DESARROLLO

I - Formacin de estructuras linfticas terciarias

La base de una reaccin autoinmune est dada por la interaccin aberrante entre
tirocitos,
clulas
presentadoras
de
antgenos
(CPA)
y
clulas
T.
La presencia de CPA dentro de la tiroides de individuos susceptibles puede ser
consecuencia de seales inflamatorias. Dichas seales inflamatorias pueden ser
debidas a necrosis de clulas blanco por toxinas, infeccin viral, bacteriana, exceso de
yodo, alteraciones en el microambiente o metabolismo de las clulas tiroideas
Las principales CPA son las Clulas Dendrticas (CD) que son mviles y migran de los
tejidos perifricos a los rganos linfticos va sangre o linfa. Estn especializadas en la
captura de antgenos, y al madurar en respuesta al antgeno apropiado pierden esta
capacidad y se hacen eficientes en la presentacin antignica y activacin de clulas
T. Inicialmente, la produccin de Linfocitos T autoreactivos y autoanticuerpos tiene
lugar en los ndulos linfticos pero ms tarde se desarrolla tejido linftico, localmente
en la misma tiroides. Los linfocitos T autoreactivos infiltran la tiroides y reclutan "in situ"
clulas B y T CD8+, con formacin de centros germinales ectpicos. Las Clulas T
CD4+ activadas liberan interfern g (IFN g) que induce expresin aberrante de
Antgenos de Histocompatibilidad de Clase II sobre las clulas epiteliales tiroideas.
stas presentan autoantgenos tiroideos a las clulas T CD4+, que al activarse,
estimulan a travs de la produccin de citoquinas, la respuesta inmune celular y/o
humoral
La infiltracin linfocitaria es una caracterstica remarcable en TH pero tambin est
presente en grado variable en EG. Los infiltrados linfticos se organizan en estructuras
muy similares a los folculos linfoideos secundarios. Se los denomina rganos
linfoideos
terciarios.
Se encontr que la mayora de las glndulas tiroideas de pacientes con ETA contienen
folculos linfoideos tpicos. Los centros germinales intratiroideos contienen clulas B
que se unen a autoantgenos tiroideos: TPO y TG. Las clulas B en los folculos
linfoideos intratiroideos estn en una ubicacin privilegiada para capturar grandes
cantidades de autoantgenos y presentarlos a los linfocitos T y al estar fuera de los
lmites de los rganos linfticos pueden obviar los mecanismos normales de tolerancia
perifrica. Estos folculos terciarios correlacionan con el ttulo de Auto anticuerpos. En
tiroides de pacientes con ETA se detectaron vnulas de endotelio alto y esto puede
explicar cmo los linfocitos vrgenes ingresan dentro de las glndulas tiroideas.
La expresin de molculas de adhesin y quemoquinas confirma la capacidad de
estos
folculos
de
organizarse
y
auto
perpetuarse.
Los folculos linfoideos intratiroideos son diferentes en tamao y complejidad en TH y
EG. En TH los folculos linfoideos intratiroideos son de mayor tamao y ms activos.
sto puede deberse a que el principal autoantgeno en EG, el receptor de TSH (TSHR) est en menor concentracin. El TSH-R tambin se expresa fuera de la tiroides,
con lo cual la respuesta a este antgeno puede ser menos dependiente de la
estimulacin intratiroidea. Se propuso que la EG es una enfermedad sistmica.
El reclutamiento de los linfocitos hacia tiroides es un proceso con mltiples pasos que
involucra accin combinada de molculas de adhesin y quemoquinas.

II - Quemoquinas

Superfamilia de citoquinas pequeas que dirigen la migracin de distintas poblaciones

leucocitarias a los sitios anatmicos donde desempean sus funciones. Para cada
quemoquina se han identificado ms de un receptor. Receptores individuales pueden
reconocer
una
o
varias
quemoquinas.
Lo tirocitos estimulados por IFN g; TNF a o IL- 1 a secretan CXCL 10, CXCL9, CCL2,
CCL5, quemoquinas que son potentes quimioatractantes de subpoblaciones
especficas de linfocitos activados. Cuando se compara con linfocitos autlogos de
sangre perifrica, los linfocitos intratiroideos de pacientes con ETA muestran mayor
expresin de los receptores de quemoquinas CXCR3 (receptor de CXCL-9, CXCL10 y
CXCL11); CCR2 (receptor de CCL 2) y CCR5 (receptor de CCL5). Los tirocitos pueden
estar involucrados en forma directa en la produccin de quemoquinas que median la
acumulacin local de clulas T en ETA. Su expresin correlaciona con la presencia de
infiltrado inflamatorio, independientemente del diagnstico clnico de EG o TH.
III - Clulas T reguladoras

Se sabe que las clulas T reguladoras son importantes para prevenir respuestas
autoinmunes potencialmente dainas. Estas clulas son heterogneas en su fenotipo,
funcionalidad y en los caminos a travs de los cuales se generan. Entre ellas tenemos:

A) Clulas T reguladoras (TR) en modelos animales de tiroiditis de Hashimoto

Se estableci un modelo de ratn transgnico (TAZ10) que desarrolla
espontneamente tiroiditis autoinmune destructiva con signos histolgicos, hormonales
y clnicos similares a TH en humanos. Al tratar estos ratones con anti-GITR (anticuerpo
bloqueante que impide la actividad de las TR), presentaron un aumento drstico del
peso como signo de progreso del hipotiroidismo, a diferencia de los no tratados. Estos
resultados sugieren que en estos ratones, las TR retardan la aparicin de la
enfermedad.
B) Participacin de las clulas T reguladoras en la progresin de enfermedad de
Graves a tiroiditis de Hashimoto
En estudios experimentales, EG y TH se estudian como enfermedades separadas. EG
es inducida por inmunizacin con TSH-R, TH es inducida con inmunizacin con Tg o
TPO murino con adyuvante. A diferencia de la EG humana, el hipertiroidismo tipo
Graves inducido en ratones no se asocia con infiltracin linfocitaria significativa ni con
la aparicin de ATPO o ATG. En estos ratones no hay reportes de progresin de
hipertiroidismo a hipotiroidismo. En el estudio de Mc Lachlan y col., si a los ratones
que expresaban bajo nivel de sub. A de TSHR se les deplecionaba TR y se los
inmunizaba con sub. A de TSH-R, desarrollaban tiroiditis severa, hipotiroidismo,

produccin de ATPO y ATG. Las TR CD4+ CD25+ pueden ser la clave para el balance
entre EG y TH. Futuros estudios en humanos podrn confirmar si el viraje de EG a TH
est acompaado por una alteracin en el nmero o funcin de TR.

IV - Apoptosis

La apoptosis cumple una funcin importante en la diferente expresin clnica en ETA.

A)
Apoptosis
en
tiroiditis
de
Hashimoto
En TH se propuso un aumento en la apoptosis como mecanismo de destruccin de
clulas tiroideas. La apoptosis de las clulas tiroideas mediada por FAS puede ser
inducida por linfocitos infiltrantes que expresan FAS-L. En clulas foliculares tiroideas
de pacientes con TH se expresa B7-1, que es una seal coestimulatoria para que los
linfocitos T CD4+ y CD8 + secreten citoquinas Th1. Las citoquinas Th1 inducen la
apoptosis de las clulas tiroideas mediada por FAS. Otra hiptesis es que la apoptosis
observada en la tiroides de pacientes con TH es consecuencia de la expresin
simultnea de FAS (inducida por IL-1 b) y FAS-L (expresin constitutiva) en los
tirocitos, lo cual lleva al fraticidio entre clulas vecinas. Tambin pueden participar las
formas solubles de FAS y FAS-L. Adems, en las clulas tiroides de pacientes con TH
se regula en forma negativa la expresin de Bcl-2, molcula antiapopttica. TRAIL es
un miembro de la familia TNF que existe en membrana y en forma soluble. Induce
apoptosis por unin a receptores TRAIL-R1 (DR4) y TRAIL-R 2 (DR5). Las clulas
inmunes activadas podran sensibilizar a travs de la liberacin de TNF-a e IL-1b a las
clulas tiroideas a la apoptosis mediada por TRAIL(24).

Enfermedad de Hashimoto
La tiroiditis de Hashimoto (TH) es una lesin autoinmunitaria de la glndula tiroides y
es ms frecuente en mujeres de mediana edad, asocindose con el bocio e
hipotiroidismo. Sucede que la glndula tiroides se encuentra infiltrada por clulas
linfoides inflamatorias, predominantemente de tipo mononuclear, de las series
linfocitaria, fagoctica y de clulas plasmticas. La prevalencia de la TH aumenta con
la edad; as, la prevalencia de anticuerpos antitiroglobulina (anti-Tg) es del 10.4% en
mujeres de edades comprendidas entre los 18 y los 24 aos, y del 30.3% entre los 55
y los 64 aos. Por lo que respecta a los anticuerpos antiperoxidasa (anti-TPO), la
prevalencia es del 14.9% en mujeres entre los 18 y los 24 aos, y del 24.2% entre los
55 y los 64 aos.
Etiopatogenia
El fallo en el funcionamiento de la glndula tiroides de origen autoinmunitario es un
proceso con varias etapas, las cuales sern a continuacin descritas.
Al comienzo de la enfermedad, las clulas del MHC de clase II-positivo presentadoras
de antgenos (APC), particularmente clulas dendrticas y diferentes subclases de
macrfagos, se acumulan en la glndula. Las clulas APC presentan los
autoantgenos especficos a las clulas T naive, dando lugar a la activacin y la
posterior expansin clonal.
A la fase inicial le sigue una de expansin clonal y maduracin de los linfocitos T y B
autorreactivos en el sistema linftico. El fracaso de la tolerancia inmunolgica puede
deberse a una afectacin de la tolerancia central (supresin de las clulas T
autorreactivas en el timo), a defectos en la tolerancia perifrica (muerte de las clulas
T y supresin de la actividad reguladora de los linfocitos T) y a anergia (expresin de
molculas MHC de clase II en APC no-profesionales).
Los mecanismos por los cuales las clulas T autorreactivas escapan de la supresin y
la anergia y se activan no son bien conocidos. Existen evidencias de que las clulas
tiroideas por s mismas, debido a la expresin aberrante de molculas del MHC,
pueden desempe- ar el papel de APS no-profesionales y presentar el antgeno
directamente a las clulas T3 . El yodo es un componente necesario de la
hormonognesis de la glndula tiroides. El yodo puede promover reacciones
inmunitarias antitiroideas por varias vas. Muchos estudios sugieren que la yodinacin
de la Tg es crucial para su reconocimiento por las clulas T reactivas a la Tg4 . El
exceso de yodo puede afectar directamente a la molcula de Tg creando nuevos
eptopos. Tambin se ha demostrado que la molcula de Tg con alto contenido en
yodo es ms inmunognica que la Tg con contenido bajo en yodo5
Se sabe que la administracin de dosis elevadas de yodo afecta directamente a los
macrfagos, las clulas dendrticas y los linfocitos T y B, dando lugar a la estimulacin
de la actividad mieloperoxidasa del macrfago, a la maduracin de las clulas
dendrticas, al aumento del nmero de clulas T circulantes y al estmulo para la
produccin de inmunoglobulinas por parte de las clulas B. Una fase crucial de la TH
es el reconocimento de los autoantgenos por los linfocitos, seguido por una
aparentemente incontrolada produccin de clulas T CD4+, clulas T citotxicas CD8+
y autoanticuerpos inmunoglobulinas G (IgG). Inicialmente, la produccin de clulas
autorreactivas y de autoanticuerpos tiene lugar en el sistema linftico; posteriormente,
el tejido linfoide se desarrolla directamente en la glndula tiroides.