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Revendo Cincias Bsicas

O objetivo desta subseo apresentar revises concisas

sobre temas relacionados com as cincias bsicas, ou seja,
procurar rever as bases da prtica mdica. A justificativa para
a incluso de tpicos dessa natureza relaciona-se com os
significativos progressos dessas cincias nas ltimas dcadas
e necessidade absoluta de atualizao por parte da equipe de
sade, para o benefcio dos pacientes.
Magda M. S. Carneiro-Sampaio
Editora Associada da einstein

Ritmos biolgicos: entendendo as

horas, os dias e as estaes do ano
Regina Pekelmann Markus1, Eduardo Jos Mortani
Barbosa Junior2, Zulma Silva Ferreira3
1
2
3

Professora Titular do Laboratrio de Cronofarmacologia (DF) do Instituto de Biocincias da USP.

Graduado em Cincias Moleculares pela USP. Aluno do 6o ano da FMUSP.
Professora Assistente Doutora do Laboratrio de Cronofarmacologia (DF) do Instituto de
Biocincias da USP - Universidade de So Paulo (SP).

Resumo
Esta reviso tem por objetivo apresentar aos mdicos
em geral os principais conceitos e a evoluo no campo
da cronobiologia. Este campo busca o entendimento
de como os seres vivos manuseiam as recorrncias
temporais e como os diferentes organismos so capazes
de sincronizar as suas atividades a estas variaes. Do
ponto de vista fsico, a alternncia claro-escuro a
forma bsica de marcao do tempo. Esta alternncia
pode variar de acordo com as estaes do ano, de tal
forma que a durao do fotoperodo maior no vero
do que no inverno. Para que os seres vivos possam
acompanhar estas variaes h necessidade de um relgio
endgeno, que marque o tempo de forma independente
de qualquer variao ambiental; h necessidade de
sensores que percebam a variao temporal e de
sistemas humorais e neurais que informem a todo o
organismo o estado de iluminao ambiental.
Nesta reviso sero abordados os funcionamentos
dos relgios biolgicos, dos sensores retinianos para a
luz e tambm a atuao da melatonina. Este um
hormnio liberado no perodo de escuro pela glndula
pineal e tem como funo bsica informar ao organismo
que est escuro. importante frisar que este o
hormnio do escuro em todos os animais e plantas
pesquisados. Assim sendo, a melatonina informa que
est escuro e as clulas-alvo devem ter toda uma

maquinaria adequada para adaptar-se a esta condio.

Este hormnio ganha importncia tambm na interao
entre seres vivos, que ser mostrado com detalhes no
caso da malria. Em resumo, esta reviso abordar
conceitos importantes na Biologia do Tempo.
Fenmenos peridicos permeiam toda nossa existncia. A importncia destes fenmenos em nossas vidas
de tal ordem que basta imaginar que sem eles no
desenvolveramos a percepo e provavelmente nem
sequer o conceito de tempo. Os fenmenos peridicos
constituem o alicerce da cincia. A elucidao das leis
da fsica baseia-se na deteco de eventos que ocorrem
de forma repetitiva e previsvel os quais definimos
como fenmenos peridicos. Estes permitem-nos
vislumbrar em um mundo extraordinariamente
complexo, e primeira vista aparentemente incompreensvel, a existncia de uma ordem subjacente. A lgica
interna e a coerncia da nossa representao mental
do mundo exterior, e por extenso nossa prpria mente,
dependem crucialmente desta percepo.
A moderna biologia deixa de tratar apenas de
estruturas espaciais, de forma descritiva, ou de
fenmenos que evoluem variavelmente no tempo, como
o envelhecimento, passando a questionar a dinmica
dos sistemas biolgicos. Da investigao de padres
regulares da ritmicidade biolgica e da interao desta
com a ritmicidade ambiental surgiu um novo ramo da
cincia, a cronobiologia. Desta podem derivar vrias
aplicaes mdicas, como a cronofarmacologia, que no
s lida com frmacos que podem alterar a estrutura
temporal endgena, como tambm com a melhoria da
resposta de frmacos convencionais, ao serem
administrados nos horrios mais convenientes.
O organismo vivo multicelular precisa atuar de
forma integrada e sincronizada. A comunicao entre
diferentes rgos e sistemas pode ser feita de forma
rpida e direcionada, como ocorre com as informaes
que transitam atravs da rede neural, ou de forma mais
difusa e integradora, como ocorre com o sistema
endcrino. Nos dois casos os sistemas transmitem a
informao em tempo real e os rgos-alvo vo reagir
segundo o estado em que se encontram no momento
em que recebem o estmulo.
Para um excelente funcionamento do organismo
multicelular h necessidade de que o organismo esteja
preparado para receber uma determinada informao
e responder de forma adequada. Este conceito implica
prever o que ir ocorrer a fim de responder apropriadamente. Considerando os ciclos naturais aos quais somos
submetidos, o organismo precisa estar preparado para
o amanhecer e para todas as demais fases das 24 h do
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dia para que possa responder de forma apropriada aos

desafios que surgem.
Estar preparado para saber que horas so implica
ter uma forma prpria de marcar a passagem do tempo.
Tambm implica que este mecanismo prprio possa ser
modulado por variaes ambientais. Por exemplo, o
organismo deve ter como saber, de forma independente
da percepo voluntria, que estamos no perodo de
inverno ou de vero.
Em vista do exposto fica claro que h necessidade
de um sistema marcador do tempo, envolvido no
apenas com a durao da vida, portanto com o passar
do tempo ao longo de uma vida inteira (o envelhecer),
mas que tambm permita marcar o tempo de forma
recorrente, informando a cada momento em que hora
do dia estamos (figura 1). O estudo da Cronobiologia
foi iniciado em 1729, quando Jean Jacques dOrtous
Mairan mostrou que o ritmo dirio de abertura e
fechamento de folhas em plantas era mantido mesmo
no escuro constante. No entanto, apenas no sc. XXI
comeam a ser descobertos elementos essenciais para
o entendimento dos ritmos em mamferos, com a
descrio dos mecanismos moleculares de funcionamento do relgio biolgico e da existncia de uma via
de percepo de luz que no atinge o crtex, mas sim
o hipotlamo, sendo portanto completamente independente da viso. Apenas estes dois tpicos justificariam
um olhar especial sobre o tempo biolgico, mas
gostaramos aqui tambm de deixar registrada a
importncia da melatonina, hormnio que participa
como um sinalizador endgeno da Organizao
Temporal Interna. Este hormnio tambm muito
importante para que haja a interao de dois seres

Figura 1. Esquema dos sistemas envolvidos na Organizao Temporal Interna

de mamferos. Todas as clulas do organismo possuem osciladores, mas o
relgio biolgico (oscilador principal que promove os ritmos circadianos)
est localizado nos ncleos supraquiasmticos. Este relgio comunica-se
com o meio ambiente recebendo informaes fticas da retina, e controla
o organismo atravs de vias neurais e humorais. A principal funo da
glndula pineal produzir o hormnio do escuro, a melatonina. Este hormnio
temporiza as atividades do organismo.

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vivos, o que ser exemplificado com a temporizao

da relao hemcia-parasita, no caso da malria. Este
exemplo evidencia uma possvel aplicao clnica de
princpios e conhecimentos da cronobiologia, conforme
descreveremos adiante.

Relgio biolgico
Para que haja ritmicidade circadiana endgena em um
ser vivo, necessrio que alguma estrutura opere como
um marcapasso. Marcapassos podem ser definidos como
osciladores primrios, que exibem um padro oscilatrio
geneticamente determinado, auto-sustentado, endgeno,
mesmo na ausncia de pistas temporais externas.
Apesar de todas as clulas do organismo terem
padres de oscilao endgena que marcam ritmos de
aproximadamente 24 h(1), dois pequenos aglomerados
de neurnios no hipotlamo, adjacentes ao quiasma
ptico, cada um perfazendo cerca de 20.000 cls. e
ocupando um volume de meros 0,1 mm3 constituem os
marcapassos geradores da ritmicidade circadiana em
mamferos, ou seja, os relgios biolgicos circadianos.
So os ncleos supraquiasmticos (NSQ) (figura 2).
Estes ncleos ciclam mesmo quando todas as
conexes neurais so eliminadas ou quando os ncleos
so mantidos em cultura(1). A confirmao do papel de

Figura 2. A alternncia claro-escuro controla a biossntese de melatonina.

O gene responsvel pela produo da enzima N-acetiltransferase transcrito
a partir da ativao de adrenoceptores beta estimulados por noradrenalina
liberada no perodo de escuro. O segundo mensageiro (AMP cclico) desta
via de transduo no s induz a traduo do gene, como tambm a
estabilizao da protena. Em claro constante a produo da melatonina
abolida. Em escuro constante esta produo entra em livre curso, comandado
pela oscilao do relgio biolgico, localizado nos ncleos supraquiasmticos.
NAT - N-acetiltransferase, HIOMT, hidroxi-indol-O-metiltransferase, NAS N-acetilserotonina.

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marcapasso central exercido pelo NSQ veio atravs de

experimentos que envolviam a leso completa dos
ncleos em hamsters adultos, seguida de transplante
de ncleos provenientes de fetos para o terceiro ventrculo cerebral dos ratos lesionados. Este procedimento
restaurava a ritmicidade circadiana que havia sido
perdida com a leso.
A maquinaria oscilatria do relgio est contida
em uma nica clula (1). Os genes do relgio so
expressos de forma rtmica e so encontrados em vrias
outras localidades no sistema nervoso central e mesmo
em clulas somticas. No entanto, estes so considerados servo-relgios. Os mecanismos das clulas dos
NSQ e dos servo-osciladores so muito semelhantes, e
at hoje no se sabe por que aquele pequeno ncleo
hipotalmico funciona como o relgio central. No
entanto, possvel que as principais diferenas estejam
relacionadas expresso e ao padro de modulao
de genes em protenas, ao invs de em diferenas
qualitativas entre ambos. Em resumo, o gentipo
essencialmente o mesmo, mas o seu padro de ativao
diferenciado o que resulta em funcionamentos distintos.
A base de funcionamento do relgio a interao
entre alas de retroalimentao positivas e negativas,
que fazem com que determinadas protenas e fatores
de transcrio sejam expressos e transcritos com
diferena de 12 horas. Em outras palavras, a protena
sintetizada a partir de um gene capaz de inibir a
ativao do mesmo e ativar a transcrio do gene que
se expressa com alternncia de fase. Este ciclo se repete
indefinidamente(1).
Os heterodmeros CLOCK-BMAL1 ativam a transcrio de trs genes chamados perodo (mPer1 mPer3)
e dois chamados criptocromo (mCry1 e mCry2). As
protenas derivadas de mPer e mCry translocam-se de
volta para o ncleo, onde as protenas mCry interagem
diretamente com os genes clock e bmal1, inibindo a
sua transcrio. Portanto esta a ala negativa.
A ala positiva envolve a regulao da transcrio
de Bmal1, cujo pico de RNAm ocorre 12 h defasado
em relao aos mRNA dos genes mPer e mCry. O
heterodmero CLOCK-BMAL1, ao mesmo tempo em
que ativa os genes mPer e mCry, tambm inibe a
produo do RNAm responsvel pela sntese de BMAL.
O produto final deste ritmo gnico uma sada
neural que conecta os ncleos supraquiasmticos
atravs de uma via polissinptica coluna intermediolateral da medula e da para a sada autonmica simptica. Esta a sada neural(2).

Os ncleos enviam informaes rtmicas, com um

perodo de aproximadamente 24 h, e na fase de claro
o sinal est OFF, enquanto na fase de escuro o sinal
est ON. Portanto, estas fibras conduzem no perodo
correspondente ao escuro, ou noite subjetiva, quando
o sujeito mantido em escuro constante.
Existe tambm uma sada humoral. Fibras que se
originam no gnglio cervical superior (um gnglio
simptico) inervam diretamente a glndula pineal. A
liberao dos neurotransmissores noradrenalina e
ATP(3) promove a sntese de melatonina. Portanto, melatonina sintetizada apenas na fase de escuro. Lembrando que a durao do escuro menor no vero do que
no inverno, este hormnio tambm sinaliza as estaes
do ano.

O ajuste do relgio
O ajuste entre o meio ambiente e o relgio feito por
via neural. No caso dos mamferos, incluindo o homem,
a principal oscilao ambiental percebida pelo relgio
biolgico a alternncia claro-escuro. Existe uma via
retino-hipotalmica que informa aos NSQ a alternncia
claro-escuro, e o descobrimento de uma nova molcula
fotorreceptora (melanopsina) feita recentemente abre
uma nova fronteira para o entendimento da percepo
da luz e sua influncia sobre os ritmos biolgicos(4).
A fotorrecepo feita na retina atravs de clulas
especializadas, conhecidas como cones e bastonetes.
Estas clulas so capazes de traduzir a onda luminosa
em um sinal qumico e com isso iniciar alteraes
eltricas no nervo ptico. Recentemente foi mostrado
que alm de cones e bastonetes, existem fotorreceptores
em clulas ganglionares. Estas clulas contm molculas
de melanopsina, que fazem parte da superfamlia de
receptores acoplados a protenas G e que esto presentes em clulas que se projetam diretamente para os
ncleos supraquiasmticos. Portanto, alm de enviar
informaes luminosas para o crtex cerebral e formar
a viso, a retina envia informaes para o relgio
biolgico, promovendo o ajuste do mesmo. importante
frisar que este sistema de recepo de luz redundante
e os diferentes mecanismos compem um processo que
s perdido totalmente com a enucleao do globo
ocular. Estes achados recentes so a base estrutural
que faltava para um antigo conhecimento clnico.
Muitos sujeitos que so cegos totais, sem nenhuma
percepo luminosa consciente, so capazes de ajustar
o relgio biolgico ao ciclo claro-escuro ambiental.
Saber que a via retino-hipotalmica opera de forma
independente da viso consubstancia a percepo
clnica existente.
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Melatonina - o hormnio do escuro

As variaes rtmicas do relgio central (NSQ) chegam
a todo o organismo, principalmente atravs de um sinal
humoral. O trfego de potenciais de ao pelo terminal
simptico que se origina no gnglio cervical superior
ocorre na fase de escuro. Os neurotransmissores noradrenalina e ATP atuam respectivamente via receptores
noradrenrgicos (alfa e beta) e purinrgico P2Y1(5),
controlando a produo de N-acetiltransferase (NAT),
que uma enzima-chave na produo de melatonina.
A glndula pineal capaz de captar o aminocido
5-hidroxitriptofano e transform-lo em serotonina (5hidroxitriptamina). A concentrao de serotonina
durante o dia alta. Na fase de escuro h sntese da
enzima NAT, que metaboliza a serotonina em Nacetilserotonina. Parte deste produto lipossolvel
lanada na circulao, mas parte metabolizada pela
enzima hidroxi-indol-O-metil-transferase (HIOMT) em
melatonina. A melatonina tambm uma molcula lipossolvel e tambm lanada prontamente na circulao.
Assim, temos um sinal formado no escuro. Em seguida,
importante considerar a durao do sinal. No caso da
enzima NAT esta, logo aps ser sintetizada, pode sofrer
dois destinos. O primeiro ser rapidamente degradada
pelo sistema de proteassoma e o segundo ser fosforilada
e protegida desta degradao. Produtos intracelulares
derivados da estimulao simptica so responsveis por
esta proteo. Portanto, temos o sinal ideal; a luz controla
tanto o desencadear do sinal como a sua durao.
Por outro lado, as variaes da enzima HIOMT no
so dirias, mas variam com o fotoperodo(2). Esta
variao fotoperidica faz com que a produo de
melatonina tenha uma durao maior no inverno do
que no vero, e com isto sejam determinadas as estaes
do ano.
Ordem temporal interna e a fisiopatologia
A melatonina uma molcula filogeneticamente antiga,
presente na maioria das espcies, inclusive organismos
unicelulares. Sua incrvel ubiqidade levou a questionamentos sobre qual seria seu principal papel biolgico,
e existem evidncias plausveis de que esta substncia
possui, alm da coordenao da ritmicidade biolgica,
mltiplas funes nos processos de defesa dos organismos. O nome desta substncia deriva da descoberta
feita em 1917 por McCord e Allen, que verificaram
que extratos da glndula pineal de gado eram potentes
clareadores da pele de sapos. Em 1958, Lerner e
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colaboradores isolaram o princpio ativo responsvel

pela agregao dos melanforos (grnulos que contm
melanina, protena responsvel pela colorao da pele):
a N-acetil-5-metoxitriptamina, qual denominaram
melatonina(2).
Como se pode avaliar a importncia de uma dada
substncia qumica para um ser vivo? A resposta , em
princpio, extremamente simples: elimine-a do
organismo e observe quais so as conseqncias. Este
procedimento teve (e ainda tem) um valor inestimvel
em pesquisas biolgicas de todo tipo. No caso da melatonina, tendo em vista que a produo dessa molcula
ocorre essencialmente na glndula pineal (apesar de
haver produo local em outros tecidos, como a retina,
NSQ, testculo, etc.(6)), possvel reduzir sensivelmente
sua concentrao no plasma pela extrao cirrgica da
glndula (pinealectomia). Vrios experimentos dessa
classe foram executados desde a dcada de 1950 em
diversos animais de laboratrio, e os resultados foram
at certo ponto surpreendentes, se nos remetermos
vastido de mecanismos de ao da melatonina e sua
ubiqidade biolgica. O que se verificou que no h
importantes efeitos agudos, que comprometam a vida do
animal em curto prazo. Mas a observao e a anlise mais
cuidadosa evidenciaram numerosas (ainda que muitas
vezes sutis) alteraes, que aprofundaremos a seguir, e
que forneceram um substrato para o nosso atual
conhecimento da importncia fisiolgica da melatonina.
O limite do texto impe uma restrio na discusso
dos tpicos pertinentes, e assim apresentaremos alguns
importantes exemplos sobre estudos que demonstram
ser a melatonina um cronormnio, que portanto pode
ser entendida como um cronofrmaco.
De todos os ritmos biolgicos circadianos, o mais
proeminente o ciclo sono-viglia. Passamos entre um
quarto e um tero de nossas vidas dormindo, e adquirimos desde muito cedo a expectativa de dormir e acordar,
diuturnamente. Juntamente com os sonhos, componentes
indissociveis, o sono objeto de indagao filosfica,
literria e social desde o incio da civilizao.
Conforme foi descrito em detalhes, a melatonina,
por ser secretada na fase de ausncia de luz, o sinalizador biolgico do escuro e como tal est obviamente
correlacionada com o sono em espcies de atividade
diurna, como a humana. Entretanto, devido ao fato
de que a secreo de melatonina ocorre noite, tanto
em animais de atividade diurna (que dormem noite)
quanto em animais de atividade noturna (que dormem
de dia), pouco plausvel que haja relao causal direta
entre sono e melatonina. De fato, a melatonina parece

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afetar o sono indiretamente, atravs da sua influncia

na fase dos osciladores circadianos. Modelos mais
recentes do controle do ciclo sono-viglia postulam que
a sonolncia, ou propenso a dormir, proporcional
diferena entre a amplitude do oscilador circadiano,
que flutua como uma funo senoidal, e a amplitude
do processo relacionado ao ciclo sono-viglia, que
aumenta quanto mais nos afastamos do horrio do
ltimo despertar.
Assim, a supresso da secreo de melatonina com
antagonistas adrenrgicos no afeta notavelmente o sono.
Entretanto, a sonolncia exibe um ritmo circadiano
positivamente correlacionado com a concentrao de
melatonina no plasma e negativamente correlacionado
com medidas de atividade. Ao contrrio de drogas
hipnticas que induzem sono por depresso universal
do sistema nervoso central, tais como barbitricos e
benzodiazepnicos, a melatonina afeta a propenso ao
sono (sonolncia), mas no o induz diretamente. Um
ensaio clnico controlado(7), comparando o efeito de
diferentes doses de melatonina, temazepam (um
benzodiazepnico) ou placebo no sono precoce (entre
18 e 24 h) e no sono tardio (entre 23:30 e 7:30 h)
concluiu que a melatonina no difere do placebo no
sono tardio, mas tem efeito semelhante ao temazepam
no sono precoce, melhorando o tempo total de sono,
reduzindo o perodo de latncia para o adormecer e
aumentando o nmero de episdios de sono REM.
No sono tardio esse efeito s observado com temazepan. Conseqentemente, a atividade hipntica da
melatonina ocorre numa janela temporal especfica.
Outros dados indicam que melatonina pode ter efeitos
clnicos benficos no tratamento da insnia provocada
por estados de desordem temporal interna (como
viagens transcontinentais), primariamente devido sua
ao sincronizadora.
A melatonina tem-se mostrado relevante na sincronizao de processos ligados a respostas imunes inatas
(resposta inflamatria) ou adquirida. Neste caso, foram
descritos efeitos tanto em concentraes fisiolgicas
quanto em concentraes farmacolgicas. A melatonina endgena responsvel pela variao rtmica
do tamanho e da permeabilidade vascular de leses
granulomatosas, sugerindo que tambm haja janelas
temporais diferenciais no caso de tratamento com
drogas antiinflamatrias(8-9).
Finalmente, importante salientar que esse hormnio essencial para a interao parasita-hospedeiro(10),
tendo como exemplo a malria, doena endmica em
diversas reas tropicais do planeta, e causa ainda

importante de morbimortalidade no mundo. J se sabe

desde a metade do sculo passado que a lise de
hemcias, causada por plasmdios que as infectam em
diferentes espcies de mamferos um processo
temporalmente ordenado, que ocorre na fase de
escuro, tanto em animais de hbito noturno quanto
em animais de hbito diurno. Ao inverter-se o ciclo de
iluminao de camundongos infectados com plasmdios, foi possvel observar que ocorre uma alterao
proporcional da esquizogonia. Um outro fato interessante que esse processo to bem sincronizado nos
animais torna-se um processo completamente dessincronizado quando os parasitas so mantidos em
hemcias em cultura. Desta forma, teria que haver uma
molcula que pudesse sincronizar o mamfero e os
parasitas simultaneamente. Recentemente foi demonstrado que esse papel exercido pela melatonina. A
melatonina liberada pelo mamfero sincroniza o
parasita presente na hemcia. Suprimido este processo,
suprime-se boa parte da morbimortalidade da malria.
Ou seja, mediante a aplicao de conceitos cronobiolgicos, desenvolveu-se uma alternativa teraputica
potencialmente eficaz, que pode ter no futuro
importantes repercusses clnicas e epidemiolgicas,
visto que a sincronizao do processo de lise das
hemcias passo sine qua non na fisiopatologia dessa
prevalente doena.
No caso do sistema endcrino tem-se que dar
destaque glndula pineal, sede da sntese de melatonina, ao receber inervao simptica controlada pelos
ncleos supraquiasmticos hipotalmicos e ao sintetizar
melatonina sempre na fase de escuro.
Em sntese, a cronobiologia elucidou, nas ltimas
dcadas, a existncia de um sistema de regulao
temporal neuroendcrino-imunolgico, ou seja, que
congrega os trs grandes sistemas de coordenao do
organismo, Este sistema atua sincronizando todos os
sistemas do corpo aos grandes ciclos ambientais,
exemplificados pelo ciclo dia-noite e pelas estaes do
ano. Por conseguinte, sabe-se atualmente que os
organismos vivos, e em particular a espcie humana,
no reagem passivamente ritmicidade ambiental, mas
sim se preparam ativamente e preventivamente diante
desta. Ainda h muito que descobrir em relao ao
funcionamento e a dinmica dos ritmos biolgicos, e
os mecanismos de operao e regulao dos relgios
esto apenas surgindo. Todavia, certamente surgiro
novas e importantes aplicaes clnicas da cronobiologia num futuro prximo, razo suficiente para
estarmos atentos aos progressos dessa rea fascinante.
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