

Fdin., Fter. i Fgraf.:

Aciuni farmacodinamice proprii:

- antispastic (musculotrop i anticolinergic), util n manifestrile psihosomatice cu


localizare digestiv;

antihistaminic H-l i antiserotoninic, cu efect antiemetic.

Posologie: p.o., la adult, 25 mg de 1-3 ori / zi i la copil sub 8 ani, 12,5 - 25 mg /zi, n 1-3
prize.
Fdin. i Ftox.:

MEPROBAMAT

Atenie!

- efect miorelaxant intens > efect secundar: miastenie; CI: miastenia gravis;

- potenarea deprimrii SNC pn la com, produs de alcool n cantitate mare; CI: asocierea;

- CI: copii sub 3 ani;

- Supradozarea poate provoca hTA sever, deprimare respiratorie i moarte.


Fter. i Fgraf.:

Posologie: p.o.: la adult, 400-1200 mg/zi; la copii de 3-15 ani, 100 - 400 mg /zi.

5. NEUROLEPTICE (ANTIPSIHOTICE)
5.1.

BAZE FIZIOPATOLOGICE SI FARMACOLOGICE

5.1.1.

Baze fiziopatologice

5.1.1.1.

Psihoze

Psihozele (schizofrenia, paranoia, mania) sunt tulburri de ordin calitativ ale proceselor psihice.
Bolnavul nu este contient de boala sa.

Clasificarea psihozelor:

- schizofrenii (forme: dezorganizat, catatonic, paranoid, nedifereniat, rezidual);

- tulburri paranoide (iluzionale: simptomele predominante sunt iluziile de persecuie);

- tulburri schizofreniforme (similare cu schizofrenia simptomatologie, dar de durat mai


scurt);

- tulburri schizoafective;

- psihozele vrstelor naintate (pe fond de anomalii cerebrale instalate la vrste de peste 60 de
ani);

- psihoze atipice;

- tulburri psihotice reactive, de scurt durat (durata mai puin de o sptmn; consecin a
stresului psihologic).

n etiologia psihozelor, respectiv a schizofreniei, sunt implicate:

- hiperactivitatea transmisiei dopaminergice, n special din sistemul frontal mezocortical i


mezolimbic, mediat de creterea densitii receptorilor D 2 i asociat cu simptomele pozitive
ale schizofreniei (excitaie psihomotorie, tulburri de gndire, halucinaii, delir);

hiperactivitatea transmisiei serotoninergice, n sistemul motor mezolimbic, mediat de


receptorii 5-HT2A i asociat cu simptomele negative ale schizofreniei (apatie, izolare, lentoare
n vorbire).

n etiologia psihozelor paranoice are implicaie: hiperactivitatea dopaminergic.

5.1.1.2.

Baze neurochimice

n fiziopatogenia psihozelor sunt incriminate hiperfunciile:

dopaminergic

serotoninergic.
Transmisia dopaminergic:

Neuromediatorul chimic: dopamina (DA);

Familiile receptorilor dopaminergici se difereniaz funcie de sistemul efector:

familia Di cuplat la AC, pozitiv prin proteina Gs (receptori post-sinaptici: D|, D 5);

- familia D2 cuplat la AC, negativ prin proteina Gi (receptori post i pre-sinaptici: D2, D3 i
D4).

Familia Di stimuleaz adenilatciclaza (AC), crete concentraia intracelular de AMPc, Ca 2+.

Familia D2 inhib adenilatciclaza (AC), scade concentraia intracelular de AMPc, diminu


curenii de Ca2+ dependeni de voltaj i amplific curenii de K+.

Afinitatea i respectiv potena dopaminei sunt mai mari pentru receptorii D 2 (conc. nanomolare),
dect pentru Dj (conc. micromolare).

Distribuia receptorilor dopaminergici D;- Ds, n creier:

Dj: neocortex, striatum; D 5: hippocampus, hipotalamus; D 2: striatum, SNpc (substana nigra pars
compacta), glanda pituitar; D3: nucleul accumbens, tuberculul olfactiv, hipotalamus; D 4: cortexul
frontal, medulla, creierul mijlociu.

Agoniti medicamentoi selectivi pentru D 2 sunt:

apomorfma (emetic);

dopamina, bromocriptina (antiparkinsoniene).

Antagonitii medicamentoi selectivi pentru D 2 sunt:

sulpirid (neuroleptic);

metoclopramid (antiemetic i propulsiv gastric).

Unii agoniti nemedicamentoi produc halucinaii: ex. LSD (dietilamida acidului lisergic)
(agonist D2);
Transmisia serotoninergic:

Neuromediatorul chimic: serotonina (5-hidroxitriptamina = 5-HT);

Receptorii: 5-HTI.7.

Receptorii 5-HTA sunt implicai n tulburrile psihomotorii.

5.1.2.
a)

Clasificare

n funcie de structura chimic:

- fenotiazine (clorpromazina, trifluopromazina, levomepromazina, clorproetazina; tioridazina, pipotiazina, periciazina, perimetazina; proclorperazina, flufenazina, trifluoperazina,
tioproperazina, perfenazina) (punctul '5.2);

- azafenotiazine (protipendil);

- tioxantene (clorprotixen, clopentixol, flupentixol, zuclopentixol, tiotixen);

- butirofenone (haloperidol, benzperidol, trifluoperidol, droperidol);

- difenilbutilpiperidine (pimozid, fluspirilen, penfluridol);

- benzamide (sulpirid, tiaprid, amisulprid);

dibenzazepine: dibenzodiazepine, dibenzoxazepine, dibenzotiazepina (clozapina; olanzapina, loxapina; clotiapina);

- benzizoxazoli (risperidon);

- indoli: oxipertina, molindona;

- alcaloizi din Rauwolfia: reserpina;

Structuri dept (depozit, cu aciune prelungit) sunt esteri ai neurolepticelor cu oxidril alcoolic
n lanul lateral:

- flufenazin decanoat (3-4 sptmni); flufenazin oenantat (2 sptmni);

- pipotiazin palmitat (4 sptmni); pipotiazin undecilenat (2 sptmni);


- flupentixol decanoat (3-4 sptmni);

b)

- haloperidol decanoat (4 sptmni).


n funcie de mecanismul de aciune:

- depletirea depozitelor de catecolamine (DA, NA, ADR): reserpina;

- antagoniti predominant dopaminergici D2: neurolepticele clasice, tip: sulpirid (antagonist

selectiv, DJ; haloperidol; pimozid; flupentixol; clorpromazina;

- antagoniti predominant serotoninergici 5-HT 2A (raport anti 5-HT 2 / D 2 > 10):


neurolepticele modeme (atipice); ex. riperidona (antagonist 5-HT 2 / D 2, n raportul
antipsihotic optim 25:1) clozapina (antagonist 5-HT2, Dj, D2, D4).
c)
n funcie de profilul farmacodinamic i utilitatea farmacoterapeutic:

Neuroleptice sedative: fenotiazinele aminoalchilice (ex. levomepromazina, clorpromazina)


i piperidilalchilice (tioridazina), precum i tioxantenele aminoalchilice (clorpro- tixen):

- au efect sedativ i anxiolitic intens; produc somnolen;

- au aciune antipsihotic (antihalucinant i antimaniacal) mai slab;

- sunt indicate n stri de agitaie psihomotorie acut.

Neuroleptice "incisive", dezinhibitorii: benzamide (ex. sulpirid); butirofenone (ex. haloperidol); difenilbutilpiperidine (pimozid); fenotiazine piperazinilalchilice (flufenazi- na);
tioxantene piperazinilalchilice (tiotixen):

- au efect sedativ slab;

- au efect antipsihotic intens, asupra siptomelor pozitive "floride" ale schizofreniei (halucinaii, delir) i n sindromul maniacal;

- au efect i asupra simptomelor negative ale schizofreniei (apatie, akinezie, indiferena


afectiv, autism);

- se ncadreaz n grupa neurolepticelor polivalente farmacoterapeutic (au efect att asupra


simptomelor pozitive, ct i asupra celor negative).

5.1.3.

Definiie

Neurolepticele fac parte din grupa psiholeptice, alturi de tranchilzante (sunt denumite i
tranchilizante majore). Efectul neuroleptic se manifest prin trei tipuri de aciuni:

aciuni psiho-fiziologice (= aciune

aciuni clinice, antipsihotice;

aciuni neurologice.

tranchilizant major);

Aceste trei tipuri de aciuni difer ca intensitate, funcie de structura chimic i mecanismul de
aciune. Aciunile neurologice sunt practic absente la antipsihoticele moderne, cu mecanism
antagonist predominant 5-HTj.

5.1.4.

Farmacocinetic

Profil farmacocinetic general:

per os, absorbie variabil, cu o variabilitate mare a concentraiilor plasmatice;

se leag de proteinele plasmatice;

biotransformare la nivelul SOMH;

volum de distribuie mare;

difuziune uoar n creier;

relaia dintre concentraia plasmatic i efectul clinic prezint variabilitate nalt.

5.1.5.

Farmacodinamie

Aciunile neurolepticelor sunt:

- aciunea neuroleptic;

- alte aciuni, proprii diferitelor structuri.

5.1.5.1.

Aciunea neuroleptic

Este caracterizat prin trei tipuri de aciuni:


a)

Aciuni psiho-fiziologice (utile n terapeutic):

- scad tonusul bazai al SNC;

- nu modific facultile intelectuale, dar ncetinesc cursul gndirii;

au efect tranchilizant major (scad tensiunea nervoas, calmeaz hiperexcitabilitatea;


suprim anxietatea; produc neutralitate afectiv i emoional);

au efect hipnogen (hipnoinductor) i produc somnolen la dozele mari, dar uor


reversibil; efectul hipnogen este intens la neuolepticele sedative; efectul hipnogen este de
intensitate invers proporional cu efectul antipsihotic;

- au efecte de echilibrare psiho-motorie (scad iniiativa motorie, agitaia i agresivitatea);

aciune antiamfetaminic (antagonizeaz efectul stimulator central al amfetaminei);


eficacitatea neuroleptic antipsihotic pare a fi corelat cu aciunea antiamfetam inic.

Amfetamina favorizeaz eliberarea dopaminei n creier i poate induce la om un sindrom


comportamental similar unui episod acut de schizofrenie.
b)
Aciuni clinice antipsihotice (utile n terapeutic):

- aciune antipsihotic, n psihoze acute i cronice;

- aciunea antipsihotic a diferitelor grupe de neuroleptice este n general selectiv asupra


unor anumite "simptome psihice-int.

c)

Aciuni neurologice (nedorite n terapeutic):

- sindrom neurologic extrapiramidal, cu- manifestare clinic de tip sindrom Parkinson; iar
experimental la animale de experien, cu stare cataleptic.

- akatizie; diskinezie.

Mecanismul aciunilor neurologice extrapiramidale: antagonism D 2 extins, n ganglionii bazali,


substana nigro-striatal.

5.1.5.2.

Mecanismele aciunii neuroleptice

Sunt:

- depletirea catecolaminelor (dopamin, noradrenalin, adrenalin); ex. reserpina;

- antagonism predominant dopaminergic, pe receptorii D2 i Dl5 ntr-un raport supraunitar sau


cel puin unitar; aciunea antipsihotic este corelat cu blocajul D 2, la nivelul cilor
dopaminergice mezocorticale i mezolimbice, n cazul neurolepticelor clasice (tipice) (tabelul
1.3);

- antagonism predominant serotoninergic, pe receptorii 5-HT 2; ex. Risperidon, clozapina;


aciunea antipsihotic este corelat cu blocajul 5-HT 2, n cazul neurolepticelor noi (atipice)
(tabelul 1.3).
Corelaia mecanism - "simptome int":

- Antagonitii predominant D2 acioneaz predominant pe simptomele pozitive "floride" ale


schizofreniei (halucinaii, delir); ex. sulpirid (antagonist selectiv D 2), butirofenone, fenotiazine
piperazinilalchilice (neuroleptice antiproductive);

- Antagoni^tii predominant 5-HTu acioneaz predominant pe simptomele negative ale


schizofreniei (apatie, izolare, greutate n vorbire); ex. risperidon (5-HT 2 / D 2 = 25:1)
(neuroleptice antideficitare).

Majoritatea neurolepticelor att tipice (antagoniti predominant D2), ct i atipice (anta goniti
predominant 5-HT2A) au afinitate i pentru ali receptori din cadrul familiei de receptori
dopaminergici D2 i anume pentru receptorii D4 (tabelul 1.3).

Ordinea descresctoare a afinitii i potenei majoritii neurolepticelor tipice i atipice, pentru


receptorii dopaminergici, este urmtoarea: D2 > D4 > Dl. Excepie fac dibenzazepinele, care
schimb ordinea, i anume: olanzapina i loxapina (D4 > D2 > Dl), iar clozapina (D4 > Dl >D2).
TABELUL 1.3.
Afinitatea i potena* antagonista a neurolepticelor tipice i atipice, Ia nivelul receptorilor implicai tn

efectul neuroleptic
(datele dup8 Roth i colab., 1995, Seeger i colab., 1995, Schotte i colab.,1996, Richelson E., 1999,2000; cit.
Baldessarini R.J. i Tarazi F.I., 2001; modificat).

* Potena este exprimata fn valorile Ki (nM) determinate prin competiia cu radioliganzii, pentru legarea de receptori. O valoare
Ki mic exprima o potena mare.
** Raportul supraunitar evideniaz o afinitate i potena ridicata pentru receptorul D2 luat ca referina. Un raport subunitar evideniaz o
afinitate i potena ridicata pentru receptorul luat pentru comparaie.

5.1.5.3.

Alte aciuni ale neurolepticelor

Sunt aciuni proprii diferitelor structuri (antiemetic, sedativ, vegetative, endocrine, etc.).
Astfel:

a)

- Aciune antiemetic, prin blocarea receptorilor D2, din zona bulbar chemoreceptoare

declanatoare (ZCD), au toate neurolepticele clasice tipice (cu excepia tioridazinei); ex.
proclorperazina.

b)

- Aciune sedativ; exemple: reserpina (depletirea catecolaminelor), levomepromazina

clorpromazina, tioridazina, clorprotixen, clozapina (blocarea receptorilor alfa -1 din substana


reticulat activatoare bulbar);

c)

- Aciune asupra pragului convulsivant, n sens anticonvulsivant sau invers convulsivant;

d)

- Aciune alfa-1 adrenolitic central (bulb, hipotalamus) i periferic (arteriole perife

rice), cu hTA postural i hipotermie; ex. clorpromazina, tioridazina, haloperidol, clozapina,


olanzapina, risperidon;

e)

- Aciune antimuscarinic, cu hiposalivaie, constipaie, dificulti n miciune, tulburri

de vedere; aciunea antimuscarinic diminu efectul nedorit extrapiramidal (datorat unei


dominane funcionale colinergice, consecutive blocajului dopaminergic produs de
neuroleptice); ex. tioridazina, clorpromazina, olanzapina, clozapina;

f)

- Aciune antihistaminic HI; ex. prometazina, clorpromazina, clozapina, olanzapina;

g)

- Aciune de cretere a eliberrii prolactinei prin blocarea receptorilor D2 din hipofiz, cu

hiperprolactinemie;

h)

- Aciune hipotermizant, prin alterarea mecanismelor termoreglatoare, n hipotalamus.

5.1.6. Farmacotoxicologie
R.A sunt de tip:

obinuin i dependen fizic;

efecte secundare.

Obinuinp apare numai pentru efectul sedativ - hipnogen.

Dependenp fizic se manifest prin sindrom de abstinen (caracterizat prin insomnie i


diskinezii de tip coreiform), numai dup ntreruperea unui tratament lung, cu doze mari de
neuroleptice puternice.
RA de tip efecte secundare sunt de dou categorii:

- efecte neurologice, de tip extrapiramidal (comune tuturor neurolepticelor clasice, predominant


antagoniti dopaminergici); sunt numite "efecte penibile" (Predescu, 1976), deoarece apariia
lor este relativ obligatorie pentru atingerea eficacitii terapeutice antipsihotice, cu aceste
neuroleptice clasice;

- efecte psihice, vegetative, endocrine i alte efecte secundare (specifice fiecrei grupe
chimice).

5.1.6.1.

Efectele neurologice

Sunt caracteristice neurolepticelor clasice, antagoniti predominant dopaminergici. Mecanismul


apariiei const n: dominana funcional la nivel nigro-striat, a neuronilor colinergici, deoarece
acetia nu mai sunt modulai de cei dopaminergici care sunt blocai intens de neurolepticele clasice.
a)
Sindromul parkinsonian

Const n: hipertonie, hipokinezie i hiperkinezie (tremor).

Apare dup administrare prelungit, mai ales a neurolepticelor clasice dezinhibitoare; ex.
butirofenone, fenotiazine piperazinilalchilice (tioproperazina, flufenazina), reserpin.

Este corelat cu aciunea antipsihotic a acestor neuroleptice clasice. n acest sens s-a emis
noiunea de "prag neuroleptic"-. "doza prag" a eficacitii antipsihotice coincide cu doza la care apar
primele tulburri motorii fine (deformarea scrisului).

Intensitatea sindromului parkinsonian depinde de selectivitatea pentru receptorii dopaminergici;


crete cu creterea intensitii aciunii antipsihotice i cu scderea aciunii sedative, fiind:

- frecvent i intens, la neurolepticele clasice dezinhibitoare (ex: fenotiazine piperazinilalchilice


i butirofenone);

- mai slab i mai puin frecvent, la neurolepticele clasice sedative (ex. fenotiazine aminoalchilice i piperidilalchilice);

- practic absent, la neurolepticele modeme (atipice) antagoniti predominant sau pronunat 5HT2 (benzizoxazoli ca risperidon i dibenzazepine ca olanzapina i clozapina).

b)

Akatizia (gr. a + kathizein = a sta jos)

Apare n primele sptmni.

Este o form de tulburare extrapiramidal, manifestat prin hiperkinezie:

- bolnavul are o nelinite subiectiv, cu nevoie de micare i nu poate sta linitit, n poziie
aezat sau culcat;

silit la aceste poziii, prezint micri ale picioarelor, constante i necontrolabile


contient.

c) Diskinezii (Dislepsii)

Apar n primele zile de administrare.

Se manifest sub form de :

- contracturi musculare regionale (mai frecvente la fenotiazine halogenate sau piperazinilalchilice)

- micri involuntare ale gurii, limbii, gtului; crize oculogire; rigiditatea muchilor trunchiului
i extremitilor (la butirofenone).

Diskinezii tardive pot s apar dup ani de tratament i sunt ireversibile; Ia fel i "sindromul de
iepure" (tremor perioral), care este o manifestare tardiv de sindrom parkinsonian.

d)

Sindromul neuroleptic malign

Se manifest la supradozare, prin;

- rigiditate muscular, catatonie, stare cataleptic;

- hipertermie, transpiraie cu deshidratare;

- mortalitate ridicat ( > 10%).

Impune: oprirea neurolepticului; tratament cu miorelaxante (dantrolen, etc) i agoniti


dopaminergici (bromocriptin,etc)
Farmacoterapia R.A. neurologice ale neurolepticelor (dup Baldessarini R.. J., Tarazi F. J.,
2001)

a) Antiparkinsoniene anticolinergice, n caz de:

- sindrom parkinsonian (rigiditate, hipokinezie, tremor), cu risc maxim Ia 5-30 zile;

- distonii acute (spasme ale muchilor limbii, feei, gtului, spatelui), cu risc maxim Ia 1-5
zile;

- tremor peri-oral (sindromul botului de iepure), cu risc maxim dup Iuni-ani.

b)

Antiparkinsoniene anticolinergice sau benzodiazepine, beta-adrenolitice n caz de:

- acatizie (nelinite motorie), cu risc maxim la 5-60 zile.

c) Prevenie (!), deoarece farmacoterapia este nesatisfctoare, n caz de:

- diskinezie tardiv (diskinezie oro-facial, choreo-athetoz generalizat), cu risc maxim


dup luni-ani.

Atenie! Se agraveaz la oprirea tratamentului.


Farmacoterapia sindromului neuroleptic malign

Este un sindrom de supradozare (catatonie, stupoare, febr, TA instabil, mioglobinemie), cu risc


maxim la sptmni i posibil letal.

Atenie! Poate persista un numr de zile dup oprirea tratamentului.

Terapie:

- oprirea imediat a neurolepticului;

- dantrolen (ca miorelaxant);

bromocriptin (agonist dopaminergic D2 ce reechilibreaz hipofuncia dopaminergic


instalat prin supradozarea blocajului receptorilor dopaminergici).

5.1.6.2.

Efecte psihice

- stare de excitaie trectoare spontan, n primele dou sptmni ("faz turbulent" sau "reacie
paradoxal);

- stri delirante, asociate cu tulburri vegetative, ce dispar Ia ntreruperea administrrii; mai


frecvente la vrstnici, dup administrare injectabil, n special a neurolepticelor sedative
(clorprotixen, tioridazin, clorpromazin);

- sindrom depresiv, cu tendin la sinucidere, la tratament cu reserpin i neuroleptice incisive.

5.1.6.3. Efecte vegetative

simpatolitice: de tip alfa-1 adrenolitic (fenotiazine aminoalchilice i piperidilalchilice;


butirofenone, dibenzodiazepine, benzizoxazoli) sau neurosimpatolitic (reserpina); manifestate
prin somnolen, bradicardie, hTA;

antimuscarinice vagolitice (fenotiazine aminoalchilice i piperidilalchilice, dibenzodiazepine); manifestate prin tahicardie, hiposalivaie, constipaie.

5.1.6.4. Efecte endocrine


Tulburri ale funciilor sexuale (consecin a hiperprolactinemiei):

feminine: creterea secreiei de prolactin, cu modificarea ciclului menstrual, amenoree,


galactoree, frigiditate;

- masculine: ginecomastie, scderea libidoului.

5.1.6.5.

Alte efecte adverse

- reacii alergice manifestate prin fotoalergii sau agranulocitoz, produse de ctre fenotiazine;

- efecte toxice hepatice, la fenotiazine (n special clorpromazin);

reacii locale (infiltrat, tromboz, embolism), la administrare injectabil, mai ales a levomepromazinei (se prefer calea per os).

Tabelul 1.4
Profilul farmacoterapeutic i farmacotoxicologic al neurolepticelor tipice (dup Goodman-Gilmans,
2001; Stroeseu V., 2001; modificat)
Grupa chimic

Neurolepticul
anti-

anti-

Efect
sedativ
Tuburri
psihomotor
anti-

Efecte

Fenotiazine

* intensitatea efectului este prezentat in grade de la 0 (efect nul) la 5 (efect foarte puternic).

5.1.7.

Farmacoterapie i farmacografie

Indicaii:

ca neuroleptice, n psihoze (schizofrenie, paranoia, manie, stri maniaco-depresive);

ca tranchilizante, la doze mici, n practica nepsihiatric, pentru indicaiile tranchilizantelor;

asociate cu antidepresive, n strile maniaco-depresive;

ca antivomitive, n greuri i vome intense (fenotiazine piperazinilalchilice);

n anesteziologie: tehnica de anestezie potenat (fenotiazinele sedative); neuroleptanalgezia (droperidol).

Clasificarea farmacoterapeutic a neurolepticelor:

- Sedative;

- Incisive, dezinhibitorii.

Criterii de alegere a neurolepticelor n psihoze:

Neurolepticele sedative, n stri psihotice sau nepsihotice, manifestate acut cu excitaie


psihomotorie, tensiune emoional i anxietate; preferabil, o singur doz seara;

- Neurolepticele incisive, dezinhibitorii, de elecie n tratamentul simptomelor pozitive ale


schizofreniei (tulburri de gndire, halucinaii, ideaie delirant) i n sindromul maniacal.
Face excepie sulpirid, care nu este eficace ca antimaniacal, n schimb este foarte eficace ca
antiautistic;

- Neurolepticele moderne, antagoniste 5-HT 2, de elecie n tratamentul simptomelor negative


ale schizofreniei (apatie, apragmatism, autism).

- Neurolepticele dep6t i retard,n psihozele cronice.

Avantajele neurolepticelor depot (esteri) i retard (forme farmaceutice):

- asigurarea continuitii tratamentului, n ambulatoriu ;

- doza global este redus i sunt diminuate RA.

Terapia de ntreinere:

Se instituie la pacienii care au prezentat episoade acute de schizofrenie i anume:

- dup un episod, terapie de ntreinere timp de un an;

- dup dou sau mai multe episoade, terapie de ntreinere timp de minim 5 ani sau cu durat
nelimitat.

Posologia neurolepticelor este n corelaie cu potena.

Corelaia ntre potena clinic relativ (Po r) i posologia uzual p.o. (mg/zi), lund ca referin
clorpromazina cu potena = 1 i posologia ntre 100-800 mg/zi:

Poten mic (1-5), cu posologie ntre limitele de 50 - 800 mg/zi (clorpromazina,


tioridazina, clorprotixen, clozapina);

Poten medie (5-10), cu posologie ntre limitele de 30-150 mg/zi (molindona, loxapina);

Poten mare (10-50), cu posologie ntre limitele de 5 - 20 mg/zi (trifluoperazina,


flufenazina, tiotixen, haloperidol, olanzapina).

Poten foarte mare (100), cu posologie ntre limitele de 2 - 10 mg/zi (pimozid, risperidon)

5.1.8.

Farmacoepidemiologie

CI: Parkinsonism, epilepsie.

5.2.

NEUROLEPTICE FENOTIAZINICE

5.2.1.

Relaii structur chimic- profil farmacologic

Neurolepticele fenotiazinice prezint:

- nucleul de fenotiazin (dibenzo-l,4-tiazin);

- radicali n poziiile 2 i 10;

Levomepromazina

CH -CHCH2 N(CH )
2

3 2

-OCH3

-(CH )2^
2

Tioridazina
M-f
Periciazina

~(CH ) y~ OH

CN

2 3

Proclorperazina
(CH2)3 ch3

Trifluperazina
(CH2)3___________^NCH

SCH3

CI

CF3

(CH2)3N NCH- \

Tioproperazina

~ (CH2)3i/ \tCH2 ch2 oh

Flufenazina

(CH2)3-V ^NCH2 CH2 OH

Perfenazina

/ S02N(CH3)2

CF3

CI

Fig. I.X2. Structurile chimice ale unor neuroleptice fenotiazine

Radicalii din poziia 10:

au catena dreapt (ex. clorpromazina) sau ramificat (ex. levomepromazina);

- au obligatoriu un atom de azot, la distan de trei atomi de carbon, fa de azotul din 10 (distana
de doi atomi de carbon este caracteristic pentru fenotiazinele antihistaminice);

- azotul poate fi terminal teriar sau poate face parte dintr-un heterociclu (piperidinic, piperazinic).

Radicalii din poziia 2:

sunt "farmacofori", influennd intensitatea aciunii;

pot fi CI, Br, CF3, metoxi;

- radicalul trifluormetil (CF3) induce intensitatea cea mai mare de aciune neuroleptic
antipsihotic, dar i de efecte nedorite extrapiramidale.
Clasificarea fenotiazinelor neuroleptice, funcie de radicalii din poziia 10:

- aminoalchilice, cu lan alifatic neramificat (ex. clorpromazina, clorproetazina, triflupro- mazina)


i cu lan alifatic ramificat (ex. levomepromazina);

piperidilalchilice (ex. tioridazina, pipotiazina, periciazina, perimetazin);

- piperazinilalchilice (ex. proclorperazina, flufenazina, trifluoperazina, perfenazina, tioproperazina).

5.2.2.

Farmacodinamie

Tipuri de aciuni farmacodinamice:

aciune neuroleptic, cu component sedativ (derivaii


piperidilalchilici) sau dezinhibitoare (derivaii piperazinilalchilici);

aciune antiemetic (prin deprimarea zonei receptoare din bulb);

aciune hipotermizant (prin deprimarea centrului termoregulator);

efecte nedorite neurologice (derivaii piperazinilalchilici);

aciuni vegetative simpatolitice i parasimpatolitice;

aminoalchilici

- alte aciuni proprii: anticonvulsivant, analgezic, anestezic local, antifibrilant, antihistaminic.

Intensitatea acestor aciuni difer, funcie de subgrupa chimic.

5.2.3.

Farmacoterapie

Indicaii funcie de profilul farmacologic al fiecrei subgrupe chimice.

A. Fenotiazine aminoalchilice (tip: clorpromazin i levomepromazina)


Profil farmacologic:

efect sedativ, hipnogen i deprimant psihomotor pronunat (mai intens la


levomepromazin);

efect antipsihotic moderat;

- efecte vegetative evidente alfa-1 adrenolitice i antimuscarinice (mai intense la levomepromazin);

sindrom extrapiramidal slab, numai la administrare prelungit.


Indicaii:

stri de excitaie i agitaie psihomotorie acut, psihotic sau nu;

preanestezie i anestezie potenat.


B.
Fenotiazine piperidilalchilice {tip: tioridazin i pipotiazin)
Profil farmacologic:

efect sedativ, hipnoinductor moderat (tioridazina) i slab (pipotiazina);

efect antipsihotic modest; efect antiautistic intens, la pipotiazin;

efect anticolinergic puternic (tioridazina) i slab (pipotiazina);

sindrom extrapiramidal redus.

Indicaii:

agitaie;

depresie anxioas; ca adjuvante ale antidepresivelor;

autism (pipotiazina).

C.
Fenotiazine piperazinilalchilice {tip: proclorperazin i flufenazin)
Profil farmacologic:

efect sedativ relativ slab;

efect intens antipsihotic (antihalucinator i antimaniacal);

efect antiemetic;

- efecte nedorite extrapiramidale intense, mai ales de tip diskinezie (contracii spastice ale
muchilor ochilor, limbii, gtului), la doze incipiente mari;

efecte vegetative reduse.

Indicaii:

schizofrenie; manie;

greuri, vom (proclorperazina).

5.2.4.

Interaciuni

Sinergism:

fenotiazinele sedative cu alcool i alte deprimante SNC;

- fenotiazinele parasimpatolitice, cu alte anticolinergice (antidepresive triciclice, antihistaminice fenotiazinice, antiparkinsoniene anticolinergice);
Antagonism:

- fenotiazinele neuroleptice cu antiparkinsoniene dopaminergice (levodopa i agonitii


dopaminergici).

5.2.5.

Influenarea testelor de laborator


In urin:

pot scdea estrogenii (inhibarea ovulaiei), gonadotrofinele.

5.3.

NEUROLEPTICE TIOXANTENE

Reprezentani: clorprotixen, clopentixol, flupentixol, zuclopentixol, tiotixen.

Forme depot i.m.: clopentixol decanoat i flupentixol decanoat Str. chim.:

Tioxantenul are structura asemntoare cu fenotiazina, dar n loc de azot n poziia 10 se afl un
carbon.

Lanul lateral este legat la carbonul 10, printr-o dubl legtur.

Clopentixol

I/ ViCH2 CH2 OH

CI

Flupentixol

r/ ViCH2 CH2OH

CF3

ro

Tiotixen
Zuclopentixol - izomerul cis (Z) al clopentixolului

S02N(CH3)2

Fig. 1.13. Structurile chimice ale unor neuroleptice tioxantene

Profil farmacologic:

- efecte asemntoare cu fenotiazinele;

- efectul antipsihotic, mai intens ca la fenotiazine;

- efecte adverse vegetative, mai slabe;

sindrom extrapiramidal de intensitate corelat cu tipul lanului lateral de la CIO


(similar fenotiazinelor); intens la tiotixen.

Tioxantenele se clasific n:

sedative (derivai aminoalchilici cum este clorprotixen i unii derivai piperazinilalchilici


cum este clopentixol);

dezinhibitoare "incisive (unii derivai piperazinilalchilici cum este tiotixenul).

NEUROLEPTICE BUTIROFENONE

5.4.

Reprezentani: haloperidol, benzperidol, trifluoperidol, droperidol.


Profil farmacologic:

- efecte asemntoare cu fenotiazinele piperazinice;

- aciune neuroleptic dezinhibitorie incisiv, polivalent; efect antipsihotic antihalucinator i antimaniacal foarte intens, iar antiautistic moderat;

- tulburri extrapiramidale foarte intense;

- efecte vegetative simpatolitice foarte slabe;

- efect sedativ slab;

- reactivarea crizelor epileptice.

Indicaii: psihoze (schizofrenie, manie) cu agresivitate i stri halucinatorii; delir acut.


DROPERIDOL

- Laten i durat scurte (2 -3 minute i respectiv 30 minute, la administrare i.v.);


- Indicaii: urgene psihiatrice; neuroleptanalgezie.
butirofenone
F

Haloperidol

co

-05-

(CH2)3R

H
Droperidol
n yu

Trifluperidol
CF

difenilbutilpiperidine

Fig. 1.14. Structurile chimice ale unor neuroleptice butirofenone i difenilbutilpiperidine

5.5.

NEUROLEPTICE DIFENILBUTILPIPERIDINE
Reprezentani: pimozid, fluspirilen, penfluridol.

Profil farmacologic:

- neuroleptice apropiate chimic i farmacologic de butirofenone;

- antipsiliotice polivalente foarte potente i de durat lung; efect antilialucinator intens, iar
antimaniacal i antiautistic moderat;

- efectele vegetative anticolinergice foarte slabe.

- tulburri extrapiramidale moderate;

- efect sedativ foarte slab.

5.6.

NEUROLEPTICE BENZAMIDE

Reprezentani: sulpirid, tiaprid, amisulprid benzamide


2YyOCH3 ' r,-o,s^^co-nh-ch2-r3

- L )
C2H5

Amisulprid

nh

Sulpirid

nh2

-O
N

Tiaprid

-ch3

ch2 nC

Fig. 1.15. Structurile chimice ale unor neuroleptice benzamide

Profil farmacologic:

- antagonist selectiv D2 i D4 (cu predominan D2);

- neuroleptic dezinhibitor incisiv foarte puternic, cu efect antipsihotic antihalucinator moderat,


fr efect antimaniacal, dar cu efect antiautistic foarte intens;

- antidepresiv.

Avantaj: sindrom extrapiramidal moderat; efecte vegetativolitice i sedative foarte slabe.

5.7.

NEUROLEPTICE DIBENZAZEPINE
Reprezentani:

- dibenzodiazepine: clozapin,

- benzodiazepine: olanzapin;

- dibenzoxazepine: loxapin;

- dibenzotiazepine: clotiapin.

Profil farmacologic:

- neuroleptice atipice (blocani neselectivi ai receptorilor dopaminergici Dj, D 2 i D4, fiind blocani
i ai receptorilor serotoninergici 5-HT^, precum i ai celor muscarinici, adrenergici alfa-2 i beta
precum i histaminergici Ht); clozapin are afinitate nalt pentru receptorii 5-HT^ i D 4; la
olanzapin blocajul este predominant 5-HT2a;

- efecte antipsihotice, adrenolitice i anticolinergice;

- avantaj: risc minim de tulburri motorii neurologice;

RA specifice grupei chimice sunt relativ frecvente i unele grave; de ex.: supresia mduvei
hematoformatoare i agranulocitoz reversibil, dar posibil fatal, provocat de clozapin, cu o
frecven de 1-2% (impune monitorizarea leucogramei); de aceea, clozapin este antipsihotic de
rezerv pentru cazuri refractare;

- antipsihotice polivalente (active att pe simptomele positive floride ct i pe cele negative), cu


eficacitate antipsihotic mai ales pe simptomele negative ale schizofreniei.
dibenzodiazepine

dibenzotiazepine

dibenzoxazepine

benzodiazepine

Clotiapina

Clozapin
a

H
Olanzapina

Loxapina

benzizoxazoli

------- NO
Risperidona

Fig. 1.16. Neuroleptice atipice cu diverse structuri chimice

5.8.

NEUROLEPTICE BENZIZOXAZOLI.

ANTAGONITI PREDOMINANT 5-HT2


Tip: risperidon (cap de serie)
Profil farmacologic:
- ncadrare la neurolepticele atipice, deoarece afinitatea pentru receptorii dopaminergici Di este
nul, pentru D2 este mai redus i este mai ridicat pentru receptorii serotoninergici 5-HT 2;
-

mecanism antagonist, predominant pe receptorii serotoninergici 5-HT2;


eficacitate predominant asupra simptomelor negative (deficitare) al psihozelor (pierderea
iniiativei, indiferen afectiv, apatie, limbaj srac, vorbire lent, izolare, ncetinirea activitii
psihomotorii cu akinezie).
RISPERIDON

Fcin.:
-

absorbie bun, per os;

metabolitul hidroxilat (9- hidroxirisperidon) este activ;

Tl/2 total (risperidon i 9- hidroxirisperidon) este peste mediu (Tl/2 aprox. 19,5 h).

Fdin.:
- neuroleptic atipic (cu afinitate mai redus pentru receptorii D 2, comparativ cu receptorii 5HT2 );
-

antagonist predominant 5-HT2 (raportul blocajului 5- H T 2 / D - 25:1);


neuroleptic polivalent, avnd eficacitate asupra simptomelor pozitive i negative ale
schizofreniei, cu predominan pe simptomele negative (manifestri autistice);

efect sedativ, slab;

- ateniei poten foarte mare (n manifestri psihotice acute, poten mai mare de cca 50- 100
ori, fa de clorpromazin i de 1- 5 ori, fa de haloperidol) (punctual 5.1.7.).
Ftox. i Fepid.:
Avantajul, fa de neurolepticele tipice antagoniti predominant dopaminergici, este absena
practic a tulburrilor motorii extrapiramidale (relativ rar, diskinezie tardiv sau sindrom malign la
supradozare).
RA secundare, specifice, sunt; efecte de stimulare SNC (insomnie, agitaie), disfuncii la nivelul
centrului hipotalamic al saietii (cretere ponderal), tulburri de natur vascular (cefalee, rinit)
i tulburri de vedere.
CI: deprimarea SNC indus prin consumul de etanol sau medicamente deprimante SNC.
Fter. i Fgraf.:
Risperidon este antipsihotic de prim linie.
Indicaia este n manifestrile psihotice acute, tratament pe termen scurt.
Posologia, n administrare per os, ncepe cu doze mici de 1 mg de 2 ori/ zi i se continu cu
4-

8 mg/ zi, n 1- 2 prize.

5.9. ALKALOIZI DIN RAUWOLFIA


Reprezentani: reserpina
Mecanism de aciune: depleia depozitelor de catecolamine (NA, ADR, DA).
Fdin. i Fter.:
-

neurosimpatolitic antihipertensiv, indicat n HTA;

neuroleptic, indicat n psihoze.

Ftox.:
RA secundare
-

de tip neurosimpatolitic;

la dozele neuroleptice: depresie cu tendin la sinucidere.

(A se vedea i Seciunea I: Neurosimpatolitice).

6. ANTIDEPRESIVE
(Psihoanaleptice)
6.1.

BAZE PSIHOPATOLOGICE l FARMACOLOGICE

6.1.1.

Baze psihopatologice

6.1.1.1.

Depresia

Clasificri ale depresiilor:


Criterii: simptomatic; etiologic; nosologic.
Clasificarea simptomatic este util pentru farmacoterapie.
a) Clasificarea simptomatic, funcie de simptomele cardinale, n special manifestrile psihomotorii:
- depresia inhibat (corespunztoare asteniei psihomotorii);
- depresia agitat (corespunztore agitaiei psihomotorii).
b) Clasificarea etiologic (Katzung, 2001):
- depresia secundar sau reactiv (ca reacie la stres, suprri, boli); reprezint aprox.60 % din

cazurile de depresie;
- depresia endogen (datorat unor tulburri biochimice genetice, cu incapacitate de a face fa
la stresul obinuit); cca 25 % cazuri;
- depresia asociat cu tulburri afective bipolare, de tip maniaco- depresiv (= boala maniacodepresiv); cca 15 % cazuri.
c) Clasificarea nosologic, funcie de originea simptomelor, n sfera psihogen sau soma- togen
(Kielholz, cit.Poldinger, 1983, cit. Dobrescu, 1989):
- depresii psihogene:
-

depresii reacionale;

depresii de epuizare;
-

depresii nevrotice;

- depresii endogene:
-

depresii periodice;
-

depresii ciclice;

depresii tardive;
depresii schizofrenice;

- depresii somatogene:
-

depresii simptomatice (consecina unor boli i suferine somatice);


-

depresii organice (senil, aterosclerotic, etc.).

d) Clasificarea clinic a tulburrilor depresive:


- episodul depresiv major (sau tulburarea unipolar endogen, melancolia) include anhe- donia
(pierderea interesului i a plcerii);
- distimia (tulburare depresiv cronic), cu simptome mai uoare, dar de durat prelungit
(civa ani), comparativ cu episodul depresiv major.
> Sindromul depresiv Se caracterizeaz prin:

- simptome cardinale;
- simptome asociate.
Simptome cardinale: scderea tonusului neuro-psihic, cu
- stare depresiv (tristee, melancolie, deprimare, srcie afectiv), nsoit uneori de anxietate,
iritabilitate;
- inhibiia proceselor gndirii (gndire greoaie, lips de imaginaie, scderea concentrrii i
memoriei);
- idei obsesive (pesimiste, de suicid);
- tulburri cantitative psihomotorii, fie astenie (oboseal, micare lent, adinamie; vorbire
monoton), fie agitaie (neastmpr, cu atitudine plngrea i subiecte hipocondrice).
Simptome asociate:
- psihice (descurajare, insatisfacie, nihilism, sentiment de vinovie), n special la vrstnici i n
depresiile endogene;
-

tulburri de somn (hiposomnie intermitent i terminal);


-

tulburri somatice:

- dureri (cefalee, nevralgii, mialgii, dureri de tip reumatic, parestezii);

- cardiace (palpitaii, dureri anginoase);


- respiratorii (dispnee, senzaie de constricie toracic);
- digestive (hiporexie, greuri, etc.);

>

- uro-genitale (dereglri menstruale, diminuarea libidoului, etc.).


Depresia mascat

>

Se manifest prin acuze de tulburri somatice.


Depresia tardiv
Apare dup vrsta de 65 ani i are diferite manifestri:
-

melancolie tardiv sau de involuie;


-

>

depresie simptomatic;
-

Depresia atipic

depresie psihogen;

depresii iatrogene.

Se manifest prin: labilitate afectiv, respingerea unei atitudini sensibile, tulburri ale apetitului.

6.1.1.2.

Baze neurochimice

Teoria monoaminic a depresiei (Schildkraut, 1965) subliniaz faptul c n depresie sunt


incriminate hipofunciile: adrenergic i serotoninergic.
Neuromediatorii deficitari n depresii:
-

catecolaminele (NA, ADR);


-

serotonina (5-HT).

Enzima MAO-A (monoaminoxidaza'-subtipul A) este enzima mitocondrial implicat specific n


degradarea NA i 5-HT.

DA i tiramina sunt degradate nespecific de ctre MAO (att de subtipul A, ct i de subtipul B).
Receptorii implicai n antidepresie:
-

beta-1;
-5-HT IA.

6.1.2.

Definiia antidepresivelor

Antidepresivele sunt denumite i timoanaleptice. Ele influeneaz pozitv starea timic (tonusul
afectiv, dispoziia), ameliornd depresia.
Antidepresivele fac parte din grupa psihoanaleptice.
Psihoanalepticele (= stimulatoare ale tonusului psihic)
-

n sens restrns, cuprind: - exclusiv antidepresivele;

n sens larg, cuprind grupele: antidepresive; psihostimulante (excitante SNC);


neurotonice.

6.1.3.
6.1.3.1.

Clasificarea antidepresivelor

Clasificarea antidepresivelor, funcie de


criteriul farmacoterapeutic

Timoleptice, cu efect de redresare a strii timice (dispoziiei). Se clasific n: timoleptice


clasice, tipice i timoleptice noi, atipice.

Timeretice, cu efect psihostimulant, dezinhibitor, energizant. Se clasific n: timeretice


clasice, IMAO neselective i ireversibile, i timeretice noi, IMAO-A selective i
reversibile.
Amine triciclice
dibenzazepine

Trimipramina

ch CH-CH N(CH )
2

3 2

-H

dibenzocicloheptadiene

dibenzocicloheptatriene

dibenzoxepine
CH (CH ) NHCHg
CH(CH ) N(CH )
2

2 2

2 2

3 2

Protriptilina

Doxepina

Fig. 1.17. Structurile chimice ale unor timoleptice tipice, amine triddice

6.1.3.2.

Clasificarea timolepticelor, funcie de structura chimic:

Sunt amine tricic/ice, tetraciclice, biciclice i alte structuri.


Grupele chimice i substanele timoleptice curent utilizate n farmacoterapeutic, sunt
urmtoarele:
-

Aminele triciclice
- dibenzazepine (imipramina, clomipramina, trimipramina, desipramina, dibenzepina,
amoxapina (= metabolitul activ al neurolepticului atipic loxapina);
-

dibenzocicloheptadiene i heptatriene (amitriptilina, protriptilina, nortriptilina);

dibenzoxepine (doxepina);

Amine tetraciclice
-

dibenzobiciclooctadiene (maprotilina);

pirazinoazepine (mianserina).
Amine biciclice: derivai diferii (trazodon, viloxazina);

Alte structuri (tianeptin, milnacipran, bupropiona, venlafaxin, amfebutamona,


nafazodon).
Amine tetraciclice
dibenzobiciclooctadiene

ch2 ch2ch2 nhch3


Maprotilina H3C^

H C

Fig.
1.18.
Structurile
chimice ale unor
timoleptice, amine
tetraciclice: tipice
(maprotilina)
i
atipice
(mianserina

i mirtazapina)

6.1.3.3.

Clasificarea timereticelor, funcie de selectivitatea aciunii i


structura chimic

Timereticele clasice IMAO neselective i ireversibile:

- hidrazine (ex. fenelzina, nialamida);

- ciclopropilamine (ex.tranilcipromina);

IMAO clasice neselective nu mai justific utilizarea.

Timereticele noi, selective IMAO-A:

- benzamide (moclobemid).

6.1.3.4. Clasificarea timolepticelor clasice, tipice, triciclice i


tetraciclice, funcie de criteriul terapeutic (componenta psihomotorie)
(dup Kielholtz i Poldinger, 1983; Mutschler E. i Derendorf H., 1995;
completat):

Timoleptice cu efect psihomotor activator, efect energizant, tip dezipramin (dezipra- mina,
nortriptilina, protriptilina, oxaprotilina);

Timoleptice cu efect psihomotor stabilizator, tip imipramin (imipramina, clomipra- mina,


maprotilina);

Timoleptice cu component psihomotorie sedativ i anxiolitic, de diminuarea a agitaie,


tip amitriptilin (amitriptilina, doxepina, trimipramina).

6.1.3.5. Clasificarea antidepresivelor, funcie de mecanismul de aciune:


- Inhibitoare ale recaptrii din fanta sinaptic, a catecolaminelor (NA, ADR) i / sau serotoninei
(5-HT);

- Blocante ale receptorilor alfa-2 presinaptici, din auto- i hetero-sinapsele angrenajului sinaptic
adreno-serotoninergic;

- Inhibitoare ale MAO, clasice neselective (IMAO) sau modeme selective MAO-A (IMAO- A);

- Alte mecanisme: de exemplu antagoniti 5-HT2 (mianserina).


I. Inhibitoarele recaptrii NA i/sau 5-HT:

- Inhibitoare neselective, ale recaptrii NA i 5-HT: nortriptilin, imipramin, amitriptilin,


doxepin;

- Inhibitoare selective ale recaptrii NA: dezipramin, maprotilin, oxaprotilin, reboxetin;

- Inhibitoare modeme selective ale recaptrii 5-HT (ISRS): citalopram, fluoxetin, fluvo- xamin,
paroxetin, sertralin.

- Inhibitoare neselective slabe ale recaptrii NA sau/i 5-HT (atipice) cu sau fr inhibiia
recaptrii DA.

Mecanismul de aciune: inhibarea selectiv sau neselectiv a recaptrii NA i/sau 5-HT. Gradul
de neselectivitate se extinde i prin blocarea receptorilor colinergici muscarinici, alfa-1 adrenergici
i histaminergici H1.

Mecanismul de inhibare a recaptrii NA i/sau 5-HT, neuromediatori deficitari n strile


depresive, conduce la creterea concentraiei acestora n fanta sinaptic. Acest mecanism primar este
urmat probabil de o modificare a densitii receptorilor pentru neuromediatorii respectivi din creier,
n timp de cteva sptmni de administrare a antidepresivului, interval de timp ce corespunde
latenei lungi de instalare a efectului.
II.
Blocante moderne ale receptorilor alfa-2 presinaptici: mirtazapin.

Acioneaz complex, la nivelul angrenajelor sinaptice adreno-serotoninergice (fig. 1.19).

- stimularea sinapselor adrenergice, prin blocarea autoreceptorilor presinaptici alfa-2 i


favorizarea eliberrii NA n fanta sinaptic;

- stimularea sinapselor serotoninergice, prin blocarea auto- i hetero-receptorilor presinaptici


alfa-2 i favorizarea eliberrii 5-HT din citoplasm n fanta sinaptic i respectiv din
depozitele presinaptice;

NA acumulat activeaz receptorii beta-1; 5-HT acumulat activeaz receptorii 5-HTi A;


AVANTAJ:

- nu are efecte secundare de stimulare prin serotonina acumulat, a receptorilor 5-HT2 (agitaie
psihomotorie) i nici a receptorilor 5-HT 3 (grea, vom), deoarece blocheaz i aceti
receptori.
III. IMAO:

- IMAO clasice, neselective i ireversibile: fenelzina, nialamida, tranilcipromina;

- IMAO-A moderne, selective i reversibile: moclobemid.

MAO-A este subtipul de monoaminoxidaz ce metabolizeaz specific NA i 5-HT.

Mirtazapin /\
Noradrenalin (NA)
Serotonin (5-HT)

Fig. 1.19. Locurile de aciune ale antidepresivului mirtazapin Ia nivelul receptorilor presinaptici alfa adrenergici, din
autosinapsa adrenergic i heterosinapsa adreno-serotoninergic (dup Organon Intern.)

Mecanismul de tip IMAO inhib reacia de degradare catalizat de MAO i permite creterea
concentraiei neuromediatorilor (NA, 5-HT i DA) n citoplasm neuronal presinaptic, favoriznd
acumularea acestora n depozitele presinaptice i difuziunea excesului n fanta sinaptic, cu
stimulare sinaptic.

MAO este inhibat n totalitate dup un tratament de mai multe zile, dar efectul antidepresiv nu

se instaleaz dect dup cteva sptmni.

n cazul IMAO neselective i ireversibile, refacerea cantitii de enzim corespunztoare celei


inhibate ireversibil dureaz mai multe sptmni dup oprirea tratamentului.

6.1.3.6. Clasificarea antidepresivelor timoleptice tipice i atipice,


funcie de profilul farmacotoxicologic, n corelaie cu mecanismele de
aciune:
-

clasice, tipice;

noi, atipice.

A.
Tipice - timolepticele clasice, amine triciclice caracterizate prin urmtorul profil
farmacotoxicologic:

RA cardiovasculare evidente (hTA ortostatic, tahicardie, aritmii i bloc A-V)

- RA anticolinergice mai mult sau mai puin manifeste (uscciunea gurii, constipaie, reten- ie
urinar, glaucom).

Timolepticele tipice corespund din punct de vedere al mecanismului cu:

al) inhibitoarele selective ale recaptrii NA (tip desipramin);

a2) inhibitoarele neselective ale recaptrii NA i 5-HT (tip imipramin).

B.

Atipice - timoleptice modeme, difereniate de timolepticele tipice prin:

profil farmacotoxicologic cardiovascular i anticolinergic practic nul;

particulariti farmacologice proprii fiecrui medicament.

Timolepticele atipice corespund din punct de vedere al mecanismului cu: bl)


inhibitoare selective ale recaptrii 5-HT, puternice (ISRS tipfluoxetina)\

b2) inhibitoare neselective ale recaptrii NA sau/i 5-HT, fr sau cu inhibarea recaptrii DA:
b2.1) inhibitoare slabe sau moderate ale recaptrii NA (viloxazin); b2.2) inhibitoare slabe ale
recaptrii 5-HT (ca trazodon, tianeptin, nefazodon); b2.3) inhibitoare neselective ale recaptrii
NA i 5-HT, dar fr efect blocant pe receptorii vegetativi muscarinici i alfa-l (milnacipran);
b2.4) inhibitoare ale recaptri 5-HT i mai slabe ale recaptrii DA (venlafaxin); b2.5) inhibitoare
ale recaptrii DA i mai slabe ale recaptrii NA (amfebutamona); b3) antagoniti (blocani)
neselectivi ai receptorilor 5-HT2, alfa-2 i HI (mianserina).

6.1.4. Relaii structur chimic-mecanism de aciune i clasificare


Majoritatea antidepresivelor cu selectivitate asupra proteinelor transportoare specifice pentru
reabsorbia noradrenalinei (NA-T) sunt antidepresive tipice, cu structur de amine triciclice
secundare (dezipramin, protriptilina, nortriptilina, amoxapina) i amine tetraciclice (oxaprotilina i
maprotilina).

Majoritatea antidepresivelor cu selectivitate asupra proteinelor transportoare specifice pentru


reabsorbia serotoninei (5-HT-T) sunt antidepresive atipice, amine biciclice i alte structuri.

n grupa antidepresivelor cu selectivitate asupra proteinelor transportoare specifice pentru


reabsorbia noradrenalinei (NA-T) se remarc urmtoarele relaii:

- selectivitatea cea mai nalt pentru NA-T (n raport cu 5-HT-T) o prezint oxaprotilina i
maprotilina (antidepresive tipice, amine tetraciclice secundare), i

viloxazina (antidepresiv atipic), iar selectivitatea cea mai mic o au doxepina


(antidepresiv tipic, amin triciclic teriar) i amoxapina (antidepresiv tipic i
antipsihotic, amin triciclic secundar);

- afinitatea i potena inhibitoare cea mai mare pentru NA-T se manifest Ia dezipramin,
urmat de protriptilin (antidepresive tipice, amine triciclice secundare), iar cea mai mic
la doxepin (antidepresiv tipic, amin triciclic teriar) i mirtazapina (antidepresiv
atipic).

n grupa antidepresivelor cu selectivitate asupra proteinelor transportoare specifice

pentru reabsorbia serotoninei (5-HT-T) se observ urmtoarele relaii:

- grupa de inhibitoare selective ale recaptrii serotoninei (ISRS) are selectivitatea cea mai
nalt pentru 5-HT-T; cel mai selectiv este citalopram, urmnd n ordinea descresctoare a
selectivitii: sertralina, fluvoxamina, paroxetina, fluoxetina;

- grupa ISRS are i cea mai mare afinitate i poten inhibitoare a recaptrii 5-HT, cel mai
potent fiind paroxetin, urmat n ordinea descresctoare a potenei de sertralina, fluoxetina,
citalopram, fluvoxamina;

- selectivitate i poten relativ nalte pentru 5-HT-T mai au: venlafaxina (antidepresiv
atipic) i clomipramina (antidepresiv tipic, amin triciclic teriar);

- selectivitatea cea mai redus o are bupropiona, urmat de milnacipran (antidepresive


atipice), precum i amitriptilin (antidepresiv tipic);

potena inhibitoare 5-HT-T cea mai mic s-a nregistrat la bupropion, urmat de
trazodon.

TABELUL 1.5.
Potenta inhibitoare a recaptrii NA i 5-HT, pentru antidepresivele selective sau predominant
inhibitoare ale
NA-T
Antidepresive

Potena inhibitoare(*)

Gradul de selectivitate i

(*) Datele reprezint afinitatea i potena inhibitoare exprimate prin constantele inhibitoare (Ki) n nM, determinate n cercetri
de competiie pentru proteinele transportoare (T) specifice ale neuromediatoriior: noradrenalina (NA) i serotonina (5-HT),
utiliznd radiotransportori i membrane celulare de la linii de celule cu gene umane.
(**) Antidepresivele sunt listate n ordinea descresctoare a afinitii i potenei inhibitoare pentru transportorii NA (NA-T).
[datele dup Frazer A., 1997, Owens M. J. i colab., 1997, Leonard B. E. i Richelson E.,2000; cit. Baldessarini R. ]., 2001;
modificat]

TABELUL L6.
Potena inhibitoare a recaptrii 5-HT i NA, pentru antidepresivele selective sau predominant
inhibitoare
Potena inhibitoareiV
ale 5-HT-T
Antidepresive

Gradul de selectivitate i

(*) Datele reprezint afinitatea i potena inhibitoare exprimate prin constantele inhibitoare (Ki) n nM, determinate n cercetri
de competiie pentru proteinele transportoare (T) specifice ale neuromediatorilor: noradre- nalina (NA) i serotonina (5-HT),
utiliznd radiotransportori i membrane celulare de la linii de celule cu gene umane.
(***)Antidepresivele sunt listate n ordinea cresctoare a afinitii i potenei inhibitoare pentru transportorii5-HT (5-HT-T).
[datele dup Frazer A., 1997, Owens M. J. i colab., 1997, Leonard B. E. i Richelson E.,2000: cit. Baldessarini R. J., 2001;
modificat]

6.1.5. Farmacoterapie
Principii de tratament:
- Formele uoare de depresie nu se trateaz medicamentos, ci cu psihoterapie;
- Antidepresivele au ca indicaie principal depresia endogen moderat i sever (periodic,
ciclic, tardiv, melancolic, de involuie);
-

In depresia agitat, timereticele sau timolepticele activatoare agraveaz starea i sunt


contraindicate;

Hiposomnia asociat este agravat de timolepticele activatoare; ele se asociaz cu un


neuroleptic hipnoinductor (clorpromazina), un tranchilizant hipnoinductor (diazepam) sau cu
un hipnotic;

- In depresia anxioas, antidepresivele se pot asocia cu anxiolitice benzodiazepinice;


- In depresia sever, de elecie sunt antidepresivele tricicice, administrate ntr-o singur doz,
seara;
- IMAO sunt mai slab active ca aminele triciclice i sunt indicate numai cnd: aminele triciclice
nu sunt eficace sau induc RA; trecerea la IMAO se poate face numai dup un interval de
minim 10 zile, de la ntreruperea aminelor triciclice i 6 sptmni la ISRS;
-

In depresiile psihoreactive, de elecie sunt neurolepticele i tranchilizantele; n special


neurolepticele care au i efecte antidepresive (clorprotixen, tioridazina, levomepromazina);

- La vrstnici, aminele triciclice produc frecvent RA de tip anticolinergic (CI: n glaucom,


aritmii cardiace, hipertrofie de prostat); dozele la vrstnici sunt iniial 1/3 din doza adultului
i sunt crescute treptat pn Ia 1/2; IMAO sunt prescrise rar Ia vrstnici;
- In strile depresive postpartum, se administreaz antidepresive triciclice; atenie! trec n
laptele matern;
- In depresia endogen schizofrenic, de elecie sunt neurolepticele; timereticele sau timo lepticele activatoare pot agrava simptomele psihice acute.
- ISRS sunt indicate n depresia major, cu eficacitate similar aminelor triciclice.
Eficacitatea antidepresivelor se pstreaz n tratament de lung durat.

6.1.6.

Farmacotoxicologie

Aspecte generale:
- pentru asigurarea unei incidene reduse a RA, dozele terapeutice nu trebuie s depeasc 300
mg / zi, cu excepia doxepinei la care se poate atinge 450 mg / zi;
- exist o variabilitate mare a dozelor terapeutice i a incidenei RA, funcie de factori ca:
vrst, tratament ambulatoriu sau spital, patologie asociat i substan; ex. la cardiaci se
nregistreaz mai frecvent aritmii, urmate de deces subit, la doze terapeutice de amine
triciclice;
- unele RA apar mai frecvent la administrare injectabil;
- tratamentul supradozrilor se face cu medicaie fizio-patogenic i simptomatic.

6.1.7. Interaciuni
i
Sinergism:
- Antidepresivele poteneaz efectele amfetaminei;
- Antidepresivele poteneaz efectele analgezicelor opioide; atenie! IMAO asociate cu petidina
provoac encefalopatie sever, HTA i hTA, pn la com;

- Antidepresivele poteneaz puternic efectul hipertensiv al catecolaminelor i S-mim;


- Asocierea antidepresivelor triciclice cu IMAO provoac efecte secundare puternice, de tip
atropinic (HTA, excitaie SNC, cu tremor, delir, febr, convulsii, com); nceperea unui
tratament cu amine triciclice se face numai dup 2 sptmni de la ntreruperea IMAO i 10
zile n sens invers;
- Asocierea ISRS cu IMAO prezint risc de sindrom serotoninergic cu potenial letal; trecerea
de la ISRS la IMAO necesit o pauz de 6 sptmni;
- Antidepresivele triciclice cu efect anticolinergic (amitriptilin, doxepina) poteneaz efec tele
anticolinergice ale: antiparkinsonienelor, neurolepticelor (fenotiazinice i difenilbutilpiperidine), altor anticolinergice;
- IMAO neselective, la indivizi ce consum alimente bogate n tiramin (brnzeturi fermentate,
pete afumat, bere, ficat de pui, vin rou, etc) provoac crize hipertensive ("cheese ejfect");
tiramina induce eliberarea de cantiti mari de catecolamine din depozitele axonale, cu
tahicardie, HTA, aritmii, AVC.
1MAO-A modeme, selective i reversibile (tip moclobemid), nu au acest efect nedorit, deoarece
MAO-B rmne liber s metabolizeze excesul de tiramin;
- IMAO poteneaz efectele multor medicamente, att deprimante SNC, ct i analeptice SNC.
Antagonism:
- Barbituricele diminu efectul antidepresivelor;
-

Antidepresivele diminu efectele antiepilepticelor, prin scderea pragului convulsivant;


trebuie crescut doza de anticonvulsivant;

- Antidepresivele scad efectul antihipertensivelor S-Iitice (clonidin, guanetidin); se pot utiliza


diuretice.

6.2. INHIBITORII RECAPTRII NORADRENALINEI (NA)


l SEROTONINEI (5-HT)

6.2.1. Antidepresive tipice, amine triciclice i tetraciclice


Clasificare i mecanism: a se vedea la clasificarea antidepresivelor, punctul 6.1.3.

6.2.1.1.

Farmacocinetic

Caracterul lipofl al aminelor triciclice imprim: absorbie p.o. bun, difuziune uoar n
SNC, distribuire larg n esuturi i Tl/2 lung.
Biotransformarea la nivelul SOMH: N-demetilare sau/i 2-hidroxilare, urmate de
glucuronoconjugare. Metaboliii monodemetilai sunt activi, de ex. desipramina (desmetilimipramina), nortriptilina (desmetilamitriptilina) (Fig. 1.20).

CH2 CH2 CH2 N(CH3)2


2-hidroxi-imipramina

CH2CH2CH2NHCH3

2-hidroxi-desmetilimipramina(2-hidroxi-desipramina)

metabolit glucuronoconjugat

metabolit

glucuronoconjugat

Fig. 1.20. Caile biotransformarii aminelor triciclice: exemplincare imipramina


(dupa Rang H.P. i colab., 1999; modificat)

Biodisponibilitatea p.o. este redus i variabil, datorit efectului primului pasaj hepatic nalt i
variabil. n consecin, optimizarea dozei se face n funcie de rspunsul clinic, i n cazuri speciale
pe baza concentraiei plasmatice.

6.2.1.2.

Farmacodinamie

Aciunile farmacodinamice ale timolepticelor clasice tipice, amine triciclice i tetraciclice:

potenarea efectelor NA i 5-HT, la nivel SNC i n periferie;

potenarea efectelor simpatomimeticelor (cu crize hipertensive, etc.);

stimulare cardiac, cu tahicardie sinusal (efect antimuscarinic);

- potenarea efectelor stimulatoare ale amfetaminei, asupra SNC; excepie mianserina, care
antagonizeaz;

- antagonizarea efectelor reserpinei; experimental antagonizeaz ptoza i hipotermia induse de


reserpin; (reserpina este neuroleptic i neurosimpatolitic, prin mecanism de inhibare a
recaptrii NA i DA n veziculele presinaptice, facilitnd golirea depozitelor veziculare);

efect anticataleptic; experimental antagonizeaz catalepsia indus prin neuroleptice;

efect anticolinergic central i periferic, mai intens la cele cu component sedativ (ami triptilin, doxepin); experimental antagonizeaz tremorul indus de nicotin, arecolin,
tremorin i oxotremorin, precum i efectele periferice ale ACH (prin blocarea receptorilor
colinergici);

- hTA ortostatic, cu tahicardie reflex (intens la amitriptilin, doxepin), sever la vrstnici


(prin blocarea receptorilor alfa-1- adrenergici);

- efect sedativ central, la doze mari, la unele dintre ele (amitriptilin, doxepin), cu potenarea
inhibitoarelor SNC i antagonizarea excitantelor centrale.

Intre efectul sedativ i efectul antidepresiv exist raport invers.

Parametrii cantitativi ai aciunii antidepresive: latena lung ( 1 - 5 sptmni); durata


minim a tratamentului, pentru verificarea eficienei, este de minim 4 sptmni.

6.2.1.3.

Farmacotoxicologie i farmacoepidemiologie

Obinuina se instaleaz rapid pentru efectele anticolinergice i alfa-l-adrenolitice, dar nu i


pentru efectul antidepresiv.

RA cu frecven ridicat ( aprox. 10% la adult i 30% la vrstnic): dificulti de concentrare,


tulburri de memorie, stare de confuzie, delir. Acestea sunt probabil efectele secundare ale aciunii
anticolinergice centrale i sunt marcate la aminele triciclice teriare (ca amitriptilin i doxepina).
RA relativ frecvente, ale timolepticelor clasice tipice amine triciclice i tetraciclice:

anxietate (prin creterea concentraiei de NA i 5-HT);

- psihoz delirant, manie, la doze mari de antidepresive activatoare de tip dezipramin (crete
concentraia de NA);

agravarea comportamentului maniacal la maniaco-depresivi;

convulsii tonico-clonice;

insomnie sau somnolen;

- stimulare cardiac intens, cu posibil efect letal la supradozare;

- deprimare cardiac de tip chinidinic (deprimarea forei de contracie, bloc cardiac), la doze
mari;

- efecte secundare de tip anticolinergic (la cele cu component sedativ); CI: glaucom,
hipertrofie de prostat, retenie urinar, uscciunea gurii; mtidot: eserin.

Efectul sedativ, efectele secundare cardiovasculare (tahicardie, aritmii, bloc AV, hTA ortostatic) i anticolinergice sunt mai intense la aminele triciclice teriare (imipramina, clomipra- mina,

trimipramina, amitriptilin, doxepina), comparativ cu cele secundare (desipramina, nor- triptilina,


protriptilin, maprotilina, amoxapina).
RA rare:

- deprimare medular, cu agranulocitoz;

- dependen fizic, cu sindrom de abstinen; n general este indicat ntreruperea treptat a


tratamentului.

Efectele secundare periferice i toxicitatea cardiovascular, caracteristice antidepresivelor tipice


amine tri- i tetraciclice, se datoreaz urmtoarelor mecanisme periferice, cu care se coreleaz dup
cum urmeaz:

a) efecte secundare vegetativolitice antimuscarinice (tahicardie, palpitaii, aritmii) i


adrenolitice alfa-1 (hTA ortostatic);

b)

efect deprimant cardiac similar antiaritmicelor din clasa I-a, tip chinidinic, datorat blocrii
canalelor ionice de Na+ (deprimarea forei de contracie i bloc cardiac) la doze mari.

IT este mic. La supradozare se pot produce intoxicaii acute periculoase. Pentru aminele tipice,
DL este de aprox. 2 g.
Tratamentul intoxicaiei acute:

- anticonvulsivante (diazepam i.v);

- antiaritmice (propranolol, fenitoin);

- reechilibrare electrolitic i acidobazic (clorur de sodiu i carbonat acid de sodiu).


CI:

- glaucom cu unghi nchis, retenie urinar;

- sarcin (datorit posibilei influene negative asupra dezvoltrii psihice a ftului).

6.2.1.4.

Farmacoterapie i farmacografie

1 Inhibitoare ale recantrii noradrenalinei (NA) i serotoninei (5-HT) - amine triciclice secundare 1

I Inhibitoare ale recaptrii noradrenalinei (NA) i serotoninei (5-HT) - amine triciclice teriare 1

Atenie! IT mic (de exemplu: imipramina are DL ~ 5-6 DM/24 h).

Posologie p.o.:

Tulburri secundare
gastro- * . 1
intestinale

- Doze de atac ( D a ) (timp de 2-3 sptmni, pn la normalizarea timic): se ncepe cu doze


mici (10-75 mg/zi, n ambulator i 100 mg/zi n spital), care sunt crescute treptat (cu cte 25
mg/sptmn) pn la doza eficace (uzual 150 mg/zi), administrarea fcndu-se n 2-3 prize.
Atenie! ultima doz - la distan de ora de culcare (pentru a evita insomnia).

o o o O

o c o o 0
) n ) ) 4

O ol 0 04
)
4

o 0 o o 0
) 4 ) ) 4

- - " -

*5

o m O o 0

- - O oi

3*

o o O o O

- o 0 o

C
m ro oi oi O

o
) ol

11

o
o
c
) o) ) oi *i

- - - 04

&Q

o oi oi oi 0
)
4

- - 0 04
4

Cretere n greutate

Efecte

o - o o o

cardiac Toxicitate

Doze de ntreinere (timp de 6-12 luni, sau timp mai ndelungat, n caz de recderi): D=l/4 - 1/3 Da.Efecte

Indicaie n depresie major sever.

>

V.

01

04

K K K x
S C 0 Q s

<

<

x
3 3 a

{Maprotilin

>

NA, -HT

5-HT, NA 1
NA, 5-HT 1

1 NA, 5-HT 1

recaptrii Inhibarea
Antidepresivul

+ - + 04

I NA, (5-HT)

Efect *
sedativ

o
) o) oi oi oi

6.2.2.

Antidepresive atipice

Reprezentani: un grup chimic heterogen de amine atipice (mianserina, trazodon, tianeptin,


venlafaxin, bupropiona, milnacipran, viloxazin, amfebutamona, amoxepina, mirtazapin).

Clasificare: punctul 6.1.3.

Antidepresivele atipice constituie a 2-a generaie de antidepresive timoleptice.


Mecanism de aciune

Profil
ul
farma
cotoxi
cologi
c al
unor
antide
presiv
e
timole
ptice
tipice
(dup
Good
manGilma
n,
2001;
Stroes
cu V.
2001;

Nu au un mecanism comun specific de aciune. Majoritatea pot fi ncadrate ntr-o clas larg de
inhibitoare slabe i neselective ale recaptrii neuromediatorilor monoaminergici, i anume NA i/sau
5-HT, fr sau i cu DA. Unele sunt antagoniti 5-HT2, de ex. mianserina (antagonist neselectiv 5HT2, alfa-2 i HI).

Clasificarea funcie de mecanismele de aciune (punctul 6.1.3.6.)


Profil farmacologic

Latena rspunsului terapeutic este lung, similar timolepticelor tipice amine triciclice i IMAO.
Excepie, venlafaxin, la care efectul se instaleaz mai rapid.

Durata de aciune este relativ scurt.

RA sunt mai puine, toxicitatea acut este mai redus, iar IT este mai mare, comparativ cu
aminele triciclice tipice.

Profilul farmacotoxicologic se detaeaz de cel al aminelor triciclice tipice prin urmtoarele:

efect sedativ slab;

efecte anticolinergice slabe sau absente;

efect hipotensiv slab sau absent;

efecte cardiace absente.

Ateniei Risc ridicat de convulsii tonico-clonice este semnalat la unele antidepresive atipice cum
sunt: bupropiona (la doze mai mari de 250 mg/zi), amoxapina, mianserina.
MIANSERINA

Struct chim.: amin tetraciclic.


Mecanism de aciune;

inhib relativ slab recaptarea NA;

este antagonist 5-HT2, alfa-2 i HI.


Fdin. i Fter.:

antidepresiv cu component psihomotorie sedativ;

durat de aciune: medie (Tl/2 aprox. 12 h);

indicaie: toate tipurile de depresii.

Particularitate fdin.: experimental se deosebete de aminele triciclice, prin aceea c inhib


efectele stimulatoare ale amfetaminei, spre deosebire de aminele triciclice care poteneaz
amfetamina.

RA: sedare, convulsii, agranulocitoz cu mecanism alergic.


Avantaje:

Agitaie

c
o

ro

ro

c
n

o o

+
1

o o o

- o -

o o o

c '
o

(N

> o

- n '

+1

- o '

o o '

o o o

(N (N

1 Alte antidepresive atipice 1

Convulsii
Toxicitate

| Inhibitoare selective ale recaptrii serotoninei (5-HT) 1

Tulburri
Efecte sexuale
Cretere n
greutate

.Efecte secundare * I

nu are RA cardiovasculare i anticolinergice (deosebire de aminele triciclice tipice);


indicele de siguran la supradozare este ridicat

+1

+
[

+1

- o o

Inhibarea

1
5-HT 1
I 5-HT 1
iFluoxetin 1
I 5-HT _|
iFIuvoxamin
1
I 5-HT 1
[Paroxetin 1
ISertralin
1 5-HT
I 5-HT J
(Nefazodon
[Trazodon 1 5-HT, (NA)
[Venlafaxin

Antidepresivul

o o o - o o o o

o o
+1

o
o o o - o o o o

+
1
+1

+
n o - o o

<

W
J
x xd
d

[Mianserina
Mirtazapin

Efect

o o o o

1 DA, NA
(NA), DA

Efect * sedativ

^ 1

rj

'
<

far
mac
otox
icol
ogic
al
uno
r
anti
dep
resi
ve
atipi
ce

TRAZODON

Struct. chim.: amin biciclic.


Mecanism de aciune:
-

inhib recaptarea 5-HT;


este antagonist 5-HT2 i alfa- 2.
Fdin. i Fter:

antidepresiv cu component psihomotorie intens sedativ i slab


anxiolitic;
-

durata de aciune este relativ scurt (Tl/2= 6-12 h);


-

indicaii: depresii fr sau cu anxietate.


RA:

sedare, confuzie; hTA, aritmii; grea; anorexie. Avantaje:

nu are RA anticolinergice;
indicele de siguran la supradozare este ridicat.
CI
N(CH2)3 N

Trazodona

Fig. 1.21. Structura chimic a trazodonei, timoleptic atipic, amin biciclic

NEFAZODON

Profil farmacologic similar cu trazodon.

Milnacipran

Bupropion
a

//

W
Tianeptin
Venlafaxin
a Fig. 1.22. Antidepresive atipice cu diverse structuriachimice

6.3. INHIBITORI
SELECTIVI
SEROTONINEI (ISRS)
/

Al

RECAPTRII

w
Reprezentani: citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralin.
Clasificare: punctul 6.1.3.4.
N=C

-o (CH ) -N(CH )
2 3

Citalopram

F C

3'

O CHch ch2 nh ch
2

Fluoxetin
a

F C

3'

3 2

C-(CH ) -OCH
2 4

NO(CH ) NH
2 2

Fluvoxamin
a

Paroxetin
a

Fig. 1.23. Structurile chimice ale unor antidepresive inhibitoare selective ale recaptrii
serotoninei (ISRS)

>

Farmacocinetic:

Ateniei Variabilitate mare interindividual a


vitezei de eliminare.
Farmacodinamie:

Inhib selectiv i
serotoninei (5-HT).

potent

recaptarea

Nu inhib recaptarea catecolaminelor. Nu au


afinitate
pentru
receptorii:
colinergici
muscarinici, adrenergici alfa-1, histaminergici, i
n consecin nu au efecte secundare
anticolinergice,
alfa-1
adrenolitice
i
antihistaminice.
Farmacotoxicologie:

Avantaj: Cardiotoxicitatea (tahicardie i


aritmii) mai redus fa de aminele triciclice
tipice, datorit absenei efectelor de de tip
catecolaminic.

RA specifice ale ISRS sunt de tip efecte


secundare serotoninergice:

- anxietate (5-HTIA);

- grea (5-HT3);

- anorexie (5-HT2C);

- dureri de cap (tulburri vasculare);

disfimcii sexuale (pierderea libidoului,


inhibarea ejaculrii i orgasmului).
Interaciuni:

Asocierea ISRS cu IMAO sau cu alte


medicamente serotoninergice poate declana
sindromul serotoninergic.

Sindromul serotoninergic este determinat de


un exces de serotonin n SNC i este o stare
toxic manifestat prin tulburri mentale,
vegetative i neuromusculare.

Medicamentele implicate n sindromul


serotoninergic sever sunt prezentate n tabelul 19. Simptomatologia sindromului serotoninergic
este cuprins n tabelul I-10.

Formele moderate sunt remise n 1-3 zile.


Formele severe se pot complica cu rabdomiolize,
coagulare intravascular diseminat i/sau
sindrom de deficit respirator.

Tratamentul sindromului serotoninic poate


include la nevoie i un antagonist serotoninic ca
ciproheptadina.

Tratamentul sindromului serotoninergic se


face n spital i const n:

- oprirea medicaiei serotoninergice;

- hidratare i.v.;

- tehnici de rcire (ap rece, ghea);

- benzodiazepine miorelaxante;

antagonist
serotoninergic
(ciproheptadina);
farmacografia
ciproheptadinei: p.o., iniial 4-8 mg,
repetat la 2 ore; dac se observ efectul
antidot, se poate repeta pn la o doz
maxim de 32 mg/24 h.
F armacoterapie:

Eficacitatea maxim a ISRS introduse n


terapeutic nu difer semnificativ.
Tabelul 1.9
Medicamente implicate n sindromul serotoninergic sever (dup Hali M. i Buckley N., Austral. Prescrib.,
26,3,2003, p. 62-63)

FLUOXETINA

Prop. fiz.-chim.: fluoxetina exist sub forma


unui amestec de enantiomeri R i S (S este mai
activ farmacoterapeutic comparativ cu R).
Fcin.:
biotransformare de ctre S.O.M.H.,
prin demetilare la norfluoxetin, metabolit activ;
- eliminare lent, Tl/2 foarte lung, cu mare
variabilitate interindividual (1-10 zile
pentru fluoxetin i 3-30 zile pentru
norfluoxetin).
Concentraia
piasmatic
de
echilibru
farmacocinetic (C^) se atinge dup mai multe
sptmni de administrare p.o.
Ateniei Fluoxetina se comport ca un
inhibitor enzimatic puternic pentru S.O.M.H.
dependent de citocromul P450, i induce inhibiie
ncruciat, cu efecte de supradozare, n cazul
medicamentelor biotransformate de acelai
sistem enzimatic (de ex., beta-adrenolitice,
antidepresive triciclice, neuroleptice).
Ftox. i Fepid.:
Avantaje:
- nu prezint efectele secundare cunoscute
la aminele triciclice i tetraciclice tipice, i
anume: hTA (aciune alfa-1 adrenolitic),
efecte anticolinergice sau cardiotoxicitate;
-

nu are efect sedativ;

indicele terapeutic este nalt.

RA specifice ISRS, frecvent ntlnite, sunt

efecte secundare serotoninergice:


stimulare SNC, cu anxietate, insomnie
sau somnolen (5-HT1A);
-

grea, vom (5-HT3) i diaree;

HT2C);

anorexie cu pierdere n greutate (5-

libidoului,
ejaculrii);

disfuncii
sexuale
absena orgasmului,

(pierderea
ntrzierea

cefalee vascular, ameeli, tremor;

supradozarea poate provoca convulsii;


- erupii cutanate (impun ncetarea
tratamentului, deoarece este posibil
evoluia sensibilizrii spre reacii
imunoalergice sistemice ca vasculit, etc.).

Pruden:
-

epilepsie (risc de convulsii);

diabet (posibil modificare a toleranei


la glucoz);
insuficien renal i hepatic (se
recomand reducerea dozelor).
Atenie! Supravegherea tendinei la suicid
este necesar.
Fdin., Fter., Fgraf.:
Aciunea antidepresiv este de tip ISRS.
Indicaii:

depresie major
similar aminelor triciclice);

(cu

eficacitate

afeciuni obsesiv-compulsive;

stare de panic;

bulimie nervoas.

Posologie p.o.: dozele uzuale sunt de 20-60


mg.
Interaciuni:
Asocierea cu IMAO sau alte medicamente
serotoninergice poate declana sindromul
serotoninergic, cu simptomatologie grav
(tabelele 1-9. i 1-10.).

Tabelul 1.10
Simptomatologia sindromului serotoninergic (dup Hali M. i Buckley N., Austral.
Prescrib., 26,3,2003, p. 62-63)

6.4. ANTAGONITI
ALFA-2
PRESINAPTICI
MIRTAZAPIN

Mecanism: punctual 6.1.3.5.II. (fig. 1.19.)

Fter. i Fgraf.:

Indicaie: depresie

Posologie p.o.: 15-45 mg / zi, n priz unic,


seara.

Avamtaj:

RA de tip serotoninergic (5-HT) , prezente la

inhibitorii selectivi ai recaptrii 5-HT, sunt


reduse, deoarece mirtazapin blocheaz i:

receptorii postsinaptici 5-HT


(responsabili de agitaia psihomotorie);

receptorii postsinaptici
(responsabili de grea i vom).

5-HT

5-HT acumulat n fant va aciona


predominant pe receptorii responsabili de
antidepresie

5-

HT IA.

6.5. INHIBITORII
DE
MONOAMINOXIDAZ
(IMAO)
Clasificare i mecanism: a se vedea la
clasificarea antidepresivelor, punctul 6.1.3.
Farmacocinetic:

Absorbia p.o. este bun.

Epurarea se face prin biotransformare


i eliminare urinar rapid.

- Durata efectului antidepresiv dup oprirea


tratamentului nu este corelat
cu
Tl/2,
ci
cu

timpul necesar biosintezei enzimei MAO n


cantitatea corespunztoare
celei
inhibate

ireversibil.

Farmacodinamie:

Mecanismul de aciune confer laten lung


( 1 - 4 sptmni) i durat lung dup
ntreruperea administrrii (cca 2-4 sptmni).
Aciunile farmacodinamice specifice ale
timereticelor clasice IMAO:

creterea
concentraiei
catecolaminelor libere n SNC i periferie;

- creterea concentraiei de NA i ADR, n


esutul adipos, are consecin creterea
acizilor grai liberi n snge;

vasodilataie, cu hTA (paradoxal).

potenarea efectelor S-mim (cu crize


hipertensive);

potenarea efectelor tiraminei (cu crize


hipertensive);

efect
psihostimulant
(tranilcipromina, fenelzina).

slab

Farmacotoxicologie
RA frecvente ale IMAO clasice neselective i
ireversibile:

stimulare SNC, insomnie, agitaie,


convulsii la supradozare;

hTA ortostatic;

pierderea n greutate;

- cheese effect (efectul brnzei) manifestat


cu crize de HT A grave, la asociere cu
alimente bogate n tiramin.

RA rare: manie; neperceperea culorilor rouverde.

Influenarea testelor de laborator: n plasm,


crete NA, ADR, 5-HT.

Farmacoterapie:

Indicaie ca antidepresive de rezerv, n


depresiile rezistente la aminele triciclice.

Ateniei C.I.:

alimente bogate n tiramin (induc


cheese effect, cu crize grave de HTA);

asocierea
encefalopatie).

cu

petidin

(induce

hidrazine

R1NH
NHR2

Fenelzina

CH2CH2 CgH5

ch2 ch2co-nh-ch2-^

Nialamida

benzamide

^N-(CH2)2~NH-C-(\

^
CI

O
Moclobemi
da

Fig. 124. Structurile chimice ale timereticelor selective IMAO-A


(moclobemida) i IMAO neselective (fenelrina,

nialamida)

6.6.

I
M
A
O
A

S
E
L
E
C
T
I
V
E

M
O
C
L
O
B
E
M
I
D
Profil farmacologic

Avantaje:
-

RA de tip IMAO, centrale i vegetative,


sunt rare i de intensitate redus. Reacii
nedorite frecvente sunt uscciunea gurii,
greaa;

RA datorate^ potenrilor la asocierea cu


antidepresivele amine triciclice sunt de
mic importan. n consecin, trecerea de
la un tratament la cellalt (de la IMAO-A la
amine triciclice i invers) se poate face fr
pauz;

Potenarea la asocierea cu alimentele


bogate n tiramin (cheese effect) este de
intensitate mic.

Ateniei Moclobemid poteneaz efectele


analgezicelor opioide i ibuprofenului
(dozele de analgezic trebuie reduse).

- Inhibitoarele enzimatice pot provoca efecte


de supradozare a moclobemidului (doza de
moclobemid trebuie redus).
RA "cheese effect este redus, datorit:
-

selectivitii pentru MAO-A > MAO-B


rmne liber pentru metabolizarea
tiraminei;

- reversibilitii, ce permite competiia ntre


IMAO-A i excesul de tiramin, pentru
MAO- A; excesul de tiramin va putea
astfel s fie degradat i de MAO-A.
Fter. i Fgraf.:
Indicaii: depresii atipice
Laten lung: 2-4 sptmni. Durat scurt,
compartiv cu IMAO neselective i
ireversibile.
Posologie: doza medie uzual p.o. este de 300

mg/zi, n 3 prize, cu o mare variabilitate


interindividual (150-600 mg/zi).

6.7.
LITIU
Sruri: carbonat, sulfat,
glutamat, aspartat, oronat.

acetat,

citrat,

Fcin:

absorbie bun p.o.;

- eliminare renal a ionului Li +, prin filtrare


glomerular i reabsorbie tubular masiv
(80%).

Ateniei Eliminarea litiului este redus n


cazul unei hiponatremii, cu exacerbarea
toxicitii.

Farmacocinetica litiului prezint o mare


variabilitate interindividual.

Fdin.:

aciune normotimic;

nu are efect sedativ.

Mecanism ipotetic: modificarea concentraiei


intracelulare a mesagerului secund IP 3
(inozitoltrifosfat) scurtcircuitnd transformarea
IP n PIP2 i probabil, intervenia n multe
transmisii sinaptice din creier.

Ftox.:

IT este mic i RA pot s apar chiar la zona


terapeutic (0,5 - 1,5 mEq / 1), dar mai frecvent
la o litemie peste zona terapeutic (1 ,8 - 2 mEq !
1).

RA:

tulburri de iritaie digestiv (grea,


vom, diaree);

fizic);

sete, poliurie;

tulburri ale hipokaliemiei (astenie

tulburri nervoase (n concentrare i


gndire; confuzie; convulsii, com);

tiroid).

rar, gu (scade concentraia iodului n

RA sunt potenate de: diuretice saluretice;


diet hiposodat.

Fepid.:

CI:

insuficien cardiac, renal (agravare


a insuficienei);

sarcin i alptare (la ft: letargie).

Fter.:

Indicaii:

sindrom
maniaco-depresiv
(profilactic) i depresia bipolar uoar.

mania acut, cnd neurqlepticele sunt


contraindicate;

depresii refractare la imipramin.

Farmacoterapia cu Li se optimizeaz prin


monitorizarea:

concentraiei plasmatice a Li;

electroliilor;

-RA;

serice)..

funciei renale (dozarea creatininei

Fgraf.:

Administrare p.o., sub monitorizarea litemiei,


periodic: sptmnal, n prima lun; bilunar, n
lunile 2 -3; lunar, n lunile 4 -6.

Interaciuni:

Sinergism:

- Toxicitatea Li este potenat de: diuretice


saluretice datorit hiponatremiei
(furosemid, acid etacrinic, tiazide,
spironolacton);

- Asocierea Li cu haloperidol poate produce


tulburri nervoase grave ( encefalopatie,
confuzie, sindrom extrapiramidal, letargie).

Antagonism: Efectele Li sunt diminuate de:


Na+, antiacide cu sodiu (NaHC03, etc)

7.

S
T
I
M
U

L
A
N
T
E
A
L
E
S
N
C
(
E
X
C
I
T
A
N
T
E
S
N
C
)
Bazele fiziopatologice i mecanismele
celulare i moleculare implicate sunt diferite,
n funcie de segmentul SNC asupra cruia
medicamentul acioneaz predominant i funcie
de grupa chimic. De aceea vor fi prezentate
separat la fiecare subgrup.

7.1 BAZE FARMACOLOGICE

7.1.1.

efiniie
t

Excitantele SNC, la dozele terapeutice, cresc


activitatea unor anumite segmente i centrii ai
SNC.

Aciunea stimulant este nespecific,


neselectiv, fiind gradai doz- dependent'.

- la dozele terapeutice stimularea este


predominant asupra unor anumite
segmente, centrii i funcii ale SNC;

- la doze mai mari, excitarea se extinde i la


segmentele supra- sau subiacente, putnd
prinde ntregul SNC.

La doze supramaximale, toxice i letale, prin


excitare supramaximal, aciunea stimulant se
poate transforma n aciune inhibitoare (prin
epuizare), cu com i moarte.

7.1.2. C
lasificar
e
Funcie de segmentul SNC stimulat i tipul de
aciune, la dozele terapeutice;
a)
Stimulante corticale, psihomotorii
(Psihostimulante) (punctul 7.2):

Derivai purinici (cafeina);

Amfetamine;

- stimulante psihomotorii (aminele de


trezire: amfetamina, dexamfetamina,

derivai purinici

metamfeta- mina, metilfenidat)

- anorexigene (amfepramona, fentermina,


fenmetrazina, fendimetrazina,
sibutramina./en- fluramina,
dexfenfluramina, mefenorex);
b)
Stimulante bulbare, analeptice
respiratorii:

- cu mecanism reflex, Ia nivelul


chemoreceptorilor nicotinici din glomusul
carotidian (lobelina, pimeclon);

cu mecanism direct la nivelul centrului


respirator bulbar (pentetrazol, bemegrid);

cu mecanism mixt, reflex i direct


(nicetamida, doxapram );
c)
Stimulante
medulare
(stricnina).Stimulante
corticale
(psihostimulante)
HSC

''NX'V'n\

/CH3

betaT
feniletilam CH,CHCH,
ine/ W

ch

Cafeina

Stimulante bulbare

NH

Amfetamina

/C2H5

>r

H3C C2H5
Bemegrid
Stimulante medulare

Fig. 1.25. Structurile chimice ale unor stimulante


corticale, bulbare i medulare

7.1.3.
Farmacodina
mie
Mecanismul general al aciunii excitantelor
SNC:

- stimularea proceselor neuronale, pe seama


rezervelor funcionale ale neuronilor, ducnd
la diminuarea acestor rezerve, posibil pn la
epuizarea lor;
nu stimuleaz refacerea rezervelor funcionale
ale neuronilor

a) STIMULANTE
LE CORTICALE
PSIHOMOTORI
I
(PSIHOSTIMUL
ANTE) (Nooanaleptice):

stimuleaz
predominant centrii corticali, la
dozele terapeutice;

cresc tonusul
funcional cortical;

favorizeaz starea de
vigilitate;

cresc activitatea
mintal;

cresc rezistena la
efort intelectual i fizic;

diminu senzaia de
oboseal;

amelioreaz
activitatea mintal i funciile
senzoriale, diminuate de
oboseal.

b)
STIMULANTELE
BULBARE (ANALEPTICE
RESPIRATORII):

- stimuleaz predominant
centrii vitali bulbari, la
dozele terapeutice, n
ordine descresctoare:
centrul respirator, centrul

vasomotor, centrul vagal;

- efectul stimulator este


mai evident asupra
centrilor cu tonusul
deprimat i este redus
cnd tonusul este normal;

- efectul stimulator bulbar


se traduce n periferie,
prin: stimularea
respiraiei i mai puin
prin vasoconstricie cu
redresarea hTA.

c)

STIMULANTELE
MEDULARE:

stimuleaz
predominant centrii medulari, la
dozele terapeutice;

produc
hiperreflectivitate medular;

- efectul stimulator
medular se traduce n
periferie, prin: ridicarea
tonusului funcional al
muchilor striai, mai ales
n caz de deprimare i
astenie neuro-muscular;

dozele mari,
supramaximale, pot provoca
stimulare pn la convulsii de
tip tetanic.

7
.
1
.
4
.
F
a
r
m
a
c

o
t
o
x
i
c
o
l
o
g
i
e
La doze superioare celor
terapeutice, excitaia iradiaz:

la centrii bulbari i
mduva spinrii, n cazul
stimulantelor corticale;

la segmentele
supraiacente i subiacente, n
cazul analepticelor bulbare;

la centrii bulbari i
superiori, n cazul stimulantelor
medulare.

La doze toxice, pot s apar


convulsii:

clonice, n cazul
excitantelor bulbare;

tetanice, n cazul
excitantelor medulare.

7
.
1
.
5
.
F
a
r
m
a
c

o
t
e
r
a
p
i
e
Indicaia stimulantelor
SNC:

- n cazuri de inhibiie
acut a SNC, provocat
de diveri factori, cu
condiia pstrrii
rezervelor funcionale ale
neuronilor.

7.2. STIMULA
NTE
CORTICALE
(PSIHOSTIMUL
ANTE)
Reprezentani: cafeina i
amfetamine (amfetamina,
dexamfetamina, metilfenidat).
CAFEINA

Sin.: Cofeina

Str. chimic: Alcaloid


purinic (1,3,7-trimetilxantin),
din boabele de cafea (specia
Coffea arabica) i frunzele de
ceai (Thea sinensis).

FARMACOCINETICA:

- Absorbie p.o. bun;

Difuziune i distribuie
prin bariera
hematoencefalic n creier, prin
bariera placentar la ft i
prin bariera snge-lapte,
n laptele matern.

MECANISM
ACIUNE:

DE

Mecanism de aciune, la
nivel celular i molecular:

- antagonist al adenozinei
(neuromediator
purinergic), prin blocarea
receptorilor purinergici

Pl;

- creterea concentraiei de
AMPc, prin inhibarea
fosfodiesterazei;
acest
mecanism st la baza
efectelor periferice cardiovasculare, la doze mari.

Adenozina este un
neuromediator modulator,
cu urmtoarele funcii:

- sedativ, anxiolitic,
anticonvulsivant,
analgezic;

- deprimant cardiac
(inotrop, cronotrop,
dromotrop negativ);

- vasoconstrictor;
excepie
coronarodilataia;

- bronhoconstrictor
(prin favorizarea
eliberrii de
histamin, n esutul
pulmonar i n
mastocite);

- antidiuretic (prin
diminuarea filtrrii
glomerulare,
consecutiv
vasoconstriciei

renale);

- modularea secreiei
gastrice i
pancreatice.

Receptorii Pl
moduleaz activitatea
adenilatciclazei i
activitatea canalelor
ionice de K+ i Ca2*.

FARMACODINAMIE:

Aciuni farmacodinamice:

a) SNC

Este stimulant psihomotor


moderat.

Stimuleaz, funcie de doz,


n ordine:

Scoara
cerebral
(intensific
activitatea
psihic; faciliteaz efortul
intelectual;
stimuleaz
activitatea
motorie;
reaciile la stimuli sunt
mai
rapide;
scade
oboseala; trezete din
narcoz);

- Bulbul

centrul respirator
( respiraia devine
accelerat i ampl);

centrul vasomotor
(cu tendin la creterea
TA, evident la
hipotensivi);

centrul vagal (cu

tendin la bradicardie);

- Mduva spinrii, numai la


doze
mari
(hiperexcitabilitate
reflex).

b)
Aparat
vascular

cardio-

Efectele finale sunt


variabile,n funcie de tonusul
funcional cardio-vascular
individual i rezult din cele
dou tipuri de efecte cardiovasculare ale cafeinei:

centrale
(stimularea
centrului vasomotor i
centrului vagal);

periferice (stimulare
cardiac i vasodilataie).

La doze terapeutice:

- asupra inimii, predomin


efectul
periferic,
cu
stimularea
tuturor
funciilor i creterea
debitului cardiac;

asupra
diametrului
vascular rezultanta este
nul, dar se nregistreaz
coronaroconstricie;

crete
rezistena
vascular cerebral, cu
scderea fluxului sanguin
cerebral i diminuarea
presiunii LCR, efctul fiind
util n cefalee;

- TA crete la hipotensivi,
prin stimularea centrului
vasomotor.

c) Aparat respirator

crete amplitudinea i
frecvena
micrilor
respiratorii
(prin
stimularea
centrului
respirator bulbar);

bronhodilataie;

crete capacitatea
vital.

Prin acelai mecanism


antagonist adenozinic,
teofilina (dimetilxantina)
este bronhodilata- tor util n
terapeutic ca antiastmatic,
avnd n vedere c efectul
excitant SNC este mai
sczut.

d)

Aparat digestiv

stimuleaz secreia
gastric (HC1 i pepsin);

aciune ulcerigen,
la doze mari.

e)

Aparat renal- aciune


diuretic.

f)

Muchii striai

stimulare, cu
creterea capacitii de efort
fizic (prin efect central);

stimulare, pn la
rigiditate, la doze mari (efect
periferic musculotrop).

g)

Efecte metabolice

crete metabolismul
bazai (cu 10 - 25 %);

crete temperatura
corpului (cu 1 - 1,5C)

FARMACOTOXICOLOGI
E;

Dozele mari (300 - 600


mg) provoac RA de tip
efecte secundare, datorate
stimulrii SNC i
antagonizrii adenozinei:

anxietate, agitaie,
tremurturi ale extremitilor,
insomnie;

tahicardie,
extrasistole, palpitaii;

dureri anginoase;

hiperaciditate
gastric, potenial ulcerigen;

diurez crescut.

DL aprox. 100 mg/kg

FARMACOTERAPIE

Indicaii:

ca stimulator
psihomotor, n supradozri i
intoxicaii cu inhibitoare SNC
i alcool;

ca analeptic
vasomotor, n hTA cronic (sub
form de cafea);

ca vasotonic, n
migren (n asociere cu
ergotamina).

FARMACOGRAFIE.

Pentru soluiile
injectabile, cafeina se
utilizeaz sub form de
sruri: cafein
natriubenzoic i cafein
citric, ambele avnd un
coninut n cafein baz de
50%.

Posologie s.c.: 0,25 g x


2-3/zi la adult; 0,20 - 0,50
g/zi la copii de 3-15 ani,
0,10 - 0,20 g/ zi la 3 luni-3
ani i 0,05- 0,10 g/zi sub 3
luni.

n intoxicaia acut cu
alcool, s.c. 0,10-0,50 g
odat, repetat, pn la
maxim 1,5 g/24 ore.
Buturile stimulante care
conin cafein, consumate
moderat, ndeprteaz
senzaia de oboseal. Abuzul
provoac efecte secundare i
poate induce o dependen
slab cu sindrom de sevraj
uor. De aceea este util s se
cunoasc coninutul n
cafein al acestora (tabelul
1.11.).

TABELUL 1.11.

Coninutul tn cafein al unor buturi


stimulante (datele dup
Stroescu V., 2001)

* O ceac de cafea, preparat din aprox. 1 linguri = 5 g boabe de cafea mcinate (boabele de Coffea
arabica au un coninut n cafein n medie de 1%). DL aprox. 10 g cafea (cca. 200 ceti de cafea).

Buturile stimulante sunt


C.I. n cazuri de: insomnie,
cardiopatie ischemic, aritmii,
ulcer gastro-duodenal.

FARMACOEPIDEMIOLO
GIE

CI:

hiperexcitabilitate
nervoas,
insomnie;
epileptici;
>

aritmii cardiace,
cardiopatie ischemic;

ulcer
duodenal.

gastro-

INTERACIUNI

- antagonizeaz efectul
benzodiazepinelor
deoarece
benzodiazepinele au i
mecanism de inhibare a
recaptrii adenozinei n
neuroni, crescnd tonusul
purinergic;

scade absorbia
fierului; se administreaz la
interval de minim 2 ore.

A
M
F
E
T

A
M
I
N
A

S
t
r
.

c
h
i
m
i
c

D
e
r
i
v
a
t

b
e
t
a
f
e
n
i
l
e
t
i
l
a
m
i
n

(
f
o
r
m

r
a
c
e
m
i
c

)
.

Structur
asemntoare
aminelor simpatomimetice, de
unde i efectele de tip
simpatomi- metic.

FARMACOCINETICA:

Absorbie bun pe
toate cile;

Difuziune bun prin


bariera hemato-encefalic;

Viteza
eliminrii
renale depinde
de pH-ul urinii,
fiind mai mare
n urina acid.
FARMACODI
NAMIE:

Mecanismul la nivel celular


i molecular:

- favorizeaz eliberarea
NA i ADR, n sinapsele
adrenergice din SNC (cu
efecte

neurosimpatomimetice);

- inhib recaptarea
dopaminei, n sinapsele
dopaminergice centrale i
stimuleaz receptorii
dopaminergici (cu efecte
dopaminergice).

Aciunile farmacodinamice:

a)

SNC

psihomotorie
agresivitate;

stimulare
intens;

crete activitatea
psihic (iniiativa, sigurana,
capacitatea de lucru);

randamentul nu este
mbuntit
(volumul
activitii crete, dar cresc i
erorile);

crete performanele
motorii;

scade senzaia de
oboseal;

- induce euforie (probabil


prin creterea nivelului
dopaminei n sinapsele
sistemului limbic),
intrnd n grupa
substanelor stupefiante;

- antagonizeaz inhibiia
produs de deprimantele
SNC (de unde i
denumirea de "amin de
trezire");

- stimuleaz centrul
respirator, mai intens n
caz de deprimare
(indicaie n intoxicaii cu
deprimante SNC:
narcotice, barbiturice);

- aciune slab
anticonvulsivant;
poteneaz
anticonvulsivantele; se
poate asocia cu fenobarbital cruia i
antagonizeaz efectul
sedativ;

aciune
slab
analgezic;
poteneaz
analgezicele;

- aciune anorexigen, cu
scderea greutii
corporale (prin aciune de
tip dopaminergic, la
nivelul centrului saietii
din hipotalanus); apare
tolerana la aprox. o lun.

b)
simpatomimetice

Aciuni

- la nivel cardio-vascular
(tahicardie,
vasoconstricie, HTA).

c)
Efecte metabolicecrete metabolismul bazai
(cu 10 -15 %);

FARMACOTOXICOLOGI
E

RA secundare, prin
stimulare exagerat a SNC:

anxietate, agitaie,
insomnie, agresivitate;

la tratament prelungit,
apar
fenomenele
de
epuizare
centrale
(depresie)
i
cardiovasculare;

Dependen psihic intens


>
Stupefiant
(VENENA).

Toleran mic. Dependen


fizic i sindrom de abstinen
de intensitate foarte mic
(astenie, somnolen,
depresie,etc.). Tolerana se
instaleaz rapid la efectul
psihostimulant.
FARMACOTERAPIE Indicaii,
n cazuri excepionale:

- ca stimulant psihomotor
(la doze mari), n
narcolepsie i intoxicaii
cu deprimante SNC
(barbiturice,etc);

- adjuvant, n epilepsie;

- enurezis nocturn refractar


la alte tratamente (prin
mecanism complex
central de reducere a
profunzimii somnului i
vegetativ
simpatomimetic).

- sindromul hiperkinetic al
copiilor (sindrom de
deficit de atenie) prin
mecanism
paradoxal,
necunoscut nc , este
diminuat agitaia motorie
i crete capacitatea de
atenie (de elecie este
metilfenidat).

FARMACOEPIDEMIOLO
GIE Atenie!
STUPEFIANT!

CI:

- la sportivi (contraindicat
dopajul)',

- hiposomnie, psihoze;

D
E
X
A
M
F
E
T
A
M
I
N
A

P
r
o
p
r
.

f
i

HTA,
cardiopatie
ischemic, aritmii.

z
.
c
h
i
m
.
:

a
m
f
e
t
a
m
i
n
a

d
e
x
t
r
o
g
i
r

Profil farmacologic similar


amfetaminei
(forma
racemic), cu urmtoarele
deosebiri:

stimulant psihomotor de
2-4 ori mai intens;

efecte simpatomimetice
mai slabe.
METILFENIDAT

Profil farmacologic similar


amfetaminei,
cu
urmtoarele avantaje:

- stimulant psihomotor mai


slab;

efecte simpatomimetice
reduse;

latena scurt i durata


efectului relativ scurt
(Tl/2 = 1-2 ore).
Fter. i Fgraf.:

Indicaii,
similare
amfetaminei: narcolepsie
i sindromul hiperkinetic
al copiilor.

Posologie: 10 mg x 1-2/ zi.


Doza maxim admis: 60
mg/ zi.

Dicionar: Narcolepsie (gr.


narco = narcoz; lepsis =
fixare) = crize repetate de
nevoie imperioas i irezistibil
de somn.

7.3. ANOR
EXIGENE

CU
MECANISM
CENTRAL
DEFINIIE

Anorexigenele sunt
medicamente ce reduc pofta de
mncare, prin mecanism central
i utilizate n obezitate sub diet
restrictiv, hipocaloric, permit
scderea progresiv a greutii.

CLASIFICARE (n funcie
de mecanismul de aciune)

Al. Grupul amfepramonei:


amfepramona,
fenmetrazina, sibutramina
etc;

A2. Grupul fenfluraminei:


fenfluramina,
dexfenfluramina.

FARMACODINAMIE

Tipuri de aciuni
farmacodinamice:

Anorexigen (de tip


dopaminergic sau
serotoninergic, prin
eliberare de DA sau 5-HT);

Tip amfetaminic,
aciune psihostimulant
cortical; absent la
dexfenfluramin;

Tip simpatomimetic
(mecanism: eliberare de
NA):

stimulatoare cardio-

vascular (HTA, etc);

c
r
e

t
e
r
e
a
p
r
e
s
i
u
n
i
i
i
n
t
r
a
o
c
u
l
a
r
e
,
e
t
c
.
a
b
s
e
n
t

l
a
d
e

x
f
e
n
f
l
u
r
a
m
i
n

Sedativ, exclusiv la
grupul fenfluraminei (la
nceputul tratamentului).

MECANISM DE
ACIUNE
ANOREXIGENA

Central, la nivelul centrilor


foamei (alimentaiei) sau
saietii din hipotalamus, prin
efecte de tip dopaminergic sau
serotoninergic, datorit
stimulrii eliberrii de
dopamin sau serotonin.

Grupul
amfepramonei:
stimuleaz
eliberarea
de
dopamin la nivel hipotalamic
i deprim astfel centrul
foamei, scznd senzaia de
foame;

Grupul
fenfluraminei:
stimuleaz
eliberarea
de
serotonin la nivel hipotalamic
i stimuleaz astfel centrul
saietii, crescnd senzaia de
saietate.

Dopamina eliberat
activeaz receptorii D2.

Serotonin eliberat
activeaz receptorii 5-HT

2C.

FARMACOTOXICOLOGI
E

- Tolerana apare dup 1


1 / 2 - 2 luni de tratament;
consecin: creterea
consumului de alimente
i revenirea la greutatea
iniial;

Potenial
de
farmacodependen
psihic, cu risc de abuz:

mai slab dect


amfetamina (majoritatea);

(dexfenfluramina);

absent

Efecte secundare
stimulante psihomotorii, de
tip amfetaminic:

moderate
(amfepramona);

slabe (fenfluramina);

absente
(dexfenfluramina);

Efecte secundare de
tip simpatomimetic (n
special HTA):

slabe
(amfepramona);

(fenfluramina,
dexfenfluramina);

absente

Efect
secundar
sedativ, cu tendin Ia
depresie (exclusiv grupul
fenfluraminei).
FARMACOTERAPIE

Indicaii: obezitate
parapubertar, de menopauz,
constituional, psihogen,
medicamentoas (ex.
corticosteroizi).

Eficacitatea aciunii
anorexigene: slbire rapid
(cu o rat medie de 0.5
kg/zi).

Cure de tratament de 3 - 6
sptmni, urmate de pauze
(pentru evitarea dezvoltrii
toleranei i
farmacodependenei).

FARMACOEPIDEMIOLO
GIE CI specifice grupei:

tendin
farmacodependen,
labilitate psihic;

la

sarcin, alptare,
copii sub 12 ani.

INTERACIUNI

CI specifice grupei:
asociere cu IMAO (>
potenare, cu HTA sau
efecte serotoninice).

AMFEPRAMONA

Fdin.:

Profil farmacologic similar


cu amfetamina, cu deosebiri
cantitative:

efect anorexigen

puternic (scade apetitul);

efecte corticale,
stimulante psihomotorii,
moderate;

efecte cardiovasculare stimulatoare, de tip


simpatomimetic, slabe.

Mecanismul
anorexigen.dopummetgic (prin
stimularea eliberrii de
dopamin), cu inhibarea
centrului foamei (ca i
amfetamina).
Ftox. i Fepid.:

Potenialul
de
farmacodependen i riscul de
abuz este mai slab, comparativ
cu amfetamina.

CI:
glaucom,
HTA,
cardiopatie ischemic, aritmii
cardiace, hipertiroidie.
Fter. i Fgraf.:

Indicaie ca anorexigen,
adjuvant al dietei alimentare
restrictive, n tratamentul
obezitii, la indivizii
adinamici.

Posologie: 25 - 50 mg x 2
/zi, dimineaa i cu 1/2 h nainte
de prnz (exclus seara la
culcare). Tratament n cure de 3
-6 sptmni,ntrerupte prin
pauze (pentru evitarea instalrii
toleranei i
farmacodependenei).
SIBUTRAMINA

Profil farmacologic similar


cu amfepramona. T1/2 cca. 1
or.
Fter. i Fgraf.:

Indicaie: obezitate cu indice


de mas corporal MC > 30 kg /
m2'

Posologie: iniial 10 mg/zi,


ntr-o priz, dimineaa; se poate
crete la 15 mg/zi.
FENFLURAMINA

Fdin.:

efect anorexigen
marcat (grbete senzaia de
saietate);

efecte corticale,
stimulante psihomotorii, slabe
(iniial sedare);

absent efectul
hipertensiv, de tip
simpatomimetic (la dozele
terapeutice).

Mecanismul anorexigen:
serotoninergic (prin stimularea
eliberrii de serotonin), cu

stimularea centrului saietii.


Ftox. i Fepid.:

Potenial
de
farmacodependen i risc de
abuz, slab.

CI: glaucom,
psihoze.

depresie,

Interaciuni: potenare la
asociere cu deprimantele SNC.
Fter. i Fgraf.:

Indicaie n obezitate
moderat, tratament de scurt
durat (max. 3 luni).

Posologie p.o.: iniial 20 mg


x 3/zi; se poate crete
sptmnal, pn Ia 120 mg /zi.
DEXFENFLURAMINA

Este forma dextrogir a


fenfluraminei (care reprezint
forma racemic).

Avantaje:

absent efectul de tip


simpatomimetic, hipertensiv (la
dozele terapeutice);

absente efectele de
tip amfetaminic,
psihostimulante;

nu
farmacodependen.

dezvolt

C H

2 5

CCH
CH,

Fenmetrazina

Amfepramona

CH,

/%

I3
CH CNH, 2 !
CH
0

,Fentermina
Sibutramina

,c h
2

Ateniei Fenfluramina i
dexfenfluramina au fost
retrase din terapeutic
n unele ri, datorit
semnalrii unor cazuri
grave de HTA,
hipertensiune
pulmonar i
valvulopatii.Farmacolo
gie Stimulante
dopaminergice

S
timulante
serotoninergice CH,

I3

CH2 CH NHCH2 CH

Fenfluramina

Fig. 1.26. Structurile


chimice ale unor
anorexigene
cu
mecanism central

7.4.
STIM
ULA
NTE
BUL
BAR
E
Reprezentani: bemegrid,
doxapram Fter.:
lndica(ii:
- insuficien respiratorie
acut;
- asfixie la noul-nscut;
- deprimarea respiratorie din
intoxicaiile cu deprimante
SNC;
- n anesteziologie, pentru
trezirea din somnul narcotic.
Utilizare limitat.

DOX
APR
AM

Mecanism: mixt.
Fter. i Fgraf.:
Indice terapeutic superior,
comparativ cu alte analeptice.
Indicaii i posologie:
- dup anestezia general,
pentru grbirea trezirii i
stimularea respiraiei
deprimate, 60 mg i.v.;
- n bronhopneumopatie
cronic obstructiv (BCO),
pentru combaterea
insuficienei respiratorii
acute, 5-7 mg/ kg i zi, n
perfuzie i.v. 100 mg / or;
n bronite cronice obstructive
cu insuficien respiratorie
cronic, 300 mg x 1-2/zi, p.

o
-

7.5.

STIMULANTE MEDULARE
STRICNINA

Str. chim.: alcaloid din seminele speciei Strychnos nux vomica.


Fcin.:

absorbie bun, oral i s.c.

difuziune bun prin bariera hemato-encefalic.


Mecanism de aciune la nivel celular i molecular:

- n coamele medulare anterioare, blocarea transmiterii influxului inhibitor de la celula


Renshaw la motoneuroni;

- celula inhibitoare Renshaw este blocat, prin mecanism antagonist fa de neuromedia- torul
inhibitor medular glicina, prin blocaj selectiv al receptorilor glicinergici.

Stricnina este un antagonist selectiv i potent al receptorilor glicinergici, avnd o afinitate i


poten nalt (5-15 nM).
Transmisia glicinergic

Este o transmisie inhibitoare, cu localizare n mduva spinrii i trunchiul cerebral.


Neuromediator: glicina.

Receptorul glicinei are ca sistem efector un canal de clor, care este o glicoprotein pentameric,
constituit din subuniti alfa i beta, ce formeaz un canal intrinsec pentru ionul CI'. Subunitatea
alfa conine situsuri pentru glicin i ali agoniti fiziologici (beta-alanin, taurin) i farmacologici
(anestezice generale inhalatorii i intravenoase), precum i pentru antagoniti (stricnina).
Subunitatea beta are rol determinant n conductana canalului de clor. Fdin.:

hiperreflectivitate medular, cu creterea tonusului muchilor striai;

la doze mari, convulsii tetanice, com i moarte.


Fter. i Fgraf.:

Indicaii:

ca stimulant medular, n astenie motorie, pareze, paralizii, incontinen urinar, injectabil


s.c.; Sulfat de stricnin fiole de 1 ml, 1 i 2 %c, s.c., cte 1-4 mg/zi;

ca substan amar, stimulant a secreiei gastrice i poftei de mncare, per os; t-ra de
Nux vomica (lg = 57 picturi); DM/l = lg.
Ftox. i Fepid.:

Ateniei Dozele toxice (inj.): cteva miligrame; DL (inj.) > 50 mg.

C.

I.: tetanie, spasmofilie.

Tratamentul intoxicaiei: diazepam i.v. 10 mg, repetat; izolarea de sursele de stimuli excitanp'.

8. NEUROTONICE
(Psihotonice, Nootrope)
8.1.

BAZE FARMACOLOGICE

8.1.1.

Definiie

Sunt medicamente activatoare sau reglatoare ale metabolismului cerebral i proceselor


biochimice neuronale, mai ales cnd acestea sunt afectate n suferine cerebrale acute sau cronice,
poduse prin hipoxie, involuie, traumatisme.
Reprezentani:

acid glutamic, meclofenoxat, meclosulfonat, piracetam, pramiracetam, piritinol, lecitine,


hidrolizat de creier, extract de Ginkgo biloba.

8.1.2. Farmacodinamie
Aciuni farmacodinamice:

influeneaz favorabil procesele biochimice cerebrale;

- efectul este evident n cazurile n care metabolismul neuronal este afectat (suprasolicitare,
surmenaj, tulburri circulatorii cerebrale, anoxie, intoxicaii, traumatisme cerebrale);

amelioreaz randamentul activitii intelectuale;

- toate neurotonicele sunt active n suferinele cronice (de involuie), eficacitatea fiind diferit
funcie de caz i de substan;

- efectul este mai spectaculos n suferine acute (com toxic i traumatic, accidente
vasculare cerebrale, hemoragie cerebral), n cazul unora dintre neurotonice (meclofenoxat,
piracetam).

8.1.3. Farmacoterapie
Indicaii:

Suferine neuronale, de orice cauz, la orice vrst:

tulburri metabolice, cerebrale;

tulburri funcionale cerebrale dup accidente cerebrale;

tulburri cerebrale acute (hemoragie cerebral, com traumatic sau toxic);

suferine

Astenie, surmenaj psihic, convalescen;

Tulburri de concentrare i memorie;

Dezvoltare psihomotorie deficitar la copii.

8.2.

psihice cronice
involuie);

(post-traumatice,

MEDICAMENTE NEUROTONICE

Medicamentele neurotonice au structuri foarte diferite.

ACIDUL GLUTAMIC

Este un aminoacid. Sistemul acid glutamic - glutamin este implicat n fixarea amoniacului

de

toxic pentru neuron.

MECLOFENOXAT

Rezult din condensarea acidului p-clorfenoxiacetic (cu efecte auxinice) i dimetilami- noetanol
(precursor al acetilcolinei).

PIRACETAM

Este derivat ciclizat al neuromediatorului GABA.

PIRITINOL

Are structur chimic apropiat de piridoxin (vitamina B 6) i de penicilamin.

LECITINE

Sunt fosfolipide din vegetale i din ou.

HIDROLIZAT DE CREIER Conine


aminoacizi liberi i peptide.

HEMOPREPARAT DEPROTEINIZAT

-O

CH2CO(CH2)2 N

o
Meclofenoxat

Este un
preparat
deprotei
CH,
nizat
din
snge
de viel,
conin
nd
peptide
cu GM
mic i
derivai
de acizi
nucleici
./CH3

H C

3 N^N

y\^CH3
CH2 SSCH2

HOCH2
Piritinol
/CH3

/CHXCH
J,-%-||-NHO

CH\

(or-\ /CH|
CH3

Pramiracetam Fig. 1.27. Structurile cbimice ale unor neurotonice

MECLOFENOXAT
Fdin.:

- neurotonic, psihostimulant slab;

- vasodilatator cerebral, predominant n substana cenuie.

Mecanisme: ameliorarea metabolismului glucidic neuronal i mrirea rezistenei neuronilor la


hipoxie.
Fter. i Fgraf.:

Indicaii n suferinele cerebrale acute i cronice.

Posologie;

- n cazuri cronice, p.o., la adult 0,2-2g/zi, n 2 prize, dimineaa i la prnz, timp de 4-8
sptmni; la copii 0,2 - 0,6g/zi;

- n suferine acute, i.v. lent sau perfuzie, l~3g/zi.


Atenie! ultima doz se ia nainte de ora 16, pentru a nu induce insomnie
.

MECLOSULFONAT

Profil farmacologic similar cu meclofenoxatul. Potena mai mare (de cca 10 ori).
Posologie p.o.: 100 mg x 2-3/zi.
PIRACETAM

Fcin.: Eliminare aproape n totalitate, prin urin. Atenie! Tl/2 este crescut mult, n insuficiena
renal.
Fdin.: neurotonic; eficacitate spectaculoas n suferinele acute.
Mecanismele de aciune:
- creterea activitii sistemelor adrenergic i colinergic;
-

favorizarea arderii glucozei, reducerea consumului de oxigen al neuronilor, favorizarea


formrii de compui macroergici celulari, ca ATP;

- inhib neuropeptidazele cerebrale i favorizeaz creterea nivelului de peptide implicate n


memoria pe termen lung.
Fter. i Fgraf.:
Indicaii n suferine cerebrale acute (com toxic, com traumatic, hemoragie cerebral,
delirium tremens) i cronice (posttraumatice i de involuie).
Posologie:

- n cazuri cronice, p.o., la adult, iniial doze mari, 2-4 g/ zi n 3 prize, timp de cteva zile, apoi
doze de ntreinere de 0,8-1,2 g/zi n 3 prize, timp de 4-6 sptmni; la copii 30 - 50 mg/kg
/zi, fr a se depi doza maxim admis de 400 mg de 3 ori / zi;
- n cazuri acute, i.v. lent sau perfuzie, 3 g/ zi, putnd crete pn la 12 g/ zi; i.m. lg x3/ zi;.
PRAMIRACETAM

Fcin.: Eliminare majoritar nemodificat prin urin. Clearance-ul renal (CIr) scade direct
proporional cu C1R al creatininei. Tl/2 este mediu (4-6 h), dar crete n insuficien renal. Fdin.;
neurotonic (nootrop) i antidepresiv moderat.
Ftox. i Fepid.:
RA: uoare i tranzitorii (agitaie psihomotorie, insomnie, ameeli, confuzie).
CI; insuficien renal sever, sarcin, alptare.
Precauii; conductori auto (ameeli posibile).
Fter. i Fgraf.:
Indicaii: n tulburri de memorie i de concentrare la vrstnici i n demen senil. Posologie
p.o.: 6oo mg,x 2/ z, dimineaa i seara. Efectul clinic se nregistreaz dup 1-2 luni.
PIRITINOL

Fdin.:
- neurotonic, cu laten lung (efectul se instaleaz n cca 2 sptmni de tratament);
- efect antidepresiv;
-

efect antireumatismal, specific n poliartrita reumatoid, cu ncetinirea evoluiei; efectul


se instaleaz lent.
Fter. i Fgraf.:
ca neurotonic,p.o., 100-200 mg x 3/ zi, la adult i 50-300 mg/zi la copii,

timp de 6-8

sptmni; i.v. n perfuzie, 2oo -400 mg/zi, crescnd pnla 1 g/zi;

n poliartrita reumatoid, p.o., 600 mg/zi, n tratament de lung durat


Ftox. i Fepid.:

Administrat ca neurotonic, pe durat scurt, nu creiaz probleme farmacotoxicologice.


Administrat ca antireumatic.m tratamentul de lung durat al poliartritei reumatoide, provoac
RA frecvente i uneori severe, ca: excitaie cortical cu agitaie i insomnie (mai frecvent la copii),
erupie alergic cutanat buloas, tulburri sanguine (leucopenie, trombocitopenie), tulburri
musculare (miastenie, polimiozit), proteinurie.
C. I.: insuficien renal, nefropatie cu proteinurie i hematurie; insuficien hepatic,
tulburri hematologice, miastenia gravis, dermatoze severe.
EXTRACT DE GINKGO BILOBA
Fdin.:
-

protector al metabolismului cerebral (neurotonic);

vasoreglator, antiedematos;

psihostimulator;

Fter.:
-

surmenaj psihic; tulburri de memorie i de atenie;

sindrom vertiginos; tulburri circulatorii retiniene;

insuficien circulatorie cerebral; arteriopatii.

9. ANTICONVULSIVANTE (ANTIEPILEPTICE)
9.1. BAZE FIZIOPATOLOGICE l FARMACOLOGICE

9.1.1.

Baze fiziopatologice

9.1.1.1.

Convulsiile

Sunt contracii violente i repetate ale muchilor striai, localizate sau generalizate, provocate de
descrcri anormale i necontrolate ale unui numr mare de impulsuri, din neuronii cerebrali.

Atacul (accesul) convulsiv reprezint un simptom reacionai al creierului, supus la excitaii de o


anumit intensitate, ce depete pragul convulsivant.
Factorii implicai sunt:
-

factorul endogen: reactivitatea convulsivant corelat cu pragul convulsivant;


- factorul exogen: ageni excitani externi (electrici, chimici, intoxicaii, anoxie, febr, inflamaii meningeale sau encefalice, tumori intracraniene, traumatisme craniocerebrale).

Tipuri de convulsii, funcie de coordonarea ntre muchii agoniti i antagoniti:


- convulsii clonice (contracii musculare brute, scurte, ritmice, cu pstrarea coordonrii ntre
contracia agonitilor i relaxarea antagonitilor);
- convulsii tonice sau tetanice (contracii generalizate violente, att a agonitilor ct i a
antagonitilor, lipsind coordonarea ntre agoniti i antagoniti).

9.1.1.2.

Epilepsia

Este un sindrom caracterizat prin episoade repetate:


- de descrcri de impulsuri anormale, brute, hiperfrecvente, sincrone ale unor grupuri de
neuroni corticali sau subcorticali cu modificarea EEG;
-

cu tulburarea strii de cunotin, n majoritatea formelor;

nsoite sau nu de accese (atacuri) convulsive;

uneori cu hiperactivitate vegetativ;

episoade ce apar i dispar brusc i sunt de durat variabil.


a) Formele de epilepsie, funcie de etioiogie:

- epilepsie primar, idiopatic (boala epileptic);

- epilepsie secundar, simptomatic (de factori exogeni: traumatisme, tumori, etc).


b) Formele de epilepsie, funcie de extinderea descrcrilor neuronale, EEG i mani-

festarea clinic:

Pariale (locale, focale), care pot fi:

- simple (epilepsie Jacksonian motorie sau senzorial, fr pierderea cunotinei);

- complexe (psihomotorii, cu accese de comportament confuzional i EEG bizar);

- parial generalizate, secundar;

Generalizate, care pot fi:

- tonico-clonice (crize majore = marele ru epileptic sau grand mal);

- absene (crize minore = micul ru epileptic sau petit mal);

- tonice (opistotonus, pierderea cunotinei i manifestri autonomice);

- atonice (pierderea tonusului postural, cu aplecarea capului);

- clonice (contracii clonice ritmice, pierderea cunotinei i manifestri autonomice);

- mioclonice (contracii clonice izolate, cu scurte modificri pe EEG);

Starea de ru epileptic (status epilepticus) = atacuri subintrante de mare ru (> 30


minute); prezint mortalitate de pn la 15% i reprezint o urgen medical
Marele ru:

spasm tonic maximal al musculaturii scheletice a ntregului corp, urmat de cdere;

convulsii clonice generalizate;

pierderea cunotinei.

Micul ru:

pierdere de cunotin brusc i de scurt durat,

cu sau fr activitate motorie

i cu modificarea EEG.

Fiziopatoiogia epilepsiei este puin cunoscut; la nivel microscopic, s-a pus n eviden
pierderea de sinapse inhibitoare GABA-ergice.

9.1.2.

Definii
e

Antiepilepticele sau anticonvulsivantele:

experimental, suprim sau diminu intensitatea convulsiilor produse prin electrooc sau prin
excitante SNC (pentetrazol, stricnin);

clinic, suprim sau diminu convulsiile din diferite stri patologice (traumatisme, tumori,
edem cerebral, tetanos, etc.) i reduc numrul i intensitatea atacurilor convulsive din boala
epileptic.

dibenzazepine

hidantoine

barbiturice

Carbamazepina

Fenitoina

Fenobarbital

Fig. 1.28. Structurile chimice ale unor antiepileptice active in marele ru epileptic

9.1.3.

Clasificare

a)

Funcie de structura chimic:

Barbiturice (fenobarbital, metilfenobarbital);

Hidantoine (fenitoina, mefenitoina, etotoina)

Pirimidindione = dezoxibarbiturice (primidona);

Oxazolidindione (trimetadiona, parametadiona);

Succinimide (etosuximida, mesuximida, fensuximida, morsuximida);

Aciluree (fenacemida, feneturida);

Dibenzazepine = iminostilbeni, (carbamazepina, oxcarbazepina);

Benzodiazepine (diazepam, clonazepam)

Alte structuri:

acidul valproic = acidul n-dipropilacetic;

lamotrigin = derivat de feniltriazin;

vigabatrin = acid 4-amino-5-hexenoic, gama-vinilGABA;

tiagabin = derivat de acid nipecotic;

gabapentin = derivat de GABA;

topiramat = sulfamat monozaharid;

zonisamid = derivat sulfonamidic;

levetiracetam = derivat pirolidinacetamidic;

sulfamide inhibitoare ale anhidrazei


carbonice (acetazolamida, sultiam).
oxazolidindione

V NH

succinimide

h c

7U.

C H

2 5

Trimetadiona

Etosuximida

Fensuximida

Fig. 1.29. Structurile chimice ale unor antiepileptice active tn micul ru epileptic

b) Funcie de criteriile farmacodinamic i farmacoterapeutic, sunt antiepileptice cu eficacitate


predominant n:

Marele ru i celelalte forme (cu excepia micului ru), iar experimental n convulsiile prin
electrooc: barbiturice (fenobarbital), hidantoine (fenitoin), pirimidindione (primidon),
dibenzazepine (carbamazepin), acid valproic, lamotrigin, topiramat;

Micul ru, iar experimental n convulsiile prin excitante SNC: oxazolidindione


(trimetadiona); succinimide (etosuximida); acetazolamida; acidul valproic; lamotrigin;

Starea de ru epileptic, iar experimental n convulsiile prin electrooc i prin excitante SNC:
benzodiazepine i.v. (diazepam, clonazepam); fenitoin;

Crize mioclonice: acid valproic, clonazepam, lamotrigin, topiramat;

Spectru larg : fenacemida;


Epilepsia parial, focal: toate antiepilepticele clasice eficace n marele ru epileptic, iar n cazuri
refractare, antiepilepticele noi (sultiam, lamotrigin, vigabatrina, gabapentin, tiagabin, topiramat,
zonisamid, levetiracetam)
.

Clonazepam

Fig. 1.30. Structurile chimice ale unor antiepileptice active tn starea de ru epileptic

benzodiazepine

Diazepam

9.1.4. Farmacocinetic

Epurarea antiepilepticelor clasice are loc majoritar (75-99%) prin biotransformare hepatic i
numai n mic proporie (1-25%) prin eliminare renal. Au epurare hepatic aproape total (> 99%),
de ex.: primidona, carbamazepina, clonazepam, diazepam. Excepie de la aceast regul face
fenitoin, la care procentul de epurare hepatic are o mare variabilitate (50-85%), n funcie de
cinetica particular doz - dependent, la care este supus (cinetic Michaelis-Menten), respectiv
nonliniar (la doze de saturaie a sistemului enzimatic) sau liniar (la doze mai reduse).

Unele dintre antiepilepticele noi sunt epurate n form netransformat, majoritar prin excreie
renal; de ex.: analogii acidului gama-aminobutiric (gabapentin, vigabatrin).

Este de remarcat timpul de njumtire foarte lung al fenobarbitalului (T 1/2 cca. 99 ore),
datorat reabsorbiei tubulare din urina acid.

Unele dintre antiepileptice sunt biotransformate mai nti n metabolii activi; de ex.: primidona
(la feniletilmalonamid = PEMA mai puin activ i fenobarbital mai activ), trimetadiona (la
dimetadion mai activ), carbamazepina (la epoxid). Timpul de njumtire al unora dintre
metaboliii activi este mult mai mare, comparativ cu cel al antiepilepticului activ administrat,
prelungind durata de aciune. Astfel, T1/2 (ore) este de: 8 la primidon, 24-48 Ia PEMA i 99 la
fenobarbital; 8 la trimetadion i 10 zile la dimetadion.

Biotransformrile antiepilepticelor au loc la nivelul sistemelor microzomale hepatice, prin


oxidri, implicnd sistemul citocromului P450 i fiind urmate de glucuronoconjugare.
Antiepilepticele se comport ca inductori enzimatici sau inhibitori enzimatici. La asociere ntre ele
sau cu alte medicamente pot induce interaciuni semnificative clinic, prin inducie sau inhibiie
ncruciat.

Biotransformarea majoritii antiepilepticelor este realizat de SOMH dependent de citocromul P450 (carbamazepina, fenobarbital, fenitoin, primidona, tiagabin, valproat, zonisamid).

Valproatul i zonisamid sunt biotransformate att de citocromul P450, ct i de UGT (uridin

glucuronil-transferaza).

Lamotrigin i oxcarbazepina sunt biotransformate de UGT.


Izoformele de citocrom P450 care metabolizeaz medicamente antiepileptice sunt identice
(CYP2C9; CYP2C19) pentru fenobarbital, fenitoin, primidon i valproat. Astfel se explic
interaciunile de competiie pentru aceste izoforme enzimatice, ntre aceste principale antiepileptice,
cu efect de inhibare reciproc a biotransformrii, cu creterea concentraiilo
r

plasmatice i efecte de supradozare. De aceea este necesar o atent monitorizare a posologiei,


la trecerea de la unul dintre aceste antiepileptice, la altul.

Tiagabin i zonisamid sunt biotransformate de o alt izoform (CYP3A4).

Carbamazepina este biotransformat de multe izoforme de citocrom P450 (1A2; 2C8; 2C9;
3A4), dintre care numai dou se rentlnesc la alte antiepileptice cunoscute (2C9 i 3A4).

Dar implicarea n biotransformare a unui numr mare de izoforme CYP, antreneaz interaciuni
cu numeroase medicamente din alte clase farmacodinamice (a se vedea la pct. 9.1.8.).

Antiepilepticele provoac inducie sau inhibiie enzimatic, att asupra SOMH dependente de
citocromul P450, ct i asupra sintetazelor de tip UGT, fiind:

inductori CYP (carbamazepina, fenobarbital, fenitoin, primidona);

inhibitori CYP (fenobarbital, fenitoin, primidona, valproat, oxcarbazepina, topiramat);

- inductori UGT (carbamazepina, lamotrigin, fenobarbital, fenitoin, primidona, oxcarbazepina);

inhibitori UGT (valproat).

Efectele induciei enzimatice (scderea concentraiei plasmatice i a eficacitii) se manifest nu


numai asupra antiepilepticului inductor, ci i ncruciat, asupra altor antiepileptice sau altor
medicamente metabolizate de aceleai sisteme enzimatice (pct. 9.1. 8.).

Indicele de siguran terapeutic al antiepilepticelor este mic, zonele concentraiilor plasmatice


terapeutice i toxice fiind foarte strns apropiate. De aceea, n grupa antiepilepticelor, monitorizarea
terapeutic trebuie fcut pe criteriul farmacocinetic (pe baza concentraiilor plasmatice). Acest tip
de monitorizare este posibil n grupa antiepilepticelor, deoarece corelaia dintre concentraiile

plasmatice i efectul terapeutic este n general bun. Unele antiepileptice fac excepie (de ex.: acid
valproic, clonazepam).

9.1.5.

Farmacodinamie

Aciunea anticonvulsivant const n:

stabilizarea membranei neuronale;

ridicarea pragului de excitabilitate i a pragului convulsivant;

diminuarea tendinei la descrcri repetate, a neuronilor modificai patologic;

diminuarea tendinei la iradiere a excitaiei n afara focarului epileptogen.

Mecanismul la nivel molecular const n mpiedicarea depolarizrii sau hiperpolarizarea

membranei neuronale, prin:

- blocarea canalelor de sodiu (carbamazepina, fenitoin, acid valproic, lamotrigin, topiramat,


zonisamid, lidocain);

blocarea canalelor de calciu de tip T (trimetadiona, etosuximida, zonisamid);

- deschiderea canalelor de clor, prin activarea complexului receptor postsinaptic GABA- A


(fenobarbital, clonazepam, topiramat);

- creterea nivelului de GABA n creier, prin inhibarea ireversibil a enzimei GABA aminotransferaza (GABA-T), ce degradeaz GABA (vigabatrin, acidul valproic);

favorizarea eliberrii GABA (gabapentin);

inhibarea selectiv a recaptrii GABA (tiagabin);

mpiedicarea eliberrii neuromediatorului excitator glutamatul (lamotrigin);

inhibarea anhidrazei carbonice cerebrale (acetazolamida, sultiam, topiramat).

9.1.6. Farmacotoxicologie
RA sunt specifice pentru fiecare grup chimic.

9.1.7.

Farmacoterapie i farmacografie

Principii de tratament al epilepsiei:


-

individualizarea antiepilepticului i dozelor; dozele de ntreinere variaz larg,


interindividual;

- la nevoie, se asociaz 2-3 antiepileptice;


- dozele mici incipiente sunt crescute gradat;
- intervalul dintre doze este n funcie de Tl/2;
- optimizarea posologiei, prin monitorizarea concentraiei plasmatice (Cp) a antiepilepticului,
posibil datorit corelaiei bune ntre Cp i efectul terapeutic (95 % din bolnavii echilibrai
clinic au Cp apropiate, chiar dac dozele administrate sunt diferite);
- monitorizarea efectelor adverse, pe parcursul tratamentului;
- ntreruperea tratamentului, numai prin reducerea treptat a dozelor; ntreruperea brusc,
declanaz crize convulsive grave;
- calea de administrare n status epilepticus este i.v., dar lent (doze mari, administrate rapid,
pot provoca deces); n stare grav, refractar la antiepileptice, se recurge la anestezie
general.

9.1.8. Interaciuni
>
Asocierea medicamentelor antiepileptice cu alte medicamente sau ntre ele poate genera
interaciuni cu mecanism att farmacodinamic ct i farmacocinetic.

Tabelul 1.12

Interaciuni farmacocinetice semnificative clinic n grupa antiepilepticelor (dup Stroescu V, 2001; modificat)

Antiepilepticul modificator
Antiepilepticul care sufer modificri ale

Acid valproic

Carbamazepin

Influenarea

Consecinele terapeutice i

Carbamazepin

scade metabolizarea
(competiie* i

crete

crete
eficacitatea,
toxicitatea

Fenitoin

scade metabolizarea

crete

crete toxicitatea

Acid valproic Clonazepam crete metabolizarea


(inducie
Etosuximid Lamotrigin

scade

scade eficacitatea

crete metabolizarea
(inducie
enzimatic)

scade

scade eficacitatea

Fenitoin

Acid valproic

Fenobarbital

Fenitoin

Primidon

Modificarea

scade
crete metabolizarea
scade
eficacitatea,
Acid valproic
* competiia pentru citocromul P450 izoformele CYP2C9 i CYP2C19

Interaciunile farmacocinetice, semnificative clinic, se datoreaz frecvent capacitii de inductor


sau inhibitor enzimatic a unor antiepileptice (fenobarbital, fenitoin, primidon, carbamazepin,
acid valproic, etilfenacemid).

La asocierea antiepilepticelor ntre ele, acelai antiepileptic poate provoca inducie sau inhibiie
ncruciat, n funcie de antiepilepticul cu care este asociat (tabelul 1.12.).

La asocierea cu alte medicamente, unele dintre antiepileptice (fenobarbital, fenitoin, primi don, carbamazepin) se comport ca inductori enzimatici, antrennd, prin inducie enzimatic
ncruciat, creterea biotransformrii i implicit scderea concentraiei plasmatice i eficaci tii
medicamentelor asociate (de ex. anticoagulante cumarinice, digitoxin, lidocain, gluco- corticoizi,
asociaii contraceptive estroprogestative).

Atenie trebuie acordat de asemenea la asocierea antiepilepticelor cu alte medicamente care au


comportament de inhibitori enzimatici (de ex. cloramfenicol, eritromicin, izoniazid, cimetidin,
paracetamol) i care pot diminua biotransformarea antiepilepticului, cu creterea concentraiei
plasmatice i toxicitii acestuia. n cazul fenitoinei, prudena trebuie s fie maxi m, innd cont de
potenialul farmacotoxicologic ridicat al acesteea.

Medicamente ce inhib biotransformarea fenitoinei, avnd efecte de supradozare sunt: anticoagulante cumarinice, cloramfenicol, disulfiram, izoniazida.

Medicamente ce inhib biotransformarea carbamazepinei, cu efecte de supradozare sunt:


cimetidin, diltiazem, eritromicin, izoniazida, propoxifen.

Medicamente ce suport efectele induciei enzimatice ncruciate provocat de antiepileptice


sunt: carbamazepina, fenotoina, fenobarbital, primidona, anticoagulante cumarinice, lido- caina,
digitoxin, giucocorticoizi, tiroxina, tocoferol, contraceptive orale estroprogestative.

9.2. ANTIEPILEPTICE
FENOBARBITAL
Fcin. i Fdin.:

Steady state la 15 zile, cu variaii interindividuale mari.

Atenie! La doze mari, este un puternic inductor enzimatic (al SOMH) ; induce toleran
dobndit ncruciat cu alte medicamente posibil associate, cu eficacitate redus la dozele
obinuite; ex. asocierea cu anticoagulante orale cumarinice, contraceptive orale,digitoxin,
lidocain, fenitoin, carbamazepin, acid valproic, lamotrigin, giucocorticoizi, etc.

Interaciunile la asocierea cu alte antiepileptice (a se vedea tabelul 1.12.).


Ftox.:

RA n tratament cronic, cu doze mari antiepileptice:

sedare, ataxie;

anemie megaloblastic (tratament cu acid folie);

osteomalacie (tratament cu vitamina D).

La ntreruperea brusc a tratamentului cronic: sindrom de sevraj, cu convulsii clonico- tonice


(consecin a sensibilizrii receptorilor glutamat-ergici); Atenie! tratamentul cronic nu se ntrerupe
brusc.
Fter. i Fgraf.:

Indicaii:

marele ru epileptic; de elecie la copii mici (la care fenitoin provoac frecvent RA);

starea de ru epileptic.

Posologie:

n marele ru epileptic: p.o., 100 (50-200) mg de 1-2 oriI zi la adult i 2-4 mg/ kg/ zi la
copil; i.m., 200 mg la adult i 4-8 mg/ kg la copil;

n starea de ru epileptic, i.v. lent,: 150-400 mg la adult i 6 mg/ kg la copil.

(A se vedea i la: Hipnotice barbiturice).


FENITOIN
Fcin.:

Atenie! Fenitoin este biotransformat de ctre sistemul oxidazic microzomal hepatic (SOMH)
dependent de citocromul P450 i anume pe calea hidroxilrii. Aceast cale enzimatic are capacitate
limitat de metabolizare i poate fi saturat relativ uor. n consecin, la doze terapeutice mici i
medii, fenitoin nu satureaz sistemul enzimatic i viteza de biotransformare urmeaz o cinetic de
ordinul 1, dependent gradat liniar, de concentraie. La doze terapeutice mari de fenitoin, ce
depesc capacitatea de epurare a sistemului, viteza de biotransformare urmeaz o cinetic de tip
Midiaelis - Menten. n acest tip de cinetic combinat, n prima etap, de saturaie, viteza de
biotransformare urmeaz o cinetic de ordinul zero, non liniar, independent de concentraie i se
menine constant egal cu viteza maxim a sistemului. n aceast etap, creteri mici ale dozelor
antreneaz creteri mari ale concentraiilor plasmatice, fcnd greu maniabil posologia (fig. 1.31).

j
e

&

La doze mari de fenitoin, cnd


sistemul oxidazic microzomal hepatic
este saturat, creteri mici ale dozei
produc creteri mari ale concentraiei
plasmatice

400
Doza de fenitoin (mg/zi)

Fig. 1.31. Cinetica de tip Michaelis-Menten (combinat: liniar, doz dependent i neliniar, de saturaie), a
antiepilepticului fenitoin (dup Mycek J. Mary i colab., Lippincott's; modificat)

Aceast particularitate farmacocinetic a fenitoinei face ca timpul de njumtire s aib o mare


dispersie (T 1/2 cca. 6-24 ore, funcie de doz).

Starea de echilibru (steady state) se atinge la 1 - 6 zile de tratament.

Corelaia ntre concentraiile plasmatice i eficacitate, respectiv toxicitate, este bun. De aceea
este recomandat optimizarea posologiei, prin feed-back, pe baza nivelurilor plasmatice ale
fenitoinei, determinate la pacient.

Interaciunile la asocierea cu alte antiepileptice, datorate fenomenelor de inducie i inhibiie


enzimatic, sunt prezentate n tabelul 1.12.

Ftox.: potenial farmacotoxicologic ridicat.

Efecte toxice:

tulburri nervoase (nervozitate, confuzie, halucinaii; ataxie; dizartrie);

tulburri de vedere, cataract, nistagmus, diplopie;

- anemie megaloblastic, prin lips de acid folie (datorit interferenei cu metabolismul


vitaminei B12); se continu fenitoin, sub tratament cu acid folie;

hiperplazia gingiilor;

distensie abdominal, pn la ileus paralitic letal;

gastralgii, hematemez;

icter;

hiperglicemie i glicozurie, prin inhibiia secreiei de insulin;

sindrom lupoid;

efecte toxice cutanate (dermatit exfoliativ; ra morbiliform);

hirsutism;

Efecte teratogene manifestate prin sindromul hidantoinic fetal (fisuri palatine, anomalii cardiace,
cretere retardat, deficit mental).

n sarcin se administreaz, dac este strict necesar pentru controlul episoadelor convulsive, dar
n dozele minime posibile.
Atenie! i.v., doze mari, rapid, pot declana:

hTA, deprimare respiratorie;

fibrilaie ventricular (n caz de tahicardie ventricular);

oprirea inimii.
Fter. i Fgraf.:

Indicaii:

epilepsie: marele ru epileptic, epilepsia psihomotorie;

aritmii cardiace.

Monitorizarea farmacografiei pe criteriul farmacocinetic, la pacienii cu riscuri.

Posologie: p.o.,n 1-2 prize zilnice, 200 - 400 mg/ zi, la adult i 50 - 200 mg/ zi (5-15 mg/ kg),
la copil de 5 - 15 ani.
CARBAMAZEPINA

Fcin.:
Interaciunile la asocierea cu alte antiepileptice, datorate induciei sau inhibiiei enzimatice , sunt
prezentate n tabelul 1.12.
Ftox.:

hepatotoxicitate grav, ce impune monitorizarea frecvent a funciei hepatice;

depresie respiratorie i com, la administrare cronic;

efecte teratogene (spina bifida i malformaii cardiace).

CI: sarcin.
Fter. i Fgraf.:

Indicaii:

epilepsie: marele ru epileptic, epilepsia psihomotorie;

nevralgie de trigemen;

diabet insipid hipofizar.

Posologie: p.o.,

- n epilepsie, n 2-3 prize zilnice, o,8-1,2 g/ zi, la adult i 0,1-1 g/ zi (10-25 mg/ kg) la copil de
1-15 ani;
n nevralgia de trigemen, iniial 100 mg x 2/zi; se crete cu 100 mg la 12 ore (= 200 mg/ zi) pn la
1,6 g; doze de ntreinere de 400-800 mg/zi, n 2-4 prize
.

CH3 (CH2)2 CH COOH

CH2=CHCHCH2CH2COOH
NH,

C3H7(n)

Acid valproic

Vigabatrina
H2NCH2CCH2COOH

Gabapentin
CI
CI

N h2n'^^n/'^nh2

Lamotrigin

C=CHCH,CH,N

W //

2
COOH

CH,

Tiagabin
,CH2 O SO2NH

CH3

0X CH3

Vigabatrina
Fig. 1.32. Antiepileptice cu diverse structuri chimic

eACID VALPROIC

Fcin.:

Nu exist o corelaie bun ntre concentraiile plasmatice i efectele terapeutice, respectiv toxice. Atenie! Supravegherea
pe criteriul clinic este obligatorie.

Ftox. i Fepid.:

- hepatotoxicitate cu afectare hepatic rar, dar grav; se impune monitorizarea funciei hepatice;

- efecte teratogene (spina bifida, malformaii la nivelul degetelor, cardio-vasculare i orofa- ringiene).

Fter. i Fgraf.:

Indicaii: marele ru epileptic, micul ru epileptic, crizele mioclonice.

Este utilizat ca sare (valproat de sodiu) sau ca amid (valpromida) biotransformat hepatic repede i complet, la acid
valproic.

Posologie: p.o., n 2-3 prize zilnice, la mese, 1000 (500-3000) mg la aduli i 30-40 mg/ kg la copil', 30 mg/ kg la sugar.
CLONAZEPAM

Str. chim.: benzodiazepin (derivat de 7-nitro-l,4-benzodiazepin).


Fcin.:

Nu exist o corelaie bun ntre concentraiile plasmatice i eficacitate, respectiv toxicitate. Ftox.:

Efectul secundar major const n deprimarea SNC (sedare, somnolen, hipotonie, ataxie). Fter. i Fgraf.:

Indicaii:

micul ru epileptic, crizele mioclonice;

status epilepticus, i.v. lent.

Posologie:

- p.o., n 1-2 prize zilnice, 3-8 mg/ zi la aduli i 2-6 mg /zi (0,1 mg/kg) la copil: 1-3 mg/zi (0,025 mg/kg) la sugari:

i.v. lent, n status epilepticus, 1 mg la adult i 0,5 mg la copil.


FENACEMIDA

Ftox.: Atenie! antiepilepticul cel mai toxic:

La administrare prelungit: tulburri psihice (paranoia, delir, agresivitate).

Fter.: antiepilepticul cu spectrul larg ( marele i micul ru epileptic, epilepsia psihomotorie): utilizat numai de rezerv.

Dicionar:

Ataxie (gr. a + taxis = ordine) = dificultatea coordonrii micrilor active.

Disartrie (gr. dis + arthron = articulaie) = articulare defectoas a cuvintelor.

Nistagmus (gr. nystagmos = oscilaie) = micri involuntare ritmice ale globilor oculari, sub form de oscilaii (orizontale,
verticale sau giratorii).

Hirsutism (lat. hirsutus = pros) = creterea prului (musti, etc) la femei.

Spina bifida (lat. spina = proeminen ascuit a unui os) = malformaie congenital a canalului vertebral, mai frecvent
lombo-sacral, caracterizat prin .lipsa de sudur a arcurilor vertebrale.

10. MIORELAXANTE CENTRALE


10.1.

BAZE FIZIOPATOLOGICE

Contractura i strile spastice ale muchilor scheletici sunt nsoite de:

- durere;

- tulburri ale articulaiilor corespunztoare.

Cauzele contracturilor muchilor striai:

- traumatisme ale aparatului locomotor (fracturi, luxaii, entorse, elongaii);

- afeciuni reumatismale (artrite, miozite, tenosinovite);

- tulburri neurologice piramidale i extrapiramidale;

- boli convulsivante infecioase (tetanos) i toxice (stricnin).


Mecanismele fiziologice implicate:

- reflexele spinale monosinaptice (de ntindere) i polisinaptice (nociceptive);

-hiperexcitabilitatea neuronilor motori spinali alfa, ai cror axoni inerveaz fibrele musculare striate;

- hiperexcitabilitatea neuronilor intercalri;

- deprimarea celulelor Renshaw, ce inhib neuronii alfa.


Neurotransmitorii spinali implicai:

- aminoacizii excitatori (glutamat, aspartat) i receptorii respectivi ce activeaz neuronii motori alfa;

- substana P, ce activeaz neuronii intercalri;

- aminoacidul inhibitor (glicina) i receptorii glicinergici din celulele Renshaw, ce inhib neuronii motori alfa;

- GABA, ce asigur inhibiia presinaptic i postsinaptic, acionnd receptorii GABA-B2 din heterosinapsele inhibitoare
presinaptice i receptorii GABA-B1 din heterosinapsele inhibitoare postsinaptice.

BAZE FARMACOLOGICE

10.2.

10.2.1.

Definiie

Miorelaxantele centrale diminu hipertonia, contractura i spasmul muchilor striai, acionnd la nivelul SNC.

Experimental diminu sau inhib:

- convulsiile electrice (faza tonic);

- convulsiile stricninice, tetanice.


Mecanismele de aciune:

- blocarea neuronilor de asociaie din centrii subcorticali, trunchiul cerebral, mduva spinrii;

- diminuarea sau abolirea reflexelor spinale mono- i polisinaptice (ex. baclofen, clorzo- xazona);

- facilitarea transmisiei inhibitoare GABA-ergice (ex. benzodiazepinele);

- de tip agonist pe receptorii GABAb, n heterosinapele inhibitoare GABAB - glutamatergice (ex. baclofen);

- deprimarea neuro-receptorilor din fusul muscular; mecanism periferic de decuplare a procesului excitaie - contracie,
prin favorizarea reinerii calciului n reticulul endoplas- matic (ex. dantrolen).

10.2.2.

Farmacodinamie
Aciuni farmacodinamice:
-

miorelaxant;

sedativ (slab, egal sau mai mare, ca cea miorelaxant);


-

efect analgezic indirect, prin combaterea contracturii.

10.2.3.

Clasificare

Funcie de structura chimic:


-

benzodiazepine (diazepam, tetrazepam, clordiazepoxid);


carbamai (meprobamat, fenprobamat, metcarbamol, carisoprodol);
-

eteri ai glicerolului (guaifenesina, mefenesina);


-

benzoxazoli (clorzoxazona);

alte structuri (baclofen, dantrolen, tolperison, tizanidin, clormezanona, idrociclamida).

10.2.4.

Farmacotoxicologie

RA:
-

comune;

propfii, funcie de structura chimic.

RA comune:
-

somnolena (CI la oferi);

capacitatea funcional motorie diminuat, consecin a miorelaxrii (hipotonie, ataxie);


-

la doze mari, paralizie flasc, cu moarte, prin paralizia muchilor respiratori.


CI: miastenie, hipotonie, miastenia gravis.

10.2.5.

Farmacoterapie

Miorelaxantele reprezint o medicaie simptomatic - patogenic, mai activ n formele acute spastice dureroase, dect
n cele cronice.
n inflamaii nsoite de durere i contractur, sunt indicate n asociere cu analgezice- antiinflamatoare (acid
acetilsalicilic).
Indicaii:
-

stri spastice dureroase ale muchilor striai, indiferent de etiologie;

ca
(reducerea

miorelaxante n chirurgie, ortopedie


fracturilor).

Diazepam

Tetrazepam

Fig. 133. Structurile chimice ale unor miorelaxante centrale benzodiazepine (diazepam, tetrazepam)

DIAZEPAM

Mecanism:

Str. chim.: 1,4- benzodiazepin.

Poteneaz transmisia sinaptic inhibitoare GABA- ergic.

Fdin.:

Inhib reflexele spinale mono- i polisinaptice.

Aciuni tranchilizant-anxiolitic, sedativ-hipnogen, miorelaxant, anti-convulsivant (a se vedea la: Tranchilizante).


Fter. i Fgraf.:
Indicaii ca miorelaxant:
- hipertonie muscular consecutiv strilor de tensiune psihic;
- stri spastice de origine neurologic (leziuni spinale, hemiplegie etc);
- stri spastice reactive, de natur reumatismal.
Posologie ca miorelaxant: p.o, o doz iniial de 2 mg x 2/zi, crescut treptat cu cte 2 mg la cteva zile, pn la 10 mg
x3/zi..
TETRAZEPAM

Str. chim.: benzodiazepin.

Fcin.:

Mecanism: similar diazepamului.

- p.o., absorbie rapid i biodisponibilitate bun;


- biotransformare la nivel hepatic;

- eliminare majoritar renal (aprox. 70%) i prin scaun (aprox. 30%).

Fdin.:

Aciunea cea mai potent este cea miorelaxant;


Alte aciuni de tip benzodiazepinic (la doze mari): anxiolitic i sedativ- hipnoinductoare. Ftox. i Fepid.:
R.A.:
- hipotonie muscular;
- somnolen, senzaie de beie (precauie la conductorii auto);
- la vrstnici, paradoxal, iritabilitate, agitaie, agresivitate.
C.I.:
- miastenie; insuficien respiratorie; asociere cu alcool;
- insuficien hepatic i renal sever.
Precauii:
- conductori auto;

Fter. i Fgraf.:

- sarcin, primul trimestru (risc teratogen, comun benzodiazepinelor); alptare.

Indicaii:
- contracturi dureroase de diverse cauze (traumatisme, lombalgii, dorsalgii, cervicalgii);
- asociat kinetoterapiei.
Posologie p.o.: o doz iniial de 50 mg, seara la culcare; doze cresctoare cu cte 25 mg/ zi, pn la 100 mg/ zi, ntr-o

priz seara sau trei prize inegale (25 + 25 + 50 seara).


CLORZOXAZONA

Str. chim.: benzoxazol.


Mecanism: inhib predominant reflexele spinale polisinaptice.
Fcin.:
- absorbie p.o. bun;
- epurare rapid prin biotransformare hepatic i eliminare urinar sub form de glucuro- nocbnjugat.

.CH2NH2

oh

ci^

ch:

'CH2COOH

Clorzoxazona

Baclofen

~\

Dantrolen

r^N^CH3
^/^oCH2 CHCH2 OH
OH
Mefenezina

-CCH

CH2N

?w

H,

o CH3
Tolperison
Fig. 1.34. Structurile chimice ale unor miorelaxante centrale cu diverse structur
i

Fdin.: miorelaxant slab.


Ftox. i Fepid.:
RA:

somnolen, stare de ebrietate (pruden la conductorii auto);


-

grea, vom, pirozis;


alergie cutanat cu erupii i prurit.

CI: alergie; insuficiene hepatic i renal.


Precauie: sarcin.
Fter. i Fgraf.:
Indicaii:
Stri spastice ale muchilor striai, de etiologie divers:
-

spasme posttraumatice (fracturi, luxaii, rupturi musculare etc);


spasme reactive reumatice (artrite, artroz, lumbago, torticolis etc);

sechele traumatice, neurologice, reumatice.


Posologie p.o.: 250-500 mg x 3-4/zi, la adult; 250 x 3-4/zi, la copii de 6-10 ani

.BACLOFEN

Str. chim.: derivat de la GABA.


Mecanisme:

Mecanismul miorelaxant:

Inhib reflexele mono- i polisinaptice.

Este agonist al receptorilor GABA b, n sinapsele axo-axonale hetero-presinaptice i acioneaz


astfel prin inhibarea eliberrii neuromediatorilor activatori (acid glutamic, acid aspartic) din
presinaps n fanta sinaptic de la nivelul neuronilor motori alfa din coamele medulare anterioare i
neuronilor intercalri.

Mecanismul analgezic: inhibarea eliberrii substanei P algice, la nivel spinal, prin acelai
mecanism agonist hetero-presinaptic. GABAb.
Fcin.:

Absorbie p.o.

rapid i complet, n administrare unic;

lent i incomplet, la doze repetate, timp ndelungat;

Difuziunea i distribuirea n SNC sunt limitate;

Difuzeaz prin placent.

Biotransformare hepatic prin dezaminare;

Epurare majoritar prin excreie urinar.


Fdin.:

Aciuni: miorelaxant i analgezic.


Ftox. i Fepid.:

R.A.:

sedare cu somnolen, diminuat n timp;

insomnie, agitaie, halucinaii, convulsii;

grea, vom, diaree;

hTA, cefalee;

erupii cutanate.

Doze mari, la bolnavi cu leziuni cerebrale, pot induce deprimare SNC accentuat, cu
somnolen, ataxie, deprimare respiratorie i circulatorie.

Supradozarea provoac: ataxie, dispnee, hTA intens, com. Tratamentul const n: susinerea
respiraiei i forarea eliminrii renale prin hidratare i diuretice.

C.I.: epilepsie.
Fter. i Fgraf.:

Indicaii:

miotonii;

- hipertonie i spasticitate spinal de origine traumatic, degenerativ, infecioas sau neoplazic;

paralizii prin scleroz n plci;

sughi rebel.

Eficacitatea este mai redus n spasticitate de origine cerebral.

O alt indicaie o constituie coreea Huntington (a se vedea la: Medicaia bolilor


neurodegenerative).

Posologie: p.o. n timpul meselor, 5 mg x 2/ zi, crescnd progresiv, la cte 4 zile, cu cte 5 mg x
2/zi, pn la 10- 20 mg x 2-4/zi. n spital, sub supraveghere, se poate ridica dozajul pn la 80-100
mg/zi.

Intratecal.se poate administra n stri spastice grave de origine neurologic, cu durere intens.

BACLOFEN

Bi

Acid glutamic J I Sinapsa excitatoare glutamatergic


Receptor B2

eceptor Bi

GABA
R

Baclofen

Fig. 135. Locul i mecanismul de ac|iune al miorelaxantului baclofen, agonist al receptorilor GABAergid B2, la nivelul
beterosinapsei GABA-glutamat ergic

11. ANTIPARKINSONIENE
11.1.

BAZE FIZIOPATOLOGICE l FARMACOLOGICE

11.1.1.

Baze fiziopatologice

Bazele anatomo -fiziologice:

- funcia motorie involuntar a musculaturii striate scheletice este controlat de sistemul nervos
central extrapiramidal, cu cele trei nivele de integrare: cortical, striat, mezen- cefalic;

- micrile involuntare normale sunt dependente de echilibrul fiziologic dintre aglomerrile de


neuroni dopaminergici i colinergici din sistemul nigrostriat;

- dezechilibrul funcional al celor dou sisteme, dopaminergic i colinergic, provoac tulburri


motorii.
Bazele fiziopatologice i neurochimice:

Hiperfuncia dopaminergic n putamen, nsoit de o hipofuncie colinergic, determin


boala numit coreea cronic Huntington; tratament cu neuroleptice i anticolines- terazice
centrale;

Hipofuncia dopaminergic n sistemul nigrostriat, nsoit de o hiperfuncie colinergic,


determin boala Parkinson; tratament cu dopaminergice i anticolinergice.

Boala Huntington i boala Parkinson sunt boli neurodegenerative ale SNC, cu evoluie
progresiv.

Hiperfuncia aminoacid-excitatoare este considerat ca fiind un mecanism final neuropatogenic, comun pentru tulburrile neurologice din cadrul bolilor neurodegenerative (Lipton S.A,
Rosenberg P.A., 1994).

Stressul oxidativ are valoare de factor cauzal.


Sindromul Parkinson

Se manifest clinic prin trei tulburri motorii caracteristice:

- tremor al extremitilor;

- hipertonie, pn la rigiditate muscular;

- hipokinezie (consecina rigiditii).

Alte simptome asociate:

- tulburri de echilibru;

- dureri ale muchilor scheletici (consecina hipertoniei);

- simptome vegetative de tip colinergic (sialoree);

- simptome psihice.

Tipuri de parkinsQnism:

- idiopatic (boaja Parkinson sau paralizia agitant, descris n 1817, de James Parkinson);

secundar (posMcefalitic, aterosclerotic, toxic i medicamentos prin neuroleptice antiD 2). Boala Parkinson este cronic, progresiv, avnd evoluie lent n decurs de ani.
Baze neurochimice:

Etiologia bolii Parkinson:

- distrugeri de neuroni dopaminergici n substana neagr, cu degenerescena fasciculului


nigrostriat i reducerea nivelelor de dopamin, nsoit de hipoactivitate dopaminergic, n

corpul striat (nucleul caudat i putamen) i alte zone subcorticale motorii din sistemul
extrapiramidal, ce controleaz funcia musculaturii striate;

- consecina este tulburarea echilibrului dintre sistemele dopaminergic i colinergic, cu


instalarea unei hiperactiviti colinergice.

Hiperactivitatea colinergic este responsabil de:tremor i rigiditate.

Hipoactivitatea dopaminergic este responsabil de hipokinezie.


Transmisia dopaminergic:

Receptorii dopaminergici D2 :

pre i post- sinaptici;

inhib AC (Gi) i scad nivelul de AMPc;

Dopamina (DA) este biotransformat de monoaminoxidaz (MAO), ambele subtipuri: A i B.


MAO-B (monoaminoxidaza subtipul B):

enzima major n metabolizarea dopaminei n sistemul nigrostriatal;

prezint polimorfism i este marker genetic pentru boala Parkinson;

MAO-B metabolizeaz: dopamina, tiramina, feniletilamina, benzilamina.

MAO-A metabolizeaz: NA, 5-HT, dopamina, tiramina.

Inhibitori ai subtipului enzimatic MAO-B:

specifici: selegilina;

- nespecifici: antidepresivele IMAO nespecifici (tranilcipromina, nialamida, fenelzina, ipro-

niazida).

11.1.2.

Definiie
i

Medicamentele antiparkinsoniene amelioreaz clinic simptomele sindromului parkinsonian


(tremor, rigiditate, hipokinezie).

Experimental, antagonizeaz efectele centrale colinergice induse de nicotin, arecolin i


tremorin (tremorul i hipertonia).

11.1.3.

Clasificare

Antiparkinsonienele sunt medicamente care acioneaz fziopatogenic, n sensul ameliorrii


dezechilibrului dintre sistemele dopaminergic deficitar i colinergic n exces, n nigrostriatum,
ameliornd astfel simptomatologia sindromului parkinsonian.
Clasificarea antiparkinsonienelor, funcie de mecanismul de aciune:

- Antiparkinsoniene anticolinergice (trihexifenidil, benzatropina, orfenadrina, prociclidina,


biperiden);

Antiparkinsoniene care stimuleaz transmisia dopaminergic;

- Antiparkinsoniene antiglutamatergice, antagoniti ai receptorilor NMDA (receptori pentru Nmetil-d-aspartic acid): amantadina, memantadina.
Clasificarea antiparkinsonienelor ce stimuleaz transmisia dopaminergic:

Antipakinsoniene ce influeneaz pozitiv metabolismul dopaminei;

Antiparkinsoniene agoniti dopaminergici D 2.

a) Antiparkinsoniene ce influeneaz pozitiv metabolismul dopaminei: al)


cresc biosinteza (levodopa)
Levodopa + inhibitori ai aromatic l-aminoacid decarboxilazei (carbidopa, benserazid); a 2)
stimuleaz eliberarea dopaminei (amantadina = amin triciclic, derivat de adamantan)

a3) inhib enzima MAO-B, ce metabolizeaz dopamina: IMAO-B selectivi i ireversibili


(selegilina = 1-deprenil); a4) inhib selectiv i reversibil enzima COMT periferic, ce
metabolizeaz levodopa i dopamina (tolcapon, entacapon).

b)

Antiparkinsoniene agoniti dopaminergici D 2:

bl) derivai semisintetici i sintetici ai alcaloizilor din ergot (dihidroergocriptina, bromo- criptina,
2-ch-nh2lisurid); bl) derivai piperazinici (piribedil); derivai nonergolinici
pergolid,//-ch
lergotril,
(pramipexol, ropinirol)
L-DOPA (3,4-dihidroxi-fenilalanina)
'DOPA-

decarboxilaza

COOH

ch2 ch2nh2
H3CO^ jj ch2 ch nh2 COOH

I_IQ dopamina

3-metoxi-L-DOPA

-MAO-B

f SELEGILINA]
CH2 CH2CHO

nCH2 CH2COOH

acid 3,4-dihidroxi-fenilpropionic

HO
3,4-dihidroxi-feniletilaldehida

Fig. 1.36. Locurile i mecanismele de aciune ale antiparkinsonienelor inhibitoare ale biotransformSrii periferice

a levodopei i centrale a dopaminei: inhibitoare ale DOPAdecarboxilazei (benserazid, carbidopa), inhibitoare ale COMT (tolcapon, entacapon) i respectiv
inhibitoare ale MAO-B (selegilina)

11.1.4.

Farmacoterapie

Tratamentul poate produce ameliorri la cca 60-80% din bolnavi, care pot astfel s-i
desfoare activitatea. Tratamentul trebuie continuat toat viaa.

Principii de tratament:

a)

Informele incipiente:

anticolinergice (trihexifenidil);
stimulatoare ale eliberrii dopaminei (amantadina)

Acestea sunt mai puin active ca levodopa, dar au mai puine efecte adverse i sunt mai
maniabile.

b)

n forme avansate, cnd intensitatea simptomelor deranjaz activitatea bolnavului:

- levodopa.

c) Parkinsonismul medicamentos (sindromul neurologic extrapiramidal indus de neuroleptice) se trateaz cu: anticolinergice (trihexifenidil); excluse dopaminergicele.

d)

Dozele sunt crescute treptat.

e) Asocierile de antiparkinsoniene sunt indicate, pentru creterea eficacitii clinice (lrgirea


spectrului de aciune asupra tuturor simptomelor i creterea efectului).

f)

ntreruperea administrrii se face treptat.

ntreruperea brusc produce RA, funcie de mecanismul de aciune:

la anticolinergice, efect rebound colinergic (efect de reglare "up" a receptorilor colinergici), cu o hiperfuncie colinergic, manifestat cu simptome grave (halucinaii,
transpiraii profuze, efecte vegetative colinergice);

- la levodopa, efect de obinuin dopaminergic (efect de reglare "down" a receptorilor


dopaminergici), cu o deficien dopaminergic major, manifestat printr-o akinezie
major.

11.2.

LEVODOPA l ALTE STIMULANTE ALE SISTEMULUI


DOPAMINERGIC

Farmacodinamie:

Antagonizeaz hipokinezia i rigiditatea.


Farmacoterapie:

Levodopa este cel mai eficace antiparkinsonian.

Selegilina, inhibnd selectiv MAO-B ce metabolizeaz dopamina, crete i prelungete efectele


levodopei, permind reducerea dozelor de levodopa; ntrzie evoluia bolii.

Entacapon i tolcapon, inhibnd selectiv catecol-O-metiltransferaza (COMT) ce


metabolizeaz levodopa i dopamina n periferie, administrate n asociere cu levodopa,
cresc biodisponibilitatea acesteia (de ex. de cca. 2 ori, n cazul tolcaponului), cresc aria
de sub curba concentraiilor plasmatice (ASC) ale levodopei (de ex. cu, 35%, n cazul
entacaponului) i prelungesc timpul de njumtire al levodopei (cu cca lh, n cazul
entacaponului). De aceea sunt administrai asociai cu levodopa i inhibitori periferici ai
dopadecarboxilazei. La asociere cu inhibitori ai COMT (entacapon i tolcapon), dozele
de levodopa sunt ajustate corespunztor. Atenie! aceast asociere crete RA ale
levodopei.

Amantadina i bromocriptina sunt adjuvante.

Amantadina:

are i aciune antivirotic, fiind indicat n profilaxia i tratamentul infeciei cu virus


gripal A;

este i antagonist al receptorilor NMDA, avnd efect analgezic, util n durerea


chirurgical nevropat.
Farmaco toxicologie:

Efecte psihotice (confuzie, halucinaii);

CI:

psihoze; asociere cu neuroleptice (antagonism);

HO

CH CHCOOH
2

1
NH,
Levodopa

trata

ment
HONv^T\/CH CCOOH

Carbidopa

ul
sindr
omul
NHNH,
ui
parki
nsoni
an
indus
de
neuro
leptic
e, la
psihot
ici.C
H,

ong
HgCNCH2 C==CH Selegilin
a
Amantadina

'C2H5
NC O
C H

2
5
NO,

Tolcapon

Entacapon

^T\^CH2HCH

l]

Fig. 137. Structurile chimice ale unor antiparkinsoniene ce influeneaz pozitiv metabolismul dopaminei:

> precursor tn biosintez (levodopa);

stimulator

inhibitori ai
benserazid);

al

NO,

DOPA-decarboxilazei

(carbidopa,

Fcin.:

- tratamentul precoce cu selegilin ntrzie cu 6-9 luni nevoia tratamentului cu levodopa;

- asocierea selegilinei la tratamentul cu levodopa, amelioreaz unele dintre efectele nedorite

al tratamentului cu levodopa i anume: obnuina i fenomenul "on-off 1 (a se vedea la


levodopa); n cazul asocierii, dozele de selegilin pot fi reduse la 1/2, iar dozele de
levodopa pot fi mai mici.

Farmacografia selegilinei prevede administrare per os, dimineaa i la prnz. Doza iniial de
5 mg poate fi crescut pn la 10 mg.

Atenie! a nu se depi dozele zilnice uzuale (uzual: 5mg x 2 /zi), pentru a preveni efectele de
tip amfetaminic (agitaie psihomotorie, anxietate, insomnie, halucinaii).
TOLCAPON

Fcin.:

- absorbie p.o., rapid; biodisponibilitate moderat (65%);

- epurare majoritar hepatic (biotransformare hepatic aproape complet);

- eliminarea metaboliilor majoritar urinar (60%) i prin bil i scaun (40%).

Ftox.: R.A. de tip dopaminergic (grea, diaree, anorexie, diskinezii, tulburri ale
somnului). Fter. i Fgraf.:

Indicaie n boala Parkinson, n asociere cu levodopa i inhibitori periferici de dopadecarboxilaz (benserazid sau carbidopa), cu reducerea corespunztoare a dozei de levodopa.
Posologie: p.o., iniial 100 mg x 3/ zi; doza de ntreinere 100-200 mg x 3/ zi.
Interaciuni:

- cu medicamente avnd structur chimic de catecol, crora le poate inhiba biotransformarea, provocnd astfel efecte de supradozare a acestora (de ex. NA, ADR, DA,
dobutamina, alfa-metildopa);

- cu medicamente antidepresive de tip IMAO (att neselective, ct i selective IMAO-A), pe


care le poate potena, prin extinderea inhibiiei biotransformrii catecolaminelor endogene,
provocnd efecte de supradozare.
ENTACAPON

Profil farmacologic: similar cu cel.al tolcaponului.


Fgraf.:
Posologie: p.o., 200 mg x 8/zi (max. 2 g/zi), asociat la prizele de levodopa, plus inhibitor de

dopa-decarboxilaz (carbidopa sau benserazid)


.

derivai ai alcaloizilor din ergot

derivai nonergolinici

Piribedil

(n)H C NH.
7

//

NH,

Pramipexo
l

11.3. TRIHEXIFENIDIL l ALTE


ANTICOLINERGICE

Fannacodinamie:

(n)H7C3\
(n)H7C3^

CENTRALE

NH CH2C
2

Ropinirol
Fig. 1.38. Structurile chimice ale unor antiparidnsoniene agoniti dopaminergici D 2

antagonizeaz intens hipertonia, moderat tremorul i slab hipokinezia;

sialoreea este anulat;


F armacotoxicologie:

Tolerabilitate mai bun, fa de dopaminergice.

RA de tip efecte secundare anticolinergice periferice (uscciunea gurii, constipaie, tulburri


de miciune, cicloplegie cu tulburri de vedere).
Farmacoterapie:

Eficacitate inferioar grupei de stimulante ale sistemului dopaminergic.

Indicaii:

forme incipiente de parkinsonism, mai ales cnd predomin hipertonia;

n asociere cu levodopa, pentru reducerea dozelor, n cazul cnd nu este suportat;

sindromul extrapiramidal indus de neuroleptice.


Farmacografie (pentru trihexifenidil):

n boala Parkinson, administrare per os, dup mas. La adult, doza iniial de 1-2 mg de
3 ori/zi este crescut treptat, pn la 2 mg de 5 ori/ zi. La copii de 3-10 ani, doz iniial
de 1 mg/zi, crescndu-se la nevoie. Pentru copii de 2-3 ani, doz de 1 mg/zi, divizat n 3
prize.

n sindromul extrapiramidal indus de medicaia neuroleptic sunt necesare doze mai


mari, pn la 14 mg/ zi.

CI:

- glaucom; adenom de prostat.


.
Interaciuni:

OH

OH
Trihexifenidil

Prociclidina

Biperiden
Fig. 1.39. Structurile chimice ale unor antiparkinsoniene anticolinergice

12. MEDICAIA TULBURRILOR DEGENERATIVE ALE


SNC
Boliie neurodegenerative includ tulburri precum:

boala Parkinson

maladia Alzheimer

boala Huntington

scleroza lateral amiotrofic

Bolile neurodegenerative au ca fenomen comun, degenerescenta neuronal n anumite


teritorii din SNC.

Procesele implicate n moartea neuronal sunt:

apoptoza (moartea celular programat);

stresul oxidativ celular;

tulburrile ischemice cerebrale (accidentele vasculare cerebrale);

- excitotoxicitatea, provocat de hiperfuncia glutamatergic; excesul de acid glutamic este


puternic toxic neuronal.

Deoarece implicaiile clinice deosebite ale bolii Parkinson au impus tratarea detaliat a
tuturor aspectelor acesteia ntr-un capitol separat (vezi cap. 11), n acest capitol vor fi dezvoltate
celelalte trei boli neurodegenerative.

12.1.

12.1.1.

BOALA ALZHEIMER

Baze fiziopatologice

12.1.1.1.

Semne i simptome

Boala Alzheimer este o boal neurologic progresiv, care se caracterizeaz printr-o


distrugere ireversibil de neuroni, n special din cortex i din hipocampus, cu pierderea treptat a
memoriei (de scurt durat i apoi de lung durat) i a abilitilor cognitive, aa cum sunt
judecata, limbajul, luarea deciziilor. Markeri: proteina tau i beta-amiloidul.

Boala afecteaz aproximativ 20 milioane de oameni din ntreaga lume, incidena crescnd
odat cu vrsta, de la 0,5% pe an la 65 de ani, pn la aproape 8% pe an dup vrsta de 85 de ani
(Mayeux and Sano, 1999).

Diagnosticul de boal Alzheimer se bazeaz pe examinarea neurologic i pe excluderea


altor cauze de demen; un diagnostic definitiv poate fi stabilit numai dup autopsie, pe baza
evidenierii semnelor patologice specifice.

Semnele patologice sunt urmtoarele:

pierderile neuronale;

- existena plcilor extracelulare senile, constituite din fi-amiloid, depuse intracortical sau
pe prelungirile neuronale;

formaiunile neurofibrilare intraneuronale, ce conin proteina tubular tau.

Plcile senile (neuritice) sunt alctuite din agregate de fi-amiloid.

fi-amiloidul, un polipeptid de dimensiuni relativ mici, se formeaz dintr-o protein


membranar precursoare, sub aciunea unor proteaze, a-, p- i y-secretaze. y-secretaza pare s fie
responsabil de generarea unui tip de fi-amiloid format din 42 de aminoacizi (A p42), cu
importan patogenic, deoarece poate forma filamente insolubile, toxice, care se acumuleaz n
plcile senile izolate din creierul pacienilor afectai de boala Alzheimer.

Formaiunile neurofibrilare conin o form hiperfosforilat a proteinei tubulare tau.


Abundena acestora este apreciat ca fiind direct proporional cu severitatea tulburrilor
cognitive.

Elementele caracteristice bolii Alzheimer sunt cu att mai numeroase, cu ct maladia este
mai avansat. n zonele afectate, n special hipocampusul i regiunile adiacente din cortex,
centrii vizuali i motori sunt practic abseni. Aceasta corespunde caracteristicilor clinice ale

bolii, respectiv cu afectarea marcat a memoriei i a gndirii abstracte, dar cu meninerea


neschimbat a vederii i a motilitii voluntare.

Proteina p25 poate constitui un marker pentru boala Alzheimer, deoarece s-a descoperit c ea
se formeaz n creierul pacienilor atini de boala Alzheimer, prin degradarea (de ctre o enzim
nc nedescoperit) a proteinei p35, esenial pentru formarea i funcia creierului. (Patrick G.N.
i colab., 2000).

Ipoteza inflamatorie n boala Alzheimer const n acumularea de esut glial n jurul plcilor,
cu un rspuns local mediat acut prin intermediul citokinelor i prin activarea cascadei comple mentului. Acest rspuns inflamator poate produce distrugerea neuronilor, cu exacerbarea proceselor patologice caracteristice bolii.

12.1.1.2.

Baze neurochimice

Din punct de vedere neurochimic, au fost constatate urmtoarele:

- Degenerescena neuronal colinergic din creierul bazai micoreaz intens coninutul n


acetilcolin i activitatea colin acetiltransferazei (cu 30-70%), enzima implicat n
biosinteza acetilcolinei din colin i acetilcoenzima A; densitatea receptorilor Ni din cortex
este redus.

- Suprastimularea glutamat-ergic poate produce distrugeri neuronale, fenomen numit i


excitotoxicitate. Aceasta conduce la o ncrcare neuronal n ioni de calciu, cu implicaii n
bolile neurodegenerative. Glutamatul acioneaz agonist asupra unor receptori postsinaptici, printre care i NMDA (N-metil-D-aspartat), receptor implicat n mod special n
procesele de memorie, n diversele forme de demen, printre care i demena de tip
Alzheimer.

12.1.2.

Baze farmacologice

Farmacoterapia n boala Alzheimer are urmtoarele obiective:

creterea funciei colinergice centrale deficitare;

reducerea excitotoxicitii glutamat-ergice;

diminuarea procesului inflamator imun cerebral;

ncetinirea evoluiei bolii;

corectarea manifestrilor comportamentale.

Clasificarea medicamentelor n funcie de mecanismele de aciune, n corelaie cu


particularitile farmacologice:

12.1.2.1.

Substane care cresc funcia colinergic central

Clasificare n funcie de mecanism:

I.

Precursori ai biosintezei de ACh

II.

Agoniti colinergici

III.
Inhibitori ai acetilcolinesterazei (Anticolinesterazice)
Sunt substane care corecteaz deficitul cerebral de acetilcolin, ntlnit n toate fazele bolii
Alzheimer. Eficacitate modest
.

H3C-CH2-N-C-

CH,

Fig. 1.40. Structurile chimice ale medicamentelor


anticolinesterazice centrale, eficace in boala Alzheimer
Rivastigmina

I.

PRECURSORI AI BIOSINTEZEI DE ACh

Reprezentani: clorhidrat de colin, fosfatidil colin (lecitin), colina glicerofosfat (colina


alfoscerat).

Au o eficacitate foarte redus, deoarece nu cresc semnificativ


activitatea colinergic central. COLINA GLICEROFOSFAT

Sin.: colina alfoscerat

Fdin.: Favorizeaz refacerea fosfolipidelor din membranele neuronale.

Fter. i Fgraf.: Indicaii n maladia Alzheimer i n demene de natur vascular.

Posologie: p.o. 400 mg x 2-3/zi i i.m. 1000 mg/zi.


AGONITI COLINERGICI Reprezentant: betaneco
l

II.
BETANECOL
Dezavantaje:
Are efecte adverse numeroase, care limiteaz folosirea dozei necesare pentru ameliorarea
proceselor cognitive.
Necesit implantarea chirurgical a unui rezervor conectat la spaiul subarahnoidian, o

metod mult prea invaziv pentru a putea fi folosit n practic n mod curent.

m. INHIBITORII ACETILCOLINESTERAZEI (ANTICOIINESTERAZICE)


Reprezentani: fizostigmina, tacrin, donepezil, metrifonat, rivastigmina, galantamina
Inhib enzima acetilcolinesteraza, responsabil de metabolizarea ACh. Cresc nivelul cerebral
de ACh, cu creterea funciei colinergice.
Se folosesc pentru corectarea manifestrilor cognitive ale formelor uoare i moderate ale
maladiei Alzheimer.
FIZOSTIGMINA
Fdin.: Este un inhibitor neselectiv, reversibil, al acetilcolinesterazei i butirilcolinesterazei (a
se vedea la Seciunea III: Parasimpatomimetice indirecte - Anticolinesterazice).
Fter.: Tratamentul bolii Alzheimer.
Dezavantaje:
Tl/2 scurt i efecte adverse colinergice sistemice la dozele terapeutice.
Fgraf.: 36 mg/zi, divizate n dou prize, sub form de preparate cu cedare controlat.
RIVASTIGMINA
Fcin.:
Absorbia dup administrarea p.o. este rapid i complet, dar ntrziat de alimente.
Biodisponibilitate redus (~ 36%), datorit efectului ridicat al primului pasaj intestinal.
Biotransformarea hepatic este intens i rapid, ceea ce conduce la un timp de njumtire
scurt (Tl/2 =1 or).
Eliminarea renal, sub form de metabolii.
Fdin.: Inhib relativ selectiv acetilcolinesteraza cerebral.

Ftox.: Produce efecte secundare colinergice muscarinice digestive (grea, vom, diaree),
anorexie. Poate induce i efecte secundare colinergice centrale (insomnie, agitaie, confuzie,
tremor).
Precauii n patologie agravat prin efecte colinergice (ulcer gastroduodenal activ, astm
bronic, boli obstructive digestive i urinare, bloc sino-atrial i atrio-ventricular, convulsii).
Fgraf.: Posologia p.o., iniial 1,5 mg x 2/zi; se poate crete, funcie de tolerabilitate i
necesitate, cu cte 1,5 mg x 2/zi, la cte 2 sptmni. Doza de ntreinere este de 3-6 mg x 2/zi.
TACRIN
Str. chim.: tetrahidroaminoacridina

Fcin.: Absorbia p.o. este limitat n prezena alimentelor. Bd este redus (4-36%), datorit
unui efect de prim pasaj foarte nalt. Are o metabolizare rapid i aproape complet, de aceea
Tl/2 este scurt (1-4 ore, funcie de doz).

Fdin.: Este inhibitor neselectiv, reversibil al acetilcolinesterazei de la nivel central i periferic.

Ftox.: RA produse sunt numeroase, cu o frecven mai mare fiind urmtoarele:

diaree).

hepatotoxicitate, creterea transaminazelor serice (aproximativ 50% din pacieni);

tulburri digestive de tip parasimpatomimetic (dureri abdominale, grea, vom,

Se folosete cu mult pruden.

Fgraf.: Posologia p.o. pe nemncate, ncepe cu 10 mg x 4/zi; se poate crete cu cte 40


mg/zi, la 1 1/2 luni, pn la doza maxim de 160 mg/zi, n 4 prize (40 mg x 4/zi).
DONEPEZIL
Fcin.: Legare de proteinele plasmatice, n procent ridicat (~ 95%) > Avantaj - Tl/2 lung,
care permite administrarea o dat pe zi.

Fdin.: Inhib selectiv i reversibil acetilcolinesteraza, predominant de la nivel cerebral


Avantaj - prezint efecte periferice minime, comparativ cu fizostigmina i tacrin.

Ftox.: RA sunt mai reduse ca intensitate:

efecte secundare colinergice muscarinice: grea, vom, diaree;

efecte secundare colinergice nicotinice Ni: insomnie;

efecte secundare colinergice nicotinice N 2: crampe musculare.

<4 vantaj - nu are hepatotoxicitate.

Fgraf.: 5 mg/zi, ntr-o singur priz, o lun; apoi se poate crete treptat pn la 10 mg/zi.
METRIFONAT
Sinonim: triclorfon

Este un medicament antihelmintic, fr activitate anticolinesterazic proprie.

Fcin.: Strbate rapid bariera hemato-encefalic.

Se metabolizeaz prin hidroliz neenzimatic la diclorvos, inhibitor pseudoireversibil al


acetilcolinesterazei.

Are un Tl/2 mai lung, comparativ cu fizostigmina sau donepezil.

Ftox.: RA sunt de tip colinergic: muscarinic (diaree, crampe) i nicotinic somatic (slbiciune
muscular).

Fgraf.: 60-80 mg/zi.


GALANTAMINA
Fdin.: Inhib selectiv i reversibil acetilcolinesteraza cerebral; moduleaz alosteric situsurile receptorilor nicotinici cerebrali Ni, cu potenarea neurotransmisiei Colinergice nicotinice.

Ftox.: Asemntoare cu a celorlali inhibitori de acetilcolinesteraza.

Fgraf.: 16-24 mg/zi.

Substane care reduc excitotoxicitatea glutamat-ergic

12.1.2.2.

Sunt substane care corecteaz hiperfuncia glutamat-ergic responsabil de fenomenul de


excitotoxicitate, cu distrugeri neuronale n domeniul colinergic.
MEMANTINA

Fdin.: Acioneaz ca inhibitor al neurotransmisiei excitatoare glutamat-ergice, prin mecanism


antagonist necompetitiv al unor situsuri de pe receptorii NMDA (N-metil-D-aspartat). Avnd o
afinitate redus pentru situsul specific, memantina poate preveni neurotoxicitatea aminoacidului
excitator, fr a interfera cu implicaiile fiziologice ale glutamatului n memorie i n nvare.

Ftox.: RA cu frecven ridicat (comparativ cu grupul placebo) sunt agitaie, insomnie,


durere de cap, oboseal, halucinaii, incontinen urinar, diaree.

Fter.: boala Alzheimer, demena vascular, demena mixt, indiferent de severitatea bolii.

Fgraf: 20-30 mg/zi.

12.1.2.3. Substane care reduc procesul inflamator cerebral


Antiinflamatoarele nesteroidiene influeneaz rspunsul inflamator prin inhibarea COX-1 i
COX-2 i prin activarea factorului de transcripie nuclear a proliferatorului peroxizomului gama
(PPAR y). n plus, oxidarea mediat de ctre COX este implicat n activitatea neurotransmisiei
glutamat-ergice. n acest fel, AINS pot proteja neuronii n mod direct, prin reducerea rspunsului
celular la aciunea glutamatului.

Studiile ntreprinse nu au reuit nc s demonstreze un beneficiu cert al utilizrii AINS


pentru tratamentul bolii Alzheimer uoar sau moderat. Reaciile adverse ale AINS, n special
hemoragiile gastro-intestinale, limiteaz folosirea unor doze ridicate, necesare pentru obinerea
unor rezultate pozitive.

12.1.2.4.

Substane care ncetinesc evoluia bolii

Reprezentani: selegilina, nimodipina, a-tocoferol, piracetam i analogi, simvastatina i


analogi, ginkgo biloba.

Majoritatea nu au dovedit eficacitate semnificativ.

SELEGILINA
Este un antiparkinsonian inhibitor selectiv al MAO-B i determin creterea nivelului de
catecolamine n creier. Are i proprieti antioxidante.

Rezultatele studiilor cu selegilin pentru boala Alzheimer s-au dovedit nesatisfctoare, fr


un beneficiu clinic demn de luat n considerare.
NIMODIPINA
Este un blocant al canalelor de calciu de la nivel central, cu scderea influxului acestor ioni
n celule. Ionii calciu au un rol important n reglarea funciilor cerebrale. Influxul acestor ioni
determin excitarea neuronilor. Schimbrile provocate de vrst n homeostazia calciului au
posibile repercursiuni Ia nivelul funciilor corticale.

Eficacitatea nimodipinei n demenele de diverse cauze este controversat. Se pare c aduce


unele beneficii, care mpreun cu reaciile adverse reduse, determin utilizarea nimodipinei
pentru ntrzierea apariiei manifestrilor bolii Alzheimer.
a-TOCOFEROL (VITAMINA E)
Este o vitamin cu rol antioxidant, cu ndeprtarea din organism a radicalilor liberi.

Teoria implicrii radicalilor liberi n patogeneza bolii Alzheimer a dus Ia folosirea atocoferolului pentru tratamentul acestei boli. Rezultatele au fost satisfctoare.
PIRACETAM l ANALOGI
Reprezentani: piracetam, pramiracetam

Sunt medicamente neurotonice care pot crete capacitatea de memorie i alte funcii
intelectuale, prin mecanisme parial elucidate.

La doze mici i medii, produc o cretere a proceselor cognitive, probabil prin creterea
utilizrii glucozei i a oxigenului la nivel cerebral. Inhib neuropeptidazele cerebrale, cu
ridicarea nivelurilor de peptide ce intervin n memoria de lung durat.

La doze mari, piracetamul are i efecte la nivel sanguin: activitate antiagregant plachetar i
efecte reologice, cu proprieti antitrombotice. Microcirculaia central i periferic este, de
asemenea, crescut prin mrirea deformabilitii eritrocitelor i prin reducerea aderenei
eritrocitelor distruse fa de celulele endoteliale.

Folosirea piracetamului n tratamentul diverselor forme de demen rmne controversat,


ns efectele menionate fac util administrarea pentru ameliorarea tulburrilor cognitive.
GINKGO BILOBA
Fdin.: Are proprieti antioxidante, neurotonice i antiinfiamatoare (a se vedea la Seciunile
1: Neurotonice i V: Vasodilatatoare).

A fost folosit n diverse studii clinice, obinndu-se beneficii reduse asupra funciilor
cognitive.

Fter.: Poate fi indicat pentru corectarea tulburrilor de memorie i atenie la subiectul


vrstnic.

Fgraf.: p.o. 40 mg x 3/zi, la mese, timp de minimum 9 luni (timpul efectului optim).
S1MVASTATINA l ANALOGI
Utilizarea hipocolesterolemiantelor modeme, inhibitoare ale HMG-CoA reductazei,
reprezint o prioritate pentru cercettorii maladiei Alzheimer. Folosirea substanelor care reduc
nivelul plasmatic de colesterol ar putea reprezenta un pas foarte important n prevenirea apariiei
bolii Alzheimer, deoarece se pare c exist o legtur ntre aportul excesiv de colesterol i
formarea p-amiloidului cerebral, factor important n patogeneza bolii.

12.1.2.5. Substane care corecteaz manifestrile comportamentale


ale
bolii Alzheimer
Boala Alzheimer este nsoit, de cele mai multe ori, de manifestri comportamentale precum
depresii, psihoze sau tulburri de somn. Acestea trebuie corectate prin administrarea
medicamentelor optime din punct de vedere al raportului beneficiu-risc.

Depresia major se ntlnete la 5-8% dintre bolnavii cu demen Alzheimer.


Medicamentele antidepresive au eficacitate similar, alegerea unuia sau altuia fcndu-se pe
baza efectelor lor adverse, n corelaie cu particularitile fizio-patologice ale bolnavului.

Antidepresivele triciclice, cu component psihomotorie sedativ, de tipul amitriptilinei,


prezint activitate anticolinergic, putnd cauza confuzie sau hipotensiune ortostatic.
Reprezint o CI.

Inhibitoarele selective ale recaptrii serotoninei, de tipul fluoxetinei, sunt mai bine tolerate,
ns pot induce insomnie, grea, anorexie sau tulburri sexuale la 5% dintre pacieni.

Antidepresivul modem moclobemid, inhibitor selectiv al monoaminoxidazei A, este eficient,


cu un risc redus de reacii adverse (grea, ameeal).

Delirul i manifestrile psihotice se intensific cu evoluia bolii Alzheimer i, odat aprute,


rmn permanente Ia 20% dintre pacieni. Haloperidolul este medicamentul de elecie n acest
caz, producnd nlturarea sau diminuarea simptomelor. Efectele adverse de tipul tulburrilor
extrapiramidale parkinsoniene i diskineziei tardive, limiteaz folosirea dozelor mari de
haloperidol.

Risperidona, neuroleptic modem, antagonist al receptorilor 5-HT 2A/D2 ntr-un raport 25/1,
este la fel de eficient ca i haloperidolul sau tioridazina, cu avantajul absenei efectelor adverse
neurologice ale acestora. Dezavantajul principal l reprezint preul de cost ridicat.

Tulburrile somnului apar pe msur ce boala avanseaz i sunt nsoite de delir ce apare n
timpul nopii i dispare n timpul zilei. Tratamentul este variat, cu neuroleptice, tranchilizante
sau sedative.

12.2.

BOALA HUNTINGTON (COREA HUNTINGTON)

Baze fiziopatologice

12.2.1.

12.2.1.1. Semne i simptome


Boala Huntington este o maladie neurodegenerativ caracterizat printr-o instalare gradat a
incoordonrii motorii i a declinului cognitiv.

Simptomele apar treptat i constau n:

Tulburri motorii:

micri coreiforme (aproximativ 90% dintre pacieni) - definitorii pentru corea


Huntington;

rigiditate muscular;

afectarea motilitii voluntare (akinezie, hipokinezie);

dizartrie, disfagie;

micri anormale ale globilor oculari;

convulsii;

Tulburri cognitive:

demena;

micorarea coeficientului de inteligen;

scderea abilitii de a executa sarcini motorii;

putere de concentrare redus;

Tulburri psihiatrice:

alterarea personalitii (iritabilitate, apatie, labilitate emoional, manifestri impulsive,


agresivitate);

tulburri ale dispoziiei (depresie, creterea riscului suicid);

manifestri psihotice (schizofrenie);

Tulburri generale:

pierdere sever n greutate.

Cauza principal a bolii o reprezint distrugerea treptat a neuronilor din ganglionii bazali,
de la nivelul nucleilor caudat i putamen.

12.2.1.2. Baze neurochimice


Din punct de vedere neurochimic, s-a constatat existena unei hiperactiviti dopaminergice
n fasciculele nigro-striate, fie datorit creterii sensibilitii receptorilor dopaminergici
postsinaptici, fie datorit unui deficit de neuromediatori (GABA i ACh) care, n mod fiziologic,
sunt inhibitori ai transmisiei dopaminergice.

Concentraiile: GABA i ale enzimei glutamat-decarboxilaza, implicat n biosinteza


acestuia, sunt foarte sczute la nivelul ganglionilor bazali.

De asemenea, este redus concentraia enzimei colin acetiltransferaz, responsabil de


biosinteza neuromediatorului ACh.

Din punct de vedere genetic, boala Huntington are transmisie genetic autosomic
dominant. Statisticile arat c vrsta medie a debutului este de 35-45 ani (cu o variaie de la 2
la 85 ani) (Standaert D.G., Young A.B., 2001).

Studiile genetice au identificat urmtoarea particularitate genetic a indivizilor atini de


boala Huntington: extinderea repetiiei unui trinucleotid polimorfic (CAG), la nivelul unei
regiuni din vecintatea telomerului cromozomului 4. Gradul de repetiie la pacienii atini de
boala Huntington este ridicat (38-100), comparativ cu cel redus ntlnit la un individ normal (934) (Huntington's Disease Collaborative Research Group, Cell, 1993). Proteina codat de
aceast gen mutant a fost denumit proteina huntington.

12.2.2.

Baze farmacologice

n prezent, nu se cunoate tratamentul care s opreasc evoluia bolii.

Farmacoterapia n boala Huntington are urmtoarele obiective fiziopatologice primare:

reducerea hiperactivitii dopaminergice (cu neuroleptice);

creterea nivelurilor de ACh i funciei colinergice deficitare (cu anticolinesterazice);

- stimulare GABAergic la nivelul heterosinapselor GABA-glutamatergice (cu agoniti


GABA-B, de tip baclofen).

Se practic tratamentul simptomatic, pentru a ameliora o parte dintre tulburrile manifeste


(tabelul 1.13.)

TABELUL 1.13.
Tratamentul simptomatic al bolii Huntington (dup van Vugt JPP, Roos RAC - CNS Drugs 1999,
modificat)

Micri coreiforme
Neuroleptice

Hipokinezie-rigiditate

Tiaprid

Eficacitate bun, cu puine reacii adverse


Eficacitate moderat, cu puine reacii adverse
Eficacitate moderat, cu reacii adverse
moderate (sedare)

Pimozid

Eficace, dar cu reacii adverse frecvente

AntiparkinsonieneEfectele

adverse includ inducerea sau agravarea

Crize convulsiveAnticonvulsivante

Depresie

Antidepresive

Sunt preferate substanele cu efecte


anticolinergice reduse (ex: desipramina).

Triciclice

Inhibitoarele selective
ale recaptrii 5-HT
IMAO

Anxietate

Efect advers anorexigen, cu accelerarea scderii


n greutate.

Eficace n strile depresive anxioase

Anxiolitice

Iritabilitate, agresivitate
Tranchilizante

Neuroleptice tipice
Manifestri psihotice

Mai ales cele sedative

Preparatele depflt pot fi utile la pacienii care


nu coopereaz.

Neuroleptice atipice
12.3. SCLEROZA
LATERAL AMIOTROFIC

12.3.1.

Baze fiziopatologice

Scleroza lateral amiotrofic (SLA) este o boal neurodegenerativ manifestat printr-o


slbiciune i atrofie muscular rapid progresiv, fasciculaii, stri spastice, dizartrie, disfagie i
insuficien respiratorie. Boala se ndreapt rapid spre exitus, n cel mult doi-trei ani de la debut,
din cauza insuficienei respiratorii i a pneumoniei.

Cauza se pare c este distrucia motoneuronilor spinali, bulbari i corticali (motoneuronii


piramidali ai stratului V din cortexul motor). Aceasta antreneaz o denervare i o atrofie secundar a muchilor corespunztori.

Din punct de vedere neurochimic, teoria excitotoxicitii implic glutamatul n moartea


neuronal din SLA. Acidul glutamic este neuromediatorul excitator principal din SNC.

Din punct de vedere genetic, n SLA familial a fost evideniat o mutaie n gena enzimei
Cu/Zn SOD (superoxid dismutaza). (Rosen D.R. i colab., 1993).

12.3.2.

Baze farmacologice
F Ct

3 N^V-

NH,
//

Nu exist n prezent un tratament eficient pentru SLA. Spasticitatea reprezint simptomulint pentru terapia SLA, deoarece ea antreneaz frecvent durerea i diminueaz mobilitatea deja
redus prin slbiciunea muscular.

Riluzol

n urma studiilor efectuate, au fost selectate o serie de substane care pot aduce beneficii
celor afectai de aceast boal, intervenind prin temperarea funciei glutamatergice la nivelul:

Fig. 1.41. Structura chimic a medicamentului riluzol, activ


n scleroza lateral amiotrotic

sinapsei glutamat-ergice (riluzol);

heterosinapselor GABA-glutamatergice (baclofen);

alte niveluri.
RILUZOL

Fcin.: Are o absorbie bun dup administrarea p.o. Se leag n procent mare de proteinele
plasmatice. Este biotransformat hepatic n procent mare. Tl/2 este de aproximativ 12 ore.

Fdin.:

Acioneaz presinaptic i postsinaptic la nivelul transmisiei glutamat-ergice centrale.


Inhib eliberarea de glutamat, blocheaz receptorii NMDA postsinaptici, cu inhibarea
activitii canalelor ionice de sodiu voltaj-dependente.

- Deschide canalele de K+ de tip 4TM/2P, subtipurile TREK-2 i TRAAK (Alexander S.P.H.


i colab., 2001)

Ftox.: Crete transaminazele serice, provoac neutropenie (se ntrerupe administrarea).

Fepid.: C.I.: patologie hepatic, transaminaze crescute (mai mult de 3 ori valorile normale),
sarcin, alptare.

Fter.: ntrzie recurgerea Ia ventilaia mecanic i prelungete durata de via. n cadrul unui
studiu clinic mai larg (aproximativ 1000 de pacieni cu SLA), s-a constatat c riluzolul a
prelungit durata de supravieuire cu aproximativ 60 de zile (Miller R.G. & col., 2003).

Fgraf.: 50 mg x 2/zi, la distan de mese.


Atenie! Tratament numai sub supraveghere specializat
.

BACLOFEN

Fdin.: Este un agonist GABA-B n heterosinapsele GABA-glutamatergice (a se vedea la


cap. Miorelaxante, fig. I. 35.).

Fgraf.: Se administreaz intratecal, cu mare pruden pentru a evita deprimarea SNC.


Dozele iniiale 5-10 mg/zi, pot crete pn la 200 mg/zi.
TIZAN1DINA

Fdin.: Acioneaz agonist pe receptorii a2-adrenergici de la nivel central.

Scade spasmele musculare prin creterea inhibiiei presinaptice a neuronilor motori (a se


vedea la cap. Miorelaxante).

Fgraf.: n stri spastice de origine neurologic, iniial 2 mg x 3/zi, crescnd sptmnal, cu


cte 2-4 mg /zi, pn la doza optim de 12-24 mg/zi, n 3 prize. Doza maxim este de 36 mg/zi.

CLONAZEPAM

Poate fi eficient ca miorelaxant, ns este folosit cu pruden pentru c poate contribui la


creterea deprimrii respiratorii din scleroza lateral amiotrofic.

Alte ncercrifarmacoterapeutice, dar care necesit studii suplimentare:

- administrarea subcutanat a factorului de cretere recombinant uman insulin-like I;


rhIGF-1 este bine tolerat de ctre pacieni, ns nu i s-a descoperit nc o eficacitate cert;

vaccinarea n scop terapeutic cu glatiramer acetat (Cop-1); acest vaccin protejeaz


neuronii motori mpotriva condiiilor degenerative acute i cronice. Se pare c are loc
mrirea rspunsului imun local, care combate activitatea auto-distructiv a compuilor ce
produc moartea neuronilor motori.

13. FARMACOTERAPIA DURERII


13.1.

BAZE ANATOMO-FIZIOPATOLOGICE

13.1.1. Cile sensibilitii dureroase


p

13.1.1.1.

Cile aferente i ascendente

a) Receptorii (nociceptori): arborizaiile terminale ale fibrelor senzitive (aferente), situate


n toate esuturile i organele.

Sunt:

- mecanoceptori, pentru stimuli fizici (presiune);

- chemoceptori, pentru mediatorii chimici periferici ai durerii (histamina, serotonin, bradichinina, PGE1, substana P).

b)

Cile aferente i ascendente:

- cile aferente sunt fibre senzitive nociceptive, somatice (fibre slab mielinizate A-delta i

vegetative (fibre nemielinizate C), incluse n nervii spinali i cranieni; nervii spinali
intr n mduva spinrii prin rdcinile lor posterioare; corpii neuronali ai
protoneuronilor cilor sensitive se afl n ganglionii spinali, situai pe traseul acestor
rdcini posterioare;

cile ascendendente ale sensibilitii dureroase formeaz fasciculul spino-talamic


antero-lateral; deutoneuronii sunt situai n coamele posterioare ( cei somatici) i
laterale (cei vegetativi); al treilea neuron se afl n talamus;

c) Centrii de integrare i percepere a durerii:

- substana reticulat;

- centrii talamici ( percepere incontient, nelocalizat, nsoit de alert general a


organismului, cu hiperreflectivitate i reacii vegetative);

- sistemul limbic (coordoneaz componenta afectiv)

centrii corticali se afl n zona somestezic, situat n lobii parietali (percepere


contient, localizat, cu nelegerea atitudinii de aprare, nsoit de reacie afectiv
particular).

Releul medular de procesare a informaiei dureroase

La nivelul coamelor medulare posterioare se realizeaz o modulare a transmiterii ascendente


a stimulilor dureroi.

Cornul posterior medular este mprit n 6 zone (lamine), corespunztoare stratificrii


neuronilor. Laminele I, U i V au rol important n nocicepie. n lamina V converg fibrele
aferente somatice i viscerale. Lamina I primete exclusiv fibrele aferente nociceptive A-delta i
C. Lamina I are conexiuni cu neuronii din substana gelatinoas Rolando.

n cornul posterior medular se afl i neuroni intercalri (intemeuroni) cu rol excitator


nociceptor sau cu rol inhibitor.

La nivelul coamelor posterioare medulare se realizeaz modularea transmiterii ascendente a


stimulilor dureroi, prin intermediul heterosinapselor presinaptice.

Cile aferente i ascendente ale sensibilitii dureroase conin relee anatomo-fiziologice de

procesare a informaiei nociceptive aferente, relee interconectate ascendent.

Releul din cornul posterior al mduvei spinrii funcioneaz pe principiul modulrii i


inhibiiei presinaptice, realizate de neuromediatorii opioizi eliberai de neuronii opioidergici din
substana gelatinoas sau lamina II, la nivel de heterosinapse presinaptice realizate ntre neuroni
opioidergici i neuroni stimulatori (glutamatergici, P-ergici), inhibnd astfel eliberarea
neuromediatorilor excitatori (acid glutamic, substana P).

Lamina II a substanei cenuii din cornul posterior medular conine n cea mai mare parte
intemeuroni Golgi II, dintre care o parte (25%) sunt neuroni modulatori i inhibitori
(opioidergici, glicinergici i GABA-ergici), ce realizeaz heterosinapse la nivelul presinapselor
excitatoare (P-ergice i glutamatergice).

La nivelul releelor medulare se realizeaz analgezia de tip spinal. Ea poate fi declanat de


stimuli nociceptivi periferici (pe cile aferente A-delta i C) sau excitare central (de la nivelul
scoarei parietale sau frontale, sistemului limbic, nucleului periventricular al hipotalamusului,
substanei cenuii periapeductale i nucleilor rafeului din substana reticulat bulbar).

Informaia prelucrat la nivelul releului medular va fi transmis ascendent pe cile


spinotalamice laterale.

Teoria controlului de poart (gate control)

Teoria controlului de poart (Wall i Melzack) atribuie intemeuronilor medulari din


substana gelatinoas Rolando funcia de poart de control a durerii, prin modulare (n sens
amplificator sau inhibitor), nainte de transmisia prin fasciculul ascendent spinotalamic lateral.

Efectul controlului de poart asupra impulsurilor dureroase, aduse de ctre fibrele aferente
A-delta i C, la nivelul neuronilor nociceptivi specifici din stratul 5 Rexed al cornului posterior
medular, este inhibitor, bazat pe mecanismul de inhibiie presinaptic realizat de
neuromediatorii opioizi la nivelul heterosinapselor presinaptice. Efectul poate fi amplificat de
impulsurile aduse prin fibrele groase i redus de cele aduse prin fibrele subiri.

13.1.1.2.

Cile descendente de control al durerii

Cile descendente de control al durerii reprezint ci de inhibiie i modulare a durerii,


adevrate ci ale analgeziei fiziologice. Aceste ci descendente de suprimare a durerii exercit
control inhibitor asupra neuronilor din coamele medulare posterioare. Originea lor se afl n
scoara cerebral sau/i la nivel subcortical, diencefalic i al trunchiului cerebral.

Ele moduleaz descrcrile neuronilor nociceptivi de pe traseul cilor ascendente ale


sensibilitii dureroase, prin bucle complexe corticosubcorticospinale de retrocontrol. Bucla

spino-bulbo-spinal are rol major n controlul nocicepiei.

Cile descendente principale constituie:

sistemul cortico-spinal (principala cale descendent) i cortico-bulbar;

tractul hipotalamo-spinal.

Tractul cortico-spinal se conecteaz pe intemeuronii G opioidergici ai laminelor 1 i V din


substana cenuie a cornului posterior medular, activnd astfel sistemul analgezic opioid medular.
Este mediat adrenergic i serotoninergic.

Tractul hipotalamo-spinal moduleaz direct releul medular de algie-analgezie, n sensul


instalrii analgeziei medulare.

Substana cenuie periventricular a hipotalamusului comunic direct cu substana


periapeductal a mezencefalului, printr-un tract enkefalinergic. Substana cenuie periapeductal mezencefalic conecteaz stimulator neuronii excitatori ai nucleului rafeului din bulb.

Cile descendente de control al durerii cuprind transmisii sinaptice monoaminergice:


noradrenergice i serotoninergice.

Cile descendente noradrenergice au ca neuromediator noradrenalina (NA). Activarea lor


induce analgezie spinal. Originea cilor se afl n pericarionii din nucleii trunchiului cerebral,
predominant din substana reticulat (zona A5) i locus ceruleus (zona A 6). Stimularea acestor
zone declaneaz eliberarea NA la captul cii descendente noradrenergice bulbo-spinal.
Receptorii spinali alfa-2 presinaptici, stimulai de ctre excesul de NA, intervin prin declanarea
recaptrii NA din fantele sinaptice, inducnd sedare, analgezie i hTA. Analgezia este mediat de
subtipul receptor presinaptic alfa-2A.

Clonidina, medicament agonist al receptorilor adrenergici presinaptici alfa-2, introdus n


terapeutic ca antihipertensiv simpatolitic, este actualmente utilizat i ca analgezic, n injectare
rahidian.

Cile descendente serotoninergice au ca neuromediator serotonin (5-HT). Cile


serotoninergice, cu origine n neuronii serotoninergici din nucleul raphe magnus bulbar, se
termin pe neuronii enkefalinergici ai laminelor II i III din substana cenuie a cornului dorsal
medular, activnd astfel sistemul analgezic opioid medular.

13.1.2. Biochimia durerii (Neurochimia durerii)


Mediatorii durerii sunt:

Periferici, la nivelul nociceptorilor, mediatori algogeni: histamina (H), serotonin (5HT), bradikinina (BK), prostaglandina Ei (PGE!), neurokinine A i B, substana P;

- Centrali:

neurotransmitori excitatori, stimulani (algici)

peptide: substana P, neurokinine (NK.1), CGRP (calcitonin gene related peptide);

aminoacizi (glutamat, aspartat);

ATP;

oxid de azot.

neurotransmitori inhibitori, modulatori (antalgici)

peptide opioide endogene (enkefaline, dinorfine, endorfne);

somatostatina;

aminoacizi (glicina, GABA);

monoamine (NA, 5-HT, DA).

Intemeuronii (neuronii intercalri) talamici au ca neuromediator GABA.

Substana P este eliberat exclusiv printr-o stimulare prelungit (secunde -minute). Glutamatul i aspartatul sunt eliberai att de ctre stimulii de foarte scurt durat, ct i de cei persisteni.

(A se vedea neuromodulatorii specifici antalgici opioidergici, la cap. Analgezice morfinomimetice; punctul 14.1.1.)

13.1.3.

Genetica durerii

A fost descoperit un mecanism genetic implicat n modularea durerii, prin intermediul


proteinei numit DREAM.

DREAM (Downstream Regulatory Element Antagonistic Modulator = Modulator antagonist


al elementului reglator situat n aval de gen) a fost numit proteina-calciu sensibil ce induce
deprimarea aparatului genetic pregtit s citeasc codul ADN pentru neuromediatorul opioid
dinorfm. n consecin, DREAM este responsabil de scderea biosintezei de dinorfm,
eliberat n durere i stres (Penninger J.M., 2002).

Cercetrile au fost efectuate pe oareci knock-out (lipsii de gena DREAM), care au


prezentat o cretere a biosintezei de dinorfm la nivel medular i corespunztor, o sensibilitate
sczut la toate tipurile de durere (acut, neuropat i inflatnatorie), fr risc de dependen.

13.1.4.

Durerea

Definiie:

Durerea (lat. dolor) sau algia (grec. algeo) este o experien senzorial i emoional dezagreabil, dat de o leziune tisular veritabil sau potenial sau de o descriere cu termeni ce se
refer la o asemenea leziune [definiie acceptat n 1994, de Comitetul de Taxonomie al IASP International Ass. for the Study of Pain; cit. Sandu L., 1996].
Componentele durerii:

- perceperea durerii (fenomen neurologic);

- reacia la durere (fenomen psihic, vegetativ, somatic).


Pragurile durerii:

- pragul perceperii durerii = cea mai mic intensitate a unui stimul, recunoscut ca durere;

- pragul reaciei la durere = intensitatea senzaiei dureroase, ce antreneaz reacii psihice


(anxietate, agitaie), vegetative (tulburri de puls, TA, transpiraie), somatice (contracia
unor muchi faciali, pleoape,etc).

Variabilitatea interindividual este:

- relativ redus, pentru pragul perceperii durerii;

- mare, pentru pragul reaciei la durere.

Factorii ce influeneaz pragurile durerii sunt numeroi (zgomot, presiune, etc.).


Cauzele durerii:

traumatisme,

- presiune sau traciune excesiv, asupra nociceptorilor (n contracturi musculare, vasoconstricie, distensii ale viscerelor cavitare, tumori);

temperaturi extreme (sub -15 C; peste +50C);

- hipoxie i anoxie, cu acumulare de metabolii iritani (n stri de ischemie prin vasoconstricie prelungit, tromboz, embolie);

substane chimice iritante, exogene sau endogene (n inflamaii: pH acid,etc.).


Tipuri de durere:

Funcie de locul leziunii dureroase i durerii primare:

somatic (la nivelul aparatului locomotor);

visceral (la nivelul unui organ intern);

central (leziuni medulare sau cerebrale);

psihic (cauze psihogene).

Funcie de evoluie:

- acut (= simptom n cadrul unei boli, ce dispare dup vindecarea bolii, nu las sechele
fizice sau psihice i rspunde la o terapie antalgic uzual);

- cronic (= boal n sine, ce persist 1-6 luni, n funcie de timpul de vindecare a leziunii
dureroase i este rezistent la terapia antalgic obinuit)

(Fordyce E. E.,1984)

Durerea cronic poate continua dup vindecarea leziunii dureroase primare, prin migrarea
durerii din periferie, central, rmnnd astfel n capul pacientului, acest fenomen cptnd
denumirea de somatizarea durerii".

Durerea cronic este nsoit de:

insomnie;

- reacii senzitivo-senzoriale i somato-vegetative exagerate, acestea crend un cerc vicios


de ntreinere a durerii cronicizate;

stare depresiv care poate fi mascat (n cca. 50% din cazuri);

pragurile durerii sczute;

niveluri sczute de neuromediatori antalgici (endorfine, NA, 5-HT, DA).


Importana durerii:

Durerea acut = sistem de alarm important pentru protecia organismului (ndeprtarea


agentului nociv; stabilirea diagnosticului);

Sunt nocive:

- durerea acut foarte intens, ce declanaz starea de oc (= reacie de aprare, manifestat


prin eliberarea masiv de opioizi endogeni);

- durerea acut prelungit, ce antreneaz tulburri funcionale (atrofii musculare, tulburri


articulare i nervoase);

durerea cronic, ce an treneaz diverse tulburri psihice (insomnie, depresie, etc.)

13.2.

BAZE FARMACOLOGICE

13.2.1.

Farmacodinamie

Pentru combaterea durerii, pot fi utilizate medicamente ce acioneaz la diferite niveluri ale
cilor i perceperii durerii:

a)

mpiedicarea formrii influxului nervos, n terminaiile senzitive:

anestezice locale, miorelaxante, antispastice, vasodilatatoare sau vasoconstrictoare, antianginoase, antiinfiamatoare;

b) mpiedicarea transmiterii influxului nervos, prin fibrele senzitive: anestezice


locale;

c)

mpiedicarea perceperii durerii, la nivelul centrilor de integrare:

neselectiv: anestezice generale;

selectiv:

- influenarea perceperii: analgezice-antipiretice;

- influenarea perceperii i reaciei la durere: analgezice morfinomimetice.

Pentru combaterea durerii mai pot fi utilizate i medicamente ce acioneaz la nivelul cilor
descendente inhibitoare ale durerii:

analgezice cu mecanism complex (mixt) opioid i monoaminergic (ex. tramadol);

- antalgice nespecifice: antidepresive prin mecanism inhibitor al recaptrii NA i/sau 5-HT,


tipice (aminele triciclice)

Medicamentele antalgice nespecifice au fost denumite:

- coanalgezice (medicamente care asociate cu analgezicele determin o potenare a anal-

geziei);

- paraanalgezice (medicamente care, pe lng efectul farmacoterapeutic de baz, au i un


efect antalgic nespecific).

13.2.2 Farmacoterapie
Farmacoterapia durerii se stabilete n funcie de tipul de durere i pacient:

>

Durerile acute: analgezice (n conformitate cu "scara analgezic") plus adjuvani (antiinfiamatoare, antispastice, tranchilizante), respectiv durerile acute

- slabe sau moderate: treapta l-a (analgezice neopioide + adjuvant);

- persistente, crescnde: treapta a 2-a (opioide slabe tip codein + neopioide + adjuvant);

- foarte intense: treapta a 3-a (opioide forte + sau - adjuvant).

>

Durerile postoperatorii: profilaxie cu analgezice, funcie de intensitate:

- opioide, inj., rectal, per os (24 -48 h);

- neopioide, inj,, rectal, per os (ct este nevoie).

>

Durerile n neoplasm: analgezice corespunztor cu scara analgezic, respectiv

- treapta I, analgezice neopioide (acid acetilsalicilic, paracetamol, ibuprofen);

- treapta a H-a, opioide slabe sau medii (codein, dextropropoxifen, tramadol);

- treapta a IlI-a, opioide puternice (morfin, metadon, petidin, buprenorfin).

n durerea neoplazic ce nu cedeaz la morfinomimetice este indicat clonidina, n


administrare epidural.

>

>

Durerile cronice: medicaie fizio-patogenic, funcie de mecanismul producerii


(antiinfiamatoare, antispastice, antianginoase).

Nevralgiile: analgezice sau medicaie fizio-patogenic;

Nevralgia de trigemen: carbamazepin.

>

Migrena:

- Tratamentul crizei:

analgezice: aspirin + metoclopramid; paracetamol;

medicaie fiziopatogenic.

- Profilaxia: medicaie fiziopatogenic.

(A se vedea: Medicaia migrenei, la capitolul 16).

Analgezia preemptiv reprezint tratamentul durerii acute postoperatorii, anticipat


preoperator, n scopul reducerii duratei durerii i intensitii durerii postoperatorii i prevenirii
durerii cronice.

Mecanismul: analgezia iniiat, naintea aplicrii stimulului nociceptiv previne declanarea


hiperexcitabilitii medulare i hiperalgiei induse de sistemul glutamat/NMDA-NO, interve nind
mai eficient, comparativ cu analgezia iniiat postoperator, dup ce hiperalgezia s-a instalat.

14. ANALGEZICE MORFINOMIMETICE


(Analgezice opioide, opiacee, euforizante)
14.1. BAZE FIZIOPATOLOGICE l FARMACOLOGICE

14.1.1.

Baze fiziopatologice

n transmiterea i perceperea impulsurilor nociceptive, n algie i analgezie, sunt implicate

dou mari categorii de sisteme:

- sistemul opioid endogen (antalgic), n corelaie cu sistemul substanei P (algic) i peptidele antiopioide;

sistemul monoaminergic spinal (adrenergic i serotoninergic).

14.1.1.1.

Sistemul opioid endogen

Neurotransmisia opioid este o transmisie modulatoare i realizeaz heterotransmisii


presinaptice modulatoare cu transmisii activatoare (P-ergic, adrenergic, dopaminergic,
serotoninergic glutamatergic, etc.).
Funcii fiziologice:

- antinocicepie - analgezie, fizic i psihic; ridic pragul perceperii durerii i pragul


reaciei la durere;

euforie (senzaie de bine);

- modularea eliberrii neuromediatorilor activatori (P-ergici, adrenergici, serotoninergici,


dopaminergici);

comportamentul de stres (alturi de sistemul adrenergic i cel corticosteroid);

ingestie de alimente.

La nivel spinal, inhib eliberarea n fanta sinaptic a substanei P algic, prin mecanismul
denumit "de poart" ("gate control). Mecanismul este posibil datorit existenei heterosinapsei opioid - P ergice, situat la nivel presinaptic P ergic.

n periferie, neuromediatorii opioizi sunt secretai de celulele imune i inflamatorii i


acioneaz la nivelul terminaiilor nervoase aferente, modulnd nocicepia prin:

inhibarea eliberrii locale de neuropeptide proinflamatorii excitatorii (substana P);

reducerea excitabilitii terminaiilor nervoase pentru durere.

a) Neuromodulatorii (neuromediatori cu funcii modulatoare), numii opioide endogene, sunt


neuropeptide active biologic aparinnd la patru tipuri:

- endorfine (a, p, 7,.5) sunt polipeptide;

dinorfine (A, B) sunt polipeptide;

enkefaline (met-encefalina i leu-encefalina) sunt pentapeptide;

endomorfine (1,2) sunt tetrapeptide.

Structura enkefalinelor:

Met-enkefalina: Tyr- Gly- Gly- Phe- Met;

Leu-enkefalina: Tyr- Gly- Gly- Phe- Leu.

Neuropeptidele opioide endogene nu pot fi utilizate ca medicamente analgezice, deoarece nu


difuzeaz prin bariera hemato-encefalic.

Rezult prin scindri succesive (sub aciunea enzimelor de tip aminopeptidaze i carboxipeptidaze), de la precursori inactivi cu structur proteic, respectiv:

- proopiomelanocortina (POMC) din hipofiza anterioar (ce se scindeaz tn: p-endorfin +


ACTH + MSH o, P, t),

prodinorfma i proenkefalina.

Biosinteza proteinelor precursoare are loc n ribozomi, la nivelul corpului neuronal.

Stocarea neuropeptidelor active se face n vezicule presinaptice.

Recaptarea din fanta sinaptic nu a fost evideniat.

Metabolizarea are loc n fanta sinaptic, sub aciunea unor enzime proteolitice.

In metabolizarea enkefalinelor, intervin:

- enkefalinaza (desface legtura 3-4, -Gly-Phe-); este inhibat de unele medicamente antidiareice (tiorfan, acetorfan);

aminopeptidaza (desface legtura 1-2, -Tyr-Gly-).

Localizarea:

b)

neuronii cerebrali; hipofiz; mduva spinrii;

enkefalinele i n periferie (medulosuprarenal, inim, tub digestiv),


Receptorii opioizii

Tipuri: miu (pl-3), kappa (kl-2), delta (51-2) (specifici pentru opioizi) i sigma (a)
(nespecifici). Prezint o nalt stereospecificitate.

Nomenclatur sinonim (greac, prescurtarea preferat i respectiv alte denumiri):

miu opioid peptid = MOP = MOR, OP3, p;

kappa opioid peptid = KOP = KOR, OP2, k;

delta opioid peptid = DOP = DOR, OPi, 5.-

Sunt sisteme receptor - efector, cuplate printr-o protein G.

Efectorul membranar este:

pentru p i 5: adenilatciclaza, cuplat negativ (Gi) i canalele de K + (Go) deschise;

pentru k: canalele de Ca2+ (Go) nchise.

Agonitii endogeni:

endorfine / p, 5;

enkefaline / 8, p;

dinorfine / k, p;

endomorfine / p.

Potena relativ pentru receptori, a agonitilor endogeni:

P-end > dyn A > met-enk = leu-enk / MOP;

dyn A P-end > leu-enk > met-enk / KOP;

p-end = leu-enk = met-enk > dynA / DOP.

Agoniti selectivi, farmacologici:

morfin, metadon, fentanil, sufentanil / p;

pentazocina / k.

TABELUL 1.14

Potenta i selectivitatea fa de receptorii opioizi, a unor opioide endogene i exogene i a unor antagoniti
(dup Rang H. P. i colab., 1999, Goodman-Gilmans,

2001; modificat)

+ = agonist; - = antagonist; numrul de simboluri indic afinitatea i potena (n cercetri experimentale pe


animale de laborator)

Efectele activrii receptorilor opioizi:

n : analgezie supraspinal i spinal, creterea eliberrii prolactinei (g- 1), deprimarea


cen

trului respirator (p-2), scderea motilitii gastrointestinale (p- 2), alimentaie, sedare, mioz,
euforie, farmacodependen, imunodepresie (p-3), hiperalgezie (p-l, p-2);

k : analgezie supraspinal i spinal, mioz, sedare, diurez, disforie, efecte


psihotomime-

tice;

5 : analgezie supraspinal i spinal, comportament de nvare de recompens,


hipoten-

siune, midriaz, disforie, efecte psihotomimetice.

TABELUL 1.15

Efectele stimulrii receptorilor opioizi (dup Rang H. P. i colab., 1999, Goodman-Gilman, 2001;
modificat)

14.1.1.2.

Neuropeptide endogene anti-opioide

Neuropeptidele anti-opioide sunt: dinorfm, nociceptin (N), colecistokinina (CCK),


vasopresina, ocitocina.

Ele sunt eliberate ca reacie la administrarea unui opioid exogen i regleaz efectul analgezic
al acestuia.

Nociceptin (N) sinonim orplianin (OFQ) este un peptid endogen cu efect anti-opioid, pe calea
receptorului N/OFQ (ORLi) (Meunier i colab., 1995, Reinscheid i colab., 1995).

Colecistokinina (CCK), pe calea receptorilor cerebrali CCK-B, intervine cu rol modulator


anti-opioid, n analgezia opioid, iar pe calea receptorilor alimentari CCK-A, stimuleaz
eliberarea de endomorfine.

Opioidele endogene i exogene stimuleaz eliberarea de CCK, pe calea activrii receptorilor


delta-2.

14.1.2. Defini

i
e

Analgezicele morfinomimetice sunt medicamente ce suprim durerea (percepere i reacie),


acionnd att la nivelul cilor nervoase ale sensibilitii dureroase spino-talamice, ct i asupra
centrilor superiori de integrare a durerii situai n cortexul parietal zona somestezic.

14.1.3. Clasificare
Morfinomimeticele au structuri chimice aparent diferite, dar ele pot s se orienteze spaial

pentru a forma "cicluri poteniale" de tip morfnic, specifice steric pentru receptorii opioizi.
a)
Clasificare, funcie de provenien:

(aezarea de la stnga la dreapta, n ordinea descresctoare a potenei relative, raportat la


morfin):

NATURALE (alcaloizii din opiu): morfina (= M), codein;

- SEMISINTETICE (derivai ai alcaloizilor din opiu): oximorfona, hidromorfona, (M),


oxicodona, hidrocodona, dihidrocodeina, codetilina;

- SINTETICE: sufentanil, remifentanil, alfentanil, fentanil, piritramida, levorfanol, metadona, dextromoramida, (M), dextropropoxifen, petidina, tilidina, pentazocina, tramadol.
b)
Clasificare, funcie de eficacitatea i potena analgezic, de tipul de aciune
agonist
- antagonist i de receptori:

AGONITI TOTALI PUTERNICI (p i k): sufentanil, fentanil, piritramid, levorfanol,


metadona, dextromoramida, hidromorfona, oximorfona, M;

AGONITI TOTALI MEDII I SLABI (p i k): hidrocodona, oxicodona, petidina,


tilidina, dextropropoxifen, dihidrocodeina, codein;

AGONITI PARIALI (k) - ANTAGONITI (p): pentazocina, nalbufina, butorfanol,


nalorfma;

AGONITI PARIALIip) ANTAGONITI (k): buprenorfina;

ANTAGONITI p i k (ANTIDOI): naloxon, naltrexon, nalmefen;


MECANISM COMPLEX (opioid i monoaminergic): tramadol
c)
Clasificare, funcie de structura chimic:

MORFINANI: morfin, hidromorfon, oximorfon; codein, hidrocodon, oxicodon;


levorfanol; butorfanol, nalbufin; buprenorfm; nalmefen, nalorfin, naloxon, naltrexon;
FENILPIPERIDINE: sufentanil, fentanil, alfentanil, remifentanil petidina;
FENILHEPTILAMINE (difenilpropilamine): piritramid, metadon, dextromoramid,
dextropropoxifen;

BENZOMORFANI: pentazocin.

Denumirea

Ri

R2

Buprenorfina

OH

-OCH3

Butorfanol

OH

-CHj^O

(1), (2), (3)

Nalbufina

OH

OH

-CHj^O

(1), (2)

Alte

R3

CM

(1),(4)

CM

(1) Legtur simpla n loc de dubla C7-C8 (2) Grupare -OH la C (3) Fr oxigen ntre C4 i Cj
(4) Punte endoetenicantre C6 i Cu; substituire la C7 cu l-hidroxi-l,2,2-trimetilpropil.
Fig. 1.42. Agoniti
totali i pariali ai

Ri

r2

r3

Alte

CM

CM

yy

CM

OH

Nalmefen

=0

CM

OH
X

Naltrexon

(1), (2)

(1), (2)

(1) Legaturfl simpla n Ioc de dubl C7-Ca (2) Grupare -OH la C!4 Fig. 1.43. Antagoniti totali ai
receptorilor opioizi miu i kappa, cu nucleu morfinanic

14.1.4. Farmacocinetic
Absorbia pe ci injectabile este nalt (s.c., i.m.) i foarte nalt spinal (epidural,
intratecal). Absorbia pe cile naturale (p.o., sublingual, transnazal i transcutanat) este
funcie i crete corelat cu gradul de lipofilie al analgezicelor. De ex., morfina, fiind n
categoria analgezicelor opioide cu lipofilia cea mai mic, se absoabe p.o. lent i neregulat,
astfel c raportul dozelor eficace p.o./s.c. este 60 mg /10 mg, potena relativ p.o./s.c. fiind
subunitar (Por p.o./s.c. aprox. 0.166, adic aprox. 20%). n consecin, pentru morfin calea
p.o. este rezervat preparatelor retard, adresate durerii cronice.

Calea sublingual, datorit suprafeei foarte reduse de absorbie, impune dou condiii:
lipofilie nalt i poten nalt (doze active mici), condiii realizate de ex. de: fentanil,
metadon, buprenorfin.

Primul pasaj este relativ nalt pentru majoritatea analgezicelor morfinomimetice. De


aceea, dozele sunt mult mai ridicate n administrare p.o., comparativ cu calea parenteral.

Efectul primului pasaj hepatic este mai slab la unele analgezice morfinomimetice
(codein, oxicodon, metadon, levorfanol) i n consecin potena relativ a cii p.o. fa
de calea parenteral este mai ridicat (aprox. 60%).

Biodisponibilitatea per os este redus datorit efectului intens al primului pasaj hepatic. ^
Efectul mare al primului pasaj hepatic este dependent de starea funciei enzimatice hepatice.

Ateniei C.I. Ja copii sub 2 ani, datorit sistemelor enzimatice microzomale hepatice
(SOMH i glucuronoconjugaze) aflate n proces de maturare.

Biodisponibilitatea p.o. este mai mic i este marcat de o variabilitate interindividual

larg (15-60%), datorit efectului primului pasaj hepatic ridicat (>70%), n cazul compuilor
cu radicali hidroxili liberi (tip morfin), deoarece aceti radicali pot fi biotransformai rapid
prin glucuronoconjugare de ctre glucuronoconjugazele microzomale hepatice.

Biodisponibilitatea p.o. este mai ridicat (50-60%) i fr mari deviaii interindividuale,


datorit efectului primului pasaj hepatic mai sczut, n cazul compuilor coninnd n poziia
3 radicalul metoxi sau etoxi (hidroxilul eterificat), deoarece acetia nu pot fi
glucuronoconjugai dect dup O-dezalchilare (de ex.: codein, hidrocodona, oxicodona,
codetilina).

Biodisponibilitatea p.o. este mai mare dect 60 % n cazul compuilor biotransformai


lent (de ex. metadona, 70-95%).

Biodisponibilitatea pe cale sublingual este bun i fr fluctuaii mari interindividuale (4050%), comparativ cu p.o., datorit evitrii primului pasaj hepatic; de ex., la buprenorfm,
biodisponibilitatea este 50% pe cale sublingual, fa de 15% p.o., de aceea buprenorfm este
utilizat sublingual frecvent.

Biodisponibilitatea pe cale intrarectal este mai ridicat (50-70%) fa de calea p.o., de


asemenea datorit evitrii posibile a primului pasaj hepatic.

Biodisponibilitatea pe cale transnazal, datorit vascularizaiei foarte bogate, poate fi


comparat cu cea pe cale parenteral, att din puncul de vedere al nivelurilor plasmatice, ct i al
vitezei de realizare (ex. butorfanol).

Biotransformarea hepatic este funcie de structur:

- Glucuronoconjugare rapid a hidroxililor liberi din poziiile 3 i 6 (morfin, hidromorfon, oximorfon), cu timp de njumtire scurt (Tl/2=2-3 h);

Glucuronoconjugare n etapa a 2-a, dup ce n prima etap are loc O-dezalchilarea


compuilor cu radicalul hidroxil din poziia 3 metoxilat sau etoxilat (ex.: codein, hidrocodon, oxicodon, codetilin), timpul de njumtire fiind relativ scurt (Tl/2=2-4 h);

- N-dezalchilare (ex.: petidina se biotransform la metabolitul su toxic norpetidin, iar


propoxifenul la metabolitul activ norpropoxifen).

Transportul n snge sub form legat de proteinele plasmatice, se face n procente mici i

medii (de ex.: 33% morfina, 60% petidina, 60-70% pentazocina). Excepie face metadona, care
se leag n procent mare (90%).

Difuziunea i distribuirea sunt n funcie de gradul de lipofilie:

Compuii polari cu lipofilie mai sczut (tip morfin) difuzeaz mai greu prin bariera
hematoencefalic i realizeaz concentraii reduse n SNC ; n schimb, administrai
epidural n doze mici realizeaz o analgezie profund, cu durat lung (12-24 ore);

- Compuii cu lipofilie ridicat (fentanil, metadon, codein etc.) difuzeaz uor prin bariera
hematoencefalic.

Difuziunea prin placent este semnificativ, cu RA la ft, nou-nscut i sindrom de sevraj la


nou-nscuii mamelor toxicomane.

Stocarea n esutul adipos este posibil, n cazul compuilor lipofili, la doze mari (ex.
fentanil).

Epurarea este majoritar hepatic. Coeficientul de epurare hepatic este mare (E > 40 %).
Clearance-ul hepatic nalt (CI h) este dependent de mrimea debitului sanguin hepatic (Q).

Eliminarea metaboliilor glucuronoconjugai are loc urinar i biliar.

Tl/2 este mediu (2 -6 h), cu durat de aciune analgezic medie (2-7 h).
Variabilitate farmacocinetic mare, funcie de:

- activitatea enzimatic hepatic (E), variabil n diferite situaii (insuficien hepatic,


inducie sau inhibiie enzimatic, etc);

- debitul sanguin hepatic (Q), variabil n anumite stri patologice (insuficien cardiac,
hipo- sau hipertensiune arterial, etc).

Excepie', metadona.

Metadona are:

biodisponibilitate > 60 % (70 - 95 %);

- Tl/2 lung (10 -40 h), cu durat lung (6 -48 h) i risc de acumulare, datorit procentului
ridicat de legare de ctre proteinele plasmatice (90%) i tisulare;

variabilitate funcie de nivelul proteinemiei.

Fentanil

-ch2-ch2-<^)

Sufentanil

-CH2-CH2-^

ch2och3

Alfentanil

ch2och3

NCCH,CH,

NCCH,CH,

NCCH,CH,

CH,CH, C0CH, 2 2 || 3
Remifentanil
ff H3 0
0

Petidina

-ch3

-jj-0-C2H5

04

Fig. 1.44. Structurile chimice ale unor analgezice morfinomimetice fenilpiperidine

14.1.5.
14.1.5.1.

Farmacodinamie

Mecanismul aciunii analgezice de tip morfinomimetic

Analgezicele morfinomimetice sunt agoniti ai receptorilor opioizi:

- totali (p i k), cu eficacitate maximal (grupa de agoniti puternici, tip morfin) i


submaximal (grupa de agoniti medii i slabi, tip petidin i codein);

- pariali, n general cu eficacitate submaximal (grupa de agoniti k - antagoniti p,..tip


pentazocin i grupa de agoniti p - antagoniti k, tip buprenorfm).

Agonitii pariali se comport ca agoniti n absena morfinei i ca antagoniti n asociere cu


morfina. Ateniei Pot antagoniza aciunea analgezic a morfinei i pot declana sindromul de
abstinen la morfinomani.

Medicamentele antidot, utilizate n intoxicaia acut cu opiacee, pentru combaterea depresiei


respiratorii, sunt antagoniti p. Antagonitii p pot fi:

antagoniti totali p i k (naloxon, naltrexon), fr aciune analgezic;

antagoniti p i agoniti k (nalorfina), cu aciune slab analgezic.

Capacitatea de legare a receptorilor, variaz funcie de:

concentraia Na+;

concentraia agonitilor.

Concentraia crescut de Na + induce capacitate crescut de legare a agonitilor i efect


analgezic crescut;

Concentraia sczut de Na+ induce capacitate sczut de legare a agonitilor i efect


analgezic sczut;

Concentraia sczut de Na+ induce capacitate crescut de legare a antagonitilor i efectul


antidotului crescut.

14.1.5.2. Aciunile
morfinomimetice

farmacodinamice

ale

analgezicelor

Analgezicele morfinomimetice pot prezint urmtoarele categorii de aciuni farmacodinamice, de intensitate variabil, funcie de substan.
Aciunea analgezic:

- mpiedicarea transmiterii impulsurilor nociceptive, pe cile spino-talamice i talamocorticale;

- mpiedicarea perceperii durerii, la nivel talamic i cortical;

- creterea pragurilor de percepere a durerii i de reacie la durere, cu nlturarea reaciilor


psihice, vegetative i somatice;

- eficacitate n durerea somatic i visceral.


SNC

- aciune analgezic;

- inhibiie, cu sedare i somnolen; poteneaz aciunea analgezic; diminu capacitatea de


concentrare, munca intelectual i fizic;

- deprimarea centrului respirator bulbar (scderea sensibilitii centrului la C0 2), semnificativ pentru agonitii miu (p2);

- deprimarea centrului tusei, efect antitusiv util',

- stimularea centrului vomei, din aria postrema.


Aparat respirator:

- deprimare respiratorie (prin deprimarea centrului respirator); la doze mici, frecvena; la


doze mari, frecvena i amplitudinea (agonitii miu-2);

- bronhoconstricie prin eliberare de histamin;

- aciune antitusiv (prin deprimarea centrului tusei);


Aparat digestiv:

- greuri, vrsturi (prin stimularea centrului vomei);

- creterea tonusului muchilor netezi ai tubului digestiv i scderea peristaltismului;

- scderea secreiilor digestive;

- contracia sfmcterelor (piloric, anal);

- consecina este scderea tranzitului intestinal i constipaie;

- efect antidiareic, util n terapia sindroamelor diareice;

- contracia sfincterului Oddi, cu creterea tensiunii n arborele biliar.


Aparat excretor renal:

- creterea tonusului sfincterului, vezicii urinare, detrusorului i ureterelor, cu tendin la


retenie urinar.
Aparat genital:

- creterea tonusului uterului gravid, cu ntrzierea relaxrii i reducerea frecvenei contraciilor.


Ochi:

- mioz, prin contracia muchilor circulari (mecanism colinergic i opioidergic miu i


kappa).
Aparat cardiovascular:

- efecte reduse; tendin la hTA (agonitii delta, tip morfin).

14.1.6.
i

14.1.6.1.

Farmacotoxicologie

Toxicomanie (= toleran dobndit, dependen psihic


fizic)

Potenial toxicomanogen ridicat, la agonitii i).

Cile implicate n toxicomanie:

cile opioid-ergice (receptorii miu-1);

cile dopaminergice ale plcerii: opioizii.

Farmacodependen psihic este consecina activrii cilor dopaminergice mezolimbice.

Toleran dobndit (mecanism de reglare "down"), instalat pentru unele dintre efecte
(analgezie, deprimare respiratorie, emez, vagotonie), dar nu i pentru altele (constipaie,
mioz).

Farmacodependen psihic i fizic cu sindrom de abstinen este dezvoltat de agonitii


miu.

Dependen fizic limitat dezvolt agonitii kappa (tip pentazocin).

Sindromul de abstinen (sevraj)

Mecanismul: consecin a unei heteroreglri "up", cu sensibilizarea i extemalizarea unui


numr ridicat de receptori adrenergici i P-ergici, n sinapsele activatoare modulate de
heterosinapele opioid - adrenergice i opioid - P-ergice unde acioneaz morfinomimeticul.

Efectele majoritare sunt de tip adrenergic (midriaz, tahicardie, HTA, transpiraie masiv,
frisoane cu piloerecie, agitaie) i P-ergic (mialgii puternice, crampe abdominale).

Sindromul de sevraj poate s apar la nou-nscut i sugar, n cazul mamelor toxicomane.

Tratamentul toxicomaniei (intoxicaie cronic): n spitale de psihiatrie, prin reducerea


treptat a dozei i nlocuirea cu morfinomimetice cu potenial toxicomanogen mai redus (meta don, petidin, propoxifen); apoi prin reducerea treptat a substituentului. Mai pot fi utilizate
analgezice agoniti alfa-2 presinaptici (clonidina).

14.1.6.2.

Hiperalgezie i alodinie

Hiperalgezia i alodinia sunt induse pe durata tratamentului cu analgezice morfinomimetice


(mai intens cu morfinomimetice forte, ca fentanil) i se manifest la ntreruperea tratamentului
(n sindromul de sevraj), dar posibil i n timpul tratamentului (de ex. perfUzie), prin scderea
pragului nociceptiv (hipersensibilitate).

14.1.6.3.

Mecanismele toleranei i hiperalgeziei

Tolerana, dependena fizic i hiperalgezia sunt strns corelate din punctul de vedere al
mecanismelor implicate, n care intervin i alte neurotransmisii ce interacioneaz cu transmisia
opioidergic, n principal transmisia glutamatergic, pe calea receptorilor NMDA i sistemul
oxidului de azot (NO), producia de NO fiind indus probabil prin activarea receptorilor NMDA.

Sistemul glutamat/NMDA-NO este implicat att n tolerana la analgezia opioid, ct i n


durerea cronic.

Mecanismele neuronale incriminate n dezvoltarea toleranei analgezice i hiperalgeziei


induse de agonitii opioizi forte (fentanil, remifentanil, morfin) se deruleaz astfel:

activarea receptorilor miu bulbari;

stimularea neuronilor ON din bulbul ventro-medial (RVM);

creterea la nivel spinal a concentraiei de dinorfm A (cu activitate pro-nociceptiv,


nemediat de receptorii opioizi);

creterea concentraiei de neuromediator excitator glutamat, cu activarea receptorului


NMDA (deschiderea canalelor de Ca2+ i influxul de Ca2+ n neuroni);

activarea proteinkinazei C (PK C), izoforma PK Cy, care antreneaz:

- fosforilarea receptorilor opioizi p medulari i scderea reactivitii lor la opioidele


exogene (= tolerana);

- activarea nitric oxid sintetazei, izoforma 1 (nNOS[), predominant supra-spinal, cu


creterea concentraiei de NO, precum i cu generarea de superoxid (n mitocondrii),
formndu-se peroxinitrat (ONOO'), care declaneaz cascada reaciilor neuronale
apoptotice, cu apariia de neuroni ntunecai n cornul medular dorsal.

Sistemul colecistokinin intervine de asemenea n dezvoltarea toleranei la analgezicele


morfinomimetice, pe calea receptorilor cerebrali CCK-B.

Metabolitul morfinei M6G (10% din morfina administrat) contribuie n dezvoltarea toleranei la morfin i n hiperalgezia la morfin, deoarece este analgezic i induce analgezie de
cteva sute de ori mai intens, comparativ cu morfina.

14.1.6.4.

Prevenirea tolerantei
i

Metode farmacoterapeutice, pentru prevenirea dezvoltrii toleranei, pot fi:

Utilizarea preferenial de:

- agoniti miu moderai i slabi (dextropropoxifen, tramadol) sau agoniti pariali (buprenorfina);

- agoniti miu forte sau moderai, care sunt i antagoniti NMDA (metadona, petidina,
dextropropoxifen).

Asocierea cu:

- antagoniti NMDA (ketamina, amantadina, dextrometorfan);

- antagoniti CCK-B (proglumid);

- blocani ai canalelor de Ca2+ (nifedipina, etc.).

14.1.6.5.
-

Efecte secundare

deprimarea respiraiei (deprimarea centrului respirator bulbar, prin agoniti miu- 2), mai intens
pe cale inj.; la gravide, nainte de expulzie, ntrzie apariia respiraiei la noul-nscut;

greuri, vrsturi (stimularea centrului vomei);

constipaie; retenie urinar, oligurie;

hTA, bradicardie;

efecte de psihostimulare, pn la delir i convulsii;

imunodepresie (miu-3).

14.1.6.6.

Reacii alergice (prurit, urticarie)

Sunt consecina eliberrii de histamin (morfina i analogii structurali, precum codein,


buprenorfm, butorfanol).

14.1.6.7.

Supradozarea i intoxicaia acut

Frecvent la toxicomani. Simptome:

mioz accentuat (excepie petidina i n hipoxie accentuat);

respiraie Cheyne - Stokes, pn la apnee; cianoz;

hTA, pn la oc;

retenie urinar;

com;
exitus, prin paralizia centrului respirator
.
-

14.1.7. Farmacoterapie i farmacografie

Antidot

Antagonitii miu (nalorfin, naloxon, naltrexon) combat deprimarea respiratorie.

Tabelul

1.16

Comparaie ntre
alte

morfin i
analgezice

morfinomimetice privind posologia: dozele echianalgezice cu 10 mg morfin administrat im sau sc (datele


dup Lippincotts Nursing Drug Guide, 1996, Goodman&Gilmans, 2001, Stroescu V., 2001)

' doze pentru dureri moderate, care nu sunt strict echianalgezice cu 10 mg de morfin sc.

Indicaii:
-

durere acut foarte intens (postoperator, traumatisme, infarct miocardic), inj.;

durere cronic intens (neoplasm), per os, i.r. sau inj.;

obstetric, i.v.;

chirurgie, epidural.

Ci de administrare: p.o., s.l., i.r., i.m., s.c., i.v., spinal (epidural, intratecal), transepider- mic,
intranazal.

Calea spinal prezint riscuri mari i necesit costuri ridicate. De aceea, ea are utilizare
limitat la:

durere neuropat sever (n asociere cu un anestezic local);

durere canceroas intens, ce necesit doze mari.


Forme farmaceutice moderne:

tip oralet pentru absorbie sublingual; de ex. cu fentanil citrat: OTFC;

- tip sistem transdenmic cu cedare controlat (coninnd adezivi sensibili la presiune); de


ex. cu fentanil;

forme pentru calea intranazal, cu absorbie sistemic; de ex. cu butorfanol;

- dispozitiv cu pompe computerizate pentru autoadministrare pe cale s.c. (bolus sau infuzie
continu), dup metoda analgeziei controlate de ctre pacient (PCA); posologia (doza,
intervalul dintre doze i numrul maxim de doze) este prescris de ctre medicul curant,
pentru a preveni supradozarea; dezavantajul: predispoziia la infecii la locul injectrii.
Reguli privind farmacografia cu analgezice morfinomimetice
(dup Mungiu O.C., 2002, adaptat, cu permisiune)

Dozele iniiale sunt doze eficace minime. Dozele iniiale sunt crescute, n funcie de
sensibilitatea i reacia la durere a pacientului, evideniate prin semnele clinice ale
persistenei durerii (facies suferind, agitaie, tahicardie, tahipnee, insomnie).

Se ia n consideraie variabilitatea interindividual mare a reaciei la durere. Se are n


vedere tipul psihoneuroendocrin adrenergic A, care manifest o reacie exagerat la
durere, necesitnd doze eficace mai mari comparativ cu DE 5o populaionale, precum i

tipul opioid O, care se situeaz la extrema opus. (Cristea A. N., 1993)

n administrare ndelungat se prefer calea i.m., evitndu-se calea s.c., deoarece


injectate pe cale s.c., analgezicele morfinomimetice provoac reacii locale (edem,
necroz).

Se monitorizeaz funcia respiratorie. Scderea frecvenei respiratorii sub 12/minut,


nsoit de reducerea amplitudinii pn la respiraie superficial, sunt semne clinice de
intoxicaie acut i impun sistarea tratamentului.

Atenie sporit se acord pacienilor vrstnici (cu funcia hepatic redus) i cu boli
respiratorii cronice (astm bronic, BPOC).

Alcoolul este CI deoarece poteneaz deprimarea respiratorie.

Deprimarea respiratorie este foarte redus la: tramadol, codein i oxicodon.

Durata supravegherii funciei respiratorii este de minimum 24h, deoarece n unele


situaii, deprimarea respiratorie poate s se instaleze tardiv. Exemple:

- morfina injectat spinal (intratecal, epidural);

- fentanil sau sufentanil, administrate n anesteziologie, pot induce deprimare respiratorie dup terminarea efectului analgezic, necesitnd ventilaie asistat;

- metadona, avnd Tl/2 lung, provoac o deprimare respiratorie intens i de lung


durat, necesitnd, n cazul intoxicaiei acute, administrare de naloxon ca antidot;

Instalarea atelectaziei postoperator este favorizat de tratamentul cu analgezice


morfinomimetice (n special morfin, hidromorfon, levorfanol, petidin), ca urmare a
abolirii reflexului de tuse la dozele analgezice. n scopul prevenirii atelectaziei, pacienii
sunt atenionai s exerseze respiraii ample, s tueasc (dac tuea nu este
contraindicat) pentru eliminarea secreiilor acumulate, s schimbe poziia periodic.

hTA ortostatic (cu ameeal i cefalee) i greaa apar mai ales n ortostatism, apariia
fiind favorizat de trecerea brusc din elino- n ortostatism.

Se monitorizeaz periodic: diureza (opioizii produc retenie urinar) i eventuala

apariie a globului vezical (prin palparea abdomenului inferior). Atenie major la


administrare de morfin, hidromorfon, sufentanil, levorfanol, tramadol.

Constipaia poate fi prevenit printr-o alimentaie bogat n fibre i lichide.

Sunt CI activitile ce impun o atenie sporit (conducerea mainii, avionului etc.),


deoarece analgezicele morfinomimetice au efect sedativ.

La copii, farmacoterapia cu analgezice morfinomimetice trebuie instituit cu pruden


sporit. Este CI la copii sub 2 ani, datorit particularitilor fiziologice ce permit
realizarea de concentraii periculoase n SNC, comparativ cu copiii peste 2 ani i cu
adultul, i anume:

- sistemele enzimatice microzomale hepatice incomplet maturate; se dezvolt mai nti


oxidazele i apoi glucuronoconjugazele;

- bariera hematoencefalic incomplet dezvoltat.

La nevoie, exclusiv n spital, se poate administra analgezic morfinomimetic la copilul sub 2


ani, respectnd metoda pailor mici: doze foarte mici, repetate sub supravegherea atent a
eficacitii, siguranei i cu monitorizarea strict a funciilor vitale.

14.1.8. Interaciuni
f
Deprimarea respiratorie este potenat de curarizante i deprimante SNC.

14.2. AGONITI TOTALI (i i k) FORTE


Tip: Morfin.
A Fcin.:

MORFIN

Absorbia

- Absorbia p.o. este redus, lent i variabil, datorit structurii chimice polare cu lipofilie
sczut.

- Bd p.o. se afl la limita minim acceptabil (aprox. 25%), datorit coeficientului de


absorbie mic i efectului nalt al primului pasaj hepatic.

- Bd p.o. i respectiv concentraia plasmatic prezint o mare variabilitate interindividual


(16 - 364 ng / ml) (Newmann P. B., 1982), datorit variabilitii activitii glucuronoconjugazelor hepatice, ce intervin rapid n biotransformarea morfinei, la nivelul gruprilor
hidroxil (poz. 3 i 6).

- Bd intrarectal este mai mare (50-70%), datorit absenei primului pasaj hepatic la
absorbia din rectul inferior i mijlociu.

- Asorbia i respectiv biodisponibilitatea, pe cile sublingual i cutanat sunt reduse, ca o


consecin a lipofiliei sczute a moleculei de morfin.

- Absorbia i biodisponibilitatea pe cale injectabil, s.c. i i.m., sunt bune.

Biotransformarea

- Este rapid, la nivej microzomal hepatic, prin glucuronoconjugare la radicalii hidroxil


liberi din poziiile 3 i 6 , conducnd la metaboliii: -

- 3-glucuronid-morfma (3GM), inactiv, metabolit principal;


- 6-glucuronid-morfina (6GM), mai activ, cu Tl/2 ceva mai mare i difuziune mai lent prin
bariera hematoencefalic;
La nou-nscut, sistemul enzimatic al glucuronoconjugazelor este nedezvoltat i se instaleaz
efecte de supradozare (inclusiv deprimare respiratorie).
Difuziunea
- Difuziunea prin bariera hematoencefalic are loc ntr-un procent mai mic, corelat cu
gradul de lipofilie mai sczut, comparativ cu celelalte opiode.
- Difuzeaz rapid i suficient prin placent i nu este recomandat ca analgezic n travaliu,
deoarece poate realiza concentraia ce poate induce deprimare respiratorie intens la nounscut
-

Difuzeaz n laptele matern, putnd s provoace deprimare respiratorie la sugar.

- Mofina poate induce farmacodependen cu sindrom de sevraj la nou-nscut i sugar la


oprirea alptatului, n cazul mamelor toxicomane.
Eliminarea
- Metaboliii glucuronoconjugai se elimin prin urin preponderent i prin bil. Morfina
eliberat din glucuronoconjugai, n intestin, se reabsoarbe i particip la circuitul
enterohepatic.
- Morfina netransformat, ca alcaloid cu pK>7 la ambele grupri ionizabile (7,87; 9,85), se
poate elimina prin mucoasa gastric, concentrndu-se n stomac la pH acid < 7 (2-4), cu
posibilitatea unei reabsorbii intestinale i repetrii circuitului enterogastric. Aceast
eliminare gastric poate fi utilizat n intoxicaia cu morfin, scurcircuitnd circuitul
enterogastric, prin splturi i aspiraii gastrice.
Timpul de njumtire este scurt (Tl/2 = 2-3 h), datorit glucuronocbnjugrii rapide la
hidroxilii liberi din poziiile 3 i 6. Durata corespunztoare este scurt spre medie (4-6 h). Fdin.:
Aciunea analgezic a morfinei are eficacitate maxim. Latena: p.o., 30 min.; s.c., 10-15
min. durata: p.o., 5-7 h; s.c., 4-6 h.
Morfina este eliberatoare de histamin, cu efecte:
-

bronhoconstricie grav la astmatici;

-hTA;
-

reacii alergice cutanate (erupii cutanate, prurit).

inhib colinesteraza, cu creterea tonusului vagal i efecte parasimpatice.


Scade metabolismul bazai (pn la 10 %) i consumul celular de oxigen.
Potena relativ a aciunilor centrale este n ordine descresctoare, urmtoarea: deprimarea
centrului tusei, deprimarea centrului respirator (la doze sub 5 mg) aciunea analgezic (la doza
medie de 10 mg s.c.).
Morfina are afinitate pentru receptorii miu -3 situai n numr mare pe imunocite i pe calea
acestor receptori, crescnd Ca2+ intracelular endotelial activeaz nNOS, cu producie de NO, care
inhib adeziunea macrofagelor la endotelii i ca urmare diapedeza i migrarea la locul infeciei i

inflamaiei, suprimnd astfel rspunsul imun (efect imunosupresiv).


Ftox.:
Deprimarea centrului respirator este
intens, ncetinirea tranzitului intestinal
este intens.
Dozele letale, la neobinuii: DL > 60 mg. s.c.; DL > 120 mg. per os.
La toxicomani DL variaz n limite largi, n funcie de gradul de obinuin: 250 mg. - 50 g.
Tolerana se instaleaz la: analgezie, deprimare respiratorie, emez, vagotonie; nu se
instaleaz pentru: mioz, constipaie.
Precauie: trecerea din elino- n ortostatism trebuie fcut lent (pentru a preveni hTA
ortostatic, cu ameeli, cefalee i lipotimie).
Fter.:
Indicaii:
- dureri acute foarte mari (postoperator, fracturi, arsuri, infarct de miocard acut, edem
pulmonar acut); tratament scurt;
- n colici rebele biliare i renoureterale, numai n asociere cu antispastic PS-litic, de tip
atropin (pentru antagonizarea hipertoniei);
-

dureri cronice mari (neoplasm);

mic chirurgie, n obstetric,etc.

preanestezie.

Fgraf.:
Cile de elecie pentru morfin sunt:
-

injectabil (s.c., i.m.), pentru durerea acut;

p.o., preparate retard, pentru durerea cronic.

Posologie (morfina sulfat):


-

Adult,
- p.o., 10-30 mg, la 4 ore; forme retard la 8-12 ore;
- i.r., 10-20 mg, la 4 ore
- s.l., 5 mg, la 4 ore;
- s.c., i.m., 5-20 mg, la 4 ore;
- i.v., diluat, lent (n 4-5 min.), 2,5-15 mg, la 4 ore; i.v. (sistem PCA), 0,5-3 mg, la 5-20
min.; perfuzie i.v., 1-10 mg/or;
- epidural, 5-10 mg/zi.

Copii (>2 ani), 0,1-0,2 mg/kg, la 4 ore.

Doze maxime la adult (FR X): DM/l = 20 mg; DM/24h - 60mg.


Dozele echiactive s.c. 1 per os sunt 10 mg / 60 mg.
Monitorizare: funcia respiratorie, nainte de administrare (CI administrarea, la o frecven
respiratorie < 12/min.) i dup administrare (timpul depresiei respiratorii maxime este funcie de
calea de administrare i anume 7 min./i.v., 30 min./i.m., 90 min./s.c.).
Forme farmaceutice:
Morfin sulfat, fiole de 1 ml sol. 2 %.
Preparate oficinale: pulbere, extract, t-r i sirop de opiu; pulbere de opiu compus (Dover).
Fepid.:
CI:

copii sub 2 ani; sugari;

hipertensiune intracranian,; stri convulsive;

astm; abdomen acut (mascheaz evoluia prin analgezie i hipertonie);

hipertrofie de prostat (retenie de urin);

insuficien hepatic.

Incompatibiliti n soluie:
Soluia inj. nu se introduce n sol. perfuzabile.
Influenarea testelor de laborator:
-

scade metabolismul bazai; crete PCO2;

influeneaz testele hepatice (prin spasmul sfincterului Oddi).


HIDROMORFONA

Fdin.: Profil farmacologic similar morfinei; analgezic de aprox. 5 ori mai potent, comparativ
cu morfina. Latena 30 min.; Durata scurt (2-3 ore).

Fter. i Fgraf.:

Posologie la adult: p.o., 7t5mg/l; s.c., 1-4 mg/l.


FENTANIL
Fcin.:
- absorbie p.o. foarte bun (datorit lipofiliei nalte), cu o Bd mai mare (aprox. 60%),
comparativ cu morfina (aprox. 25%);
'

- difuziune rapid prin bariera hematoencefalic (datorit lipofiliei nalte) i distribuire n


creier, superioar morfinei, cu inducere rapid a strii euforice;

timpul de njumtire scurt (Tl/2 = l-2h).

Fdin. i Ftox.:

analgezic, agonist total cu eficacitate forte, mai potent ca morfina (de 80-100 ori);

deprimant respirator mai slab i de mai scurt durat.

Fter. i Fgraf.:

Indicaii:

dureri cronice severe (sl, p.o.,transdermic);

preanestezie (i.m);

- neuroleptanalgezie (asociat cu droperidol, ca neuroleptic), n mici intervenii chirurgicale,


(i.v);
Forme moderne:

Preparate sublinguale de tip "oralet" (Stanley T. H., 1992) coninnd fentanil citrat,
denumite OTFC (oral transmucos fentanyl citrat) prezint urmtoarele avantaje:

- biodisponibilitatea preparatelor OTFC este mai mare (52%), fa de fentanil n forme


orale. (32%);

- latena scurt (5-15 min.), comparativ cu p.o. (30-60 min.);

- concentraii plasmatice superioare (de 2 ori mai mari), atinse mai rapid (cu aprox. 86
min.);

- profil farmacocinetic, comparabil cu injectarea i.m. sau i.v.;

- eficien ridicat n preanestezie, cu RA minime;

Preparate transdermice de tip dispozitiv cu eliberare controlat (Roy, 1996; cit. Mungiu
O.C., 2002).

Posologie la adult:

sl., cte 0,4 mg, pn la sedare;

- i.m., i.v. diluat, 0,05-0,1 mg (pre- sau postoperator, la 1-2 ore); i.v. (sistem PCA), 0,02-0,1
mg, la 3-10 min.;

i.v., n neuroleptanalgezie, 0,005 mg/kg (asociat cu droperidol);

- transdermic, iniial lpatch a 0,025 mg/or, repetat la 3 ore; doza trebuie readaptat periodic.
Monitorizare:

funcia respiratorie (risc nalt de deprimare respiratorie, posibil cu durat mai lung
fa

de cea a analgeziei (datorit potenei mai mari a aciunii deprimante a centrului respirator);

funcia muchilor striai (deficit n micrile membrelor, gtului, pleoapelor;


hipertonie,

rigidizare).

Tratamentul de urgen al unei supradozri: oxigen, ventilaie artificial, antidot de tip


naloxon.

CI: copil sub 2 ani.


PIRITRAMIDA

Fdin.: Analgezic mai potent ca morfina. Latena mai scurt; Durata medie (cca 6 ore).

Ftox:

Avantaje! toxicomanogen slab; deprimant respirator slab (mai evident la inj. i.v.); grea i
vom, cu frecven mai redus, fa de morfin; nu este constipant.
Fter. i Fgraf.: Posologie la adult: i.m., 15 mg
.

difenilpropilamine

Metadona

Dextromoramida

Dextropropoxifen

benzomorfani
NCH2CH=CX

rH J
HO'

_c
y

HC
3 Pentazocina

Fig. 1.46. Structurile chimice ale unor analgezice morfinomimetice: difenilpropilamine (metadona,
dextromoramida, piritramid, dextropropoxifen) i benzomorfani (pentazocina
)

METADONA
Fcin.:

absorbie p.o. uoar (lipofilie mare); Bd bun (70-95%);

biotransformare hepatic prin N-demetilare, la metabolii inactivi;

legare de proteinele plasmatice n procent nalt (90%);

- legare de proteinele tisulare, cu posibil acumulare n esuturi la administrare repetat i


eliberare lent, cu mare variabilitate interindividual;

eliminare renal;

'CH3
CH,

Timp de njumtire lung (Tl/2 =10-40 h), datorit procentului mare de legare de proteinele
plasmatice (90%) i tisulare. Durat relativ lung, cu variabilitate mare (4-48 h) i cu tendin la
cumulare;

Fdin.: analgezic cu eficacitate maxim i poten, relativ similare cu morfina, dar durat mai

mare.

Latena cca 45 min.; Durata relativ lung (6-8 ore), cu larg variabilitate.

Ftox.: Avantaj! euforizant i toxicomanogen mai slab, comparativ cu morfina.

Atenie!

Sindromul de sevraj este mai temperat, dar cu debut mai lent, manifestndu-se dup 36-72 de
ore i cu durat mai lung extins la cca 2 sptmni (datorit Tl/2 lung, cu tendin la
cumulare);

- n tratamentul intoxicaiei acute cu metadon, naloxonul trebuie repetat la 8 ore, deoarece


acesta are durat scurt (1-3 h), iar metadona are durat lung (4-48 h), riscul de reapariie
a deprimrii respiratorii fiind mare.

Fter. i Fgraf.:

Indicaii:

dureri intense;

tratamentul toxicomaniei la morfin i derivaii si.

Posologie la adult:

- Ca analgezic, p.o., 5-20 mg, la 6-8 ore; s.c., i.m., 2,5-10 mg, la 4-6 ore; i.v. (n sistem
PCA), 0,5-3 mg, la 10-20 min.;

- Tratamentul adiciei la morfinomimetice, p.o., 15-40 mg/zi, crescnd la 20-120 mg/zi, pe


msura reducerii dozelor de drog.

Atenie! Administrare p.o., dup mas sau cu lapte (deoarece este iritant gastric), iar n
tratament injectabil de lung durat, se alege calea i.m., (calea s.c. provoac mai puternic
iritaie i durere).

14.3.

AGONITI TOTALI (JJ i k) MODERAI l

SLABI PETIDINA (MEPERIDINA)


Fcin.:

Absorbie p.o. bun, fa de morfin;

Bd p.o. mai mare (aprox. 50%), comparativ cu morfina (aprox. 25%);

Biotransformare hepatic prin:

N-demetilare, la norpetidin, metabolit toxic;

hidroliz la acizii meperidinic i normeperidinic;

Eliminare urinar;

Timp de njumtire scurt (Tl/2 = 2-4 h).

Atenie! metabolitul toxic (nor-petidin), are Tl/2 lung (15-20 h) cu posibil cumulare la doze
repetate de petidin i poate induce tulburri SNC (disforie, iritabilitate, tremor, mioclonii,
convulsii).

Fdin.:

- Analgezic cu eficacitate i poten mai reduse, comparativ cu morfina (potena de cca 710 ori mai mic). Latena 10-15 min.; Durata scurt (2-4 ore).

- Parasimpatolitic de tip atropin, cu midriaz (deosebire de celelalte analgezice morfinomimetice, care produc mioz);

Efect excitant SNC, intens n insuficien renl (datorat metabolitului toxic


norpetidina.) Aciunea de tip PSlitic, asociat aciunii analgezice de tip morfinomimetic,
poate reprezenta

un avantaj, deoarece contracareaz unele efecte secundare de tip morfinomimetic i anume: spasmul
sfincterului Oddi, creterea presiunii intrabiliare, retenia urinar, datorate creterii tonusului

muchilor netezi cavitari i contracturii sfincterelor, inclusiv a sfincterului Oddi. Constipaia


poate s apar, dar numai la administrare cronic.

Ftox.: Avantaj! euforizant i toxicomanogen mai slab, comparativ cu

CI: asocierea cu IMAO (asocierea poate provoca encefalopatie

morfina.

grav, hipertermie
i

convulsii, cu sfrit letal).

Fter. i Fgraf.:

Indicaii: dureri moderate, dureri postoperatorii; analgezie n obstetric; preanestezie.


Posologie:

- Adult, p.o., s.c., i.m., 50-150 mg la 3-4 ore; i.v., 50-100 mg; i.v.,
30

(n sistemPCA), 5-

mg la 5-15 min.; perfuzie i.v., 15-35 mg/or;

- Copii, 1-2 mg/kg, la 3-4 ore.

Precauii privind modul de utilizare:

- n tratament injectabil de lung durat, se alege calea i.m., (calea s.c. provoac iritafie i
durere);

- p.o., formele lichide (sirop etc) se administreaz diluate ntr-un pahar cu ap (nediluate
pot provoca anestezia mucoasei bucale); parenteral, poate s aboleasc reflexul comean
(ca urmare a instalrii anesteziei corneei)-,

- i.v., n diluie i administrare lent (se instaleaz rapid, pe lng depresia respiratorie, hTA
i colaps).
DEXTROPROPOXIFEN

Fcin.:

- biotransformare pe mai multe ci; unii dintre metabolii sunt activi; metabolitul norpropoxifen, aprut prin N-demetilare, are Tl/2 mai lung (24-30 h), fa de dextropropoxifen;

- eliminare urinar, sub form de metabolii;

- timp de njumtire relativ mediu (Tl/2 = 4-12 h)

Fdin.: analgezic morfinomimetic slab; nu este antitusiv.

Ftox.: Avantaj! toxicomanogen i deprimant respirator slab.

Fter. i Fgraf.:

Indicaii:

- dureri uoare sau moderae, asociat cu analgezice nonopioide (acid acetilsalicilic, para cetamol);.

tratamentul toxicomaniei i sindromului de abstinen la


morfinomimetice Posologie, la adult: p.o., 50-100 mg x 2-3 ori/zi.
DIHIDROCODEINA

Fdin. i Ftox.:

- analgezic opioid slab i antitusiv moderat;

- euforizant i toxicomanogen slab.


Fter. i Fgraf.:
Indicaii: dureri moderate; tuse.
Posologie:
- Ca analgezic, la adult, p.o., 30 mg la 4-6 ore, formele retard la 12 ore; s.c., i.m., maxim
50 mg; la copii, p.o., 1 mg/kg la 4-6 ore;

ore.

Ca antitusiv,p.o., la adult, 10 mg la 4-6 ore; la copii (peste de 4 ani), 0,2 mg/kg la 4-6

TABELUL 1.17
Dozele echianalgezice ale unor morfinomimetice slabe sau medii, comparativ cu AAS 650
mg p.o.
(dupi Stroescu V, 2001, modificat)

CODEIN
Str. chim.: morfin metoxilat la gruparea hidroxil din poziia 3.
Fcin.:

Absorbie p.o. bun (datorit lipofiliei crescute, fa de morfin);

Biotransformare la nivel microzomal hepatic, n dou etape:

demetilarea gruprii metoxil din poziia 3, la morfin, metabolitul activ al codeinei;

glucuronoconjugarea radicalului hidroxil din poziia 3, eliberat n prima etap;

Timp de njumtire scurt (Tl/2 = 2-4 h).

Fdin.: analgezic opiod slab (p.o., de cca 12 ori mai puin potent, fa de morfin); antitusiv
moderat (de cca 3 ori mai puin potent, comparativ cu morfina).
Ftox.:

Avantaje!

- Nw intr n categoria analgezicelor opioide stupefiante, deoarece, potenialul toxicomanogen este slab i riscul de abuz neglijabil (poate dezvolta farmacodependen dup
administrare prelungit de doze mari);

- Deprimare respiratorie redus, la doze mari (este inhibitor al centrului respirator bulbar,
de cca 3 ori mai slab ca morfina); efect constipant, numai la doze mari.

Atenie! Poate induce convulsii la copil.

CI: patologie pulmonar (astm bronic, BPOC, insuficien respiratorie grav), copil sub 5
ani, sarcin, antecedente de toxicomanie, activiti ce necesit atenie crescut (ex. conducere
main, avion)); consum de alcool (se poteneaz efectele deprimante SNC)
Fter. i Fgraf.:

Indicaii:

- dureri moderate sau moderate persistente i crescnde, n asociere cu analgezice nonopioide;

tuse uscat (neproductiv) iritativ.

Posologie:

Ca analgezic,la adult, p.o., 15-60 mg la 4 ore; la copii, 0,5 mg/kg, la 4-6 ore;

- Ca antitusiv, la adult, p.o., s.c., i.m., 10-20 mg, la 4-6 ore (max. 120 mg/ zi); la copii, 0,20,4 mg/kg, la 6-8 ore..

Precauie: trecerea din elino- n ortostatism trebuie fcut lent (pentru a preveni hTA
ortostatic, cu posibil lipotimie).

14.4.

14.4.1.

AGONITI PARIALI

Agoniti i - Antagoniti k
BUPRENORFINA

Str. chim.: derivat de morfman, apropiat structural de morfin.

Fcin.: Timp de njumtire relativ lung (Tl/2 = 6-12 li)

Fdin.:
Mecanism: agonist miu (parial)-antagonist kappa.

Comportamentul agonist miu de tip parial, se manifest astfel:

- La pacient fr contact acut sau cronic cu morfina, se comport Ca agonist miu i are efect
analgezic; atenie! Se comport ca agonist miu, la doze mici i medii, iar ca antagonist miu,
la doze mari (peste 1,2 mg);

- La pacient tratat acut cu morfin, se comport ca antagonist miu i antagonizeaz analgezia


morfinic; atenie! nu se asociaz cu morfina;

- La pacieni morfmomani, poate declana sindromul de sevraj.

Particulariti, ca agonist miu:

- legarea pe receptorii miu este mai puternic, fa de morfin i durata de aciune este mai
mare;

- analgezic intens, cu poten mai mare, raportat la morfin (de cca 25 ori);

- latena i durata, mai mari, comparativ cu morfina.


Ftox.:

Avantaje:

- potenial euforizant i toxicomanogen ceva mai redus, fa de morfin;

- sindrom de sevraj, temperat;

- efectul deprimant respirator nu mai crete cu doza, la dozele mari, evolund n platou
(dup o doz limit de cca 0,1 mg/kg); explicaia const n comportamentul ca antagonist
miu, la dozele mari.

RA:

- tolerana i farmacodependen sunt de intensitate ceva mai redus, comparativ cu morfina,


dar se instaleaz relativ rapid; atenie! pentru prevenirea unui sindrom de sevraj,
tratamentul nu se ntrerupe brusc, chiar dac nu a fost de lung durat;

- la morfmomani, poate declana sindromul de sevraj;

- deprimare respiratorie, frecvent (la mai mult 2/3 dintre pacieni) i de durat mai mare,
comparativ cu morfina (la doza de 10 mg s.c.);

- sedare cu somnolen;

- grea, vom;

- reacii alergice cutanate (prurit, erupii).

Atenie! deprimarea respiratorie este antagonizat incomplet de ctre naloxon (probabil


datorit legturii cu receptorii miu, mai stabil n cazul buprenorfinei).
Fter. i Fgraf.:

Indicaii: durere moderat i sever.

Posologie la adult:

- inj. lent (i.m., i.v., epidural, intratecal), 0,3-0 ,6 mg la


PCA) 0,03-0,2 mg la 10-20 minute;

6-8

ore (max.

0,6

mg/l); i.v. (sitem

- s.l., 0,2-0,4 mg la 6-8 ore.

14.4.2.

Agoniti k - Antagoniti i
PENTAZOCINA

Fcin.:
nalt;

absorbie p.o. bun; Bd p.o., foarte redus (20%), datorit unui prim pasaj hepatic

biotransformare hepatic, prin oxidarea gruprii metil terminal i glucuronoconjugare;


-

difuziune prin bariera placentar mai redus, comparativ cu petidina (avantaj);

timp de njumtire relativ scurt (Tl/2 = 2-5 h).


Mecanismul aciunii analgezice:

agonist kappa (analgezie spinal);


-

antagonist miu (agonist parial);

Fdin:
-

analgezic opioid slab (analgezie spinal de tip k);

nu produce euforie (antagonist p), provoac disforie (agonist k);


-

nu deprim centrul respirator.

Potena analgezic, de 2-3 ori mai slab fa de morfin. Latena: 30 min. Durata medie (46 h). Ftox.:
Avantaje:
-

nu induce dependen psihic;


nu produce deprimare respiratorie.

Interaciuni: Atenie!
- A nu se asocia cu morfina, deoarece i antagonizeaz efectul analgezic cu mecanism
supraspinal de tip miu;
- Nu antagonizeaz deprimarea respiratorie morfinic, dei este antagonist miu (posibil
antagonism miu-2 slab);
- Poate induce sindromul de sevraj, la morfmomani, prin antagonizarea inhibrii morfinomimetice a eliberrii neuromediatorilor nociceptivi.
Fter. i Fgraf.:
Indicaii: dureri moderate i severe; dureri postoperatorii; analgezie la natere (nu deprim
centrul respirator)
Posologie, la adult:
-

p.o., 25-50 mg, la 4-6 ore; max. 600 mg.

- s.c., i.m., i.v. lent, 30 mg, la 4-6 ore (max.: s.c., i.m., 6o mg/l iar i.v., 30 mg/l); i.v. (n
sistem PCA) 5-30 mg, la 5-15 min.;
-

n travaliu, i.m., 20-30 mg; se poate repeta de 1-2 ori, la 2-3 ore.

Precauii privind modul de utilizare:


- la injectarea intratisular, se prefer calea i.m., cii s.c., datorit reaciilor locale de iritaie,
mai reduse (s.c., induraie, edem, atrofie cutanat).
-

administrarea i.v.,diluat i lent (rata de 5 mg/min.).

BUTORFANOL Str.
chim.: derivat de morfinan, apropiat structural de morfin.

Fdin.: agonist kappa - antagonist miu (agonist parial); analgezic intens, cu poten mai
mare ca cea a morfinei (de cca 5 ori).
Ftox.:
-

potenial toxicomanogen, relativ ridicat;

deprimant respirator, mai slab raportat la morfin, la dozele mari;

sedare, cu somnolen, frecvent i mai intens, comparativ cu morfina;


-

grea i vom;

reacii alergice cutanate (prurit, urticarie).


Nu declaneaz sindromul de sevraj, la morfmomani
.

Fter. i Fgraf.:
Indicaii: durere moderat i intens.

Posologie, la adult: i.m., 1-4 mg la 3-4 ore i i.v., 0,5-2mg.


NALBUFINA
Str. chim.: derivat de morfinan, apropiat structural de morfin.
Fdin.: agonist kappa - antagonist miu; analgezic intens, cu poten relativ similar morfinei.
Latena scurt: 15 min. (s.c., i.m.) i 2-3 min (i.v); Durata relativ medie: 3-6 ore.
Ftox.:
Avantaje:
- risc de farmacodependen, slab',
- efectul deprimant respirator evolueaz n platou, la dozele mari;
- nu influeneaz TA, semnificativ;
- grea, vom, rar.
RA de tip morfinomimetic
- risc de farmacodependen, slab;
- poate declana sindromul de sevraj, la morfmomani;
- deprimare respiratorie;
- sedare, cu somnolen (frecvent);
- grea, vom, rar;
- reacii alergice cutanate (prurit, urticarie).
RA proprii: tulburri SNC i vizuale, cu tulburri de limbaj i distorsiunea imaginii corporale.
Fter. i Fgraf.:

Indicaii: durere moderat i intens.


Posologie, inj., lent:
- Adult, inj. (s.c., i.m., i.v.), 10-20 mg la 3-6 ore (max. 160 mg/zi); i.v. (n sistem PCA), 1-5 mg
la 5-15 minute;
- Copii (18 luni-15 ani), inj., lent, 0,2 mg/kg, la 4-6 ore

14.5.MECANISM COMPLEX (Opioid


i monoaminergic spinal)

Tip: Tramadol
H C

3 \ /CH3

Fig. 1.47. Structura chimica a tramadolului, analgezic cu mecanism complex: opioidergic i monoaminergic spinal

TRAMADOL

Str. chim.: l-metoxifenil-2-dimetilaminometil-ciclo- hexanol.


Fcin.:
absorbie p.o. foarte bun (90%), fapt ce permite o rat a dozelor eficiente pe cile
enteral/parenteral aproximativ unitar;
-

biotransformare pe dou ci: dealkilare oxidai v i glucuronoconjugare;

eliminare renal.
Biotransformarea oxidativ este catalizat de SOMH dependent de citocromul P450:

izoforma CYP2D6 (ca i codein), la metabolit activ;

izoforma CYP3A4 (interaciuni la asocierea cu inductoare ale activitii izoformei


CYP3A4)
Atenie! dozele se ajusteaz n insuficienele hepatic i renal, precum i la vrstnici
.

Mecanismul aciunii analgezice:

agonist opioid, central (agonist total slab al receptorilor i, k, 8);

mecanism monoaminegic spinal, la nivelul cilor descendente inhibitoare ale durerii;

inhib recaptarea serotoninei;

- inhib recaptarea noradrenalinei (NA), crete concentraia de NA n fantele sinaptice, stimuleaz receptorii adrenergici presinaptici alfa -2 i induce analgezie.

Ftox.:

Toleran dobndit: mai redus (comparativ cu analgezicele clasice cu mecanism agonist


opioid miu). Risc de abuz i de dependen: mic. Farmacodependen cu sindrom de sevraj a
fost raportat dup tratament de lung durat. De aceea este CI ntreruperea brusc a trata mentului.

Efecte secundare de tip opioid:

cu inciden similar agonitilor opioizi clasici: grea, vom (la doze uzuale);

cu inciden mai sczut: depresie respiratorie, sedare, constipaie (la doze nalte);

Efecte secundare de tip adrenergic: tahicardie, HTA, transpiraie (la administrare rapid
i.v.). Alte efecte secundare: ameeli, confuzie, convulsii (la doze uzuale), halucinaii.

Reacii alergice, prin creterea eliberrii de serotonin.

Fepid.: CI.: epilepsie


Interaciuni:

- Asocierea cu inductoare enzimatice ale izoformei CYP3A4, scade efectul analgezic al


tramadolului (de ex. carbamazepina);

- Asocierea cu inhibitoare enzimatice ale izoformei CYP2D6, ntrzie biotransformarea


tramadolului la metabolitul activ;

Asocierea cu antidepresive IMAO (risc crescut de potenare a toxicitii);

- Asocierea cu antidepresive inhibitoare ale recaptrii serotoninei (potenare cu accidente


vasculare cerebrale);

- Asocierea tramadolului cu medicamente ce cresc activitatea serotoninic induce sindrom


serotoninic sever (de ex.: IMAO neselectivi i selectivi IMAO-A, antidepresive triciclice,
antidepresive ISRS, petidin, sruri de litiu)

Precauii: boli respiratorii cronice, sarcin.

Fdin.:

Afinitatea pentru receptorii opioizi miu este foart slab (de 10 ori mai slab fa de codein
i de 6000 ori fa de morfin).

Efectul analgezic este similar cu dextropropoxifen i codein. Laten scurt. Durat medie
(4-7 h).

Nu suprim sindromul de abstinen la morfmomani.

Dozele analgezice echiactive (Kaye K., Theaker N., 2001):

- n durere postoperatorie i posttraume, tramadol 100 mg i.m. sau i.v. este echiactiv cu
morfina 5-10 mg;

- n durere acut sau cronic necanceroas, tramadol 100 mg p.o. este echiactiv cu asocierea
paracetamol i codein (1000 mg/60 mg).

Fter. i Fgraf.:

Indicaie: dureri moderate, acute i cronice; durere ce nu rspunde la analgezice nonopioide


i pacieni crora A1NS le sunt contraindicate.

Ci: p.o., s.c., i.m., i.v., rectal. Posologie: 50 - 100 mg / o dat, repetat la 4-6 ore i la 12 ore,
n insuficien renal avansat (CI creatinin < 30 ml/min.); max. 400 mg / zi la adult i max.
300 mg/zi, la vrstnic.

Monitorizare:

frecven respiratorie i cardiac; hTA;

constipaie spastic; retenie urinar;

reacii alergice (posibil oc anafilactic).

15. ANAGEZICE - ANTIPIRETICE


(Analgezice neopioide, analgezice nenarcotice)
15.1.

BAZE FIZIOPATOLOGICE l FARMACOLOGICE

15.1.1.
15.1.1.1.

Baze fiziopatologice

Fiziopatologia durerii

(A se vedea punctul 13.1.1.)

15.1.1.2.

Fizipatologia termoregirii

Homeostazia termic

Este rezultanta echilibrului dintre procesele:

- termogenez (producerea de cldur); 3000 cal. / 24 h, la adult;

- termoliz (pierderea de cldur); 3000 cal. / 24 h, la adult.

Reglarea temperaturii corpului are la baz un act reflex ce implic: receptori termici cutanai
(RufFini pentru cald i Krause pentru rece), ci nervoase aferente, centrii termoregulatori, ci
nervoase eferente, mecanisme efectoare (metabolismul energetic tisular, mai ales din muchi i
ficat; transpiraia; tahipnee; reglarea diametrului vascular cutanat; radiaie, convecie,
conducie).

Centrii termoregulatori controleaz:

- termogenez (centrul parasimpatic, din hipotalamusul posterior);

- termoliz (centrul simpatic, din hipotalamusul anterior).

Tulburrile termoregirii:

- hipotermia (prin rcire excesiv, intoxicaii);

- hipertermia (prin nclzire excesiv); forme: oc caloric, oc solar;

Febra reprezint:

creterea temperaturii corpului, datorit funcionrii centrilor termoregirii la un nivel


superior celui normal fiziologic, dar cu pstrarea echilibrului dintre termogenez i
termoliz;

- reacie nespecific de aprare a organismului fa de un agent nociv;

- pericol pentru desfurarea normal a proceselor biologice (aparat cardiovascular, SNC)


cnd este prea mare.

Tipuri de febr, funcie de cauz:

- infecioas; de resorbie; de dezhidratare; toxic (proteine, pirogeni, substane chimice).

15.1.2.

Definiie
i

>^ Analgezicele-antipiretice sunt medicamente ce diminu sau suprim durerea i combat febra.

15.1.3.

Clasificare

a) Clasificare, funcie de structura chimic:

DERIVAI DE ACID SALICILIC: acid acetilsalicilic, acetilsalicilat de lizin, salicilamida, diflunisal, benorilat (= esterul acidului acetilsalicilic cu paracetamol).
DERIVAI DE PIRAZOLON: fenazona, aminofenazona, noraminofenazona (meta- mizol),
propifenazona, salipirina
;

DERIVAI DE p-AMENOFENOL: fenacetina, paracetamol (acetaminofen);


DERIVAI DE CHINOLINA: glafenina. b) Clasificare, funcie de eficacitatea relativ
(ordine descresctoare):

analgezic: metamizol, acid acetilsalicilic, paracetamol;

antipiretic: aminofenazona, acid acetilsalicilic, paracetamol;

antiinflamatoare: acid acetisalicilic, aminofenazona;

antispastic musculotrop: metamizol, propifenazona.


derivai de acid salicilic

Acid acetilsalicilic

derivai de pirazolon
Propifenazona

Aminofenazona

Noraminofenazona (Metamizol)
derivai de p-aminofenol

Fenacetina
Paracetamol (Acetaminofen)
Fig. 1.48. Structurile chimice ale principalelor analgezice antipiretic
e

15.1.4.

Farmacodinamie

Aciunile farmacodinamice principale, utile n terapeutic, de intensitate variabil funcie de


grupa chimic, semnalate la analgezicele -antipiretice, sunt:

analgezic;

antipiretic;

antiinfiamatoare;

antispastic.

Nu au aciune sedativ sau euforizant.

15.1.4.1. Aciunea analgezic


Mecanism:

central, la nivel talamic, ridicnd pragul perceperii durerii;

periferic, analgezic i antiinflamator, de inhibare a biosintezei de prostaglandine (PG)


implicate n nocicepie i inflamaie; PG poteneaz mediatorii algici periferici
(bradikinin, serotonin)

Prostaglandinele (ca PGEi i PGE2) cresc sensibilitatea terminaiilor nervoase senzitive


(nociceptorilor), precum i eliberarea de substan P, provocnd hiperalgie.

Eficacitatea analgezicelor-antipiretice este mai mare n durerile somatice (nevralgii, artralgii,


cefalee).

15.1.4.2. Aciunea antipiretic


Antipireticele reduc febra; nu sunt hipotermizante (nu scad temperatura normal).
Mecanism: readuc la normal nivelul funcional ridicat al centrilor termoregulatori; consecina:
stimularea mecanismelor de termoliz (transpiraie, vasodilataie periferic etc).

Mecanism molecular: inhibarea biosintezei de PGE 2, cu efect pirogen la nivel central


hipotalamic.

15.1.4.3.

Aciunea antiinfiamatoare

Mecanism: inhibarea biosintezei de prostaglandine inflamatorii (PG), prin inhibarea


ciclooxigenazei (COX).

COX este o enzim membranar care exist n dou izo-forme:

-COX-1 constitutiv;

a)

COX-2 constitutiv i inductibil.

COX-1 este izo-forma constitutiv, prezent n toate esuturile i care intervine n biosinteza de
prostaglandine cu roluri fiziologice benefice, de protecie. Astfel sunt:

PGI2 (anti-trombogen, anti-aterosclerotic, citoprotectoare); PGE 2 (bronhodilatatoare, citoprotectoare gastric, natriuretic). Inhibarea de COX-1 reprezint un mecanism generator de efecte secundare nedorite.

b)

COX-2 este izo-form constitutiv numai n unele esuturi (plmni, rinichi, mduva

spinrii). COX-2 este ns i inductibil n toate esuturile, n prezena unor stimuli


externi proinflamatori (microorganisme, citokine i leziuni tisulare). COX-2 inductibil
este implicat n biosinteza de prostaglandine cu rol inflamator i hiperalgie, att la nivel
periferic, ct i la nivel medular. Astfel sunt: PGFi 0 i PGE]. Inhibarea de COX-2
reprezint mecanismul aciunii antiinflamatoare a analgezicelor - antipiretice i a altor
antiinflamatoare nesteroidiene (AINS).

15.1.4.4.

Aciunea antispastic

^ Mecanism: musculotrop. (A se vedea la Secia VII: Antispastice).

15.1.5.

Farmacotoxicologie

y Nu produc euforie, toleran, farmacodependen, toxicomanie; deprimare respiratorie.

Sensibilizarea i reaciile alergice sunt ncruciate n grupele analgezicelor-antipiretice i

antiinflamatoare nesteroidiene (AINS).

Efectele secundare sunt specifice fiecrei grupe chimice.

15.1.6.

Farmacoterapie

, De prim alegere: acidul acetilsalicilic i paracetamol.

Utilizare, n general sub form de asocieri:

- analgezice neopioide, din diferite grupe chimice, pentru sinergism de adiie, dar cu reducerea dozelor i deci a RA specifice;

- analgezice neopioide + codein (potenarea analgeziei) + fenobarbital (efect sedativ) +


cafein (vasoconstrictor, util n cefalei vasculare).
Indicaii:

a) Indicaii pentru aciunea analgezic (potenat de aciunea antiinflamatoare):

nevralgii; artralgii; mialgii; cefalee; dismenoree;

afeciuni ortopedice (fracturi, luxaii, entorse);

b)

dureri postoperatorii moderate;

Indicaii bazate pe aciunile analgezic i antispastici:

colici (intestinale, biliare, renale); dismenoree;

c) Indicaii pentru aciunile analgezic - antipiretici - antiinflamatoare:

infecii virale acute ale cilor respiratorii, cu febr;

infeciile microbiene, cu febr mare (asociate la tratamentul etiotrop antimicrobian);

^ 15.2. DERIVAI DE ACID SALICILIC


Reprezentani: acid acetilsalicilic (AAS), acetilsalicilat de lizin, diflunisal, benorilat.

ACID ACETILSALICILIC

Fcin.:

Absorbie p.o. relativ bun, majoritar la nivelul stomacului i duodenului superior.

Un prim pasaj intestinal i hepatic redus, cu o biodisponibilitate peste medie (cca. 68%)
Biodisponibilitatea p.o. este n funcie de forma fizic i forma farmaceutic:

- forme polimorfe: forma I (cristalizat din etanol) realizeaz Cp duble fa de forma II


(cristalizat din n-hexan);

- comprimatele efervescente dau Cp dubl fa de comprimatele obinuite.

Formele enterosohibile realizeaz: o absorbie ntrziat, Cp mai sczute i Cp maxim la un


timp de cca. 6 ore (fa de cca. 1 or n cazul formelor obinuite gastrosolubile).

Alimentele ntrzie absorbia gastrointestinal.

Biotransformarea prin hidroliza funciei ester, la acid acetic i acid salicilic, este catalizat de
ctre esterazele intestinale, hepatice i sanguine. n timpul primului pasaj intestinal i hepatic,
AAS este hidrolizat puin. n snge este repede hidrolizat. Tl/2 al AAS la salicilat este foarte
scurt {Tl/2 cca. 15 min.).

Nivelurile plasmatice de salicilat sunt bine corelate cu efectele farmacodinamice i efectele


adverse de supradozare (tabelul 1.18).
TABELUL 1.18
Corelafia concentraiilor plasmatice de salicilat cu tipul de efecte
farmacodinamice i farmacotoxicologice ale AAS (datele dup
Stroescu V, 2001)

Salicilatul este n continuare biotransformat n ficat, pe trei ci:

prioritar, prin glicinoconjugare, la acid saliciluric;

glucuronoconjugare la fenolglucuronid i acilglucuronid;

activ.

n mic msur, hidroxilare la acid gentizic (acid 2, 5 dihidroxibenzoic), metabolitul

T Vi al salicilatului este relativ scurt (Tl/2 = 2-4 ore), la dozele de AAS mici i medii.

Atenie! Cinetica de biotransformare a salicilatului este de ordinul 2, de tip Michaelis-

Menten, realizndu-se cinetica de saturare a sistemelor enzimatice, chiar la dozele medii,


analgezice-antipiretice, de AAS. Aceasta deoarece glicinoconjugazele i fenolglucuronoconjugazele au capacitate enzimatic limitat. Capacitatea maxim de biotransformare corespunde
unei concentraii plasmatice de salicilat (Cp cca. 50 mcg/ml) inferioare celei realizate de dozele
analgezice-antipiretice de AAS (Cp cca. 60 mcg/ml). Consecina const ntr-o corelaie nu
direct, ci invers, intre dozele de AAS i vitezele de biotransformare, respectiv clearance-urile
salicilatului, cu un salt anormal al timpului de njumtire al salicilatului (Tl/2 =15-30 ore) la
dozele mari antiinfiamatoare (tabelul 1.19).
TABELUL 1.19

Corela(ia dozelor de AAS cu timpul de njumtire


(Tl/2)
(datele dup Stroescu V, 2001)

Din punct de vedere clinic, gravitatea rezult din faptul c, la dozele terapeutice mari, o
cretere relativ mic a dozelor de AAS poate antrena o cretere neproporional masiv a
concentraiilor plasmatice de salicilat, cu riscul atingerii zonelor de Cp toxice de salicilat, fr o
real supradozare absolut. n consecin, la tratament cu doze mari de AAS, monitorizarea pe
criteriul farmacocinetic poate fi de utilitate real.

Transportul n snge al AAS se face n form liber i n form legat de albumine, n


proporii relativ egale (de cca. 50%).

Metabolitul salicilat este legat de albuminele plasmatice ntr-un procent nalt (80-95%), la
dozele terapeutice de AAS, inclusiv la dozele mari antiinflamatoare.

Atenie/ La concentraiile toxice de salicilat (peste 400 mcg/ml), procentul de legare al


salicilatului de ctre albuminele plasmatice se reduce mult (la cca. 50%). In aceste condiii,
forma liber de salicilat se ridic la cca. jumtate din concentraia plasmatic de salicilat,
depind cu mult capacitatea de saturaie a sintetazelor i fiind disponibil pentru difuziune in
esuturi, cu efecte toxice grave.

Procentul de legare al salicilatului de albuminele plasmatice este redus semnificativ i n alte


situaii: hipoalbuminemie, hiperbilirubinemie, precum i la asocierea cu alte medicamente care
circul legate de albuminele plasmatice n procent ridicat (alte AINS-uri etc.).

Difuziunea i distribuia au loc la nivelul tuturor esuturilor, dar inegal. Difuziunea prin
bariera hematoencefalic este semnificativ, dar lent. Difuziunea prin placent este rapid, cu
RA la ft.

Ateniei n intoxicaia acut, n perioada secund, de acidoz metabolic, este favorizat


difuziunea n esuturi, inclusiv n creier (datorit creterii la pH acid, a proporiei de form
neionizat), cu accentuarea fenomenelor toxice, spre deosebire de perioada primar de alcaloz
respiratorie, cnd este favorizat eliminarea.

Eliminarea se face pe cale renal (filtrare glomerular i secreie tubular activ), sub form
de metabolii, predominant acid saliciluric (respectiv 70 % acid saliciluric, 20 % glucuronizi i 3
% salicilat, pentru 1 g AAS i la pH=5).

Procentul de salicilat nebiotransformat i eliminat urinar crete cu doza de AAS, datorit


saturrii sistemelor enzimatice precum i cu pH-ul urinii (tabelul 1.20).
TABELUL 1.20
Corelaia procentului de salicilat excretat urinar
cu doza de AAS i pH-ul urinar (datele dup
Stroescu V, 2001) pH-ul urinar Salicilat tn urin
1
3

Fdin.:

i Aciuni farmacodinamice:

- analgezic moderat (mecanism central talamic i periferic de inhibare a biosintezei de PGE],


ce contribuie Ia durerea din inflamaie prin sensibilizarea terminaiilor nervoase aferente,
la aciunea algogen a histaminei i bradikininei);

- antipiretic moderat (mecanism hipotalamic);

- antiinflamator, antireumatic, puternic (mecanism de inhibare a biosintezei de PG inflamatoare, prin acetilarea ireversibil a ciclooxigenazei inductibile tip COX-2);

- antiagregant plachetar, la doze mici subanalgezice (mecanism de inhibare a biosintezei


plachetare de TXA2 proagregant, prin acetilarea ireversibil a ciclooxigenazei constituti ve
tip COX-1);

- uricozuric, prin inhibarea reabsorbiei tubulare active a acidului uric (la doze de cca
zi); hipocolesterolemiant; hipoglicemiant;

g/

Ftox.:

a)
Efecte
secundare -< Aparat
digestiv:

. - efect ulcerigen, prin hipersecreie gastric acid i scderea cantitii de mucus protector
(mecanism de inhibare a biosintezei de PGI2 i respectiv PGE2 citoprotectoare, prin

acetilarea ireversibil a COX-1), cu gastralgie i reactivarea ulcerelor gastrice la ulcerai;

\ - microhemoragii gastrice (la 1 - 3 g / zi);

Snge:

- hipocoagulare (antiagregant plachetar la doze mici i hipoprotrombinizant la doze mari),


cu favorizarea microhemoragiilor i anemiei;

- hiperagregare plachetar, la dozele foarte mari antiinfiamatoare (inhibarea biosintezei de


PGI2 antiagregante, prin acetilarea ireversibil a COX-1 din endoteliul vascular), cu
favorizarea accidentelor trombotice.

Aparat respirator:

bronhoconstricie, cu agravarea astmului bronic (mecanism de inhibare a biosintezei


de PGE2 bronhodilatatoare, prin acetilarea ireversibil a COX-1);

Aparat renal:

- reducerea filtrrii glomerulare (mecanism de inhibare a biosintezei de PGE 2 vasodilatatoare, prin inhibarea ireversibil a COX-1) i retenie hidrosalin;

SNC i analizatori:

- euforie;

- tulburri de echilibru i auditive; acufene (zgomote n urechi);

b) Reacii alergice mai frecvente pe teren alergic:

erupii cutanate (eritem polimorf, eritem nodos, eritem pigmentat fix), purpur,
porfirie;

edem angioneurotic i laringian; oc anafilactic.

Atenie! Sensibilizare ncruciat, n grupa AINS.

c) Sindrom Reye (hepatit fulminant i edem cerebral) frecvent fatal, este precipitat la copii
sub 4 ani, tratai cu AAS ca antipiretic n infecii virale (grip, varicel, hepatit).

Intoxicaia acut:

( - inial, alcaloz respiratorie ( prin stimularea centrului respirator, cu hiperventilaie);

- ulterior, acidoz metabolic (prin paralizia centrului respirator, cu acumulare de C0 2);

> - convulsii, delir;

- deces la copil (la 10 g AAS).

Fepid.:

CI:

- ulcer gastro-duodenal; astm bronic;

- diatez hemoragic;

sarcin (ntrzie travaliul; sngerare postpartum);

alergie la salicilai;

CI nainte de o intervenie chirurgical (cu min. o sptmn).


Fter. i Fgraf.:

Indicaii:

algii moderate (nevralgii, mialgii, artralgii, cefalee etc);

febr de etiologie divers (procese inflamatorii, infecii microbiene i virale


acute) ateniei excluse infeciile virale, la copii sub 4 ani;

afeciuni reumatismale inflamatorii (RPA, poliartrit reumatoid);

afeciuni trombo-embolice (tromboze arteriale, profilaxia infarctului de miocard).

Timpul optim de administrare raportat la mese. Adminstrarea AAS n formele obinuite

gastrosolubile se face:

ntre mese, n administrare ocazional;

- dup mese, la administrri repetate sau dac apar efecte de iritaie gastric (pirozis, epigastralgie).

Administrarea n forme enterosolubile se face ntre mese, netriturate i nemestecate.


Posologie, p.o.:

Ca analgezic i antipiretic, la adult, 0,5 g (0,350-0,650 g) de 4-6 ori/zi, iar la copii, 65


mg/kg/zi, ifacionat la 4-6 ore;

Ca antiinflamator, la adult, 3-5 g (2,5-5,5g)/zi, n 3-5 prize, iar la copii, 100 mg (90130mg)/kg/zi, ifacionat la 4-6 ore;

Ca antiagregant plachetar, la adult, 0,1-0,3 g odat/zi sau 0.3-0,5 g la 2-3 zile;

n profilaxia infarctului de miocard, 0,3 g (0,160-0,325 g)/zi;

n RPA (reumatism poliarticular acut), la copil, doza de atac de 0,1 g/kg/zi, ifacionat la
4-6 ore, timp de 20-30 zile, apoi 2/3 din doza de atac, timp de 10-20 zile i 1/2-1/3, timp
de 30-40 zile.

Atenie! CI: ca antipiretic, la copii cu viroze febrile (grip, varicel), deoarece poate induce
sindromul Reye.

Atenie! CI automedicaia continu, mai mult de 10 zile la adult i mai mult de 5 zile la copil.
Monitorizarea RA:

tinitus (zgomote n urechi);

melen (scaun negru, moale, lucios);

sngerri (gingivoragii, echimoze).

Interaciuni:

buturile alcoolice poteneaz tendina la microhemoragii;

- AINS poteneaz efectele secundare consecutive inhibiiei COX-1 (gastrice, respiratorii,


renale); asocierea AAS cu AINS este CI.
Influenarea testelor de laborator: pH, colesterol, acid uric, etc.
DIFLUNISAL

Struct. chim.: derivat fluorurat al acidului acetilsalicilic.


Profil farmacologic: asemntor AAS.
Fcin.:

absorbie p.o. bun;

- legare de proteinele plasmatice, n procent foarte nalt (99%), cu timpul de njumtire


plasmatic peste mediu (Tl/2 = 8-12 h) i durat de aciune relativ lung, ce permite
administrarea la intervale de 12 ore; atenie! posibil acumulare;

- proces de epurare hepatic, cu cinetic de tip Michaelis-Menten, de saturaie; atenie!


timpul de njumtire relativ lung (Tl/2 = 8 - 12 h) poate fi prelungit mult (pn la 20 de
ore), la doze mari.

Fdin.:

- analgezic i antiinflamator mai potent ca AAS;

- antipiretic mai slab.

Avantaj! durata relativ lung de aciune.

Ftox.:

- tulburri gastrointestinale i hemoragii digestive, mai puin frecvente fa de AAS;

- tinitus, rar, la doze mari;

- reacii alergice (erupii cutanate, astm).

Fepid.:
CI:

- ulcer gastroduodenal; astm bronic;

- diateze hemoragice;

- insuficien renal grav;

- hipersensibilitate la salicilai;

- sarcin, alptare.

Interaciuni : potenarea efectelor anticoagulantelor impune pruden la asociere, cu reducerea


dozei de anticoagulant oral cumarinic.

Fter. i Fgraf.:

Indicaii:

- durere de intensitate moderat;

afeciuni reumatismale inflamatorii (artrit reumatoid, osteoartrit), n tratamente


de durat. Posologie:

- Ca analgezic, doz de atac de 1 g i doze de ntreinere de 0,5 g la 12 ore (max. 1,5 g/24
ore);

- Ca antiinflamator, 0,5 - 1 g/zi, n 1-2 prize.


ACETILSALICILAT DE LIZIN

Propr. fiz.rchim.: prodrog al AAS, cu hidrosolubilitate crescut, comparativ cu AAS.

Fcin.:

- biotransformare prin hidroliz, la AAS activ i lizin; AAS urmeaz biotransformarea la


salicilat;

- timpul de njumtire mediu (Tl/2 = 3 -9 h);

- la doz echivalenta cu 1 g AAS, salicilemia este ridicat ( peste 200 mcg/ml) pe o durat
medie de aprox. 6 ore, corespunznd efectelor intense analgezice-antipiretice i antiinfiamatoare; se menine apoi la un nivel (de 120 mcg/ml) corespunztor unor efecte intense
analgezice-antipiretice i semnificative antiinfiamatoare.

Profil Fdin. i Ftox. similar cu AAS.

Avantaj: este bine tolerat gastric i nu provoac hemoragii gastrice.

Fter. i Fgraf.: Indicaii: similare cu AAS.

Posologiep.o., ca analgezic-antipiretic:

- aduli, 0,5 - 1 g Ia 4-6 ore (max. 3 g/zi la adult i max. 2 g/zi la vrstnic);

- copii, 12-15 ani (40 - 50 kg), 0,5 g la 4 - 6 ore (max. 2 g/zi); 6-10 ani (20 - 30 kg), 0,25 g
la 4 - 6 ore (max. 1 g/zi); 6 luni - 2 ani (8 - 12 kg), 0,1 g Ia 4 - 6 ore (max. 0,5 g/zi).

15.3.

DERIVAI

DE

PIRAZOLON
AMINOFENAZONA

Fcin.:

- absorbie p.o. rapid i complet; difuziune rapid n esuturi;

- biotransformare hepatic, majoritar prin N-demetilare (40%) i apoi N-acetilare;

- Tl/2 scurt (Tl/2= 3-5 ore)

Metabolitul acid rubazonic coloreaz urina n hrun-rocat, simulnd hematurie.

Fdin.:

- analgezic i antipiretic mai intens dect acidul acetilsalicilic;

- antiinflamator moderat;

- antispastic moderat (cu mecanism miotrop).

Ftox.:

- alergii (erupii cutanate);

- tulburri sanguine (leucopenie, agranulocitoz; anemie hemolitic, anemie aplastic);

- cancer gastric (prin biotransformare la nitrozamine cancerigene, n stomac, prin reacie cu


alimentele n prezena HC1) > retragerea din consum n unele ri sau diminuarea
prescrierii n alte ri ca Romnia.

Fepid.:

CI:

- alergie Ia pirazolone; leucopenie.

Precauii: utilizare limitat. A fost retras din uz, n multe ri.

Fter. i Fgraf.:

Indicaii:

- dureri de intensitate moderat, de toate tipurile;

- febr de etiologie divers;

- colici abdominale.

Posologie p.o. i i.r: 0,3-0,6 g de 2-4 ori / zi (max. 2 g/zi).

Asocierile fixe tipizate, cu alte analgezice - antipiretice, prezint avantajul dozelor reduse:
0,1-0,2 g/l.
METAMIZOL (NORAM1NOFENAZONA)

Fdin. i Ftox.:

Profil farmacodinamic i farmacotoxicologic asemntor cu aminofenazona.

Deosebiri:

- analgezic i antispastic mai intens; utilizat p.o i i.m;

- antipiretic slab; antiinflamator nesemnificativ;

- nu este incriminat n inducerea cancerului gastric.

RA cele mai frecvente:

- agranulocitoz;

- noduli locali, Ia injectare i.m.


Fter. i Fgraf:

Indicaii:

- dureri moderate i intense, de toate tipurile (nevralgii, mialgii, artralgii, cefalee, dismenoree, colici renale i biliare) inclusiv postoperatorii;

- colici (biliare, renale), dismenoree.

Posologie

- p.o., la adult, 0,5 g de 2-3 ori /zi (max. 3 g/zi); la copii (3-15 ani), 0,125-0,375 mg de 2-3
ori /zi;

- i.r., la adult, 1 g de 2-3 ori /zi; la copii (1-15 ani), 0,3 g de 1-3 ori /zi;

- i.m., la adult, 0,5-1 g de 1-3 ori /zi.


PROPIFENAZONA

Fdin. i Ftox.:

Profil farmacodinamic i farmacotoxicologic similar aminofenazonei.

Deosebiri:

- antiinflamator slab;

- avantaj! nu este incriminat n inducerea cancerului gastric.

RA semnalate: reacii alergice uoare, rar (erupii cutanate) i severe foarte rar (sindrom
Stevens - Johnson, oc anafilactic).

CI: porfirie.
Fter. i Fgraf.:

Indicaii similare aminofenazonei.

Posologie: p.o.,i.r, la adult, 100-300 mg de 3 ori /zi

15.4.

DERIVAI

AMINOFENOL

DE

p-

PARACETAMOL

(ACETAMINOFEN)

Este metabolitul activ al fenacetinei.


Fcin.:

Absorbie p.o. rapid i aproape complet; efect al primului pasaj hepatic redus;

Bd. p.o. nalt (88%);

Biotransformare hepatic, pe trei ci:

- N-dezacetilare;

- conjugare la gruparea fenolic (glucurono- i sulfoconjugare, n procente de 60%, respectiv 35%). Atenie! la copiii pn n 2 ani, glucuronoconjugarea este lent i incomplet;

- oxidare de ctre SOMH, la N-acetil-benzochinonimin, metabolit foarte reactiv, responsabil de toxicitatea hepatic i renal; acest metabolit este anihilat prin legarea de gruprile
-SH ale glutationului; la doze mari de paracetamol, capacitatea de detoxifiere a
glutationului este depit i metabolitul toxic se leag covalent de gruprile -SH ale
proteinelor hepatice, inducnd citoliz hepatic;.

Legare de proteinele plasmatice, semnificativ dar variabil (20 - 50%);

J-

NH COCH,

Sulfat

Difuziune i distribuire larg (inclusiv prin bariera hematoencefalic);

Timp de njumtire scurt (Tl/2 aprox. 2 ore)-,


Concentraia plasmatic, corespunztoare afectrii semnificarive a ficatului, este: Cp>200
mcg/ml dup 4 ore de la ingestie i Cp>50 mcg/ml dup 12 or
e

Paracetamol
Citocrom P-450 (oxidare)

Acid mercapturic
(netoxic)

Moarte
celular

Fig. 1.49. Schema cilor de biotransformare a paracetamolului (acetaminofen)


(dup Mycek J. Mary i colab., 1997, Rang H.P. i colab. ,1999; modificat)

Fdin.:

analgezic i antipiretic moderat;

nu este antiinflamator.

n doz unic, eficacitate analgezic comparabil cu AAS.


Ftox.:

RA posibile la doze mari:

methemoglobinizant slab (efect puternic la indivizi cu enzimopatie de NADH


methemoglobin - reductaz);

trombocitopenie, rar; purpur trombocitopenic;


toxicitate hepatic, la doze mari (citoliz hepatic, hepatit acut prin leziuni necrotice)
;

- toxicitate renal, la doze mari (nefrit interstiial, necroz tubular, insuficien renal
cronic)

- rabdomiolize (= destrucii ale muchilor striai);

erupii cutanate (eritem pigmentat fix, prurit); cosensibilizare cu sulfonamide i


procain. Intoxicaia acut (la doze duble fa de cele maxime de 3 g / zi):

Semne i simptome: necroz acut hepatic, cu dureri n hipocondrul drept; hepatomegalie;


icter; GOT crescut; edem cerebral, encefalopatie.

Latena este de 1-2 zile pentru semnele clinice i cca 1 sptmn pentru insuficiena
hepatic. 20 % din cazuri duc la deces. Efect letal la 25 g/zi.

Antidot specific: acetilcisteina, administrat n primele 12 ore.

Tratamentul intoxicaiei acute, cu antidotul N-acetilcisteina, urmeaz urmtoarea schem:


iniial 150 mg/kg n 200 ml sol. glucozat izotonic, n timp de 15 min; apoi 50 mg/kg n 50 ml,
timp de 4 ore i 100 mg/kg n 1000 ml, timp de 16 ore.
Fepid.:

CI: insuficien hepatic i renal;

Precauii: durata tratamentului peste 5 zile, numai cu avizul medicului.

Atenie! A nu se lsa la ndemna copiilor, n special preparatele pentru copii (suspensii


interne, comprimate tnasticabile).
Interaciuni:

- hepatotoxicele (alcool, izoniazid, rifampicin, fenotiazine etc.) poteneaz toxicitatea


hepatic a paracetamolului; CI asocierea;

- inductoarele enzimatice (barbiturice etc.) grbesc biotransformarea paracetamolului la


metabolitul hepatotoxic; asociere CI sau cu precauie.
Fter. i fgraf.:

Indicaii (ca analgezic-antipiretic, singur sau n asociaii cu alte analgezice-antipiretice):

algii uoare i moderate (nevralgii, mialgii, cefalee, dismenoree);

febr de etiologie divers (infecii microbiene i virale);

- antipiretic de elecie Ia copii mici, n viroze (caz n care AAS este CI, deoarece poate
precipita sindromul Reye);

dureri reumatice.

Posologie:

- p.o.,la aduli, 0,5-1 g de 2-4 ori /zi (max. 4 g /zi); la copii (3-15 ani), 0,125-0,375 g de 2- 3
ori /zi;

- i.r., la aduli, lg de 2-3 ori /zi; la copii 7-15 ani, 0,375 g de 1-3 ori /zi, 3-7 ani, 0,25 g de 12 ori/zi; 1-3 ani, 0,125 g de 1-3 ori/zi; 6-12 luni, 0,06 g de 2-3 ori/zi); 0-6 luni, 0,04 g de 1-

3 ori/zi;

i.m., la adult, 1 g de 1-2 ori /zi.

O posologie pediatric, corelat pe intervale mai mici de vrst, este prezentat n tabelul
1.21.

Monitorizare: funcia hepatic, periodic, n tratament de lung durat.

TABELUL 1.21

Posologia acetaminofenului (paracetamol) la copii (datele dup Lippincott's Nursing Drug


Guide, 1996)

* Nr. de doze/24h = 4 (max.5)

16. ANTIMIGRENOASE
16.1. BAZE FIZIOPATOLOGICE l FARMACOLOGICE

16.1.1.

Baze fizopatologice

Migrena este un tip particular de cafalee vascular pulsatil, frecvent unilateral, repetitiv,
a crei etiopatogenie este nc incomplet cunoscut. Se estimeaz c un procent de 10-20% din
populaie sufer de migren (Perutka S. J. 1996). Au fost emise urmtoarele teorii:

Teoria vascular: Tulburri vasospastice nsoesc atacurile migrenoase. Vasoconstricia cerebral survine n faza prodromal i este urmat de vasodilataie plegic pulsatil
n faza de cefalee (Wolff, 1940, 1987; cit. Goodman&Gilman, 1996). Corespunztor,
debitul ^sanguin este redus i respectiv crescut (Lance, 1981; cit. Goodman&Gilman,
1996). n faza de debut a migrenei (faza prodromal) se instaleaz vasoconstricia arte relor intra- i extracraniene; are loc agregarea plachetar, cu eliberare de 5-HT, care in tensific vasoconstricia. Scderea fluxului sangvin produce hipoxie i acidoz, cu creterea sensibilitii nociceptorilor. Faza de cefalee propriu-zis este caracterizat de vasodilataia pulsatil a arterelor intra- i extracraniene, n special a arterei carotide, pe
fondul epuizrii excesului de 5-HT, conducnd la stimularea terminaiilor nervoase
arteriale.

Teoria anomaliilor n transmisia serotoninergic: Nivelurile de 5-HT din plasm i


plachetele sangvine variaz n cursul unei crize de migren. Nivelurile crescute de 5- HT
din faza prodromal poteneaz vasoconstricia prin activarea receptorilor 5-HT 2b de la
nivel vascular. Tot 5-HT este responsabil de fenomenele inflamatorii, cu creterea
permeabilitii vasculare i apariia infiltratelor perivasculare, precum i de sensibilizarea nociceptorilor din vase. Scderea ulterioar a 5-HT, prin epuizare, determin
vasodilataia pulsatil, cu apariia durerii.

Teoria depresiei corticale autopropagate (Olsen, 1985; cit. Goodman &Gilman, 1996)
evidenieaz inhibarea activitii electrice corticale, ca rspuns la stimuli nocivi.

Tipuri clinice de migren (dup clasificarea dat de IHS; Goodman&Gilman, 1996)


- migrena comun (fr aur) - durere pulsatil, de obicei unilateral, asociat cu grea,
vom, foto- i fonofobie, poliurie, diaree;
- migrena clasic (cu aur) - criza dureroas este precedat de fenomene neurologice prodromale, care poart denumirea de aur, obinuit vizuale, cu senzaie de lumin scnteietoare (scotoame scintilante), dar pot implica i tulburri senzoriale sau motorii, cu
parestezii unilaterale;
- cefaleea de tip cluster (ciorchine) se manifest prin atacuri de scurt durat de cefalee
unilateral, extrem de sever, care apar grupat, uneori chiar la aceeai or din zi, pe
parcursul ctorva sptmni, pentru ca apoi s reapar dup luni sau ani.

16.1.2.

Baze farmacologice

16.1.2.1. Definiie
Antimigrenoasele sunt substane medicamentoase folosite n tratamentul acut al migrenei
(calmarea crizei dureroase) sau n profilaxia crizelor.

16.1.2.2. Clasificare
n funcie de mecanismele de aciune i criteriul farmacoterapeutic, antimigrenoasele se
clasific astfel:
a) Antimigrenoase folosite n criza de migren:
- Agoniti pariali i antagoniti neselectivi ai receptorilor adrenergici alfa (alfa-1 i alfa-2)
i serotoninergici 5-HT1: alcaloizi peptidici din cornul secarei i derivai dihidroge- nai
(ergotamina, dihidroergotamina);
- Agoniti serotoninergici selectivi ai autoreceptorilor presinaptici 5-HT 1D i 5-HTiB:
triptani (sumatriptan, naratriptan, zoimitriptan, rizatriptan);
b) Antimigrenoase folosite profilactic:
- antagoniti serotoninergici (metisergid, ciproheptadin, oxetoron);

- antidepresive triciclice (amitriptilin, nortriptilin);


- IMAO (fenelzin, izocarboxazid);
- blocante ale canalelor de calciu (fenelzin, verapamil, diltiazem, nifedipina,
nimodipina);
- p blocante adrenergice (propranolol, timolol, atenolol, metoprolol);
- simpatolitice agoniti a2 presinaptici (clonidina).

16.1.2.3.

Farmacodinamie

Ipoteze privind mecanismul de aciune al antimigrenoaselor de criz:


n patogenia migrenei, se consider c evenimente declanatoare necunoscute conduc la
dilatarea anastomozelor arteriovenoase carotidiene intracraniene. 4/5 din sngele transportat de
carotid este untat prin aceste anastomozri, ctre pielea capului i urechi, ndeprtnd sngele
din patul capilar, cu apariia ischemiei cerebrale i a hipoxiei. Antimigrenoasele nchid aceast
untare prin vasoconstricia anastomozelor i restabilesc fluxul sangvin normal n teritoriul
intracranian, acionnd n principal asupra receptorilor presinaptici 5-HT 1D sau/i 5-HTIB (Boer i
colab.,, 1991; cit. Goodman&Gilman, 1996).
Receptorii 5-HTID i 5-HT1B funcioneaz ca receptori presinaptici, autoreceptori, ce controleaz eliberarea n fant a 5-HT i a altor neuromediatori proinflamatori. Stimularea lor conduce la scderea elibrrii n fant a 5-HT. Sunt receptori situai la nivelul terminaiei axonale
presinaptice, a cror activare conduce la inhibarea AC, cu scderea AMPc- Antimigrenoasele,
agoniti ai acestor receptori 5-HT iD i 5-HT(B, pot inhiba eliberarea 5-HT i a altor neuromediatori proinflamatori, n fantele sinaptice i n teritoriul perivascular (Moskowitz 1992).
Cu ct selectivitatea pentru receptorii 5-HTiD este mai mare, cu att crete specificitatea
aciunii; astfel, triptanii, care sunt agoniti selectivi ai receptorilor 5-HT 1D, sunt antimigrenoase
eficace, cu mai puine reacii adverse fa de alcaloizii din ergot (Tabelul 1.22)

TABELUL 1.22
Afinitatea dihidroergotaminei i sumatriptanului pentru receptorii
serotoninergici, adrenergici i dopaminergici i selectivitatea pentru receptorii
5-HTid (datele dup Peroutka S. J., 1996)

* Ki (nM) = puterea de competiie cu radioliganzii pentru receptorii umani


donai

16.1.2.4.

Farmacoterapie

Farmacoterapia migrenei se face n trepte,, n funcie de intensitatea i frecvena crizelor.

>

>

Migrena uoar (cefalee pulsatil ocazional, cel mult un atac pe lun, ce dureaz 4-8
ore i nu mpiedic desfurerea activitii bolnavului):

analgezice-antipiretice, singure sau n combinaii (acid acetilsalicilic, paracetamol,


ibuprofen, naproxen) barbiturice cu durat scurt sau medie (butalbital) cofein
vasoconstrictor simpatomimetic;

antiemetice pentru combaterea strii de vom ce poate nsoi migrena (metoclopramid, proclorperazina, prometazina, dimetinden).

Migrena moderat (atacuri moderate sau severe, cel puin o dat pe lun, cu durat

4- 24 de ore, nsoite de grea i vom, care mpiedic desfurarea normal a


activitii subiectului):

- combinaii de analgezice-antipiretice opioide slabe (codein);

- alcaloizi din secara comut i derivai (ergotamin, dihidroergotamin);

- triptani (sumatriptan, naratriptan, zolmitriptan, rizatriptan);

- antiemetice.

>

Migrena sever (mai mult de 3 crize pe lun, ce dureaz mai mult de 12 ore, asociate

cu grea i vom intense, i care incapaciteaz bolnavul) - se face tratament acut i


profilaxie a crizelor.

Tratamentul acut al crizelor severe se face, ca i n cazul crizelor moderate, cu alcaloizi din
secara comut i derivai hidrogenai (ergotamin, dihidroergotamin), triptani, antiemetice.
Eficacitatea este cu att mai mare cu ct administrarea acestora se face mai precoce (n faza
prodromal sau la nceputul crizei dureroase).

Tratametul profilactic al crizelor severe se poate face cu unul din medicamentele prezentate
n cadrul clasificrii; pentru a i se putea aprecia eficacitatea, administrarea trebuie s se fac 612 sptmni. Se continu aproximativ 6 luni, cu procente bune de reuit.

Farmacoterapia trebuie strict individualizat. Analgezicele-antipiretice se administreaz la


debutul crizei dureroase i apoi la fiecare 3-4 ore, pn la calmarea durerii. Dozele medii eficace
n criza de migren sunt urmtoarele: paracetamol 650 mg, AAS 650 mg, ibuprofen 400-800
mg.

De remarcat c exist factori favorizani sau declanatori ai migrenei, pe care bolnavii


trebuie s-i cunoasc i s-i evite: alcool (vin rou), alimente (ciocolat, unele brnzeturi),
tulburrile de somn, altitudinea nalt, schimbrile de presiune atmosferic, schimbrile de fus
orar, stres, etc.

16.2. ANTIMIGRENOASE N TRATAMENTUL CRIZEI DE MIGREN


n migren, vasoconstricia mediat adrenergic (prin mecanism agonist la nivelul receptorilor
o^) i serotoninergic determin nchiderea anastomozelor arteriovenose, scade amplitudinea
pulsaiilor arterei carotide, scade fluxul sangvin extracranian, restabilind astfel circulaia i
ndeprtnd durerea. Blocheaz extravazarea plasmei, scznd astfel fenomenele inflamatorii.
Aciunea antimigrenoas se pare c se datoreaz n special stimulrii receptorilor 5 -HTID i 5HTIB.

Triptanii sunt agoniti selectivi al receptorilor 5-HTId.

16.2.1. Alcaloizi din cornul secarei


Reprezentani: ergotamina i dihidroergotamin.

Fdin.:

Alcaloizii peptidici din comul secarei se comport ca agoniti pariali sau ca antagoniti ai
receptorilor adrenergici, serotoninergici i dopaminergici, n funcie de substan, doz, esut.
Din cauza acestei lipse de specificitate, prezint o varietate de aciuni farmacodinamice.

Ergotamina (alcaloid peptidic natural) i dihidroergotamin (derivat de semisintez


dihidrogenat), utilizate n tratamentul migrenei, sunt agoniti pariali i antagoniti adrenergici
alfa (alfa-1 i alfa-2) i agoniti pariali i antagoniti serotoninergici neselectivi 5-HTi (cu
afinitatea cea mai mare pe subtipul 5-HT]D).

Ergotamina se comport la nivelul vaselor sangvine mai ales ca agonist parial adrenergic i
serotoninergic, fiind eficace n crizele de migren. Dihidroergotamin se comport att ca
agonist parial ct i ca antagonist adrenergic i serotoninergic. De aceea poate fi eficace att n
crize ct i n profilaxia crizei.

Efectul secundar vomitiv se datoreaz mecanismului agonist dopaminergic D 2 (mai puternic


la ergotamin i mai slab la dihidroergotamin).

Fig. 1.50. Structura chimic a ergotaminci, alcaloid peptidic din ergot, antimigrenos

ERGOTAMINA

Str. chim.: alcaloid natural din comul secarei (ergot), n structura cruia acidul lisergic este
legat de o peptid triciclic.

Fcin.:

- Bd. p.o. foarte mic (mai puin de 1%), datorit metabolizrii intense la primul pasaj
intestinal i hepatic; prin asociere cu cafeina, i crete disponibilitatea pentru absorbie;

50%);

absorbie bun dup administrare intrarect'l i intramuscular, cu Bd. medie (aprox.

metabolizare hepatic, cu excreie predominant biliar;

Tl/2 scurt (cca. 2 ore).

Fdin.:

- vasoconstricie carotidian de durat (cca. 24 h), cu scderea distensiei algice a arterelor


intra- i extracraniene (efecte alfa-1 adrenergice i 5-HT1);

- vasoconstricie arteriolar i venoas; la concentraii plasmatice mari determin creterea


presiunii arteriale (efecte alfa-1 adrenergice);

ocitocic (efect alfa-1 adrenergic).


Ftox.:

- grea i vom (prin stimulare direct a centrului vomei), cu att mai neplcute cu ct
acestea sunt deja prezente n tabloul simptomatic al migrenei;

- tulburri ischemice, datorit vasoconstriciei intense; dureri precordiale, datorate vasospasmului coronarian;

cefalee de rebound, la administrare repetat mai multe zile consecutiv;

fenomene de ergotism la supradozare.


Fter. i Fgraf.:

Indicaii: n criza de migren; administrarea se face ct mai aproape de debutul crizei sau n
perioada prodromal, sub form de tartrat.

Posologie:

- p.o., iniial 1-2 mg, apoi 1 mg la fiecare 30 minute (max. 6 mg/zi i 10-12 mg/sptmn); asocierea cu cafeina i crete biodisponibilitatea;

i.r., supozitoare, iniial 1-2 mg, repetat la o or (max. 4 mg pe zi i 10 mg/sptmn);

s.l., iniial 2 mg, repetat la 30 minute (max. 6 mg/zi i 10 mg/sptmn);

i.m, 0,5 - 1,5 mg o dat (max. 3 mg/sptmn).

Asocierea cu cafeina (100 mg) permite reducerea dozei de ergotamin prin cretera
biodisponibilitii.
Fepid.:

CI:

sarcin, perioada obstetrical;

afeciuni vasculare obliterante i spastice;

cardiopatie ischemic;

-HTA;

boli hepatice i renale.


DIHIDROERGOTAMINA

Fdin.:

vasoconstricia este pronunat n teritoriul venos.


Fter. i Fgraf.:

se folosete mesilatul (metansulfonatul).

Posologie: i.m. sau i.v., 0,5-1 mg (max.2 mg/zi i 6 mg/sptmn);

Se poate folosi i profilactic, p.o., 1-2 mg de 3 ori pe zi.

16.2.2.

Triptani

Reprezentani: sumatriptan, naratriptan, zolmitriptan, rizatriptan.

Str. chim.: derivai de indolamin.


Fdin.:

Agoniti selectivi ai autoreceptorilor presinaptici 5-HTi (preponderent 5-HTID i 5-HT1B), cu


restabilirea fluxului sangvin intracranian normal i cu diminuarea fenomenelor inflamatorii de
care e responsabil 5-HT. Nu interacioneaz cu ali receptori serotoninergici, dopaminergici,
adrenergici, colinergici sau GABA-ergici.
Fter.:

Triptanii reprezint medicaia major n crizele de migren rebele.

Avantajul terapeutic este reprezentat de combaterea fenomenelor de grea i vom, pe care


derivaii din ergot Ie poteneaz.
Fgraf.:

Potena efectului antimigrenos difer n grupa triptanilor, crescnd n ordinea: sumatriptan,


rizatriptan, zolmitriptan, naratriptan (potena relativ fa de sumatriptan, notat cu potena 1,
fiind mai mare de aprox. 3,10 i respectiv 20 de ori).
Fepid.:

CI grupei:

- cardiopatie ischemic i antecedente de 1AM, datorit potenialului de a produce spasm


coronarian pe fondul vasoconstriciei intense;

HTA medie i sever;


Interaciuni:

- NU se asocieaz cu antimigrenoase din ergot, din cauza potenrii vasoconstriciei i


apariiei accidentelor ischemice;

Sunt CI asocierile n cadrul grupei, din cauza potenrii efectului vasoconstrictor;

- NU se asocieaz cu IMAO (care le inhib metabolizarea, cu creterea concentraieie


plasmatice) sau cu SSRI;

- Asocierea cu propranolol i alte beta blocante conduce la creterea concentraiilor plasma-

tice de triptani, prin competiia pentru sistemele enzimatice responsabile de metabolizare.

Naratriptan

Rizatriptan

H3CNH

( NCH,

S02 {CH2)2

-(CH2)2-N^Ch3

N^\

Sumatriptan

H3CNHSO2 CH2

Zolmitriptan

JO,

-(CH2)2-N^CH3
CH3

-(CH2)2-N^Ch3

CH3

Fig. 1.51. Structurile chimice ale uuor antimigrenoase triptani

SUMATRIPTAN

Fcin.:

Bd. crescut dup administrare s.c.;

- doze mai mari pentru administrarea p.o., deoarece Bd. este sczut (14-22%) datorit unui
efect nalt al primului pasaj hepatic i absorbiei rapide, dar incomplete;

metabolizare hepatic, catalizat de MAO-A;

eliminare prin urin, majoritar sub form de metabolii;

Tl/2 foarte mic (aprox. 2 li).

Ftox.:

relativ bine suportat;

risc de spasm coronarian;

unele efecte neplcute trectoare: congestie, acufene, gust ru.


Fter.:

Indicaii: tratamentul acut al crizelor migrenoase cu i fr aur, al cefaleei n ciorchine i al


altor celfalei vasculare; nltur durerea, precum i greaa, foto- i fonofobia.

Posologie:

p.o., 25-50 mg, repetat la 2 ore (max. 100 mg/24 h);

s.c., 6 mg (max. 12 mg/24 h).

Reguli privind farmacografia corect:

se administreaz precoce, Ia primele semne ale crizei de migren;

nu se repet doza n timpul aceleiai crize;

se poate repeta doza numai dac prima doz a fost eficace' i atacul acut se repet.
Fepid.:

CI:

administrarea i.v., deoarece poate produce spasm coronarian;

boli ischemice coronariene, cerebrale i periferice;

-HTA.

Monitorizare: oftalmologic a fundului de ochi (este posibil acumularea n esuturile


ncrcate n melanin i poate produce opacitate comeean, efecte puse n eviden la animalele
de laborator) (Stroescu V., 2001).
Interaciuni:

Nu se asocieaz cu antimigrenoase din ergot, din cauza potenrii vasoconstriciei, cu


posibile accidente ischemice coronariene.

Nu se asocieaz cu IMAO (care i inhib metabolizarea) sau cu SSRI (deoarece se


poteneaz efectele de tip serotoninergic).
NARATRIPTAN

Fcin.:

Triptanul cu cea mai bun Bd. dup administrare p.o. (60% - 70%)

Fdin.:

afinitate mare pentru receptorii


5-HTib- Fter. i Fgraf.:

Indicaii: tratamentul acut al atacurilor migrenoase, cu sau fr aur.

Posologie: p.o., 2,5 mg; dup 4 ore se poate repeta doza (max. 5 mg/24 ore).

Fepid.: prezint CI comune grupei.

RIZATRIPTAN

Fcin.:

- Bd. dup administrare p.o. (45%) mai bun dect sumatriptanul (14-22%).

Ftox.:

- sedare, vertij;

-dureri toracice i abdominale;

- palpitaii.

Fter. i Fgraf.:

Indicaii; tratamentul acut al crizelor de migren cu i fr aur.

Posologie: p.o., 10 mg; se poate repeta dup 2 ore (maxim 30 mg/24 ore).

Fepid.: prezint CI caracteristice triptanilor.


ZOLMITR1PTAN
Fcin.:

- Bd. dup administrare p.o. (40%), mai bun fa de sumatriptan (14-22%);

- metabolizare la un metabolit N-demetilat, activ, mai potent dect zolmitriptanul.

Fter. i Fgraf.:

Indicaii: tratamentul acut al crizelor de migren cu i fr aur.

Posologie: p.o., 2,5-5 mg; doza se poate repeta dup 2 ore (max. 10 mg/24 ore).

Fepid.: CI comune triptanilor.

16.3.

ANTIMIGRENOASE N PROFILAXIA MIGRENEI SEVERE

16.3.1.

Antagoniti serotoninergici

Reprezentani: metisergida, ciproheptadina, oxetoron.


METISERGIDA
Str. chim.: compus de sintez, derivat amidic al acidului lisergic.

Fcin.:

- absorbie bun dup administrare oral;

- se metabolizeaz la metilergometrin, puternic ocitocic;

- Tl/2 cca. 10 ore.

Fdin.:

- agonist parial serotoninergic, cu aciune intrinsec slab, ceea ce explic comportamentul


de agonist-antagonist, n funcie de doze; agonist la doze mici i antagonist la doze mari
precum i n prezena unor concentraii crescute de serotonin;

- ca agonist are efect slab vasoconstrictor;

- ca antagonist serotoninergic blocheaz receptorii 5-HT2A i 5-HT2c i protejeaz fa de


vasoconstricia i efectele presoare produse de 5-HT.

Ftox.:

- RA frecvente: grea, vom, diaree;

- tulburri ischemice coronariene i periferice;

- la administrare ndelungat, fibroz retroperitoneal, endocardic, pleuropulmonar.

Fter. i Fgraf.:

Indicaii: tratament de fond al migrenei i al altor cefalei vasculare severe, refractare la alte

tratamente.

Posologie: p.o., iniial, 1 mg seara; se crete treptat pn la 2 mg de 2-4 ori pe zi, la mese,
apoi se scade treptat la doza de ntreinere. Curele au maxim 6 luni, fiind ntrerupte de pauze
de 1-2 luni.

Fepid.:

similar cu ergotamina
CIPROHEPTADINA

Fdin.:

antiserotoninic (antagonist 5-HT2c), antihistaminic (antagonist Hi),


anticolinergic; orexigen. Ftox.: somnolen; orexie, cu cretere n greutate.

CI: glaucom cu unghi nchis.

Fter. i Fgraf.:

Posologie: p.o., n profilaxia migrenei, 4 mg de 1-4 ori pe zi; de elecie la copii.


OXETORON
Fdin.:

antiserotoninic, antihistaminic, antiemetic, analgezic, neuroleptic slab, sedativ.

Fter.:

Indicaii: migren i alte cefalei vasculare.

Posologie:

p.o., la culcare, iniial 120-180 mg/zi, apoi 60-90 mg/zi, mai multe luni.

Precauii: conductori auto, asociere cu alcool.

16.3.2.

Antidepresive triciclice

Reprezentani: amitriptilina, doxepina.


AMITRIPTILINA

Fdin.:

Mecanismul aciunii antimigrenoase este necunoscut, i independent de aciunea


antidepre- siv.

Ftox.: efecte secundare anticolinergice.

CI: glaucom cu unghi nchis; adenom de prostat.

Fter.:

Indicaii: n migrena nsoit de tensiune, 25 mg seara la culcare, crescnd pn la 100-200


mg.

16.3.3.

IMAO

Fdin. Profilaxia migrenei este realizat prin meninerea unor niveluri endogene crescute de

5-

HT i NA, cu meninerea tonusului vascular cerebral.

16.3.4.

Blocante ale canalelor de calciu

Reprezentani: flunarizina, verapamil, nimodipina.

Utilizarea lor ca antimigrenoase n tratament de fond este nsoit de RA frecvente


(constipaie, hTA ortostatic), aa c folosirea lor pentru aceast indicaie este n scdere.

FLUNARIZINA
Propr. fiz.-chim.: lipofilie nalt.
Fcin:
-

absorbie p.o. rapid;

legare de proteinele plasmatice n procent ridicat (aprox. 99%);

difuziune uoar prin bariera hematoencefalic;

biotransformare total hepatic;

eliminare majoritar prin bil;

Tl/2 este lung (cca. 18 zile).


Fdin.:
-

antagonist serotoninic i dopaminic;

antimigrenos, antivertij;

- aciunea s-ar datora protejrii fa de suprancrcarea calcic a neuronilor, care apare n


hipoxie.
Ftox.:
-

sedare cu somnolen:

tulburri gastointestinale, creterea greutii;

tulburri extrapiramidale.
Fter. i Fgraf.:
Indicaie: tratamentul de fond al migrenei refractare la alte tratamente;
Posologie p.o.: iniial 10 mg pe zi, apoi 5 mg pe zi sau la 2 zile; tratament de 2-3 luni.
Fepid.:

CI: boala Parkinson.

16.3.5.

p blocante

Reprezentani: propranolol, metoprolol.


Fdin.:
Nu se cunoate exact mecanismul prin care p blocantele acioneaz n profilaxia migrenei. Se
pare c o condiie ca p blocantele s fie i antimigrenoase este s nu aib aciune
simpatomimetic intrisec.
PROPRANOLOL
Fdin.:
Aciunea antimigrenoas s-ar datora antagonizrii vasodilataiei beta-2 adrenergice i aciunii
antiagregante plachetare.
Fter. i Fgraf.:
Posologie p.p.: 20 mg de 4 ori pe zi; doza poate crete pn la 240 mg pe zi.
Monitorizare: TA, frecvena cardiac.
CI: insuficien cardiac decompensat, bloc A-V, astm bronic.

16.3.6.

Simpatolitice agoniti alfa-2 presinaptici


CLONIDINA

Fter. i Fgraf.:
Indicaie: migrena de cauze dietetice.
Posologie p.o., 0,025 mg de 2 ori pe zi, pn la 0,1 mg de 2 ori pe zi.
Ftox.:
Tratamentul nu se ntrerupe brusc, datorit posibilitii apariiei hipertensiunii de rebound.
Monitorizare: TA.

BIBLIOGRAFIE SELECTIV

*** . Agenda medical 2003, Edit. Medical, Bucureti, 2003

*** Parkinson's Disease Research Group 1993 - Comparisons of therapeutic effects of


levodopa, levodopa and selegiline and bromocriptine in patients with early, mild Parkinson's
disease: three year interim. report, Br. Med. J., 1993, 307,469-472

3. ADRAC - Tramadol and Serotonin Syndrome, Aust. Adv. Drug React. Bull. 2001, 20,14.

4. Alexander S.P.H., Mathie A., Peters J.A. - TiPS (Trends in Pharmacological Sciences)
Receptor Nomenclature Supplement, 12* Ed., Elsevier, London, 2001, 13-14, 40-41, 4447, 50-57, 61-64, 77-78

5.

Aminoff M.J. - Pharmacologic Management of Parkinsonism & Other Movement


Disorders, Chap. 28, n Katzung's Basic & Clinical Pharmacology, 8,h Ed., 2001, 473-474

6. Angel A. - Central neuronal pathways and the process of anaesthesia, Br. J. Anaesth., 1993,
71, 148-163

7. Antohe D. t., Varlam H. - Neuroanatomia durerii, n Tratat de Algeziologie (Mungiu O.C.,


sub redacia), Ed. Polirom, Iai, 2002, 45-63

8. Areosa Sastre A., Sherriff F. - Memantine for dementia, Cochrane Review Abstracts, 2003

9. Arrieta L., Birks J. - Nimodipine for primary degenerative, mixed and vascular dementia,
Cochrane Review Abstracts, 2003

10. Atack J.R., Broughton H.B., Pollack S.J. - Inositol monophosphatase - a putative target for
Li+ in the treatment of bipolar disorder, Trends Neurosci., 1995, 18, 343-349

11.

Baldessarini R.J. - Drugs and the treatment of psychiatric disorders: Depression and
Anxiety Disorders, Chap. 19, n Goodman-Gilman's Pharmacological Basis of Therapeutics,
Tenth ed., 2001,447-484

12. Baldessarini R.J., Frankenburg F.R. - Clozapine - a novei antipsychotic agent, New Engl. J.
Med., 1991, 324, 746-754

13. Baldessarini R.J., Tarazi F.I. - Drugs and the treatment of psychiatric disorders: Psychosis
and Mania, Chap. 20, n Goodman-Gilman's Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth
ed., 2001,485-520

14. Ballinger B.R. - New treatment for depression, Update, 1995,48, 234-240

15. Benbadis S.R., Tatum W.O. - Advances in the treatment of epilepsy, Am. Fam. Phys.,
2001,64,91-98

16. Benedetti F. - The opposite effects of the opiate antagonist naloxon and the cholecistokinin
antagonist proglumide on placeboanalgesia, Pain, 1996, 64,535-543

17. Birks J., Flicker L. - Selegiline for Alzheimer's disease, Cochrane Review Abstracts, 2003

18.

Bloom F.E. - Neurotransmission and the CNS, Chap. 12, n Goodman-Gilman's


Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth ed., 2001, 293-320

19. Brodie M.J. - Lamotrigine, Lancet, 1992, 339, 1397

20. Brogden R.N., Goa K.L. - Flumazenil, Drugs, 1991, 42,1061

21. Busatto G.F., Kerwin R.W. - Perspectives on the role of serotoninergic mechanisms in the
pharmacology of schizophrenia, J. Psychopharmacol., 1997, 11, 3-12

22. Calne D.B. -Treatment of Parkinson's disease, N. Engl. J. Med., 1993, 329,1021-1027

23. Calo G. et al - Phamacology of nociceptin and its receptor: a novei therapeutic target, Br. J.
Pharmacol., 2000,129,1261-1283.

24. Chamey D.S., Mihic S.J., Harris R.A. - Hypnotics and Sedatives, Chap. 17, n GoodmanGilman's Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth ed., 2001, 399-428

25. Chouinard G., Jones B., Remington G., Bloom D., Addington D., MacEwan G.W., Labelle
A., Beauclair L., Amott W.A. - Canadian multicenter placebo-controlled study of fixed
doses of risperidone and haloperidol in the treatment of chronic schizophrenic patients, J.
Clin. Psychopharmacology, 1993, 13, 25-40

26. Coelho F., Birks J. - Physostigmine for Alzheimer's Disease, Cochrane Review Abstracts,
2003

27.

Coyle J.T., Puttfarken P. - Oxidative stress, glutamate and neurodegenerative disorders,


Science, 1993,262, 689-695

28.

Cristea A. N .- Opioid and adrenergic types of behaviour to stress, Europ.

Neuropsycopharmacol,, 1993,3,446-447

29. Cristea A. N., Negre S., Morteanu E., Ghinghin C. - Variability of analgesic action of
tramadol in behavioural adrenergic and opioid types, Proceedings of the XV* Ed. Of.
Balkan Med. Days, Iai, 28-30 April 1999; Ed. Cantes, Iai, 1999, 220-223

30. Cummings J.L., Frank J.C., Cherry D. - Guidelines for managing Alzheimer's disease, Am.
Fam. Phys., 2002,11, 2263-2272

31.

Dhawan B.N., Cesselin F., Raghubir R. et al. - Classification of opioid receptors,


Pharmacol. Rev., 1996,48,567-592

32. Dichter M.A., Brodie MJ. - New antiepileptic drugs, N. Engl. J. Med., 1996, 334, 24, 1583

33. Dinc V. - Opioidele la rscruce? Analgezia, Durerea, 2003, 2-3, 2-10

34. Dinc V. -- Opioidele la rscruce? Modularea imunitii, Durerea, 2003,4, 5-9

35. Doody R.S., Stevens J.C., Beck C., et al. - Practice parameter: Management of dementia
(an evidence-based review). Report of the Quality Standards Subcommittee of the
American Academy of Neurology, Neurology, 2001,56,1154-1166

36. Eisendrath St.J., Lichtmacher J.E. - Patologia psihiatric, n Tiemey L.M., McPhee St.J.,
Papadakis M.A., Current Medical Diagnosis and Treatment, Mc Graw Hill, Ed.
internaional (Ed. n lb. rom., 2001, Edit. t. Medicale, Bucureti), 843-880

37.

Elliott K., Hynansky A., Inturrisi C. E. - Dextrometorphan attenuates and reverses


analgesic tolerance to morphine, Pain, 1994, 59, 361-368

38.

Evers A.S., Crowder C.M. - General Anesthetics, Chap. 14, n Goodman-Gilman's


Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth ed., 2001, 337-366

39.

Flicker L., Grimley E. - Piracetam for dementia or cognitive impairment, Cochrane


Review Abstracts, 2003

40. Fordyce E.E., Lansky D., Calsyn D.A., Shelton J.L., Stolor W.C., Rock D.L., Pain, 1984,
18,1,53-89; cit. Sandu L., Cum tratm durerea, Ed. Teora, Bucureti, 1996

41.

Franks N.P., Lieb W.R. - Molecular and cellular mechanisms of general anaesthesia,
Nature, 1994, 367,607-614

42.

Ginrich J.A., Caron M.G. - Recent advances in the molecular biology of dopamine
receptors, Ann. Rev. Neuroscience, 1993,16,299

43. Gram L.F. - Fluoxetine, N. Engl. J. Med., 1994, 331, 20, 134

44.

Gutstein H.B., Akil H. - Opioid Analgesics, Chap. 23, n Goodman-Gilman's


Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth ed., 2001, 569-620

45. Hali M., Buckley N. - Serotonin Syndrom, Australian Prescriber, 2003, 26, 3, 62-63

46.

Higgins J.P.T., Flicker L. - Lecithin for dementia and cognitive impairment, Cochrane
Review Abstracts, 2003 s

47. Hin't Veld B.A., Ruitenberg A. et al. - Nonsteroidal Antiinflamatory Drugs and the Risk of
Alzheimer Disease, The N. Engl. J. Med., 2003, 345,1515-1521

48. Hobbs W.R., Rall T.W., Verdoom T.A. - Hypnotiques et sdatifs, Chap. 17, n GoodmanGilman's Pharmacological Basis of Therapeutics, Ninth ed., 1996 (ed. frng.), 367-402

49.

Huntington's Disease Collaborative Research Group - A novei gene containing a


trinucleotide repeat that is expanded and unstable on Huntington's Disease chromosomes,
Cell, 1993, 72, 971-983; cit. Goodman & Gillman, 2001,523

50.

Karch A.M. - Lippincott's Nursing Drug Guide, J.B. Lippincott Company, Philadelphia,
1996,59

51. Katzung B. G , Julius D. J. - Histamine, Serotonin,& the Ergot Alkaloids, n Katzung B. G.,
Basic&Clinical Pharmacology, Ed. Lange Medical Books/ MgGrow-Hill, 2001, 8* Edition,
265-289

52. Katzung B.G. - Special Aspects of Geriatrie Pharmacology, Chap. 61, n Katzung's Basic &
Clinical Pharmacology, 81*1 Ed., 2001, 1040-1041

53. Kaye K. - Trouble with tramadol, Australian Prescriber, 27, 2, 26-27.

54. Kaye K., Theaker N. - Tramadol, a position statement of the NSW Therapeutic Assesment
Group, Sept. 2001, cit Kaye K. - Trouble with tramadol, Australian Prescriber, 27,2,26-27

55. Laegreid L., Hagberg G., Lundberg A. - The effect of benzodiazepines on the fetus and the
newbom, Neuropediatrics, 1992, 23,18-23

56. Leonard B. E. and Richelson E. - Synaptic effects of antidepressants, n Schizophrenia and


Mood Disorders: The New Drug Therapies in Clinical Practice (Buckley P. F. and
Waddington J. L., eds.), Butterworth - Heinemann, Boston, 2000,67-84

57. Lipton S.A., Rosenberg P.A. - Excitatory aminoacids as a final common pathway for
neurologic disorders, N. Engl. J. Med., 1994, 330,613-622

58. Malcangio M., Bowery N. - GABA and its receptors in the spinal cord, Trends Pharmacol.
Sci., 1996,17,457-462

59. Mandelkov E. - Alzheimer's disease: The tangled tale of tau, Nature, 2000,402, 588-589

60. Marcus D. - Treatment of nonmalignant chronic pain, Am. Fam. Phys., 2000,5, 1331-1345

61.

Marshall B.E., Longnecker D.E. - Anesthetiques gndraux, Chap. 14, n GoodmanGilman's Pharmacological Basis of Therapeutics, Ninth ed., 1996 (ed. fran.), 311-336

62. Mascia M.P. et al, Br. J. Pharmacol, 1996, 119, 1331-1336; cit. n Alexander S.P.H., Mathie
A., Peters J.A., TIPS Receptor Nomenclature Supplement, 12 th Ed., Elsevier, London, U.K.,
2001

63. Mayeux R., Sano M. - Treatment of Alzheimer's Disease, The N. Engl. J. Med., 1999, 341,
1670-1679

64. McNamara J.O. - Cellular and molecular basis of epilepsy, J. Neurosci., 1994, 14, 34133425

65. McNamara J.O. - Drugs Effective in the Therapy of the Epilepsies, Chap. 21, n GoodmanGilman's Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth ed., 2KHT-521O48

66. Memantine Study Group - Memantine in moderate to severe Alzheimers disease. N. Engl.
J. Med., 2003,348, 1333-41

67. Mihic S.J., Ye Q, Wick M.J. et al. - Sites of volatile anaesthetic action on GABA-A and
glycine receptors, Nature, 1997, 389, 385-389

68. Miller R.G., Mitchell J.D. et al. - Riluzole for amyotrophic lateral sclerosis (ALS) / motor
neuron disease (MND), Cochrane Review Abstracts, 2003

69. Missale C. - Dopamine receptors: ffom structure to function, Physiol. Rev., 1998,78,189225

70. Mitchell J.D., Wokke J.H.J.. Borasio G.D. - Recombinant human insulin-like growth factor
I (rhIGF-I) for amyotrophic lateral sclerosis / motor neuron disease, Cochrane Review
Abstracts, 2003

71. Moskovitz M. A. - Neurogenic versus vascular mechanisms of sumatriptan and ergot


alkaloids in migraine, Trends Pharmacol. Sci., 1992, 13, 307-311;

72. Mungiu O.C. - Agoniti i antagoniti n procesul algezic, la nivel periferic i spinal,
Durerea acut i cronic, 1997, 2, 10-14

73. Mungiu O.C. - Analgezice, n Tratat de Algeziologie (Mungiu O.C., sub redacia), Ed.
Polirom, Iai, 2002,365-478

74. Mungiu O.C. - Repere fiziologice, n Tratat de Algeziologie (Mungiu O.C., sub redacia),
Ed. Polirom, Iai, 2002, 64-95

75. Mutschler E., Derendorf H. - The Nervous System, n Drug Actions. Basic Principles and
Therapeutic Aspects, Medpharm Sci. Publ., Stuttgart, 1995, 116-214

76. Mycek M.J., Harvey R.A., Champe P.C. - Seciunea II i III (SNV i SNC), n Lippincott's
Illustrated Reviews Pharmacology, 2 nd ed., Lippincott Williams-Wilkins, Baltimore, 1997
(ed. n lb. rom., 2000), 81-150

77. Newmann P.B. et al. - Pain. 1982, 13: 247-252; citT. Gutstein H. B., Akil H., n GoodmanGilman's Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth ed., 2001, chap. 23, 589

78. Nussbaum R., Ellis C.E. - Alzheimer's Disease and Parkinson's Disease, The N. Engl. J.
Med., 2003, 348,1356-1364

79. Olanow C.W. - MAO-B inhibitors in Parkinson's disease, Adv. in Neurol., 1993,60,666-67

80. Olin J., Schneider L. - Galantamine for Alzheimer's Disease, Cochrane Review Abstracts,
2003

81. Patrick G.N., Zuckerberg L. and al. - Conversion of p35 to p25 deregulates Cdk5 activity
and promotes neurodegeneration, Nature, 2000, 402, 615-622

82. Penninger J.M. - DREAM is a criticai transcriptional repressor for pain modulation, Cell,
2002, 108, 31-43; cit. n Tratat de algeziologie (Mungiu O.C., sub red.), Ed. Polirom, Iai,
2002, 240

83. Peroutka S. J., McCarty B. G. - Sumatriptan (GR43175) interacts selectively with 5-HT 1B
and 5-HT1Dbinding sites, Eur. J. Pharmacol., 1989, 163, 133-136;

84. Peroutka S.J. - Drugs effective in the therapy of migraine, n Goodman&Gilmanns the
Pharmacological Basis of Therapeutics, Ed. MgGrow-Hill 1996, 9thEdition, 487-502

85.

Perrault G., Morel E., Snger D.J., Zivkovic B. - Lack of tolerance and physical
dependence upon repeated treatment with the novei hypnotic zolpidem, J. Pharmacol. Exp.
Ther., 1992, 263, 298-303

86. Perucca E. - The new generation of antiepileptic drugs; advantages and disadvantages, Br.
J. Clin. Pharmacol., 1996,42, 531-543

87. Pistis M. et al, Br. 3. Pharmacol., 1997, 122, 1707-1719; cit. n Alexander S.P.H., Mathie
A., Peters J.A., TiPS Receptor Nomenclature Suppl., I2 111 Ed., Elsevier, London, U.K., 2001

88. Plum F., Posner J. - Bolile neurologice n Cecil - Esenialul n medicin, Ed. M.A.S.T.
1999, dup Cecil Essential of Medicine, 4 111 Ed., W. B. Saunders Company, 1997, traducere
Panea C., Cheroiu I., 818-823

89. Popa C. - Bolile degenerative ale sistemului nervos, Cap. 23, n Neurologie, Ed. Naional,
Bucureti, 1997,451-499

90. Price L.H., Heningher G.R. - Lithium in the treatment of mood disorders, N. Engl. J. Med.,
1994,331,9,591

91. Pud D., Eisenberg E., Spitzer A., Adler R. - The NMDA receptor antagonist amantadine
reduces surgical neuropathic pain in cancer patients: A double-blind, randomised, placebocontrolled trial, Pain, 1998, 75, 349-354

92. Rang H.P., Dale M.M., Ritter J.M. - The CNS, Section 4, n Pharmacology, Fourth Ed.,
Churchill Livingstone, London, 1999, 464-613

93. Reisberg B., Doody R., StOffler A. et al. - Memantine in Moderate-to-Severe Alzheimer's
Disease, The N. Engl. J. Med., 2003, 348, 1333-1341

94. Reisine T., Bell G.I. - Molecular biology of opioid receptors, Trends Neurosci., 1993, 16,
506

95.

Reisine T., Pastemak G. - Analgsiques opioides et leurs antagonistes, Chap. 23, n


Goodman-Gilman's Pharmacological Basis of Therapeutics, Ninth ed., 1996 (ed. fran.),
529-562

96. Rosen D.R., Siddique T., Petterson D i colab. - Mutations in Cu/Zn superoxide dismutase
gene are associated with familial amyotrophic lateral sclerosis,. Nature, 1993, 362, 59-62 i
1993, 364, 362

97. Rudolph E. et al. - GABAA receptor subtypes; dissecting their pharmacological function,
Trends Pharmacol. Sci., 2001,22, 188-194

98.

99.

Sandu L. - Cum tratm durerea, Ed. Teora, Bucureti, 1996, 49-91,172-187

Scott A. K, Sumatriptan clinical pharmacokinetics, Clin. Pharmacokinet. 27:33744,1994

100. Scott H.D., Laake K. - Statins for the prevention of Alzheimer's disease, Cochrane Review
Abstracts, 2003

101.

Seeman P., Guan H-C., Van Toi H.H.M. - Dopamine D 4 receptors elevated in
schizophrenia, Nature, 1993,365,441-445

102. Selkoe D.J. - Alzheimer's disease: genotypes, phenotype and treatments, Science, 1997,
275,630-631

103. Selkoe D.J. - Physiological production of the P-amyloid protein and the mechanism of
Alzheimer's disease, Trends Neurosci., 1993,16,403-409

104. Sibley D.R., Monsma F.L. - Molecular biology of dopamine receptors, Trends. Pharmacol.
Sci., 1992,13, 61

105. Sieghart W. - GABA-A receptors: modulated by multiple drug-binding sites, Trends


Pharmacol. Sci., 1992, 13,446-450

106. Silverstone T. - Appetite suppressants, Drugs, 1992,43, 820

107. Song F., Freemantle N., Sheldon T.A. et al. - Selective serotonin reuptake inhibitors: metaanalysis of efficacy and acceptability, Br. Med. J., 1993, 306, 683-687

108. Standaert D.G., Young A.B. - Treatment of CNS Degenerative Disorders, Chap. 22, n
Goodman-Gilman's Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth ed., 2001,549-568

109. Stanley T. H., Ashbum M. A. - J. Pain Symptom Manage, 1992, 7, 163-171; cit. Mungiu

O.C., n Tratat de Algeziologie, 2002, Polirom, Iai, 386

110. Stein C., Yassouridis A. - Peripheral morphine analgesia, Pain, 1997, 71, 119-121

111. Stein F.H. - The control of pain in peripheral tissue by opioids, N. Engl. J. Med., 1995,
332,25, 1685

112. Stein M.B., Uhde T.W. - Biology of anxiety disorders, in the American Psychiatric
Textbook of Psychopharmacology, 2d ed. (Schatzberg A.F., Nemeroff C.B. eds), Am.
Psych. Press, Washington D.C., 1998, 609-628

113. Stern M.B. - Contemporary approaches to the pharmacotherapeutic management of


Parkinson's disease, Neurology, 1997,49, suppl. 1, S 2-9

114. Stroescu V. - Bazele farmacologice ale practicii medicale, ed. a Vil-a, Edit. Medical,
Bucureti, 2001, 890-915,931-1121

115. Tabet N., Birks J. et al. Vitamin E for Alzheimer's disease, Cochrane Review Abstracts,
2003

116. Tabet N., Feldmand H. - Ibuprofen for Alzheimer's disease, Cochrane Review Abstracts,
2003

117. Tabet N., Feldmand H. - Indomethacin for the treatment of Alzheimer's disease patients,
Cochrane Review Abstracts, 2003

118. Tansey M. J. B., Pilgrim A. J., Martin P. M. - Long-term experience with sumatriptan in
the treatment of migraine, Eur. Neurol., 1993, 33, 310-315

119. Thomson A.H., Brodie M.J. - Pharmacokinetic optimisation of anticonvulsivant therapy.


Clin. Pharmacokinet., 1992, 23,216

120. Traber J., Glaser T. - 5-HTjA receptor - related anxiolytics, Trends Pharmacol. Sci., 1987,
8,432-437

121. Trujillo K.A. , Akil H. - Inhibition of morphine tolerance and dependence by NMDA
receptor antagonist MK-801, Science, 1991, 251: 85-87

122. Upton N. - Mechanisms of action of new antiepileptic drugs: raional design and
serendipitous findings, Trends Pharmacol. Sci., 1994, 456-463

123. Van Toi H.H., Bunzow J.R., Guan H.C., Sunahara R.K., Seeman P.K., Niznik H.B., Civelli
O. - Cloning of the gene for a human dopamine D 4 receptor with affmity for the
antipsychotic clozapine, Nature, 1991, 350, 610-614

124. van Vugt J.P.P., Roos R.A.C. - Huntington's disease. Options for controlling symptoms,
CNS Drugs, 1999,11(2), 105-23

125. Welch K. M. A. - Drug therapy of migraine, N. Engl. J. Med., 1993, 329,1476-1483;

126. Wilczak N., de Vos R.A., De Keyser J. - Free Insulin-like Growth Factor (IGF)-I and IGF
Binding Proteins 2,5 and 6 in Spinal Motor Neurons in Amyotrophic Lateral Sclerosis,
Lancet, 2003,361,1007-1011

127. Workman E.A., Short D.D. - Atypical antidepressants vs. imipramine in the treatment of
major depression: a meta-analysis, J. Clin. Psychiatry, 1993,54,5-12

128.

Yocca F.D. - Neurochemistry and neurophysiology of buspirone and gepirone:

interactions at presynaptic and postsynaptic 5-HTIA receptors, J. Clin. Psychophar- macology,

II. FARMACOLOGIA SISTEMULUI


NERVOS SOMATIC
1990,10 Suppl. 3,6S-12S

Seciunea
r

1. ANESTEZICE LOCALE
1.1.

BAZE ANATOMO-FIZIOLOGICE l FARMACOLOGICE

1.1.1.
1.1.1.1.

Baze anatomo-fiziologice
Sistemul nervos periferic

Este constituit din:

nervi spinali, 31 perechi;

nervi cranieni, 12 perechi.

Nervii spinali; sunt nervi micti, fiind formai din fibre aferente (senzitive), eferente
(motorii i secretarii), att somatice, ct i vegetative.

Nervii cranieni: sunt nervi: senzitivi, motori i micti, avnd sau nu fibre vegetative.

Fibrele senzitive sunt n general dendrite.

Fibrele motorii sunt axoni.

Fibra nervoas este constituit din: axoplasm i axolem.

Tecile fibrelor nervoase:

teaca de mielin, cu structur lipoidic i rezisten electric mare, are rol izolator
electric;

teaca lui Schwan, format din celule gliale, este secretoare de mielin;

teaca lui Henle este o teac conjunctiv.

Dup grosimea tecii de mielin, fibrele se mpart n:

fibre mielinice;

fibre amielinice Rernark (cu o teac de mielin foarte subire).

Teaca de mielin este ntrerupt din loc n loc, la nivelul nodurilor Ranvier.

Structura unui nerv:

- fibrele mielinice sau amielinice, nconjurate de tecile Schwan i Henle, sunt dispuse
paralel n pachete, constituind fascicule de fibre;

- fasciculele sunt separate ntre ele prin esut conjunctiv, n care se afl vasele de snge
ale nervului;

nervul este nconjurat de esut conjunctiv.

Trunchiurile nervoase sunt nervi de diametru mare.

1.1.1.2.

Excitabilitatea i conductibilitatea nervoas

Excitabilitatea este proprietatea celulei vii, de a recepta semnale i de a reaciona adecvat.


Celula nervoas prezint excitabilitate superioar celorlalte tipuri de celule (musculare,
secretarii).

Conductibilitatea nervoas este proprietatea de autopropagare a excitabilitii i respectiv, a


depolarizrii membranei celulare i a potenialului de aciune (P), prin cureni circulari
Herman.

Curenii circulari Herman sunt reprezentai de mici cureni locali circulari, creai de diferena
de potenial membranar dintre regiunea excitat a membranei i regiunea neexcitat imediat
urmtoare.

Viteza de propagare a PA este n corelaie cu tipul de conductibilitate nervoas, ce depinde de


prezena sau absena tecii de mielin. Conducerea PA este:

- continu n fibrele nervoase nemielinizate i se desfoar cu viteze mici (0,5-15 m/s n


cazul fibrelor vegetative nemielinizate);

- saltatorie (prin salturi de la un nod Ranvier la urmtorul), n fibrele nervoase mielinizate; conducerea saltatorie realizeaz viteze mari (peste 120 m/s, n cazul axonilor
mielinizai).

Excitaia i conducerea (transmisia) sunt procese informaionale cu substrat electrochimie


reprezentat de micrile ionice transmembranare (teoria ionic a transferului excitaiei).

Organizarea celular special ce st la baza i face posibil excitabilitatea i


conductibilitatea, const n urmtoarele:

echilibrul membranar instabil, specific strii de repaus celular, este realizat de diferena
de concentraie a ionilor pe feele intra- i extracelular, diferen ce imprim polarizarea
membranei n starea de repaus celular (sarcini electrice + n afar i - n interior) i
creaz o diferen de potenial transmembranar, denumit potenial membranar de
repaus (PR); PR este negativ i variaz n limitele de la -60 la -75 mV;

concentrarea diferit a ionilor (Na + i Cf extracelular, iar K+ intracelular) este meninut


pasiv prin forele electrostatice ce se opun efluxului de K + (concentraia mare de Na +
extracelular i concentraia nalt a anionilor organici intracelulari), dar mai ales activ, cu
consum de energie celular, prin activitatea sistemelor de transport activ reprezentate de
ATP-azele Na*/K* (pompe ionice = pompe electrogenice), ce consum energia dat de
ATP pentru a transporta extracelular 3 Na + i intracelular 2 K+; aceste pompe se opun
egalizrii concentraiilor ionice extra- i intracelulare (adic morii celulare prin anularea
excitabilitii), posibil prin micarea pasiv a ionilor n sensul gradientelor
electrochimice, la nivelul canalelor ionice fr poart (canale de fug);

echilibrul ionic membranar instabil concretizat n polarizarea membranei celulare n


repaus, st la baza excitabilitii celulei vii, permind reacia celular la un stimul
(semnal), prin depolarizarea membranei (inversarea sarcinilor electrice) i apariia
potenialului de activitate (PA), care este pozitiv, variind n limitele de la + 40 la + 50
mV (durata sutimi-zecimi de ms);

depolarizarea membranei celulare este consecina schimbrii rapide a distribuiei


ionilor, datorit influxului masiv al cationului Na +, ca urmare a deschiderii canalelor
ionice de Na+ sensibile la voltaj, cu modificarea permeabilitii membranei celulare;
canalele ionice de Ca2+ dependente de voltaj sunt deschise dup depolarizare, permind
influxul de Ca2+ i declanarea proceselor de activare celular;

perioada refractar, instaurat dup depolarizare, cuprinde perioada refractar absolut


(de cca 2 ms, n care membrana este neexcitabil pentru orice stimul) i perioada
refractar relativ (n care excitabilitatea este foarte sczut); perioada refractar
corespunde cu perioada de inactivare a canalelor ionice sodice, dup activarea lor de
ctre PA;

repolarizarea membranei, cu restaurarea rapid a PR, are loc ca urmare a scderii rapide
a permeabilitii membranei pentru Na+ i creterii permeabilitii pentru K+;

echilibrul ionic membranar instabil de repaus este astfel restabilit, rednd membranei
proprietatea de a fi excitabil la un nou semnal.

Canalele ionice dependente de voltaj reprezint un element esenial n structura membranei


celulare, realiznd permeabilitatea membranar diferit n strile de repaus, activitate i inhibiie
celular, corespunztoare cu polarizarea, depolarizarea i respectiv hiperpolarizarea
membranar.

Canalele ionice activate de voltaj pot fi modulate de semnale medicamentoase n sensul


deschiderii sau nchiderii. Exemple: anestezicele locale, ce nchid canalele de Na + neuronale i
blocheaz excitabilitatea i conductibilitatea nervoas; antiaritmicele grupa I, ce nchid canalele
de Na+ miocardice i blocheaz conductibilitatea n fasciculul His i excitabilitatea n miocardul
contracii. (A se vedea structura canalelor ionice dependente de voltaj la N.B.: Cristea A. N.,
1998, cap. 6).

1.1.2.

Definiie

Anestezicele locale sunt medicamentele care administrate local, n anumite concentraii, n


apropierea unor formaiuni nervoase, blocheaz reversibil formarea sau conducerea influxului
nervos n teritoriul afectat, producnd pierderea sensibilitii dureroase, uneori i cu paralizie
muscular local.

Anestezicele locale nu produc pierderea cunotinei.

1.1.3. Clasificare
Structura chimic cuprinde 3 pri:

gupare hidrofil (aminic);

grupare lipofil (radical aromatic);

lan intermediar, anesteziofor.

Lanul intermediar anesteziofor este de dou tipuri:

ester (procain, tetracain, oxibuprocaina, cloroprocain, proparacain, benzocain,


cocain);

ropi-

amid (lidocain, bupivacain, levobupivacain, mepivacain, prilocain, articain,

vacain, etidocain).
Clasificarea funcie de provenien i structura chimic:

a)

Esteri:

- Naturali (cocaina);

- De sintez: derivai ai acidului p-aminobenzoic:

- esteri bazici (procaina, tetracaina, oxibuprocaina, cloroprocaina, proparacaina);

- esteri alchilici (benzocaina = anestezina = etoform);

b)

Amide de sintez:

- derivai ai acetanilidei (lidocaina, bupivacaina, levobupivacaina, mepivacaina, prilocaina, articaina, ropivacaina, etidocaina).

Proparacaina (= proximetacaina) este exclusiv anestezic local de suprafa (n oftalmologie).

1.1.4.

Farmacocinetic

Anestezicele locale sunt baze organice insolubile n ap i solubile n lipide.

Srurile (clorhidraii) sunt hidrosolubile, au pH neutru sau slab acid i sunt utilizate pentru
prepararea soluiilor cu anestezice.

1.1.4.1.

Etapele locale parcurse

De la administrarea unei soluii cu anestezic local pn la atingerea locului de aciune (fibra


nervoas) i apariia efectului, sunt parcurse:

a)

- difuziunea soluiei n esutul din jurul injeciei;

b)

- hidroliza srii, n mediul tisular slab alcalin, cu apariia bazei liposolubile; hidroliza

nu

are loc n mediul acid existent ntr-un focar inflamator, unde efectul anestezic local este
redus;

c)

- difuziunea anestezicului sub form de baz liposolubil, n nerv;

d)
- stabilizarea membranei fibrei nervoase (hiperpolarizare), cu mpiedicarea
depolarizrii

i conducerii impulsului nervos.

n organism anestezicele locale se gsesc n dou forme, nedisociat i disociat:

- forma nedisociat (aminic) este liposolubil i difuzeaz uor n membrana fibrei


nervoase, stabiliznd-o;

-forma disociat (cationic, cu amoniu cuaternar) este hidrofil i interacioneaz preferenial cu canalele de Na+, fixndu-se pe situsuri specifice aflate n partea intern a canalelor i membranei i nchizndu-le n partea intern; canalele de sodiu intr astfel n stare
inactiv i n perioad refractar prelungit.

Anestezicele locale fiind baze cu pKa ~ 7,5-9, Ia pH-uI fiziologic slab alcalin (7,4), forma
disociat se va afla n cantitate mai mare (conform ecuaiei Henderson - Hasselbach).

Proporia de form nedisociat lipofil este mai mare cu ct valoarea pKa este mai mic,
ordinea descresctoare fiind urmtoarea: procain (8,9), cloroprocain (8,7), tetracain (8,5),
bupivacain (8,1), prilocain (7,9), lidocain (7,9), etidocain (7,7), mepivacain (7,6).

1.1.4.2.

Etapele farmacocinetice

Absorbia n circulaia general, cu dispariia efectului anestezic local, are vitez mai mare,
n urmtoarele situaii:

soluii concentrate, n volum mare (risc toxic crescut);

anestezicul local are efect vasodilatator (ex. procaina);

aplicare pe mucoase congestionate;

esut bogat vascularizat.

Absorbia dup rahianestezie este redus, dar este semnificativ dup anestezia epidural.

Transportul n snge se face n form liber i legat, n proporii diferite; procentul de


legare de proteinele plasmatice crete cu gradul de lipofilie i este n general mai mare pentru
amide, comparativ cu esterii.
Difuziunea i distribuia se desfoar bifazic:

rinichi);

distribuire n esuturile cu vascularizaie bogat (creier, miocard, plmn, ficat,

redistribuire n esuturile adipos i muscular.

Difuzeaz bine prin placent.

Redistribuirea n esutul adipos este mai ampl n cazul anestezicelor locale cu lipofilie nalt,
contribuind la procesul de acumulare n organism a anestezicului local, dup administrri
repetate i la toxicitatea sistemic.

Biotransformarea este rapid (sanguin i hepatic) pentru esteri i lent (hepatic) pentru
amide. De aceea toxicitatea sistemic a amidelor este mai ridicat.

n grupa esterilor, tetracaina face excepie, fiind biotransformat mult mai lent i avnd astfel
durat lung i toxicitate sistemic ridicat.

Viteza de biotransformare a amidelor crete, iar durata de aciune scade n ordinea:


bupivacain, mepivacain, lidocain, etidocain.

Esterii sunt hidrolizai de colinesteraza plasmatic i de esterazele hepatice.

Amidele sunt biotransformate hepatic prin N-dezalchilare, hidroliz i conjugare. Epurarea


hepatic a amidelor este redus n insuficiena hepatic. n cazul amidelor, biotransformate
hepatic, Tl/2 plasmatic crete mult n insuficiena hepatic, ciroz, insuficien cardiac, infarct

acut de miocard.

1.1.5. Farmacodinamie
1.1.5.1. Aciunea anestezic local
Mecanism de aciune: diminuarea permeabilitii membranei fibrei nervoase, la ionii Na +,
prin blocarea canalelor de Na*dependente de voltaj.

Situsurile de legare ale anestezicelor locale se afl la nivelul jumtii intracelulare a porului
transmembranar de Na+ (format de subunitatea helicoidal alfa a lanului polipeptidic ce
constituie canalul de Na+, dependent de voltaj) i anume pe trei aminoacizi de pe segmentul S 6 al
domeniului IV (IV S6), concret pe isoleucin (I), fenilalanin (F) i tyrosin (Y). Reziduurile
hidrofobice ale acestor aminoacizi interacioneaz direct cu molecula anestezicului local.
Lidocaina se leag de dou dintre aceste posibile situsuri i anume de F i Y (Ragsdale i colab.,
1994).

Potena relativ i durata de aciune anstezic local sunt n relaie direct cu


liposolubilitatea, crescnd cu gradul de lipofilie:

lipofilie mic, durat scurt (20-60 minute) i poten mic: procaina, cloroprocaina;

- lipofilie medie, durat medie (1-2 ore) i poten medie: cocaina, mepivacaina, prilocaina,
lidocaina;

lipofilie mare, durat lung (> 3 ore), poten mare: bupivacaina, ropivacaina,
tetracaina.

Potenele relative sunt invers proporionale cu concentraiile anestezice echiactive, fiind cu

att mai mari cu ct acestea sunt mai mici. Concentraiile echiactive n anestezia de infiltraie,
corespunztoare celor trei grupe, sunt respectiv: 1-2%, 0,5-1% i 0,25-0,5%.

Grupa cu poten mic este constituit din esteri. Grupele cu poten medie i mare cuprind
amide (cu excepia tetracainei, care este ester).

Concentraiile active ale unui anestezic local sunt diferite pentru diferitele tipuri de anestezie
local, crescnd n ordinea: anestezie de infiltraie, anestezie de conducere troncula- r, anestezie
epidural, rahianestezie.

Intensitatea (profunzimea) anesteziei locale este direct proporional cu concentraia utilizat.

Volumul soluiei de o anumit concentraie este n raport direct cu ntinderea teritoriului de


anesteziat.

Durata anesteziei locale depinde de:

anestezicul local (proprietile farmacodinamice i farmacocinetice);

esut (vascularizaie, vasodilataie, flux sanguin).

Efectul vasodilatator al majoritii anestezicelor locale (datorat anesteziei fibrelor vegetative


simpatice efectoare de tip B i C) conlucreaz n sensul reducerii duratei anesteziei locale, prin
favorizarea absorbiei anestezicului n circulaia sanguin. Acest efect vasodilatator poate fi
amplificat la unele anestezice locale, printr-o aciune proprie vasodilatatoare, cu mecanism
parasimpatolitic sau musculotrop (de ex. procaina).

Ordinea i intensitatea anestezierii fibrelor nervoase este funcie de gradul de mielinizare i


de diametru, fiind mai rapid i mai intens anesteziate fibrele puin mielinizate i subiri.

Ordinea i intensitatea descresctoare a anestezierii este urmtoarea:

fibrele vegetative simpatice postganglionare (C), cu mielinizare nul i funcie


vasoconstrictoare;

fibrele senzitive din rdcinile spinale dorsale (C) cu mielinizare nul i funcie n
sensibilitatea dureroas;

fibrele vegetative simpatice preganglionare (B), cu mielinizare slab i funcie


vasoconstrictoare;

fibrele sensibilitilor dureroas, termic i tactil (A5), cu mielinizare moderat;


fibrele proprioceptive (fusuri musculare) (Ay), cu mielinizare moderat i funcie
tonusul muscular;

fibrele sensibilitii la presiune (AP), cu mielinizare moderat;


fibrele eferente motorii (muchi i articulaii) (Aa), cu mielinizare masiv i funcie

contracia muscular.
n cadrul unui nerv, fibrele nervoase sunt anesteziate n ordinea de la suprafa spre
profunzime. Revenirea din anestezia local se face n ordinea invers, deoarece vasul sanguin se
afl n centrul nervului.
n cazul unui trunchi nervos mixt, fibrele motorii fiind situate n general la suprafa iar cele
senzitive spre centru, se instaleaz mai nti blocul motor i apoi blocul senzitiv.
Anestezia fibrelor motorii, cu relaxarea i chiar paralizia muchilor striai locali, la doze mari,
este:
- util uneori n chirurgie;
- nedorit n general i chiar periculoas (ex. paralizia muchilor respiratori).
Anestezia fibrelor vegetative simpatice poate produce:
- vasodilataie local, cu grbirea absorbiei i scurtarea efectului anestezic local;
- vasodilataie general, cu hTA periculoas (n rahianestezie).
Mucoasele:
Anestezicele locale aplicate pe mucoase ptrund prin celulele epiteliale i produc anestezia
terminaiilor nervoase senzitive, de intensitate diferit funcie de substan.
Pielea:
- intact nu este strbtut de anestezicele locale;
-

lezat, inflamat, hiperemiat, poate fi traversat de anestezice locale, care pot astfel

anestezia exteroceptorii i terminaiile nervoase.

1.1.5.2.

Alte
ac
iu
ni
>

SNC:
- toate anestezicele locale au efect stimulant SNC, doz dependent (hiperexcitabilitate
psiho-motorie, pn la convulsii);
SNV:
- efect simpatomimetic (cocaina);
- efect parasimpatolitic, la doze mari (procaina);
Aparat cardiovasular:
- stimulare, cu tahicardie i HTA, prin mecanism simpatomimetic (cocaina);
- vasodilataie i hTA, prin mecanism musculotrop i parasimpatolitic (procaina, i.v.);
- antiaritmic, prin mecanismul de blocare a canalelor de Na* (lidocaina, i.v.);
Muchi netezi:
- relaxare cu efect spasmolitic, prin mecanism musculotrop (procaina).

1.1.6.

Farmacotoxicologie

Reacii alergice sunt produse de esteri (tip procain): erupii cutanate, astm bronic, oc
anafilactic.
Efecte secundare:

stimulare SNC doz dependent (hiperexcitabilitate, tremurturi, pn la convulsii),


urmat de deprimare intens, cu moarte prin deprimarea centrului respirator i colaps
cardiovascular (stop cardiac sau fibrilaie ventricular);

- hTA sau lipotimie, prin reflexe vegetative;

- hTA i cefalee, dup rahianestezie (procaina).

Gravitatea efectelor secundare stimulatoare SNC este n raport direct cu:

- calea i.v., voit sau accidental n cursul unei infiltraii;

- concentraia soluiei;

- viteza injectrii;

- apropierea de SNC.

1.1.7.
1.1.7.1.

Farmacoterapie

Tipuri de anestezie local

Tipuri de anestezie local, funcie de locul i modul administrrii:


> Anestezia de suprafa:

- aplicare pe mucoase sau piele lezat, cu paralizia terminaiilor fibrelor senzitive;

- utilizat n ORL, oftalmologie, dermatologie, gastroenterologie;

> Anestezia de infiltraie:

- injectarea n esuturi, strat cu strat, a soluiei de anestezic local, n soluie diluat, n


volum relativ mare, obinnd o anestezie locoregional a unor nervi;

- de elecie, lidocaina 1 %, max. 30 ml. (300 mg), la adult;

> Anestezia de conducere (regional):


- injectarea n jurul unui trunchi nervos;

- de elecie: lidocaina i bupivacaina.


Tipuri de anestezie de conducere, funcie de locul injectrii:

Anestezia prin bloc nervos:

- troncular (n jurul unui trunchi nervos);

- plexal (n jurul unui plex nervos);

- paravertebral (n jurul nervilor rahidieni, de la ieirea din gurile de conjugare, la


locul de ramificare a nervilor).

Epidural sau peridural (n spaiul epidural, n jurul nervilor rahidieni, de la ieirea din
duramater, la gurile de conjugare, n regiunea lombar);

Spinal sau rahianestezie (n spaiul subarahnoidian, n LCR, printre vertebrele 3 i 4


lombare).

Rahianestezia este o alternativ la anestezia general, n interveniile chirurgicale pe


abdomenul inferior i membrele inferioare.

n anestezia spinal se pot administra soluii hiperbare (cu glucoz) care pot atinge un nivel
medular superior locului injeciei, atunci cnd poziia pacientului este nclinat invers.

1.1.7.2.

Indicaii
i

Indicaiile anesteziei locale:

- intervenii chirurgicale, fr pierderea cunotinei;

- tehnici de investigaie invazive (puncie venoas la copii, puncie lombar, cateterizare i.v.
sau i.a.);

- manevre endoscopice;

- farmacoterapia durerii (nevralgii, mialgii, artralgii, postoperator).

Alte indicaii (n administrare i.v.): antiaritmic (lidocaina); spasmolitic (procaina).


Rl_HN
// j'_R2
O

Procaina

Tetracaina

-(ch2)3-ch3

/C2H5

/CH3

Fig. II.l. Structurile chimice ale unor anestezice locale esteri, derivai ai acidului para-aminobenzoic

1.2.

ESTERI
PROCAINA

Prop. fiz-chim.: lipofilie mic; pKa = 8,9.

Fcin.:

- hidroliza rapid n snge (100 mg / cca. 15 min.), la acid p-aminobenzoic (PAB) i


dietilaminoetanol, catalizat de procainesteraza sintetizat in ficat; durat scurt:

- pentru aciune general, nu are eficacitate administrat per os, datorit unui foarte mare
efect al primului pasaj hepatic; excepie aciunea trofic tisular.

Fdin.:

a) - Aciune anestezic local (debut lent, durat scurt):

- de infiltraie i de conducere, foarte bun; latena 15-20 min., durata 20-60 min. (funcie
de conc. i cantitatea sol.); deoarece procaina este i vasodilatatoare, durata anesteziei
locale poate fi prelungit prin asociere cu vasoconstrictoare (adrenalin);

- de suprafa, foarte slab (de 10 ori mai slab, fa de cocain);

b) - Alte aciuni farmacodinamice (administrare i.v.):

- Relaxant a muchilor netezi (mecanism musculotrop):

vasodilataie, coronarodilataie; hTA;

antispatic, spasmolitic;

- Antifibrilant (prelungirea perioadei refractare a miocardului i ntrzierea conducerii n


fasciculul His);

- Parasimpatolitic; ganglioplegic;

- Miorelaxant; analgezic slab i de potenare a morfinei;

- Antiinfiamatoare; antihistaminic;

- Scderea metabolismului;

- Trofic tisular; ntrzie procesul de mbtrnire;

- Neurotonic (nootrop).
Ftox.:
- Ateniei Potenial mare alergizant, la aplicare local pe tegumente i mucoase (a se evita
aceste ci); alergicii la procain pot face oc anafilactic (de ex. la o inj. pentru o extracie
dentar);
- Efecte secundare de stimulare SNC: agitaie, tremor, tahipnee, convulsii; la o stimulare
supramaximal, urmeaz deprimarea SNC, cu deprimarea centrilor bulbari respirator,
vasomotor i com;
- Efecte secundare cardiovasculare: hTA, cu tahicardie compensatoare.
Intensitatea efectelor secundare depinde de muli factori:

- calea de administrare (intrarahidian > i.v. > s.c.);


- rata administrrii i absorbiei;
- concentraia sol.;
. - sensibilitatea individual.
Fter.:
Indicaii:
- local, anestezie local de infiltraie (nevralgii, mialgii, artralgii) i de conducere;
- per os, anestezie de suprafa, n gastralgii, spasm piloric;
- i.v., spasmolitic, antihipertensiv;
- i.v., vasodilatator periferic n boala Raynaud;
- n geriatrie, pentru profilaxia mbtrnirii (ca trofic tisular), n preparatele Gerovital<R) i
Aslavital(R), pentru diferite ci: p.o., inj., topic.
Fgraf.:
Doze maxime (DM): DM/24 h este 1 g (infiltraie) i 0,600 g (bloc nervos) (cf. FR X).
Gerovital i Aslavital n administrare p.o. 200 mg i i.m. 100 mg pentru o doz.
Atenie! la administrarea aceator tipuri de produse (Gerovital i Aslavital), n preparate de uz
extern, se testeaz pe o mic suprafa cutanat, eventuala sensibilizare.
Conc., funcie de tipul de anestezie:
- anestezia de infiltraie, sol. 1 %; stomatologie, sol. 2 %.

- anestezia de conducere troncular, sol. 1-2 %;


- epidural, sol. 2 %; rahianestezie, sol. 8 %.
Fepid.:
CI:
- alergie la procain;
- insuficien hepatic;
- hTA, oc;
- miastenie;
- hipertiroidie; epilepsie;
- rahianestezia, n cazuri de meningit, septicemie;
-

infiltraiile, n esut infectat (metabolitul procainei, acidul PAB, este factor de cretere
pentru microorganisme).

Interaciuni:
- Antagonism de efect, cu sulfamidele (prin acidul PAB);
- Anticolinesterazicele (ex. neostigmina) inhib estqraza i permit acumularea procainei;
- Suxametoniu (curarizant depolarizant) diminu hidroliza procainei, prin competiie pentru
esteraz.
TETRACAINA
Fdin. i Ftox.:

- aciune anestezic local de suprafa, de infiltraie i conducere;

- debut lent i durat lung;

- poten i toxicitate mare.

Fter. i Fgraf.:

Indicaii restrnse (datorit toxicitii ridicate):

- anestezie local de suprafa (mucoase), n concentraie de 0,5% (oftalmologie), 2%


(ORL);

- anestezie spinal (rahianestezie), n concentraie de 1% (cnd este necesar un anestezic


local de lung durat; dar se prefer bupivacaina).
OXIBUPROCAINA

Fter. i Fgraf.: anestezic local de suprafa, utilizat n oftalmologie; instilaie 1-2 picturi din
soluia oftalmic 0,4 %.
BENZOCA1NA
Sin. Anestezin, etoform. Esterul acidului PAB cu etanolul.

Fcin. i Fdin.: Insolubil n ap. Absorbie lent. Efect lung.

Fter. i Fgraf.:

Indicaii ca anestezic local de suprafa, pe mucoase i tegumente lezate:

per os, poiuni, n gastralgii (100-300 mg/l);

rectal, soluii, supozitoare, n afeciuni ano-rectale (hemoroizi, etc.) ( 1-2%);

extern, creme, n plgi, arsuri, ulcere cutanate, prurit (5-10 %).

COCAINA
Alcaloid, din frunzele speciei Erythroxilon coca.

Str. chim.: Este ester al pseudotropinei (forma trans);

Fcin.:

biotransformare prin hidroliz, de ctre esterazele.plasmatice.

Fdin.:

Anestezic local de suprafa, foarte bun; vasoconstrictor local, prelungind aciunea local, n
concentraii de 4-10 %, debut 2-5 min; durat 30-45 min.

Alte aciuni:

psihic);

euforizant > stupefiant, cu potenial toxicomanogen (ndeosebi dependen

stimulant SNC, la doze mici; deprimant, la doze mari;

simpatomimetic prin inhibarea recaptrii NA (vasoconstricie, tahicardie, HTA)

Ftox.:

- Atenie! Cocainomanie (administrare prin prizare), cu dependen psihic mare, dar cu


toleran i dependen fizic reduse;

- La toxicomani, gangren sau perforarea septului nazal (datorit vasoconstriciei i tulburrilor trofice prelungite).

Intoxicaia acut:

stimulare SNC, pn la convulsii;

moarte, prin deprimare bulbar, cu colaps i stop respirator.

Intoxicaia cronic (similar amfetaminei):

Dependen psihic intens; toleran i dependen fizic reduse.

Cocainomania se instaleaz n trei stadii: tulburri fizice, neuro-psihice i de comportament


(depresie, delir de persecuie, atitudine antisocial).

Tratamentul intoxicaiei cronice:

oprirea brusc a cocainei (nu se instaleaz sindrom de abstinen semnificativ);

medicaie simptomatic.

Fter. i fgraf.:

- stupefiant, utilizat restrns, exclusiv extern, ca anestezic local de suprafa, n ORL.

Doze maxime: 30 mg / o dat; 60 mg / 24 ore (cf. FR X).


PROPARACAINA
Fter. i Fgraf.: anestezic local de suprafa, utilizat n proceduri oftalmologice (msurarea
tonometric a presiunii intraoculare, examinri gonioscopice, extragerea firelor de sutur i
corpilor strini, prelevarea de frotiu conjunctival i comeean); instilaie 1-2 picturi din soluia
oftalmic 0,5 %, naintea procedurii.

Lidocaina

-CH3

-CH,-N\ 2 5 2 2H5

Bupivacaina

Mepivacaina

-CH3

O
Prilocaina

-CH-NH-C3H7(n)

-H

Fig. II.2. Structurile chimice ale unor anestezice locale amide

1.3.

AMIDE

LIDOCAINA
Prop. fiz-chim.: lipofilie medie; pKa = 7,9.

Fcin.:

Biotransformare hepatic, de ctre SOMH, prin N-dezalchilare, urmat de hidroliz;


variabilitate corelat cu funcia hepatic i cu debitul sanguin hepatic (modificat n
insuficien

cardiac, asociere cu deprimante ale pompei cardiace ca de ex. propranolol, etc). Unii metabolii sunt
activi farmacodinamic i farmacotoxicologic (ex. xilidida).

Ateniei T Vi plasmatic este scurt (1 Vi-2 ore), dar poate crete mult n insuficienele hepatic
i cardiac i la asocierea cu deprimantele cardiace (beta-adrenolitice).
Fdin.:

a)

Aciune anestezic local (debut rapid, durat medie):

- de infiltraie i conducere (de 2-4 ori mai intens ca procaina); debut rapid (3-10 min) i
durat medie (1-2 ore);

- de suprafa (mai slab dect cocaina).

b)

Alte aciuni:

- antifibrilant foarte activ (i.v.);

- analgezic slab;

- antiacetilcolinic, antiadrenergic.
Ftox.:

Reacii alergice rare i fr ncruciare cu procaina.

Efecte secundare:

stimulante SNC (de 2 -3 ori mai frecvente, comparativ cu procaina);

vasodilataie, hTA, colaps;

hipertermie malign (de tip idiosincrazic).


Fter.:

Indicaii:

anestezie local de toate tipurile (de suprafa, infiltraie, spinal, etc.);

aritmii ventriculare (i.v.);

tinnitus.
Fepid.:

CI:

alergie la lidocain sau alte amide;

insuficien hepatic sau renal;

hTA; insuficien cardiac, bradicardie, bloc cardiac, oc hipovolemic;

antecedente

de

hipertemie

malign;

antecedente convulsive i epileptice.


Fgraf.:

Concentraii, funcie de tipul de anestezie local:

infiltraie, 0,5-1 %; n stomatologie, 2 %;

anestezie de conducere troncular, 1 -2 %;

epidural, 1-2 %; rahianestezie, 5 %;

de suprafa, 2 -4 %.

Pentru uz cardiologie, fiole de 5 ml. sol 1 % (i.v., lent).


n tinnitus, 1,5 mg/kg din sol. 2 % (i.v.).

Pentru anestezia de suprafa, singur sau n asociere cu un alt anestezic local de suprafa, n
form de crem sau plasture impregnat cu emulsie, se aplic pe suprafaa interesat, cu o or
naintea interveniei.

Atenie! DM// este: 200 mg (infiltraie), 500 mg (infiltraie n asociere cu adrenalin) (cf.
FRX).

Concentraiile plasmatice (Cp) toxice sunt: Cp > 0,01 mg/ml (Cp > 10 pg/ml); n unele
cazuri, limita minim scade la Cp > 0,006 mg/ml (Cp > 6 pg/ml).
Interaciuni:

Ateniei Toxicitatea lidocainei crete la asocierea cu cimetidin (inhibitor enzimatic) i cu


propranolol (deprimant cardiac).
MEPIVACAINA

Fdin. i Ftox.:

- aciune anestezic local de infiltraie i de conducere; nu este eficace ca anestezic de


suprafa;
- debut lent (10-30 min) i durat medie mai prelungit (1 1/2-3 ore) comparativ cu lido caina;
-

poten medie;

toxicitate relativ mare la nou-nscut; CI n obstetric i la copiii sub I lun.

Toxicitatea crescut la nou-nscut este consecina constantei de disociere mici (pKa=7,6),


care, n condiiile pH-ului mai sczut din sngele neonatal, permite realizarea unei proporii
semnificative de form neionizat, lipofil, deci mai uor difuzabil n SNC i alte esuturi ale
nou-nscutului. n cazul anestezicelor locale care au pKa mai mare, proporia de form
neionizat este mai mic n sngele neonatal.
Fter. i Fgraf.:
-

infiltraie, 1%; bloc nervos periferic, 1-1,5 %;

epidural, 1,5-2 %; rahianestezie, 3 % (n soluie hiperbar);

anestezie de suprafa (n bronhoscopie).

Ateniei Bloc motor la concentraii de 2 %.


DM: 200 mg.
BUPIVACAINA

Fdin. i Ftox.:
-

aciune anestezic local de infiltraie, de conducere i de suprafa;


induce mai mult bloc senzitiv (anestezia fibrelor sensibilitilor) dect bloc motor
(anestezia fibrelor motorii); n cadrul blocului senzitiv, anestezia fibrelor sensibilitii
dureroase este de foarte lung durat, oferind efect analgezic postoperator prelungit; blocul
motor este mai puin intens, comparativ cu alte anestezice locale;

- debut lent (cca 15 min) i durat lung (4-8 ore); Ateniei Asocierea cu ADR prelungete
periculos durata anesteziei (peste 24 ore);
-

poten i toxicitate mare',

- toxicitate cardiac mai mare fa de celelalte anestezice locale; poate antrena colaps
cardiovascular;
-

toxicitatea neonatal mai redus.

Toxicitatea cardiac marcat se datoreaz efectului deprimant cardiac intens, bazat pe


blocarea rapid n sistol i prelungit n diastol, a canalelor de sodiu miocardice. Lidocaina, la
doza anestezic echiactiv, este mai puin cardiotoxic, deoarece elibereaz canalele de sodiu, n
timpul diastolei.
Clinic, cardiotoxicitatea se manifest prin deprimare cardiac i aritmii ventriculare severe
(la administrarea i.v. de doze mari).
CI: injectare rapid; concentraii mari (0,75 %).
Fter. i Fgraf.:
-

infiltraie i bloc nervos periferic, 0,25-0,75 %;

epidural, 0,5-0,75 %; rahianestezie, 0,5 % (n soluie hiperbar).

Avantaje:
-

durata lung (util n interveniile chirurgicale laborioase i n farmacoterapia durerii);

blocul senzitiv prelungit, cu analgezie postoperatorie;

locale;
-

blocul motor (anestezia fibrelor motorii) este mai slab, comparativ cu alte anestezice

posibilitatea utilizrii n obstetric.

Dezavantaje:

toxicitatea sistemic nalt (precauie: utilizarea de concentraii mici);

cardiotoxicitatea.
ROPIVACAINA

Str. chim.: aminoetil-amid cu centru chiral; este izomerul S; S-enantiomerul are toxicitate
mai sczut fa de izomerul R, deoarece realizeaz concentraii plasmatice mai sczute.
Fdin. i Ftox.:
-

aciune anestezic local de infiltraie i conducere;

debut lent i durat lung, similare bupivacainei, pentru blocul senzitiv;

motor;

debutul este mai lent, durata mai scurt i intensitatea mai redus, pentru blocajul

- efectul anestezic local este difereniat pentru fibrele senzitive i motorii, n zona concentraiilor de 0,5-1 %;

potena puin mai sczut, comparativ cu bupivacaina;

- aciunea vasoconstrictoare proprie prelungete anestezia local, eliminnd necesitatea asocierii cu ADR;

toxicitatea sistemic i cardiac (cardiotoxicitatea) sunt mai reduse fa de


bupivacain.

CI: hipersensibilitate; copii sub 12 ani.


Fter. i Fgraf.:

- epidural, doze unice de 250 mg i doze cumulate (bolus repetat sau cateter) de 800 mg/24
ore;

anestezie n chirurgie, 0,75-1 %; cezarian, 0,75 %;

- farmacoterapia durerii acute, 12-20 mg/h din sol. 0,2 % (cateter preoperator), reduce
semnificativ dozele necesare de analgezice opioide; durata maxim a cateterizrii: 24 ore

2. CURARIZANTE (Miorelaxante
periferice, Blocante neuromusculare, Blocante
mioneurale)
2.1.

BAZE FARMACOLOGICE

2.1.1.

Definiie
i

Sunt substane care produc relaxarea muchilor striai, pn la paralizie, prin blocarea
transmisiei impulsului nervos de la nervi la muchi, la nivelul sinapselor neuroefectoare
somatice (plci motorii).

Locul de aciune: periferic, la nivelul receptorilor colinergici nicotinici N 2 (NM = nicotinici


musculari scheletici).

(A se vedea N.B. Cristea A.N., 1998, cap. 6: Domeniul colinergic i la Seciunea 111: Baze
neurofiziologice)
i

Mecanismul este direct i poate fi de dou feluri;

antagonist antidepolarizant;

agonist cu depolarizare prelungit.

2.1.2.

Clasificare

Funcie de mecanismul de aciune:

a) Curarizante antidepolarizante (mpiedic depolarizarea, avnd afinitate, fr activitate


intrinsec), numite i curarimimetice (tip tubocurarina) sau pahicurare (cu mas molecular mare): d-tubocurarina, demetiltubocurarina, galamina, pancuronium, vecuronium, alcuronium, pipecuronium, rocuronium, rapacuronium, mivacurium, atracurium,
doxacurium;

b) Curarizante depolarizante (cu depolarizare prelungit, avnd afinitate i activitate

intrinsec), numite i antirepolarizante, acetilcolinomimetice sau leptocurare (cu molecule


mici): decametoniu, suxametoniu (= succinilcolina).
Funcie de structura chimic:

a)

Curarizante antidepolarizante

- alcaloizi naturali sau semisintetici (benzil-izochinoline ciclice): d-tubocurarina, demetiltubocurarina, alcuronium;

- amoniu steroizi (derivai cuatemari de amoniu steroidici): pancuronium, pipecuronium,


rocuronium, rapacuronium, vecuronium;

b)

benzil-izochinoline: atracurium, doxacurium, mivacurium;

Curarizante depolarizante dicolin-esteri: succinilcolina (suxametoniu).

2.1.3. Relaii str. chim.-aciune


Derivaii de bis-amoniu cuaternar au distana optim ntre cele dou grupri de amoniu
cuaternar de 10 atomi de C (deca = zece denumirea curarizantului: decametoniu).

Str. chim. a decametoniului: (CH^ NT ~(CH2)IO - N* (0^3)3

Distana n nm este:

1,0

nm ( 0,1), n cazul antidepolarizantelor cu molecule rigide (ex. tubocurarina);

variabil n cazul depolarizantelor cu molecul flexibil (max 1,45 nm la decametoniu).

2.1.4. Farmacocinetic
Profilul farmacocinetic al derivailor cuaternari de amoniu:

- Absorbie lent i ineficient per os; calea de administrare este exclusiv injectabil i.v.
(bolus sau perfuzie);

Difuziune i distribuire numai n 2 spaii hidrice (intravascular i extracelular);

Nu difuzeaz prin bariera hematoencefalic i placent;

Eliminare renal n form nebiotransformat sau ca metabolii;

- Biotransformarea are loc pe ci diferite i cu viteze diferite, n funcie de structura chimic


i influeneaz direct durata de aciune.

Compuii cu legturi diesterice (suxametonium, mivacurium, atracurium) sunt uor hidrolizai de esterazele plasmatice i hepatice. n consecin, epurarea lor nu depinde de funcia
renal.

Astfel, suxametonium (succinilcolina) are durat de aciune ultrascurt, deoarece este extrem
de rapid hidrolizat de pseudocolinesteraza (butirilcolinesteraza) plasmatic i hepatic. De
asemenea, mivacurium este rapid hidrolizat de butirilcolinesteraz. avnd ca urmare, durat
scurt de aciune. Atracurium este degradat pe dou ci: hidroliz catalizat de esterazele
plasmatice i hepatice la un metabolit mai puin activ i degradare spontan neenzimatic, n
consecin durata fiind medie.

n cazul indivizilor cu enzimopatie genetic (colinesteraz plasmatic atipic sau deficiena


colinesterazic) se poate instala apnee prelungit, la doze eficace medii, de suxametoniu sau
mivacurium.

Compuii cu nucleu steroidic i grupri ester grefate pe nucleu sunt hidrolizai mai lent, n
ficat. Metaboliii pstreaz aproximativ jumtate din activitatea curarizantului respectiv.

Civa compui sunt epurai exclusiv prin eliminare renal i posologia trebuie ajustat n
insuficiena renal (doxacurium, pancuronium).

2.1.5. Farmacodinamle
>

Deosebirile ntre cele dou tipuri de curarizante:

- Curarizantele antidepolarizante sunt antagoniti competitivi ai receptorilor N 2 i


acioneaz ntr-o singur faz paralizant; efectul este mai prelungit, dect n cazul
depolarizantelor;

- Curarizantele depolarizante sunt agoniti, dar au afinitate pentru receptorii N 2, mai


mare ca Ach, iar biotransformarea este mai lent; efectul paralizant urmeaz dup o
faz inifial de stimulare cu faciculaii musculare (corespunztoare depolarizrii).
Potenialul membranar al plcii motorii este modificat astfel: depolarizare la -55 mV,

urmat de repolarizare spre -80 mV.

Relaxarea produs de curarizante se intensific gradat, instalndu-se succesiv: - hipotonia


muscular; - atonia; - paralizia.

>

Clasificarea funcie de durata efectului clinic (min):

- durat lung (90-180): pancuronium, d-tubocurarina, pipecuronium, doxacurium;

- durat intermediar (15-90): atracurium, rapacuronium, rocuronium, vecuronium;

- durat scurt (10-20): mivacurium;

- durat ultrascurt (2-10): suxametoniu.

Durata aciunii este strns corelat cu viteza i calea de epurare (a se vedea pct. 2.1.4.).
Durat lung de aciune au compuii care sunt epurai pe cale renal, exclusiv (pancuronium,
doxacurium) sau majoritar (d-tubocurarina). Durat scurt i ultrascurt au compuii care sunt
epurai prin hidroliz, de ctre esterazele plasmatice (mivacurium, suxametonium).

Debutul este rapid, variind de la compus la compus, n limitele a 1-6 minute.

>

Clasificare funcie de poten (exprimat n dozele iniiale uzuale mg/kg, i.v.):

- poten mare (0,05-0,15 mg): doxacurium, mivacurium, pancuronium, pipecuronium,


vecuronium;

- poten intermediar (0,2-0,6 mg): alcuronium, atracurium, demetiltubocurarina, rocuronium, d-tubocurarina;

- poten mic (0,5 - 2 mg): galamina, suxametonium.

>

Ordinea instalrii paraliziei este n funcie de sensibilitatea diferitelor grupe musculare


i de doze:

- La doze terapeutice: globii oculari, ridictorul pleoapelor, urechile, faa, limba, farin-

gele, laringele, masticatorii, muchii cefei (testul cderii capului, la iepure), falangelor, membrelor superioare i inferioare, abdomenului;

La supradozare: muchii toracelui, cu muchii respiratori (intercostali i diafragm). Efectele


produse sunt gradate, corespunztor paraliziei treptate a grupelor de muchi

menionate mi sus:

- diplopie, ptoza palpebral, dizartrie, greutate n deglutiie, cderea mandibulei, paralizia


membrelor;

paralizia muchilor respiratori (la doze letale).

2.1.6. Farmacotoxicologie
Efecte curarizante de supradozare: paralizia muchilor respiratori, cu blocarea respiraiei i
efect letal, dac nu se intervine rapid cu respiraie artificial.

AlteRA proprii:

- Efecte secundare ale aciunii histaminoliberatoare (intens la d-tubocurarin; practic


absent la antidepolarizantele de sintez; slab la suxametoniu);

- Aciune ganglioplegic cu hTA, prin extinderea blocajului asupra receptorilor ganglionari


colinergici nicotinici Ni (semnificativ la d-tubocurarin), la doze mari;

- Aciune parasimpatolitic vagolitic (antimuscarinic), prin extinderea blocajului asupra


receptorilor muscarinici (semnificativ la galamin).

Aceste trei tipuri de reacii adverse sunt nesemnificative clinic, la unele dintre curarizantele
noi (rocuronium, pipecuronium, doxacurium).

Ateniei Curarizantele depolarizante (suxametonium) au efecte inverse n domeniul vegetativ


i anume: stimulare parasimpatic, iar la doze mari, i stimulare ganglionar. Tratamentul
supradozrii i intoxicaiei acute:

- respiraia artificial;

- antidot, exclusiv pentru curarizantele antidepolarizante: neostigmina (s.c. 0,5 - 1 mg).

2.1.7. Farmacoterapie
Indicaii ca miorelaxante n:

- intervenii chirurgicale mari, ce necesit o relaxare muscular bun (pe abdomen, torace),
ca adjuvante ale anesteziei generale;

- endoscopie;

- reducerea fracturilor;

- diagnosticul miasteniei (n miastenie, curarizarea se produce la doze mai mici).

2.1.8. Farmacografie
Calea: exclusiv i.v.;

Curarizarea pre-operatorie se face dup intubaie pentru respiraie artificial, conform


tehnicii injeciilor jracionate, cu diminuarea dozei la fiecare nou reinjectare (prevenirea
efectului cumulativ).

Doza de diagnostic al miasteniei este foarte mic.

2.1.9. Farmacoepidemiologie
ci.
- miastenie, miastenia gravis.

2.1.10. Interaciuni
Sinergism:

- Atenie! anticolinesterazicele poteneaz exclusiv curarizantele depolarizante;

- anestezicele generale, srurile de Mg 2+ (poteneaz miorelaxarea i deprimarea respiratorie); n cazul eterului (care are aciune bun miorelaxant), dozele se reduc la 1/2.

2.2. CURARIZANTE ANTIDEPOLARIZANTE


- antibioticele care blocheaz indirect depolarizarea probabil prin blocarea canalelor de
calciu din membrana presinaptic, cu inhibarea eliberrii de Ach (aminoglicozide,
polimixine, lincomicina, clindamicina, amfotericina B, colistin);

- diureticele hipokaliemiante (se monitorizeaz kaliemia i se corecteaz);


Antagonism:

Atenie! anticolinesterazicele antagonizeaz exclusiv curarizantele antidepolarizante


(mecanism antidot);
clorura de potasiu, hiperkaliemia, antagonism exclusiv cu curarizantele antidepolarizante
.

P-(CH2)2-N(C2H5)3

( \-0-(CH2)2-kc2HJ3
0-(CH2)2-N(C2H5)3

Galamina

Fig. IIJ. Structurile chimice ale unor curarizante antidepolarizante: tubocurarina i galamina

D-TUBOCURARINA
Alcaloid din curara extras din Chondondendron tomentosum.

Str. chim.: 2 grupri de amoniu cuaternar (n cte un nucleu tzochinolinic), distanate prin

10

atomi de carbon i 1 nm (= distana optim, pentru aciunea curarizant).

Izomerul dextrogir este de aprox. 10 ori mai activ.


Fdin.:

Efectul curarizant (i.v. 10 mg): L = 1-5 min. (la 5 min, efect maxim); D = 30-60 (120) min.
(20 min, efect maxim; paralizie 30-60 min; efect rezidual 1 or).

Alte aciuni farmacodinamice:

- aciune histaminoliberatoare pronunat, cu bronhospasm, hTA i posibile reacii imunoalergice;

- aciune ganglioplegic intens cu hTA, la doze mari.


Ftox.:

Efecte secundare consecin a aciunii histamino-liberatoare:

- bronhospasm i hipersecreii (bronic, gastric);

- reacii alergice de tip histaminic (urticarie,etc).

Se acumuleaz, la doze multiple, n caz de insuficien renal.


Fepid.:

CI: astm bronic; teren alergic; miastenie.

Tratamentul intoxicaiei:
respiraie artificial, sub presiune (pentru contracararea bronhospasmului i aspiraiei secreiilor
bronice)
;

atropin i antihistaminice (antagonizarea efectelor histaminice);

antidot anticurarizant: neostigmina.

A fost nlocuit cu antidepolarizantele de sintez.

Fter. i Fgraf.:

Atenie! Pentru diagnosticul miasteniei, doze mici i.v.: 0,0075 - 0,015 mg/kg (7,515pg/kg).
OCOCHg

Pancuronium

Pipecuronium
H,C-

Rocuronium

Vecuronium

(^Y-Hs
+/ \

HgCOCO

\ /

/\
c-

-/O

HgCOCO

\+/CH,

N NC

CH

HO

JT}

HgCOCO

Fig. 11.4. Structurile chimice ale unor curarizante antidepolarizante

PANCURONIUM
Fdin.:

Efect curarizant cu poten mai mare ca d-tubocurarina (de 5-7 ori). Latena uor mai
scurt i durata mai mare, cca 30-60 (120-180) min; (40-60 min efect maxim; paralizie i
efect rezidual nc 1-2 h).

Aciune parasimpatolitic vagolitic asupra miocardului, cu tahicardie, HTA i aciune


histamino-liberatoare, slabe.

Ftox.: RA practic absente.

Fter. i Fgraf.:
Este curarizantul clasic major de durat lung (practic tar efecte secundare).

Posologie: iniial 0,05-0,1 mg/kg. apoi 0.01-0.02 mg/kg.

Fi
g.
1
L
5.
St
ru
ct
ur
ile
ch
i
m
ic
e
al
e
u
n
or
cu
ra
ri
za
nt
e
a
nt
id
ep
ol
ar
iz
a
nt
e
be
nz

2.3.

CURARIZANTE DEPOLARIZANTE
SUXAMETONIU

Sin.: succinilcolina (ester al colinei).

Fcin.:

- hidrolizat rapid de pseudocolinesteraza plasmatic la succinil-monocolin slab activ i


apoi de colinesteraza hepatic, la colin i acid succinic; durata de aciune foarte scurt (5
min. i.v.);

- n deficiena enzimatic genetic (4 % din populaie), doza medie terapeutic provoac o


apnee prelungit.

Fdin. i Ftox.:

Efect curarizant cu latena i durata ultrascurte (cca. 60 sec. i respectiv 4-8 min.). Se
administreaz n perfuzie.

Efectul curarizant este bifazic: fasciculaii musculare, urmate rapid de paralizie.


Fasciculaiile pot provoca rupturi ale fibrelor musculare profunde, cu dureri.

Alte efecte, la doze mari:

- potenial histamino-liberator;

- muscarinice (contracia muchilor netezi cavitari, hipersecreie glandular);

- nicotinice (HTA, tahicardie), la doze mari.

CI: miotonie (atenie 1), insuficien hepatic.

Fter. i Fgraf.: miorelaxare de foarte scurt durat, n tehnici de diagnostic i terapie


(bronhoscopie, gastroscopie, intubaie traheal, reducerea fracturilor, electroterapie).

Pentru efect curarizant susinut, administrare n perfuzie.

Posologie: n perfuzie i.v. lent sol. 0,1-0,2 % (preparat extemporaneu), 2,5 mg/min.
Dozele: 10-30 mg relaxeaz muchii scheletici; 40-60 mg relaxeaz muchii respiratori; 80- 100
mg paralizeaz muchii respiratori.

< 1,45nm

(CH3)3N-(CH2)10-N(CH3)3
Decametoniu
(ch3)3nch2 ch2 occh2ch2 coch2ch2 n(ch3)3
O
O
Suxametoniu (succinilcolina)

Fig. II.6. Structurile chimice aie unor curarizante depolarizante

BIBLIOGRAFIE SELECTIV

1. Catterall W., Mackie K. - Local anesthetics, chap. 15 in Goodman&Gilmans, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Ed., Mc Graw-Hill, Internat. Ed., 2001, 367-384

2. Mutschler E., Derendorf H. - Local Anesthetics, in Drug Actions. Basic Principles and
Therapeutic Aspects, Medpharm Sc. Publ., Stuttgart, 1995, 182-186

3. Mutschler E., Derendorf H. - Muscle Relaxants, in Drug Actions. Basic Principles and
Therapeutic Aspects, Medpharm Sc. Publ., Stuttgart, 1995, 195-202

4. Mutschler E., Derendorf H. - The Nervous System. Basic anatomy and physiology, in Drug
Actions. Basic Principles and Therapeutic Aspects, Medpharm Sc. Publ., Stuttgart, 1995,99115

5. Ragsdale D. R., Mc Phee J. C., Scheuer T., Catterall W. A. - Molecular determinants of statedependent block of Na+ channels by local anesthetics, Science, 1994, 265, 1724-1728

6. Rang H. P., Dale M. M., Ritter J. M. - Local anesthetics and other drugs that affect ion
channels, in Pharmacology, Fourth Ed., Churchill Livingstone, London, 634-648

7. Stroescu V. - Anestezicele locale, n Bazele farmacologice ale practicii medicale, Ed. a Vil-a,
Edit. Med., Bucureti, 2001, 916-931

8. Stroescu V. - Curarizantele i alte deprimante periferice ale funciei musculaturii striate, n


Bazele farmacologice ale practicii medicale, Ed. a VII-a, Edit. Med., Bucureti, 2001, 624634

9.

Taylor P. - Agents acting at the neuromuscular jonction and

autonomie

ganglia,

chap.

9,

in

Goodman&Gilmans,

The

Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Ed., Mc Graw- Hill,


Internat. Ed., 2001, 193-213

SNV

(II. FARMACOLOGIA

Seciunea

2__________________________________________________________________________________________________________________________________________________

1. BAZE FIZIOPATOLOGICE l FARMACODINAMICE


1.1.

1.1.1.
a)

BAZELE FARMACODINAMICE

Clasificarea medicamentelor cu aciune la nivelul SNV

n funcie de sensul aciunii:

- MIMETICE - sens pozitiv, efecte de activare;

b)

- LITICE sau PLEGICE - sens negativ, efecte de blocaj.


n funcie de locul aciunii, raportat la tipurile de sinapse:

- PARASIMPATOTROPE - la nivelul sinapselor neuroefectoare parasimpatice;

- SIMPATOTROPE - la nivelul sinapselor neuroefectoare simpatice;

c)

- GANGLIOTROPE - la nivelul sinapselor intemeuronale ganglionare vegetative.


n funcie de sensul i locul aciunii:

- PARASIMPATOMIMETICE i PARASIMPATOLITICE;

- SIMPATOMIMETICE i SIMPATOLITICE;

d)

- NICOTINOMIMETICE i GANGLIOPLEGICE.
n funcie de mecanismul aciunii:

- Cu mecanism direct asupra receptorilor efectori postsinaptici:

- tip agonist, activator,

- tip antagonist, blocant;

- Cu mecanism indirect, intervenind n metabolismul neuromediatorilor chimici:

- n sens activator (favorizarea eliberrii i inhibarea recaptrii din fanta sinaptic, inhibarea metabolizarii neuromediatorului),

- n sens inhibitor (inhibarea biosintezei, golirea depozitelor veziculare de neuromediator,


inhibarea eliberrii i favorizarea recaptrii din fanta sinaptic).

Efectele asupra proceselor de eliberare i de recaptare din fanta sinaptic pot fi mediate prin
activarea sau blocarea receptorilor modulatori presinaptici.
e)
n funcie de mecanism, loc i sens:

- Cu mecanism direct:

ADRENOMIMETICE i ADRENOLITICE,

PARASIMPATOMIMETICE DIRECTE i PARASIMPATOLITICE,


NICOTINOMIMETICE i GANGLIOPLEGICE.

- Cu mecanism indirect:

NEUROSIMPATOMIMETICE i NEUROSIMPATOLITICE,
ANTICOLINESTERAZICE.

1.1.2.

Interrelaiile
ntre
medicamentele cu aciune
asupra SNV

Deoarece, cele dou componente ale SNV, parasimpaticul i simpaticul, au funcii fiziologice antagonice, ntre grupele de medicamente cu aciune la nivelul SNV exist interrelaii de
sinergism sau de antagonism.
Sinergism:

Paraimpatomimetice i simpatolitice;

Simpatomimetice i parasimpatolitice.
Antagonism:

Paraimpatomimetice i simpatomimetice;

Parasimpatolitice i simpatplitice

Paraimpatomimetice i parasimpatolitice;

Simpatomimetice i simpatolitice.

1-4 Antagonism 5,6 Sinergism


Fig.

nu. Relaie de

sinergism i antagonism, la asocierea grupelor de medicamente ce acioneaz la

nivelul

SNV

1.2.

BAZE FIZIOPATOLOGICE

DOMENIILE ADRENERGIC I COLINERGIC


(A se vedea la grupele farmacodinamice i la N.B. Cristea A. N., 1998, cap. 6).

1.2.1.

Domeniul adrenergic

Neuromediatori, derivai de beta-feniletilamin: noradrenalina (NA) i adrenalina


(ADR). Biosinteza de la dopamin, conducnd succesiv la;

NA, prin beta-hidroxilare (catalizat de dopamin beta-hidroxilaza);

ADR, prin N-metilare (catalizat de feniletanolamin-N-metiltransferaza).

Biodegradare la metabolitul final acid vanilil-mandelic (VMA), trecnd prin metabolii


intermediari, sub aciunea a trei enzime: catecol-O-metiltransferaza (COMT), monoaminoxidaza subtipul A (MAO-A) i aldehid-dehidrogenaza.

1.2.1.1.

Receptorii adrenergici

Subtipurile de receptori adrenergici:

receptori alfa (a): al (postsinaptici) i a2 (pre- i postsinaptici);

receptori beta (P): pi i P3 (postsinaptici) i p2 (pre- i postsinaptici).

Distribuia selectiv n esuturi a receptorilor adrenergici postsinaptici i corelaia cu efectele:

alfa-1: muchi netezi vasculari (vasoconstricie), muchi netezi genito-urinari (contracie, efect ocitocic), muchi neted radiar al irisului (contracie, cu midriaz activ), muchi
netezi intestinali (relaxare), miocard (creterea forei de contracie i excitabilitii, cu
aritmii), ficat (glicogenoliz, cu hiperglicemie);

alfa-2: pancreas endocrin (hiposecreie de insulin cu tendin la hiperglicemie),


trombocite (agregare plachetar);

beta-1: miocard (crete fora de contracie, ritmicitatea i viteza de conducere AV),


aparat juxtaglomerular renal (creterea secreiei de renin);

beta-2: muchi netezi vasculari, bronici, gastrointestinali, genito-urinari (vasodilataie,


bronhodilataie, relaxare, efect tocolitic), ficat i muchi striat (glicogenoliz cu
hiperglicemie);

beta-3: esut adipos (lipoliz cu hiperlipidemie).

Efectele activrii receptorilor adrenergici presinaptici:

alfa-2A: reducerea eliberrii NA n fanta sinaptic, cu scderea tonusului simpatic;

beta-2: creterea eliberrii NA n fanta sinaptic, cu ridicarea tonusului simpatic.


Sistemele efectoare ale receptorilor adrenergici.

alfa-1: PLC (fosfolipaza C)/Gq, PLD (fosfolipaza D)/Gq, PLA2 (fosfolipaza A2)/Gq,
Gi/Go, (stimulare);

alfa-2: (pre- i postsinaptici): AC (adenilatciclaza)/Gi (inhibare), canale de K +/Gi


(deschidere), canale L de Ca2+/Go (nchidere);

beta-1: AC/Gs (stimulare), canale L de Ca2+/Gs (deschidere);

beta-2 i beta-3: AC/Gs (stimulare).

Agoniti medicamentoi selectivi ai receptorilor adrenergici postsinaptici:


o
alfa-1: ADR > NA; fenilefrina;

beta-1: isoprenalina > ADR = NA;

dobutamina;

beta-2: isoprenalina > ADR > NA;

terbutalina;

o beta-3: isoprenalina = NA >ADR.

Antagoniti medicamentoi selectivi ai receptorilor adrenergici postsinaptici:


o alfa-1: prazosin;

beta-1: metoprolol.

Agoniti i antagoniti medicamentoi ai receptorilor adrenergici presinaptici alfa-2: o


agoniti: ADR > NA; clonidina; o antagoniti: yohimbina.

1.2.1.2.

Sinapse adrenergice

Tipurile de sinapse adrenergice, localizarea i corelaia cu tipurile de receptori:

>

Intemeuronale centrale (SNC): receptori alfa i beta;

>

Neuroefectoare:

- miocard: beta-1, alfa-1;

- muchi netezi vasculari: alfa-1, beta-2;

- muchi netezi viscerali: bronici (beta-2); gastrointestinali i genito-urinari (alfa-1,


beta-2);

- muchi neted radiar al irisului: alfa- 1.

1.2.2.

Domeniul colinergic

Neuromediator: acetilcolin (ACh), esterul colinei cu acidul acetic.

Enzima ce catalizeaz biosinteza ACh: colin-acetil-transferaza.

Enzima ce catalizeaz biodegradarea ACh: acetil-colinesteraza.

1.2.2.1.
Subtipurile de receptori colinergici:

Receptorii colinergici

receptori nicotinici: Nj (NSnc > Nn) i N2 (Nm);

receptori muscarinici: Mj, M2, M3, M4, Ms.

Nomenclatura i corelaia cu localizarea:

NSNC (nicotinici neuronali, centrali): SNC;

NN (nicotinici neuronali, ganglionari): ganglioni vegetativi i medulosuprarenal;

NM (nicotinici somatici, musculari, scheletici): muchii striai;

Mi (muscarinici neuronali, centrali i ganglionari): SNC, ganglionii vegetativi parasimpatici intramurali;

M2 (muscarinici centrali i miocardici): SNC, miocard (nod SA i AV, atriu, ventricul);

M3 (muscarinici centrali i viscerali): SNC, glande secretarii exocrine, muchi netezi


cavitari, endoteliu vascular;

M4: neelucidat;

M5 (muscarinici centrali): SNC.

Receptorii colinergici, ca i cei adrenergici, sunt sisteme receptor-efector. Efectorul poate fi


reprezentat de:

canale membranare ionice de sodiu (Na+), n cazul receptorilor nicotinici N;

- enzime membranare (fosfolipaza C = PLC i adenilatciclaza = AC), modulate prin protei nele G i canale membranare ionice de potasiu (K +) sau calciu (Ca2+), n cazul receptorilor
muscarinici M.

Activarea receptorului antreneaz stimularea sau inhibarea activitii efectorului membranar,

cu modificarea corespunztoare a concentraiei mesagerilor secunzi i a nivelului citoplas- matic


al ionilor.

Sistemele receptor / efector i corelaia cu ionii intracitoplasmatici sau mesagerii secunzi i


efectele:

NSNC (presinaptici) / cuplai la canalele ionice de Na + > Ca2+ (deschidere) ~> Na+ i Ca2+
citoplasmatic neuronal presinaptic (cretere) > depolarizare presinaptic cu eliberare de
ACh;

NN (postsinaptici) / cuplai la canalele ionice de Na + > Ca2+ (deschidere) -> Na+

i Ca2+

citoplasmatic postganglionar i medulosuprarenal (cretere) > depolarizare

postsi-

naptic cu activare ganglionar vegetativ i secreie de ADR din medulosuprarenal;

NM (postsinaptici) / cuplai la canalele ionice de Na + > Ca2+ (deschidere) -->

Na+ i

Ca2+ citoplasmatic muscular (cretere) ~> depolarizarea plcii motorii i contracia


muchilor striai scheletici;

M] (postsinaptici) / cuplai la enzima membranar PLC prin intermediul proteinei Gq/11


(stimulare) -> mesagerii secunzi citoplasmatici ganglionari IP3, DAG, Ca 2+ (cretere) ->
activare ganglionar vegetativ parasimpatic cu transmiterea PA pe fibrele vegetative
postganglionare i stimularea esuturilor interne inervate;

M2 (postsinaptici) cuplai fie:

/ enzima membranar AC prin intermediul proteinei Gi/o (inhibare) ~> mesagerul secund
citoplasmatic miocardic AMPC (scdere) > deprimare cardiac;

/ canalele ionice de K + prin intermediul proteinei Gi (deschidere) > curent de K + (cretere)


> deprimare cardiac;

M3 (postsinaptici) cuplai fie:

/ enzima membranar PLC prin intermediul proteinei Gq/11 (stimulare) > mesagerii
secunzi citoplasmatici viscerali IP3, DAG, Ca 2+ (cretere) > secreia glandelor exocrine,
contracia muchilor netezi ai organelor cavitare;

/ endoteliul vascular eliberator de NO cu stimularea enzimei membranare GC i creterea


mesagerului secund GMPC --> vasodilataie;

M4 - cuplat cu un sistem efector similar receptorului M 2;

Ms- cuplat cu un sistem efector similar receptorului Mi.

Agoniti selectivi ai receptorilor colinergici:

receptorii nicotinici (NSNC , NN , NM ): nicotin (alcaloid toxic din Nicotiana tabacum);

receptorii muscarinici (MI5): muscarina (alcaloid toxic din Amanita muscaria);

oxotremorina.

Antagoniti selectivi ai receptorilor colinergici:

receptorii nicotinici NN (trimetafan) i NM (D-tubocurarina, a-bungarotoxina)

receptorii muscarinici M14 (atropina) i Mi (pirenzepina).

1.2.2.2.

Sinapse colinergice

Tipurile de sinapse colinergice, localizarea i corelaia cu tipurile de receptori:

>

Intemeuronale

- centrale (SNC): receptori nicotinici NSNC i muscarinici MI_5;

- ganglionare (ganglionii vegetativi): receptorii nicotinici NN i muscarinici Mi;

M! :

>

Neuroefectoare

- somatice (placa motorie): receptori nicotinici N M;


viscerale: receptori muscarinici M2 (miocard) i M3 (glande secretorii exocrine i muchi netezi)
.

GANGUOTROP
E

Bronhii Inima

Pi
P2
SIMPATOTROPE Mimetice,
- IJtice

PI

Vase

Glande ' f

I I

I I

Ch,

biliar urinar sudoripare S(omacM3


M,

M3
PARASIMPATOTROPE
Mimetice - Utice

M3
-

Fig. III.2. Schema locurilor de aciune ale medicamentelor la nivelul domeniilor adrenergic i colinergic

2. SIMPATOMIMETICE
2.1.

BAZELE FARMACOLOGICE
2.1.1.

Definiie

Simpatomimeticele (Smim) reproduc toate sau unele dintre efectele stimulrii fibrelor
nervoase vegetative simpatice, postganglionare.
Locul aciunii: sinapsele neuroefectoare simpatice, de la nivelul miocardului, muchilor netezi i
glandelor exocrine (cu excepia glandelor sudoripare), sinapse ce constituie domeniul adrenergic
periferic
.

Mecanismul de aciune poate fi:

direct, pentru simpatomimeticele de tip adrenomimetic;

indirect, pentru simpatomimeticele de tip neurosimpatomimetic.

2.1.2. Clasificare
a)

n funcie de mecanismul de aciune:

- Adrenomimetice (cu mecanism direct): tip noradrenalina, adrenalina, fenilefrina,


dobutamina, isoxsuprina, izoprenalina;
- Neurosimpatomimetice (cu mecanism indirect): tip amfetamina sau tip cocaina.
Adrenomimeticele se subclasific n funcie de selectivitatea pentru anumite subtipuri de
receptori adrenergici.

Neurosimpatomimeticele se clasific n funcie de mecanismul intim de aciune asupra


metabolismului neuromediatorului chimic i anume:

neurosimpatomimetice tip amfetamina (ptrund n terminaiile adrenergice i deplaseaz


NA, favoriznd eliberarea NA n fanta sinaptic): amfetaminice i tiramina;

neurosimpatomimetice tip cocaina (inhib recaptarea noradrenalinei din fanta sinaptic,


crescnd astfel concentraia neuromediatorului n fant): cocaina i antidepresivele cu
structur de amine triciclice.

Exist i simpatomimetice cu mecanism mixt (direct i indirect): tip efedrina, dopamina.

b)

n funcie de selectivitatea pentru receptori, adrenomimeticele se subclasific n:

Alfa i beta - adrenomimetice (neselective): adrenalina, dopamina, efedrina, etilefrina.

Alfa - adrenomimetice (neselective): noradrenalina, mefentermina, metaraminol,


midodrina (prodrog = dimetoxifenil-aminoetanol), derivaii imidazolici (nafazolina,
xilometazolina, oximetazolina, tetrizolina);

Beta - adrenomimetice (neselective): izoprenalina (sin. izoproterenol);

Alfa-1 - adrenomimetice (selective): fenilefrina, metoxamina;

Beta-1 - adrenomimetice (selective): la nivel cardiac (dobutamina, prenalterol);

Beta-2 - adrenomimetice (selective): la nivel vascular periferic (bametan, bufenina,


isoxsuprina), la nivelul bronhiolelor (orciprenalina, terbutalina, salbutamol, fenoterol,
salmeterol, bambuterol, clenbuterol, formoterol, bitolterol, pirbuterol, procaterol), la
nivel uterin (isoxsuprina, ritodrina).

c)

n funcie de utilitatea farmacoterapeutic, adrenomimeticele se clasific n:

>

Vasoconstrictoare generale, indicate n hipotensiune arterial acut sau cronic


(noradrenalina, adrenalina, efedrina, fenilefrina, etilefirina, metoxamina, metaraminol,
mefentermina, midodrina);

>

Vasoconstrictoare locale, indicate ca decongestionante ale mucoaselor nazal sau ocular


(adrenalina, efedrina, fenilefrina, nafazolina, xilometazolina, oximetazolina, tetrizolina);

>

Stimulante cardiace, indicate n ocul cardiogen i n blocul cardiac (adrenalina,

izoprenalina, dopamina, dobutamina, prenalterol);

>

>

Vasodilatatoare periferice, indicate n insuficiena circulatorie periferic hiperton


(bametan, isoxsuprina, bufenina);

-Tocolitice, indicate n travaliul prematur (isoxsuprina, hexoprenalina, fenoterol,

terbutalina, ritodrina);

>

Bronhodilatatoare, indicate n astmul bronic (adrenalina, efedrina, izoprenalina,


orciprenalina, terbutalina, salbutamol, fenoterol, salmeterol, bambuterol, clenbuterol,
formoterol, bitolterol, pirbuterol, procaterol).

Pseudoefedrina

Metoxamina

Ri

R2

R3

OH

Ra

R5

-ch3

Fig. III.3. Structurile chimice ale principalelor adrenomimetice, derivai de beta-fenil-etU-amin

Alte deosebiri p

-och3

Dobutamina

OH

OH

-CH-(CH2)2-^ ^>oh

CH3

Terbutalina

OH

OH

Fenoterol

OH

OH

Salmeterol

OH ch2oh

OH H

-C(CH3)3

y oh ch

chch2

-(CH2)6-o-(CH2)4-^ y

Fig. IIIJ. Structurile chimice ale principalelor adrenomimetice, derivai de beta-fenil-etil-amin (continuare)

Fi
g.
II
I3.
St
ru
ct
ur
ile
ch
im
ic
e
al
e
pr
in
ci
pa
lel
or
ad
re
no
mi
m
eti
ce,
de
ri
va
i
de
be
ta
te
nil
et
Ua
mi
n

OH
OH
3

n poz. 5

2.1.3. Relaii structur-profil farmacologic


Simpatomimeticele au dou tipuri de nuclee:

beta-feniletilamina (Fig. HI.3);

imidazolina (Fig. III.4).

2.1.3.1.

Nucleul de beta-feniletilamin

Se afl la marea majoritate a Smim i imprim afinitate i activitate intrinsec la nivelul


receptorilor adrenergici alfa i beta.
Ciclul aromatic benzenic este necesar pentru:

efectele adrenergice periferice alfa i beta;

efectele centrale stimulatoare.

Alte cicluri n poziia beta (nesaturate sau saturate):

reduc efectele adrenergice, mai ales pe cele beta;

- imprim efect alfa-2 presinaptic, central, deci efect simpatolitic central, putnd astfel
inversa sensul efectului la nivel SNC, n efect deprimant (grupul derivailor de imidazol);

Substituie:

pe ciclul benzenic, n poziiile 3, 4, 5;

la gruparea amin;

pe lanul alifatic etil, n poziiile alfa, beta.


Substituia pe ciclul benzenic:

Hidroxilii fenolici, situai n poziiile 3 i 4 (derivai o-dihidroxibenzen = catecoli):

- sunt grupri distribuitoare, cu caracter hidrofil; compuii catecolici nu difuzeaz sau


difuzeaz puin prin bariera hemato-encefalic i nu au efecte stimulatoare SNC
semnificative (NA, DA); sunt metabolizai specific, prin metilare catalizat de COMT;
consecine: inactivare per os la primul pasaj intestinal (COMT intestinal) i Tl/2 - 2-5 min
n admin i.v. (NA, ADR, DA).

cresc efectele adrenergice alfa i beta;

Lipsa hidroxilului din poziia 4 reduce efectele beta (fenilefrina = ADR fr -OH n 4, este
alfa-adrenomimetic).

Situarea n alte poziii, n afar de orto, (de ex. n meta) mpiedec aciunea COMT i crete
T1/2, compuii avnd durat medie de aciune (terbutalina, orciprenalina)

Ali radicali grefai pe ciclul benzenic pot reduce efectele beta, lsnd selectivitate alfa
(metoxamina).
Radicalul grefat la amin:

- are caracter hidrofob, favoriznd difuziunea n SNC (ADR difuzeaz n SNC; NA i DA


nu difuzeaz);

- imprim selectivitate pentru receptorii beta; odat cu creterea mrimii radicalului grefat
la amin, crete selectivitatea pentru beta-2 (ADR are efect beta-2, iar NA nu are).
Substituirea n poziia alfa:

- mpiedic aciunea MAO i crete durata de aciune de la minute, la ore (efedrina,


amfetamina);

- favorizeaz persistena n nerv i eliberarea NA (mecanism indirect: efedrina, amfetamina).

Substituirea n poziia beta: hidroxilul n beta este grupare distribuitoare, scade difuziunea i
efectele stimulatoare SNC, dar crete efectele adrenergice alfa i beta.

Feniletilaminele (fr hidroxili fenolici sau alcoolici) nu acioneaz direct pe receptorii


adrenergici, semnificativ, ci acioneaz prin mecanism indirect de eliberare a NA n fanta
sinaptic, difuzeaz bine prin bariera hematoencefalic i au efecte puternice stimulatoare SNC
(efedrina, amfetaminicele).

2.1.3.2.

Nucleul imidazolic

Substituit cu alte cicluri n afar de ciclul benzenic, se ntlnete la puine Smim (nafazolina,
xilometazolina, oximetazolina, tetrizolina); el se regsete i la o subgrup de Slit (tip clonidina).
Acest nucleu substituit imprim derivailor selectivitate pentru receptorii:
-

postsinaptici alfa (efect vasoconstrictor slab, local, decongestionant);

presinaptici alfa-2 (efect simpatolitic central, cu efect deprimant SNC).


I

N----R

^\

l
i

Nafazolina

CH2

HO-y \ ch3

(CH3)3C^a
^yCHj

Oximetazolina

Xilometazolina

<CH3>3C(\ />-CH2- ' CHg

^I

Tetrahidrozolina (tetrizolina)

Fig. III.4. Structurile chimice ale unor adrenomimetice, derivai de imidazoIinS

2.1.4.

Farmacodinamie

2.1.4.1.

Mecanism

Adrenomimeticele reproduc efectele stimulrii subtipurilor de receptori adrenergici, asupra


crora manifest activitate intrinsec.
Neurosimpatomimeticele produc efectele stimulrii fibrelor simpatice postganglionare, avnd
efecte att de tip alfa ct i beta, datorate neuromediatorului acumulat n fanta sinaptic, n
concentraii farmacologice.

Receptorii adrenergici sunt sisteme receptor-efector, cuplate la efectori prin proteinele G


inhibitoare (Gi) sau stimulatoare (Gs). Efectorii sunt enzime membranare:
-

fosfolipaza C (PLC);

adenilatciclaza (AC).

Corespondena subtipurilor de receptori adrenergici cu principalele sisteme efectoare


enzimatice i mesagerii secunzi este urmtoarea:
-

Alfa-1 postsinaptici: PLC/Gq (activare) > IP3, DAG, Ca2+ (cretere);

Alfa-2 post- i presinaptici: AC / Gi (inhibiie) > AMPc (scdere);

Beta-1,2,3 postsinaptici i presinaptici: AC / Gs (stimulare) > AMPc (cretere).

(A se vedea la III. 1.2.1.).

2.1.4.2.
a)

Efectele de tip adrenergic

Efectele adrenergice, la nivelul diferitelor esuturi i organe:

Sunt n sens: stimulator sau inhibitor.


Efecte adrenergice stimulatoare sunt la urmtoarele niveluri: SNC, cardio - vascular
(miocard i muchi netezi vasculari), unii muchi netezi (sfinctere, uter gravid, capsula splenic,
radiar al irisului, pilomotori), aparatul renal juxta - glomerular (secreie de renin), glandele
exocrine salivare (secreie enzimatic de amilaz), unele efecte metabolice (glicogenoliza
nsoit de hiperglicemie i hiperlactacidemie; lipoliza).
Efecte adrenergice inhibitoare sunt la nivelurile: muchi netezi cavitari (bronici, gastro intestinali, biliari, detrusorul vezicii urinare, miometrul negravid), muchiul neted ciliar.
b)
Efectele la nivelul receptorilor:
Efectele stimulatoare alfa - adrenergice sunt n general de tip alfa-1:
- constricia muchilor netezi arteriolari (din piele i mucoase, din viscerele abdominale i
renale, din muchii scheletici) i venoi;

stimularea miocardului (creterea forei de contracie i excitabilitii, cu aritmii);

- contracia muchilor netezi ai sfmcterelor (stomacului, intestinului, vezicii urinare i trigonul vezicii urinare);
-

contracia muchilor netezi ai ureterelor i uretrei;

contracia uterului gravid (efect ocitocic);

contracia capsulei splenice;

contracia muchiului neted radiar al irisului, cu midriaz;

contracia muchilor netezi pilomotori;

stimularea organului sexual masculin, cu ejaculare;

relaxarea muchilor netezi cavitari (stomac, intestin);

glicogenoliza hepatic, cu hiperglicemie.

Efectele inhibitoare alfa - adrenergice sunt n general de tip alfa-2:


-

relaxarea muchilor netezi cavitari (stomac, intestin);

scderea secreiei de insulin, din celulele B ale pancreasului endocrin;

agregare plachetar.

Efectele stimulatoare beta- adrenergice sunt de tip beta-1:


-

stimularea SNC;

- stimularea miocardului contracii (ventriculi, atrii) i excito - conductor (fascicolul His i


reeaua Purkinje, nodul SA i nodul AV);

stimularea aparatului juxta - glomerular renal, cu secreie de renin;

stimularea glandelor exocrine salivare, cu secreie bogat n amilaz.

Efectele inhibitoare beta - adrenergice sunt de tip beta-2:


venoi;

dilataia muchilor netezi vasculari, arteriolari (coronare i din muchii scheletici) i

- relaxarea muchilor netezi cavitari (bronici, gastro - intestinali, biliari, ai detrusorului


vezicii urinare);
-

relaxarea miometrului gravid i negravid (efect tocolitic);

relaxarea muchiului neted ciliar, cu acomodarea vederii la distan;

glicogenoliza n ficat i muchii striai, cu hiperglicemie i hiperlactacidemie.

Efecte beta-3:
-

lipoliz n esutul adipos.

2.1.4.3.

Efectele la nivelul aparatelor i sistemelor

SNC este stimulat (efecte beta i alfa).


Aparatul cardio - vascular este stimulat:

- Inima - sunt stimulate toate funciile miocardului contracii i excito - conductor (efecte
beta-1 i alfa-1): crete fora de contracie n special a ventriculilor, crete frecvena
(tahicardie), crete conductibilitatea mai ales n fasciculul His i reeaua Purkinje, crete
excitabilitatea;

Arteriolele - vasoconstricie (efect alfa-1) sau vasodilataie (efect beta-2);

- Tensiunea arterial: sistolic este crescut de beta-l-adrenomimetice; diastolic este cres cut de alfa-1-adrenomimetice (noradrenalina) i sczut de alfa -1 i beta-2-adrenomimetice (adrenalina, izoprenalina).
Aparat respirator:

Bronhiole - bronhodilataie (efect beta-2);

Glande bronhice - hiposecreie (efect alfa-1).


Aparat digestiv:

Stomac i intestin - scderea tonusului i peristaltismului (efecte alfa-1 i beta-2);

Vezica biliar - relaxare (efect beta-2);

Sfinctere - contracie (efect alfa-1).

Glandele salivare: secreie vscoas, bogat n amilaz (efecte alfa-1 i beta-1);

Pancreas: scade secreia de insulin din celulele B (efect alfa-2).


Aparat excretor renal:

Vezica urinar (detrusorul) - relaxare (efect beta-2);

Trigonul, sfincterul vezicii i ureterele - contracie (efect alfa-1);

Aparatul juxta - glomerular: eliberare de renin (efect beta-1).

Uter: relaxare (efect beta-2) i contracia uterului gravid (efect alfa-1).

Organ sexual masculin: ejaculare (efect alfa-1).


Ochi:

Muchiul radiar al irisului - contracie, cu midriaza activ (efect alfa-1);

Muchiul ciliar - relaxare, cu acomodarea vederii pentru distan (efect beta-2).


Efecte metabolice:

lipoliza n esutul adipos (beta-3), cu creterea acizilor grai n plasm;

glicogenoliz hepatic (alfa-1 i beta-2), cu hiperglicemie;

glicogenoliz n muchii striai (beta- 2), cu hiperlactacidemie.


Snge:

agregare plachetar (alfa-2).

2.1.5.

Farmacotoxfcologie

Efectele adverse ale simpatomimeticelor sunt efecte secundare, n general uoare.

SNC: tensiune psihic, anxietate, tremor, agitaie motorie (efecte beta-1: efedrina).

Aparat cardio - vascular: tahiaritmii, palpitaii (efecte beta-1 i alfa-1: ADR, DA, isoprenalina); hipertensiune arterial, lipotimie, paloarea tegumentelor (vasoconstricie puternic la
nivelul pielii) (efecte alfa-1: NA, fenilefrina, metoxamina); cardiopatie ischemic (efecte beta- 1
cu tahicardie: NA, ADR).

Aparat digestiv i urinar: tendin la constipaie i retenie urinar; spasm piloric (n stress)
(efecte alfa-1).

Efecte metabolice: hiperglicemie (ADR, NA), hipercolesterolemie (ADR, NA, DA,


izoprenalina), hiperlactacidemie (ADR, bronhodilatatoarele beta-2 selective).

Tahifilaxia (tolerana acut) se poate instala la administrarea topic repetat frecvent a


decongestivelor nazale (tip nafazolin) i a bronhodilatatoarelor inhalatoare (tip ADR).

2.1.6.

Farmacoterapie

Indicaiile terapeutice ale simpatomimeticelor reies din clasificarea farmacoterapeutic


(punctul 2.1.2):

Alfa-1: hipotensiune arterial acut (NA) i cronic (efedrina), hipotensiune ortostatic


(efedrina, etilelfina), hipotensiune post-chirurgical i post rahianestezie (fenilefrina,
metoxamina), insuficien circulatorie acut hipoton (NA);

Beta-1: stop cardiac, reanimare cardiac (ADR), oc cardiogen (dopamina,


dobutamina), decompensare cardiac chirurgical (dobutamina, prenalterol), bloc cardiac
(efedrina);

Alfa-1 si alfa-2 (alfa neselective): stri congestive ale mucoaselor nazal i ocular
(rinite i conjunctivite): grupul derivailor imidazolici (nafazolina, xilometazolina,

oximetazolina, tetrizolina);

Beta-2: insuficiena circulatorie periferic hiperton (arterite, boala Raynaud:


isoxsuprina) i cerebral (ateroscleroza: isoxsuprina);

Beta-2: travaliu prematur, contracii exagerate n travaliu (isoxsuprina);

Beta-2: astm bronic (ADR, efedrina, izoprenalina, terbutalina, salbutamol, fenoterol,


salmeterol, bambuterol, clenbuterol, formoterol).

2.1.7.

Farmacoepidemiologie

Contraindicaiile simpatomimeticelor sunt puine:

- hipertensiune arterial (NA), aritmii (ADR, NA, DA, izoprenalina), tahicardie (ADR,
izoprenalina).
Precauii:

- insuficien cardiac (alfa i beta-1: NA, ADR);

- cardiopatie ischemic, ateroscleroz (alfa i beta-1: NA, ADR, izoprenalina);

- hipertiroidie (beta-1 centrale: efedrina);

- diabet (alfa-1 i beta-2: ADR i bronhodilatatoarele beta-2 n administrare sistemic).

2.1.8.

Interaciunile simpatomimeticelor

Simpatomimeticele pot da interaciuni n cazul asocierii cu urmtoarele grupe


farmacodinamice:

- Antidepresive triciclice i IMAO: crize hipertensive, chiar dup ntreruperea administrrii


acestora (S-mim se administreaz la cteva zile dup aminele triciclice i la dou
sptmni dup IMAO);

- Anestezice generale (halogenate i ciclopropan) i cardiotonice digitalice: aritmii;

- Derivaii xantici (cafeina, teofilina): stimulare intens cardiac i SNC;

- Simpatomimeticele diminu efectele: antihipertensivelor i hipoglicemiantelor.

2.2.

SIMPATOMIMETICE VASOCONSTRICTOARE GENERALE l


LOCALE

Clasificare, funcie de structura chimic:

- derivai de beta-feniletilamin: noradrenalina, adrenalina, efedrina, pseudoefedrina, etilefrina, fenilefrina, metoxamina, metaraminol, mefentermina, midodrina;

derivaii imidazolici: nafazolina, xilometazolina, oximetazolina,


tetrizolina. Farmacoterapie:

Indicaii ca antihipertensive i decongestionante nazale i oculare.

(A se vedea i Seciunea V: Vasoconstrictoare).


NORADRENALINA (NA)
Este substana tip a grupei.

Sin.: NOREPINEFRINA, LEVARTERENOL.

Str. chim.: catecolamin, cu nucleu de beta-feniletanolamin, fr radical la amin i deci:

cu efecte alfa i beta-1;

fr efecte beta-2.

Propr. fiz. chim.: uor oxidabil.

Fcin.:

Bd per os foarte redus, deoarece sufer efectul primului pasaj la nivel gastro - intestinal i
hepatic; nu se administreaz per os.

Biotransfomare catalizat de enzimele MAO i COMT, n principal la nivel hepatic.


Eliminare pe cale renal, peste 95% metabolizat; metabolitul principal este acidul
vanilmandelic. Nu difuzeaz prin bariera hematoencefalic. Nu are efecte centrale, la administrare sistemic.

Tl/2 la admin. i.v. este ultrascurt (2-5 min). n consecin, administrarea i.v. se face exclusiv
n perfuzie.

Fdin.:

Adrenergic neseleciv, alfa i beta, cu efecte adrenergice de tip: alfa-1, alfa-2, beta-1.

- Arterioloconstricie intens (efect alfa-1), cu scderea fluxului sanguin hepatic i renal.


Hipertensiune arterial sistolic i diastolic (efect beta-1 i alfa-1);

- Crete fora de contracie miocardic (efect beta-1); posibil bradicardia reflex;

- Efecte metabolice: lipoliz (beta-3); glicogenoliz hepatic (alfa-1).

Ftox.:

RA sunt de tip efecte secundare, de scurt durat datorit inactivrii rapide. n supradozare,
pot s apar hipertensiune arterial, transpiraii.

Injectarea accidental paravenoas produce necroza tisular, evideniat prin paloare i


temperatura sczut a suprafeei afectate. Se trateaz de urgen prin aplicare de cldur local i
infiltraii locale cu 10 - 15 ml ser fiziologic cu hialuronidaz, procain (anestezic i
vasodilatator) sau fentolamin (vasodilatator alfa-adrenolitic).

Ateniei Este CI injectarea hialuronidazei n apropierea unui focar inflamator infecios,


deoarece antreneaz diseminarea infeciei locale.

Fter.:

Actualmente, utilizare limitat.

Aciunea principal farmacoterapeutic a NA este aciunea vasoconstrictoare general.


Indicaiile pot fi n:

- insuficiena circulatorie acut de tip liipoton;

- patologie nsoit de hipotensiune arterial acut, cu valori sub 50 mm Hg (hemoragii,


diaree masiv, traumatisme, arsuri severe, infecii grave, infarct de miocard, supradozarea
deprimantelor SNC i antihipertensivelor ganglioplegice, rahianestezie cu procain); n
cazul hemoragiilor, NA se asociaz cu farmacoterapie de restabilire a masei circulante;

- colaps grav de cauze metabolice (hiponatremie, hipoxie, acidoz, reducerea secreiei de


hormoni corticosteroizi ce au "efect permisiv" favoriznd aciunea vasoconstrictoare a
NA); n acest caz, NA se asociaz cu metode terapeutice adecvate pentru nlturarea
cauzelor respective).

Fgraf.:

Soluie injectabil i.v. 2%o si 4 %a (NA bitartrat).

Admin. i.v., n vene mari (v. antecubital sau v. femural), n perfuzie diluat n soluie de
glucoz 5% (1 f. 4 %o + 1 1), 2-10 pg/min (0,002-0,01 mg/min).

Ateniei Este exclus administrarea injectabil intratisular (s.c. sau i.m.) deoarece provoac
necroz, prin vasoconstricie brutal.

Perfuzia se reduce treptat, pentru a evita efectul advers de rebound cu hipotensiune arterial
intens (pe fondul unei reglri down indus pe timpul unei perfuzii prelungite).
Fepid.:

CI:

- HTA, ateroscleroza, insuficiena circulatorie acut de tip hiperton, cardiopatie ischemic;

- aritmii cardiace; risc crescut la hipertiroidieni i la asociere cu digitalice, chinidin,


anestezice generale (halogenate i ciclopropan).
Interaciuni:

Sinergism:

- cu potenarea efectului vasopresor: antidepresive triciclice i IMAO, iar neurosimpatolitice (reserpina, guanetidina), exclusiv la nceputul tratamentului cu acestea ( 1-2 sptmni);

- cu potenarea excitabilitii miocardice i fibrilaie ventricular: anestezice generale


(halogenate, ciclopropan), digitalice, chinidina.
Incompatibiliti n soluie:

Atenie! a nu se asocia n perfuzia cu NA, alte medicamente.

Soluia de NA este incompatibil cu: perfuzia de bicarbonat de sodiu, soluiile de sruri de


acizi i de baze, medicamente oxidante.

Influenarea testelor de laborator: cresc acizii grai liberi i colesterolul.


ADRENALINA (ADR)

Sin.: EPINEERINA, SUPRARENINA.

Str. chim.: structura NA, dar cu radical metil la amin (radicalul metil imprim efecte beta2) i deci cu:

- efecte alfa;

- efecte stimulatoare beta-1, centrale i cardiace;

- efecte inhibitoare beta-2 periferice.

Propr. fiz. chim. i Fcin.: similare cu NA, dar cu difuziune n SNC, datorit unei uoare
lipofilii imprimate de radicalul metil grefat la amin (deci i cu efecte stimulante centrale).
Fdin.:

Adrenergic neselectiv, cu efecte adrenergice de tip: alfa-1, alfa-2, beta-1, beta-2.

Aparat cardio-vascular:

- efecte pozitive pe toate funciile miocardului contracii (contractilitate, excitabilitate) i


excito-conductor (ritmicitate cu tahicardie, conductibilitate) (efecte alfa -1 i beta-1);

- vasoconstricie arteriolar i venoas (efect alfa- 1), urmat de vasodilataie la concentraiile mici (efect beta-2);

- hipertensiune arterial sistolic (efect beta-1) (diminuat, anulat sau inversat la hipotensiune de ctre alfa-1 adrenolitice); hipotensiune diastolic (efect beta- 2);

- scade fragilitatea capilar.

Aparat respirator:

- bronhodilataie (efect beta-2), hiposecreie bronic, scderea edemului mucoasei (efecte


alfa-1);

- creterea minut-volumului respirator (stimularea centrului respirator bulbar);

- efect terapeutic n criza de astm bronic (efect beta- 2).

Efecte metabolice:

- lipoliza (efect beta-3);

- glicogenoliza hepatic (alfa-1 i beta-2) i n muchii scheletici (beta-2), cu hiperglicemie


i hiperlactacidemie.

Ftox.:

RA sunt de tip efecte secundare, de scurt durat prin biotransformare rapid:

- RA cardio-vasculare similare NA (HTA, paloarea tegumentelor, lipotimie, aritmii, palpitaii) i tahicardie;

- SNC - stimulare (difuziune prin bariera hemato-encefalic) cu anxietate, tremor, tahipnee


i lipotimie.

RA de tip toleran acut (tahifilaxie) apare la utilizarea repetat frecvent, n astmul bronic.

RA de iritaie a cilor respiratorii, la administrare frecvent n aerosoli cu agravare i cu stare


de ru astmatic.

Fter.:

Indicaiile terapeutice se bazeaz pe aciunile farmacodinamice principale: vasoconstrictoare


local i general, stimulatoare cardiac, bronhodilatatoare.

Ca vasoconstrictor general i antagonist fiziologic al histaminei: manifestri alergice


grave (oc anafilactic, boala serului, edem Quincke); n ocul anaflactic ADR reprezint
medicaie de elecie;

Ca vasoconstrictor local: asociat anestezicelor locale cu efect secundar vasodilatator


(procaina), pentru a le prelungi durata aciunii locale i a reduce sngerarea n
stomatologie;

Ca stimulant cardiac: n reanimare cardiac (stop cardiac la electrocutai, necai);

Ca bronhodilatator (n lipsa adrenomimeticelor beta selective): n criza de astm bronic.

Fgraf.:

Soluie injectabil 1 %o (ADR clorh); soluie magistral neinjectabil 1 % (pentru aerosoli).


Cile de administrare:

s.c., i.m., ca vasoconstrictor general, doze de 0,2-0,5 mg o dat;

- i.v. lent i intracardiac (1/2 ml din fiola \%a, diluat cu 10 ml ser fiziologic), n reanimare
cardiac;

s.c. (din fiola 1 %o) sau aerosoli (din soluia 1%), n astm bronic.

Fepid.:

CI n patologia cardio-vascular:

- CI similare cu NA (HTA, ateroscleroz, cardiopatie ischemic, aritmii, insuficien


cardiac);

insuficiena circulatorie cerebral;

Precauii:

similare cu NA (hipertiroidieni, asociere cu anestezice generale halogenate);

boala Parkinson (poteneaz tremorul) i asociere cu antiparkinsoniene;

diabetici i asociere cu antidiabetice.

Interaciuni:

similare cu NA (anestezice generale halogenate, digitalice);

sinergiSm de potenare cu excitante SNC (cafeina);

antagonizarea efectului antiparkinsonienelor.

Incompatibiliti n soluie: similare NA.

Influenarea testelor de laborator:

Cresc: glicemia, acidul lactic; acizii grai liberi, colesterolul;


EFEDRINA

Sin.: EFITONINA (racemicul).

Str. chim.: derivat de beta-feniletilamin (structura de ADR, fr hidroxilii fenolici i cu un


radical metil n poziia alfa).

Propr. fiz. chim.: alcaloid din specii de Efedra; izomerul levogir este mai activ ca racemicul;
lipofilie crescut.

Fcin.: Absorbie bun per os i difuziune bun n SNC (datorit lipofiliei); Bd p.o. bun, far

efect de prim pasaj intestinal (absena hidroxililor fenolici i biotransformrii de ctre COMT
intestinal);

Biotransformare catalizat de MAO cu vitez redus (datorit radicalului metil grefat n


poziia alfa); durat medie de aciune, mult mai mare comparativ cu catecolaminele (2-3 ore,
p.o.).
Fdin.:

Efedrina este simpatomimetic cu mecanism mixt:

- adrenomimetic neselectiv alfa i beta, cu efecte adrenergice de tip alfa- 1, alfa-2, beta-1,
beta-2;

- neurosimpatomimetic prin favorizarea eliberrii i acumulrii NA n fanta sinaptic


(gruparea metil grefat n poziia alfa).

Efecte similare ADR, cu urmtoarele deosebiri:

durata mai mare (durat medie de aciune);

stimulant SNC mai puternic.


Ftox.:

RA similare cu ADR. RA de excitaie SNC, mai puternice (anxietate, agitaie, tremor,


insomnie).
Fter.:

Aciunile farmacoterapeutice:

- similare cu ADR (vasoconstrictoare general i local, stimulant cardiac, bronhodilatatoare);

stimulant SNC;

midriatic.

Indicaii:

Ca vasoconstrictor general: hipotensiune cronic i postural;

Ca vasoconstrictor local: ca decongestiv al mucoasei nazale, n rinite;

Ca stimulant cardiac: n blocul cardiac (sindrom Adams-Stokes);

Ca bronhodilatator: n tratamentul de fond al astmului bronic;

Ca midriatic: n oftalmologie;

Ca stimulant SNC: n supradozarea inhibitoarelor SNC, narcolepsie.


Fgraf.:

Cile de admin.: oral, s.c. sau i.m. pentru aciuni sistemice; intranazal sau n sacul
conjunctival, pentru aciunile locale.

Posologie p.o.: 15-60 mg la 2-3 ore.

Fepid.: CI i precauii comune cu ADR.


Interaciuni:

Asocierea cu medicamente ce alcalinizeaz urina (perfuzii cu alcalinizante, diuretice inhi bitoare ale anhidrazei carbonice ca acetazolamida) crete reabsorbia tubular, diminu eliminarea urinar i crete toxicitatea efedrinei.

ETILEFRINA
Str. chim.: structura NA, cu etil la amin (efecte beta).

Fdin.: Adrenomimetic alfa si beta, cu o predominan beta. Durat de aciune, medie.

Fter.:

Indicaii:

hipotensiune accentuat izovolemic (din intervenii chirurgicale, infarct de miocard);

stri hipotensive uoare (din astenie, convalescen); hTA ortostatic.

Fgraf.:

Ci de admin.: per os, i.v. n perfuzie.

Posologie: p.o. 5 mg de 2-3 ori/zi; i.v. n perfuzie 10 mg diluat n 250 ml soluie glucozat
izoton.
FENILEFRINA

Str. chim.: structura de ADR, fr hidroxil n poziia 4 (nu este biotransformat de COMT).

Fdin.: Adrenomimetic selectiv alfa-1. Durat medie de aciune.

Fter.: Indicaii ca vasoconstrictor general (n hipotensiunea din rahianestezie) i local


(decongestiv nasal i ocular; midriatic).

Fgraf.:

Ci de admin.: p.o., s.c., i.m., i.v. lent sau n perfuzie, topic.

Posologie: p.o. 60-150 mg/zi; s.c., i.m., 5 mg; i.v. lent 0,1-0,5 mg; n oftalmologie, soluie
oftalmic 2,5 %, 1-2 picturi de 4 ori/zi; decongestiv nazal, soluie sau spray nazal.
NAFAZOLINA

Str. chim.: derivat de etilimidazol.

Fdin.: Adrenomimetic alfa i beta, cu predominan alfa.

Ftox.:

- La administrarea local mai mult de o sptmn, apare autolimitarea efectului prin instalarea tahifilaxiei.

Tratamentul abuziv poate antrena rebound hiperemic cu agravarea simptomelor.

Prin absorbie la nivelul mucoasei nazale inflamate, pot s apar RA sistemice.

Fter. i Fgraf.:

Indicat exclusiv local, ca vasoconstrictor, n rinite i conjunctivite.

Soluie oftalmic 0,01 %, 0,1 % (forte), instilaie n sacul conjunctival, 1 pictur de

2- 3 ori/zi.

Soluie nazal 0,1-1%, 1 pictur de 2-3 ori/zi.

ATENIE! Pentru copii, se dilueaz cu ap distilat 1:1.


PSEUDOEFEDRINA

Str. chim.: stereoizomer al efedrinei, cu efecte simpatomimetice mai slabe; ca urmare, poate
fi utilizat ca vasoconstrictor decongestionant nazal, n administrare sistemic (per os).

Fcin.: absorbie p.o bun; biotransformare redus; epurare renal (majoritar nebiotransformat); difuzeaz prin placent i n laptele matern; Tl/2 mediu.

Ateniei Eliminarea renal este redus n caz de alcalinizare a urinii.

Fdin.: Adrenomimetic alfa i beta. Profil farmacologic similar efedrinei, cu deosebirea c


intensitatea efectelor stimulante SNC i cardiovasculate este mai redus.

Ftox.:

Avantajele administrrii sistemice, pentru efect decongestiv al mucoaselor:

- efecte secundare adrenomimetice slabe, att centrale (agitaie, tremor, insomnie), ct i


cardiovasculare (tahicardie, HTA).

- absena RA manifestate la administrarea local excesiv (efectul rebound congestiv i


autolimitarea efectului prin tahifilaxie).

Dezavantaj: riscul efectelor secundare adrenomimetice stimulante centrale i


cardiovasculare. Fepid.: Precauie la pacienii cu risc.

CI: HTA, cardiopatie ischemic, tahicardie, tahiaritmii, hipertiroidie, insomnie, glaucom,


adenom de prostat, diabet; sarcin i alptare (difuzeaz i produce efecte la ft i sugar); copii
(sub 6 ani); sportivi (atenie! Produs de dopaj!).

Fter.: Indicaie ca vasoconstrictor decongestionant cu administrare per os n stri congesti- ve


ale mucoasei nazale (rinite vasculare sau alergice, febra fnului).

Fgraf.:

Posologie p.o.: aduli i copii peste 12 ani, 60 mg de 3-4 ori / zi; copii (6-12 ani), 30 mg de

3- 4 ori/zi.

2.3.

SIMPATOMIMETICE VASODILATATOARE PERIFERICE

Reprezentani: isoxsuprina, bufenina i bametan.

Sunt beta-2 adrenergice selective.

Fter.: Indicaii n insuficiene circulatorii centrale i periferice (arterite ale membrelor


inferioare, boala Raynaud, flebite).

(A se vedea pct. 2.4. i Seciunea V: Vasodilatatoare periferice).

2.4.

SIMPATOMIMETICE TOCOLITICE

Reprezentani: isoxsuprina, hexoprenalina, fenoterol, terbutalina i ritodrina.

Sunt beta-2 adrenergice selective.

(A se vedea i Seciunea XII: Medicaia uterin).


ISOXSUPRINA

Fdin.:

Beta-2 adrenergic selectiv i spasmolitic musculotrop.

Fter. i Fgraf.:

Indicaii:

Ca vasodilatator arteriolar i capilar, periferic i central, n:

- insuficiene circulatorii periferice de tip hiperton (arterite ale membrelor inferioare,


boala Raynaud, acrocianoza);

- insuficiena circulatorie cerebral i retinian (ateroscleroza cerebral, ateroscleroza


arterei centrale a retinei);

Ca relaxant uterin (tocolitic), mai ales pe uterul gravid, n: iminena de travaliu prema tur i contracii uterine exagerate n travaliu.

Ci de admin.: oral, i.m., i.v. n timpul perfuziei i.v. se supravegheaz TA.

Posologie:

Ca vasodilatator, p.o. 20 mg de 3-4 ori/zi, 2-3 luni; i.m. 10 mg de 2-3 ori/zi;

- Ca tocolitic n iminen de travaliu prematur i avort, i.v. n perfuzie, cte 1-1,5 ml/min,
crescnd din 15 n 15 minute, pn la maxim 2,5 ml/min, din soluia diluat 100 mg

isoxsuprin la 500 ml soluie de glucoz 5%; dup o or de la oprirea contraciilor, se trece


la. injecii i.m. cte 10 mg la 3 ore timp de 24 h i apoi p.o. 20 mg la 4-8 h timp de 24-48
I; se continu cu tratament p.o. 20-40 mg de 4 ori/zi, pn la termen.

Ftox.: RA stimulante cardiace i centrale i hipotensiune arterial (la doze mari).

Fepid. - CI: hemoragie, post partum.

2.5.

SIMPATOMIMETICE STIMULANTE CARDIACE

Reprezentani: ADR, izoprenalina, dopamina, dobutamina, prenalterol.

Farmacoterapie: Indicaie n oc cardiogen, decompensare cardiac.

(A se vedea i Seciunea V: Stimulante cardiace).


DOPAMINA (DA)
Str. chim.: catecolamin (structura NA, fr hidroxil n poziia beta).

Fcin.: similar celorlalte catecolamine neuromediatori (NA, ADR).

Inactiv oral (biodegradat de COMT la nivel intestinal). Nu difuzeaz n SNC. Tl/2 i.v. cca.
min.

Fdin.:

Dopamina este neuromediator central i periferic, al sistemului dopaminergic.


Farmacodinamic, receptorii activai i efectele sunt n funcie de doz i anume:

la doze mici (sub 10 pg/kg/min), este dopaminergic, activnd receptorii D-l periferici din
arterele renale, mezenterice, coronare, producnd vasodilataie (stimularea
adenilatciclazei membranare i creterea conc. de AMPc) i n consecin creterea
diurezei i natriurezei;

la doze medii (10 pg/kg/min), este beta-1 adrenergic, stimulnd toate funciile miocardice; este i adrenergic indirect, favoriznd eliberarea NA; efect tahicardizant mai slab
ca izoprenalina;

la doze mari (peste 15 pg/kg/min), este alfa-1 adrenergic, producnd vasoconstricie.


Fter. i Fgraf.:

Indicaii: ocul cardiogen, ocul cu oligurie.

Posologie: perfuzie i.v., diluat 50 mg n 250 ml sol. glucozat 5% sau ser fiziologic, n
venele mari ale piciorului (administrarea paravenoas produce ischemie i necroz prin efect
intens alfa-1), 2-5 pg/kg/min, crescnd gradat pn la 10-30 pg/kg/min (0,01-0,03 mg/kg/min),
n funcie de caz.

Ftox. i Fepid.: similare NA i ADR.

Interaciuni: Antagonism cu neurolepticele (haloperidol, etc.).


DOBUTAMINA

Str. chim.: de catecolamin.

Fcin.: similar celorlalte catecolamine; este inactiv per os (ca i NA, ADR i DA). Tl/2 i.v.
cca 2 min. Nu difuzeaz n SNC.

Fdin.: Este predominant beta-1 adrenergic.

Mixtura racemic are doi enantiomeri:

(+) este beta-1 agonist i alfa-1 antagonist;

(-) este alfa-1 agonist.

Nu are efecte vasodilatatoare D-l dopaminergice, ca dopamina.

Fter. i Fgraf.: Indicaii n ocul cardiogen, infarct miocardic, decompensare (insuficien)


cardiac datorat bolilor organice miocardice congestive, infarctului de miocard sau dup
chirurgia cardiac.

Posologie: i.v. n perfuzie: 2,5-10 pg/kg/min (0,0025-0,01 mg/kg/min), ncepnd cu o doz


mic i crescnd progresiv.

PRENALTEROL

Fdin.: Este beta-1 adrenergic selectiv, cu efect inotrop pozitiv evident i efect tahicardie
redus.
f

Fter.: Indicaii similare dobutaminei.

2.6.

SIMPATOMIMETICE BRONHODILATATOARE

Clasificare:

Neselective (alfa i beta): ADR, efedrina;

Neselective (beta-I i beta-2): isoproterenol (isoprenalina);

- Selective (beta-2): metaproterenol (orciprenalina), terbutalina, albuterol (salbutamol), fenoterol, salmeterol, bambuterol, clenbuterol, formoterol.

Selectivitatea pentru receptorii beta-2 crete cu creterea mrimii radicalului grefat la amin.

Fdin. i Ftox.:

Beta-2 adrenergicele selective au efect bronhodilatator, fr efectele secundare de tip beta-1


(pe care le au beta adrenergicele neselective i anume: efecte stimulante cardiace i centrale).

Fter. i Fgraf.: Indicaii n astmul bronic, criz i fond. Ci de administrare: respirator


(aerosoli), per os, s.c.

(A se vedea la Seciunea IV: Antiastmatice).

3. SIMPATOLITICE
3.1.

BAZE FARMACOLOGICE
3.1.1.

Definiie

Simpatoliticele (Slit) diminu sau anuleaz unele sau toate efectele stimulrii fibrelor

simpatice postganglionare i activrii sinapselor neuroefectoare simpatice i antagonizeaz unele


efecte ale Smim.

Locul aciunii: sinapsele neuroefectoare simpatice, de la nivelul miocardului, muchilor


netezi, glandelor exocrine cu excepia glandelor sudoripare (domeniul adrenergic periferic).

Unele (tip clonidin) au i efect simpatolitic central.

3.1.2.
a)

Clasificare

n funcie de mecanismul de aciune simpatoliticele se mpart n:

- ADRENOLITICE - cu mecanism direct asupra receptorilor, blocnd receptorii adrenergici (antagoniti);

- NEUROSIMPATOLITICE - cu mecanism indirect, influennd metabolismul NA, n


sens negativ;

- SIMPATOLITICE AGONITI PRESINAPTICI ALFA-2, tip clonidin - cu mecanism


presinaptic, agonist alfa-2, stimulnd recaptarea NA din fant.
b)
Adrenoliticele se subclasific n funcie de selectivitatea pentru receptori n:

- ALFA-ADRENOLITICE (Blocante alfa-adrenergice);

c)

- BETA-ADRENOLITICE (Blocante beta-adrenergice).


ALFA-ADRENOLITICELE se mpart n funcie de structura chimic n:

- Alcaloizii din comul secarei, dihidrogenai (dihidroergotoxina) i analogii (nicergolina);

- Imidazoli (tolazolina, fentolamina);

- Beta-haloalchilamine (fenoxibenzamina, dibenamina);

- Chinazoline (prazosin, doxazosin, terazosin, trimazosin, alfuzosin).

- Alte structuri (tamsulosin, urapidil, ketanserina).


d) BETA-ADRENOLITICELE se mpart n funcie de selectivitatea pe receptorii beta 1 i puritatea efectului, n:

- Beta neselective, de tip propranolol (propranolol, alprenolol, oxprenolol, pindolol,


labetalol, carvedilol, timolol, tertalolol, nadolol, sotalol);

- Beta-1 selective, de tip atenolol (atenolol, acebutolol, metoprolol, betaxolol, bisoproIol, celiprolol, esmolol, nebivolol);

- Beta-neselective dar pure (timolol, sotalol);

- Beta-1 selective i pure (atenolol);

- Beta neselective i alfa-adrenolitice (labetalol, carvedilol);

- Beta-adrenolitice cu aciune de tip chinidinic (propranolol, metoprolol, nadolol);

- Beta-adrenolitice cu aciune simpatomimetic (pindolol, esmolol);

- Beta-adrenolitice cu aciuni simpatomimetic i de tip chinidinic (acebutolol, alprenolol, oxprenolol).


e) NEUROSIMPATOLITICELE se mpart dup mecanismul intim prin care intervin
n metabolismul NA, n:

- Golirea (depletirea) depozitelor de NA (reserpina, guanetidina);

- Blocarea eliberrii NA (bretilium);

- Inhibarea sintezei NA (alfa-metildopa).

f) SIMPATOLITICE AGONITI PRESINAPTICI ALFA-2, de tip clonidin (clonidina, apraclonidina, brimonidina, tizanidina, guanfacin, guanabenz, moxonidina, rilmenidina). Este un grup aparte de simpatolitice constituit din simpatoliticele cu mecanism de
aciune agonist asupra receptorilor modulatori presinaptici alfa- 2, sau/i agonist al
receptorilor centrali imidazolici 1-1.

3.2. ALFA-ADRENOLITICE
3.2.1.

Baze farmacocinetice i farmacodinamice

Farmacocinetic: Biodisponibilitate redus p.o. (20-75%), datorit efectului primului pasaj


intestinal (alcaloizii peptidici din ergot) sau hepatic (chinazoline) sau absorbiei reduse (betahaloalchilamine), sau att absorbiei reduse ct i primului pasaj (fentolamina).
Farmacodinamie:
Efecte:

de tip alfa adrenolitic ;

alte aciuni, specifice grupei chimice.


Efecte alfa adrenolitice:

Diminu sau anuleaz efectele aminelor simpatomimetice de tip alfa-adrenomimetic, iar la


doze mai mari blocheaz i efectele excitrii nervilor simpatici, manifestate la nivelul recep torilor alfa.

Inhib n special efectele stimulatoare de tip alfa-1 (vasoconstricia) i mai slab efectele
inhibitoare de tip alfa-2.

Inverseaz efectul hipertensor al ADR (alfa-1), la hipotensiune (efect beta-2), ca urmare a


anulrii efectelor de tip alfa-1.

Efectele cardio-vasculare:

vasodilataie cu hipotensiune arterial;

tahicardie reflex.

Alte efecte alfa-1 adrenolitice:

diminuarea contraciei capsulei splenice, uterului gravid i sfmcterelor;

mioz pasiv.

diminu reflexele presoare adrenergice.

3.2.2.

Alcaloizii cornului secarei i analogii

Str. eh.: nucleul de baz este ergolina.

Ergolina are asemnare steric cu neuromediatorii aminergici: NA, DA, 5-HT. De aceea,
derivaii de ergolin au afinitate pentru receptorii adrenergici, dopaminergici i serotoninergici,
de intensitate diferit, funcie de tipul de derivat.

Clasificare: dup criteriile origine, structur i utilizarea farmacoterapeutic.


a)
Funcie de origine:

- alcaloizi naturali: amidici (ergometrina); peptidici (ergotamina, ergotoxina);

- de semisintez: amidici (metilergometrina, metisergida); peptidici


(dihidroergotamin, dihidroergotoxina, bromocriptina); derivai de lisergol
(nicergolina).

Derivaii peptidici au o selectivitate pentru receptorii adrenergici postsinaptici. Derivaii


amidici nu sunt selectivi, avnd afinitate i pentru receptorii dopaminergici, serotoninergici i
adrenergici presinaptici.
b)
Funcie de utilizarea farmacoterapeutic:

Vasoconstrictoare prin mecanism: alfa-adrenomimetic predominant (ergotamina,


ergotoxina, dihidroergotamin); agonist serotoninergic (ergotamina);

Vasodilatatoare prin mecanism alfa-adrenolitic predominant (dihidroergotoxina,


nicergolina); antagonist serotoninic 5HT2A/2C (metisergida);

Ocitocice prin mecanism alfa-1 adrenergic predominant (ergometrina, metilergometrina); metisergida prin metabolitul metilergometrina;

Aciuni neuro-endocrine: agoniti dopaminergici antiparkinsonieni (bromocriptina);


inhibitori ai secreiei de prolactin (bromocriptina, cabergolina).
Farmacocinetic:

Derivaii peptidici de acid lisergic (ergotamina, ergotoxina i mai ales derivaii dihidrogenai)
au Bd per os limitat, datorit biotransformarii nalte la primul pasaj; eliminare prin bil i
fecale.

3.2.2.1. Alcaloizii
vasoconstrictori

naturali

Reprezentani: ergotamina i dihidroergotamina

derivai

dihidrogenai

Mecanism de tip agonist-antagonist, variabil n funcie de compus i de doze:

- agonist adrenergic alfa -1 parial, cu activitate intrinsec mic (submaximal); n consecin, la doze mari, comportament antagonist adrenergic alfa- 1;

- agonist serotoninergic parial, cu activitate intrinsec mare.

F armacodinamie:

Aciunile farmcodinamice rezultante din cele dou mecanisme, la doze uzuale terapeutice:

- vasoconstricie arterial i venoas, cu predominan n teritoriul venos;

- creterea rezistenei periferice cu tendin la HTA (pronunat la administrarea injectabil);

- vasoconstricie carotidian cu scderea presiunii n arterele extra- i intracraniene, util n


criza de migren (cnd se produce distensia vascular dureroas);

- untarea (oprirea) fluxului sanguin dinspre carotid ctre vena jugular, prin nchiderea
anastomozelor arteriovenoase, cu dirijarea sngelui spre creier, mecanism util n criza de
migren (cnd se produce deschiderea anastomozelor arteriovenoase, cu instalarea hipoxiei
cerebrale);

- aciune ocitocic.

Comportamentul asupra receptorilor alfa-1, la dozele terapeutice:

- ergotamina, ca agonist mediu (alfa-1 adrenomimetic moderat);

- dihidroergotamina, ca agonist-antagonist slab (alfa -1 adrenomimetic slab i alfa -1 adrenolitic slab);

- dihidroergotoxina se comport ca antagonist mediu (alfa -1 adrenolitic moderat).


ERGOTAMINA

Fdin.: Agonist parial adrenergic alfa-1 i serotoninergic.

Efecte:

- vasoconstricie arteriolar i venoas n special n teritoriul carotidian i pe vasele cere brale;

- ocitocic puternic pe uterul gravid;

- inhibiie miocardic direct i prin stimularea centrului vagal: bradicardie;

efecte SNC: sedativ; deprim centrii vasomotor, respirator, termoregulator;


stimuleaz centrul vomei.

Ftox.: greuri, vrsturi (nu se administreaz pe nemncate).

Intoxicaia acut (Ergotismul acut) se trateaz n condiii de spitalizare, prin:

- vasodilatatoare (papaverina, nitroprusiat de sodiu);

- heparin, perfuzie.

Fter.:

Indicaii:

Ca vasoconstrictor n: migren, criz; asociat cu cafeina (vasoconstrictor) ce crete


absorbia ergotaminei i poteneaz efectul; cefalee post rahianestezie;

Ca ocitocic, n: metroragii; post-partum (nchide sinusurile venoase uterine, oprete


hemoragia, favorizeaz retracia uterin);

Fepid.:

CI:

- HTA, cardiopatie ischemic, infarct de miocard, tulburri circulatorii periferice hipertone;

- asocierea cu unele antibiotice care favorizeaz accidentele datorate efectelor alfa -1 adrenergice i anume: macrolide (eritromicin), cicline (tetraciclin, doxiciclina).
Fgraf.:

n criza de migren, precoce, n perioada prodromal sau la nceputul crizei.

Posologie: p.o. iniial 2 mg, apoi cte 1 mg la 30 min (max. 6 mg/zi i 12 mg pe sptmn);
i.m. 0,5-1,5 mg o dat (max. 3 mg/sptmn), n asociere cu cafeina (1 mg ergotamin + 100
mg cafein).
Interaciuni:

Smim. (accentueaz HTA);

Alcool, tutun (accentueaz cefaleea).


DIHIDROERGOTAMIN

Fdin.: Agonist-antagonist alfa-1, n funcie de doz. Se poate comporta ca: alfa-1


adrenomimetic slab i ca alfa-1 adrenolitic slab.

Efecte:

- alfa-1 adrenomimetic mai slab ca ergotamina (vasoconstricie mai slab; nu este ocitocic);
efectul vasoconstrictor este mai evident n teritoriul venos (aciune venotonic) i slab n
teritoriul arteriolar;

alfa-1 adrenolitic slab n teritoriul arterial (arteriolodilataie slab);

sedativ SNC; efect moderator pe centrul vasomotor bulbar.

Ftox: RA: grea, vom (stimuleaz centrul vomei).


Fter:

Indicaii n: migren (criz i tratament de fond); sindrom hipotensor ortostatic i hTA


cronic; de elecie n hipotonie venoas.

Fepid.: CI: HTA, tulburri vasculare hipertone grave.

Fgraf.: metasulfonat sau bitartrat.

Ci de admin. n crize de migren i urgene hipotensive: i.m., i.v.

Ci de admin. de fond: per os, n cure de 2 luni, cu pauz de 1 lun.

Posologie: n hTA, 3 mg de 3 ori/zi; profilactic, n migren 1-2 mg de 3 ori/zi; i.m. sau i.v.
0,5-1 mg (max. 2 mg/zi i 6 mg/sptmn).

3.2.2.2.

Derivai

dihidrogenai

vasodilatatori
DIHIDROERGOTOXINA

Sin.: Co-dergocrina.

Este amestec n pri egale de: dihidroergocomin, dihidroergocristin, dihidroergocriptin.


Fcin.: Bd per os redus (cca 25%). Eliminare predominant prin bil i scaun. Tl/2 lung (cca 13
ore).

Fdin.: alfa-adrenolitic (arteriolodilataie mai ales central; crete fluxul sanguin cerebral i
retinian; amelioreaz oxigenarea i metabolismul cerebral; hipotensiune arterial redus sau nu
influeneaz TA);

Ftox.: grea, vrsturi (> nu se administreaz pe nemncate).


Fter.:

- Insuficiena circulatorie cerebral ( diminuarea ameelilor, zgomotelor din urechi, asteniei,


ameliorarea memoriei); accidente cerebrale ischemice acute (perfuzie i.v.); retinopatii de
etiologie vascular;

HTA cu valori ridicate;

Tulburri circulatorii periferice hipertone (arteriopatii, boala Raynaud).


Fepid.: CI: hTA.

Fgraf.: metansulfonat. Se administreaz pe mncate. Dozele sunt crescute treptat.

Ci de administrare: p.o., i.m., i.v., bolus, iar n urgene, perfuzie i.v. diluat n sol. glucozat
5%.

Posologie: p.o. 0,25-1 mg de 3 ori/zi, 2-6 luni; i.m. 0,3-0 ,6 mg de 1-2 ori/zi; i.v. inj. sau
perfuzie, 0,6-1,5 mg.
3.2.2.3.

Anal

ogi
NICERGOLINA

Str. chim.: acid lisergic hidrogenat i acid nicotinic. Cele dou componente i poteneaz
efectul vasodilatator (alfa-1 adrenolitic i musculotrop).

Fcin.: Absorbie bun per os; concentrare i metabolizare n ficat, prin desfacerea legturii
ester i glucuronoconjugare; excreie urinar.
Fdin.:

vasodilatator prin dou mecanisme: alfa adrenolitic i musculotrop;

nu influeneaz semnificativ TA; poteneaz efectul antihipertensivelor;

antiagregant plachetar.

Ftox.: hTA ortostatic, somnolen.

Fter.: Indicaie n insuficiena circulatorie hiperton cerebral i periferic, forme acute sau
cronice.
Fepid.:

CI: hTA, hemoragii acute; asocierea cu alte adrenolitice alfa sau beta.
Fgraf.:

Posologie: p.o. (nainte de mas) iniial 10-20 mg de 3 ori/zi; doza de ntreinere 5-30 mg de
3 ori/zi, cteva luni; injectabil i.m. 2-4 mg de 1-2 ori/zi; perfuzie i.v. 2-8 mg n 250 mg soluie
glucozat 5% sau ser fiziologic.

3.2.3.

Etilimidazoli

TOLAZOLINA

Fcin.: Bd per os, mare (bine absorbit digestiv; biotransformat puin); excreie renal.
Fdin.:

Spectru larg de aciuni (neselectivitate):

alfa-J adrenolitic postsinaptic (arteriolodilataie), la doze medii i mari;

simpatomimetic indirect, prin mecanism antagonist pe receptorii alfa-2 presinaptici


(tahicardie), la doze mici;

parasimpatomimetic (bradicardie, stimularea tubului digestiv: motilitate i secreii);

histaminergic (vasodilataie, hipersecreie gastric).

Rezultanta efectelor:

arteriolodilataie general intens (efecte alfa-1 adrenolitic i histaminergic HI);

efecte cardiace nule (tahicardie neuro-simpatomimetic i bradicardie PS-mimetic);

efect proulcerigen pronunat (efecte PS-mimetic i HI histaminergic).


Ftox.:

Efecte secundare de tip parasimpatomimetic i histaminergic, la nivelul tubului digestiv


(hiperaciditate gastric, pirozis, dureri epigastrice, accelerarea tranzitului).

Fter.:

- Tulburri circulatorii periferice spastice; insuficien circulatorie periferic, ocluzie arterial acut;

Feocromocitom, crize mari (n asociere cu propranolol).

Fepid.: CI: gastrit i ulcer gastroduodenal.

Fgraf.: Ci de administrare: p.o., s.c., i.m, i.v. n ocluzie arterial acut : i.a.

Posologie: p.o. iniial 6-12,5 mg/zi, apoi 25 mg de 3-6 ori/zi; injectabil i.m. sau i.v. 10-50
mg/zi.
FENTOLAMINA

Fcin.:

Bd per os redus (absorbie per os redus, cca 20%; biotransformare la primul pasaj, n
proporii ridicate).

Fdin.:

alfa-1 adrenolitic (vasodilataie), la doze medii i mari;

- simpatomimetic indirect, de tip antagonist pe receptorii presinaptici alfa -2 (tahicardie


intens), la doze mici.

Ftox.: RA de intensitate mai mic i inciden mai redus, fa de tolazolin.

Fter.:

Indicaii:

HTA din feocromocitom (diagnostic i tratament patogenic).

Diagnosticul feocromocitomului: n criza de HTA, se admin. fentolamina i.m. sau i.v.; dac
TA scade cu peste 25%, se suspecteaz prezena feocromocitomului.

Tratamentul necrozei pielii n urma injectrii accidentale paravenoase a NA .

Fepid.: CI: la coronarieni.

Fgraf.: i.v. n perfuzie 0,1-2 mg/min, 5-60 mg n 10-30 minute.

3.2.4.

Beta-haloalchilamine

Reprezentani: fenoxibenzamina, dibenamina. Se utilizeaz rar, ca medicaie de rezerv.

Fcin.:

Inactive, devin active n organism, prin ciclizare la derivai de etilenimoniu activi.

Absorbie per os foarte redus (sub 30%).

Fdin.:

Fiind alfa-1 adrenolitice selective i ireversibile provoac vasodilataie, cu hTA intens.


Latena lung (1-2 ore), datorit timpului necesar pentru activare.

Durat foarte lung (3-4 zile) i intensitate mare de aciune, datorit modului de legare de
receptorii adrenergici alfa (metaboliii activi, derivai de etilenimoniu, alchileaz receptorii
ireversibil).

Ftox.: hTA n special ortostatic, tahicardie reflex.

Fter.:

Indicaii: ca medicaie de rezerv (datorit mecanismului molecular brutal de aciune).

Tratamentul HTA din feocromocitom.

Insuficiena circulatorie periferic acut de tip hiperton.

Fgraf.: oral sau perfuzie i.v.

Posologie: p.o. 10 mg fenoxibenzamin de 2 ori/z, crescnd pn la 20-40 mg de 2-3 ori/zi.

3.2.5.

Chinazoline

Reprezentani: prazosin, doxazosin, terazosin, trimazosin, alfuzosin.


CH

3V^/N

CHgO

CH, 0

Alfluzosin

Prazosin

O0

Doxazosin

-N i-C-L! J)

Terazosin

v0
Trimazosin
Fig. UL5.
\ II Structurile chimice ale unor alfa-1 adrenolitice, derivai de chinazolinS

Fcin.:

- Bd per os < 75%, datorit efectului primului pasaj hepatic; excepie: terazosin (90%);

- procent de fixare pe proteinele plasmatice, nalt (>90%); n consecin latena este relativ
lung (cteva ore);

- eliminare biliar i prin scaun, majoritar, cu posibil circuit entero-hepatic i prelungirea


duratei de aciune.

Fdin.:

Efecte:

- alfa-1 adrenolitice selective i reversibile; efect vasodilatator i hipotensor intens;

- blocarea receptorilor adrenergici alfa-l(subtipul alfa-1 A) localizai n prostat, cu efecte


benefice n hipertrofia benign de prostat.

Ftox.: RA: hTA postural pronunat la nceputul tratamentului (fenomenul primei doze).

Fter.: Indicaie n HTA. (A se vedea i la Seciunea V: Antihipertensive).


PRAZOSIN
Fcin.:

Bd per os cca 60 %, datorit biotransformrii intense la primul pasaj hepatic;

fixare pe proteinele plasmatice (al-acid glicoproteina) cca 95%;

eliminare prin bil i fecale n majoritate (90%), i renal.

Tl/2 relativ scurt (2-4 ore).

Fdin.:

- adrenolitic alfa-1 selectiv (produce arteriolodilataie, cu hTA, de durat cca 8 ore; eficacitatea se manifest evident dup 1 -2 luni);

retenie de sodiu i ap;

- efecte benefice pe metabolismul lipidic: reduce colesterolul plasmatic, trigliceridele, LDL


i VLDL; crete HDL;

sedare.

Ftox.:

RA de tip efecte secundare:

somnolen;

hTA postural, colaps, tahicardie reflex;

edeme;

tulburri digestive (grea, constipaie, diaree, hiposalivaie);

Nu apare fenomenul rebound, datorit duratei lungi de aciune, dupa ntreruperea


tratamentului (6-12 h).
Fter.:

HTA toate formele (uoar, medie, sever), ca medicament de prim alegere la bolnavi cu
urmtoarele patologii asociate: astm bronic, insuficiena cardiac, aritmii cardiace, gut,
hipercolesterolemie. Monoterapie n etapa l-a i asociat (cu diuretice, beta-adrenolitice sau
simpatolitice centrale) n etapa a 2-a i a 3-a.
Fepid.:

CI:

- cardiopatia ischemic este agravat de tahicardia reflex (se evit agravarea, prin asociere
cu beta-adrenolitice);

insuficiena hepatic.

Fgraf.: dou prize/zi.

Dup prima doz se st in clinostatism 30 min.

Dozele sunt crescute treptat, la fiecare priz, pentru a evita "fenomenul primei doze" (hTA
ortostatic, palpitaii).

(Posologia n HTA, la seciunea V, Antihipertensive).


Interaciuni:

Nu interacioneaz cu: antiaritmice, cardiotonice, antiastmatice.


DOXAZOSIN

Fcin.:

Bd p.o. cca 65%, datorit efectului primului pasaj hepatic; este biotransformat 95%; legare
de proteine plasmatice peste 95%; excreie biliar i prin fecale.

Tl/2 cca 9 ore (i. v.). Dup doze repetate, Tl/2 crete la cca 20 ore.
Fdin.:

vasoconstricie cu hTA i tahicardie reflex;

efecte benefice pe metabolismul lipidic, ca i la prazosin.

durat mai mare de aciune, fa de prazosin (pn la 36 ore).

Fgraf.: o priz/zi.

TERAZOSIN

Fcin.: Bd p.o. cca 90 %; legare de proteinele plasmatice 94%; un metabolit activ; Tl/2 cca
12 h. Fdin.:
Durata mare de aciune: 24 h.
Ftox.:
ATENIE! "fenomenul primei doze" foarte puternic: hTA pn la colaps, la iniierea
tratamentului.
Fgraf.: o priz/zi. Doza este crescut treptat, sptmnal.

3.2.6.

Alte structuri
H c _0

5 2 \^r\

H2N02S v^r\/CH2CHNH (CH2)2


CH3O/^^

Tamsulosin
Fig. III.6. Structura chimic a alfa-1 adrenoliticului tamsulosin

TAMSULOSIN
Str. chim.: benzensulfonamid.
Fcin.:
-

absorbie p.o. maxim (100%), redus n contact cu alimentele;

legare de proteinele plasmatice foarte nalt (99 1 %);


- biotransformare hepatic, catalizat de SOMH dependente de citocromul P450; posibile
interaciuni la asocierea cu alte medicamente biotransformate de acelai sistem;

eliminare urinar n procent mic (~ 13%);

Tl/2 mediu (7 3,5 h); crescut la vrstnici i n insuficiena renal.

Mecanism de aciune: Adrenolitic cu selectivitate alfa-1 A i alfa-lD (afinitate redus fa de


alfa-lB) (Kenny i colab., 1996).
Prostata conine subtipurile de receptori adrenergici: alfa-IA i alfa-lD. n muchii netezi
vasculari predomin receptorii alfa-lB.
Mecanismul.const n blocajul receptorilor alfa-IA din prostat, cu relaxarea muchilor netezi
ai trigonului vezicii urinare, capsulei prostatei i uretrei prostatice i diminuarea rezistenei opus
la scurgerea urinei.
Fdin.:

relaxarea specific a muchilor netezi ai capsulei prostatei cilor urinare, cu scderea


rezistenei opus fluxului urinar (efect alfa-1 A);
relaxarea slab a muchilor netezi vasculari, cu tendin slab spre hTA ortostatic (efect
alfa-lB).

Ftox.:
-

efecte secundare locale, la nivelul prostatei: afectarea ejaculrii;


- efecte secundare sistemice reduse (comparativ cu adrenoliticele neselective alfa- 1, de tip
prazosin);

Totui, este posibil instalarea hTA ortostatic, cu sincop.


Msur terapeutic: poziie eznd sau culcat, pn la dispariia simptomelor.

Fter.:

Indicaie n hiperplazia benign de prostat (HBP); crete rapid fluxul urinar i amelioreaz
simptomele; eficacitate maxim dup tratament de 4-6 sptmni.

Fgraf.:

Administrare p.o. 0,4 - 0,8 mg/zi, n priz unic, dup micul dejun.

Atenie! Dozele se reduc n insuficiena renal.

3.3.

3.3.1.

BETA-ADRENOLITICE

Baze farmacologice

Str. chim.: derivai de propranol amin; R-OCH2- CHOH- CH2- NH-R S-enantiomerii sunt
de 100 de ori mai poteni comparativ cu R-enantiomerii.

Propr. fiz.-chim.: Difer prin: coeficientul de partiie lipide/apa i n corelaie; prin profilul
farmacocinetic (coef. de absorbie per os, efectul primului pasaj, procentul de fixare pe
proteinele plasmatice, Tl/2, variabilitatea individual a Tl/2, calea de eliminare) i durata de
aciune, precum i prin profilul farmacodinamic i farmacotoxicologic.

Beta-adrenoliticele difer prin caracterul hidrofil sau lipofil i coeficientul de partiie


octanol/ap, clasificndu-se n:

hidrofile (coef. partiie <1): atenolol, nadolol, sotalol, betaxolol, nebivolol;

lipofile (coef. partiie >1): propranolol, oxprenolol, metoprolol, timolol, pindolol,


acebutolol.

3.3.1.1.

Farmacocinetic

a) Profilul farmacocinetic ai beta-adrenoliticeior hidrofile (atenolol, nadolol, sotalol,


betaxolol, nebivolol):

- coeficient de absorbie digestiv mai redus (f< 60%) comparativ cu cele lipofile;

- biotransformare hepatic i efect al primului pasaj hepatic nesemnificative (aprox. 0%);

- biodisponibilitate per os redus (Bd < 60%), datorit coeficientului de absorbie redus
(<60%); excepie face sotalol (Bd = 90-100 %);

- absorbia per os este diminuat de alimente i alte medicamente (interaciuni);

- excreia renal, n forma netransformat; n insuficien renal se ajusteaz dozele;

- legare de proteinele plasmatice practic nul sau foarte mic;

- Tl/2 peste mediu (peste 6 h) i lung (10-20 h).

b)

Profilul farmacocinetic al beta-adrenoliticelor lipofile:

- absorbie digestiv nalt (80 - 90%);

- biotransformare hepatic masiv, cu efect al primului pasaj ridicat; n insuficiena


hepatic : doze mai mici;

- biodisponibilitate per os redus (Bd=10 - 75 %), datorit efectului primului pasaj


ridicat;

- variabilitate interindividual mare n privina procentului de biotransformare i con centraiei plasmatice, la unele dintre beta-adrenolitice, ca de ex.: propranolol (x20),

timolol (x7), metoprolol (x7);

- legare de proteinele plasmatice n procente mici, medii i mari; ex. propranolol (87%);

- difuziune prin bariera hemato-encefalic bun, cu efecte secundare la nivel SNC, n


raport direct cu coef de partiie lipide/ap;

epurarea predominant hepatic (propranolol, oxprenolol, alprenolol, labetalol) sau


mixt, hepatic i renal (acebutolol, pindolol, timolol);

- Tl/2 relativ scurt (2-5 h) este corelat direct cu biotransformarea hepatic.

TABELUL in.l

Profilul farmacocinetic al unor beta-adrenolitice (datele dup Stroescu V., 2001 i Goodman&Gilmans,
2001; modificat)
Solubililale / DCI

Lipofilie (logKp)*

Bd%)peros

Legare de proteinele

Tl/2 (h)

* Kp = coeficient de partiie octanol/ap

3.3.1.2.

Clasificare

a) D. p.d.v. fanmcodiaamic, beta-adrenoliticele se mpart n:

beta-adrenolitice pure: atenolol, betaxolol, esmolol, metoprolol, talinolol (beta-1 selective);


sotalol, timolol, tertatolol (beta neselective);

beta-adrenolitice i cu alte efecte asociate (alfa -1 adrenolitic, simpatomimetic intrinsec,


chinidinic).

b) Funcie de selectivitatea pentru receptorii beta-1 adrenergici:

Beta-adrenolitice selective beta-1: acebutolol, atenolol, metoprolol, betaxolol, biso- prolol,


celiprolol, esmolol, nebivolol, talinolol;

Beta-adrenolitice neselective (beta-1 si beta-2); sotalol, alprenolol, oxprenolol, nadolol,


propranolol, pindolol, timolol, tertatolol, carvedilol, labetalol.
c) Funcie de alte aciuni asociate:

- Beta-adrenolitice pure: selective beta-1 (atenolol), neselective (timolol, sotalol);

- Alfa-adrenolitice: labetalol, carvedilol;

- Simpatomimetice (agonitipariali): pindolol;

- Tip chinidinic (anestezic local): propranolol, bisoprolol.

- Simpatomimetice i de tip chinidinic: acebutolol, alprenolol, oxprenolol.

Atenolol = beta-1 adrenolitic, pur i hidrosolubil.

3.3.1.3.
3.3.1.3.1.;

Farmacodinamie
Efecte beta-adrenolitice

Efecte beta-1 adrenolitice (beta-adrenoliticele neselective i selective beta-1):

- centrale (sedare);

- influenarea negativ a celor cinci funcii ale miocardului: efect cronotrop negativ
(bradicardie), dromotrop negativ, inotrop negativ, batmotrop negativ i tonotrop negativ
(silueta cardiac este mrit); reducerea debitului cardiac;

- reducerea tahicardiei induse prin exerciiu i stres;

- antagonizarea tahicardiei induse reflex de antihipertensivele vasodilatatoare;

- reducerea travaliului cardiac i necesitii de oxigen a inimii, la efort;

- antagonizarea efectelor stimulante cardiace ale ADR; nu i pe cele ale digitalicelor i


calciului;

- antagonizarea aritmiilor produse de catecolamine, digitalice, anestezice generale;

- inhibarea secreiei de renin din aparatul juxta-glomerular renal; hTA;

- diminu lipoliza i creterea concentraiei plasmatice a acizilor grai liberi, n efort i


stres.

Efecte beta-2 adrenolitice (beta-adrenoliticele neselective, beta-1 i beta-2):

- bronhoconstricie i bronhospasm, la astmatici;

- vasoconstricie, cu tulburri ischemice periferice hipertone (circulaia la nivel cerebral, coronarian i renal este redus puin);

- antagonizarea i inversarea vasodilataiei mediat de ADR prin receptorii beta-2, cu


instalarea vasoconstriciei;

- antagonizarea glicogenolizei n ficat i muchii striai i hiperglicemiei mediate de


ADR prin activarea receptorilor beta-2, cu tendin spre hipoglicemie.

Selectivitatea beta-1 a adrenoliticelor este relativ i se manifest total la doze mici. La doze
anthipertensive mari, apar i efectele beta-2 adrenolitice, dar de intensitate mai mic.

Beta-1 adrenoliticele selective sunt de elecie n cazurile de patologie asociat de tip: astm
bronic, insuficien circulatorie periferic hiperton, boli vasculospastice, diabet.

Efecte beta-adrenolitice neselective:

- scderea tensiunii intraoculare, prin diminuarea formrii umorii apoase, fr mioz


(efect util n glaucom); efectul este consecina reducerii concentraiei de AMPc (efect
beta-adrenolitic neselectiv); AMPc este necesar secreiei umorii apoase.

Alte efecte consecutive. Sunt efecte nedorite la nivel pulmonar, consecin a efectelor betaadrenolitice cardiovasculare, manifestate prin:

creterea presiunii arteriale pulmonare i rezistenei pulmonare totale;

- hipertensiune venoas pulmonar, datorat deprimrii contractilitii ventriculului stng,


urmat de creterea presiunii n ventriculul stng;

evoluie posibil spre edem pulmonar acut.

3.3.1.3.2.;

Efecte

asociate Efecte alfa-1 adrenolitice (tip labetalol):

- vasodilataie i hTA; potenarea efectului terapeutic hipotensiv beta-1 adrenolitic; antagonizarea efectului vasoconstrictor periferic i coronarian de tip beta -2 adrenolitic;

- hipoglicemie, prin antagonizarea glicogenolizei hepatice i efectului hiperglicemiant al


NA i ADR; potenarea efectului hipoglicemiant beta-2 adrenolitic;

Beta-adrenoliticele alfa-1 adrenolitice (de tip labetalol) nu produc vasoconstricie periferic


i coronarian, fiind preferabile n cazurile de asociere a unei patologii de ischemie hiperton
coronarian sau periferic.

Efecte simpatomimetice intrinsece (= agoniti pariali) (tip pindolol):

Se manifes funcie de tonusul simpatic al individului, fiind evidente numai n cazul unui
tonus simpatic sczut: efect cardiostimulator (tahicardie) numai n cazul unui tonus simpatic
sczut.

Beta-adrenoliticele simpatomimetice (de tip pindolol) practic nu influeneaz frecvena


cardiac n repaus, iar cnd tonusul simpatic este crescut produc bradicardie.

Pot fi utile n cazul bolnavilor cu deficit de pomp cardiac i bradicardie. Sunt neindicate
la hipertiroidieni.
Efecte de tip chinidinic (propranolol):
Mecanismul: stabilizarea membranei fibrei miocardice, prin nchiderea canalelor ionice i
reducerea permeabilitii la ionii de Na +, K+, Ca2+, cu consecine negative n transmiterea
potenialului de aciune.
Aciunea de tip chinidinic (deprimarea funciilor miocardului) poteneaz efectul deprimant
cardiac i antiaritmic de tip beta-1 adrenolitic. Este util n indicaia beta-adrenoliticelor ca

antiaritmice.
Aciunea de tip chinidinic este n general slab, la dozele utilizate pentru efectele betaadrenolitice.
3.3.1.3.3.;

>

Aciunile farmacoterapeutice

Aciunea antihipertensiv:
- Nu apare dup o singur doz;
- Se manifest dup administrare per os repetat; HTA se reduce progresiv, lent; efectul
maxim este dup cca. o sptmn;
- TA normal este sczut foarte puin.

Mecanismul aciunii antihipertensive este complex, periferic i central (de tip antagonist
beta-1 postsinaptic i beta-2 presinaptic):
-

scderea debitului cardiac (efect antagonisrteta-I postsinaptic);

scderea secreiei de renin (efect antagonist beta-i postsinaptic);


- efect simpatolitic central (efect antagonist beta -1 postsinaptic), cu consecine negative
asupra tonusului simpatic periferic;
- inhibarea eliberrii NA n fanta sinaptic (efect de blocare a receptorilor beta-2
presinaptici).

>

Aciunea antianginoas:
- este util n cardiopatia ischemic;
- se manifest n timpul exerciiului i activitii, prin reducerea necesarului de oxigen
a inimii la efort i ntrzierea apariiei durerii generat de ischemie;
- nu se datoreaz unui aport crescut de oxigen.

Mecanismul (beta-1 adrenolitic): reducerea necesitii de oxigen a inimii la efort, prin


diminuarea muncii inimii n efort, consecin a diminurii activitii miocardului (diminuarea
frecvenei, diminuarea forei de contracie, diminuarea TA sistolice).
>

Aciunea antiaritmic:
- antagonizarea aritmiilor induse de tonusul crescut simpatic, catecolamine, digitalice,
anestezice generale;
- restabilesc ritmul sinusal n tahicardia ventricular.

Mecanismul: beta-1 adrenolitic i chinidinic (propranolol).


Mecanismul (beta-I adrenolitic):
- diminuarea excitabilitii miocardului contracii, cu mpiedecarea apariiei focarelor
ectopice;
-

>

diminuarea nevoii de oxigen a miocardului i consecutiv diminuarea excitabilitii


cauzate de hipoxie.
Aciunea antiglaucom:
Mecanismul:
- scderea presiunii intraoculare, prin diminuarea formrii umorii apoase (efect betaadrenolitic de scdere a concentraiei de AMPc, mesager secund implicat n secreia
umorii apoase);
- fr mioz (efect alfa-1 adrenolitic).

Efectele secundare sistemice sunt posibile, prin absorbie.


Sunt utile beta-adrenolitice neselective, pure, ca timolol.
CI ca antiglaucomatoase: beta-adrenoliticele cu aciune chinidinic - anestezic local (tip
propranolol), deoarece inhib reflexul cornean.

3.3. 1.4. Farmacotoxicologie


RA de tip:

- efecte secundare: centrale, cardio-vasculare, respiratorii, metabolice;

- reacii alergice: cutanate, sanguine;

efect rebound (la ntreruperea brusc), cu exacerbarea crizelor anginoase i


aritmiilor. Efecte secundare:

- fenomene depresive, dup tratament ndelungat (la beta-adrenoliticele lipofile, ce pot difuza
prin bariera hemato-encefalic);

- astenia, consecin a: reducerii fluxului sanguin periferic; mpiedicarea creterii debitului


cardiac n efort; aciune direct pe muchiul striat;

- bradicardie, bloc atrioventricular;

- decompensare cardiac, la bolnavi cardiaci cu o compensare la limit;

- hTA, cu tendin la colaps, cu deosebire la administrare i.v.;

- tulburri ischemice periferice, n special la bolnavii cu tendin la astfel de tulburri (arterite,


boala Raynaud);

- bronhoconstricie, cu scderea volumului respirator, la astmatici;

favorizarea i agravarea crizelor hipoglicemice la diabetici (cu mpiedicarea apariiei


semnelor de criz hipoglicemic: tahicardie, palpitaii, paloare, cu excepia transpiraiei);
potenarea efectului hipoglicemiantelor;

accentuarea tranzitului digestiv (efect beta -2 adrenolitic), numai n caz de colon


iritabil; Efecte imuno-alergice:

- cutanate: erupii, eczem tip psoriaziform (dispar Ia cteva sptmni dup ntreruperea

tratamentului), reacii anafilactice la alergici;

- sanguine: leucopenie, agranulocitoz, trombopenie;

- sindrom lupoid imunologic, cu anticorpi antinucleari.


Alte efecte:

Efecte nedorite n metabolismul lipidic (cu mecanism necunoscut):

- creterea conc. plasm. de trigliceride; scderea conc. plasm. de HDL;

- accelerarea procesului de aterogenez, cu diminuarea efectului terapeutic antianginos i


creterea riscului de accidente coronariene.

Aplicaia n sacul conjunctival poate produce: senzaie de arsuri, eritem, etc.

3.3. 1.5. Farmacoterapie


Indicaiile:

-HTA;

- angina pectoral;

- aritmii cardiace;

- alte indicaii: ca prim medicaie n glaucom cu unglii deschis (timolol, betaxolol, carteolol); anxietate de stres; hipertiroidism (ca medicaie simptomatic, diminund anxietatea,
tremorul, tahicardia, aritmiile).

(A se vedea i la Seciunea V: Antihipertensive, Antiaritmice, Antianginoase).


a) HTA

Beta-adrenoliticele sunt de prim alegere n:

- HTA stadiul I, cu debit cardiac crescut, renina i catecolaminele peste valorile normale;

- HTA asociat cu: cardiopatie ischemic sau/i tahiaritmii cardiace;

- HTA ce nu rspunde la monoterapie, n asociere cu alte antihipertensive (diuretice, alfaadrenolitice).


Beta-adrenoliticele nu se asociaz cu:
- simpatolitice tip clonidin (agonist alfa-2 presinaptic) deoarece rezult potenarea efec tului de rebound, cu HTA paradoxal;
- blocantele canalelor de calciu, deoarece rezult potenarea efectului cardiodeprimant, cu
efecte secundare severe.
b)
Cardiopatia ischemic
Angina pectoral toate formele: de efort, de decubit, intricat.
Reduc frecvena i intensitatea crizelor dureroase.
Sunt de preferat beta-1 blocantele selective.
Post infarct de miocard: admin. per os (exclus i.v.), dup faza acut, n zilele 5-21, reduc
mortalitatea;
c)
Aritmii cardiace
-

tahicardie (sinusal, paroxistic supraventricular); extrasistole atriale;

fibrilaie i flutter atrial, refractare la digitalice, n asociere cu digitalicele;

aritmiile de supradozare a digitalicelor i anestezicelor generale.

Sunt preferabile beta-adrenoliticele cu aciune de tip chinidinic (propranolol).

3.3.1.6.

Farmacoepidemiologie

CI:
- activitate ce necesit atenie mare, n cazul beta-adrenoliticelor lipofile tip propranolol ce
difuzeaz prin bariera hematoencefalic (oferi, etc.);

- bradicardie, bloc atrioventricular, insuficien cardiac decompensat (administrare numai


sub digitalizare corect), astm bronic, insuficien respiratorie, boli respiratorii
obstructive, hipertensiune arterial pulmonar, tulburri ischemice hipertone periferice,
ateroscleroz, diabetici;
-

miastenie.

Beta-1 adrenoliticele selective sunt de ales n cazurile de: astm bronic, insuficiena
respiratorie, tulburri ischemice periferice, boli vasospastice, diabetici (cu scderea dozelor de
hipoglicemiante).
ntreruperea tratamentului ndelungat cu beta-adrenolitice nu se face brusc, pentru a nu se
declana efectul de rebound (cauz de infarct, la coronarieni).

3.3.1.7.

Intoxicaia acut

Simptome: bradicardie, oc cardiogen, colaps, deprimare respiratorie, convulsii asfixice,


com, deces prin asistolie.
Tratament:
-

atropina i.v. 1-2 mg; izoprenalina 0,025 mg i.v. (combat efectele deprimante CV);

aminofilina i.v. (combate bronhospasmul);

glucagon (combate efectul hipoglicemiant).

3.3.1.8.

Interaciunile beta-adrenoliticelor

Sinergism:
-

anestezice generale, alcool (poteneaz hTA);


- blocantele canalelor de calciu (efecte cardiodeprimante severe); la nevoie se alege nifedipin i propranolol; asocierea cu verapamil reprezint o contraindicaie major;
- hipoglicemiante (potenarea hipoglicemiei spre com hipoglicemic prin efectele beta -2
adrenolitice);

- inhibitoare enzimatice (cimetidin), exclusiv n cazul beta-adrenoliticelor lipofile, care


sunt biotransformate hepatic.
Antagonism:
- antihipertensive tip clonidina (HTA paradoxal, la ntreruperea brusc a tratamentului);

- antidepresive, IMAO (antagonizeaz efectele beta-adrenoliticelor);


- antiastmatice (beta-adrenoliticele neselective antagonizeaz efectul antiastmaticelor);
- inductoare enzimatice (fenobarbital, rifampicina), exclusiv n cazul beta-adrenoliticelor lipofile, care
sunt biotransformate hepatic.

r.,och2 chch2 nhr2 OH

CM

-CH(CH3)2

oo

XX

Nadolol

II

Alprenolol

-C(CH3>3

O
CQ

Oxprenolol

Pindolol

Propranolol

-CH(CH3)2

-CH(CH3)2

-CH(CH3)2

CO

Tertatolol

-C(CH3)3

''Ni

Timolol

-C(CH3)3

r~\\A
-(CH2)2

Carvedilol

HgCO^^/
H
Fig. m.7. Structurile chimice ale unor beta adrenolitice neselective

3.3.2.

Beta-adrenolitice neselective
PROPRANOLOL

Profil farmacologic: Beta-adrenolitic lipofil, neselectiv i chinidinic mediu. Betaadrenolitic de elecie n tahiaritmii.

Metabolitul 4-hidroxipropranolol este slab activ.

Tl/2 scurt, cca 4 ore (3-5 ore), dar durata efectului este mai lung.

Forma steric activ: (-)-enantiomerul (ca i n cazul altor beta-blocante).

Fter.:

Indicaii: HTA, angin pectoral, tahiaritmii.

Atenie! diferen mare ntre dozele per os si i.v.(datorit efectului primului pasaj hepatic).
Individualizarea dozelor strict (variabilitate interindividual a concentraiilor plasmatice foarte
mare: x20). Dozele sunt crescute treptat.

n HTA. Atenie! nu de urgen i nu i.v.! (efectul antihipertensiv maxim se instaleaz n timp


de cca. o sptmn).

n HTA, se asociaz cu: hidralazina; hidralazina crete absorbia propranololului, iar


propranololul antagonizeaz tahicardia reflex produs de hidralazin.

Fgraf.: A se vedea la Seciunea V: Antihipertensive, Antianginoase, Antiaritmice.


TIMOLOL

Profil farmacologic; Beta-adrenolitic lipofil, neselectiv, dar pur.

Scade secreia umorii apoase i presiunea intraocular.

Fter. i Fgraf.:

Indicaii:

- glaucom cronic cu unghi deschis i glaucom secundar; sol. oftalmice 0,25% i 0,50%, o

pic.x2/zi; durata efectului cca. 24 ore;

-HTA.

Ftox. i Fepid.:

Atenie! Poate induce efecte secundare sistemice, prin absorbie dup administrare local.
Precauii: astm, insuficien cardiac congestiv.
SOTALOL

Profil farmacologic: beta-adrenolitic hidrofil, neselectiv dar pur.

Blocant al canalelor ionice de K+. ntrzie repolarizarea ventricular. Eficace pentru


reducerea ritmului sinusal n tahiaritmii.

Hidrofil, cu biotransformare hepatic nesemnificativ i Tl/2 lung (10-15 h). Epurare prin
eliminare renal.

Ateniei Posologia se reduce n insuficiena renal cu clearance-ul creatininei sub 30 ml/min.

Ateniei Poate agrava:

hipersensibilitatea la alergeni i reaciile alergice anafilactice;

psoriazisul i chiar poate induce exantem psoriaziform. CI: psoriazis.

Fter.:

Indicat n HTA, angin pectoral, post-infarct miocardic, tahiaritmii (tahicardie supraventricular n cadrul sindromului WPW, fibrilaie atrial paroxistic, fibrilaie atrial cronic;
profilaxia i tratamenul tahiaritmiilor ventriculare severe).
R1O CH2 CHCH2 NHR2 OH

Acebutolol

/COCH3

-CH(CH3)2

CH(CHg)2

Atenolol

Betaxolol

Bisoprolol

Celiprolol

>- CHgOCHgCHg^

(CHggCHOCHglgOCHg^

/COCH3

CH(CHg)2

-ClCHglg

Jr\-

Esmolol

-CH(CH3)2

-CHCHglj

Metoprolol

CH(CHg)2

Talinolol

-CCHglg

Fig. m.8. Structurile chimice ale unor beta-1 adrenolitice selective

3.3.3.

Beta-adrenolitice selective beta-1


Farmacoterapie:

Avantaj! Absena efectelor secundare beta-2 litice.


Indicaie de elecie n HTA asociat cu: astm bronic, tulburri ischemice periferice i
diabet.
METOPROLOL

Profil farmacologic: Beta-1 adrenolitic lipofil selectiv i chinidinic slab. De elecie n


tahiaritmii.

Epurare hepatic. Ateniei Posologia se reduce n insuficiena hepatic. Tl/2 scurt (3-4 h).
Fter.:

Indicat n HTA, angin pectoral de efort (profilaxia crizelor), infarct miocardic acut,
tahiaritmii supraventriculare i ventriculare.

Ateniei Poate induce erupii psoriaziforme i manifestri clinice de sindrom lupoid.

CI: psoriazis, lupus eritematos, antecedente de reacii anafilactice.


ATENOLOL

Profil farmacologic: Beta-1 adrenolitic hidrofil, selectiv i pur.

Hidrofil cu Tl/2 peste mediu (5-9 h).

Administrare o priz/zi.

Epurare prin eliminare renal. Ateniei Posologia se reduce n insuficiena renal.

Fter.:

Indicat n HTA, angin pectoral, tahiaritmii.

Ateniei Poate induce reacii cutanate psoriaziforme; poate agrava psoriazisul.

CI: psoriazis.
BETAXOLOL

Profil farmacologic: Beta-adrenolitic hidrofil, selectiv, cu cardioselectivitate mare.

Hidrofil cu Tl/2 lung (15-20 h).

Epurare prin eliminare renal. Ateniei Posologia se reduce n insuficiena renal cu

clearance-ul creatininei sub 20 ml/min.

F-ter.: Indicat n:

HTA, angin pectoral de efort (profilaxia crizelor);

Glaucom cronic cu unghi deschis.

Administrare p.o., o priz pe zi.

Ateniei Poate induce reacii alergice cutanate i erupii psoriaziforme; poate agrava
psoriazisul.

CI: psoriazis.

3.4.

NEUROSIMPATOLITICE

3.4.1.

Baze farmacologice
3.4.1.1.

Definiie

Sunt simpatolitice ce acioneaz prin mecanism indirect de aciune, influennd n sens


negativ metabolismul neuromediatorilor chimici (NA, ADR).

Locul aciunii: la nivelul segmentului presinaptic.

3.4.1.2.

Clasificare

Funcie de mecanismul intim de aciune:

golirea (depletirea) depozitelor granulare de NA i ADR: reserpina, guanetidina;

inhibarea eliberrii NA din depozitele granulare: bretilium;

inhibarea biosintezei NA i ADR: metildopa.


Mecanismele de golire (depletire) a depozitelor granulare:

mpiedicarea recaptrii i concentrrii NA n vezicule, prin distrugerea veziculelor


(reserpina);

mpiedicarea eliberrii NA n fant, urmat de favorizarea eliberrii din vezicule, prin


concentrarea n terminaiile simpatice i n vezicule, utiliznd mecanismul de transport
activ al NA (guanetidina).

NA acumulat n citoplasm neuronilor presinaptici este degradat enzimatic de MAO.

Farmacodinamie

3.4.1.3.

Efectele neurosimpatolitice sunt efecte datorate diminurii activrii receptorilor adrenergici


postsinaptici, alfa i beta (efecte similare alfa si beta-adrenoliticelor), ca o consecin a scderii
concentraiei de neuromediatori n fanta sinaptic.
Efectele de tip neurosimpatolitic:

- aparatul cardiovascular: bradicardie, vasodilatrie, hTA;

- aparatul respirator: bronhoconstricie;

- aparatul digestiv: creterea tonusului i peristaltismului; hipersecreie glandular; relaxarea


sfincterelor;

- ochi: mioz pasiv;

- efecte simpatolitice centrale, pentru: reserpin i metildopa.

Sunt efecte ale predominanei tonusului parasimpatic.

Efectele celor trei subgrupe de neurosimpatolitice difer cantitativ, funcie de mecanismul


intim neurosimpatolitic i de particularitile farmacocinetice.

3.4.1.4.
RA de tip efecte secundare:

bradicardie, hTA;

Farmacotoxicologie

- bronhoconstricie, cu deficit respirator, ndeosebi la astmatici i n patologie inflamatorie


bronic (bronite);

colici abdominale, diaree; activarea ulcerelor gastro-duodenale;

retenie hidrosalin, cu creterea volemiei i autolimitarea aciunii antihipertensive, n


primele zile de tratament (mai intens la reserpin i guanetidin).

3.4.1.5.

Farmacoterapie

Indicaia major a neurosimpatoliticelor: HTA. Latena i durata mare, datorit


mecanismului indirect de aciune.

(A se vedea i la Seciunea V: Antihipertensive).

3.4.1.6.

Farmacoepidemiologie

CI:
-

bradicardie;

astm bronic; ulcer gastro-duodenal, sindrom diareic.

3.4.1.7.

Interaciunile neurosimpatoliticelor

Sinergism:
-

anestezicele generale i alcoolul (poteneaz hTA);

adrenoliticele, mai ales beta-adrenoliticele (simpatoplegie accentuat).

Antagonism:

antidepresivele triciclice (antagonizeaz efectul antihipertensiv al


neurosimpatoliticelor);

antiastmatice (neurosimpatoliticele antagonizeaz efectul antiastmatic);

antiulceroase (neurosimpatoliticele antagonizeaz efectul antiulceros).

Medicamente neurosimpatolitice

3.4.2.

Farmacoterapie: indicaie n HTA.


(A se vedea i la Seciunea V: Antihipertensive).
RESERPIN
Str. chim.: alcaloid din rdcina de Rauwolfia serpentina (fam. Apocynaceae).

Insolubil n ap.

Fcin:

absorbie digestiv bun; biotransformare hepatic redus;

eliminare: prin fecale (ca urmare a eliminrii prin mucoasa gastric, 60% n primele 4
zile) i renal (8% n 4 zile);

difuziune: prin placent i n secreia lactat;

-Tl/2 foarte mare (cca. 10 -11 zile), datorit circuitului entero-gastric.

Fdin.:

Reserpin are dou tipuri de aciuni farmacodinamice principale, utile n terapeutic :

aciune neurosimpatolitic, antihipertensiv, util n HTA;

aciune neuroleptic, antipsihotic, util n psihoze.

Alte efecte: efecte hormonale.

a)

Efectele de tip neurosimpatolitic:

- scderea catecolaminelor din terminaiile simpatice, periferice i centrale;

- creterea tonusului parasimpatic (pe fondul scderii tonusului simpatic);

- bradicardie, scderea minut-volumului cardiac;

- vasodilataie, cu scderea rezistenei vasculare periferice;

- scderea activitii reninei;

- hTA (sistolic i diastolic);

- bronhoconstricie;

- stimularea motilitii i secreiilor digestive;

- mioz pasiv.

b)

Efecte neuroleptice (la doze de minim 10 ori mai mari ca cele antihipertensive):

- depletirea neuromediatorilor (NA, ADR, DA, 5-HT) n SNC;

- diminuarea activitii psiho-motorii, a agresivitii;

- aciune clinic antipsihotic;

- aciune hipotermizant.

c)

Efecte hormonale:

- antitiroxinian (scade activitatea hormonilor tiroidieni); frenator slab al tiroidei


(aviditatea glandei pentru 1-131 rmne ridicat);diminu metabolismul bazai;

- hiperprolactinemie.

Aciunea antihipertensiv:

Mecanismul aciunii antihipertensive este complex: periferic (neurosimpatolitic); central


(simpatolitic central).

Mecanismul intim:

Reserpin distruge veziculele de depozit ale NA si ADR, blocnd astfel recaptarea


neuromediatorilor n vezicule i stocarea lor n depozitele veziculare.

Parametri cantitativi ai aciunii antihipertensive:

laten lung; n administrare per os: L = 2-5 zile, T ef. max. = min. 2
sptmni; i.v. L = 2-4 ore;

durat lung, dup ntreruperea tratamentului; per os: D = 1-2 sptmni.

Cauza pentru L i D lung: mecanismul indirect de aciune, precum i Tl/2 foarte lung (cca
10 zile).

Aciunea antipsihotic: (a se vedea la Seciunea I: Neuroleptice).

Ftox.:

Efecte secundare:

a)

Centrale:

astenie, somnolen; stri depresive, cu tendin la sinucidere;

hipotermie i sindrom neurologic parkinsonian, la doze mari antipsihotice;

b)

SNV:

bradicardie accentuat, hTA ortostatic;

sindrom diareic, hipersalivaie, redeschiderea ulcerelor gastro-duodenale;

c)

Metabolice:

deprimare tiroidian; amenoree; galactoree;

retenie hidrosalin.

Fter. i Fgraf.:

Indicaii:

HTA stadiul II; asocierea cu alte antihipertensive (saluretice, hidralazina) i tranchilizante


poteneaz efectul antihipertensiv;

psihoze (A se vedea la Seciunea I: Antipsihotice).

Posologie n HTA: p.o., la aduli 0,25-1 mg/zi ntr-o priz; la copii 3-15 ani 0,125-0,375
mg/zi.

Fepid.:

CI:

ulcer gastro-duodenal, sindrom diareic, astm bronic;

sindrom parkinsonian;

stri depresive;

Administrarea anestezicelor generale este admis numai la 12-15 zile dup ntreruperea
tratamentului cu reserpin.

Interaciuni:

Sinergism:

anestezice generale, beta-adrenolitice (potenarea hTA);

Antagonism:

antidepresivele triciclice (antagonizarea efectului antihipertensiv).

Influenarea testelor de laborator:

Catecolaminele i acidul vanilmandelic (metabolitul final al catecolaminelor) cresc n urin


n primele zile i scad dup administrare cronic.
GUANETIDINA

Propr. fiz.-chim.: solubil n ap.

Fcin:

absorbie digestiv incomplet, cu mari variaii individuale (5-45%);

Bd per os redus (3-30 %>), datorit absorbiei digestive reduse;

eliminare renal, lent; poate produce cumulare;

Tl/2 mare (9-10 zile).

Fdin.:

Mecanismul intim neurosimpatolitic: ptrunde n terminaiile simpatice, prin mecanismul


specific de transport al NA; se concentreaz n vezicule, ocupnd locul NA i depletete astfel
treptat neuromediatorul din vezicule; iniial inhib eliberarea de NA n fanta sinaptic.

Aciunea antihipertensiv:

- n primele zile, crete volemia (retenie hidrosalin) i este necesar mrirea dozelor;
efectul de retenie hidrosalin nu crete n timp; poate fi redus prin asociere de saluretice;

L = 2-5 zile; T ef. max. = cteva sptmni; D = 7-10 zile, dup oprirea tratamentului.

Cauza pentru L i D lung: mecanismul de aciune indirect i Tl/2 lung (cca 10 zile).

Ftox.:

RA secundare, de tip neurosimpatolitic cardio-vasculare, respiratorii i digestive similare


reserpinei:

- hTA accentuat ortostatic; tratamentul se face cu NA i adrenomimetice vasoconstrictoare.

Atenie! Dozele trebuie s fie iniial mai mici i individualizate, deoarece NA nu poate fi
captat de terminaiile simpatice i stimuleaz puternic receptorii postsinaptici:

retenia hidrosalin;

ntrzierea ejaculrii, impoten sexual.

Fter.:
Indicaie: ca antihipertensiv de rezerv (RA frecvente i grave), n HTA forme medii i
severe.

Fepid.:

CI: consecin a RA de tip neurosimpatolitic cardiovasulare, respiratorii i digestive, similare


reserpinei;

Feocromocitomul este agravat prin mecanismul de aciune al guanetidinei, n etapa de la


nceputul tratamentului, cnd se produce depletiia NA.

Interaciuni: similare reserpinei.

Infl. testelor de laborator: valori serice crescute de Na + i Cf


Fgraf.:

Individualizarea strict a dozelor (datorit variabilitii n absorbie); doze crescnde.


BRETILIU

Mecanismul intim: la nceput favorizeaz eliberarea, apoi inhib eliberarea NA.


Fter.: Indicat n tahicardia ventricular refractar la alte medicamente.
METILDOPA

Metildopa
Fig. III.9. Structura chimic a medicamentului neurosimpatolitic metildopa

Propr. fiz.-chim.: hidrosolubil (repercusiune negativ asupra absorbiei per os).


Fcin:

absorbie digestiv redus (50%), exclusiv prin mecanismul de transfer activ specific
aminoacizilor;

- excreie urinar;

- Tl/2 = 3-12 h.
Fdin.:

Mecanismul intim: biotransformat la alfa-metildopamina i apoi la alfa-metilNA, fals


mediator chimic (care la nivel SNC funcioneaz predominant ca agonist alfa-2 presinaptic,
inducnd efect simpatolitic central)', reduce prin acest mecanism depozitele de NA.
Efecte:

- efecte centrale simpatolitice i deprimante SNC;

- retenie hidrosalin.

Aciunea antihipertensiv: L scurt (2-4 h), T ef. max. = 2-3 zile, D = 1-2 zile, dup
ntreruperea unui tratament prelungit.

Ftox.:

- efecte deprimante SNC (somnolen), n primele zile;

- RA de tip neurosimpatolitic, mai slabe i mai puin frecvente ca la reserpin i guanetidin;

- retenie hidrosalin, dup tratament lung;

- efecte toxice hepatice (hepatit, pozitivarea testelor de insuficien hepatic).

Fter. i Fgraf.:

Indicaie: HTA forme medii i severe; asocierea cu diuretice saluretice este indicat.
Posologie: p.o., la aduli 250 mg de 2-4 ori/zi; se poate crete gradat, pn la 3 g/zi.

Fepid.:

CI: insuficien hepatic.

Influenarea testelor de laborator (numeroase interaciuni):

- n plasm, cresc enzimele hepatice (GOT.GPT, fosfataza alcalin).

3.5.

SIMPATOLITICE AGONITI PRESINAPTICI


ALFA-2 SAU/I 1-1

Reprezentani: clonidina, apraclonidina, guanfacin, guanabenz, moxonidina, rilmenidina.


Fdin.: aciune antihipertensiv; mecanism simpatolitic central i periferic agonist alfa-2
presinaptic sau/i central agonist pe receptorii imidazolici 1-1.

SINAPSA ADRENERGIC
- stimularea receptorilor adrenergici presinaptici alfa-2, responsabili de favorizarea recaptrii i inhibarea eliberrii NA n fenta sinaptic (nivel central i periferic); mecanism
predominant la clonidin, guanfacin, guanabenz;

- activarea receptorilor pentru imidazoline 1-1 (nivel central: trunchiul cerebral); mecanism
predominant la moxonidin i rilmenidin.

Fter.:

- HTA forme uoare i moderate;

- n oftalmologie, pentru scderea presiunii intraoculare (n glaucom sau postoperator:


apraclonidina).
(A se vedea i la Seciunea V: Antihipertensive)
.

Feed-back (+)

Feed-back (-)
Membrana presinaptic

Membrana postsinaptic

Fig. 111.10. Schema locului i mecanismului de aciune al donidinei, la nivelul sinapsei adrenergice:
agonist al receptorilor presinaptici alfa-2, declanator al mecanismului cibernetic de feed-back(-),
modulator al nivelului de NA n fanta sinaptic9, cu efect simpatolitic (dup Cristea A.N., 1998)

CLONIDIN

Str. chim.: derivat imidazolic.

Forme chimice: baz, clorhidrat, tosilat (forma chimic retard).

F/dn.:

absorbie digestiv foarte bun (95-100%);

Bd peste 75% (78%); biotransformare hepatic;

excreie renal (netransformat) cca 50% (45 - 65 %) i biliar (metaboliii);

Tl/2 mediu 12 h (6-24 ore).

Fdin.: Agonist adrenergic presinaptic alfa-2 (central i periferic) i agonist imidazolic 1]


(central);
-

sedare SNC (efect alfa-2 central);


bradicardie, cu scderea debitului cardiac;

vasodilataie, cu diminuarea minim a rezistenei vasculare;


-

hTA sistolic i diastolic;

retenie hidro-salin, prin diminuarea filtrrii glomerulare i retenie de Na +;

aciune antihipertensiv cu eficacitate clinic moderat.

Aciunea antihipertensiv

Mecanism:

bradicardie i scderea forei de contracie, cu reducerea debitului cardiac;

- deprimarea tonusului simpatic vasoconstrictor, cu relaxarea vaselor i diminuarea minim


a rezistenei vasculare;

scderea secreiei de renin.

Autolimitarea efectului antihipertensiv, consecin a reteniei hidrosaline, poate fi


antagonizat prin asociere de diuretice saluretice.

Parametrii cantitativi ai aciunii antihipertensive:

Baza i clorhidratul: T ef. max. = 1 - 2 h; durata efectului evident = 2 - 4 h;

Tosilatul: T ef. max. = 2 - 4 h; durata efectului evident 8 -10 h.


Eficacitatea maxim se instaleaz dup 2-3 sptmni
.

Ftox.:
-

efecte secundare;

efecte rebound (la ntrerupere brusc).

Efecte secundare:
-

centrale: somnolen;

digestive: hiposalivaie cu uscciunea gurii, constipaie, greuri, hiporexie;

cardio-vasculare: bradicardie, hTA ortostatic;

alte efecte: diminuarea potenei sexuale (libidou i ejaculare).

Efecte rebound (la 24 - 48 h de la ntreruperea brusc): agitaie, tremor, transpiraie,


tahicardie, HTA greu de controlat, cu posibil evoluie spre efect letal.
Profilaxia HTA de rebound: reducerea treptat a dozelor.
Tratamentul HTA de rebound: antagoniti presinaptici alfa-2 din grupa alfa-adrenoliticelor
neselective derivai de imidazoli ( tolazolina, fentolamina), n doze mici, care imprim
selectivitate pentru receptorii presinaptici.
Fter:
Indicaii:
- HTA esenial, forme uoare i moderate; HTA secundar; asocierea cu un diuretic este
benefic;
-

Glaucom primar cronic; de elecie Ia hipertensivii cu glaucom asociat;

Tratamentul sindromului de abstinen la morfin.

Fgraf.:
Potena mare! ATENIE LA DOZE! Dozele / i / 24 h < 7 mg.
Doza iniial: 50 -75 pg = 0,050 - 0,075 mg x 2 / zi.
Dozele se mresc treptat, pn la 0,3 - 0,4 mg / zi.
Colir: 0,125% i 0,250%.
Fepid.:
CI:
-

conductori auto; sindroame depresive;

- insuficien renal (reduce filtrarea glomerular); se monitorizeaz ureea i creatinina


sanguin;
- asocierea cu: beta-adrenolitice (HTA paradoxal, la ntreruperea brusc a tratamentului);
guanetidina; hipnotice; alcool.
Interaciuni:
-

Sinergism: alcool, anestezice generale; guanetidina;


- Antagonism: antidepresive triciclice; tolazolina (antagonist al receptorilor presinaptici
alfa-2); beta-adrenolitice (HTA paradoxal, la ntreruperea brusc a tratamentului).

Influenarea testelor de laborator:


Sunt numeroase i importante interaciuni cu testele de laborator. Astfel:
-

scad catecolaminele i renina;

cresc enzimele hepatice, n plasm (GOT, GPT, fosfataz alcalin).


GUANFACIN

Str. chim.: derivat de fenilacetilguanidina.

Fcin.:

Avantaje, comparativ cu clonidin:

absorbie per os: 100 %;

Tl/2 mai mare: cca 18 h (i.v.); cca 21 h (per os); administrare o priz/zi;

nu diminu filtrarea glomerular; nu produce retenie hidro-salin.

Fdin.: agonist selectiv adrenergic alfa-2 presinaptic.

Fgraf.:
Posologie n HTA:
start 1 mg seara,
treptat, pn la
mg/zi
.

p.o. doza de
crescnd
maxim 2

Fig. III.ll. Structurile chimice ale unor agoniti neselectivi adrenergici alfa-2 presinaptici i imidazolici 1-1
(clonidina i apraclonidina), precum i ale unor agoniti selectivi imidazolici 1-1 (moxonidina i
rilmenidina)

MOXONIDIN
A Str. chim.: derivat de imidazolin-pirimidin.

Mecanism: agonist selectiv al receptorilor imidazolici 1-1, din centrul simpatic al bulbului
rahidian, cu diminuarea tonusului simpatic periferic; agonist adrenergic presinaptic alfa -2 central
i periferic slab.
Fcin.: Bd per os (= 88%), mai mare dect clonidina; biotransformare hepatic mai redus
(10-20%); eliminare majoritar renal; Tl/2 scurt (cca 2 ore).
Fdin.:
Efecte:
-

diminuarea eliberrii NA;

diminuarea vasoconstriciei i rezistenei vasculare periferice; bradicardie;


diminuarea TA. Avantaj: Are efect deprimant SNC slab i n consecin, somnolena este
redus.
Ftox. i Fepid.:
-

sedare uoar, uscciunea gurii (n special la nceputul tratamentului);

rar, alte efecte secundare simpatolitice.


CI: insuficien cardiac avansat, bradicardie, bloc AV, insuficien renal pronunat.
Fter. i Fgraf.:

Indicaie n HTA forme uoare i moderate.


Posologie p.o.: iniial 0,2 mg dimineaa, crescnd treptat la 0,4-0 ,6 mg o dat pe zi sau n 2
prize.
RILMENIDINA

Str. chim.: derivat de


oxazolin Fcin.: Avantaje:
- Bd p.o. maxim (100 %), datorat coeficientului nalt de absorbie p.o. i absenei primului pasaj hepatic;
epurare renal, aproape total;
Tl/2 mediu-lung (cca 8 h)
.
Fdin.: agonist selectiv al receptorilor imidazolici 1-1 din bulbul rahidian; agonist adrenergic
presinaptic alfa-2 central i periferic foarte slab.
Avantaje:
-

efect deprimant SNC foarte slab,-practic fr manifestarea somnolenei;

absena hTA ortostatice;

durata efectului antihipertensiv al unei doze este lung (cca 24 ore).

Fepid.: CI: insuficiena renal avansat.


Fter. i Fgraf.: Indicaie n HTA, forme uoare i moderate.

Posologie p.o.: 1 mg /zi, n priz unic.


APRACLONIDINA
Fdin.: agonist adrenergic alfa-2 presinaptic.
Fter. i Fgraf.: Indicat n oftalmologie, pentru reducerea presiunii intraoculare, cu utilizare de
scurt durat: n glaucom (tratament adjuvant, n asociere cu un alt antiglaucomatos eficient);
pre- i postoperator n chirurgia cu laser (profilaxia creterii presiunii umorii apoase).
Posologie: 1-2 picturi din soluia oflalmic 0,5 % de 3 ori pe zi (n glaucom); cte 1 pic tur din soluia oftalmic 1 % pre- i postoperator (cu 1 or nainte i imediat dup operaie).

4. PARAIMPATOMIMETICE
(COLINERGICE,
COLINOMIMETICE)
4.1.

BAZE FARMACOLOGICE

4.1.1.

Definiie

Parasimpatomimeticele (PSmim) produc efecte asemntoare efectelor stimulrii parasimpaticului i activrii sinapselor neuroefectoare colinergice muscarinice.
Locul aciunii este reprezentat de sinapsele neuroefectoare colinergice muscarinice de pe:
fibrele parasimpatice, de la nivelul muchilor netezi, glandelor exocrine i
miocardului;
-

fibrele simpatice, exclusiv de la nivelul glandelor exocrine sudoripare.

Efectele: colinergice muscarinice.


Unele dintre paraimpatomimetice mai au i efecte colinergice nicotinice (somatice,
ganglionare i centrale), acionnd i asupra sinapselor colinergice nicotinice:
-

neuroefectoare somatice;

intemeuronale ganglionare i centrale.


Mecanisme de aciune:
direct pe
acetilcolinomimetice);

receptori,

sens

agonist

(Paraimpatomimetice

directe

- indirect, prin blocarea acetilcolinesterazei (Paraimpatomimetice indirecte anticolinesterazice).

4.1.2.

Clasificare

n funcie de mecanismul de aciune:


-

ACETILCOLINOMIMETICE (cu mecanism direct);

ANTICOLINESTERAZICE (cu mecanism indirect, blocant al acetilcolinesterazei).

a)

ACETILCOLINOMIMETICE, funcie de natur:


- naturale: acetilcolina (endogen); pilocarpina (Pylocarpus jaborandi); TOXICE! neutilizate ca medicamente: muscarina (Amanita muscaria), arecolina (Areca catechu)
- sintetice: metacolina, betanecol, carbacol.

b) ANT1COLINESTERAZICE, funcie de reversibilitatea aciunii:


- uor reversibile: edrofoniu;
- moderat reversibile (fizostigmina, neostigmina, piridostigmina, distigmina, demecariul);
- ireversibile: derivaii organofosforici (fluostigmina, paraoxon, ecotiofat), cu utilizare
farmacoterapeutic exclusiv topic antiglaucomatoas, de rezerv; utilizare extins ca
insecticide n agricultur, provocnd intoxicaii accidentale sau voite n scop de suicid i
ca gaze de lupt neurotoxice.

4.1.3.
4.1.3.1.

Farmacodinamie
Mecanism de aciune

Acetilcolinomimeticele: sunt agoniti ai receptorilor colinergici muscarinici; unele sunt


agoniti i ai receptorilor colinergici nicotinici somatici i centrali.

Anticolinesterazicele: inhib, reversibil sau ireversibil, acetilcolinesteraza (enzima ce


hidro- lizeaz neuromediatorul acetilcolin); astfel acetilcolin (ACh) acumulat i
manifest efectele colinergice asupra receptorilor colinergici muscarinici i nicotinici.

Subtipurile de receptori colinergici:


- receptori muscarinici: Ml, M2, M3, M4, M5;
- receptori nicotinici: NI, N2.
Receptorii colinergici sunt sisteme receptor-efector. Efectorul poate fi:
- canale membranare ionice de sodiu (Na+), n cazul receptorilor N;
- enzime membranare, modulate prin proteinele G, n cazul receptorilor M.
Corelaia dintre subtipul de receptori colinergici, sistemul efector i mesagerii secunzi, este
urmtoarea:

NI i N2 (SNC, ganglioni vegetativi i respectiv placa motorie): canale de Na + > K+ >


Ca2 (deschidere);

Ml i M5 (SNC, ganglionii vegetativi parasimpatici): PLC/G q/n (stimulare) > IP3,


DAG, Ca2+ (cretere);
M3 (SNC, glande exocrine, muchi netezi): PLC/Gq/11 (stimulare) > IP3, DAG, Ca2+
(cretere); M3 (endoteliul vascular) > NO (vasodilataie);

M2, M4 (miocard, muchi netezi): AC / Gi (inhibare) > AMPc (scdere); canale de


2+
K+/Gj (deschidere); canale L de Ca (nchidere).

(A se vedea la pct. III 1.2.2).

4.1.3.2.

Efectele de tip colinergic

Sunt de dou tipuri: muscarinice i nicotinice.


Rezult din activarea direct sau indirect, a receptorilor colinergici muscarinici (MI_5) i
respectiv nicotinici (N^)
Efecte muscarinice:
Efectele muscarinice, la nivelul diferitelor esuturi sunt stimulatoare sau inhibitoare, n
funcie de esut i subtipul de receptori.
a) Muchii netezi (M3):
- stimulare (contracie): muchii netezi cavitari (bronhii, tub digestiv, vezica urinar),
muchii circulari ai irisului (mioz), organul sexual extern masculin (erecie);
- inhibiie (relaxare): sfmctere (sfmcterele tubului digestiv, sfmcterul vezicii urinare);
arteriole (arteriolodilataie, mai intens n muchii scheletici);
b) Glande exocrine (inclusiv glandele sudoripare) (M 3): stimulare (hipersecreie);
c) Miocard (M2): deprimarea tuturor funciilor:
- miocardul excitoconductor, mai ales nodul sinusal: deprimare (bradicardie);
- miocardul contracii, mai ales atrii: inhibiie;
d)

SNC (Mi, M5): stimulare;

e)
Ganglionii vegetativi parasimpatici (Mj): stimulare.
Efecte nicotinice:
Efectele nicotinice sunt stimulatoare i se manifest n sinapsele nicotinice de la nivel
somatic i central,
a)

Somatice (N2): stimularea muchilor striai scheletici (tonus, contracie);

b)

Centrale (Ni): stimulare SNC;

c) Ganglionare (Nj): stimulare; inclusiv stimularea glandei medulosuprarenale (creterea


secreiei de ADR).

4.1.3.3.

Efecte la nivelul aparatelor i sistemelor

SNC (Mi, N]): stimulare.


Aparat cardiovascular: deprimare, de intensiti variabile, n funcie de substan i calea de
administrare; n administrare rapid i.v., pot s apar accidente (sistole ectopice, fibrilaie), ca
urmare a scurtrii perioadei refractare, cu creterea excitabilitii;
- inima (M2): bradicardie, prin deprimarea nodului sinusal; diminuarea conducerii, prin
deprimarea nodului atrio-ventricular i fasciculului His;
vase: arteriolodilataie, mai intens la nivelul membrelor i mai slab n teritoriul
splanhnic;
tensiunea arterial scade.
Aparat respirator:
-

bronhoconstricie; hipersecreia glandelor bronhice (M 3);

declanarea crizei de dispnee expiratorie, la astmatici.


Aparat digestiv:
-

stimularea tonusului i peristaltismului stomacului i intestinului;

stimularea contraciei cilor biliare i vezicii biliare;

relaxarea sfmcterelor;

hipersecreia glandelor tubului digestiv; hipersecreie gastric acid (M 3).


Aparat excretor renal:
contracia vezicii urinare; destinderea sfincterului.
Ochi:
-

mioz activ, prin contracia muchiului neted circular al irisului;

scderea presiunii intraoculare, la aplicare local (M 3).

Parasimpatomimeticele, n funcie de structura chimic, au o predominan de aciune pe


anumite teritorii, ceea ce duce la indicaii terapeutice diferite.

4.1.4.

Farmacotoxicologie

RA sunt de tip efecte secundare muscarinice', la doze mari, se manifest i efectele secundare
nicotinice.
Efecte secundare muscarinice:

dispnee i crize de astm bronic la astmatici;

bradicardie, hTA, simptomatologie de edem pulmonar;

hipersecreie lacrimal, rinoree;

hipersalivaie, hipersecreie gastric cu arsuri epigastrice;

greuri, vrsturi, colici abdominale;

tranzit accelerat, cu scaune lichide, miciuni frecvente;

transpiraie.
Efecte secundare nicotinice:

stimularea musculaturii scheletice (fasciculaii, hipertonie, tremor);

stimulare SNC.

4.1.5.

Farmacoepidemiologie

CI:
- astm bronic; ulcer gastro-duodenal; diaree;

- bradicardie, bloc atrio-ventricular, hTA.


Tratamentul RA: parasimpatolitice (atropina).

Influenarea testelor de laborator

4.1.6.

n ser: cresc bilirubina, GOT i produc retenie de BSP (consecin a spasmului sfincterului
Oddi).

4.2.

PARASIMPATOMIMETICE CU ACIUNE
DIRECT (ACETILCOLINOMIMETICE)

Reprezentani: pilocarpina, acetilcolin, metacolina, betanecol, carbacol.


Clasificare, funcie de structura chimic:
- Esteri ai colinei: ACh, derivaii sintetici ai ACh
-

acetil esteri (ACh, metacolina);


carbamoil esteri (carbacol, betanecol);

- Alcaloizi: naturali (pilocarpina, arecolina) i analogi sintetici.

h3c n - c h 2 c h o c r 2
ch3 R1

CM

Fig. m.12. Structurile chimice ale unor acetUcolmomimetice, esteri ai


colinei: acetici (acetilcolin, metacolina) i carbamici (carbacol,
betanecol)

Farmacocinetic

Hidroliza esterilor colinei:

- neuromediatorul acetilcolin (ACh): hidroliz extrem de rapid catalizat de acetilcolinesteraz i nu se poate folosi ca medicament pentru uz sistemic; ACh se utilizeaz exclusiv
pentru uz local, n oftalmologie, n scopul repoziionrii pupilei dilatate n faza
preoperatorie, de extracie a cristalinului, n operaia de cataract; soluia se prepar
extemporaneu;
- metacolina: hidroliz mult mai lent (acetilcolinesteraza) datorit prezenei gruprii
-CH3 l a R l ;

carbamoil esterii (carbacol, betanecol): hidrolizai greu n organism de ctre colinesteraz (Tl/2
lung)
.

Farmacodinamie

Profilul farmacologic al esterilor colinei:

- efecte muscarinice (cu o anumit predominan teritorial, funcie de structur); prezena


gruprii -CH3 la R1 imprim specificitate muscarinic;
PILOCARPINA

- efecte nicotinice (exclusiv:


carbacol), datorate
mecanismului indirect, cu
eliberare
de ACh, indus de
Pilocarpina
esterii carbamici.
Fig. 111.13. Structura chimicS a aicaloidului natural pilocarpina, medicament acetiicoiinomimetic

Propr. fiz.-chim.: alcaloid din frunzele speciilor de Pilocarpus (P. jaborandi, P. microphyllus),
din America de Sud.

Fdin.:

Efecte muscarinice, cu predominana de aciune:

- la nivelul ochiului: mioza activ (prin contracia muchiului circular al irisului), cu scderea presiunii intraoculare; contracia muchiului ciliar, cu focalizarea vederii pentru aproape
i scderea acuitii vederii la distan;

- la nivelul tuturor glandelor exocrine stimulare, cu hipersecreie; efect puternic asupra


glandelor salivare, cu hipersialie (150 ml /h, dup o doz terapeutic) i sudorale.

Scderea presiunii intraoculare este consecina creterii drenrii umorii apoase prin canalul
Schlemm, favorizat de mioz (cu modificarea configuraiei unghiului iridocomean) i de
contracia muchiului ciliar (cu lrgirea ochiurilor reelei trabeculare de la baza irisului).

Ftox.:

Indice terapeutic mic. Utilizarea sistemic exclusiv n scop antidot.

Efecte secundare digestive (arsuri epigastrice, colici, diaree) pot s apar i dup
administrarea local n sacul conjunctival.

Fter.:

Indicaii:

glaucom cronic cu unghi deschis;

glaucom acut congestiv cu unghinchis (tratament de urgen, naintea corectrii

chirurgicale sau cu laser);

irite i irido-ciclite, alternnd cu midriatice, pentru prevenirea aderenelor ntre iris i


cristalin;

xerostomie (stare de uscciune a cavitii bucale, datorat unei hiposecreii salivare


avansate sau chiar absenei secreiei);

intoxicaia cu atropin (administrare i.v.); antagonizeaz numai efectele periferice, n


glaucom:

- mioza are L cca 15 min., max. la cca 30 min. i durata 4-6 h;

- comparativ cu ezerina, mioza este mai slab, dar i efectul iritant este mai slab.
Fgraf.: n glaucom cronic, pilocarpin clorhidrat sau nitrat, colir sau gel oftalmic 0,5-4%, 1-2
picturi x 2-4 instilaii/zi, n sacul conjunctival
.

CARBACOL

Sin. Carbaminoilcolina.
Fdin.:

- Mecanism direct i indirect (eliberarea de ACh, din terminaiile colinergice ganglionare i


periferice), cu efecte muscarinice, dar i nicotinice;

- Predominana aciunii pe: tub digestiv, aparat excretor renal i ochi;

- Durat de aciune mai mare ca ACh.


Fter.:

Indicaii: local ca miotic n oftalmologie (tratamentul glaucomului rezistent i n cursul


interveniilor chirurgicale).

Ftox.: hipersecreie gastric puternic (aciunea secretorie gastric are potena cea mai mare),
cu epigastralgie.

Fgraf.: soluie intraocular 0,01%.


BETANECOL

Fdin.:

- durata de aciune mai mare ca ACh;

- exclusiv efecte muscarinice, cu predominan digestiv i urinar;

- nu are i efecte nicotinice (= avantaj fa de carbacol).

Fter.: Indicat n atonie intestinal i a vezicii urinare, precum i ca prokinetic per os sau s.c.
Fepid.: C.l. cile i.m. i i.v.

Fgraf.: p.o. 10-15 mg de 3-4 ori/zi; s.c. 2,5 mg, repetat la 30 minute, maxim 4 doze.
METACOLINA

Fcin.: durata de aciune mai mare ca ACh, datorit hidrolizei mai lente.
Fdin. si Fter.:

- Predominana aciunii la nivelul aparatului cardio-vascular;

- Indicaii: tahicardie paroxistic; tulburri vasculare periferice hipertone (arterite, boala


Raynaud); diagnosticul hiperactivitii bronice.

Utilizare limitat.

4.3.

PARASIMPATOMIMETICE CU ACIUNE INDIRECT


(ANTICOLINESTERAZICE)

4.3.1.

Baze farmacologice

4.3.1.1.

Clasificare

Funcie de reversibilitatea aciunii:

- uor reversibile: edrofoniu;

- moderat reversibile: fisostigmina (eserina), neostigmina, piridostigmina, distigmina, demecariul;


ireversibile: derivai organofosforici (fluostigmina, ecotiofat, paraoxon)
.

/CHg

/C

(H3C)3N>vJ2rNv^O-C-N'

O CH3

Neostigmina

O CH3
Piridostigmina

?H3

<fH3

3 \ ^\r/0-C-N-(CH2)6-N-C -

+
N

o
Distigmina

Fig. m.14. Structurile chimice ale unor anticolinesterazice

4.3.1.2.

Mecanism

Colinesterazele, enzime ce degradeaz acetilcolina (ACh) la colin i acid acetic, sunt de


dou tipuri:

- acetilcolinesteraza (colinesteraza adevarat, de tip "e", specific pentru ACh); se gsete


n sinapsele colinergice i hematii; hidrolizeaz specific ACh;

- butirilcolinesteraza (pseudocolinesteraza, de tip "s", nespecific pentru ACh); se gsete n


serul sanguin i alte esuturi n afara celor nervoase (vase, inima, intestin); hidrolizeaz i
ali esteri, pe lng acetilcolin; de ex. succinilcolina (curarizant).

Anticolinesterazicele formeaz un complex cu acetilcolinesteraza, inhibndu-i astfel


activitatea de hidroliz a ACh; ca urmare se acumuleaz ACh n doze farmacodinamice i apar

efectele ACh, de tip muscarinic i nicotinic.


Legtura este reversibil sau ireversibil, n funcie de afinitate. Astfel, de ex.:

- afinitatea colinesteraz - ACh = 100 (= 1 xIO2);

- afinitatea colinesteraza - anticolinesterazice = n xlO 6.

Centrii importani pentru aciunea enzimei sunt:

- centrul anionic (grupare carboxil), care formeaz o legtur ionic cu gruparea amino sau
amoniu cuaternar, din ACh sau din anticolinesterazice;

- centrul esterazic (grupare donatoare de electroni), care formeaz o legtur covalent cu


atomul de carbon din gruparea carbonil a ACh sau anticolinesterazicelor.

Degradarea ACh, dup fixarea pe enzim, se produce n dou etape:

- desfacerea colinei de restul acetil, care rmne legat de enzim;

- eliberarea acidului acetic, prin reacie cu apa i eliberarea enzimei.


Reversibilitatea legturii cu anticolinesterazicele depinde de locurile de legare i de

afinitate:

- anticolinesterazicele uor reversibile, cu amoniu cuaternar (tip edrofoniu), reacioneaz


numai cu centrul anionic al enzimei, formnd numai o legtur ionic, uor disociabil;
anticolinesterazicele moderat reversibile, cu structur de esteri carbamici (fizostigmina,
neostigmina) se leag la ambii centri activi ai enzimei, ca i ACh, dar afinitatea este mai mare i
hidroliz se face mai lent, dect n cazul ACh

d
e
r
i
v
a

i
i
o
r
g
a
n
o
f
o
s
f
o
r
i
c
i
r
e
a
c

i
o
n
e
a
z

n
g
e
n

e
r
a
l
n
u
m
a
i
c
u
c
e
n
t
r
u
l
e
s
t
e
r
a
z
i
c
;
r
e
a
l
i
z
e
a
z

o
f
o
r
m

f
o
s

f
o
r
i
l
a
t

a
e
n
z
i
m
e
i
,
c
a
r
e
a
r
e
o
m
a
r
e
s
t
a
b
i
l
i
t
a
t
e

i
n
u
h
i

d
r
o
l
i
z
e
a
z

s
p
o
n
t
a
n

n
c
o
n
d
i

i
i
l
e
f
i
z
i
o
l
o
g
i
c
e
.

D
esfa
cere
a
leg

turii
irev
ersi
bile
se
poat
e
face
num
ai n
prez
en
de
reac
tivat
ori
de
coli
nest
eraz
,
care
repr
ezint

anti
dotu
l n
into
xica
iile
cu
deri
vaii
orga
nofo
sfori
ci.

4.3.1.3.
Farmacodinamie
E
f
e
c

t
e
m
u
s
c
a
r
i
n
i
c
e
,
l
a
d
o
z
e
m
i
c
i

i
m
a
ri
;

E
f
e
c
t
e
n
i
c
o
t
i
n
i
c
e

,
l
a
d
o
z
e
m
a
ri
;

P
o
t
e
n

a
r
e
a
a
c
e
ti
l
c
o
li
n
o
m
i
m
e
ti
c
e
l
o
r

i
c
u
r

a
ri
z
a
n
t
e
l
o
r
d
e
p
o
l
a
ri
z
a
n
t
e
(
s
u
x
a
m
e
t
o
n
i
u
);

A
n
t
a
g
o
n
i
z
a
r

e
a
c
u
r
a
ri
z
a
n
t
e
l
o
r
a
n
ti
d
e
p
o
l
a
ri
z
a
n
t
e
(t
i
p
d
t
u
b
o
c
u
r
a
ri
n

).

4.3.1.4.

Farmacotoxicolog
ie
R
A de
tip
efect
e
secu
ndar
e
coli
nerg
ice:
cardi
ovasc
ulare
,
respi
rator
ii,
dige
stive
;
som
atice
;
centr
ale
(efec
tele
centr
ale
sunt
abse
nte
la
deri
vaii
cuat
emar
i de
amo
niu);

I
ntox
icaii
acut
e
frec
vent
e i
grav
e,
dese
ori
letal
e, se
prod
uc
mai
ales
acci
dent
al,
cu
deri
vaii
orga
nofosf
orici
,
utili
zai
ca
inse
ctici
de,
n
agric
ultur
.

4.3.1.5.
Farmacoterapie
Ind
i
c
a

i
i:

p
e
n
tr
u
e
f
e
c
t
e
l
e
m
u
s
c
a
ri
n
i
c
e
:

n
a
t
o
n
ii
i
n
t
e
s
ti
n
a
l
e
s
a
u

a
l
e
v
e
z
i
c
ii
u
ri
n
a
r
e
;
g
l
a
u
c
o
m
;

p
e
n
t
r
u
e
f
e
c
t
e
l
e
n
i
c
o
t
i
n
i

c
e
,
l
a
n
i
v
e
l
u
l
p
l

c
i
i
m
o
t
o
r
i
i
:

n
d
i
a
g
n
o
s
t
i
c
u
l

i
t
r
a
t
a
m
e

n
t
u
l
m
i
a
s
t
e
n
i
e
i
g
r
a
v
i
s
;
a
n
t
i
d
o
t

n
i
n
t
o
x
i
c
a

i
a
c
u
c
u

r
a
r
i
z
a
n
t
e
a
n
t
i
d
e
p
o
l
a
r
i
z
a
n
t
e
(
t
i
p
t
u
b
o
c
u
r
a
r
i
n

)
;

A
TEN
IE!
Nu
se
utili
zeaz
i
n
into
xica
ia
prin
cura
riza
nte
dep
olar
izan
te
(tip
suxa
met
oniu
),
deo
arec
e le
pote
nea
z.

4.3.1.6.
Farmacoepidemi
ologie
C.I
.
:
u
l
c
e
r
g
a
s
tr
o
i

n
t
e
s
ti
n
a
l;
s
u
p
r
a
d
o
z
a
r
e
a
c
u
r
a
ri
z
a
n
t
e
l
o
r
d
e
p
o
l
a
ri
z
a
n
t
e
(t
i
p
s
u
x
a
m
e
t
o
n

i
u
).

4.3.1.7.
Interaciuni
Sin
e
r
g
i
s
m
:

p
a
r
a
s
i
m
p
a
t
o
m
i
m
e
ti
c
e
l
e
d
ir
e
c
t
e
a
c
e
ti

l
c
o
li
n
o
m
i
m
e
ti
c
e
;

c
u
r
a
ri
z
a
n
t
e
l
e
d
e
p
o
l
a
ri
z
a
n
t
e
(
d
e
c
a
m
e
t

o
n
i
u
,
s
u
c
c
i
n
il
c
o
li
n
a
);

An
t
a
g
o
n
i
s
m
:

p
a
r
a
s
i
m
p
a
t
o
li
ti
c
e
;

c
u
r
a
ri
z
a
n
t
e
a
n
ti
d
e
p
o
l
a
ri
z
a
n
t
e
(t
i
p
t
u
b
o
c
u
r
a
ri
n

).

4.3.2.
Anticolinest
erazice
reversibile
FIS
OS

TIG
MIN
A

Sin
.:
e
s
e
ri
n
a
.

P
r
o
p
r
.
f
i
z
.
c
h
i
m
.
:
a
l
c
a
l
o
i
d
c
u
s
t

r
u
c
t
u
r

d
e
u
r
e
t
a
n
,
d
i
n
P
h
y
s
o
s
t
i
g
m
a
v
e
n
e
n
o
s
u
m
,
d
i

n
N
i
g
e
r
.
L
a
a
e
r
,
l
u
m
i
n

,
c

l
d
u
r

n
c
o
n
t
a
c
t
c

u
m
e
t
a
l
e
,
s
e
c
o
l
o
r
e
a
z

n
r
o

u
.

Fdin.
:

ef
ect
e
mu
sca
rin
ice
,
pre
do
mi

na
nt
la
niv
elu
l
oc
hiu
lui
;

efec
te
nico
tinic
e
stim
ulat
oare
som
atice
(con
trac
ia
mu
chil
or
stria
i) i
cent
rale
(tahi
pnee
). n
glau
com
,
mio
za
are
late
na
cca
20
min
ute
i
dura

ta
2448
ore.

Ftox.
:

RA
de
tip
efe
cte
sec
un
dar
e,
la
do
ze
ma
ri:

- ef
ec
te
ce
nt
ral
e
sti
m
ul
at
oa
re:
ex
cit
ar
ea
ce
nt
ril
or
co
rti

ca
li
m
ot
or
i,
cu
cr
e
ter
ea
nu
m
r
ul
ui
de
ac
ce
se
co
nv
ul
si
ve
la
ep
ile
pti
ci,
ur
m
at
e
de
de
pr
im
ar
e;

ef
ect
e
so
ma
tic
e
sti

mu
lat
oar
e,
ur
ma
te
de
par
ali
zia
mu
c
hil
or
stri
ai;

H
TA
,
pri
n
eli
ber
are
de
A
D
R
din
me
dul
os
up
rar
en
al
(ef
ect
nic
oti
nic
Nl);

- iri
tai

i
loc
ale
, la
ad
mi
nis
tra
re
pre
lun
git

n
sac
ul
co
nju
nct
iva
l.

Fter:

g
l
a
u
c
o
m
;
k
e
r
a
t
i
t

,
u
l
c
e

r
e
a
l
e
c
o
r
n
e
e
i
(
a
l
t
e
r
n

n
d
c
u
a
t
r
o
p
i
n
a
)
;
a
d
m
i
n
i
s
t
r
a

r
e
l
o
c
a
l

n
s
a
c
u
l
c
o
n
j
u
n
c
t
i
v
a
l
;

a
n
t
i
d
o
t

n
s
u
p

r
a
d
o
z
a
r
e
a
m
e
d
i
c
a
m
e
n
t
e
l
o
r
a
n
t
i
c
o
l
i
n
e
r
g
i
c
e
(
t
i
p
a
t
r
o

p
i
n
a
,
a
n
t
i
d
e
p
r
e
s
i
v
e
t
r
i
c
i
c
l
i
c
e
)

n
s
i
n
d
r
o
m
u
l
a
n

t
i
c
o
l
i
n
e
r
g
i
c
c
e
n
t
r
a
l
d
i
n
p
o
s
t
a
n
e
s
t
e
z
i
e
;
a
d
m
i
n
i
s
t
r
a

r
e
i
.
v
.
l
e
n
t
.

Fgra
f.:
fis
ost
ig
mi
n
sal
icil
ic
col
ir
0,2
51
%,
1
pic
. x
46 /
zi;
tra
ta
me
nt
sc
urt
.
N
E
O
S
TI

G
M
I
N
A

Sin.:
ne
oe
ser
ina
.

Fcin.
:

- br
o
m
ur
a
de
ne
os
tig
mi
n
ar
e
un
at
o
m
de
az
ot
cu
at
er
na
r
i
tre
ce
gr
eu
pr

in
m
e
m
br
an
el
e
bi
ol
og
ic
e;

- se
ab
so
ar
be
int
es
tin
al,
pu
in
i
ne
re
gu
lat
;
do
za
pe
r
os
es
te
cu
m
ult
m
ai
m
ar
e,/
a/
d
de

do
za
in
je
ct
ab
il

(x
15
30
);

di
fuz
ea
z
gre
u
n
es
utu
ri
i
nu
dif
uz
ea
z
se
mn
ifi
cat
iv
pri
n
bar
ier
a
he
ma
toe
nc
efa
lic
.

Fdin.
:

ef
ect
e
mu
sc
ari
nic
e,
pre
do
mi
na
nt
la
niv
elu
l
tub
ulu
i
dig
est
iv
i
ve
zic
ii
uri
nar
e;

- ef
ec
te
ni
co
ti
ni
ce
so
m
ati
ce
i
ga

ng
lio
na
re,
sti
m
ul
at
oa
re
la
do
ze
mi
ci
i
in
hi
bit
oa
re
pa
ral
iza
nt
e
la
do
ze
m
ari
.

Efect
ele
so
ma
tic
e:

- la
do
ze
mi
ci,
ef
ec

te
sti
m
ul
at
oa
re,
si
mi
lar
e
A
C
h,
an
ta
go
ni
st
e
cu
ra
riz
an
tel
or
an
tid
ep
ol
ar
iza
nt
e
(ti
p
tu
bo
cu
ra
ri
n
)
i
si
ne
rgi
ce
cu

ra
riz
an
tel
or
de
po
lar
iz
an
te
(ti
p
de
ca
m
et
on
iu
i
su
xa
m
et
on
iu
);

la
do
ze
ma
ri,
par
ali
zie
.

Fter.:

Indic
aii
:

s
t

r
i
d
e
a
t
o
n
i
e
i
n
t
e
s
t
i
n
a
l

(
a
t
o
n
i
a
p
o
s
t
o
p
e
r
a
t
o
r
i
e

,
i
l
e
u
s
p
a
r
a
l
i
t
i
c
u
s
,
c
o
n
s
t
i
p
a

i
a
a
t
o
n

)
,
c
a
p
r
o
k
i
n

e
t
i
c
;

pr
eg
ti
rea
pe
ntr
u
ur
og
raf
ie
(ev
ac
uar
ea
ga
zel
or)
;

ret
en
ie
uri
nar

(p
ost
op
era
tor
ie,
po
stp
art
um
);

tah
ica

rdi
a
par
oxi
sti
c
su
pra
ve
ntr
icu
lar
,
ref
rac
tar

la
alt
e
tra
ta
me
nte
;

g
l
a
u
c
o
m
(
f
o
r
m
e
p
r
i
m
a
r
e

c
u
u
n
g
h
i

n
c
h
i
s
;
a
c
u
t
c
o
n
g
e
s
t
i
v
c
u
u
n
g
h
i
d
e
s
c
h
i
s
,

c
a
t
r
a
t
a
m
e
n
t
d
e
u
r
g
e
n

;
c
r
o
n
i
c
s
i
m
p
l
u
)
;

m
i
a
s
t
e
n

i
a
g
r
a
v
i
s
,
d
i
a
g
n
o
s
t
i
c

i
t
r
a
t
a
m
e
n
t
(
d
i
m
i
n
u
a
r
e
a
d
e
f

i
c
i
t
u
l
u
i
m
o
t
o
r
,
l
a
n
i
v
e
l
u
l
m
e
m
b
r
e
l
o
r
,
p
l
e
o
a
p
e
l
o
r
,

l
a
r
i
n
g
e
l
u
i
)
;
'

a
n
t
i
d
o
t
a
n
t
i
c
u
r
a
r
i
z
a
n
t,
p
e
n
tr
u
a
n
t
a
g
o

n
i
z
a
r
e
a
c
u
r
a
ri
z
a
n
t
e
l
o
r
a
n
ti
d
e
p
o
l
a
ri
z
a
n
t
e
(t
u
b
o
c
u
r
a
ri
n
a

,
p
a
n
c
u
r
o
n
i
u
m
).
F
e
p
i
d
.:

C
I
:

a
st
m
b
r
o
n
i
c;
il
e
u
s
m
e
c
a
n
ic
;

u
lc
e
r
g
a
st
r
o
d
u
o
d
e
n
al
;

m
i
o
t
o
n
ie
;
b
o
al
a
P
a
r
k
i
n
s
o
n
.

P
r

e
c
a
u
i
i:

b
r
a
d
ic
a
r
d
ie
;
h
T
A
;

e
p
il
e
p
si
e.
T
r
a
t
a
m
e
n
t
u
l
R
A
d

e
s
u
p
r
a
d
o
z
a
r
e
:
v

a
tr
o
p
i
n
a
i
n
j.
,
0
,
2
5
1
m
g
,
r
e
p
et
at

la
n
e
v
o

ie
,
la
2
4
h
;

d
ia
z
e
p
a
m
i
.v
.
5
1
0
m
g
.
F
g
r
a
f.
:

P
osol
ogie
pentr
u
efect
ele
musc
arini
ce,

p.o.
1530
mg
la 46
ore;
inj,
(i.m.,
s.c.,
i.v.
lent)
0,250,5
mg
la 46
ore.

n
m
i
a
s
t
e
n
i
a
g
r
a
v
i
s
,
s
.
c
.
0

,
5
1
m
g
,
r
e
p
e
t
a
t
p

l
a
5
2
0
m
g
/
z
i
.

n
d
e
c
u
r
a
r

i
z
a
r
e
,
i
.
v
.
l
e
n
t
0
,
5
2
,
5
m
g
(
a
s
o
c
i
a
t

c
u
a
t
r
o
p
i

0
,
5
1
m
g
)
.
PIR1
DOS
TIG
MIN
A

P
rofil
farm
acol
ogic:
simil
ar
neost
igmi
nei;
pote
na
p.o.
mult
mai
mic
;
efect
mai
lent
(2
ore)
cu
durat
a
mai
mare
(3-6
ore).

F
t
e
r.
:

s
t
ri
d
e
at
o
n
ie
i
n
te
st
i
n
al
;

m
ia
st
e
n
ia
g
r
a
v
is
.

F
g
r
a
f.
:

p
.
o
.
1
2
0
9
0
0
m
g
/z
i

n
3
4
p
ri
z
e.
DIST
IGMI
NA

P
rofil
farm
acol
ogic:
simil
ar
neost
igmi
nei;
efe