SEGUNDO PARCIAL DE DISEO DE MEDICAMENTOS

1. EXPLIQUE
LAS
DIFERENTES
PRESENTACIONES
DE
LOS
SLIDOS
Y
SUS
CARACTERSTICAS FSICAS.
Existen otros factores que si bien son fsicos, tienen una gran repercusin sobre la estabilidad
qumica, entre estos se encuentra el estado de presentacin de los slidos farmacuticos.
Cuando se unen molculas o tomos de un mismo elemento, se obtiene entre ellos, en el equilibrio,
distancias de separacin bien definidas, las cuales se caracterizan por mantener en un mnimo el
contenido energtico total del sistema. Cuando un slido se construye de molculas iguales, se dice
que alcanza este mnimo en su energa, si visto desde el interior de una de sus molculas, los
alrededores de esta molcula, en todas direcciones, son iguales. Esto nos conduce a un sistema
ordenado en 3 dimensiones que llamamos estado cristalino de la materia. Cuando los elementos de
un cristal son molculas, estas se ordenan espacialmente por grupos o celdas elementales, los
cuales se repiten peridicamente y conforman la unidad de construccin del cristal. Esta celda
elemental o cristalito representa la mnima cantidad del slido con las caractersticas dadas por la
interaccin de esas molculas en ese orden espacial.
Cuando este arreglo espacial elemental es diferente, para un slido cristalino, entonces se dice que
tenemos una forma cristalina diferente, esto es, tenemos dos diferentes tipos de periodicidad, los
cuales se denominan, en trminos generales, como polimorfos de la misma sustancia, pudiendo ser
al menos dos o ms de dos.
El polimorfismo es la propiedad de un elemento o molcula de cristalizar en ms de una forma o
estructura cristalina diferente. Dicho de otra manera, polimorfismo es la presentacin de la fase
slida de un material en por lo menos dos diferentes maneras del ordenamiento de las molculas
en el espacio.
En oposicin al estado cristalino se encuentra el estado amorfo, en el cual la periodicidad u
ordenamiento del sistema, de una manera regular, no existe, aunque las interacciones
fundamentales entre las molculas se mantengan constantes. La idea de amorfo se fundamenta en
el concepto de periodicidad o no periodicidad.
La presencia de solventes dentro de los slidos cristalinos, como solvente de cristalizacin, para
productos farmacuticos bsicamente el agua, nos conduce a lo que denominamos solvatos. En el
caso particular del agua seran hidratos. Los solvatos son complejos moleculares que tienen
incorporado un solvente en la red cristalina en una proporcin estequiomtrica. Estos compuestos
moleculares pueden contener dos o ms constituyentes que han cristalizado juntos, formando una
nueva entidad cristalina. Para distinguir entre los solvatos y los polimorfos, estos ltimos no son
complejos moleculares, se utiliza comnmente la designacin de seudopolimorfo para los solvatos.
Desde un punto de vista prctico, en la naturaleza y en los materiales farmacuticos, difcilmente
encontramos slidos totalmente cristalinos o totalmente amorfos. Mas bien encontramos productos
que ms o menos son cristalinos (cristales reales) y substancias que son mas o menos amorfas.
Entre estos dos extremos tambin encontramos materiales con diversos grados de ordenamiento o
grados de cristalinidad, los cuales tendrn propiedades intermedias entre las caractersticas de los
dos estados extremos.
En la literatura encontramos los efectos de la cristalinidad as como de los cristales que tienen
diferentes arreglos espaciales (polimorfos), como ejemplo tenemos la insulina cristalina que tiene
un patrn lento de disolucin mientras que la insulina amorfa presenta una disolucin ms rpida.
Encontramos tambin que un polimorfo determinado presenta una mayor solubilidad en
comparacin con otro.
2.-EXPLIQUE DIFERENTES MTODOS PARA OBTENER DIFERENTES PRESENTACIONES DE LOS
SLIDOS FARMACUTICOS.
Activacin. Transmisin de energa a un material a travs de un procedimiento mecnico, proceso
del cual resultar una estructura cristalina con un determinado grado de destruccin en su orden
interno, por consiguiente tendr ms energa interna y ser menos estable.
Entre los procedimientos que pueden generar una destruccin de la estructura cristalina tenemos:
Cristalizacin. Se generan forzosamente defectos en la estructura cristalina, debido a la presencia
de impurezas y cambios tanto en el proceso de enfriamiento como en la relacin de las
sobresaturaciones que se utilicen. En el caso extremo se pueden generar amorfos, por ejemplo en
soluciones slidas (disolucin de una sustancia en otra que se encuentra fundida y posterior
solidificacin de la solucin).
Secado. Por la evaporacin de agua se pueden generar defectos en la estructura cristalina, en
especial al evaporar agua de cristalizacin, con lo cual se logra destruir de manera considerable la
estructura interna de los slidos En el caso de los frmacos que poseen agua de cristalizacin

(cmo los seudopolimorfos o solvatos), El proceso antes mencionados podran afectar la resistencia
de los enlaces de las molculas de agua dentro de la red formada por el cristal hidratado y as su
permanencia. La perdida de agua de cristalizacin usualmente deja huecos en el cristal que se
consideran defectos y que contribuyen a incrementar su contenido energtico.
Molido. Se presenta una cierta destruccin de la estructura interna, debido a fenmenos de friccin.
Es una operacin en la cual se aplica una fuerza mecnica sobre un lecho o capa de polvos, la cual
provoca frotamiento o friccin, procesos de ruptura y deformaciones. La ocurrencia de estos
fenmenos conduce a la creacin, multiplicacin, crecimiento y transformacin de los defectos en la
red cristalina, en una escala microscpica.
Por otro lado, se han reportado trabajos de tratamiento mecnico con estructuras dbiles, las cuales
no sufren una amortizacin, pero en su lugar muestran transformaciones polimrficas, las cuales
cubren o esconden la posible amortizacin.
En resumen, el resultado del tratamiento mecnico de un material slido presenta por un lado la
alternativa de una transformacin polimrfica y por el otro lado la posibilidad de la activacin o
amortizacin.
3.-EXPLIQUE LOS FACTORES QUE MODIFICAN LA SOLUBILIDAD Y LA VELOCIDAD DE
DISOLUCIN.
Solubilidad
pH. La mayora de los frmacos son cidos o bases dbiles, por lo que al cambiar el pH del medio
se formarn diversas sales, segn sea el caso, que son ms o solubles que la base. Es necesario
obtener la curva de solubilidad del frmaco en estudio con respecto al pH, para obtener el pH de
mxima solubilidad y si se elabora una solucin con este frmaco, mantener mediante soluciones
reguladoras. Hay que considerar que el frmaco al entrar en contacto con los fluidos
gastrointestinales podra precipitar a los valores de pH de esos medios y no se absorbera.
Polimorfismo. Cada forma polimrfica de un frmaco por tener diferente energa dentro de su
arreglo presenta diferencias en caractersticas como puntos de fusin, densidad, presin de vapor y
solubilidad. Al estudiar un frmaco en preformulacin, debemos observar cuntas formas
polimrficas tiene, la solubilidad de cada una de ellas y escoger la ms apropiada para la
formulacin siempre y cuando se mantenga estable dentro de ella.
Grado de hidratacin. Un cristal hidratado tiene diferente solubilidad que un cristal anhidro. Por
ejemplo, la ampicilina anhidra es ms soluble que la ampicilina hidratada (a 37 C).
Slidos cristalinos y amorfos. Los amorfos presentan un arreglo desordenado de sus molculas,
por lo que son ms solubles que los slidos cristalinos.
Velocidad de disolucin
Tamao de partcula. A menor tamao de partcula, habr una mayor rea superficial disponible
para hacer contacto con los fluidos gastrointestinales y por lo tanto se obtendr una mayor
disolucin y absorcin.
Polimorfismo. Los polimorfos metaestables tienen mayor energa que los estables y por ende los
metaestables poseen una mayor velocidad de disolucin. Si hay varios polimorfos metaestables, su
velocidad de disolucin disminuir conforme aumente su estabilidad.
Propiedades de superficie del frmaco. Cuando posee alta energa superficial , las partculas
tienden a aglomerarse para disminuir esta energa por lo que disminuye el rea superficial
disponible a los fluidos y por lo tanto disminuye la velocidad de disolucin. La adsorcin de
molculas de alto peso molecular (colorantes) en la superficie de las partculas del frmaco
disminuye la velocidad de disolucin porque impiden la difusin de las molculas del frmaco hacia
el fluido.
4.-EXPLIQUE LA ADQUISICIN DE HUMEDAD POR LOS SLIDOS Y SU EFECTO SOBRE LAS
FRMULAS Y PROCESOS.

El agua puede estar unida fsica o qumicamente a los slidos. Es una importante consideracin en
el procesamiento, empacado y almacenamiento de las formas de dosificacin slidas y de las
materias primas para su elaboracin.
Agua de adsorcin. Los slidos expuestos a la atmsfera adsorben cierta cantidad de vapor de
agua en su superficie, por interaccin (ion-dipolo o dipolo-dipolo) de iones o molculas polares en
la superficie de la red cristalina con el agua. Tambin es llamada agua de higroscopicidad.
La cantidad de agua adsorbida depende del tamao de partcula del polvo y de la humedad
a la que est expuesto; la adsorcin ser mayor para un polvo con una mayor superficie
especfica.
Ciertas sustancias polimricas como el agar, la celulosa y gelatina, pueden tener una gran
cantidad de agua adsorbida y tener la apariencia de un polvo seco. Esto se debe a que
adems de la adsorcin superficial, el agua est unida por accin capilar en fisuras o poros
del slido (agua de imbibicin).
Otra caracterstica que se mide a los polvos y granulados es su capacidad de absorcin de agua
(tener idea de su desintegracin), dada por el nmero de Enslin (medida de la toma de fluidos en
gramos o cm3 por gramo de polvo).
El agua adsorbida puede hacer que los polvos dejen de fluir libremente, dificultando el
llenado de cpsulas y contenedores, su mezclado no ser uniforme y no se tendr la dosis
adecuada.
Otro problema a considerar es la estabilidad del principio activo. Si se tiene un frmaco que se
hidroliza fcilmente y algunos excipientes son muy higroscpicos y no se controlan las condiciones
de fabricacin, el excipiente puede absorber mucha humedad y el producto se jode.
Cuando un frmaco o excipiente es muy higroscpico, el slido se licua porque el frmaco se
disuelve en el agua adsorbida, se dice que el frmaco es delicuescente. stos no se pueden
encapsular pues adsorben la humedad de las cpsulas de gelatina y las hacen quebradizas.
Agua de cristalizacin. Un problema en los cristales hidratados es que cuando son expuestos a
humedades relativas bajas el agua de cristalizacin puede eflorescer (liberarse del cristal),
esto tambin puede ocurrir durante la molienda, ocasionando posibles sobredosis porque al
momento de pesar el frmaco se considera la frmula hidratada y al final resulta que ya no est el
agua, pesndose frmaco en exceso.
5.-EXPLIQUE LAS PRUEBAS DE ESTABILIDAD EN LA PREFORMULACIN.
Estas pruebas permiten recomendar al formulador la forma farmacutica apropiada, el
empaque y las condiciones adecuadas de fabricacin y almacenaje para que se obtenga un
medicamento estable, seguro y biodisponible.
Se tiene que estudiar si el calor, luz, oxgeno, humedad, pH y los excipientes ocasionan o no
efecto deteriorante en el frmaco. Las pruebas de estabilidad comprenden sobre todo cambios
organolpticos, degradaciones qumicas y cambios cristalogrficos.
Humedad. Se someter el frmaco a una humedad relativa del 80% y a temperatura ambiente. Se
almacenar hasta obtener un peso constante. Con esto se determina el comportamiento
higroscpico de las sustancias. Para probar la sensibilidad a la humedad, se prepara una solucin
acuosa al 1% o una suspensin y se almacena hasta un mes. Para evitar una interaccin con otros
parmetros, se almacenar en la oscuridad y en un recipiente bien cerrado.
Oxidacin. Se almacenan en un recipiente abierto a temperatura ambiente y a otra temperatura
ms elevada (60C). El tiempo de almacenamiento ser de mximo 1 mes y con exclusin de luz. Al
mismo tiempo se prepara una suspensin del 1% del frmaco en agua oxigenada al 0.3%,
mantenindose 24 hrs. A temperatura ambiente en la oscuridad y por otro lado bajo accin de una
lmpara de Xe (24 hrs. De iluminacin corresponden a 10 das de exposicin a la luz solar).
cidos y bases (pH). Se preparan soluciones o suspensiones en soluciones amortiguadoras de 3,
7 y 9 de pH. Tambin se prepararn suspensiones so soluciones en HCl 0.1 N y NaOH 0.1 N,
protegindose de la luz se almacena durante un mes y/o tambin bajo una lmpara de Xe.

Mientras que las pruebas mencionadas con cualitativas, se pueden realizar pruebas cuantitativas en
jugo gstrico artificial. Se lleva a cabo nicamente cuando se demuestra una degradacin en la
solucin de HCl 0.1 N. Esta se basa en un trnsito estomacal de 3 hrs. Para un resultado ms
especfico se toman muestras cada hora para examinar la posible evolucin de una reaccin.
Calor. Junto a la prueba de oxidacin (recipiente abierto y a temp. de 60C), se puede colocar otra
muestra bien cerrada y almacenarla durante un mes. Si en la muestra as almacenada se observan
degradaciones, ser necesario someter al frmaco a otras temperaturas ms bajas (30 y 40 C). De
esta manera se demostrara que la degradacin se produce a cualquier temperatura y que no es
exclusiva de temperaturas altas que en la prctica no se llegan a alcanzar en un producto.
Luz. Colocar la muestra pura o su suspensin acuosa, tanto en un recipiente abierto como en uno
cerrado, bajo efectos de una lmpara de Xe (24 hrs).
Durante el desarrollo de estas pruebas se analizarn las caractersticas organolpticas como color,
olor y apariencia, se comparar contra un estndar en una cromatografa en capa fina o anlisis
espectrofotomtrico. Para analizar cambios cristalogrficos se recomienda el uso del anlisis
trmico diferencial.

6.-Explique el concepto de estandarizacin en el diseo.

Un estndar es una unidad de medida que se usa como punto de referencia al medir, cantidad, calidad,
funcionamiento, procesos y prcticas. El establecimiento de estos estndares puede originarse de;
tradiciones, acuerdos entre hombres de empresa, de los enunciados o puedes ser estos impuestos por
la ley.
En el diseo de la produccin se da nfasis a los estndares del proceso, estndares de ejecucin para
los empleados, estndares de equipo y estndares de seguridad.
Los estndares del producto esta diseados de tal forma que reduzcan las variaciones del producto con
el fin de lograr la uniformidad, siendo esta uniformidad el diseo el camino para la obtencin de una
produccin ms eficiente, sin llegar a extremos de hacer tabletas del mismo tamao, color, del mismo
envase y empaque ya que esto traera problemas de individualidad de los productos ya en el mercado.
Esto proporciona uniformidad y grandes volmenes de produccin adems de la satisfaccin del
personal de mercadotecnia ya que los productos en s conservan el carcter individual en su
composicin. Otras posibilidades para la estandarizacin son:
Utilizar en lo posible o en su mayor parte los mismos excipientes para determinados grupos de
medicamentos (tabletas, mismo diluyente, desintegrante, etc.)
En lquidos el uso de los mismos conservadores
Grageas los mismos materiales de relleno y blanqueado
Otros ejemplos son, los estndares de peso, medidas, calidad, composicin, graduacin, etc. Ya que
para el control de la calidad siempre es necesaria la implementacin de puntos de referencia.
En administracin tiene ventajas como: Inventarios ms reducidos, simplificacin del almacenamiento,
menor obsolencia de partes, herramientas, maquinaria, y materiales.
7.- Explique el concepto de simplificacin en el diseo.
Simplificacin significa; Hacer algo menos completo, o menos difcil de lo que otra forma podra ser.
Esto tiene como resultados, costos menores, operaciones de produccin ms eficientes. Las reas del
producto afectadas por la simplificacin son;
Presiones del consumidor, de la competencia o de la legislacin para la simplificacin.
I
Introduccin de las tabletas que pueden ser masticadas, para no utilizar agua.
II
Simplificacin de las formulaciones con muchos frmacos como exigencia legal para
llegar a presentacin de un solo frmaco y tener mayor control en sus efectos.

Simplificacin de los materiales.

I
El uso de plsticos para la sustitucin de envases de vidrio (con envases que vengan con
la leyenda para evitar o no requerir la etapa de etiquetado)
II
Uso de envases de burbuja de plstico (blster), haciendo ms compactos los envases de
para tabletas, capsulas y grageas, agregando tambin una presentacin m{as agradable
a la vista del consumidor
III
Uso de contenedores para supositorios que vienen preformados (evitando fases del
moldeo y envasado) combinndolos en una sola.
Simplificacin del proceso
I
Disminucin del nmero de pasos o etapas a seguir para la fabricacin.
II
Cada etapa de la fabricacin debe de estar comprobada en su objetivo y resultado

En este caso se pueden observar:

El procedimiento se reduce de 12 a 6 etapas
No es necesario el uso de aglutinante
Por lo que el concepto de simplificacin desde cualquier punto de vista tiene un impacto importante en
el desarrollo del producto conduciendo a productos ms competitivos o a una fabricacin ms eficiente
de los mismos o ambos.

8. Explique los factores a considerar y tareas que cumple una forma farmacutica.

La naturaleza del mal o de la enfermedad: Contra la cual el frmaco actuar, esto es

importante en la decisin de que tipo de forma farmacutica se va a elaborar, se debe de
examinar si la enfermedad debe de ser tratada de manera local o sistmicamente, si debe ser
tratada rpido o de manera lenta, si la accin debe ser corta o larga, las condiciones de su uso;
como emergencias, pacientes en coma o que no quieran cooperar para lo cual se aconseja el
uso de inyectables.
Si la enfermedad es tratable por medio de la autoadministracin, entonces se deben de disear
unidades de dosificacin compactas como tabletas, capsulas, o formas liquidas que son de fcil
administracin.

La edad del paciente; Este tiene una gran influencia en la forma de dosificacin de un
frmaco dado: En nios se prefiere el uso de las formas liquidas que los slidos, en lo que se
refiere a la administracin oral. Debido a que las dosis cambian con la edad de los nios.
Frmacos en solucin o suspensin proveen facilidad en el ajuste de las dosis a administrar por
medio de los volmenes.
En Adultos, las formas de dosificacin solidad deben de ser de un tamao y forma fcilmente
tragable, los frmacos que sean efectivos empleando dosis elevadas pueden ser formulados
como tabletas masticables, o en una presentacin liquida. Se hace hincapi en formas solidas
de dosificacin por la facilidad que representara para el paciente llevar consigo el
medicamento.

Preservacin contra el efecto microbiolgico; Son pocos los microorganismos que crecen
por debajo de pH de 3 o superior a 9, lamentablemente la mayora de los preparados
farmacuticos se encuentran entre 3 y 9 de pH por lo que favorecera el crecimiento de
microorganismos (bacterias, hongos y levaduras). El conservador que se emple debe de estar
soluble y disponible para ejercer su efecto protector, adems de tener una gran porcin NO
ionizada, ya que solo esta fraccin es la que ejerce el efecto protector.

Conservadores cidos:
cidos benzoicos, brico y sorbico son ms efectivos en medios cidos por que se
encuentran menos disociados (no efectivos en medios alcalinos)

Conservadores alcalinos
Solo efectivos en medios alcalinos (no efectivos en medio acido o neutro)
Base psicolgica de la quimioterapia; El olor, sabor y color de un producto juegan un papel
importante, la mayora de los pacientes quieren un medicamento agradable, ya que hay algunos
pacientes que comparan la efectividad del frmaco con sus sabor desagradable, siendo entre
ms desagrable el sabor el frmaco ms potente.
El dar sabor, aroma y color se requieren de conocimiento tcnicos de gran cuidado, ya que el
xito o fracaso del producto depende de la aceptacin del mdico o del paciente.

9. Explique el envejecimiento de los medicamentos

El medio ambiente y lo que en l se encuentra, incluyendo a los medicamentos est influido
continuamente por parmetros como la temperatura, la luz, la humedad, la atmosfera
(oxgeno atmosfrico), adems de seres vivientes que pueden inducir transformaciones
como es el caso de los microorganismos, siendo estas condiciones las que propician el
cambio en los medicamento lo que comnmente se denomina envejecimiento del producto.
Por lo que se requiere del conocimiento de este envejecimiento para el mantenimiento de los productos
bajo condiciones de almacenamiento, esto es la restriccin del envejecimiento dentro de los lmites
aceptables, esto nos lleva a tomar medidas de proteccin del medio ambiente como el uso de bajas
temperaturas, oscuridad y atmosferas inertes.
Otros factores que pueden promover el envejecimiento de los productos son las interacciones entre los
componentes del medicamento, estas se presentan entre;
I
Principio activo y los excipientes o los materiales del empaque
II
Entre los excipientes mismos
III
Entre excipientes y materiales del empaque

Estas reacciones y cambios mencionados pueden tambin ser influenciados por factores de fabricacin
particulares entre los lotes del producto como:
Tamao del lote
Tipo de lote
Condiciones de operacin del equipo
Secuencia de adicin de los componentes de la frmula
Los cambios de calidad entre un lote y otro, en los principios activos, de los excipientes y de los
materiales de empaque (pese a que los componentes hayan sido analizados y aprobados por
control de calidad)
Las manipulaciones tambin contribuyen al deterioro del producto por ejemplo:
Paso del tiempo o cambios en las condiciones de almacenamiento del producto
Almacenamiento en la planta farmacutica
Transporte
Almacenamiento con el distribuidor
Almacenamiento en el hospital
Almacenamiento en la casa del usuario
Cambios fisicoqumicos.
La estabilidad de un sistema esta determinada por su capacidad de reducir la entalpa libre, siendo
la fuerza que impulsa estos procesos espontneos la energa libre de Gibbs (de esta manera
estabilizar significa aproximarse al equilibrio delta G=0).
Las alteraciones que se presentan en las formas farmacuticas se pueden agrupar en 3 conceptos:
1 Alteraciones qumicas;
Involucran tanto al principio activo como a los excipientes, a pesar de que los estudios de
estabilidad estn enfocados al contenido de principio activo, las alteraciones qumicas son
provocadas por procesos de hidrolisis, oxidacin, reduccin, descarboxilacin, des
esterificacin, polimerizacin, despolimerizacin, etc.
2 Alteraciones fsicas;
Tratan acerca de la resistencia mecnica de las tabletas, el tiempo de desintegracin de las
tabletas, capsulas, supositorios, polimorfismos, pseudopolimorfismos, cambios en la
solubilidad, en el estado de agregacin, cambios en la distribucin del tamao de las
partculas (ungentos, tabletas, supositorios, etc.).
3 Alteraciones microbiolgicas;
Aqu se presentan tanto las alteraciones microbianas en el principio activo como en los
excipientes, as tambin como alteraciones provocadas por procesos microbiolgicos.
10. Explique las caractersticas de los estudios de estabilidad en las diferentes etapas del
desarrollo de un producto.
I
Preformulacin:
Tiene como objetivo, prever de evidencia acerca de ciertos factores sobre la estabilidad ante
ciertos factores como la temperatura, luz, humedad, oxgeno y pH. Y en algunos casos se
incluye la compatibilidad del principio activo con alguno de los excipientes. Estas pruebas
incluyen el desarrollo de los mtodos de control especficos para cada elemento, y para la
identificacin de los correspondientes productos de degradacin que se generan.

II

III

IV

Tambin se encuentran las condiciones de almacenamiento de los principios activos, adems de

los tiempos de re-anlisis, se debe de investigar la solubilidad, el pH y la presencia de
polimorfos.
Formulacin:
Abarcan desde los estudios pre-eliminares hasta la formulacin final. Tiene como propsito final
el apoyo a la seleccin de una formulacin ptima y determinar los factores que afectan la
estabilidad, en esta etapa se selecciona el empaque primario ms conveniente as como la
mejora de los mtodos analticos para asegurar su control, y obtener la informacin bsica para
asegurar que las muestras empleadas en estudios clnicos conservan su estabilidad durante el
tiempo necesario para llevarlos a cabo.
Producto propuesto:
Corresponden a estudios de estabilidad acelerados o bajo condiciones exageradas, tienen como
propsito el identificar los puntos dbiles de la formulacin, la identificacin de los parmetros
que limitan la estabilidad del producto, la identificacin de posibles problemas durante el
almacenamiento, el transporte y la definicin de una fecha de caducidad tentativa.
Producto Nuevo (Long term):

Estudios de estabilidad a largo plazo, esto se lleva a cabo empleando lotes piloto o lotes de
escala de produccin y se realizan con propsitos de registro, se inician cuando se terminan los
procesos de manufactura, una frmula definitiva, y el material de empaque primario, as como
los criterios de los ensayos de control del producto, estas se realizan en condiciones de
almacenamiento a temperatura ambiente, la cual depender de acuerdo a la regin del pas a
donde se distribuir el producto.

VI

Para climas templados y subtropicales se recomiendan temperaturas de 25C y una humedad

relativa del 60%.
Producto establecido en el mercado (follow up): o tambin conocidos como estudios de
seguimiento son los que tienen como fin el vigilar la produccin regular para determinar si la
fecha de caducidad determinada en la fase de desarrollo sigue siendo vlida
Producto en revisin:
Sirven para examinar la alteracin el efecto de la alteracin de la produccin regular y son
necesarias cuando se han modificado los procedimientos de manufactura, la composicin de la
frmula o los materiales de empaque.

11.-Explique el efecto del material de empaque en la estabilidad de los medicamentos.

Desde la etapa de pre-formulacin de un medicamento debe pensarse en las caractersticas
que tendr el material de envase y empaque, basndose en los resultados de estabilidad;
con el fin de conservar los frmacos o materias primas en estado puro.
En la fase de formulacin del medicamento, es donde deben determinarse las caractersticas del
material de envase y empaque, tenindose en cuenta los siguientes puntos:
Tipo de unidad de empaque.
Tipo de materiales de empaque.
Posibles problemas de interaccin con el contenido.
En general el empaque debe cumplir con ciertas caractersticas que ayuden a conservar la estabilidad
del medicamento, dndole una buena proteccin.
En la seleccin de un empaque debe de considerarse que el mismo est sujeto a cambios causados por
las condiciones externas o climticas, por lo que en cualquier caso, siempre debe ser ms
estable que su contenido y debe ser inerte.
En la seleccin del empaque para una determinada forma farmacutica debe de
considerarse los agentes a los cuales el frmaco es sensible, por ejemplo, las protenas
preferentemente se empacan en frascos de vidrio debido a que los envases de burbuja
tienen una permeabilidad a la humedad ms elevada que el vidrio, causando que en los frascos
de vidrio el medicamento sea ms estable debido a que se oxida menos.
12.-Explique las caractersticas
fitofarmacuticos.

de

los

estudios

de

estabilidad

en

los

productos

Invariablemente, el establecimiento de la estabilidad de un medicamento debe incluir los

estudios de estabilidad que permitan determinar su fecha de caducidad, en el caso de la
presencia de productos de degradacin que pudieran ser peligrosos, deber indicarse el
mtodo de evaluacin de los mismos, adems de establecer los lmites aceptables para la
presencia de dichos productos de degradacin.
En el caso de que exista un posible riesgo de interaccin entre el envase y el medicamento,
especialmente en inyectables y aerosoles, debe de hacerse una descripcin de dichas
interacciones. Todo esto con el fin de determinar el periodo en el cual el medicamento es estable, as
como seleccionar las condiciones de almacenamiento adecuadas.
En el caso de un producto fitofarmaceutico, es muy difcil cumplir con las condiciones de
estabilidad dictadas, por lo cual debern de ajustarse estas exigencias en medida de lo
posible.
Partiendo del punto de que en el caso de un producto fitofarmaceutico el principio activo es una
droga cruda, debern hacerse estudios sobre este material, por ejemplo que el contenido de los
componentes totales de la droga no sea menor al 90%, siguiendo las indicaciones de alguna
farmacopea; se debe demostrar que los componentes de la droga, que forman el principio
activo, no disminuyan notablemente.
No solo debe de darse seguimiento a las sustancias activas conocidas, sino que tambin deber
vigilarse la constancia de otros componentes en la droga cruda o sus preparaciones, por ejemplo
haciendo observaciones en las fracciones separadas por cromatografa.
Cuando no se conocen sustancias activas en la droga, las caractersticas de la evaluacin inicial sern
consideradas como la huella dactilar del producto (composicin global de la droga).

En el caso de las mezclas de drogas, es difcil llevar controles como los antes descritos, por lo cual
debern considerarse otras opciones, como las propiedades organolpticas, o considerar tomar
criterios por ejemplo del rea de alimentos.
Cuando no es posible llevar a cabo controles cuantitativos en la droga, se le otorgara una fecha de
caducidad mxima de un ao, con controles fsicos y sensoriales, considerando que se cuenta con
materia prima seleccionada adecuadamente y que se tienen procesos de fabricacin validados.

13.- Explique las caractersticas de los estudios de estabilidad de los productos

biofarmacuticos.
Los productos biofarmacuticos, son principalmente protenas, las cuales se usan en el
tratamiento de diferentes padecimientos entre los cuales se encuentran: cncer,
desordenes inmunolgicos, enfermedades virales , trasplantes de rganos, etc.
La estabilidad de las protenas se considera que sea inferior a la de otros frmacos, qumicamente bien
definidos, debido a que existen mltiples vas de degradacin para las protenas, que pueden derivan
en diferentes cadenas de aminocidos, afectando el producto.
Por lo cual las especificaciones de control de calidad, entre ellas la prueba de estabilidad, deben cubrir
varias caractersticas, entre las que se encuentran : tamao, identidad, estructura, secuencia,
concentracin, pureza, carga superficial, forma y actividad; lo cual implica el uso de una
variedad de mtodos analticos que en conjunto den como resultado informacin acerca de
su integridad estructural y consistencia, pureza, eficacia, y seguridad, desde el punto de
vista biolgico-farmacutico.
La complejidad y tamao de los frmacos proteicos implica el uso de distintos mtodos analticos para
poderlos caracterizar y describir sus propiedades que indiquen su estabilidad; lo cual solo se logra con
programas de estabilidad muy extensos.
Dentro de las pruebas a usar se encuentran las siguientes:
Otros mtodos incluyen bioensayos in vitro e in vivo y la determinacin de sitios especficos
de enlazamiento para determinar su actividad, tambin son usados mtodos como los rayos
x as como la secuenciacin de aminocidos entre otros.
14.- Explique las caractersticas de los programas para estudios de estabilidad.
En el caso de los estudios aplicables a los frmacos se iniciaran con un solo lote de
fabricacin para determinar la estabilidad intrnseca de la molcula, las condiciones de
almacenamiento sern tales que incluyan el efecto de la temperatura en condiciones de
incrementes de 10C sobre las condiciones de almacenamiento consideradas como
aceleradas ( 40C), esto es 50 y 60.
La informacin requerida de estabilidad posteriormente incluye estudios acelerados y de largo
plazo, en cuando menos 3 diferentes lotes de fabricacin fabricados a lo menos a escala piloto,
adems se sealaran los criterios de prueba para los estudios de estabilidad.
La duracin de los estudios as como las condiciones de almacenamiento debern ser suficientes
para cubrir el almacenamiento, el transporte y el uso que se haga del producto, estas
condiciones sern para la zona climtica II.
Los estudios para medicamentos tambin conocidos como producto terminado, considera u diseo del
protocolo de estabilidad basado en los conocimientos adquiridos acerca del frmaco , adems de la
experiencia adquirida con los estudios de formulacin, de igual forma la informacin generada durante
estudios acelerados y de largo plazo, deber corresponder al menos a 3 lotes diferentes fabricados a
escala piloto.
Los estudios de estabilidad debern cubrir todos los criterios o parmetros que podran
cambiar durante el almacenamiento y que de alguna manera influirn en la calidad del
medicamento. Los mtodos de anlisis debern ser indicativos de estabilidad y estar validados, la
cantidad de repeticiones depender de la desviacin estndar relativa de los mtodos de anlisis. Los
requisitos a cumplir sern los mismos que para un frmaco, en el caso de que se produjera algn
cambio significativo durante el estudio en condiciones de aceleracin, por debajo del mnimo permitido
para la fecha de caducidad se debern hacer estudios adicionales.
El protocolo de estudio seala que las pruebas debern hacerse en el empaque final que se propone
para la comercializacion del producto. La fecha de caducidad
y las instrucciones de
almacenamiento en las etiquetas debern ser aplicables a todos y cada uno de los lotes que
se fabriquen y empaquen en condiciones similares. Todos los datos debern permanecer validos
durante el intervalo especificado para la fecha de caducidad.15.- Explique las bases cinticas de la estabilidad de medicamentos
Cuanto se habla de la estabilidad qumica, se considera la rapidez con la cual una sustancia
farmacutica se degrada con distintas condiciones de pH, fuerza inica temperatura, luz, etc.,
teniendo en cuenta que los resultados de las pruebas de estabilidad nos permiten hacer
predicciones acerca de la estabilidad qumica de los frmacos y de las formas de
dosificacin.
La cintica qumica es el estudio de la velocidad, mecanismo de las reacciones qumicas y de los
factores que las afectan. La velocidad de una reaccin se estima a travs de la medicin a diferentes
tiempos, de los cambios que ocurren en las sustancias originales o a travs de la medicin de los
productos de degradacin que se forman.
Velocidad de reaccin: es la velocidad con la que desaparecen los reactivos o aparecen los
productos, esto es, en una relacin de concentracin de reactantes en el tiempo.-

El estudio de las velocidades de reaccin dar una idea razonada de cmo y cunto tiempo los
productos farmacuticos pueden ser almacenados antes de usarlos y durante su uso.
La velocidad de reaccin depende regularmente de la concentracin de las sustancias iniciales o
reactantes, y de su molecularidad.
La molecularidad describe los cambios que hay en las molculas durante el transcurso de la
reaccin. El orden de reaccin describe empricamente una reaccin, y este se define como una
manera cuantitativa de expresar como varia la velocidad de una reaccin en relacin con la
concentracin del reactivo.
La velocidad de degradacin de un frmaco puede ser considerada como proporcional a la
concentracin de los reaccionantes en el paso determinante de la velocidad, o proporcional a la
concentracin de los reaccionantes en el equilibrio que precede al paso determinante de la velocidad.
El orden de las reacciones qumicas determina la forma de del perfil de concentracin de un frmaco en
una forma farmacutica mientras que al contante de velocidad determina su pendiente.
De acuerdo a su orden de reaccin las mismas pueden clasificarse de la siguiente manera:
Reacciones de primer orden: Son las que en el paso del tiempo pierden una proporcin constante
de la concentracin remanente en el proceso, esto es que nos e perder una cantidad constante sino
ms bien un porcentaje constante por unidad de tiemp0o.
Reacciones de pseudo orden cero: Es cuando una reaccin de primer orden puede comportarse
como de orden cero.
Reacciones de orden cero: Son aquellas en las que la velocidad no es afectada por la concentracin
del frmaco ya que la cantidad de frmaco que se degrada por unidad de tiempo es constante y est
determinada por algn otro factor limite, como puede ser la luz en las reacciones fotoqumicas, el
rgimen de difusin en ciertas reacciones de superficie o bien la concentracin de un catalizador en
una reaccin cataltica.
Reacciones de segundo orden: Es aquella en la cual la velocidad de reaccin es proporcional a la
segunda potencia de uno de los reaccionantes.
16.- EXPLIQUE EL EFECTO DE LA TEMPERATURA SOBRE LA VELOCIDAD DE REACCIN
Experimentalmente se ha observado que la velocidad de una reaccin se ve afectada
fuertemente por la temperatura. Segn la regla de Vant Hof, un aumento de 10 C en una
reaccin que ocurre a temperatura ambiente incrementara su velocidad de reaccin entre dos y
cuatro veces, dependiendo de su energa de activacin. Este aumento en la velocidad de reaccin
se atribuye a que las molculas necesitan alcanzar un estado de activado para poder
reaccionar. En el conjunto de molculas que llamamos reaccionante solo una fraccin tiene la energa
suficiente para alcanzar este estado de activacin. Esta pequea fraccin es la que puede
reaccionar inmediatamente. Cualquier aumento en la temperatura tendra como efecto un
corrimiento hacia niveles de energa mayores, provocando que un mayor nmero de
molculas alcanzara este estado activado, cada vez que se aumenta la temperatura.
Adems de la energa de activacin, la velocidad de una reaccin depende tambin de un factor de
frecuencia (las molculas tienen que chocar antes de reaccionar). El factor de frecuencia
depende en gran parte de la velocidad con que los choques moleculares ocurren y de la fraccin de
estos que es adecuada estereoquimicamente para producir una reaccin. Debido a que el nmero de
choques o colisiones de las molculas aumenta cuando se incrementa la temperatura, es de
esperarse que aumente la velocidad de reaccin conforme aumente la temperatura.
La energa de activacin (EA), es la diferencia entre la energa necesaria para reaccionar y la
energa promedio de las molculas, es la energa necesaria para convertir un mol de reaccionante
en producto. Comnmente tiene valores entre 10 y 50 Kcal/mol. Aunque entre las sustancias
farmacuticas ms comunes se han observado valores de entre 10 y 25 Kcal/mol. Las molculas a
temperatura ambiente tienen energas de alrededor de 900 cal/mol (3.77KJ/mol).
Las molculas de baja energa (reaccionantes) necesitan activarse para hacer posible que se produzca
la reaccin, de acuerdo con el factor de frecuencia de choque. Esto es, aumentar su energa, lo cual
puede ser por aumento de temperatura. Las reacciones se llevan a cabo con una disminucin total de
energa H y con una disminucin notoriamente mayor si la consideramos desde el estado activado,
aunque lo que en el proceso realmente se ve, es el cambio total de energa del sistema, o sea, H.
En la formulacin de productos farmacuticos es conveniente evaluar la dependencia de las reaccione
con respecto a la temperatura, esto permite la prediccin de la estabilidad del producto a temperatura
ordinarias de almacenamiento o en la farmacia, a partir de datos obtenidos bajo condiciones
exageradas de anlisis.
Tingastad y colaboradores reportaron un mtodo para simplificar los clculos de los estudios en este
tipo de preparaciones. Esta simplificacin se fundamenta y es solo aplicable bajo las siguientes
consideraciones:
Que la degradacin del frmaco tome lugar solamente en solucin y con una cintica de primer
orden.
Que el sistema frmaco-solvente obedezca las relaciones clsicas de solubilidad temperatura
y de velocidad de reaccin.

Que la solubilidad y velocidad de degradacin se limiten por la velocidad de disolucin.

Cuando el sistema en estudio no se adapte a las consideraciones especficas, se

debern
determinar las solubilidades a todas las diferentes temperaturas para lograr obtener la misma
informacin.
17.-EXPLIQUE EL EFECTO DE CATLISIS SOBRE LA VELOCIDAD DE REACCIN
La velocidad de una reaccin qumica es frecuentemente acelerada por la presencia de
sustancias que se llaman catalizadores. Un catalizador es una sustancia que influye en la
velocidad de una reaccin sin alterarse qumicamente. Como un catalizador permanece
inalterable al final de una reaccin, no cambia G de la reaccin, G puede expresarse
como:
G= -RT ln K
Como no cambia G, tampoco cambia la constante de equilibrio K lo que quiere decir que el
catalizador aumenta la velocidad de las reacciones regresivas y progresivas en el mismo grado.
Un catalizador aumenta la velocidad de reaccin si cambia el mecanismo o curso de la reaccin, de
manera tal que la reaccin de descomposicin del complejo activado formado con el catalizador, tiene
una energa de activacin menor que la de la descomposicin de la molcula reaccionante misma
figura 2.13
Los fenmenos de catlisis pueden denominarse como catlisis homognea cuando los catalizadores y
los reaccionantes estn en una sola fase, por ejemplo, catlisis acido- base. Se llaman de catlisis
heterognea cuando el catalizador esta en una fase aparte, como por ejemplo, cuando los catalizadores
son slidos como el platino y nquel. La adsorcin del compuesto reaccionante sobre el catalizador
debilita los enlaces qumicos del compuesto dando una energa de activacin menor. Muchas
reacciones en solucin son catalizadas por iones hidrogeno u oxhidrilo, y muchos principios activos no
son estables fuera de un margen estrecho de pH. La relacin entre el pH y la estabilidad tiene que ser
estudiada para cada sistema.
18.-EXPLIQUE EL EFECTO DE LA ASOCIACIN O INCLUSIN DE FRMACOS EN OTROS
EXCIPIENTES SOBRE LA ESTABILIDAD
Es obvio que en muchos casos los frmacos podran acomplejarse con uno o ms de los
ingredientes de la formulacin. En algunos casos esta asociacin en intencional, con el fin
de mejorar alguna caracterstica como la biodisponibilidad o para mejorar la estabilidad,
aunque se ha observado tambin que en muchos casos ocurre lo contrario. Seria casualidad que tanto
el complejo como la forma pura de un frmaco presenten la misma velocidad de degradacin, por lo
que regularmente se presentaran dos velocidades de degradacin, una para la forma pura y otra para
la forma complejada, la cual esperamos siempre sea menor.
Efecto de los tensoactivos.- Se puede imaginar que los frmacos envueltos en las micelas
formadas por los tensoactivos se vean protegidos estricamente de su degradacin.
Frmacos que se degradan por catlisis alcalina se ven mejor protegidos por tensoacivos anionicos.
Parece ser que las micelas cargadas negativamente constituyen una barrera para los iones OH -,
aunque la proteccin del frmaco pudiera tambin explicarse por la formacin de un complejo entre el
frmaco y la fase micelar. Mientras mayor sea la concentracin del tensoactivo, mayor ser la
estabilidad del frmaco, aunque cabe hacer notar que existe un lmite despus del cual ya
no hay mayor efecto.
Cuando los
frmacos penetran las micelas su medio ambiente molecular cambia, alterando la proximidad y la
orientacin de las molculas. El solo hecho de que las micelas aslen o protejan al frmaco de especies
atacantes como los protones e hidroxilos aumentara la estabilidad del frmaco. Aunque debe
considerarse que la velocidad de aproximacin de los iones y especies cargadas a las micelas podra
ser disminuida o aumentada, dependiendo de la naturaleza de la superficie micelar. El medio
ambiente micelar es suficientemente diferente de un medio acuoso simple, por lo que las
reacciones pueden cambiar dramticamente de un medio a otro. En general, se considera que
el efecto de los tensoactivos sobre la estabilidad es un efecto secundario al que regularmente se
persigue, que generalmente es la solubilizacin, aunque los tensoactivos podran usarse
tambin para estabilizar frmacos lbiles.
La degradacin fotoqumica de la indometacina se observ como de orden cero y solo el pluronic
F-68 esta reportado como protector contra la degradacin provocada por la luz. La presencia del
pluronic F-68 (5.98*10-3 M) aumento la vida media de la indometacina de 112n horas a 168 horas,
cuando se expuso a 40 000 lux y 40C durante aproximadamente un mes. Esto nos muestra que los
tensoactivos tambin podran usarse para la proteccin de frmacos contar los efectos de
degradacin provocados por la luz.
Efecto de las ciclodextrinas.- Durante los ltimos 15 o 20 aos las ciclodextrinas han sido
objeto de muchas investigaciones, debido a su estructura que es capaz de impartir
diferentes propiedades fisicoqumicas a los frmacos. Las ciclodextrinas ms conocidas son la
, y la
y la , las cuales corresponden con la ciclohexamilosa, cocloheptamilosa y la
ciclooctamilosa. Estos compuestos tienen una estructura en forma de dona, con una cavidad

central no-polar y con una parte externa hidrofolica. La ciclodextrina es la ms comn debido
a su menor costo, comparado con el de las otras. Las ciclodextrinas, como carbohidratos cclicos, son
capaces
de formar
complejos de inclusin con varios compuestos poco solubles en agua,
incrementando su solubilidad y/o estabilidad. Sin embargo, sustancias como la ciclodextrina con
caractersticas de baja solubilidad, actividad hemoltica y potencialmente toxica para el rin han
disminuido la posibilidad de su utilizacin. Por otro lado, se han generado otros derivados como la 2hidroxipropil--ciclodextrina, la cual siendo muy soluble en agua, retiene aun sus propiedades para
formar complejos de inclusin, adems de presentar una baja toxicidad. Adems, se sugiere como
un mecanismo para aumentar la eficiencia de los sistemas de liberacin de frmacos, sin
alterar la composicin qumica del principio activo.
Posibilidades de utilizacin farmacutica de las ciclodextrinas:
Modificacin de las propiedades fisicoqumicas de los frmacos
Aumento de la estabilidad fsica y qumica
Facilitacin de la biodisponibilidad de frmacos poco solubles y poco absorbibles
Uniformidad del contenido de formas farmacuticas solidas de extremadamente baja
dosificacin.
Posible reduccin de algunos efectos indeseables de los frmacos.
En el uso de sus propiedades de estabilizacin, la encapsulacin con ciclodextrina tiene
como objetivo el aumentar la estabilidad de frmacos sensibles, protegindolos del
medio circundante. La complejacion con ciclodextrina es un proceso en el mbito molecular
que permite atrapar molculas individuales del frmaco dentro de la ciclodextrina,
limitando su interaccin con el resto de los componentes de la formulacin. Este efecto
estabilizador se presenta tanto en el estado slido como en las soluciones, sin embargo, el
efecto es ms pronunciado en los slidos. Esto se debe a que en solucin el complejo se
disocia gradualmente debido a la presencia de agua. La complejacion es un proceso
reversible.
Otra propiedad de estabilizacin de productos farmacuticos de las ciclodextrinas es su proteccin
contra la posible evaporacin de sustancias que muestran presiones de vapor elevadas. La
complejacion de aceites esenciales permite su estabilizacin, por ejemplo, se dice que el mentol se
desprendera de su complejo solo hasta los 100C.
La formacin de los complejos de
inclusin aumenta el punto de ebullicin y la temperatura de evaporacin de los productos originales.
Tambin puede aumentar el punto de fusin y la temperatura de sublimacin.
19.- EXPLIQUE EL EFECTO DE LA HUMEDAD EN SISTEMAS SOLIDOS SOBRE LA ESTABILIDAD
Los mayores problemas de estabilidad en formas de dosificacin solidas son causados por
procesos solvoliticos que tienen como consecuencia una degradacin. Se puede considerar a
la humedad quiz como el factor ms importante en la estabilidad de formas farmacuticas. La
absorcin directa de molculas de agua sobre la superficie del frmaco puede inducir
fcilmente la hidrolisis. Cuando las molculas de agua se absorben en la interfase frmacoexcipiente, el agua puede permitir la ionizacin de estos componentes, permitiendo una interaccin
que de otro modo no se presentara. El efecto que la humedad ejerce sobre la estabilidad depende de
su asociacin con los frmacos y excipientes. En trminos generales, en esta asociacin se define
como agua libre a aquella que puede ser extrada por continuos enjuagues de los slidos, con un
determinado solvente en el cual el slido sea insoluble. El agua total es aquella que puede titularse
despus de la disolucin de los slidos e incluye el agua de cristalizacin. El agua enlazada es la
diferencia entre el agua total y el agua libre. Regularmente la degradacin causada por la humedad
depende de la cantidad de agua libe. Algunos casos se desvan de este comportamiento debido a la
degradacin concomitante por otros mecanismos como podra ser la oxidacin.
El efecto de la humedad sobre la estabilidad de formas farmacuticas solidas es ampliamente
discutido por Carstensen. Desde un punto de vista prctico, se observ en un estudio sobre tabletas de
las vitaminas A, B y C, el efecto que tenan diferentes excipientes con relacin a su contenido de
humedad inicial. Se not que a mayor contenido de humedad en el excipiente, corresponda una
mayor degradacin del frmaco. Se considera en general que los excipientes sean en muchos casos
inertes por s mismos y que la capa de agua absorbida por ellos sea en realidad el factor de
inestabilidad.
Uno de los mecanismos que contribuyen para el efecto de la humedad sobre la estabilidad seria su
capacidad para alterar el pH del microambiente en la interface frmaco-excipiente. El ajuste de este
pH, a travs de una seleccin adecuada de excipientes, los cuales podran modificar el pH por su
presencia misma o formando, con otras sustancias presentes en la formula, un amortiguador con un
pH que dara por resultado una mnima velocidad de degradacin.
Cuando se utiliz en las tabletas excipientes insolubles, pero que son capases de absorber
grandes cantidades de humedad, se observ que despus de cierta concentracin de
humedad se reducira notablemente la estabilidad. Esto quiere decir que a contenidos bajos la
humedad, sustancias como el Aerosil, enlazan el agua que absorben protegiendo al cido ascrbico

de la degradacin. Conforme se sobrepasa la capacidad de enlazamiento de agua por este

tipo de excipientes, ya no solo actan como protectores, sino que por el contrario
catalizan la reaccin, por lo que la estabilidad se ve disminuida.
Para una tableta la velocidad de ganancia de humedad a partir del aire, se relaciona con
las caractersticas fsicas de la misma, tales como su rea superficial, su porosidad y su
dureza.
La oxidacin de tambin es un proceso que puede ser mediado por la humedad al igual que la
hidrolisis. Por esta razn, los productos que son sensibles a la oxidacin se almacenan en frascos de
vidrio y no de plstico. Si el envase es hermtico, como lo es el de vidrio, el oxgeno que queda en el
espacio vaco del frasco se consumir y posteriormente disminuir la velocidad de degradacin.
20.-EXPLIQUE EL EFECTO DE LA LUZ SOBRE LA VELOCIDAD DE REACCIN
La absorcin de energa luminosa por una molcula puede proporcionar suficiente energa
para que suceda una reaccin qumica. Frecuentemente es esta energa la que desencadena
procesos de oxidacin. La energa que se absorbe o transfiere a una molcula est asociada a la
frecuencia de la radiacin
La absorcin de la radiacin electromagntica puede ocasionar alguno de los siguientes eventos:
1.- La molcula que absorbe luz se descompone
2.-La energa se retiene hasta que se use o sea transferida a otra molcula, la cual se puede o no
descomponer.
3.-La energa absorbida se convierte en calor y no genera ninguna reaccin
4.-La molcula que absorbe la luz, la emite de vuelta a diferente longitud de onda (fluorescencia), sin
descomposicin.
Cuando las molculas absorben un quantum de energa de luz se transforman a un estado excitado A*,
con una velocidad K1, entonces la molcula podra regresar a su estado normal (k2), o reaccionar con
una segunda molcula y descomponerse en ciertos productos (k3). El paso determinante para la
reaccin en un cristal es que la molcula activada reaccione o ceda su energa a una molcula
adyacente en la estructura del cristal. Cuando, en este mecanismo propuesto, la constante para la
formacin de los productos (K3), es mucho menor que la constante de la velocidad para la
desactivacin de la molcula (K2), el mecanismo de degradacin seria de orden 1. Por otro lado cuando
la constante de desactivacin (K2) fuera mucho menor que la de formacin de los productos (K3),
entonces la cintica de degradacin seria de orden cero.
Debido a esto la extensin de la degradacin fotoltica estara limitada y no causara mayores
problemas. Las caractersticas de la luz, tanto en su intensidad como en su longitud de onda,
determinan el efecto que tendr sobre la estabilidad. Generalmente es la luz en la regin visible y en la
UV, la que genera las reacciones qumicas, esto es, radiacin de longitud de onda mayor a 400nm.
Como el vidrio mbar permite pasar solo una pequea fraccin de la luz UV incidente, protege los
principios activos sensibles a la luz, de una descomposicin rpida.
Adems, en un estudio sobre la posible proteccin que pelculas de recubrimiento daran al frmaco
nifedipina, se encontr que las pelculas con ndices de contraste mayores a 98% y con un mayor
grosor proporcionaron una buena proteccin contra la luz. Adems de que el uso de colorantes que
absorben la luz ultravioleta para el recubrimiento representa una buena proteccin contra la luz.
21.- Explica que es la hidrlisis y como evitarla??
La Hidrlisis es un caso especial de las reacciones solvolticas, donde el disolvente es agua. Es
probablemente la reaccin de descomposicin ms comn en preparaciones farmacuticas. Grupos
qumicos que sufren hidrlisis: steres, lactonas, Amidas y lactamas, en trminos generales, la
hidrlisis ocurre en compuestos que tienen un grupo acilo. Todos los steres y amidas se hidrolizan en
sus respectivos cidos y alcoholes o aminas y en general su hidrlisis es catalizada por iones
hidrgeno y oxhidrilo. Entonces, para cada sustancia habr un pH de mxima estabilidad.
Los principios de estabilizacin contra la degradacin hidroltica de frmacos incluye algunas medidas
como:
Exclusin o ajuste del contenido de humedad.
Ajuste del valor de pH.
Disminucin de la solubilidad.
Cosolventes.
Recubrimiento, encapsulacin.
Inclusin de micelas.
Inclusin molecular (ciclodextrinas).
Complejacin.
Condiciones de almacenamiento ( disminucin de la temperatura)

La primer medida de estabilizacin es la disminucin o la exclusin del agua del sistema

farmacutico. Esto se lograra diseando para ese frmaco una forma slida, como podra ser una
tableta o una cpsula. Tambin los frmacos se pueden estabilizar para evitar su hidrlisis ajustando el
pH de la solucin con amortiguadores al pH donde se encuentra experimentalmente el valor menor de
su constante de velocidad para su descomposicin. El control del pH ofrece un medio para la
estabilizacin de los frmacos, sin embargo, la solubilidad del mismo frmaco es tambin usualmente
dependiente del pH, lo que podra limitar el intervalo de pH que sera utilizable para este fin. Otra
manera de reducir la velocidad de hidrlisis es disminuyendo la solubilidad de un principio activo, por la
formacin de sales o derivados orgnicos poco solubles. Generalmente un compuesto que no
est en solucin sufre menos reacciones qumicas. Ejemplos de esto son: penicilina G benzotnica (sal),
diterramicina de calcio (quelato), laurilsulfato de Ilosona (sal y ster). Algunas sustancias farmacuticas
han mostrado problemas, en trminos generales, en su absorcin o en su cintica dentro del organismo
por lo cual se utilizan profrmacos los cuales despus de un proceso degradativo simple, en el
organismo, dan por resultado el frmaco originalmente deseado. La formacin de complejos es otro
mecanismo para disminuir la velocidad de hidrlisis. La hidrlisis, como cualquier otra reaccin,
disminuir su velocidad al reducir la temperatura de almacenamiento. Sin embargo, la
formulacin no deber congelarse a menos que se haya demostrado experimentalmente que la
congelacin no cause deterioro de la misma (ejemplo: cambios en las propiedades fsicas en algunas
suspensiones).
22. Explique que es la oxidacin y como evitarla.
La oxidacin es un proceso de gran importancia para la descomposicin de los principios activos. Se
presenta sobre todo en frmacos como: Fenoles, Aldehdos, Olefinas, steres, la oxidacin ocurre
en tres fases:
Induccin en esta fase se generan radicales libres, a partir de la prdida de hidrgeno.
Propagacin: los radicales libres reaccionan con oxgeno para formar radicales de perxido.
Terminacin, los perxidos se degradan para generar nuevos radicales, formando una reaccin
en cadena.
La oxidacin se puede considerar como la interaccin entre un frmaco y oxgeno. Las reacciones de
oxidacin son generalmente la suma de una serie de reacciones que inician con una reaccin en
particular, la cual generalmente no involucra al oxgeno molecular pero existe consumo de oxgeno. Las
reacciones de oxidacin pueden ser detenidas a travs de:
Ajustar el pH de la solucin
Antioxidantes y sinergistas
Complejacin de iones metlicos
Excluyendo el oxgeno
Excluyendo la luz
Evitando la presencia de perxidos
Minimizando la superficie
Los antioxidantes son sustancias que se usan en bajas concentraciones y que de alguna
manera inhiben la oxidacin, funcionan consumiendo ellos mismos el oxgeno, antes de que
lo haga el frmaco, por lo que protegern al frmaco de la oxidacin hasta un lmite que sea el
consumo total del antioxidante lo que crea un tiempo de retraso (lag time) antes de iniciar la oxidacin
del frmaco. Dentro de los antioxidantes encontramos los denominados sinergistas, los cuales tienen
una mayor accin en combinacin por ejemplo; de dos compuestos antioxidantes que la suma de las
actividades individuales de los componentes. Los sinergistas de los antioxidantes no poseen por s
mismos una actividad antioxidante, sin embargo, refuerzan la actividad de otros antioxidantes. Para
algunas vitaminas los antioxidantes son por dems importantes como por ejemplo en la vitamina A.
Ajustando el pH de la solucin por ejemplo la degradacin por oxidacin de captopril es catalizada
por iones hidrxilo por lo tanto se debe disminuir el pH para evitar la oxidacin. Excluyendo iones
metlicos para lo cual se utilizan aparatos de vidrio o de acero inoxidable, o complejando los metales
en forma de quelatos con cido ctrico o AEDTA (EDTA). Evitando la presencia de perxidos
utilizando materias frescas y por control estricto de las materias primas. El efecto de los perxidos
sobre las reacciones de oxidacin sera debido a la generacin de oxgeno y radicales libres a partir de
ellos. Excluyendo oxgeno por vaco o reemplazndolo con atmsfera de nitrgeno. La mayora de
los procesos oxidativos en los productos farmacuticos ocurren en sistemas slidos o lquidos en
contacto con una fase gaseosa conteniendo oxgeno. Excluyendo la luz por medio de diferentes
empaques como el vidrio mbar o una envoltura transparente conteniendo sustancias que
absorben la luz ultravioleta
23- Explique el proceso de optimizacin de una formulacin.

La optimizacin puede ser definida como: el proceso de encontrar las condiciones requeridas
para lograr el mejor resultado en una situacin determinada o el hacer algo tan perfecto,
tan efectivo o funcional como sea posible, siempre se realiza para encontrar los niveles
ptimos de cada uno de los factores de la formulacin. Debido a que muchas de las respuestas
de las variables estn interrelacionadas, es importante examinar o conocer la interrelacin y
covariacin de estas medidas, as como su posible representacin.
La seleccin de una formulacin puede ser obvia ya que podramos tener una formulacin de entre
muchas, en dicha formulacin pudieron haberse no creado cambios en la dureza de las tabletas, pero si
se pudieron generar fuertes cambios en la desintegracin pero al examinar un nmero grande de
formulaciones para escoger la mejor, nos encontramos que la seleccin ya no es tan obvia como se
crea. Por las razones antes mencionadas es importante el uso de mtodos matemticos para
seleccionar aquellas variables que nos ayuden a distinguir entre las formulaciones y a optimizar los
niveles de proporcin de las mismas. En general podemos dividir los problemas de optimizacin en 2
partes fundamentales.
Los problemas con lmites o restricciones los cuales se refieren a restricciones que nosotros
imponemos al sistema en estudio, debido a las limitaciones fsicas como el tamao de la tableta,
la concentracin de un tensoactivo, etc.
Los problemas sin lmites o restricciones en los cuales se plantea por ejemplo el problema
de hacer una tableta lo ms dura posible, problema en el cual no observamos limite o restriccin
para aumentar la dureza de la tableta.
24.- Explique qu es y cmo se lleva a cabo el mtodo de un factor?
En este mtodo se vara uno de los factores mientras que los de ms se mantienen constantes. Se
recomienda cuando solo se desea examinar uno de los factores que tengan influencia sobre
determinada caracterstica o proceso. Un sistema farmacutico es muy complejo, por lo tanto, este
mtodo no es comn, pero se puede utilizar siempre y cuando los diferentes factores no se influyan
mutuamente, es decir, no afecten el efecto de otro factor, esto quiere decir que existen interacciones
de los factores y la respuesta de cada uno no es independiente por ejemplo podemos citar el tamao
de granulo en la velocidad de liberacin de Sulfadimidina manteniendo formula y proceso invariable
obtenindose una mayor liberacin conforme disminuye el tamao de partcula hasta un tamao de
0.6mm, si an ms se disminua el tamao de partcula las velocidad de liberacin disminua porque se
forman agregados
25 Explique qu es y cmo se lleva a cabo el mtodo de diseo factorial?
Este mtodo permite a travs de la simetra en la construccin de pruebas, una evaluacin estadstica
sencilla de los efectos de determinados factores y sus posibles interacciones. Este mtodo permite con
un nmero mnimo de pruebas y con una mnima probabilidad de error el reconocimiento de los efectos
de las posibles variables sobre la calidad de produccin o costos de un producto determinado.
Los resultados sern significativos nicamente cuando se satisfagan las siguientes condiciones:
1. Que los materiales no cambien en sus caractersticas
2. Que los aparatos sean los mismos
3. Que los operarios trabajen con la misma eficiencia
Si no se cumple lo anterior los resultados sern errneos.
Par realizar el mtodo se precede como sigue:
1. Seleccin de los factores.
2. Seleccin de los niveles de los factores: aqu se busca que las diferencias entre ellos no
sean tan grandes ni tan pequeas.
Nivel: es el tamao numrico de un factor cuantitativo como presin, temperatura, un tipo de
excipiente, etc.
3. Establecimiento del plan en forma tabular
En el primer caso: si las diferencias son muy amplias entre s pueden estar cerca del lmite de las
posibilidades tecnolgicas.
En el segundo caso: se puede observar con factores poco sensibles, en este caso no puede ser
medido ningn efecto.
Este diseo no hace menos a la experiencia y el conocimiento tecnolgico farmacutico ya que es
necesario para interpretacin de los efectos e interacciones de pruebas ms complejas.
26- Explique qu es y cmo se lleva a cabo el mtodo simplex?

Este es un mtodo muy eficiente de optimizacin, este mtodo no utiliza las pruebas tradicionales de
significacin y es ms rpido y simple que otros. El ptimo se alcanza rpidamente guiado por clculos
y decisiones claramente establecidos los cuales hacen la optimizacin atractiva para la automatizacin.
Simplex: es una figura geomtrica definida por un nmero de puntos igual uno ms que el nmero de
dimensiones del espacio en que se trabaja es decir, uno ms que el nmero de variables de estudio, un
simplex de dos dimensiones es un tringulo y uno de tres es un tetraedro.
Este mtodo puede ser utilizado en cualquier nmero de dimensiones. La optimizacin se puede tomar
como una maximizacin o minimizacin de una respuesta. El objetivo de este mtodo es llevar a un
ptimo, tomando como medio las siguientes reglas:
1.- Un movimiento se realiza despus de observar la respuesta obtenida. Una vez que se a
observado la respuesta en cada vrtice del simplex se puede tomar una decisin sobre la direccin del
siguiente movimiento.
2.- El movimiento hacia otro simple. Este se obtiene al descartar el punto del simplex anterior
que tenga la respuesta menos deseable, reemplazando por su imagen en el espejo y unindolo con los
puntos restantes del simplex anterior.
3.- Si el punto reflejado nos da la respuesta menos deseable en el simples nuevo, nos e debe
repetir la regla dos sino que en sus lugar se debe descartar el segundo punto con la respuesta menos
deseable y con la reflexin de este se formar el nuevo simplex.
4.- si un vrtice se retiene en un nmero K+1, de simplex, antes de aplicar la regla dos se
deber revisar la respuesta del vrtice. Si el vrtice se encuentra cerca del ptimo es probable que la
evolucin repetitiva de la respuesta se conserve en un mximo y de esta manera en el ptimo.
5.- si un vrtice nuevo queda fuera de los lmites de las variables independientes, no se debe
hacer una determinacin experimental, en su lugar se le debe asignar a este punto una respuesta
indeseable. La aplicacin sucesiva de las reglas 2 y 3 llevarn al simplex de regreso dentro de los
lmites de las variables y se continuar hasta encontrar la respuesta ptima.