Publicado en Rheumatology (May 2006) 45 (5):502-507

Traducido por Dolores Mayn

Las bases genticas de los Sndromes de Hiperlaxitud

Los reumatlogos han considerado durante mucho tiempo que la hiperlaxitud articular se
hereda. La agregacin familiar es sorprendente y el modo de herencia apunta de forma
importante a un modo autosmico dominante. La primera descripcin, en la literatura
reumatolgica, de la hiperlaxitud articular sintomtica se atribuye a Kirk, Ansell y Bywaters en
1966 que acuaron el trmino "Sndrome de Hiperlaxitud". Ms tarde, el reconocimiento del
pronstico, relativamente benigno en trminos de amenaza para la vida, condujo al uso del
trmino "Sndrome de Hiperlaxitud benigno" y, ms adelante, al de Sndrome de Hiperlaxitud
Articular (SHA).
Estos profesionales de la salud del principio creyeron que la hiperlaxitud articular
representaba meramente el lmite superior de una curva gausiana de la distribucin de la
amplitud del movimiento fisiolgico normal. Ms adelante, se dieron cuenta de que otros
tejidos conectivos diferentes al de las articulaciones, tales como la piel, el hueso y los ojos,
participaban en la fragilidad del tejido conectivo que se ve en el SHA. Estos signos clnicos de
la fragilidad del tejido conectivo son generalmente ms prominentes en enfermedades
hereditarias del tejido conectivo tales como el sndrome de Marfan (SM), la Osteognesis
Imperfecta (OI) y el sndrome de Ehlers-Danlos (SED). El sndrome de Marfan es una
enfermedad autosmica dominante caracterizada por dilatacin artica, subluxacin del
cristalino, hbito marfanoide y, de leve a moderada, hiperlaxitud articular. La Osteognesis
Imperfecta, otra enfermedad hereditaria autosmica dominante del tejido conectivo, se
caracteriza principalmente por diferentes grados de fragilidad sea, esclerticas azules, baja
estatura y leve hiperlaxitud articular. El SED comprende un grupo, tanto clnica como
genticamente heterogneo, de enfermedades del tejido conectivo de las cuales las principales
caractersticas son la hiperlaxitud articular, hiperextensibilidad en la piel, retraso en la
cicatrizacin de las heridas y cicatrices atrficas, y fragilidad generalizada del tejido conectivo.
Existe, de todas maneras, un solapamiento fenotpico entre estas formas de enfermedades
hereditarias del tejido conectivo. El hbito marfanoide, por ejemplo, se consideraba
anteriormente como exclusivo y patognomnico del SM. Actualmente, esta idea no es factible.
El hbito marfanoide se puede ver en varias de las enfermedades hereditarias del tejido
conectivo tal como se ilustra la tabla 2. De forma similar, las esclerticas azules, que antes se
crea, aparecan solamente en la Osteognesis Imperfecta, se consideran actualmente que

tienen una amplia relevancia como un marcador no especifico de una deficiencia del colgeno.
La hiperextensibilidad de la piel (y la facilidad para las equimosis, el retraso en la cicatrizacin
de las heridas y cicatrices atrficas) originariamente identificaban exclusivamente al SED, pero
ahora se ha comprobado que aparecen tambin en el SM. Aunque la fragilidad sea se
consider inicialmente como una caracterstica exclusiva de la OI se ha demostrado, con
densitmetros, que aparece tambin tanto en el SED como en el SM.
Con el reconocimiento de la presencia de una moderada fragilidad del tejido conectivo
diferente al de las articulaciones en las personas con SHA, se hizo evidente que el SHA es, en
s mismo, una forma infrareconocida de una enfermedad hereditaria del tejido conectivo. Las
personas con el SHA pueden presentar expresiones moderadas de hbito marfanoide,
osteoporosis, esclerticas azules, hiperextensibilidad de la piel, cicatrices atrficas y/o facilidad
para los hematomas. Puesto que estas caractersticas pueden estar tambin presentes en la
forma ms frecuente del SED, el tipo hiperlaxitud (llamado anteriormente tipo III), parece
cada vez ms probable que el SHA, si no es idntico, es indistinguible del SED tipo hiperlaxitud
(SED-H).

Clasificacin de la enfermedad
Los cientficos clnicos, los epidemilogos y los genetistas han intentado, hasta ahora, definir
las caractersticas clnicas de las enfermedades de manera que se consiguieran sistemas fiables
para su diagnstico y clasificacin. En el campo de las enfermedades hereditarias del tejido
conectivo, el primer intento para producir conjuntos de criterios diagnsticos fue la nosologa
de Berln de 1986, cuyo objetivo era cubrir la amplia gama de enfermedades hereditarias del
tejido conectivo. Con el advenimiento de la gentica molecular, la nosologa de Berln caduc
rpidamente y surgieron unos criterios revisados para el SM (criterios de Ghent) y para el SED
(criterios de Villefranche) en 1996 y 1998, respectivamente, que fueron seguidos por los
criterios validados de Brighton de 1998 para SHA en 2000. Tales conjuntos de criterios son
tiles para definir cohortes de personas para estudios de investigacin, pero representan
pobres sustitutos de instrumentos precisos de laboratorio capaces de identificar las causas
genticas especficas de la enfermedad.

La gentica de las enfermedades hereditarias del tejido conectivo

Hasta la fecha, la base gentica de la hiperlaxitud articular (HA) permanece totalmente
desconocida. Estudios de enfermedades hereditarias del tejido conectivo tales como el SED, el

SM, la Osteognesis Imperfecta, pueden dar importantes conclusiones de los mecanismos

subyacentes en la hiperlaxitud articular, ya que la hiperlaxitud articular, aunque en un grado
variable, es una caracterstica importante de todos estos sndromes. La matriz del tejido
conectivo consiste en colgenos fibrilares, fibrilinas, elastinas y proteoglicanos y, juntos, estos
componentes estructurales proporcionan, a la cpsula articular y a los ligamentos y tendones
subyacentes que la rodean, unas propiedades mecnicas nicas. La hiperlaxitud articular
puede presentarse de forma leve en el SM, causado por mutaciones en el gen de la fibrilina I,
y en la Osteognesis Imperfecta, causada por mutaciones en los genes que codifican el
colgeno tipo I, cuantitativamente el miembro ms importante de la familia de los colgenos
fibrilares. La HA es, de cualquier forma, ms prominente en los diferentes subtipos del SED y
las personas con SED proporcionan buenos modelos para el estudio de los mecanismos
genticos que subyacen en la HA.
La clasificacin de Villefranche para el SED reconoce 6 subtipos, basados en la severidad de
los rasgos clnicos, el defecto gentico y bioqumico subyacente, y los modos de herencia.
Junto con estos subtipos reconocidos existen, de todas maneras, muchas variantes raras que
no se pueden clasificar en ninguno de estos subgrupos, cuya base molecular, a menudo, no se
conoce. La HA es, aunque en grado variable, una caracterstica importante en todos los
subtipos del SED. En la mayora de las formas del SED se han identificado variaciones en los
genes que codifican los colgenos fibrilares, enzimas modificadas del colgeno, pero el defecto
molecular que subyace en la forma ms frecuente, el SED-H, y en el fenotipo relacionado,
SHA, permanece, en la actualidad, totalmente desconocido.
Los estudios genticos en personas y/o familias con SED-H, o con SHA, son escasos. En
analoga con otros tipos del SED, se han considerado genes que codifican colgenos o enzimas
modificadas de colgeno como genes candidatos para esas condiciones. Narcisi et al.
identificaron una mutacin en el gen COL3A1, que codifica el colgeno tipo III, en una familia
que presentaba caractersticas parecidas al SED-H. Normalmente, mutaciones en este gen dan
como resultado el SED tipo vascular. Esta forma se caracteriza por una facilidad importante
para las equimosis y fragilidad vascular, con riesgo de muerte prematura debido a rotura
vascular o intestinal. No se han identificado otras mutaciones en el gen COL3A1 en el SED-H y
es posible que los miembros afectados de esta familia presentaran, ms adelante en su vida,
problemas vasculares. Otro estudio investig la segregacin de los genes de colgeno en dos
familias con SHA. Este estudio excluy los genes COL3A1, COL5A1 y COL6A1, como genes
causantes de esta condicin, y no hubo indicacin de un fuerte enlace en los genes COL1A1 y
COLA2. En otro estudio, no se encontr asociacin entre las variantes COL2A1 y el SHA.

TABLA 1. Rasgos del habitus marfanoide:

Aracnodactilia (Signo de Steinberg+signos de las muecas)
Escoliosis
Pectus excavatum/carinatum

TABLA 2. Solapamiento Marfan se ve en los siguientes:

Aracnodactilia congnita contractural
Aneurisma artico torcico familiar
Diseccin artica familiar
Ectopia lentis familiar
Habitus familiar similar a Marfan
Fenotipo MASS (M= miopa, prolapso de la vlvula mitral; A=dilatacin artica leve; S= piel
estras; S=esqueleto, criterios menores SM)
Sndrome familiar de prolapso vlvula mitral
Sindrome de Stickler
Sndrome de Shprintzen-Golbderg
Homocistinuria
SED tipo cifoescoliosis
Sndrome de Hiperlaxitud Articular

EVALUACIN CLNICA E HISTORIA FAMILIAR

- Hiperextensibilidad de la
piel
- Retraso curacin heridas
- Cicatrices atrficas
- Facilidad hematomas
- Dislocacin congnita
caderas
- Fragilidad vascular

- Historia de fracturas
mltiples
- Baja Estatura
- Esclerticas azules

- Hbito marfanoide
(constitucin delgada y
alta, aracnodactilia)
- Ectopia lentis
- Dilatacin aorta o
aneurisma

SNDROMES EHLERSDANLOS? (diferente del

SED tipo hiperlaxitud)

OSTEOGENESIS
IMPERFECTA?

SNDROME DE MARFAN?

Criterios de Villefranche
(1997)

Clasificacin de Sillence
(1978)

Criterios de Ghent (1996)

BIOPSIA DE PIEL
Protena qumica colgenos Tipo I, III, V
Anlisis molecular COL1A1, COL1A2,
COL3A1, COL5A1, COL5A2

MUESTRA DE SANGRE
anlisis molecular de
FBN1

Evaluacin de otros signos

especficos (hipotona
muscular, contracturas,
rasgos dismrficos, retraso
mental)

OTROS SNDROMES
(PSACH, LARSSEN,
ULRICH)

- Piel fina, delgada e

hiperextensible.
- Estras atrficas pubertales
- Cicatrices leves como
papel de fumar
- Historia de resistencia a la
lidocana
- Habito marfanoide
incompleto
- No aneurismas/dilatacin
artica
- No ectopia lentis
SNDROME DE
HIPERLAXITUD
ARTICULAR o SED TIPO
III
Criterios de Brigthon (1998)

ms anlisis
apropiados

MUESTRA DE SANGRE
prueba en suero de
haploinsuficiencia en tenascina X

Recientemente, se identificado mutaciones en una molcula no colagenosa, la tenascina X,

en un subgrupo de personas con SED-H y con SHA. La tenascina X es una protena de la matriz
extracelular, que pertenece a la familia de las tenascinas. Inicialmente se identific una
ausencia completa de tenascina X en personas con un fenotipo parecido a SED tipo clsico
SED-C), caracterizado por hiperextensibilidad de la piel e hiperlaxitud articular, facilidad para
los hematomas y fragilidad de los tejidos pero sin la cicatrizacin atrfica tpica del SED-C.
Subsecuentemente se demostr que todos los obligados portadores heterocigotos tenan
niveles reducidos en suero de tenascina X. Aproximadamente la mitad estos individuos (5%)
padecan

hiperlaxitud

articular

generalizada,

asociada,

menudo,

con

luxaciones

subluxaciones articulares y dolor crnico msculo-esqueltico. Algo interesante fue que la

mayora de estos individuos eran mujeres, ninguno de los heterocigotos hombres eran
hiperlaxos. Estos hallazgos estn en concordancia con la elevada prevalencia del SED-H y el
SHA entre las mujeres. Juntos, todos estos hallazgos sugieren que una haploinsuficiencia de
tenascina X juega un rol en la patognesis de la hiperlaxitud articular, pero factores tales como
el gnero y sus genes modificadores afectan tambin, y con toda probabilidad, la hiperlaxitud.
De todas maneras, la haploinsuficiencia de tenascina X se presenta solamente en un pequeo
subgrupo de personas con HA ya que esta haploinsuficiencia se encontr solamente en un 510% de una serie de personas con SED-H, o SHA. La identificacin de mutaciones en tenascina
X es, de todas maneras, un importante modelo para el estudio de las bases genticas del SED
y de la hiperlaxitud articular. Es el primer ejemplo de mutaciones en un gen que codifica una
protena diferente del colgeno o una enzima modificadora del colgeno en este grupo de
condiciones. Sugiere maneras de estudiar la base gentica de la hiperlaxitud articular, y
tambin sugiere que mutaciones

en genes de otras protenas no colagenosas pueden dar

como resultado tanto el SED como la HA.

La hiperlaxitud articular tambin es una importante caracterstica de la mayora de los
subtipos diferentes del SED, diferentes del SED-H y de muchos fenotipos parecidos al SED que
no pueden clasificarse en ninguno de los 6 subtipos reconocidos. Las bases genticas
subyacente en estos fenotipos pueden proporcionar importantes luces en la base molecular de
la hiperlaxitud articular.
Por ejemplo, mutaciones en los genes que codifican el colgeno tipo 1 (COL1A1 y COL1A2)
juegan un rol muy importante en la patognesis de la hiperlaxitud articular. Mutaciones en
estos genes se asocian generalmente a la OI, una enfermedad rara del tejido conectivo
caracterizada por huesos dbiles. Las personas con OI sufren tambin frecuentemente de leve
hiperlaxitud articular. Un grupo especial de mutaciones en el colgeno tipo I y sus mutaciones

que conducen a un salto parcial o completo del exon 6 en los genes COL1A1 y COL1A2 dando
como resultado un proceso deficiente de la cadena N-terminal propeptide 1 o 2 de colgeno
tipo I. Estas mutaciones se ven de forma rara en el SED tipo artocalasia, caracterizado por una
importante hiperlaxitud articular, dislocacin congnita de cadera, osteopenia y anomalas
estructurales caractersticas de las fibrillas de colgeno. Recientemente identificamos una
persona con un fenotipo que mostraba solapamiento entre la Osteognesis Imperfecta y el
SED, con hiperlaxitud articular leve, luxaciones articulares recurrentes, leve hiperelasticidad de
la piel leve, osteopenia y esclerticas azules. Los anlisis de gentica molecular revelaron un
salto del exon 7 del gen COL1A2 que provocaba un proceso retrasado de N-propeptide de la
cadena 2 del colgeno tipo I (datos no publicados). Tambin se ha encontrado, un pequeo
nmero de mutaciones en el final N-propeptide de la regin helical del 2(I). Todas estas
personas mostraban una combinacin de sntomas del SED y de la OI. De forma similar, se
mostr que un salto de exon y sustituciones de glicina en la misma regin de la cadena 1(I)
daban como resultado un solapamiento fenotpico entre el SED y la OI, con hiperlaxitud
articular severa como una de las ms sorprendes caractersticas. Se mostr que estas
mutaciones impedan o retrasaban la eliminacin del procolgeno N-propeptide. En general,
estos hallazgos sugieren que una interferencia con el procesamiento N-propeptide de cualquier
cadena del colgeno tipo I es responsable de que aparezcan sntomas parecidos a los que se
presentan en el SED-H, con hiperlaxitud articular como una de sus mayores complicaciones. La
hiperlaxitud articular tambin se present como la principal caracterstica en un joven en quien
se identific una mutacin homocigtica en el gen COL1 A2. Esta mutacin condujo a la
introduccin de una terminacin prematura del codon terminador en el gen y a degradacin en
el RNA mediado por mutaciones terminadoras (nonsense-mediated RNA decay) de la
transcripcin del mutante, dando como resultado una ausencia total de la cadena 2 del
colgeno tipo I. Solamente en otras 6 personas, que presentaban todas ellas hiperlaxitud
articular, se ha descrito una ausencia total de 2(I). De adultos, estas personas tienen riesgo
de presentar insuficiencia artica y mitral y de ah, que esta forma haya sido reconocida como
un nuevo subtipo del SED, el subtipo cardaco valvular.
Excepcionalmente, mutaciones en el COL1A1 causan el subtipo clsico del SED, ya que ms
a menudo este subtipo es el resultado de mutaciones en los genes que codifican el colgeno
tipo V (COL5A1 y COL5A2). El colgeno tipo V es cuantitativamente un colgeno menor fibrilar
que interacciona con el colgeno tipo I durante la fibrilognesis y regula el dimetro de las
fibrillas. Mutaciones en el colgeno tipo V interaccionan con la fibrilognesis y dan como
resultado fibrillas que, cuando se miran al microscopio electrnico, tienen una forma y
dimetro sorprendente. El SED-C se caracteriza por piel suave y aterciopelada, formacin

anormal de cicatrices e hiperlaxitud articular. La hiperlaxitud articular es habitualmente

generalizada, afectando tanto a las grandes como a las pequeas articulaciones y puede variar
en severidad, de leve a severa, con complicaciones articulares importantes tales como
subluxaciones y dislocaciones. Cuando nacen, estas personas pueden presentar o dislocaciones
de caderas uni o bilaterales. Algunas personas adultas padecen dolor msculo-esqueltico
crnico a pesar de que las radiografas y otras pruebas de imagen son normales. En
aproximadamente un tercio de las personas, la enfermedad est causada por una mutacin
que conduce a un alelo no funcional del gen COL5A1 (alelo nulo) dando como resultado una
haploinsuficiencia del colgeno tipo V. En una proporcin ms pequea de personas, una
mutacin estructural COL5A1 y COL5A2, que da como resultado la produccin de una protena
de colgeno tipo V funcionalmente defectuosa, es la responsable del fenotipo.
En aproximadamente la mitad de las personas con el tipo clsico del SED, pueden
identificarse diferentes mutaciones en los genes de colgeno tipo V. En la otra mitad, la base
gentica del fenotipo es todava desconocida. No se pueden hacer relaciones fenotipo-genotipo
en la actualidad debido a la variabilidad inter e intrafamiliar en la severidad que se ve. A este
respecto es importante prestar atencin al hecho de que puede existir un solapamiento clnico
entre una forma leve de SED-C y el SED-H. Estos lo ilustran dos pedigrs con el tipo clsico del
SED en los cuales los nios afectados presentaban un fenotipo completo del tipo clsico del
SED mientras que los padres afectados mostraban solamente leve y localizada hiperlaxitud
articular y no tenan hiperelasticidad de la piel ni cicatrices atrficas sugiriendo el diagnstico
de SED-H o SHA en lugar del diagnstico de SED-C. De forma sorprendente, los anlisis de
gentica molecular mostraron la presencia de un alelo no funcional tanto en los nios
afectados como en los padres afectados en ambos pedigrs (observaciones de los autores).
Estos ejemplos muestran que el SED-C puede ser leve con solamente alguna hiperlaxitud
articular localizada como caracterstica, y la posibilidad de un alelo nulo en el COL5A1 debe
tenerse en cuenta en las personas que presentan hiperlaxitud articular.
Con excepcin del SED, la OI y el SM, la hiperlaxitud articular puede presentarse en otras
condiciones gentica raras. La pseudo-acondrodisplasia, por ejemplo, es una enfermedad
autosmica dominante caracterizada por baja estatura, extremidades pequeas y laxitud
ligamentosa la cual es ms importante en las manos y los dedos. De todas maneras, la
movilidad de los codos puede estar restringida y, en las caderas,

pueden desarrollarse

contracturas en flexin. La osteoartrosis prematura es frecuente en caderas y rodillas. sta,

relativamente leve condicin, est causada por mutaciones en el gen que codifica COMP, una
protena de la matriz oligomrica del cartlago. sta es una amplia glicoprotena pentamrica,

que est presente en la matriz extracelular de los condrocitos, en los tendones y en los
ligamentos, donde interacciona con los colgenos tipo I y tipo II.
La hiperlaxitud articular y las dislocaciones mltiples congnitas de caderas, codos y rodillas
son las principales caractersticas del sndrome de Larsen. Otros sntomas de esta condicin
incluyen una apariencia facial caracterstica (con cara plana, frente prominente, amplio espacio
entre los ojos y un puente nasal deprimido), manos anormales con metacarpianos cortos y
dedos

cilndricos,

fisura

palatina,

pies

equinovaros,

anomalas

dentales

lesiones

cardiovasculares. Recientemente, se han encontrado mutaciones heterocigoticas en dos

familias en el gen que codifica la filamina, una protena citoplasmtica que parece estar
involucrada en la segmentacin vertebral, la formacin articular y la osificacin endocondral.
Otro locus del sndrome de Larsen (LAR1) se localiz anteriormente en el cromosoma 3p.
La hiperextensibilidad articular distal, especialmente en muecas y tobillos, en combinacin
con contracturas proximales y debilidad muscular generalizada es el distintivo de la distrofia
severa muscular congnita conocida como la enfermedad de Ullrich o distrofia muscular
esclertica y distrfica. El hallazgo caracterstico de la laxitud distal excesiva es sorprendente y
hace que, a menudo, se tenga en cuenta en el diagnstico el SED. Esta condicin est causada
por mutaciones recesivas en los genes que codifican el colgeno tipo VI, especficamente
COL6A2 y COL6A3, pero tambin puede ser el resultado de mutaciones heterocigticas en los
genes COL6A1, COL6A2 y COL6A3.

Otros genes candidatos

Hasta el momento, estudios en ratones transgnicos han sugerido muy pocos otros genes
candidatos para la hiperlaxitud articular. Varios miembros de una amplia familia de
proteoglicanos segregados, la pequea leucina rica en proteoglicanos (SLRPs) ha mostrado
interaccionar directamente con los colgenos fibrilares, modulando, por lo tanto, la formacin
de fibrillas, su crecimiento y morfologa in vitro. Su importancia en la regulacin de la
fibrilogensis se ha mostrado clara a partir de estudios de deficiencia de SLRP en ratones,
algunos de los cuales tienen un fenotipo parecido al SED. Por ejemplo, lumican y fibromodulina
son dos miembros de esta familia que regulan el ensamblaje de los colgenos a fin de que se
conviertan en fibrillas ms organizadas en los tejidos conectivos. La deficiencia en ratones de
ambos de estos proteoglicanos se manifiesta con severa hiperlaxitud articular y osteoartritis
dependiente de la edad. La deficiencia slo en fibromodulina da como resultado una reduccin
en la fortaleza de los tendones, mientras que la rigidez de los mismos est reducida en la

deficiencia de lumican de una manera dependiente de la dosis. Asimismo, la deficiencia de los

ratones en decorin, dermatopotin o mimecan muestra caractersticas parecidas al SED tales
como la hiperextensibilidad de la piel o cambios estructurales en el dimetro de las fibrillas de
colgeno aunque, de momento, no se han documentado ejemplos humanos para estos
diferentes modelos de ratones. Sztrolovics et al. estudiaron las secuencias codificadoras de la
decorina, biglican y fibromodulina humanas en personas con SED-H pero no detectaron
ninguna mutacin. En la actualidad, hay una cuestin abierta que es, hasta qu punto,
mutaciones extensas en SLRP o incluso en otras molculas candidatas son responsables del
SED-H o SHA en humanos.

Gua para las pruebas del diagnstico bioqumico y molecular en afectados

por hiperlaxitud articular
Cuando una persona se presenta en la clnica con hiperlaxitud articular, son imprescindibles
una evaluacin clnica y una historia familiar a fin de excluir otros signos de fragilidad del
tejido conectivo; en particular, deben buscarse signos clnicos indicativos de enfermedades
ms serias del SED. La presencia de una marcada hiperelasticidad de la piel, cicatrizacin
atrfica y una facilidad importante para los hematomas sugieren SED-C, mientras que una
historia de dislocacin congnita de cadera es la caracterstica principal del subtipo
artrocalasia. Una excesiva facilidad para los hematomas o una historia familiar de roturas
vasculares o intestinales o la muerte repentina de algn familiar tiene que hacer sospechar el
subtipo vascular del SED. Una historia mdica de varias fracturas con un traumatismo mnimo,
baja estatura y esclerticas azules debe sugerir Osteognesis Imperfecta. Cuando una leve
laxitud articular se asocia con hbito marfanoide (constitucin alta y delgada, aracnodactilia), y
unido a esto, existe una historia de ectopia lentis o dilatacin de la raz artica o aneurismas se
debe sospechar un SM. La misma combinacin sin manifestaciones oculares o cardacas apunta
en la mayora de casos a SED-H (o SHA) con hbito marfanoide. Otras caractersticas y
sntomas clnicos deben apuntar al diagnstico de PSACH, sndrome de Larsen, distrofia
muscular de Ullrich, o incluso otras condiciones en las cuales la hiperlaxitud articular juega un
rol importante.
Cuando se sospecha la presencia de OI o SM se debe pensar que anlisis adicionales
morfolgicos, bioqumicos y/o moleculares estn disponibles para confirmar el diagnstico. En
caso de que se sospeche SM, se pueden realizar anlisis moleculares del gen de la fibrilina 1
en el DNA genmico en leucocitos tomados de muestras de sangre. En el caso de que se
sospeche SED u OI, se puede llevar a cabo una biopsia de piel para realizar estudios

10

bioqumicos de los colgenos tipo I, II, y V. Dependiendo de la valoracin clnica y bioqumica,

se pueden llevar a cabo ms anlisis moleculares en el DNA extrado de fibroblastos cultivados.
Este enfoque ayuda a identificar los defectos genticos subyacentes en la hiperlaxitud articular
en personas con alguno de los, bien conocidos, subtipos de SED tales como el clsico, vascular
y artrocalasia, lo mismo que en algunas formas ms raras, y clasificadas como variantes, tales
como el fenotipo OI/SED y el fenotipo cardaco valvular. En estas personas, la elucidacin
directa de los defectos bioqumicos o moleculares subyacentes en su fenotipo puede ayudar a
confirmar su subtipo especfico de SED, ya que esto no es, honradamente posible, a partir del
examen clnico. Esto puede tener importantes implicaciones para el consejo gentico, el
tratamiento y terapia preventiva y adems, proporciona la posibilidad de un diagnstico
prenatal o pre-implantacional. Los anlisis bioqumicos de los colgenos fibrilares y el anlisis
de las mutaciones respectivas son, de todas formas y en la mayora de las personas que
presentan SED-H o SHA, normales. Para los mdicos, y en el Reino Unido, todas las
investigaciones comentadas en esta revisin y basadas en anlisis de laboratorio a travs de la
Red de Pruebas Genticas (Genetic Testing Network), con excepcin del anlisis de la
fibrilina1, son un lujo que, en el mejor de los casos, es muy difcil que se pueda realizar, y en
el peor, no est disponible.

Resumen
Las enfermedades hereditarias del tejido conectivo tienen, en su presentacin clnica, una
amplia variedad de signos, sntomas y complicaciones, muchas de las cuales se solapan, en
cierto o grado, entre varias condiciones. En general, las formas ms raras de estas condiciones
pueden identificarse, en la prctica clnica, por el sorprendente grado con el que se manifiestan
estos fenotipos y, en estas condiciones, las anomalas genticas y los modos de herencia se
entienden bastante bien. Respecto a la forma ms frecuente, el Sndrome de Ehlers-Danlos
tipo hiperlaxitud y el Sndrome de Hiperlaxitud, la gentica hasta el momento no se comprende
bien. Es probable que, en estas condiciones, exista una combinacin de factores y es un punto
de atencin importante para una mayor investigacin.
Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

Referencias bibliogrficas
1. Kirk JA, Ansell BM, Bywaters EG. The hypermobility syndrome. Musculoskeletal
complaints

associated

with

generalized

joint

hypermobility.

Ann

Rheum

Dis

1967;26:41925.

11

2. Wood PH. Is hypermobility a discrete entity? Proc R Soc Med 1971;64:6902.

3. Grahame R, Pyeritz RE. The Marfan syndrome: joint and skin manifestations are
prevalent and correlated. Br J Rheumatol 1995;34:12631.
4. Steinman B, Royce P, Superti-Furga A. The Ehlers-Danlos Syndrome. In: Royce P,
Steinmann B, ed. Connective tissue and its heritable disorders, 2nd edn. New York:
Wiley-Liss, Inc., 2002:431523.
5. Dolan AL, Arden NK, Grahame R, Spector TD. Assessment of bone in Ehlers Danlos
syndrome by ultrasound and densitometry. Ann Rheum Dis 1998;57:6303.
6. Le Parc JM, Molcard S, Tubach F. Bone mineral density in Marfan syndrome.
Rheumatology 2001;40:3589.
7. Grahame

R,

Edwards

JC,

Pitcher

D,

Gabell

A,

Harvey

W.

clinical

and

echocardiographic study of patients with the hypermobility syndrome. Ann Rheum Dis
1981;40:5416.
8. Mishra MB, Ryan P, Atkinson P et al. Extra-articular features of benign joint
hypermobility syndrome. Br J Rheumatol 1996;35:8616.
9. Grahame R. Joint hypermobility and genetic collagen disorders: are they related? Arch
Dis Child 1999;80:18891.
10. Beighton P, de Paepe A, Danks D et al. International Nosology of Heritable Disorders of
Connective Tissue, Berlin, 1986. Am J Med Genet 1988;29:58194.
11. De Paepe A, Devereux RB, Dietz HC, Hennekam RC, Pyeritz RE. Revised diagnostic
criteria for the Marfan syndrome. Am J Med Genet 1996;62:41726.
12. Beighton P, De Paepe A, Steinmann B, Tsipouras P, Wenstrup RJ. Ehlers-Danlos
syndromes: revised nosology, Villefranche, 1997. Ehlers-Danlos National Foundation
(USA) and Ehlers-Danlos Support Group (UK). Am J Med Genet 1998;77:317.
13. Grahame R, Bird HA, Child A. The revised (Brighton 1998) criteria for the diagnosis of
benign joint hypermobility syndrome (BJHS). J Rheumatol 2000;27:17779.
14. Narcisi P, Richards AJ, Ferguson SD, Pope FM. A family with Ehlers-Danlos syndrome
type III/articular hypermobility syndrome has a glycine 637 to serine substitution in
type III collagen. Hum Mol Genet 1994;3:161720.
15. Henney AM, Brotherton DH, Child AH, Humphries SE, Grahame R. Segregation analysis
of collagen genes in two families with joint hypermobility syndrome. Br J Rheumatol
1992;31:16974.
16. Wordsworth P, Ogilvie D, Smith R, Sykes B. Joint mobility with particular reference to
racial variation and inherited connective tissue disorders. Br J Rheumatol 1987;26:9
12.

12

17. Zweers MC, Bristow J, Steijlen PM et al. Haploinsufficiency of TNXB is associated with
hypermobility type of Ehlers-Danlos syndrome. Am J Hum Genet 2003;73:21417.
18. Schalkwijk J, Zweers MC, Steijlen PM et al. A recessive form of the Ehlers-Danlos
syndrome caused by tenascin-X deficiency. N Engl J Med 2001;345:116775.
19. Giunta C, Superti-Furga A, Spranger S, Cole WG, Steinmann B. Ehlers-Danlos syndrome
type VII: clinical features and molecular defects. J Bone Joint Surg Am 1999;81:225
38.
20. Raff ML, Craigen WJ, Smith LT, Keene DR, Byers PH. Partial COL1A2 gene duplication
produces features of osteogenesis imperfecta and Ehlers-Danlos syndrome type VII.
Hum Genet 2000;106:1928.
21. Nicholls AC, Oliver J, Renouf DV, Heath DA, Pope FM. The molecular defect in a family
with mild atypical osteogenesis imperfecta and extreme joint hypermobility: exon
skipping caused by an 11-bp deletion from an intron in one COL1A2 allele. Hum Genet
1992;88:62733.
22. Feshchenko S, Brinckmann J, Lehmann HW, Koch HG, Muller PK, Kugler S.
Identification of a new heterozygous point mutation in the COL1A2 gene leading to
skipping of exon 9 in a patient with joint laxity, hyperextensibility of skin and blue
sclerae. Mutations in brief no. 166. Online. Hum Mutat 1998;12:138.
23. Sippola M, Kaffe S, Prockop DJ. A heterozygous defect for structurally altered pro-alpha
2 chain of type I procollagen in a mild variant of osteogenesis imperfecta. The altered
structure decreases the thermal stability of procollagen and makes it resistant to
procollagen N-proteinase. J Biol Chem 1984;259:14094100.
24. Dombrowski KE, Vogel BE, Prockop DJ. Mutations that alter the primary structure of
type I procollagen have long-range effects on its cleavage by procollagen N-proteinase.
Biochemistry 1989;28:710712.
25. Cabral WA, Makareeva E, Colige A et al. Mutations near amino end of alpha 1(I)
collagen cause combined OI/EDS by interference with N-propeptide processing. J Biol
Chem 2005;280:1925969.
26. Nicholls AC, Osse G, Schloon HG et al. The clinical features of homozygous alpha 2(I)
collagen deficient osteogenesis imperfecta. J Med Genet 1984;21:25762.
27. Sasaki T, Arai K, Ono M, Yamaguchi T, Furuta S, Nagai Y. Ehlers-Danlos syndrome. A
variant characterized by the deficiency of pro alpha 2 chain of type I procollagen. Arch
Dermatol 1987;123:769.
28. Hata R, Kurata S, Shinkai H. Existence of malfunctioning pro alpha2(I) collagen genes
in a patient with a pro alpha 2(I)-chain-defective variant of Ehlers-Danlos syndrome.
Eur J Biochem 1988;174:2317.

13

29. Nicholls AC, Valler D, Wallis S, Pope FM. Homozygosity for a splice site mutation of the
COL1A2 gene yields a non-functional pro(alpha)2(I) chain and an EDS/OI clinical
phenotype. J Med Genet 2001;38:1326.
30. Schwarze U, Hata R, McKusick VA et al. Rare autosomal recessive cardiac valvular form
of Ehlers-Danlos syndrome results from mutations in the COL1A2 gene that activate the
nonsense-mediated RNA decay pathway. Am J Hum Genet 2004;74:91730.
31. Nuytinck L, Freund M, Lagae L, Pierard GE, Hermanns-Le T, De Paepe A. Classical
Ehlers-Danlos syndrome caused by a mutation in type I collagen. Am J Hum Genet
2000;66:1398402.
32. Birk DE. Type V collagen: heterotypic type I/V collagen interactions in the regulation of
fibril assembly. Micron 2001;32:22337.
33. Hausser I, Anton-Lamprecht I. Differential ultrastructural aberrations of collagen fibrils
in Ehlers-Danlos syndrome types I-IV as a means of diagnostics and classification. Hum
Genet 1994;93:394407.
34. Malfait F, Coucke P, Symoens S, Loeys B, Nuytinck L, De Paepe A. The molecular basis
of classic Ehlers-Danlos syndrome: a comprehensive study of biochemical and
molecular findings in 48 unrelated patients. Hum Mutat 2005;25:2837.
35. Briggs MD, Hoffman SM, King LM et al. Pseudoachondroplasia and multiple epiphyseal
dysplasia due to mutations in the cartilage oligomeric matrix protein gene. Nat Genet
1995;10:3306.
36. Thur J, Rosenberg K, Nitsche DP et al. Mutations in cartilage oligomeric matrix protein
causing pseudoachondroplasia and multiple epiphyseal dysplasia affect binding of
calcium and collagen I, II, and IX. J Biol Chem 2001;276:608392.
37. Krakow D, Robertson SP, King LM, Morgan T, Sebald ET, Bertolotto C et al. Mutations in
the gene encoding filamin B disrupt vertebral segmentation, joint formation and
skeletogenesis. Nat Genet 2004;36:40510.
38. Vujic M, Hallstensson K, Wahlstrom J, Lundberg A, Langmaack C, Martinson T.
Localization of a gene for autosomal dominant Larsen syndrome to chromosome region
3p21.114.1in the proximity of, but distinct from, the COL7A1 locus. Am J Hum Genet
1995;57:110413.
39. Mercuri E, Lampe A, Straub V et al. Congenital muscular dystrophy with short stature,
proximal contractures and distal laxity. Neuropediatrics 2004;35:2249.
40. Camacho Vanegas O, Bertini E, Zhang RZ et al. Ullrich scleroatonic muscular dystrophy
is caused by recessive mutations in collagen type VI. Proc Natl Acad Sci USA
2001;98:751621.

14

41. Pan TC, Zhang RZ, Sudano DG, Marie SK, Bonnemann CG, Chu ML. New molecular
mechanism for Ullrich congenital muscular dystrophy: a heterozygous in-frame deletion
in the COL6A1 gene causes a severe phenotype. Am J Hum Genet 2003;73:35569.
42. Baker NL, Morgelin M, Peat R et al. Dominant collagen VI mutations are a common
cause of Ullrich congenital muscular dystrophy. Hum Mol Genet 2005;14:27993.
43. Jepsen KJ, Wu F, Peragallo JH et al. A syndrome of joint laxity and impaired tendon
integrity in lumican- and fibromodulin-deficient mice. J Biol Chem 2002;277:3553240.
44. Danielson KG, Baribault H, Holmes DF, Graham H, Kadler KE, Iozzo RV. Targeted
disruption of decorin leads to abnormal collagen fibril morphology and skin fragility. J
Cell Biol 1997;136:72943.
45. Takeda U, Utani A, Wu J et al. Targeted disruption of dermatopontin causes abnormal
collagen fibrillogenesis. J Invest Dermatol 2002;119:67883.
46. Tasheva ES, Koester A, Paulsen AQ et al. Mimecan/osteoglycin-deficient mice have
collagen fibril abnormalities. Mol Vis 2002;8:40715.
47. Sztrolovics R, van der Rest M, Roughley PJ. Identification of type I collagen gene
polymorphisms: tolerance of sequence variation at an alpha 2(I) helix Y position. Matrix
Biol 1994;14:919.
48. Sillence DO, Rimoin DL. Classification of osteogenesis imperfect. Lancet 1978;1:1041
2.
49. De Paepe A, Devereux RB, Dietz HC, Hennekam RC, Pyeritz RE. Revised diagnostic
criteria for the Marfan syndrome. Am J Med Genet 1996;62:41726.

Autores
F. Malfait, A. Hakim, A. De Paepe y R. Grahame

15