Gentica mdica

Ciclo de la salud de la mujer, la embarazada,

la infancia y adolescencia 2011
Curso de Gentica Mdica
Departamento de Gentica, Facultad de Medicina

Da

Hora

Tema

Docente

L 15/08

19:00 -20:30

Modos de herencia

Prof. Dra. Leda

Roche

Martes 16/08

19:00 -20:30

Alteraciones
cromosmicas

Asist. Dr. Pablo

Lpez

Mierc 17/08

19:00 -20:30

Enfermedades de
herencia no tradicional

Asist. Dra. Mara

Boidi

J 18/08

19:00 -20:30

Enfermedades de
herencia multifactorial

Asist. Dra.
Alejandra Tapi

V 19/08

19:00 -20:30 Asesoramiento gentico

L 22/08

19:00 -20:30

Martes 23/08

19:00 -20:30

Asist. Dra.
Alejandra Tapi

Clculo de riesgo en
Gentica

Dr. Luis Vernengo

Herramientas de
diagnstico en Gentica
Mdica

Prof. Adj. Dr. Vctor

Raggio

La Gentica es el estudio de la
Herencia Biolgica
Estudio de la unidad de la herencia: GEN
Los mecanismos y patrones de herencia
de los caracteres biolgicos
La variabilidad entre los individuos.

Gentica clnica

Diagnstico
Pronstico
Tratamiento
Asesoramiento gentico
Prevencin
Programas de pesquisa gentica
Diagnstico prenatal
Diagnstico pre-sintomtico
Epidemiologa gentica
Identificacin humana - Anlisis de paternidad
Anlisis forense
Quimerismo

La Gentica Humana se enfoca

fundamentalmente a la familia:
La historia familiar se esquematiza en el rbol
genealgico (pedigree):

Caracteres biolgicos
Cualitativos discretos

Cuantitativos

Rh(+) / Rh(-)

Estatura

Grupo sanguneo

Lbulo oreja unido libre

Presin arterial

Sano Hemoflico

Pulso

Diabtico No diabtico

Glucosa en sangre

Cariotipo humano: Bandeo G

Frmula cromosmica: 46, XX

ENFERMEDADES GENETICASA
NIOS

HER. MONOGNICA

0.5%

ADULTOS

2%

(hospitalizados 7%)

ALTERACIONES
CROMOSMICAS
HER. MULTIFACTORIAL
AThompson

0.7%

5%

& Thompson Genetics in Medicine

6a Ed. W.B Saunders Co, 2001

60%

HERENCIA MONOGNICA
MODOS
NO TRADICIONALES
DE HERENCIA

Mendeliana
Autosomas Crom. X
Dominante

AD

4 Herencia mitocondrial
4 Mosaicismo

XD

4 Disoma uniparental
Recesiva

AR

XR

4 Mutaciones dinmicas
4 Imprinting genmico

Ejemplos de trastornos
con herencia mendeliana
monognica
Herencia autosmica dominante:
Hipercolesterolemia Familiar
Otosclerosis AD
Neurofibromatosis tipo I
Enfermedad renal poliqusitca
Distrofia Miotnica
Enfermedad de Huntington
Poliposis colnica familiar
Herencia autosmica recesiva
Fibrosis qustica
Deficiencia de alfa 1 antitripsina
Hiperplasia adrenal congtita
Anemia falciforme

5,0
2.0
0.4
0.8
0.2
0.1
0.4
0.2
0.1
0.1

Frecuencia en 1000
nacimientos
Herencia ligada al X
Sindrome de X-frgil

0.5

Herencia ligada al X recesiva

Distrofia de Duchenne
Hemofilia A

0.3
0.1

Herencia ligada al X dominante

Sndrome de Rett
Deficiencia de Ornitina
transcarbamilasa
Incontinencia pigmenti
Grupo Sanguneo Xg

Approximate frequency of most common Mendelian disorders in the UK population

Genetic Interest Group http://www.gig.org.uk

Diseases that have different frequencies in ethnic groups

La frecuencia de los genes puede variar en

las poblaciones y grupos tnicos
Disease

Population/Race

Albinismo

Caucasian (european)

Anemia falciforme

Freq live births

carrier

1/40,000

1/100

Indian (asian)

1/40

1/6

African

1/40

1/3

1/400

1/10

Afroamerican
Caucasian
Fibrosis qustica
Enf. Huntington

1/100,000

1/100

N. Europeans

1/2000

1/23

Afroamerican

1/100,000

1/160

1/5740

1/38

1/333,000

1/289

1/18,000

1/68

Caucasian

1/330

1/10

Negro

1/3300

1/29

1/330,000

1/288

Tasmanians
Japanese
N. Europeans

Otosclerosis Dominante

Oriental
Enf. deTay-Sachs

Ashkerazi Jews

1/4000

1/32

Sephardi Jews

1/70,000

1/182

Lecture notes last updated 12/3/2003

Back to Dr Lutz's BB211 Lecture list http://homepages.strath.ac.uk/~dfs99109/BB211/BB211AddLectlist.html

Terminologa

Genes Unidades de informacin de los
caracteres heredables. Secuencias de ADN
ordenados en forma lineal en los cromosomas.

Locus (plural: loci), el lugar que ocupa el gen
en el cromosoma.

Alelos Diferentes formas moleculares o
variantes del gen (2 alelos ocupan el mismo locus).

Diploide Haploide
Todas las clulas somticas del organismo son
diploides y tienen un par de alelos en cada locus
(heredados del padre y de la madre). Los gametos
son haploides y llevan un alelo para cada locus.

La historia familiar Smbolos utilizados en

la elaboracin de
genealogas

HERENCIA MONOGNICA MENDELIANA

Herencia autosmica
El gen se encuentra en un
autosoma
Hombres y mujeres estn
afectados y transmiten por
igual

Glosario:
Genotipo
Fenotipo
Homocigota
Heterocigota
Dominante
Recesivo
Prdida de funcin
Ganancia de
funcin

Herencia
autosmica
dominante
Hombres y mujeres estn
afectados y transmiten por igual

II

III

Aparece en todas las

generaciones, los afectados tienen
un progenitor afectado
IV

Mayor gravedad en homocigotos

Ejemplos:

Los sanos no transmiten la

enfermedad

Hipercolestolemia familiar

Distrofia culo-farngea

Braquidactilia

Ejemplos de herencia autosmica

dominante::
dominante
 Hipercolesterolemia Familiar (1/500)
 Neurofibromatosis tipo I (1/3.500)
 Distrofia Miotnica (1/10.000)
 Acondroplasia (1/10.000)
 Poliposis colnica familiar
 Hemoglobinopatas
 Colgeno:Osteognesis imperfecta; Ehlers-Danlos
Espectrina (Esferocitosis hereditaria)
 Fibrilina (matriz extracelular) (Sd. de Marfan)
Miocardiopatas Hipertrficas Familiares

Herencia autosmica dominante: Braquidactilia

Incidencia: 1/106

Braquidactilia

Herencia autosmica dominante

A

Aa

aa

Aa

aa

Aa X aa
Pareja entre
un afectado
heterocigoto
y un no
afectado
50% de hijos
afectados

afectado transmite la enfermedad

sano NO transmite la enfermedad

Glosario:
Herencia autosmica
Gentico Congnito Innato
Hereditario
Genotipo
Fenotipo
Homocigota
Heterocigota
Portador
Dominante
Recesivo
Locus (plural: loci)
Relaciones de dominancia:
dominancia completa, dominancia
incompleta, codominancia
Heterogeneidad de locus
(intergnica) Complementacin
Heterogeneidad allica
(intragnica)
Polimorfismo
Herencia influenciada por el sexo

Herencia autosmica dominante

Penetrancia
Expresividad
Anticipacin
Homocigotos presentan mayor gravedad
Mutacin de novo
Herencia autosmica recesiva
Heterocigota obligado
Ventaja selectiva del heterocigoto
Heterocigota compuesto - heterogeneidad
Consanguinidad
Endogamia
Herencia ligada al X
Hemicigoto
Inactivacin al azar de un cromosoma X en
la mujer.
Mosaicismo de genes del cromosoma X.
Regin pseudoautosmica de los
cromosomas sexuales

Herencia autosmica recesiva

Glosario:
Heterocigota
Portador
Transmite el gen,
pero no manifiesta la
enfermedad

AA

Aa

Aa

aa

afectado transmite la enfermedad

Mecanismo
molecular

sano NO transmite la enfermedad

Prdida de
funcin

sano transmite la enfermedad

PORTADOR

Herencia autosmica recesiva

Hombres y mujeres estn afectados y transmiten por
igual

Se observa en una hermandad, los padres y el resto de
la familia son sanos

Los padres sanos de los afectados son portadores

En muchos casos los padres de los afectados son
consanguneos

El riesgo para un hermano de un afectado es 1/4 (25%)
I

II
1

III

10

Ej. de herencia autosmica recesiva:

Frecuencia cada 1000 nac.
Fibrosis qustica

0.4

Deficiencia de alfa 1 antitripsina 0.2

Hiperplasia adrenal congtita

0.1

Anemia falciforme

0.1

ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO

HERENCIA LIGADA AL
CROMOSOMA X

Determinacin cromosmica del

sexo:

Varn

Mujer

En las mujeres, todos los

cromosomas X que existen en el
ncleo menos uno se inactivan por
heterocromatinizacin en cada
clula entre el 12 y 16 da de vida
embrionaria (estadio de 20 clulas).
Esta inactivacin afecta al
cromosoma paterno o al materno al
azar.
En todas las clulas descendientes se
mantiene la inactivacin del mismo Mosaicismo para el
cromosoma X en la mujer
cromosoma X que en la clula
progenitora.
(Teora de Mary Lyon)

Compensacin de dosis e
inactivacin del cromosoma X

Varones afectados

Mujeres portadoras

Mujeres afectadas
(poco frecuente)

Ej. herencia ligada al X recesiva:

recesiva:

 Hemofilias A y B






Ceguera para los colores rojo y verde

Distrofia muscular de Duchenne
Dficit de G6PD
Hidrocefalia por estenosis de acueducto
Mucopolisacaridosis II

Herencia ligada al X recesiva

En general slo estn afectados los varones.
No hay transmisin de padre a hijo (ligada al X).
Transmisin diagonal a travs de mujeres
portadoras (heterocigotas).
Los hijos de un varn afectado sern todos
sanos y sus hijas sern todas portadoras.
Los descendientes de mujeres portadoras: si
son varones tendrn un 50% de probabilidad
de ser afectados; si son mujeres la probabilidad
de ser portadoras es de 50%.
Las mujeres heterocigotas generalmente no son
afectadas, pero puede existir una expresividad
leve por inactivacin al azar del X.

Herencia ligada al X dominante

No hay transmisin de padre varn a hijo varn

Ej. Herencia ligada al X dominante:

Sndrome de Rett
Deficiencia de Ornitina transcarbamilasa
Incontinencia pigmenti
Grupo Sanguneo Xg
Raquitismo hipofosfatmico vitaminorresistente
Hipoplasia ectodrmica anhidrtica

Sndrome del X-frgil (1/4000 varones) (No es

estrictamente dominante, mutacin dinmica)

Herencia ligada al X dominante

- Son mucho ms raros, ya que la mayora de los genes en
patologa humana son recesivos
- Se expresa en mujeres heterocigotas y varones hemicigotas
- Aparece ms frecuentemente en mujeres
- Las mujeres transmiten el carcter a la mitad de sus hijos e
hijas.en general estas enfermedades son ms severas en los
varones (hemicigotos)
- Todas las hijas de un varn afectado son afectadas
- Tanto los hijos como las hijas de una mujer afectada tienen
un 50% de probabilidad de heredar la patologa
- Todos los hijos de un varn afectado estn libres de la
enfermedad (salvo que la madre est tambin afectada).
- Las mujeres tienden a tener sntomas ms leves

Mecanismos de herencia recesiva:

Prdida de funcin

Mecanismos de herencia dominante

(Causas por la cual un gen produce la enfermedad aun en presencia del
gen normal)

Haploinsuficiencia: no alcanza con la cantidad de producto producida
a partir de un solo alelo.
Factores de transcripcin, protenas estructurales, receptores de la
superficie celular.
Ej.: hipercolesterolemia familiar, mutaciones en el receptor de LDL
(lipoprotena plasmtica de baja densidad).

Ganancia de funcin: la protena adquiere una nueva funcin, o
modificaciones de sus funciones normales que la vuelven txica para la
clula.
Ej.: Corea de Huntington, distrofia culo-farngea.

Mecanismos de herencia dominante

Efecto dominante negativo: la protena producida por el
alelo mutado interfiere con la funcin de la protena
funcional producida por el alelo normal.
Ej.: osteognesis imperfecta. Las mutaciones en una de las
cadenas que forman el colgeno interfiere con el correcto
procesamiento de la molcula de colgeno formada por
varias subunidades.

Predisposicin hereditaria al cncer: A nivel celular se
necesita la alteracin de ambas copias del gen para que se
genere la enfermedad, como en la herencia recesiva. Se
hereda la mutacin en un alelo, y la mutacin del otro alelo
se produce a nivel somtico.
Ej: retinoblastoma familiar

Herencia autosmica
Variaciones
4Heterogeneidad de locus
4Heterogeneidad allica
4Influenciada por el sexo
4Variaciones en Penetrancia
4Variaciones en Expresividad
4Mutacin de novo
4Mayor gravedad en los homocigotos

(Herencia dominante)

4Heterocigotos compuestos (Herencia recesiva)

Mutacin de novo
Acondroplasia

El enano Sebastin de Morra

VELZQUEZ, Diego Rodrguez de
Silva y c. 1645
leo sobre lienzo, 106,5 x 81,5 cm

Museo del Prado, Madrid

Herencia Autosmica Dominante

Penetrancia incompleta

Expresividad variable
Neurofibromatosis 1

Heterogeneidad::
Heterogeneidad
1. Gentica o de locus:

Xeroderma pigmentoso
Mutaciones en los siete
genes con funcin
complementaria en el
mecanismo de reparacin
de ADN por excisinresntesis, que es el
principal mecanismo de
reparacin de aductos del
ADN y lesiones causadas
por rayos UV.

Heterogeneidad::
Heterogeneidad
1. Gentica o de locus:
locus:

Miocardiopata Hipertrfica primaria

Heterogeneidad:
Heterogeneidad:
Molecular o allica:
allica:
Qustica: algunas
mutaciones se asocian con un
fenotipo mucho ms leve
(azoospermia como nica
manifestacin) mientras que la
mutacin F508 en homocigosis se
asocia con un fenotipo ms severo.
Fibrosis

Osteogenesis Imperfecta: diferentes mutaciones

a lo largo de las cadenas de Colgeno se asocian
con diferentes grados de severidad

GENTICA HUMANA

BIBLIOGRAFIA FUNDAMENTAL

Cox, T.M. & Sinclair, J. 1998. Biologa Molecular en Medicina. Ed. Med. Panamericana,
S.A. Madrid.
 Cummings, M.R. 1995. Herencia humana. Principios y conceptos. Ed. McGraw-Hill
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Elsevier Espaa, S.A. Madrid.
 Mosby, 2003. Diccionario Mosby de Medicina, Enfermera y Ciencias de la Salud. 6 ed.
Ed. Harcourt Espaa, S.A. Madrid.
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 Nussbaum, R.L., McInnes, R.R. & Willard, H.F. 2004. Gentica en Medicina (Thompson &
Thompson). 5 ed. Ed. Masson, S.A. Barcelona.
 Oliva, R. 1996. Genoma Humano. Ed. Masson, S.A. Barcelona.
 Passarge, E. 2004. Gentica. Texto y Atlas. Ed. Mdica Panamericana. Madrid
Sack, G.H. 2002. Gentica Mdica. Ed. McGraw-Hill Interamericana. Madrid.
Solari, A.J. 2004. Gentica Humana. Fundamentos y aplicaciones en medicina. 3 ed. Ed.
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Barcelona. Existe una edicin en ingls de 2004 (Garland Science, London).
Sudbery, P. 2004. Gentica Molecular Humana. Ed. Pearson Educacin, S.A. Madrid.
Vogel, F., Motulsky, A.G. 1996. Human Genetics. Problems and Approaches. 3rd ed. Ed.
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Gentica Mdica. 3 edicin. Marbn Libros. Madrid.
2005.
2. Peter Turpenny Emery, Elementos de Gentica
Mdica. 13 Edicin Editor Elsevier Espaa, 2009.
3. Nussbaum RL, McInnes RR, Willard HF.
Thompson & Thompson. Gentica Mdica. 5.
edicin. Editorial Masson, 2004

La siguiente genealoga corresponde a una familia afectada de

una enfermedad neuro-muscular que se manifiesta despus de
los 50 aos. La seora IV3, de 28 aos, consulta sobre la
probabilidad de que sus hijos sufran esta enfermedad.