APPLICAZIONE LINEE GUIDA PER LUSO DEGLI STABILIZZATORI DEL TONO

DELLUMORE NELLA SINDROME AFFETTIVA BIPOLARE

Dr.ssa Ester Pasetti
Introduzione e scopo
Questo progetto del Dipartimento di Salute Mentale (DSM) della ASL di Piacenza nato per costruire
un percorso di miglioramento nellerogazione delle prestazioni allinterno delle Unit Operative che
lo compongono, attraverso lidentificazione e lutilizzo di raccomandazioni estrapolate da linee guida
autorevoli.
Il disturbo bipolare, cos come classificato dal DSM-IV-TR rientra nel gruppo dei disturbi dellumore e
si caratterizza per lalternanza di fasi di eutimia ad episodi maniacali, misti o depressivi. Si tratta di una
patologia cronica ad insorgenza per lo pi in et giovanile (nelle sue forme pi gravi, nella
adolescenza), con incidenza nella popolazione generale, che andata incrementandosi negli ultimi 10
anni dallo 0.1% al 5% e con elevata incidenza di suicidariet: il 10-15% dei bipolari di tipo I compiono
un suicidio. Non da ultimo, questo disturbo frequentemente associato ad abuso di alcool ed altre
sostanze, con importanti ricadute sulla possibilit di realizzazione esistenziale delle persone che ne
sono affette.
Un aspetto favorevole di questa patologia cos invalidante per contro la possibilit di ottenere
importanti remissioni, fino alla totale scomparsa di qualunque manifestazione sintomatologica, anche
per anni o decenni, quando i pazienti sono adeguatamente trattati con terapie a lungo termine, ed in
questo, la categoria degli stabilizzatori del tono dellumore riveste un ruolo molto importante.
Gli stabilizzatori del tono dellumore sono un gruppo composito e non sempre chiaramente definito
di molecole, il cui effetto quello di ostacolare le ricadute nei pazienti con disturbo bipolare. A questa
categoria appartengono prioritariamente alcuni farmaci antiepilettici, i sali di litio e negli ultimi anni
si sono aggiunti diversi antipsicotici atipici.
Le criticit rilevate allinterno del Dipartimento che ci hanno portato alla scelta di questo argomento
sono state: una non completa uniformit nel comportamento dei professionisti di fronte alla scelta del
trattamento farmacologico pi idoneo; alcuni aspetti di inappropriatezza nellutilizzo degli stabilizzatori
del tono dellumore, in relazione ai tempi di risposta propri del farmaco; una non sufficiente attenzione
alla conoscenza del rapporto costo/benefici.
Nella fase iniziale del progetto, si costituito un gruppo di lavoro multidisciplinare (GLAM)
composto contro ogni regola, da un numero pari di componenti (10 persone), appartenenti alle due
categorie professionali prioritariamente coinvolte nella gestione di questa patologia: psichiatri

ed infermieri del DSM. I tempi di realizzazione prevedevano la fase di avvio entro la fine di giugno del
2006 e la conclusione del pre-audit per la fine dello stesso anno.
Metodologia di ricerca
La fase della ricerca delle linee guida da sottoporre a valutazione, stata curata dal responsabile del
progetto con il supporto tecnico di un metodologo messo a disposizione dallASL.
La ricerca avvenuta su banche dati primarie, specialistiche, di linee guida, di agenzie governative e
societ scientifiche. Lattivit ha avuto inizio nel febbraio 2006, con una prima ricognizione su Meline,
ed proseguito su altri siti rilevanti in materia di linee guida. Sono stati esclusi, fin da subito, i testi, la
cui pubblicazione risultava antecedente al 2002. Per i risultati della ricerca vedi la tabella 1.
Tabella 1

Selezione
Delle 7 linee guida, del Technology Appraisal e del draft reperiti, sono state scaricate da internet le
copie full-text. Per una prima analisi sul rigore metodologico, in un incontro del GLAM tenutosi alla
fine di maggio 2006, a ciascun partecipante stato assegnato un testo, con il compito di effettuare
una valutazione, in base ad alcuni criteri diffusamente riconosciuti come validi, ovvero: la composizione
del gruppo di lavoro e la corretta dichiarazione del conflitto di interessi; la presenza, la completezza e
la chiarezza del grading; ladeguatezza in termini di aggiornamento e ricchezza delle referenze bibliografiche. Il responsabile del progetto ha svolto, indipendentemente, la stessa operazione su tutti i testi.
Alla met di luglio, in un nuovo incontro del GLAM, sono state condivise le valutazioni effettuate (vedi
tabella 2) e sono state cos selezionate le tre linee guida da sottoporre ad AGREE. La quarta linea guida
sottoposta ad AGREE stata quella prodotta dal NICE e pubblicata il 31 luglio 2007 (per la sua valutazione preliminare abbiamo utilizzato il Technology Appraisal ed il draft).
Tabella 2

Si sono quindi, costituiti 4 gruppi di esaminatori (appartenenti al GLAM), ognuno dei quali ha sottoposto ad EGREE una linea guida. Il responsabile del progetto ha partecipato a tutti i gruppi. I risultati
raccolti per la fine di settembre e raggruppati per aree sono riportati nella tabella 3.

Tabella 3

Estrapolazione delle raccomandazioni

In base ai risultati dellAGREE e confortati dalla sostanziale uniformit nelle raccomandazioni delle
quattro linee guida, abbiamo deciso di implementare quelle del NICE, sia per i migliori risultati
ottenuti, sia perch molto aggiornata. Un updating stato previsto per la primavera 2007.
Le raccomandazioni da implementare, sono state raggruppate in 5 tavole: 3 relative alle fasi della
patologia in trattamento (fase maniacale e stati misti, fase depressiva, mantenimento); 1 per una
forma particolare di periodicit della patologia (rapid cycler); 1 relativa ad un periodo particolare della
vita delle pazienti (gravidanza, allattamento e post-partum).
Tavola 1
Raccomandazioni per la terapia di mantenimento
Il trattamento va iniziato: dopo un episodio maniacale grave; nei bipolari I che hanno gi avuto 2 o
pi episodi acuti; nei bipolari II con gravi difficolt nel funzionamento, rischio di suicidio, episodi
frequenti.
FARMACI RACCOMANDATI: Litio-Olanzapina-Valproato sono la prima linea
USO DELLA LAMOTRIGINA/CARBAMAZEPINA/QUETIAPINA: per pazienti che hanno frequenti
ricadute o remissioni parziali con gravi difficolt nel funzionamento, si deve considerare di modificare
il dosaggio del farmaco che stanno assumendo o di aggiungerne un secondo (Litio-Valproato, LitioOlanzapina, Valproato-Olanzapina), documentando le ragioni della scelta; se anche questo non
funziona, inviare ad un collega pi esperto o iniziare la Lamotrigina (soprattutto nei bipolari II) o la
Carbamazepina. Per pazienti con depressione cronica o ricorrente che non assumono un trattamento
profilattico e non hanno avuto un recente episodio maniacale o ipomaniacale si pu: adottare un
trattamento a lungo termine con un Antidepressivo SerotoninergicoI alla minima dose terapeutica
associato ad un farmaco di profilassi; usare una terapia comportamentale associata ad un profilattico;
usare Quetiapina o Lamotrigina. In questi pazienti la LAM pu essere considerata gi da sola come
profilattico.

 TEMPO DI TRATTAMENTO: Il trattamento deve continuare almeno 2 anni dopo un episodio e almeno
5 anni per pazienti con forti rischi di ricaduta (storia di frequenti ricadute, gravi episodi psicotici, abuso
di sostanze, presenza di eventi stressanti, scarsi supporti sociali)
USO DEI FARMACI DEPOT: non raccomandato di routine, ma pu essere considerato per pazienti
trattati con successo con AP in corso di episodi maniacali e che sono ricaduti per scarsa compliance
Dopo un episodio depressivo acuto i pazienti non dovrebbero, di routine, continuare
lantidepressivo a lungo termine, perch non ci sono evidenze sulla profilassi alle ricadute, mentre
aumenta il rischio di viraggi.
Per pazienti con significativa comorbidit ansiosa, accanto alla psicoterapia focalizzata sullansia, va
considerato luso degli antipsicotici.
Tavola 2
Raccomandazioni per il trattamento della mania e degli stati misti
FARMACI RACCOMANDATI : Litio-Olanzapina-Quetiapina-Risperidone-Valproato
FARMACI NON RACCOMANDATI: non si dovrebbe usare Carbamazepina nella routine; per pazienti
che stanno assumendo Carbamazepina e hanno un episodio maniacale, non aumentare la dose, ma
associare un Antipsicotico, facendo attenzione alle interazioni. Lamotrigina, Gabapentin, Topiramato
non sono raccomandati. Se il paziente assume un Antidepressivo, questo dovrebbe essere sospeso in
modo brusco o gradualmente, in base al quadro clinico, alla storia clinica precedente e al tipo di
farmaco assunto. Evitare gli AD negli stati misti.
SE NON STA GIA ASSUMENDO UN ANTIMANIACALE: prescrivere Litio, Valproato o un Antipsicotico
USO DEGLI ANTIPSICOTICI: prescrivere un Antipsicotico se i sintomi sono particolarmente gravi o se
vi sono gravi anomalie del comportamento. Se si prescrive un AP valutare i vari fattori di rischio e
iniziare a dosi basse, aumentando in funzione della risposta. Per pazienti che stanno assumendo Litio
o Valproato e hanno un grave episodio maniacale, aggiungere un Antipsicotico, mentre si aumentano
Litio o Valproato. Se il paziente ha un episodio maniacale in corso di assunzione di un Antipsicotico,
considerare di associare Litio o Valproato. Ricordare che gli anziani hanno un rischio maggiore di
avere un episodio depressivo dopo uno maniacale
USO DEL VALPROATO: per pazienti con buona compliance che hanno gi risposto a questo
trattamento, prescrivere Litio o Valproato. Se un paziente sta assumendo Valproato e ha un episodio
maniacale, aumentare la dose fino a quando i sintomi iniziano a scomparire o compaiono effetti
collaterali (monitorare paziente che assumono dosi > a 45 mg/kg); se la risposta non adeguata
associare un Antipsicotico. Evitare il Valproato nelle donne in et fertile.
USO DEL LITIO: usare Litio sono se i sintomi non sono gravi perch pi lento del Valproato; se un pz

sta assumendo Litio e ha un episodio maniacale valutare il livello plasmatici: se < 0.8 portare fino a 1;
se la risposta non adeguata associare un Antipsicotico
USO DI ALTRI FARMACI: nelle fasi iniziali si pu associare una Benzodiazepina (LORAZEPAM)
allantimaniacale.
Tavola 3
Raccomandazioni per il trattamento della depressione
Quando si prescrive un Antidepressivo si dovrebbe associare un Antimaniacale scelto in modo
compatibile al successivo trattamento profilattico. Le persone non disposte ad assumere un Antimaniacale, andrebbero monitorate strettamente. Iniziare lAntidepressivo a basse dosi e aumentare
gradualmente, se necessario. Quando i pazienti sono in remissione o i sintomi sono significativamente
meno gravi da 8 settimane, si dovrebbe sospendere lAntidepressivo (sospensione lenta e graduale,
soprattutto per Venlafaxina e Paroxetina).
SE IL PAZIENTE E GIA IN TRATTAMENTO CON UN ANTIMANIACALE:
verificarne la compliance ed il dosaggio
Se i sintomi sono lievi, valutare i precedenti episodi per tentare di prevedere, se vi sar un aggravamento, oppure no
Se i sintomi sono moderati o gravi prescrivere un Antidepressivo Serotoninergico, evitando la
Paroxetina nelle donne gravide o aggiungere Quetiapina, se sta assumendo un Antimaniacale che
non un Antipsicotico
Per chi ha avuto un recente episodio ipomaniacale, un bipolare a cicli rapidi o ha comunque avuto
un recente peggioramento nella fluttuazione del tono dellumore, gli Antidepressivi andrebbero
evitati, considerando, di scelta, laumento dellAntimaniacale o laggiunta di un secondo Antimaniacale,
includendo anche la Lamotrigina
Un bipolare che assume un Antidepressivo e presenta una marcata e/o prolungata acatisia e agitazione,
dovrebbe essere rivalutato con urgenza, considerando di sospendere lAntidepressivo.
Luso di un Antidepressivo Serotoninergico, in pazienti, soprattutto anziani che assumono FANS,
dovrebbe avvenire con attenzione, prescrivendo eventualmente un gastroprotettore
La Lamotrigina in monoterapia non un farmaco di prima linea nei bipolari I
SE IL PAZIENTE RESTA SINTOMATICO O HA UNA RISPOSTA PARZIALE:
valutare le comorbidit, i fattori ambientali e la compliance. Possibili strategie: aumentare
Antidepressivo; cambiare Antidepressivo usando Venlafaxina o Mirtazapina; aggiungere Quetiapina,
Olanzapina o Litio se non li sta gi facendo; terapia psicologica individuale. Dopo tre fallimenti
terapeutici riferire ad un collega pi esperto
PER DEPRESSIONI CON SINTOMI PSICOTICI:

potenziare il trattamento in corso con un Antipsicotico (Quetiapina-Olanzapina-Risperidone)

Tavola 4
Raccomandazioni per il trattamento dei rapid cycler
Gli Antidepressivi dovrebbero essere evitati nei pazienti con sintomi depressivi che hanno una storia
di disturbo bipolare a cicli rapidi
In acuto, il trattamento dovrebbe essere come per i singoli episodi maniacali e depressivi, ma
focalizzarsi sul trattamento a lungo termine, rispetto a quello sui singoli episodi (con prescrizioni da
continuare per almeno 6 mesi).
USO DEL LITIO: nella terapia di mantenimento, la prima linea della profilassi rappresentata da una
combinazione di Litio+ Valproato; il Litio in monoterapia una seconda linea, quindi per pazienti che
stanno gi assumendo LI, aumentare il dosaggio.
USO DEL VALPROATO: prima linea in associazione con il Litio.
USO DELLA LAMOTRIGINA: soprattutto per i bipolari di tipo II, considerare di associare Litio o Valproato con la Lamotrigina
Tavola 5
Raccomandazioni per il trattamento in gravidanza, allattamento e periodo perinatale
GRAVIDANZA
Se una donna rimane gravida e sta assumendo un Antipsicotico che la mantiene stabile, in presenza
di rischi di ricaduta dovrebbe continuare ad assumerlo, controllando periodicamente: peso e glicemia
Le donne gravide non devono assumere di routine: Valproato, Carbamazepina, Litio, Lamotrigina,
Paroxetina e Benzodiazepine (questultime solo in acuto)
Se una donna pianifica una gravidanza, considerare di sostituire i farmaci di cui sopra con un
Antipsicotico. Se vi aumento di prolattina con riduzione della fertilit, cambiare AP. Se la paziente sta
assumendo Litio e risponde solo a questo farmaco, sospendere il trattamento, che verr ripreso nel II
trimestre (in questo caso valutare la litiemia ogni 4 settimane fino alla 36, poi tutte le settimane e 24
ore dopo il parto), mantenendo un adeguato apporto di liquidi
Se una volta sospesa la profilassi, compare un episodio depressivo, meglio una psicoterapia di un
Antidepressivo. Se si deve usare un farmaco scegliere un Antidepressivo Serotoninergico, ma non la
Paroxetina e monitorare con attenzione. Altra possibilit luso della Quetiapina. Se si usa
un Antidepressivo Serotoninergico fare profilassi per evitare viraggi maniacali.
Nel caso di gravidanze non pianificate: sospendere Valproato, Carbamazepina, Lamotrigina. Se siamo
nel I trimestre e la paziente stabile, sospendere gradualmente il Litio (in 4 settimane) e proporre un

Antipsicotico per la profilassi

In caso di mania acuta in gravidanza, usare un Antipsicotico tipico o atipico al dosaggio minimo
possibile. Se gi in trattamento con un Antipsicotico, aumentare il dosaggio, se gi in trattamento
con un altro profilattico, sostituirlo con un Antipsicotico. Se non c risposta, considerare lElettroshock
o Litio (pi raramente Valproato alla dose pi bassa possibile, potenziandolo con un altro Antimaniacale che non sia la Carbamazepina. Dosa massima 1000 mg/die a lento rilascio, frazionato con
aggiunta di 5 mg/die di acido folico).
PERIODO PERINATALE
Per chi assume LI monitoraggio in ospedale, bilancio dei liquidi per rischio disidratazione
Se dopo il parto vi un forte rischio di ricaduta e la paziente non assume farmaci, ristabilire subito la
terapia di mantenimento, eventualmente potenziata con un Antipsicotico
Se durante il parto si verifica una scompenso maniacale, sedare subito con un Antipsicotico,
piuttosto che con delle Benzodiazepine (in collaborazione con un anestesista).
ALLATTAMENTO
Se desidera allattare, usare un Antipsicotico (non Clozapina) o un Antidepressivo Serotoninergico
(non Fluoxetina o Citalopram).
Definizione degli indicatori ed effettuazione del pre-audit
Dalle raccomandazione abbiamo estrapolato una serie di indicatori ed effettuato il pre-audit su un
campione di cartelle cliniche appartenenti, sia delle due aree di ricovero (SPDC ed RTI) sia a due dei tre
CSM del DSM (Castel San Giovanni e Piacenza) per un totale di 96 pazienti (sono stati eliminati i
pazienti per i quali non era possibile ottenere un consenso alla valutazione dei dati). I criteri di selezione delle cartelle cliniche sono stati: il periodo di presa in cura (relativo a tutto il 2005), la diagnosi di
disturbo affettivo bipolare (codici ICD9 da 296.0 a 296.16 e da 296.4 a 296.80). In ogni cartella clinica
sono state valutate: la terapia farmacologica prescritta (per le aree di ricovero allammissione e alla
dimissione, per i CCSSMM trimestrale o ad ogni viraggio della patologia) e gli accertamenti effettuati.
Nella tabella 4, gli indicatori scelti con i risultati attesi ed ottenuti nel pre-audit.

Tabella 4

Una prima possibile interpretazione dei risultati:

gli indicatori 1 e 3 si riferiscono a modalit operative, non sistematicamente in uso nel Dipartimento
e lasciate fino ad oggi alla discrezionalit dei singoli psichiatri. Non stato quindi, possibile, estrapolare
alcun dato significativo dalle cartelle cliniche;
lindicatore 2 ha apparentemente ottenuto un buon risultato che stato, con ogni probabilit,
determinato dal frequente ricorso alla politerapia, con incremento delle possibilit di adottare un
farmaco idoneo fra i molti utilizzati;
lindicatore 4 ha risentito favorevolmente delluso frequente di lamotrigina, come stabilizzatore del
tono dellumore. Limpossibilit di ottenere dalle cartelle cliniche ambulatoriali, cos ,come fino ad
oggi, concepite informazioni certe, per correlare le fasi della patologia al farmaco utilizzato, non ci
consentono di esprimere pareri sullappropriatezza duso (la lamotrigina, , per ora, raccomandata, in

prima scelta, solo per le forme bipolari con depressione resistente);

lindicatore 5 ha per contro un risultato sfavorevole, probabilmente per difetto di registrazione
(soprattutto nei CCSSMM, sempre per le caratteristiche intrinseche delle cartelle cliniche) degli
accertamenti effettuati, che sono, a volte delegati, al medico di base;
per motivi analoghi, non stato possibile ottenere dati utili sullindicatore 6;
infine, lindicatore 7 ha fotografato la presenza o meno di una terapia farmacologia, in assenza di
dati longitudinali sufficienti (una terapia di mantenimento va proseguita almeno per un periodo
variabile dai 2 ai 5 anni, secondo le caratteristiche di decorso ed il tipo di disturbo bipolare
diagnosticato).
Conclusioni e considerazioni finali
Questo lavoro, espone solo la parte iniziale di un percorso che ci porter nel 2007 alla implementazione
delle raccomandazioni nelle aree di ricovero e nei CCSSMM, con applicazione sistematica delle stesse,
verifica con audit. Dallanalisi dei risultati sopra riportati, sono emerse alcune inattese criticit, come:
alcune discordanze diagnostiche allinterno delle diverse Unit Operative e la disomogeneit nella
registrazione dei dati in cartella clinica, soprattutto per le connotazioni differenti di una cartella
ambulatoriale, rispetto a quella di unarea di ricovero. Lintroduzione, sempre nel 2007, di una cartella
clinica informatizzata disponibile per tutto il Dipartimento, favorir il superamento di alcune disparit
operative, aiutandoci nelle verifiche successive.
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