Metilacin del ADN

Juega un papel fundamental en el mantenimiento del silenciamiento transcripcional

El ADN de vertebrados se metila en el carbono 5 de las citosinas que estn en el dinucletido
CpG (la "p" indica el grupo fosfato que une una citosina con una guanina, en direccin 5'- 3').
La metilacin del ADN est catalizada por unas metil-transferasas ( la transferencia del grupo
metilo procedente de la S-adenosilmetionina (SAM)) especficas de las citosinas que
forman parte de dinucletidos CpG
Las DNMT3A y DNMT3B son responsables de la metilacin de novo, es decir, la metilacin de
dinucletidos CpG que no estaban previamente metilados. tambin reclutan a las HDAC

para silenciar genes

La DNMT1(ADN-metil-transferasa-1) es responsable de mantener la metilacin durante la
replicacin. interacciona con complejos proteicos implicados en la represin

transcripcional que incluyen a las desacetilasas de histonas (HDAC).

El 70% de los dinucleotidos CpG (citosina-guanina) del ADN humano son metilados por
constitucin, mientras que la mayora de los CpG no metilados se localizan en islotes de CpG.

Algunos dinucletidos estn concentrados en regiones llamadas islas CpG

(localizadas en las regiones promotoras y sin la presencia habitual de 5metilcitosinas).
Los mecanismos moleculares por los que la metilacin conduce al silenciamiento transcripcional
pueden ser mltiples:

impidiendo la unin de factores de transcripcin al promotor. Por ejemplo, algunos factores

de transcripcin generales como Sp1, CREB, E2F NF-kB se unen a dominios que
contienen CpG, y esta unin disminuye cuando estos dominios estn metilados. Sin
embargo, ste mecanismo no se puede aplicar de modo general a todos los genes.

mediante la unin especfica de represores transcripcionales al ADN metilado. Existen

varias protenas de unin a los dinucletidos CpG metilados, denominadas
genricamente MeCP("Methyl-Cytosine binding Protein") MDB ("Methyl Binding
Domain"), que forman parte de complejos con actividad represora de la transcripcin.

Una propiedad muy importante del silenciamiento por metilacin es que es reversible: se ha
comprobado que los promotores que han sido silenciados por metilacin pueden reactivarse si se
des-metila esa regin.
El mantenimiento de los patrones de metilacin explica tambin que las modificaciones
epigenticas sean heredadas establemente tras la replicacin del ADN.
Silenciamiento gentico: Proceso (o procesos) por el cual ciertos genes del genoma son
impedidos de expresarse por modificaciones qumicas u otros medios.
es un mecanismo de vigilancia que est presente en todos los organismos eucariotas y
participa en la defensa contra virus y viroides, protege el genoma de transposones y regula
la expresin gnica

cmo se hereda este estado de metilacin? Por un lado, desde el punto de vista
estructural, las citosinas se hallan en una secuencia de dinucletidos 5CpG3
(cadena complementaria 5GpC3), por lo que ambas cadenas podran metilarse
de una forma tal que durante la replicacin cada una de las hebras hijas conserve
una cadena metilada original. Por otra parte, desde el punto de vista funcional, las
ADN-metil-transferasas (enzimas encargadas de la metilacin del ADN en
mamferos) pueden reconocer la secuencia 5metil-CpG3 y metilar el residuo de
citosina de la cadena complementaria, permitiendo as la herencia del estado de
metilacin de los dinucletidos CpG. Estas enzimas no solo median la metilacin
de novo (metil-transferasas de novo), sino tambin el mantenimiento del patrn de
metilacin durante la replicacin (metil-transferasas de mantenimiento).

La heterocromatina se corresponde con ADN transcripcionalmente inactivo, ya

que, al ser tan compacta, ni la
ARN polimerasa ni los factores de transcripcin tienen un fcil acceso al promotor.
La eucromatina, por su parte, s es accesible a estas protenas, por lo que es
transcripcionalmente activa. Una cromatina compacta, no permisiva, llevar al
silenciamiento gnico. Una cromatina relajada y permisiva (con promotores
accesibles a la maquinaria de transcripcin) llevar a la expresin del gen.
La metilacin del ADN tambin tiene una gran trascendencia en la regulacin de la
transcripcin, en la diferenciacin celular, en la estabilidad del genoma y en la
defensa contra virus y parsitos que potencialmente podran daar al ADN, a
travs del silenciamiento de sus secuencias. Finalmente, el estado de metilacin
influye en la remodelacin de la cromatina: la heterocromatina se encuentra
mucho ms metilada que la eucromatina. La metilacin del ADN constituye un
marcador epigentico que identifica la cadena molde durante la replicacin del
ADN y el origen parental de regiones improntadas, regula a los transposones,
la impronta genmica y la expresin gnica.

La correlacin entre la metilacin del ADN y la estructura de la cromatina que se

refiere a la actividad transcripcional se demuestra por la observacin de que hay
varias protenas que se unen a los CpG metilados, pero no a los CpG no
metilados. Una de estas protenas es MeCP2 (protena de unin a metil CP 2).
Cuando MeCP2 se une a dinucletidos CpG metilados el ADN adquiere una
estructura de la cromatina cerrado y conduce a la represin transcripcional. La
capacidad de MeCP2 de obligar CpG metilados es a su vez controlada por su
"estado de fosforilacin. Cuando MeCP2 es fosforilada se une con menos afinidad
y el ADN adquiere un estado de la cromatina ms abierto. La importancia de
MeCP2 en la regulacin de estructura de la cromatina y en consecuencia la
transcripcin se demuestra por el hecho de que las deficiencias en este resultado
la protena en el sndrome de Rett. El sndrome de Rett es un trastorno

neurolgico que se produce casi exclusivamente en las mujeres se manifiestan

como retraso mental, convulsiones, microcefalia, desarrollo detenido, y la prdida
del habla.

La 5mC inhibe la unin de ciertos factores de transcripcin que contienen

secuencias CpG en sus sitios de reconocimiento. Por ejemplo, modifica las
actividades de unin de factores de transcripcin como: E2F, CREB, AP2, cMyc/
Myn y NFkB; 4,35,36aunque otros como SP1 no son inhibidos. 37 El otro
mecanismo es ms general e involucra protenas o complejos proteicos que se
unen especficamente a CpG metilados y bloquean indirectamente la unin de
los factores de transcripcin al limitar su acceso a los elementos reguladores.