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con talla normal. El abuelo paterno tiene una talla 145 cm (-5,0 DE) y la
abuela paterna de 145 cm (-2,8 DE). Una sobrina paterna ha sido sometida,
tambin, a una intervencin de alargamiento seo por talla baja.
Antecedentes personales
Embarazo: controlado, sin patologa. Parto: espontneo, a trmino, eutcico y
ceflico. Periodo neonatal: normal; PRN: 2.660 g (-1,6 DE), LRN: 48 cm (-0,7
DE), PC: 34 cm (P50); Pruebas metablicas: normales. Alimentacin:
lactancia materna 3 semanas, con alimentacin complementaria reglada por su
pediatra, come normal, sin alergias ni intolerancias digestivas. Desarrollo
psicomotor: normal. Inmunizaciones: segn calendario vacunal.
Enfermedades anteriores: dos episodios de infeccin urinaria a los 4 aos.
Resto sin inters.
Exploracin
Edad: 6 aos y 9 meses. Talla 102 cm (-3,4 DE). Peso: 18,4 kg (P10);
Velocidad de crecimiento: 4,6 cm/ao (-1,5 DE); IMC: 17,7 kg/m 2 (+0,5 DE);
Braza: 95 cm. Talla sentado: 60 cm. Buen estado general. Impresiona de
discreto acortamiento de EE con leve deformidad dorsal de la extremidad distal
de ambos antebrazos (deformidad de Madelung). Cuello normal sin bocio.
Abdomen blando, depresible sin masas ni visceromegalias palpables.
Auscultacin cardiopulmonar: normal. Genitales externos femeninos normales
en estadio I de Tanner (T1, P1, Aa). Valoracin de la armona corporal: Talla
Braza = 7 cm (VN< 4 cm); relacin Braza/Talla: 93 % (VN: 96,6 %); relacin
Talla sentado/Talla en bipedestacin: 58,8 % (VN 55,5 %).
Pruebas complementarias
Hemograma, Fe y ferritina: normales
Bioqumica bsica: normal
Inmunoglobulinas: normales
Anticuerpos para enfermedad celaca: negativos
Funcin tiroidea (T4L y TSH): normales
IGF-I: 102 ng/mL (-0,58 DE); IGFBP-3: 1,86 mg/L (-1,36 DE)
Edad sea: 5 aos para una edad cronolgica de 6 aos y 9 meses
Mapa seo: normal, salvo leve triangulizacin del carpo con incurvacin del
antebrazo y ensanchamiento de la distancia cbito-radio, sugerente de
deformidad de Madelung.
Estudio molecular: delecin del gen SHOX y de parte de la regin PAR1. Esta
mutacin est presente en la nia, en el padre y en uno de los hermanos.
Diagnstico
Sndrome de Leri-Weill (haploinsuficiencia de SHOX)
Evolucin y tratamiento
La paciente fue tratada con hormona de crecimiento a la dosis de 0,053
mg/kg/da (1,1 UI/kg/semana) con aceptable respuesta teraputica pero sin que
se hay logrado normalizar de la talla adulta (Figura 1). La talla cas final, a los
14 aos y 6 meses, fue de 142,4 cm (-2,4 DE).
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Estas manifestaciones clnicas muestran una marcada variabilidad
fenotpica, incluso entre miembros de la misma familia con idntica alteracin
molecular (falta de correlacin genotipo-fenotipo); de hecho, el fenotipo clnico
es un continuum que abarca desde formas muy severas de talla baja
desproporcionada a formas muy leves de talla baja o normal con o sin otras
anomalas clnicas y radiolgicas. Todo ello hace que, en muchas ocasiones, la
distincin entre sndrome de Leri-Weill y talla baja sin Leri-Weill sea, cuando
menos, arbitraria. En general, la afectacin de la talla es mayor en adultos que
en nios, lo que sugiere que el crecimiento prepuberal estara relativamente
conservado; mientras que, debido al cierre precoz de los cartlagos de
crecimiento durante la pubertad, el compromiso del crecimiento puberal sera
mayor. Por otro lado, las deformidades esquelticas de los miembros son ms
severas en las mujeres y se hacen mucho ms manifiestas en la pubertad; de
hecho, el fenotipo de talla baja idioptica es ms caracterstico de los varones y
de las nias prepberes que el fenotipo de Lri-Weill, que sera ms comn en
mujeres pberes y adultas. La mayor afectacin clnica de las mujeres se ha
atribuido a la presencia de concentraciones ms elevadas y precoces de
estrgenos (pubertad ms temprana en las mujeres), que induciran un cierre
ms precoz de los cartlagos de crecimiento que no sera contrarrestado por la
accin represora del SHOX en las placas de crecimiento de las extremidades
distales de los miembros.
Desde el punto de vista radiolgico, las imgenes ms caractersticas de
la haploinsuficiencia del SHOX son: patrn trabecular tosco, cuello femoral
anmalo, exstosis proximal de tibia/peron, tuberosidad anormal del hmero,
incurvacin de radio/tibia, metacarpianos y metatarsianos cortos, incremento de
la distancia radiocubital, radiolucencia de los extremos distales de los huesos
del antebrazo y de las piernas, especialmente del extremo proximal y distal del
radio, alteracin del alineamiento de los huesos del carpo con acuamiento de
estos y triangulizacin de la cabeza del radio.
Dejando aparte el sndrome de Turner, de sobra conocido, los sndromes
clnicos asociados a haploinsuficiencia del gen SHOX seran:
Discondrosteosis de Lri-Weill (LWD).- Es la forma ms frecuente de
displasia esqueltica mesomlica, con una prevalencia estimada de 1:20004000, siendo la deformidad de Madelung su manifestacin clnica ms
caracterstica. La talla final es de, aproximadamente 145 cm en mujeres y 155
en varones, pero la variabilidad fenotpica, incluso en la misma familia, es
enorme y un 50 % de los pacientes muestran una talla en los lmites de la
normalidad. Al comparar con los hermanos no afectados, la prdida de talla por
la haploinsuficiencia del SHOX supone, de media, unos 14,4 cm (2,4 DE) en
mujeres y unos 5,3 cm (0,8 DE). La afectacin de la talla es mayor en mujeres
y cuando las deformidades son mayores.
Mutaciones o deleciones en heterocigosis de SHOX son detectadas en
el 60-80 % de discondrosteosis de LWD (principalmente deleciones). La
ausencia de deficiencia de SHOX en casi un 30 % de las LWD podra ser
explicada por: 1) presencia de mutaciones en regiones reguladoras
intragnicas o alejadas del gen no analizadas; 2) duplicaciones del SHOX que
afecten al promotor o alteren la expresin normal del gen; 3) la regulacin
especfica del cromosoma sexual; 4) la implicacin de genes moduladores
diferentes; 5) por la heterogeneidad gentica. De hecho, recientemente
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Benito et al. han demostrado que, al menos, en la poblacin espaola que han
estudiado con LWS, las alteraciones moleculares se localizaban con ms
frecuencia en la regin reguladora, aguas abajo del gen SHOX, que en el
propio gen.
Displasia mesomlica de Langer (LMD).- Representara la forma
clnicamente ms severa de LWD y resultara de la deficiencia en homocigosis
o en heterocigosis compuesta del gen SHOX. Son pacientes con un
hipocrecimiento mesomlico severo (dficit medio de talla de -6,2 DE) con
aplasia de cbito y peron y otras anomalas congnitas asociadas.
Talla baja idioptica (TBI).- La TBI se define como una talla por debajo
de - 2 DE para la edad, sexo y grupo de poblacin del paciente, en la que no es
posible identificar la causa; ms especficamente, debe haberse descartado:
enfermedad sistmica o endocrina, trastorno nutricional, RCIU, disarmona
corporal (displasia sea), cromosomopata y trastorno psiquitrico. Varios
estudios han analizado la frecuencia de mutaciones en el gen SHOX en
pacientes diagnosticados de TBI, encontrando porcentajes entre el 1,1 y el 14
%, dependiendo de la poblacin estudiada. Utilizando la cifra ms
conservadora de un 2-2,5 % (que corresponde a los estudios en los que slo se
ha analizado el gen SHOX y no la zona reguladora de PAR1), ello supondra
una prevalencia de anomalas en el gen SHOX de, al menos, 1:2000 nios.
Bien es cierto que, muchos de los nios catalogados inicialmente como de TBI,
examinados retrospectivamente, presentaban algunas anomalas dismrficas
sugerentes de LWD.
Recientemente, Rappold et al., a partir del estudio de ms de 1600
nios, 55 diagnosticados de LWS y 1534 de TBI, donde se analiz la existencia
de haploinsuficiencia de SHOX, han desarrollado un score de puntuacin para
identificar, en el periodo prepuberal, aquellos sujetos con mayor riesgo de
presentar esta alteracin; no obstante, la utilidad de este score no ha sido,
todava, suficientemente validado en estudios clnicos.
Perspectivas teraputicas
En la haploinsuficiencia del SHOX, se pueden considerar dos
potenciales intervenciones teraputicas: hormona de crecimiento biosinttica y
anlogos de GnRH
Hormona de crecimiento (GH)- Sobre la base de la seguridad y
efectividad para estimular el crecimiento en el sndrome de Turner, la GH ha
sido utilizada en casos aislados de haploinsuficiencia de SHOX.
Recientemente, ha sido publicado el primer estudio multicntrico, randomizado
y controlado de tratamiento con GH en estos paciente, que demuestra la
efectividad del tratamiento sobre la talla y la velocidad de crecimiento y que ha
sido la base para la aprobacin en 2006 (FDA) y 2007 (Agencia Europea del
Medicamento), de esta nueva indicacin en EE.UU y Europa (16). El estudio ha
demostrado que la GH (0,05 mg/kg/da) en estos pacientes, al menos en los
dos aos que ha durado el estudio, es capaz de incrementar la velocidad de
crecimiento y la talla expresada en DE de forma similar a como lo hace en las
pacientes con sndrome de Turner y, al igual que en stas, sin efectos
secundarios reseables. No obstante, el escaso nmero de pacientes tratados
(n=27), la corta duracin del estudio (2 aos) y la ausencia de datos sobre talla
final o la posibilidad de empeorar a largo plazo las deformidades seas, indican
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la necesidad de realizar estudios a ms largo plazo y con un mayor nmero de
pacientes que permitan confirmar el beneficio y la seguridad del tratamiento. En
Espaa, la indicacin de tratamiento con GH para la haploinsuficiencia del gen
SHOX fue aprobada en mayo de 2008, para nios de ms de dos aos de
edad, con talla inferior a -2 DE y velocidad de crecimiento disminuida (inferior al
P10).
Anlogos de GnRH (GnRHa).- La potencial utilizacin de los GnRHa en
la haploinsuficiencia de SHOX se basa en la mayor afectacin de la talla y de la
alteraciones esquelticas en las nias, especialmente si maduran de forma
temprana. Los GnRHa suprimiran la produccin estrognica gonadal,
alargando el periodo de crecimiento y mitigando el desarrollo de anomalas
esquelticas. No obstante, esta opcin teraputica es meramente especulativa;
ya que, no se dispone de estudios que corroboren esta suposicin y se
desconoce cul sera el momento idneo para iniciar o detener la terapia.
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