Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
HIPERPROLACT INEM IA
La hiperprolactinemia es la causa ms frecuente de anovulacin crnica hipofisaria. De
acuerdo a su severidad, puede causar defectos de la fase ltea, oligoovulacin, anovulacin
y amenorrea. Puede ser causa de anovulacin o asociarse a la anovulacin de otras causas.
Se presenta en el 1,2% de las mujeres y en el 0,17% de los hombres.
El cuadro clnico incluye galactorrea, trastornos menstruales infertilidad y sntomas de
hipoestrinismo. En las pacientes con amenorrea, independientemente de su etiologa, un 1520% presentan hiperprolactinemia. La incidencia de sta aumenta al 60-70% cuando existe
galactorrea, sobre todo espontnea. Cuando la galactorrea se asocia a amenorrea, la
incidencia de hiperprolactinemia es severa y la de prolactinoma es alta.
CAUSAS DE HIPERPROLACTINEMIA.
La hiperprolactinemia es la alteracin hipotlamo-hipofisaria ms frecuente en la clnica
endocrinolgica. Existen mltiples causas que la provocan, siendo las ms frecuentes el
adenoma hipofisario que segrega prolactina o prolactinoma, que es el tumor hipofisario ms
frecuente (considerado micro o macroprolactinoma segn su tamao sea inferior o superior
a 1 cm., respectivamente) y las idiopticas.
1. Condiciones Fisiolgicas que causan hiperprolactinemia.
a)
b)
c)
d)
e)
f)
g)
h)
i)
4. Hiperprolactinemia Idioptica.
Este diagnstico es por exclusin, existiendo dos teoras para explicar este origen:
Pequeo prolactinomas no detectables por examen radiolgico.
Disfuncin reguladora hipotlamo-hipofisaria.
En el seguimiento de estas pacientes, en el 30% los niveles de PRL se normalizan,
aumentan en el 17% y permanecen sin variacin en el 53%.
Muchas variables fisiolgicas pueden elevar los valores de PRL. Durante el embarazo la
elevacin de la PRL es estimulada por los altos niveles de estrgenos y de progesterona
circulantes, que tienen un efecto inhibitorio sobre la produccin de leche a nivel de las
mamas. Despus del parto, al caer los niveles de estrgenos y progesterona, ocurre la
lactancia.
Los aminocidos en una comida proteica pueden estimular la liberacin de PRL; tambin la
estimulacin mamaria, el estrs, venipunturas, ciruga y traumas torcicos pueden tener el
mismo efecto.
Es por eso que el mejor tiempo para medir la hormona es al final de la maana al principio
del medioda, 1-2 horas despus de una comida de un examen de mamas. Esto es
importante si los niveles iniciales de PRL muestran una ligera elevacin y se va a realizar una
nueva determinacin.
En pacientes con hipotiroidismo primario la TRH est elevada por la retroalimentacin
negativa ejercida por un nivel bajo de tirotrofina. La TRH elevada puede estimular la secrecin
de PRL, teniendo como resultado una galactorrea (40% de los pacientes).
Otro mecanismo de una prolactinemia elevada es una disminucin del aclaramiento renal.
El nivel de PRL rara vez es mayor de 100 ng/mL en pacientes con hipotiroidismo. La
elevacin de la TRH puede causar tanto hipertrofia como hiperplasia de la glndula pituitaria.
Esto puede llevar a interpretar incorrectamente un nivel de PRL elevado y a considerar una
glndula pituitaria agrandada como un tumor hipofisario. Por tanto, es importante medir la
TSH en toda paciente con hiperprolactinemia para descartar un hipotiroidismo como causa
subyacente.
Los tumores de la hipfisis representan aproximadamente el 10% de los tumores del
cerebro. La hiperprolactinemia asociada a tumores hipofisarios puede ser debida a un factor
mecnico, al impedirse la accin de la Dopamina hipotalmica sobre la hipfisis o bien a una
hipersecrecin de PRL por el prolactinoma.
Los prolactinomas representan del 60-70% de los tumores hipofisarios y se clasifican en:
Microadenomas (< 10 mm de dimetro).
Macroadenomas (> 10 mm de dimetro).
Los niveles de PRL se relacionan con el tamao del tumor; muchos microadenomas dejados
sin tratar permanecen estables o pueden regresar. Es por esa razn que no se requiere
terapia supresiva; sin embargo, es recomendable el seguimiento de estas pacientes por la
posibilidad, aunque rara, de que se produzca un crecimiento del tumor.
Los macroadenomas tienen una tendencia inherente a crecer. El tumor puede causar
sntomas como cefalea y trastornos visuales (disminucin de la agudeza visual, dficit de los
campos visuales, visin borrosa y oftalmoplejia), siendo la hemianopsia bitemporal
secundaria a compresin del quiasma ptico la alteracin visual ms comn. Los niveles de
PRL son generalmente mayores de 250 ng/mL. Estos tumores tienden a responder bien a la
teraputica mdica lo que da como resultado disminucin del tamao del tumor y de los
niveles de PRL.
Existen otros tumores hipofisarios secretores de hormonas, poco frecuentes, que pueden
tambin secretar PRL (Sndrome de Cushing, Sndrome de Nelson y la Acromegalia).
La prevalencia de hiperprolactinemia en el sndrome de ovarios poliquisticos se ha reportado
hasta un 17%. La causa no es bien conocida. Los niveles de PRL tienden a estar por debajo
de 50 ng/mL. Existen controversias respecto a si el tratamiento de la hiperprolactinemia
puede mejorar la ovulacin.
Lesiones del hipotlamo como los tumores, la sarcoidosis, silla turca vaca, hipofisitis
linfoctica, pueden causar deplecin de Dopamina, interrumpiendo su paso a la hipfisis. La
deplecin de Dopamina resultar en la prdida de la inhibicin tnica de secrecin de PRL
con la hiperprolactinemia subsiguiente. Los niveles de PRL pueden estar ligeramente
elevados a pesar de una enfermedad cerebral importante; es por esta razn que se debe
indicar el estudio radiolgico del crneo cuando no puede ser hallada una causa patolgica
de hiperprolactinemia en la anamnesis, el examen fsico y por las pruebas de laboratorio.
La insuficiencia renal crnica causa hiperprolactinemia en el 50-90% de las pacientes,
ocurriendo como resultado de una prolongacin del aclaramiento renal de la PRL, lo que se
corrige despus del trasplante renal.
Otras causas, aunque raras, de hiperprolactinemia incluyen lesiones de la pared torcica y
de la mdula cervical; los niveles de PRL se elevan a travs de la estimulacin del arco
reflejo neural aferente.
Tambin puede existir produccin ectpica de PRL en el carcinoma de clulas renales,
teratoma ovrico, carcinoma broncgeno e hipernefroma.
CUADRO CLINICO.
La hiperprolactinemia se presenta, con frecuencia, con trastornos del ciclo menstrual e
infertilidad relacionados con la supresin de GnRH. A cualquier paciente con trastornos
menstruales se le deben indicar determinaciones de PRL, TSH y Beta-HCG.
Un 30% de las pacientes con hiperprolactinemia se presentan con galactorrea. Este bajo
porcentaje est dado, bien por sensibilidad individual a la PRL, por hipoestrinismo o por
respuesta diferente de la mama, dado el polimorfismo molecular de la PRL, en que
molculas de PRL inmunorreactivas son biolgicamente inactivas (llamadas big-PRL y bigbig PRL). Estos raros casos de hiperprolactinemia incluso elevada y mantenida con funcin
ovrica normal y comprobada fertilidad, que son debidas a molculas de PRL de elevado
peso molecular y disminucin de la actividad biolgica. Estas formas de PRL de elevado
peso molecular se encuentran tanto en las hiperprolactinemias idiopticas como en los
prolactinomas, y su implicacin clnica es todava incierta.
La disfuncin gonadal es consecuencia de la hiperprolactinemia. Las mujeres en edad
reproductora suelen presentar alteraciones menstruales, como amenorrea, oligomenorrea, e
infertilidad. La galactorrea est presente en el 30%-80% de casos y puede estar relacionada
con la duracin de la disfuncin gonadal; las mujeres con mayor duracin de la amenorrea
presentan probablemente menos galactorrea lo que refleja la deficiencia prolongada de
estrgenos pues el hipoestrinismo secundario a un hipogonadismo crnico causado por una
hiperprolactinemia puede producir una desaparicin paradjica de la galactorrea.
Se observa hiperprolactinemia en un 20%-30% de casos de ovarios poliqusticos.
En las mujeres, la hiperprolactinemia tambin puede presentarse asociada a una fase luteal
insuficiente, que consiste en "ciclos regulares" y ovulatorios, pero con produccin insuficiente
de progesterona, lo que origina infertilidad.
Tambin la hiperprolactinemia transitoria o intermitente, que corresponde a moderadas
elevaciones de PRL de forma transitoria, generalmente periovulatorias o al final del ciclo, que
no son suficientes para interferir con la maduracin folicular, ovulacin o funcin del cuerpo
lteo, pero s impiden la fertilizacin y/o implantacin.
DIAGNOSTICO.
La PRL es secretada de forma pulstil y responde a muchos estmulos fisiolgicos, por lo
que una determinacin de PRL, aunque sea ligeramente elevada, debe ser repetida al final de
la maana o al principio del medioda.
El diagnstico de hiperprolactinemia se basa en la anamnesis, el examen fsico y las
pruebas de laboratorio, debindose descartar siempre una causa hipotlamo-hipofisiaria de
la misma.
Un nivel dado de PRL es generalmente predictivo del tipo de tumor hipofisario. La incidencia
se comporta de la siguiente manera:
Incidencia
Niveles de PRL
25%
50 mg/mL
50%
100 mg/mL
100%
Aunque se han visto causas de tumores hipofisarios e hipotalmicos con valores < 50
ng/mL. Los niveles de PRL, a ttulo orientativo, nos pueden informar sobre el origen de la
hiperprolactinemia, as:
1. Niveles de PRL inferiores a 50 ng/mL:
Suelen producir oligomenorrea, fase luteal insuficiente, o ciclos regulares con
hiperprolactinemia transitoria o intermitente. Infertilidad en la mayora de casos. Suelen
deberse a alteraciones funcionales.
TRATAMIENTO.
Debe ir encaminado a tratar la causa que produce la hiperprolactinemia y a las necesidades
de la paciente. Con ello, se deben normalizar los niveles de PRL, restaurar la funcin gonadal
y detener la progresin de la osteopenia y, posiblemente, revertir el proceso.
Existen dos indicaciones absolutas para el tratamiento, que son: a) El deseo de restaurar la
fertilidad, y b) La presencia de un macroadenoma.
En los casos de hiperprolactinemia secundaria se debe eliminar la causa desencadenante
(como sucede con los medicamentos antidopaminrgicos y el hipotiroidismo).
Los medicamentos que pudieran ser los causantes de la hiperprolactinemia deben ser
suspendidos o sustituidos por otros. De no ser esto posible, a pesar de los valores de PRL
deben administrarse estrgenos a cualquiera de estas pacientes s estn hipoestrnicas.
De diagnosticarse un hipotiroidismo se administrar terapia de reemplazo con levotirosina,
con lo que se aliviarn los sntomas del mismo y se normalizarn los niveles de PRL.
En las pacientes con hipogonadismo asociado, el tratamiento puede instituirse con agonistas
de la Dopamina o con regmenes de estrgenos-progestgenos, evitando el efecto de los
niveles bajos de estrgenos sobre el metabolismo seo.
La hiperprolactinemia que causa hipogonadismo puede presentarse como una infertilidad. La
Bromocriptina y la pergolida resultan efectivas, normalizando los niveles de PRL y
produciendo la ovulacin por este mecanismo.
El tratamiento de induccin de la ovulacin puede ser de dos maneras:
Se administrar el medicamento en la fase folicular del ciclo menstrual suspendiendo el
medicamento si la ovulacin se produce. Esta forma de tratamiento evita la administracin
del medicamento de producirse un embarazo. Alternativamente, la droga puede ser
administrada hasta la primera falta del perodo menstrual y luego suprimirla, aunque no se
han reportado efectos teratognicos con estas drogas.
Las pacientes que no pueden tolerar el tratamiento con agonistas de la Dopamina pueden
ser tratadas con agonistas de los factores de la liberacin (GnRH).
En general los microadenomas no incrementan su tamao. La indicacin del tratamiento en
microadenomas y en la hiperprolactinemia idioptica vienen dados por la necesidad de
producir alivio de los sntomas de la misma.
Es discutible el tratamiento en pacientes que no desean reproduccin o en mujeres que ya
no estn en edad frtil.
La mayor parte de los estudios y anlisis retrospectivos, de seguimiento de pacientes con
hiperprolactinemia no tratada, muestran que la mayora de los prolactinomas tienen un curso
clnicamente benigno. De la informacin disponible, el riesgo de crecimiento de un tumor
identificado, parece ser muy pequeo, del orden del 3% al 7%.
La hiperprolactinemia funcional que no est asociada a trastornos del ciclo ni a infertilidad, no
requiere tratamiento. Si la utilizacin de progestgenos en forma cclica corrige los
problemas del ciclo asociados a hiperprolactinemia no es necesario proponer otro esquema.
La teraputica con los agonistas de la Dopamina normaliza los niveles de PRL.
En mujeres con perodos menstruales regulares y galactorrea tolerable no hay indicacin de
tratamiento mdico. En estos casos los niveles de estrgenos son normales no
constituyendo un riesgo de osteoporosis.
En pacientes con sntomas de hipoestrinismo que no pueden tolerar la teraputica con
agonista de la Dopamina la teraputica con estrgenos es la de eleccin.
Debe realizarse un seguimiento radiolgico anual durante 2 aos para confirmar que no ha
ocurrido crecimiento tumoral. Posteriormente, se realizan determinaciones de PRL una vez
por ao.
Es improbable que una prolactinemia crezca sin el incremento de los niveles de PRL.
El tratamiento puede ser temporalmente suspendido cada 2 aos y la paciente ser
reevaluada pues puede ocurrir la curacin.
Los macroadenomas demuestran una tendencia a crecer, por lo que deben ser tratados.
La terapia de primera eleccin para restaurar la fertilidad en la hiperprolactinemia es el
tratamiento mdico. En los casos de tumores hipofisarios (micro y macro prolactinomas),
existen terapias alternativas o concomitantes, como radioterapia y ciruga.
I.
TRATAMIENTO MEDICO.
Se administra por va oral, en dosis de 2,5-7,5 mg/da. Las dosis teraputicas oscilan
entre 5-10 mg/da. Debe comenzarse con dosis mnimas, que se van incrementando
paulatinamente hasta obtener el efecto deseado.
Otra indicacin de la Bromocriptina es la supresin de la lactancia en el postparto, en
dosis de 5 a 7,5 mg/da durante 14 das.
La Bromocriptina debe ser ingerida despus de alimentos; se propone que la mayor
dosis sea tomada en la noche para disminuir los efectos secundarios y atacar el pico
matutino de la PRL. La dosis inicial es de 1,25 mg, con incrementos progresivos
semanales hasta alcanzar la dosis de sostn. Los controles de PRL pueden realizarse
a partir de la administracin de una tableta de 2,5 mg/da de Bromocriptina y repetirlos
despus de cada incremento en la dosis del medicamento, que ser de 1,25 mg/da. El
control posterior a la normalizacin de la concentracin de PRL puede hacerse cada 6
meses.
La Bromocriptina puede causar efectos secundarios como nuseas, vmitos, mareos,
hipotensin ortosttica, vasoespasmo, cefaleas, congestin nasal, alucinaciones,
letargia, sedacin, somnolencia (sto se debe a una hipotensin transitoria); la
administracin del medicamento al acostarse tiende a aliviar este ltimo sntoma. El
alcohol puede disminuir estos efectos, as como la aplicacin intravaginal de las
tabletas.
Tambin puede administrarse por va vaginal, consiguiendo los mismos efectos con
menos dosis, y con muchos menos efectos secundarios. La administracin vaginal no
altera la motilidad espermtica ni la fertilizacin.
La Bromocriptina produce un rpido descenso de los niveles de PRL. Restaura el ciclo
menstrual, la ovulacin y la fertilidad, en el 85-90% de mujeres con microprolactinoma.
Las pacientes con macroadenomas necesitarn de terapia continua. En stos se
consiguen los mismos efectos con una mayor duracin del tratamiento y se reduce el
tamao tumoral a la mitad aproximadamente en el 50-75% de las pacientes.
La suspensin del tratamiento produce un rpido retorno de la PRL a los niveles
previos al tratamiento y recrecimiento del tumor en la mayora de los casos. Se logran
conseguir descensos permanentes de la PRL en menos del 20% de las pacientes y en
muchas se puede disminuir la dosis a largo plazo.
Desafortunadamente, el tratamiento de la hiperprolactinemia es frecuentemente
paliativo y largos perodos de terapia son necesarios: en los casos de
microprolactinoma (tumor menor de 10 mm), se puede esperar la normalizacin de la
concentracin de PRL en un 80% de casos, despus de seis meses de tratamiento.
Para obtener este mismo resultado en los casos de macroprolactinoma, se requieren
entre 30 y 88 meses de tratamiento.
Se puede esperar una reduccin del tamao del tumor en perodos relativamente
cortos (6 semanas), pero se necesitan al menos 2 aos de terapia para aspirar a
reducir el riesgo de re-expansin del tumor. Si hay compromiso visual por compresin
del quiasma ptico, la mejora se puede dar en pocos das.
Es importante aclarar que no todos los casos de hiperprolactinemia asociados a
alteraciones radiogrficas de la silla turca corresponden a macroprolactinomas. Las
lesiones no funcionales en esta regin pueden producir un efecto semejante al de la
seccin del tallo hipofisiario y aumentar los niveles de PRL, a causa de la liberacin del
control ejercido por la Dopamina. Los tumores de este tipo ms conocido son los
craneofaringiomas. Debido a que en ambos casos la Bromocriptina puede disminuir
los niveles de PRL, es difcil a veces hacer el diagnstico. Los macroadenomas
hipofisiarios producen en general niveles ms altos de PRL (ms de 180 ng/mL) y
responden a concentraciones ms bajas del medicamento.
10
Complicaciones de la ciruga.
Recidiva del tumor (80% para los macroadenomas y 40% para los microadenomas, a
los 3 aos de la ciruga).
Hemorragia.
Panhipopituitarismo.
Fuga de lquido cefalorraquideo.
Meningitis.
Diabetes inspida.
III. RADIOTERAPIA.
La radioterapia es la forma final del tratamiento cuando han fallado tanto el tratamiento
mdico como el quirrgico. Tiene un bajo porcentaje de curacin. En la mayora de los
casos, reduce los niveles de PRL sin normalizarlos a largo plazo, siendo su mayor
riesgo la produccin de panhipopituitarismo. En combinacin con tratamiento mdico,
puede prevenir la progresin de la enfermedad y restaurar la fertilidad inicialmente,
debido a la terapia mdica concomitante. Puede ser utilizada en pacientes con
enfermedad residual tras la ciruga.
TRATAMIENTO. RESUMEN:
Tratar la causa.
Suprimir los medicamentos.
Si existe hipotiroidismo, tratamiento especfico.
Hipogonadismo asociado.
Microadenoma hipofisario.
No requiere tratamiento.
Bromocriptina.
Pergolida.
Terapia de reemplazo con estrgenos.
6. Macroadenoma hipofisario.
Bromocriptina.
Pergolida.
7. Idioptica.
No requiere tratamiento.
Bromocriptina.
Pergolida.
Terapia de reemplazo con estrgenos (THR).
1.
2.
3.
4.
5.
12
despus del parto, sobre todo en mujeres con microprolactinomas y niveles de PRL
inferiores a 100 ng/mL, lo que permite especular que, en algunos casos, el embarazo puede
ser beneficioso ms que perjudicial.
Conseguido el embarazo, se plantean una serie de cuestiones, como cundo interrumpir el
tratamiento en la hiperprolactinemia funcional o tumoral (microprolactinomas y
macroprolactinomas) y en stos qu seguimiento efectuar, con campimetra, con RMN o
determinando PRL. En el embarazo, si se produce el crecimiento del tumor con
manifestaciones clnicas se debe se debe instituir la teraputica de manera inmediata. De no
producirse respuesta al tratamiento con empeoramiento de los sntomas viscerales, se debe
recurrir a la ciruga o al parto (si ste es viable). Se ha comprobado que los niveles de PRL
no predicen el crecimiento tumoral.
1. Microprolactinomas.
La posibilidad de crecimiento es de un 1-2% y no se recomienda campimetra o RMN,
salvo aparicin de sintomatologa. Si aparecen sntomas y se detecta crecimiento tumoral
debe instaurarse tratamiento inmediato con Bromocriptina y, si no hay una rpida
respuesta clnica, aadir glucocorticoides. Si fallan ambos, debe plantearse la ciruga
hipofisaria.
2. Macroprolactinomas.
La posibilidad de crecimiento es mayor del 15-25%, sin tratamiento previo de radioterapia
o ciruga y del 4% en mujeres tratadas antes de la concepcin. Debe efectuarse control
campimtrico mensual y RMN si aparece sintomatologa. Ante la sospecha de
crecimiento tumoral, ha de seguirse la misma pauta de tratamiento expuesta
anteriormente. Muchos recomiendan la administracin de Bromocriptina durante todo el
embarazo en los macroprolactinomas.
La lactancia no est contraindicada en mujeres con prolactinomas. Asimismo, la lactancia
puede ser permitida en la mayora de los casos de hiperprolactinemia.
13