Sunteți pe pagina 1din 44

Nicio partea a acestui material nu poate fi utilizat sau reprodus sub

nicio form i prin niciun fel de mijloc electronic sau mecanic inclusiv
prin fotocopiere, nregistrare magnetic sau orice alt sistem de stocare i
de redare a informaiei, fr permisiunea explicit scris a deintorului
de Copyright n persoana prof.univ. Mihai Chiri
Iai, 23.12.2012

SISTEME DE ELIBERARE
CONTROLAT A
SUBSTANELOR BIOACTIVE

Mihai Chiri, Ed.Tehnopress, Iai, 2004

Multe procese naturale au la baz


principii ale eliberarii controlate ale
substanelor chimice

Exemple
Procesele selective de
transfer prin membrane

Oxigenarea sngelui
prin difuzia oxigenului
prin pereii alveolelor
Controlul temperaturii corpului
prin permeaia-evaporarea apei
prin epiderm

Dezvoltarea de ctre om a sistemelor de dozare controlat este o ncercare de a


stimula procesele naturale prin eliberarea unui medicament ctre un anumit
organ, cu anumit rat de transfer i pe o perioad de timp determinat, spre
a obine un efect terapeutic optim i efecte secundare minime.
Sistemele terapeutice cu autoreglare precum i cele cu loc intit de
aciune imit ct mai fidel procesele naturale.

ISTORIC - EVOLUIE
1949 microncapsulare
prin procesul Wrter au
fost ncapsulate particule
solide fine
1953 - metoda
coacervatelor a condus la
ncapsularea de lichide
ntre anii 1956 i 1966 au fost aplicate
mai mult de 50 de brevete n domeniu
ceea ce a dus la utilizarea produselor
n medicaii curente

Lipozomi purttori de
medicamente

Sisteme
medicamentoase
vectorizate

1980 - sistemele
transdermale

1974 - implanturi sisteme


de eliberare

Medicamentele sunt substane organice sau/i anorganice, naturale sau de


sintez care prezint, n doze foarte mici, anumite aciuni farmaco-dinamice.

Definiia acceptat OMS este formulat astfel: orice substan sau produs
utilizat spre a modifica sau explora un sistem fiziologic sau o stare
patologic, n interesul individului cruia i este administrat, se numete
medicament.

n conformitate cu normele S.U.A., sensul de medicament este atribuit substanelor care


se utilizeaz n scopul diagnozei, ameliorrii sau vindecrii, tratamentului sau a
prevenirii bolilor la om sau la animele, produse diferite de hran, folosite cu intenia
de a modifica structura sau funcia unei pri a organismului (aici nu sunt incluse
sistemele sau componente ale acestora, accesoriile de tipul acelora pentru protezare).

Calitatea medicamentului este dat


de totalitatea proprietilor sale
fizice, chimice i farmacologice, care
trebuie s corespund cu normele
impuse de ctre Farmacopee

Sisteme convenionale

capsule

tablete

Doza clasic
Introdus n organism
elibereaz relativ
repede principiul activ
care urmeaz apoi o
serie de etape:
1 absorbia

supozitoare

creme

Lichide
injectabile

Administrare
medicament

Compartimentul
plasmatic

K1
Receptor biologic
K-1

2 distribuia
3 metabolismul

aerosoli

Excreie

4 excreia
Model farmaco-cinetic

Concentraia
principiului
activ n snge
Doza clasic realizeaz
concentraia terapeutic
pentru o durat scurt de
timp, necesitnd pentru
realizarea unui tratament,
administrri repetate

Nivel toxic

Domeniu terapeutic
Prag de eficien

La administrarea unei tablete,


concentraia medicamentului
n circulaia sistemic crete
rapid ctre un maxim i apoi
scade pn la administrarea
celei de a doua tablete

Domeniu fr efect terapeutic

Frecvena dozelor
Evoluia concentraiei n snge a unui principiu activ administrat
printr-o doz singular

Factorul uman poate crea dificulti


suplimentare prin neadministrarea
la timp a dozelor singulare
(ntrziere sau omisiune)

Concentraia medicamentului
n snge a medicamentului nu
este constant i adesea
depete nivelul toxic.

Sistemele cu eliberare prelungit elimin integral inconvenientele artate


i prezint i alte avantaje majore asupra dozrii convenionale.
Au fost introduse pe pia de circa 20 de ani i de aceea
terminologia aferent nu este nc bine precizat
Termeni utilizai:
Aciune repetat
Dezintegrare
n timp

Eliberare
n timp

Aciune
ncetinit

Eliberare
programat

Remanen
ndelungat

Aciune
controlat
Retard

Eliberare
dirijat

Nu exist nc o acceptare universal a acestor termeni, dar produsele


care prezint o durat prelungit de aciune, n comparaie cu o doz clasic
pot fi grupate n trei categorii principale.

Aceste produse
elibereaz o doz
iniial imediat dup
administrare, iar apoi,
dup cte o perioad
determinat de timp,
elibereaz treptat alte
doze de principiu activ

Produse
cu eliberare
susinut

Produse
cu eliberare
repetat

Produse
cu eliberare
prelungit
Aceste produse probeaz o eliberare lent a
principiului activ i i asigur acestuia o mai lung
perioad de aciune n comparaie cu o doz clasic.

Aceste sisteme au fost


proiectate spre a se
obine n organism o
doz terapeutic iniial
disponibil la o valoare
aproape constant pe o
perioad lung de timp.

Termenul de eliberare controlat se refer la sistemele de eliberare a


medicamentelor care posed un caracter efectiv, stabil i predictibil de
eliberare, ce evolueaz n funcie de variabilele ce guverneaz sistemul receptor.

Concentraia p.a. n snge

Microcapsulele i
sistemele transdermale

Tablete cu miez
multistratificat

Tabletele
matriceale

Caracteristici de eliberare ale diferitelor tipuri de sisteme


cu eliberare controlat comparativ cu doza clasic

Din punct de vedere terapeutic, sistemele de eliberare controlat


a medicamentelor prezint urmtoarele avantaje:
1

Eliminarea maximelor de concentraie


a principiului activ i realizarea unei
concentraii constante a acestuia, n
domeniul terapeutic, pentru o perioad
lung de timp.
Acest efect este extrem de favorabil n tratamentul cu
antibiotice, anticonvulsivi, cu ageni hipoglicemici sau
hipotensivi etc.
2

Produsele cu aciune prelungit


cresc confortul i ncrederea n
tratament a pacienilor.

Astfel, printr-o alegere potrivit a dozelor, de


exemplu, doar dou tablete sau capsule
administrate zilnic iau locul a una sau dou
convenionale la 4-6 ore

3 Medicamentele care au un indice terapeutic redus, la care domeniul


dintre concentraiile n snge, efectiv i toxic, este extrem de ngust au
tendina de a proba interaciuni slabe cu medicamentele cu eliberare
prelungit comparativ cu cele administrate prin doze clasice

Atingerea unei concentraii constante n snge, pe timp ndelungat, este realizat


cu cantiti mai mici de principiu activ, comparativ cu dozele singulare

Potenarea activitii prin cuplarea mai multor uniti de principiu activ,


identice sau diferite, pe acelai polimer purttor

Localizarea eliberrii medicamentului ntr-o anumit regiune a corpului,


fapt ce coboar nivelul concentraiei terapeutice

Potenarea activitii medicamentului prin asocierea acestuia cu un polimer

Asigurarea tratamentului continuu n timpul somnului

Factorul economic este favorabil. Costurile de spitalizare, care sumeaz i


plata personalului cu pregtire medie, sunt mult diminuate.

Dintre dezavantajele produselor cu eliberare prelungit:

Supradozarea. Fiind preparate multidoz exist posibilitatea administrrii


de supradoze cu consecine toxice pentru organism
Dificultatea de a modifica sau de a regla dozarea la perioade scurte de timp.
De aceea, n majoritatea cazurilor practice, se fac observaii ale rspunsului
organismului la doze singulare de principiu activ dup care se administreaz
medicamentele cu eliberare prelungit
Risc de toxicitate n cazul n care suportul este degradat i se produce
eliberarea cvasitotal a principiului activ

Dificulti cauzate de ntreruperea tratamentului n cazuri accidentale


Riscul acumulrii medicamentului dac viteza de eliberare este sczut
Pre de cost ridicat n comparaie cu formele convenionale

Nu toate principiile active pot fi incluse n sisteme de dozare prelungit.


Dintre factorii care limiteaz acest fapt cei mai importani sunt:
Timpul biologic
de njumtire

Proprietile
fizico-chimice
ale p.a.
Acestea includ i
stabilitatea pe timpul
proceselor de manipulare
mecanic, condiionare i
tendinele de transformare
polimorfic.

Doza
terapeutic

Concentraia
n snge

Tipuri de doze medicamentoase :


-doza terapeutica - este cantitatea de medicament
necesar obtinerii efectului terapeutic dorit
- doza maxima - reprezinta cantitatea cea mai mare de
medicament administrat, suportat de organism

- doza toxica - este cantitatea de medicament care


provoaca reactii toxice
- doza letala - cantitate de medicament ce produce
decesul pacientului

Doza terapeutic

Substanele medicamentoase care au aciune efectiv doar n doze mari


nu pot fi condiionate spre a forma doze multiple.

Principiile active extrem de puternice, nu pot fi formulate pentru


prepararea unui medicament multidoz, fie din motivul unei activiti
prea ndelungate, fie din cauza temerii unei eliberri accidentale totale
brute a principiului activ

Concentraia n snge i activitatea farmacologic

Medicamentele care sunt metabolizate la produi farmacologic activi nu


constituie puncte de plecare pentru producerea sistemelor de eliberare
controlat.

Aceasta din motivul pentru care fiecare organism are un metabolism


individual cu un ritm specific i, astfel, formarea principiului farmacologic activ
se face dup reguli ce nu pot fi determinate cu precizie

Timpul biologic de njumtire t1/2

este timpul necesar reducerii concentraiei din snge sau plasm a principiului activ cu
50% i este independent de valoarea acestei concentraii.

Medicamentele care au
timpi de njumtire
extrem de lungi vor avea i
tendina de a se acumula
n esuturile organismului.

Concentraia principiului activ n plasm

La administrarea unui
medicament prin injectare
intravenoas repetat,
nivelurile de concentraie
atinse n plasma sanguin
vor fi influenate de
distribuie i de eliminare i
de aceea t1/2 este utilizat
ca unitate de evaluare a
distribuiei i eliminrii
substanei medicamentoase.

Reprezentarea grafic a timpilor de njumtire n cazul


injectrilor singulare repetate

Clasificarea sistemelor de dozare controlat

activate prin
biosenzori,
autoactivate

Macromoleculare
Activate prin
mecanisme
de tip
feed back

Activate
prin procese
fizice
presiune osmotic, interaciuni
magnetice, pH, procese ionice,
hidratare, procese enzimatice

Polimeri medicament, polimeri


biodegradabili purttori de
principiu activ (n lanul principal,
n catena lateral), polimeri
nebiodegradabili purttori de
ageni biologic activi, oligomeri
purttori de p.a.

Disperse
microcapsule,
nanocapsule,
lipozomi

SDC

Preprogramate
prin permeaie prin membrane polimerice,
prin permeaie printr-o matrice polimeric
sau oligomeric, prin dispersia unei soluii
apoase a medicamentului ntr-un polimer
biocompatibil

Locul de administrare

Metabolism i
excreie

Snge

Pierderi presistemice

Alte zone ale


corpului

Zona receptoare
(terapeutic i toxic)

Conceptul de terapie local i sistemic cu SDC

Zona receptoare
(efect terapeutic)

Metabolism i
excreie

Locul de administrare

Snge

Pierderi
presistemicee
Alte zone ale
corpului

Zona receptoare
(efect toxic)

Sisteme de dozare controlat proiectare i design


Dup administrarea unui medicament se declaeaz o serie
ntreag de fenomene ce sunt incluse sintetic n absorbia,
distribuia i eliminarea substanei din organism.

Administrare

Acumulare

Biotransformare

Eliminare

Eliberare

Distribuie

Interaciuni la recepionarea
substanei medicamentoase

Efect

Absorbie
Transport
Difuzie
Permeaie
Penetrare

ntr-o astfel de nlnuire,


procesul cu viteza cea
mai mic este
deteminant de vitez i
impune intensitatea i
durata de aciune a
medicamentului.

Efecte
secundare

Durata de aciune este determinat de viteza de eliberare i de cea de eliminare.

Nicio partea a acestui material nu poate fi utilizat sau reprodus sub


nicio form i prin niciun fel de mijloc electronic sau mecanic inclusiv
prin fotocopiere, nregistrare magnetic sau orice alt sistem de stocare i
de redare a informaiei, fr permisiunea explicit scris a deintorului
de Copyright n persoana prof.univ. Mihai Chiri
Iai, 23.12.2012

Durata efectului depinde direct de


viteza de eliberare a medicamentului.
Eliberarea principiului activ dintr-un medicament decurge n esen printr-o
dizolvare a acestuia ntr-un mediu apos dat, n anumite condiii.

Aprecierea ct mai exact a factoriilor care determin procesul


de dizolvare se face cu relaia Noyes-Whitney:

unde:

dM = D
h
dt

A(S - C)

D - coeficientul de difuzie
h - grosimea stratului de difuzie
A - suprafaa n contact cu mediul de dizolvare
S - solubilitatea principiului activ n mediul de dizolvare
C - concentraia
t - timpul.
n ideea de a controla viteza dizolvrii, deci a eliberrii
principiului activ din forma dozat, micorarea solubilitii
medicamentului, a coeficientului de difuzie sau a
suprafeei efective de contact sunt cei trei parametri
care pot da cheia cii de obinere a unui SDC.

Metodele i ci
de realizare a SDC
Chimice
formarea de sruri
complexarea
utilizarea precursorilor
targeted drugs

Fizice

Fizico-chimice

implanturi

legarea pe
macromolecule

soluii solide

legarea pe oligomeri

emulsii lipidice

legarea pe rini
schimbtoare de ioni

ncorporri matriceale
eliberarea prin membrane

Modificarea chimic implic blocarea


(de exemplu, prin esterificare)
centrelor polare ce conduce la o
scdere a solubilitii sau la obinerea
de precursori ai principiilor active.

grefarea pe polimeri

microcapsule, acoperiri, dispozitive


transdermale, po,pe osmotice
Se urmrete realizarea eliberrii prelungite a
principiului activ prin controlul strict al unor
parametri, cum ar fi: mrimea suprafeei de
contact, coeficientul de difuzie i grosimea
stratului de difuzie.

Depinde esenial de proprietile


fizico-chimice ale p.a., de doza
efectiv a acesteia i de durata
de eliberare dorit a se realiza

Obiectivele majore ale cercetrii farmaceutice n domeniu sunt: o cinetic controlat i


reproductibil a cedrii principiilor active, absorbie optim, distribuie sistemic n sistemul
vascular i ptrunderea la locul specific de aciune n concentraie terapeutic,
biodisponibilitate reproductibil corespunztoare scopului propus, tolerane bune, att locale,
ct i generale.

Strategia proiectrii SDC


Trebuie precizate doza efectiv total,
modul de administrare, tehnica de
condiionare i materiile prime i
auxiliare ce se utilizeaz.

SDC sunt produse multidoz, iar doza


total administrat este eliberat ntr-un
timp ndelungat i n funcie de tipul de
condiionare al sistemului pe ansamblu.

Predefinirea dozei totale de principiu


activ ce va fi inclus ntr-un SDC este
determinat direct de farmacocinetica
medicamentului n condiiile impuse.
Pentru condiiile in vivo trebuie precizate:
concentraia dorit n snge

viteza de eliminare

gradul de distribuie vizat

Pentru a menine constant n snge concentraia principiului activ care se elimin dup un
proces de ordinul unu, viteza de eliberare trebuie s fie egal cu aceea de eliminare:

K elim = kCV ;

K elim = K elib = KCV

unde: Kelim , Kelib = vitezele de eliminare, respectiv de eliberare, k = constanta vitezei


eliminare, C = concentraia dorit a principiului activ n snge, V = volumul de distribuie.

Spre a atinge un anumit nivel de concentraie n snge imediat dup


administrare, urmnd apoi o perioad determinat de eliberare, forma de
dozare trebuie s fie alctuit din dou pari:
O doz iniial de
aducere a concentraiei
n domeniul stabilit

o a N-a doz de meninere a


nivelului concentraiei n
domeniul terapeutic

Doza total este dat de relaia:

D=di+dm
Dup evaluarea p. a. propuse spre a intra n componena unui SDC, se alege soluia optim de
formulare i de condiionare a sistemului pe ansamblu, lundu-se n consideraie urmtorii factori:

Proprietile fizico-chimice ale


medicamentului, capacitatea principiului activ
de forma sruri greu solubile sau compleci,
interaciunile cu stratul final de acoperire
(nveli) sau cu materialele matriceale,
caracteristici poteniale de incompatibilitate

Calea de administrare oral solicit anumite


forme de condiionare a medicamentelor, astfel
nct s se ating durata cca.de 12 ore.
Produsele destinate acestui scop sunt cuprinse n
microcapsule sau n alte asemenea forme i
trebuie nghiite intacte pentru a se atinge
durata de timp de eliberare proiectat.

Calea de administrare determin tipul de SDC

Ci de administrare i
forme de dozare a
medicamentelor

Sisteme cu eliberare prelungit

ORAL

Forme lichide
de dozare
(ionice)

Sruri greu solubile


Rini schimbtoare
de ioni

PARENTERAL

Forme solide de dozare


Capsule din gelatin
dur
Tablete: multimiez,
sandwich, matriceale.

Forme sterile de
dozare:
Injecii (i.m.,s.c.)
Implanturi
Pompe osmotice
Dispozitive oculare

1. microncapsulare,
2. tehnici de acoperire,
3. includere n matrici,
4. comprimare
avansat,
5. sruri greu solubile,
6. complexare,
7. derivatizare,
8. rini schimbtoare
de ioni.

Nanoncapsulare
Includere n matrici
Sruri greu solubile
Derivatizare
Grefare pe polimeri
(oligomeri)

Metode i tehnici de manipulare

Forme nesterile:
Sisteme
transdermale

Eliberare prin
membrane
sau din matrice

Etape n strategia
dezvoltrii SDC
1 Toi compuii chimici, aditivii, modurile de
prelucrare i formularea propriu-zis trebuie a
fi recunoscui de regulamentele n vigoare
2 Pentru formele injectabile i pentru
cele implantabile se folosesc doar
formele matriceale biodegradabile
3 Pentru administrrile parenterale trebuie
stabilit biocompatibilitatea matricelor i a
sitemelor componente ale produselor SDC
4 Solvenii utilizai pentru procesele de
acoperire i ncapsulare trebuie s fie netoxici
i s se poat ndeprta total din produsul finit
5 Dac este necesar o sterilizare final,
se impune ca fiecare component n parte s
nu sufere modificri n cursul acestui proces

Analiza factorilor poteniali


Necesiti actuale
Avantaje i dezavantaje
Limitri
Marketing

Alegerea cilor de aciune


Mijloace chimice
Mijloace fizice
Mijloace fizico-chimice

Alegerea componentelor formei de dozare


Selectarea agenilor de transport i ai aditivilor
Specificarea materiilor prime
Formularea definitiv de baz
Consideraii asupra modului de condiionare

Testarea la scar pilot


Optimizarea procesului
Reproductibilitatea i validarea
Evaluarea produselor
intermediare
Caracteristici de eliberare in vitro
Producea la scar pilot
Evaluarea SDC in vitro i in vivo
Alte criterii de control al calitii

Producia la scar industrial


nregistrarea volumului total de producie i al vnzrilor
nregistrarea controalelor de calitate pe arje

Evaluarea sistemelor de
eliberare controlat

Evaluarea in vitro a SDC

Testele in vitro furnizeaz o serie de


informaii preliminare, chiar din
fazele de nceput ale proiectriidezvoltrii unui nou produs.

Evaluarea in vivo a SDC

Investigaii preclinice

Investigaii clinice

Performanele unui nou SDC pot fi definite ideal prin teste in vitro i in vivo.

Studierea proprietilor de dizolvare in vitro trebuie corelat cu


studiile de biodisponibilitate in vivo.

Evaluarea in vitro a SDC


Factori care pot afecta caracterul de eliberare
controlat al unei forme de dozare
Extrinseci

Farmaceutici
Intrinseci

Sunt predeterminai de
condiiile de efectuare
a testului

temperatura
gradul de agitare

sistemul de dizolvare

poate fi controlat prin viteza de agitare, determin


turbulena la suprafaa solidului ce se dizolv, fapt
care influeneaz grosimea stratului de difuzie.
influenat deforma geometric a vasului i a agitatorului
Ansamblul trebuie s fie perfect centrat i s nu existe vibraii
suplimentare care ar putea crete turbulena n sistem

Factorii intrinseci
influeneaz dizolvarea SDC i sunt aceia inereni proprietilor fizice i
chimice ale medicamentului dat, n condiii de mediu precizate
(solubilitatea, gradul de cristalinitate, polimorfism, mrimea particulelor etc.).

Solubilitatea medicamentului
este n funcie de tipul de
polimorfism i de natura
interaciunilor fizico-chimice
dintre produsul dizolvat i
solvent

n unele cazuri apare o autolimitare


a dizolvrii medicamentului din
cauza modificrii de ctre acesta
a pH-ului solventului sau a formrii
de compleci.

Cu ct particulele sunt mai mici


cu att suprafaa de contact cu
solventul este mai mare i, prin
urmare, procesul de dizolvare are
o vitez mai mare.

!!!! SDC necesit o perioad lung de timp


aferent testrii in vitro i a optimizrii vitezei
de eliberare a principiului activ.
Testele pot fi accelerate prin modificarea parametrilor:
temperatur, viteza de agitare, compoziia mediului de
dizolvare etc., n direcia dorit de accelerare a vitezei
de eliberare a substanei medicamentoase sau a
precursorilor.

Evaluarea in vivo a SDC

Drept animale de laborator, folosite la testarea in


vivo a SDC, sunt: oareci, obolani, iepuri, pisici,
cini. La testele finale se folosesc primate.

SDC acesta trebuie testat pe cel puin dou specii de animale


Se observ eventualele neajunsuri ale rspunsului acestor organisme la
doza total administrat, forma de condiionare, incompatibilitate
n cazul SDC implantabile se va face i analiza histologic a esuturilor vicinale.
Evaluarea efectului terapeutic se poate face prin analiza
biodisponibilitii principiului activ la locul aciunii.

Dificultatea determinrii concentraiilor medicamentoase n vecintatea


receptorilor, precum i existena relaiei directe ntre concentraia
sanguin i efect, a fcut ca determinarea biodisponibilitii
sistemice s o nlocuiasc pe aceea n biofaz.
Studiile asupra biodisponibilitii trebuie s cuprind trei aspecte:
formularea medicamentului
care se testeaz

referiri la standardele existente

efectul placebo

n evaluarea clinic se disting dou


aspecte:
subiective i obiective.

Evaluarea subiectiv cuprinde aprecierea de ctre medic i


pacient a mbuntirii strii de sntate

Evaluarea obiectiv se refer la concentraia


principiului activ n snge sau n urin i ofer date
cantitative asupra biodisponibilitii medicamentului.

Din cauza caracteristicilor individuale ale subiecilor pe care se face


testarea este necesar s se foloseasc tehnici statistice i metode
adecvate de interpretare a datelor.

n final, se face corelarea informaiilor obinute prin tesrile in vitro i in vivo,


spre a se evalua relaia de timp dintre dizolvarea a 50% din principiul activ
inclus n SDC i absorbia acestei cantiti de ctre organism, deci
corelarea timpului de njumtire in vitro cu timpul de njumtire in vivo.

Targeting

Utilitatea multor medicamente n terapeutic,


diagnoz i medicin preventiv, poate fi
mbuntit dac medicamentele i-ar exercita
aciunea n mod selectiv, numai n locul vizat.

Alturi de lipsa de selectivitate sunt i alte caracteristici ale medicamentelor care


necesit optimizarea:
inaccesibilitatea la intele intracelulare unde antimicrobienele obinuite dau gre
vulnerabilitatea n anumite medii biologice
eliminarea prematur
reaciile alergice cauzate de structura chimic a produselor administrate

Factori care pot modifica aciunea terapeutic a medicamentelor

Proprietile fizico-chimice
ale principiilor active (forma
cristalin, polimorfism,
starea de hidratare, pKa etc.)

Factori biologici (genetici,


fiziologici, fiziopatologici etc.)

Forma farmaceutic (formularea,


tehnologia de preparare, modul
de condiionare etc.)

Tipul medicaiei (calea de administrare,


interaciuni cu alte medicamente n cazul
administrrilor concomitente etc.)

Eliberarea intit a medicamentelor

medicamentul este direcionat


selectiv (ideal specific) spre int,
unde se concentreaz i
acioneaz

principiul activ este disponibil


sistemic, dar este activat doar la
locul int

Biodisponibilitatea este definit prin fracia de substan


medicamentoas din doza total administrat care ajunge
nemodificat n circulaia sistemic i viteza de procesului
de absorbie.

Conceptul de targeting se bazeaz pe utilizarea de ageni purttori de


medicamente care alctuiesc sisteme de eliberare a principiilor active n
anumite zone de aciune.

Conceptul biodisponibilitii sistemice tinde a fi nlocuit cu cel al


biodisponibilitaii n biofaz, n vecintatea receptorilor biologici,
la locul desemnat de aciune care constituie inta medicaiei .
ncrcarea agenilor purttori cu principii active sau
precursori ai acestora are loc prin formarea unor legturi
chimice sau a nglobrii lor pasive (de exemplu, coloizi).

Dup injectare, aceste sisteme ajung n vecintatea intei i


sufer cu aceasta un proces de asociere, punnd astfel n
libertate substana medicamentoas gata de aciune.
Dirijarea intit in vivo interfereaz, n cele mai multe
cazuri, cu mediul biologic, imediat dup administrare.
S-au stabilit modele matematice farmacocinetice care coreleaz concentraiile
medicamentelor n diferite esuturi i compartimente receptoare, cu procesele de
absorbie, distribuie, metabolizare i excreie, exprimndu-se astfel cantitativ
evoluia substanelor medicamentoase n organism.

Mediul biologic, include fluidele i esuturile organismului pe


care agentul purttor le ntlnete n drumul su ctre int.

Sngele, prin intermediul unor celule sau componente plasmatice, poate modifica
structura agentului purttor vehiculat, fcndu-l fie incapabil de a mai reine
principiul activ, fie sczndu-i specificitatea iniial de aciune

principiul activ este eliberat


brusc dnd posibilitatea
apariiei unei supradoze

p.a. este distribuit unor


celule sntoase

Probleme majore pot aprea n relaia mediu biologic sistemul purttor-ligand


atunci cnd, sub influena bolii, se produc schimbri ale compoziiei sngelui, ale
microanatomiei celulare, a structurii i proprietilor membranare, ale receptorilor etc.

Promedicamente
1

Sisteme complexe de pricipiu activ substan de transport sau promotor

2 Un derivat chimic al unui principiu activ, inactiv din punct de vedere


farmacologic, care necesit transformri biochimice in vivo pentru a
elibera substana medicamentoas activ

Avantaje:
1. Creterea biodisponibilitii
2. Creterea vitezei de permeaie prin membrane
3. Mrirea specificitii eliberrii
4. Prelungirea aciunii n timp a substanei medicamentoase

5. Diminuarea efectelor secundare i a toxicitii etc

Traversarea membranelor
biologice de ctre complexul
PA + promotor.
P.A. = principiu activ

Promotorii macromoleculari
formeaz cu substanele
medicamentoase legturi
chimice sau fizico-chimice
sau le ncorporeaz.

P.a. sunt protejate, iar


sistemul n ansamblu are
capacitatea de a depi
barierele biologice, de a
recunoate receptorii
farmacologici specifici i
de a elibera doar acolo
substana activ, prin
degradarea enzimatic a
legturii principiu activ
promotor sau prin difuzie
din promedicament.

Administrarea sistemelor de dozare cu loc specific de aciune presupune


alegerea difereniat i selectiv att a sistemului de cedare, ct i a
cii de administrare, dependent de inta dorit.

Se deosebesc astfel:
1. administrarea n diferite compartimente anatomice (intraarticular, plmni,
ochi, caviti nazale, rni profunde, terapie regional, administrare
interstiial)
2. inte intra i extravasculare, extracelulare.

Cedarea la locul desemnat de aciune const n realizarea


potenialului maxim al activitii intrinseci a principiilor active prin
optimizarea disponibilitii lor exclusiv la receptorii farmacologici,
astfel nct s fie protejat organismul i substana activ.

Conceptul de vectorizare a principiilor


active are urmtoarele obiective:
1. transportul i cedarea selectiv substanelor medicamentoase la
celule specifice concomitent cu diminuarea posibilelor efecte
secundare;

2. eliberarea n locuri inaccesibile (intracelulare, virusuri, bacterii,


parazii);
3. vitez de ptrundere la receptorul farmacologic i cantitate
eliberat de principiu activ controlate;
4. protejarea reciproc a organismului i a substanei
medicamentoase pn ce aceasta ajunge la int

Conceptul de vectorizare poate fi ierarhizat pe trei nivele:

1. vectorizare de ordinul I, care reprezint dirijarea principiului


activ spre anumite organe sau esuturi
2. vectorizare de ordinul II, care reprezint dirijarea substanei
medicamentoase spre anumite celule
3. vectorizare de ordinul III, care presupune dirijarea substanei
active spre anumite spaii intracelulare ale unui singur tip de
celule

Nicio partea a acestui material nu poate fi utilizat sau reprodus sub


nicio form i prin niciun fel de mijloc electronic sau mecanic inclusiv
prin fotocopiere, nregistrare magnetic sau orice alt sistem de stocare i
de redare a informaiei, fr permisiunea explicit scris a deintorului
de Copyright n persoana prof.univ. Mihai Chiri
Iai, 23.12.2012