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RESUMO
reviso
Ubiratan Fabres Machado
Laboratrio de Endocrinologia e
Metabolismo, Departamento de
Fisiologia e Biofsica, Instituto de
Ciencias Biomdicas da Universidade
de So Paulo, SP.
Recebido em 06/07/98
Revisado em 30/09/98
Aceito em 17/10/98
SGLTs
adiposo branco, sugerindo a existncia de uma regulao tecido-especfica (33-36). Dessa forma, a verdadeira regulao do GLUT4 no DM e/ou obesidade
no era um fato claramente determinado.
Mais recentemente, uma srie de novos estudos
cuidadosamente conduzidos, nos quais tivemos uma
participao importante, contriburam para o esclarecimento dessa regulao. Inicialmente, importante
ressaltar que a anlise do contedo de GLUT4 no tecido adiposo branco, precisa ser cuidadosamente avaliada
devido s alteraes morfolgicas e estruturais que ocorrem na clula adiposa, especialmente quando a obesidade est presente, o que freqente nos modelos
experimentais de DM tipo 2. Estudando camundongos
portadores de DM tipo 2 com obesidade por tratamento com glutamato monossdico (MSG) ou com aurothioglicose (AuTG), o primeiro hipofgico e o segundo
hiperfgico, observamos que o volume da clula adiposa
aumenta 11 a 14 vezes, enquanto o contedo de
GLUT4, se expresso por clula, mostra-se 2 a 3 vezes
aumentado em relao a controles, semelhantemente a
muitos relatos da literatura (37). Entretanto, obvio
que nesta situao ocorreu uma reduo na expresso
gnica do GLUT4, a qual pode ser claramente observada quando analisados o contedo de transportador
expresso por unidade de superfcie celular, por grama de
tecido, ou ainda o contedo total de GLUT4 presente
no tecido. Ainda importante ressaltar que o resultado
inicialmente obtido atravs de anlise de Western blotting, expresso por micrograma de protena submetida
eletroforese, no deve ser diretamente analisado quando
a obesidade est presente pois a massa adiposa aumenta
na obesidade principalmente s custas de maior
deposio lipdica e, portanto, a recuperao de protena tecidual, seja por grama de tecido ou por clula, est
sempre reduzida (37). Tomadas as devidas precaues
na anlise do contedo tecidual de GLUT 4, demonstramos tanto em camundongos MSG como AuTG que
ocorre uma reduo importante no GLUT4, no apenas
em msculo esqueltico e cardaco, como tambm em
tecido adiposo branco e marrom (38).
Considerando que o contedo de GLUT4 est
reduzido no DM tipo 2, um importante estudo investigou o mecanismo de translocao do GLUT4, estocado em um "pool" intracelular, frente a estmulo com
insulina, no qual verificamos que a translocao estimulada "in vivo" estava porcentualmente preservada
nos animais diabticos, indicando que o aparelho celular responsvel pela migrao das vesculas que contm
GLUT4 est preservado (39). Em relao ao GLUT1,
nenhuma alterao no contedo tecidual foi observada
tanto em camundongos MSG como AuTG (38-39).
GLUT 2 e GLUT1
No rim, a maior parte da glicose reabsorvida no segmento S1 da poro inicial do tbulo renal atravs do
SGLT2, e ento difunde-se para o extracelular atravs
do GLUT2. Uma pequena quantidade residual de glicose reabsorvida no segmento S3, mais medular,
atravs do SGLT1, e ento difunde-se para o
extracelular atravs do GLUT1. Inicialmente, foi
demonstrado que o contedo de GLUT2 aumenta e o
de GLUT1 diminui em rim de ratos portadores de
DM tipo1 por tratamento com streptozotocina (45).
Mais recentemente, confirmamos esses achados em
ratos tratados com aloxana, entretanto, em ratos de 15
meses de idade, resistentes insulina, e modelos de
DM tipo 2, demonstramos que o GLUT1 diminui na
medula enquanto o contedo de GLUT2 no se altera
em cortex (46). Ambos os modelos assemelham-se
quanto a alterao de homeostase glicmica, o que
pode ser responsvel pela alterao do contedo tubular de GLUT1. Por outro lado, o tipo1 hipoinsulinmico com glicosria positiva, enquanto o tipo 2
hiperinsulinmico com glicosria negativa, e dessa forma pode-se supor que a insulinemia e/ou o contedo
tubular de glicose sejam os moduladores da expresso
gnica do GLUT2 (46). O papel dessas alteraes de
contedo de transportadores de glicose no fluxo
transepitelial de glicose, assim como na prpria
nefropatia diabtica ainda no est estabelecido.
Na clula B pancretica, o influxo de glicose ocorre
atravs do GLUT2, e isto representa um importante
passo no mecanismo de secreo da insulina induzida
pela glicose. Recentemente, uma diminuio no contedo de GLUT 2 de clulas B pancreticas de roedores portadores de DM tipo 2 foi relatada.
Adicionalmente, a gerao de camundongos GLUT2/- mostrou que os animais desenvolvem hiperglicemia
com hipoinsulinemia e hiperglucagonemia, sugerindo
que o GLUT 2 seja fundamental para o desenvolvimento e funcionamento normais do pncreas
endcrino (47).
Em concluso, evidencia-se que a caracterizao
molecular das protenas transportadoras de glicose
abriu um imenso universo na investigao dos fluxos
de glicose, o que representa um fenmeno celular vital
para o equilbrio das funes do organismo. Na
resistncia insulina, a qual desempenha um papel
chave na ocorrncia de alteraes mrbidas, a anlise
das protenas transportadoras de glicose, especialmente do GLUT 4, abre perspectivas que podero
gerar abordagens preventivas ou teraputicas importantes. Em outras patologias, a deteco de alteraes
nos transportadores de glicose tem sido importante
para firmar diagnstico, subsidiar medidas teraputicas, e principalmente para esclarecer mecanismos
fisiopatolgicos subjacentes.
REFERNCIAS
18. Kayano T, Fukumoto H, Eddy RL, Fan YS, Byers MG, Shows
TB, et al. Evidence for a family of human glucose transporter-like proteins. J Biol Chem 1988;263:15245-15248.
12. Bell Gl, Burant CF, Takeda J, Gould GW. Structure and
function of mammalian facultative sugar transporters. J
Biol Chem 1993;268:19161-19164.
13. Hediger MA, Rhoads DB. Molecular physiology of sodiumglucose cotransporters. Physiol Rev 1994;74:993-1026.
14. Burant CF, Bell GI. Mammaliam facilitative glucose transporters: evidence for similar substrate recognition sites in
functionally monomeric proteins. Biochemistry 1992;31:
10414-10420.
15. Burant CF, Takeda J, Brot-Laroche E, Bell Gl, Davidson
NO. Fructose transporter in human spermatozoa and
small intestine is GLUT5. J Biol Chem 1992;267:1452314526.
16. Colville CA, Seatter MJ, Jess TJ, Gould GW, Thomas HM.
Kinetic analysis of the liver-type (GLUT2) and brain-type
(GLUT3) glucose transporters in Xenopus oocytes: substrate specificities and effects of transport inhibitors.
Biochem J 1993;290:701-706.
30. Slot JW, Geuze HJ, Gigengack S, Lienhard GE, James DE.
Immuno-localization of the insulin regulatable glucose
transporter in brown adipose tissue of the rat. J Cell Biol
1991;113:123-135.
31. De Fronzo RA; Ferranini, E. Insulin resistance. A multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dyslipidemia, and atherosclerotic cardiovascular disease. Diabetes Care 1991;14:173-194.
32. Garvey WT, Maianu L, Huecksteadt TP, Birnbaum MJ,
Molina JM. Pretranslational suppression of a glucose
33. Dohm GL, Elton CW, Friedman JE, Pilch PF, Pories WJ,
Atkinson SM, et al. Decreased expression of glucose
transporter in muscle from insulin-resistant patients. Am J
Physiol 1991;260:E459-E463.