UNIVERSIDADE DE CUIAB UNIC

NCLEO DE DISCIPLINAS INTEGRADAS

DISCIPLINA DE CINCIAS MORFOFUNCIONAIS IV CMF IV

Unidade 5

REAES DE
HIPERSENSIBILIDADE
ATENO: Este material contm os textos complementares para o estudo das reaes de
hipersensibilidade. O mesmo dever ser estudado juntamente com os livros texto indicados.

Introduo
As doenas de hipersensibilidade so classificadas com base no principal mecanismo imunolgico
responsvel pela leso tecidual e doena. A hipersensibilidade imediata ou tipo I um tipo de reao patolgica
causada pela liberao de mediadores dos mastcitos. Esta reao mais comumente desencadeada pela produo
de anticorpo IgE contra antgenos ambientais e ligao do IgE aos mastcitos nos diversos tecidos. Outros anticorpos
que no a IgE podem causar reaes de hipersensibilidade de duas maneiras. Anticorpos direcionados contra
antgenos teciduais ou celulares podem danificar estas clulas e tecidos e/ou prejudicarem suas funes. Diz-se que
estas doenas so doenas de hipersensibilidade mediadas por anticorpos ou tipo II. Em outro caso, anticorpos
contra antgenos solveis podem formar complexos com os antgenos e estes imunocomplexos podem se depositar
nos vasos sanguneos e em vrios tecidos causando inflamao e dano tecidual. Tais doenas so chamadas doenas
de hipersensibilidade tipo III ou mediadas por imunocomplexos. Finalmente, algumas doenas resultam da resposta
de linfcitos T contra antgenos prprios nos tecidos e so chamadas reaes de hipersensibilidade tardia ou tipo IV.

Tabela 1. Classificao das doenas imunolgicas. FONTE: ABBAS. Imunologia Celular e Molecular. 6 edio. Cap. 18.

Hipersensibilidade tipo I ou imediata

Estas reaes costumam ser chamadas de alergia, e os antgenos que as desencadeiam so alrgenos. A
hipersensibilidade tipo I pode ocorrer como distrbio sistmico ou reao local. A reao sistmica geralmente vem
aps a entrada na corrente sangunea de um antgeno em um indivduo previamente sensibilizado. Algumas vezes
em minutos, o paciente entra em um estado de choque que pode ser fatal. As reaes locais so diversas e variam
conforme a porta de entrada do alrgeno.
As reaes de hipersensibilidade tipo I so iniciadas pela ligao do IgE especfica para o antgeno aos
receptores FcR dos mastcitos levando a sua ativao. Enzimas proteolticas e mediadores como a histamina so
liberados imediatamente aps a sua ativao de grnulos pr formados, enquanto citocinas e mediadores lipdicos
so sintetizados aps a ativao. Juntos, estes mediadores aumentam a permeabilidade vascular, destroem
protenas da matriz extracelular dos tecidos, promovem a ativao e produo de eosinfilos (IL-3, IL-5 e GM-CSF
fator de estimulao de colnias de granulcitos e moncitos) e causam a migrao dos leuccitos para o local de
reao (fator de necrose tumoral TNF e fator de ativao de plaquetas PAF), contratura da musculatura lisa e
estimulao da produo de muco.
As clulas efetoras agem de maneira coordenada. A reao alrgica inflamatria iniciada pelos produtos
liberados pelos mastcitos seguida de uma fase tardia que envolve a ativao dos eosinfilos e linfcitos T. A
reao inicial ou imediata caracteriza-se por vasodilatao, extravasamento vascular, e dependendo da localizao,
espasmos musculares ou secrees glandulares. Estas alteraes geralmente se tornam visveis em cinco a trinta
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minutos aps a exposio ao antgeno. A reao tardia estabelece-se em duas a 24 horas sem exposio adicional ao
antgeno e que pode durar vrios dias. Esta reao de fase tardia caracterizada por infiltrao dos tecidos por
eosinfilos, neutrfilos, basfilos, moncitos e linfcitos TCD4, bem como destruio tecidual.
As manifestaes das reaes mediadas por IgE dependem do local onde o mastcito foi ativado. A inalao
de antgenos causa broncoconstrio e aumento da produo de muco (asma brnquica, rinite) e sua ingesto leva
ao aumento da peristalse e hipersecreo (diarreia e vmitos), enquanto a permanncia de antgenos no tecido
subcutneo acarreta aumento da permeabilidade vascular e edema (urticria e angioedema). Antgenos no sangue
causam ativao sistmica dos mastcitos, aumento da permeabilidade vascular, hipotenso, edema e constrio da
musculatura lisa, que so caractersticas da anafilaxia.
Os mastcitos e basfilos expressam um receptor de alta afinidade chamado FcRI, especfico para a poro
Fc de IgE. A introduo de um alrgeno estimula a produo de anticorpos do isotipo IgE, que por sua vez sensibiliza
os mastcitos nos tecidos.
O anticorpo IgE responsvel por sensibilizar mastcitos e proporciona o reconhecimento do antgeno para
as reaes de hipersensibilidade imediata. Indivduos atpicos produzem altos nveis de IgE em resposta a antgenos
ambientais, enquanto indivduos normais, em geral, sintetizam maiores quantidades de IgM e IgG.

Figura 1. Sequncia de eventos na hipersensibilidade imediata.

As reaes de hipersensibilidade imediatas so iniciadas pela introduo de um alrgeno, que estimula a

produo de IgE. A IgE se liga em receptores nos mastcitos, e a subsequente exposio ao alrgeno e ligao
cruzada ativa os mastcitos a secretarem os mediadores. FONTE: ROBBINS, Patologia Bases patolgicas das
doenas. 8 edio. Cap. 6.
Os mastcitos so ativados pela ligao cruzada de molculas de FcRI, o que ocorre pela ligao de
antgenos multivalentes s molculas de IgE que esto fixadas nestes receptores. Em um individuo atpico a um
alrgeno em particular, uma grande proporo de IgE ligada nos mastcitos especfica para aquele alrgeno. A
exposio ao antgeno causar ligaes cruzadas de molculas IgE suficientes para desencadear a ativao dos
mastcitos. Em contraposio, em indivduos no alrgicos, a IgE associada aos mastcitos ser especfica para
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diversos antgenos diferentes, todos os quais podem ter induzido nveis baixos de produo de IgE. Portanto,
nenhum antgeno isolado promover ligaes cruzadas suficientes para ativar os mastcitos.

Figura 2. Ativao dos mastcitos. FONTE: ABBAS. Imunologia Celular e Molecular. 6 edio. Cap. 19.

A ativao dos mastcitos resulta em trs tipos de resposta biolgica: secreo de contedo pr-formado de
seus grnulos (mediadores primrios), sntese e secreo de mediadores lipdicos e citocinas(mediadores
secundrios).
Os mediadores pr-formados contidos nos grnulos dos mastcitos so os primeiros a serem liberados e
podem ser divididos em trs categorias: aminas vasoativas, enzimas e proteoglicanos. A amina mais importante
derivada dos mastcitos a histamina. Ela causa intensa contrao da musculatura lisa, aumento da permeabilidade
vascular e aumento da secreo de muco pelas glndulas nasais, brnquicas e gstricas. As enzimas esto contidas
na matriz do grnulo e incluem quimase, triptase e hidrolases cidas. As enzimas causam leso tecidual. Os
proteoglicanos servem para acondicionar as aminas nos grnulos. Eles incluem a heparina e o sulfato de condroitina.

Figura 3. Mediadores dos mastcitos. FONTE: ROBBINS, Patologia Bases patolgicas das doenas. 8 edio. Cap. 6.

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Os principais mediadores lipdicos so sintetizados por reaes sequenciais na membrana dos mastcitos e
que levam a ativao da fosfolipase A2, uma enzima que age sobre os fosfolipdeos da membrana produzindo cido
araquidnico, a partir do qual sero produzidos os leucotrienos e prostaglandinas. Os leucotrienos C4 e D4 so os
mais potentes agentes vasoativos e espasmognicos conhecidos. O leucotrieno B4 altamente quimiottico para
neutrfilos, moncitos e eosinfilos. A prostaglandina causa intenso broncoespasmo, bem como quimiotaxia de
neutrfilos. O fator ativador de plaquetas (PAF) causa quimiotaxia e ativao de leuccitos, broncoconstrio,
aumento da permeabilidade vascular, agregao plaquetria.
As citocinas incluem TNF, que recrutam leuccitos e estimulam a inflamao, IL-4 e IL-13 que estimulam
produo de IgE e a produo de muco, IL-5 (produo e ativao de eosinfilos) e IL-3 (proliferao de mastcitos).

Hipersensibilidade tipo II ou mediada por anticorpos

Os anticorpos contra antgenos celulares ou matriz causam doenas que afetam especificamente clulas ou
tecidos em que estes antgenos esto presentes, e tais doenas no costumam ser sistmicas. Na maioria dos casos,
tais anticorpos so autoanticorpos, mas podem ser ocasionalmente ser produzidos contra um antgeno estranho que
reaja de forma cruzada com molculas prprias. Os anticorpos contra antgenos teciduais causam doena por meio
de trs mecanismos principais: opsonizao e fagocitose, inflamao e por interao com respostas fisiolgicas
normais.

Figura 4. Mecanismos de leso mediadas por anticorpos. FONTE: ABBAS. Imunologia Celular e Molecular. 6 edio. Cap. 18.

Na opsonizao e fagocitose, os anticorpos podem opsonizar clulas, que sero fagocitadas e destrudas por
fagcitos. Este o mecanismo principal de destruio celular na anemia hemoltica autoimune e na prpura
trombocitopnica autoimune. O mesmo mecanismo responsvel pela hemlise em reaes transfusionais e na
eritroblastose fetal. Em segundo lugar, anticorpos depositados nos tecidos recrutam neutrfilos e macrfagos, que
so ativados e seus produtos induzem inflamao aguda e leso tecidual. Quando anticorpos se depositam em
tecidos fixados, como as membranas basais e matriz extraceluar, a leso resultante deve-se inflamao. Os
anticorpos depositados recrutam neutrfilos e macrfagos. A ativao destas clulas leva a produo de substncias
que lesam os tecidos, como enzimas lisossmicas e espcies reativas de oxignio. Este o mecanismo de leso na
glomerulonefrite mediada por anticorpos. Por fim, anticorpos que se ligam a receptores celulares normais ou a
outras protenas podem interferir com as funes destes receptores e causar doena sem inflamao real ou dano
ao tecido. As anormalidades funcionais mediadas por anticorpos so a causa da doena de Graves (hipertireoidismo)
e da miastenia grave. Na miastenia grave, anticorpos reativos com receptores de acetilcolina nas placas motoras dos
msculos esquelticos bloqueiam a ligao da acetilcolina nos seus receptores, impedindo a estimulao
neuromuscular, e portanto, causando fraqueza muscular. O inverso (ou seja, a estimulao da funo celular
mediada por anticorpo) a base da doena de Graves. Neste distrbio, anticorpos contra o receptor do hormnio
tireoestimulante (TSH) nas clulas epiteliais da tireoide, estimulam as clulas, resultando em produo aumentada
dos hormnios tireoidianos, ou seja, hipertireoidismo.
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Hipersensibilidade tipo III ou mediada por Imunocomplexos

Os complexos imunes que causam doena podem ser compostos por antgenos prprios ou estranhos
ligados a anticorpos. As caractersticas patolgicas das doenas causadas por imunocomplexos refletem o local de
deposio dos complexos imunes e no so determinadas pela fonte celular do antgeno. Portanto, as doenas
mediadas por imunocomplexos tendem a ser sistmicas, com pouca ou nenhuma especificidade para um tecido ou
rgo em particular.
Os complexos imunes so produzidos durante respostas imunes normais, mas causam doena somente
quando so produzidos em excesso ou quando no so removidos eficientemente e se depositam nos tecidos. Os
imunocomplexos produzem leso tecidual principalmente por desencadearem inflamao nos locais de deposio.
Uma vez depositados os complexos nos tecidos, eles iniciam uma reao inflamatria aguda. Durante esta fase
aparecem as caractersticas clnicas.

Figura 5. Patogenia de doena mediada por imunocomplexos. FONTE: ROBBINS, Patologia Bases patolgicas das doenas. 8
edio. Cap. 6.

Hipersensibilidade tipo IV ou tardia- Doenas causadas por linfcitos T

As reaes de hipersensibilidade do tipo tardio so desencadeadas por linfcitos TCD4 e CD8, e ambos
secretam citocinas que ativam macrfagos (INF-) e induzem inflamao (TNF-). A reao inflamatria associada a
estas doenas geralmente do tipo crnica. Em alguns distrbios mediados por linfcitos T, os linfcitos TCD8
eliminam diretamente as clulas-alvo. As clulas T que causam leso tecidual podem ser autorreativas ou podem ser
especficas contra antgenos proteicos estranhos que estejam presentes em clulas ou tecidos infectados. A leso
tecidual mediada por linfcitos T pode acompanhar fortes respostas imunes contra micro-organismos persistentes,
principalmente micro-organismos intracelulares que resistem erradicao por fagcitos e anticorpos.
As respostas dos CTLs infeco viral podem levar a dano tecidual por morte de clulas infectadas, mesmo
que o prprio vrus no tenha efeitos citopticos. A principal funo fisiolgica dos CTLs eliminar micro-organismos
intracelulares, principalmente vrus por meio da eliminao de clulas infectadas. Alguns vrus danificam
diretamente as clulas infectadas e se diz que so citopticos, enquanto outros no. Como os CLT no podem a
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priori, distinguir entre vrus citopticos e no-citopticos, eles destroem clulas infectadas por vrus
independentemente de a prpria infeco ser ou no prejudicial ao organismo.

Figura 6. Mecanismos de doenas mediadas por linfcitos T. FONTE: ABBAS. Imunologia Celular e Molecular. 6 edio. Cap. 18.

Referncias

CHARLES C.J. CARPENTER & ET AL. & J.CLAUDE BENNETT & THOMAS E. ANDREOLI. Cecil Medicina
Interna Bsica. 5 ed. Editora Guanabara Koogan, 2002.

ROBBINS & COTRAN - Patologia - Bases Patolgicas das Doenas - 8ed, 2010. Rio de Janeiro: Elsevier.
ABBAS, Abul K.; LICHTMAN, Andrew.; POBER, Jordan S. Imunologia Celular e Molecular. 6 ed. Rio de
Janeiro: Elsevier, 2008.

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